褐黑色素

6月14日，年仅37岁的《中国好声音》第二季亚军张恒远因患黑色素瘤去世的消息被报道后，黑色素瘤相关话题，随即引发众多关注和讨论。黑色素瘤是什么？与黑痣有什么区别？哪些情况可以引起恶性黑色素瘤发生？哪些人容易患黑色素瘤？怎么预防？针对上述问题，重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任李咏生接受采访，向公众科普。黑色素瘤已成皮肤类首位致死性疾病这样判断是瘤还是普通痣李咏生介绍，恶性黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，多发生于皮肤，亦可见皮肤黏膜交界处、眼脉络膜和软脑膜等处，居皮肤恶性肿瘤第3位(占6.8%～20%)，其发病率在过去的几十年中正逐步升高，已成为皮肤类首位致死性疾病。恶性黑色素瘤与黑痣有哪些区别？李咏生解释，黑痣在医学上称作痣细胞或黑素细胞痣，是表皮、真皮内黑素细胞增多引起的皮肤表现。大多数痣增生缓慢，或持续多年无变化，可以从痣的形状、大小、颜色、发展速度等方面鉴别色素痣与黑色素瘤。主要判断方法如下：》普通痣两边对称，恶性黑色素瘤多为不规则形，两边不对称。》普通痣边缘光滑，与周围皮肤分界清楚。恶性黑色素瘤边缘不整都有切迹，呈锯齿样改变。》普通痣的颜色多为黑色、褐色、棕褐色。恶性黑色素瘤常在普通痣颜色的基础上掺杂多种颜色，或几个月内颜色突然加深、变黑、变蓝，或开始褪色。》普通痣一般小于5毫米，而恶性黑色素瘤直径超过6毫米。30岁以上年轻人和老年人要注意多发于足底、足趾等部位据介绍，恶性黑色素瘤好发于30岁以上的年轻人和老年人，儿童罕见。其中，起源于黑素细胞的恶性黑色素瘤多见于老年人，生长缓慢，恶性程度较低；起源于痣细胞的恶性黑色素瘤多见于年轻人，生长迅速，恶性程度较高，容易早期转移。在我国，黑色素瘤常见部位首先为肢端型占41.8%，即足底、足趾、手指末端及手指甲、足趾甲或甲下等部位。其次，粘膜型黑色素瘤占22.6%，即见于直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等部位。恶性黑色素瘤有哪些表现？一般来讲，黑素瘤的症状与发病年龄相关。年轻患者一般表现为瘙痒、皮损的颜色变化和界限扩大，老年患者一般表现为皮损出现溃疡，通常提示预后不良。一般小痣如出现逐渐增大，色素加深，四周出现炎症反应，色素向周围正常皮肤扩散或出现像卫星样的小黑点时，就应注意有恶变的可能了。另外，如斑痣破溃出血，经常发生感染，发痒疼痛时，也应该引起重视。过度接受紫外线照射是明确病因之一日常防晒很重要哪些情况可以引起恶性黑色素瘤发生？李咏生称，过度接受紫外线照射是皮肤黑色素瘤的明确病因之一。其次，长期慢性刺激，如烧伤、感染、刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等局部刺激也可能与其发生有关。预防恶性黑色素瘤，主要通过避免诱因进行预防。李咏生建议，日常要注意防晒，避免在阳光较强的时刻出门，外出注意戴帽子，穿防晒衣。对于皮肤色素痣较多者需要每年定期检查，避免抠摸，若出现表面破溃或生长需及时就医。同时，建议及早治疗全身疾病，如着色性干皮病、自身免疫病、皮肤癌等，避免疾病进展导致恶性黑色素瘤。此外，医生提醒，一旦发现皮肤色素痣的一半与另一半看起来不对称，不像正常色素痣那样具有光滑的轮廓，出现了污浊的黑色，色素斑明显长大，色素痣瘙痒，局部出现破溃出血，指（趾）甲开裂等的黑色包块，建议应早期到正规医院检查及治疗；对有黑色素瘤家族史的，发现有类似情况更要及早就诊。推荐阅读：岛津双极性台式MALDI-8030 快速筛查黑色素瘤https://www.instrument.com.cn/news/20220105/603063.shtml 人黑色素瘤转移表面黏附分子(MMSAM)检测试剂盒https://www.instrument.com.cn/application/Solution-512527.html人黑色素瘤标记物(MART/Melan-A)检测试剂盒https://www.instrument.com.cn/netshow/SH103390/s512557.htm

黑色素瘤组织中，与细胞焦亡相关的基因（PRGs）GZMA、GSDMB、NLRP1、IL18和CHMP4A的阳性细胞比例低于正常皮肤。细胞焦亡是一种影响肿瘤微环境和肿瘤免疫治疗的新领域。然而，细胞焦亡的作用仍有争议，部分原因是由于黑色素瘤的细胞组成异质性。2023年8月，上海中医药研究院皮肤病研究所李斌教授团队在Cell Death& Disease杂志上发表题为 Clinical-mediated discovery of pyroptosis in CD8+ T cell and NK cell reveals melanoma heterogeneity by single-cell and bulk sequence 的研究论文。本文对黑色素瘤标本的单细胞转录组进行了全面分析。我们发现PRGs的表达在免疫细胞中，如CD8+细胞（代表CD8+ T细胞）和CD57+细胞（代表NK细胞）中失调。此外，免疫组化和多重免疫荧光染色实验结果进一步证实了GZMA+细胞和GSDMB+细胞主要在免疫细胞中表达，特别是在CD8+ T细胞和NK细胞中。黑色素瘤标本中，GZMA+合并CD8+ T细胞（0.11%）和GSDMB+合并CD57+细胞（0.08%）的存在量很少，而对照组分别为4.02%和0.62%。这些发现表明，肿瘤中免疫细胞的减少可能降低了细胞焦亡的能力，从而对抗黑色素瘤的特性构成了潜在的风险。我们根据单细胞和整体RNA-seq分析，构建了一个预后风险模型和个体化的预测模型（C指数=0.58，P = 0.002），提示PRGs在恶性黑色素瘤的预防中可能发挥作用。总之，通过实验验证鉴定了免疫细胞群和免疫基因模块，有助于我们更好地理解黑色素瘤中的细胞焦亡。实验部分本文中，研究者使用TissueGnostics公司TissueFAXS Spectra全景多光谱组织扫描定量分析系统获取图像。获取到图像利用StrataQuest软件进行定量分析。Panel 1 ：DAPI，CD8，GZMA，GSDMBPanel 2：DAPI，CD57，GZMA，GSDMB虽然细胞焦亡对癌症的影响尚为有定论，但是也正因为如此，针对细胞焦亡的研究仍然有广泛的未知等待探索。考虑到细胞焦亡的研究和炎症反应过程密切相关，借助于TissueFAXS Cytometry技术，结合多色免疫荧光染色，不但可以精准识别焦亡相关特异性蛋白表达的细胞，还可以实现对细胞焦亡水平在组织中的空间分布、形态特征、与其他细胞类型的相互作用等方面的高通量、高精度、高信息量的定量分析。在单细胞定量水平上，先通过识别细胞核标记对细胞进行计数，继而借助于Tissue Cytometry的核扩张算法精准对细胞质/膜染色的形态进行识别。在获得单细胞真实染色的轮廓区域后，对每个细胞蛋白标记的所有像素强度进行统计分析，最终获得单个细胞蛋白表达的真实强度水平。这种方法用于阳性阈值的精准筛选划分，甚至更进一步鉴定了阳性细胞与相邻的阴性细胞的作用关系。在本文中作者还利用了多组学研究的思路，对黑色素瘤发病机制有关的细胞 - 细胞相互作用网络提出了新的见解思路，以CD8阳性T细胞作为研究线索观察到CD8细胞边缘浸润的失调，进一步为肿瘤免疫的相关机制研究拓展了研究领域的广度。除此之外，针对NK细胞、GZMA 细胞和 GSDMB 细胞也均进行了原位精准空间定量分析，为后续的深入研究奠定了扎实的基础。在这些研究中，在切片原位的多重免疫组化标记，针对不同表型细胞的蛋白表达及细胞分布分析，也都是利用TissueFAXS Cytometry技术来进行的个体化精准定量分析。Figure 1 GZMA+细胞和GSDMB+细胞由CD8+T细胞分泌。A：对照组和黑色素瘤组织的多色免疫荧光染色图像。DAPI(蓝色)、CD8(粉色)、GZMA(绿色)和GSDMB(红色)。B：CD8+GZMA+共定位和CD8+GSDMB+共定位散点图。Figure 2 NK T细胞分泌GZMA+细胞和GSDMB+细胞A：对照组和黑色素瘤组织的多色免疫荧光染色图像。DAPI(蓝色)、CD57(粉色)、GZMA(绿色)和GSDMB(红色)。B：CD8+GZMA+共定位，CD8+GSDMB+共定位，CD57+GZMA+和CD57+GSDMB+散点图。

黑色素瘤是一种与表皮层黑色素细胞密切相关的高度恶性皮肤癌。经皮递药是手术替代或者补充治疗皮肤癌的有效方法，它可使药物能够穿透皮肤屏障并直接作用于肿瘤部位。然而，随着黑色素瘤的进展，表皮黑色素瘤细胞会持续浸润真皮，形成皮肤深部黑色素瘤。深部皮肤肿瘤的有效治疗依赖于经皮给药系统中的增强药物渗透。虽然微针(MNs)和离子导入技术在经皮给药方面已展现出效率优势，但皮肤弹性、角质层的高电阻和外部电源要求等需求挑战，仍然阻碍了它们治疗深部肿瘤的有效性。基于此，武汉大学药学院黎威教授和姜鹏副教授课题组设计开发了一种集成柔性摩擦电纳米发电机(F-TENG)的可穿戴自供电载药微针(MNs)贴片，旨在增强深部黑色素瘤的治疗。微针由水溶性微针基质材料与带负电荷的pH响应纳米粒子(NPs)混合而成，其中纳米粒子中装载着治疗药物。该装置充分利用MNs和F-TENG的优势(F-TENG能够利用个人机械运动产生电能)，治疗性NPs可以在MNs贴片插入皮肤后渗透到深层部位，在酸性肿瘤组织中迅速释放药物。在深部黑色素瘤小鼠模型对比实验中，使用集成的F-MNs贴片的治疗效果优于普通MNs贴片，预示这集成F-MNs贴片在深部肿瘤治疗的巨大潜力。该贴片通过摩方精密microArch S240（10μm精度）制备完成，相关研究成果以题为“Enhancing Deep-Seated Melanoma Therapy through Wearable Self-Powered Microneedle Patch”的文章发表在《Advanced Materials》。武汉大学药学院博士研究生王陈媛、硕士研究生何光琴和博士研究生赵环环为共同第一作者，武汉大学药学院黎威教授和姜鹏副教授为共同通讯作者。首先，研究者采用气体扩散法合成了具有pH响应性质的Ce6@CaCO3 NPs， Ce6@CaCO3 NPs为100 nm左右均匀分布的球形结构，表面修饰PEG进一步增强纳米粒子的胶体稳定性。在pH = 7.4的中性环境中，纳米粒子维持稳定的结构，使得封装的药物难以释放。在pH = 5.5的酸性环境中，纳米粒子结构被破坏，可实现药物的快速释放（如图1）。图1 Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的合成与表征a) Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的合成和药物释放过程示意图。b)合成Ce6@CaCO3 NPs的TEM图像。c)游离Ce6、游离DOX和Ce6(DOX)@CaCO3-PEG的紫外可见光谱(蓝色和黑色虚线矩形分别表示Ce6和DOX的特征吸收峰)。d) DLS测定的Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的粒径分布。e) Ce6@CaCO3和Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的Zeta电位。f) Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs在不同pH值(7.4、6.5和5.5)的PBS中孵育0.5 h后的代表性TEM图像。g) Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs在不同pH值(7.4、6.5和5.5)的PBS中随时间变化的水动力直径变化。Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs在不同pH值PBS中h) DOX或i) Ce6的体外释放谱。每个点代表平均值±SD (n = 3个独立重复实验)。***p 0.001, ****p 0.0001。 随后，作者在细胞上验证了纳米粒子的抗肿瘤疗效。药物被纳米粒子包封后显著增强了细胞对药物的摄取。除此之外，纳米粒子结合Ce6的光动力和DOX的化疗疗效，实现了光动力和化疗联合治疗的抗肿瘤疗效，其效果显著优于单一光动力或者化学疗法（如图2）。图2 Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的体外行为a) B16-F10细胞对Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs的摄取。b) Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs孵育4 h后细胞摄取量的定量测定c)激光照射下游离Ce6或Ce6@CaCO3-PEG孵育后B16-F10细胞的细胞活力。两种处理的Ce6浓度相当。d)游离DOX或Ce6(DOX)@CaCO3-PEG孵育后B16-F10细胞的细胞活力。两种处理的DOX浓度相当。e) 660 nm激光照射不同处理下B16-F10细胞内ROS检测。f)用Ce6@CaCO3-PEG或Ce6(DOX)@CaCO3-PEG NPs处理B16-F10细胞在激光照射或不照射下的细胞活力。g)不同处理后B16-F10细胞的活/死测定。这些处理具有相同的DOX或Ce6浓度。绿色荧光:钙素-AM 红色荧光:碘化丙啶(PI)。每个点代表平均值±SD (n = 3个独立重复实验)。*p 0.05, **p 0.01, ***p 0.001. ns表示无显著性。同时，研究者通过硅橡胶和导电织物制备了一种典型的接触和分离模式的柔性摩擦电层F-TENG，可以通过接触通电和静电感应的耦合效应将生物机械能转化为交流电(AC)输出。然而，为了有效地为离子电泳系统供电，交流输出必须转换成直流(DC)。因此，作者制作了电源管理系统(PMS)，将F-TENG的交流转换为直流，同时显著放大电流。最后将柔性的F-TENG与载药微针结合，制备成一种可穿戴的装置（如图3）。 图3 一种工作在接触分离模式下的柔性TENG (F-TENG)。a) F-TENG的原理图(左)和照片(右)。b) F-TENG工作机理示意图。c)短路电流，d)开路电压，e) F-TENG的转移电荷。f)连接整流桥和LED灯的F-TENG输出电流。g)连接电源管理系统和LED灯的F-TENG输出电流。(f)和(g)中的插图是15秒内电流峰值的放大视图和LED灯的光学照片。h)手动驱动F-TENG连接到PMS的电流。i)可穿戴式F-MN贴片原理图。可穿戴的F-MN贴片j)贴在人体手臂上之前和k)贴在没有皮肤穿刺的情况下的演示照片。 微针通过真空浇筑法，将载药的纳米粒子与水溶性基质PVA/suc混合后填入PDMS模具中制备得到，并用导电的PPy作为微针背衬填入。制备好的微针与F-TENG通过导电胶连接得到F-MN装置。此外，将偶联FITC荧光的葡聚糖作为模型药物被微针递送到到皮肤后，通过荧光分布可以看出连接F-TENG的微针装置具有更高效和深部的药物递送（如图4）。图4 F-MN贴片的制备与表征。a) MN贴片制作工艺示意图。b)制备的MN贴片的光学图像和c) SEM图像。d) FITC -葡聚糖负载MN贴片的代表性明场(左)和荧光显微镜图像(右)。e)右旋糖酐-MN贴片插入后大鼠皮肤代表性明场和荧光显微镜图像。f)荧光图像和g)植入或不植入F-TENG的大鼠皮肤后残余MNs的相应荧光强度(FI)。h)代表性显微镜图像，i)药物穿透深度，j)外用葡聚糖溶液或葡聚糖-MN贴片加F-TENG或不加F-TENG后大鼠皮肤组织切片对应的荧光强度。每个点代表平均值±SD (n = 3个独立重复实验)。*p 0.05, **p 0.01, ***p 0.001, ****p 0.0001. ns表示无显著性。微针尺寸：高850 μm，尖端直径10 μm，底座直径400 μm.而后，作者在小鼠体内观察F-TENG产生电流的能力以及在体内药物递送的效果。将F-MN装置应用在小鼠肿瘤部位后，F-TENG能够将运动产生的机械能转化为电能，在小鼠体内维持恒定的电流，有效促进微针中负载的药物向更深部的肿瘤渗透，同时也提高了药物在体内的递送效率和作用时间（如图5）。 图5 F-MN装置提高了体内给药效率。a)经F-MN贴片处理的荷瘤小鼠照片。(插图:治疗小鼠时，MN贴片被连接。正极连接小鼠左前肢，负极连接MN贴片)。b) F-MN贴片作用于肿瘤部位的示意图。c)治疗过程中通过MN贴片的电流。d)不同处理小鼠给药后24 h的荧光图像。红色虚线圈表示肿瘤部位。e)不同处理的荷瘤小鼠及肿瘤部位照片。f)代表性图像，g)相应的药物穿透深度，h)局部应用NPs或MN贴片或f -MN贴片后肿瘤部位组织切片在体内的相对荧光强度。每个点代表平均值±SD (n = 3个独立重复实验)。*p 0.05, ***p 0.001, and ****p 0.0001.最后，作者探究了该装置对体内深部黑色素瘤的疗效，成功在C57BL/6小鼠体内构建了深部黑色素瘤模型，并将其分为5组分别进行不同的处理。结果表明单次使用F-MNs贴片的治疗表现出比单独使用MNs贴片更优越的治疗效果，能够将中位生存期由对照组的8天延长至21天，表明该装置在治疗深部肿瘤具有很大的潜力。此外，作者检测了小鼠的血清生化指标，并对其心肝脾肺肾进行HE染色切片，从而进一步证明材料的安全性（如图6和图7）。图6 F-MN贴片在B16-F10黑色素瘤小鼠中的抗肿瘤行为。a)处理过程示意图。b)不同肿瘤深度荷瘤小鼠的代表性超声图像和c)肿瘤组织的组织学切片。d) (c)中的深度量化。e)五组不同处理小鼠的平均肿瘤生长曲线。f)第9天各给药组小鼠肿瘤重量。g)第9天各组离体肿瘤形态。h)各组小鼠治疗后体重。i)各治疗组小鼠存活率曲线。j)各组肿瘤组织切片H&E、Ki67、TUNEL染色分析。每个点代表平均值±SD (n = 5个独立重复实验)。*p 0.05, ***p 0.001, ****p 0.0001. 图7 F-MN贴剂的体内生物安全性评价。a)各组主要器官切片H&E染色分析。不同处理后小鼠血清生化指标b)丙氨酸转氨酶(ALT)、c)血尿素氮(BUN)、d)肌酐(CR)、e)总胆红素(TBIL)各组全血中f)白细胞(WBC)， g)红细胞(RBC)， h)血小板(PLT)的数量。数据以mean±SD (n = 5个独立重复实验)表示，ns表示无统计学意义。结论：在这项研究中，作者开发了一种与F-TENG集成的可穿戴自供电MN贴片，并首次用于治疗深部实体肿瘤。F-MN贴片能够通过可溶解的纳米颗粒将载药的纳米颗粒递送到皮肤中，并通过纳米发电机将个人机械运动转化为电能，从而提供足够的驱动力将治疗性纳米颗粒推进深部肿瘤，进而显著提高药物递送穿透效率。在到达酸性肿瘤位置后，pH响应性NPs表现出快速解离和释放化学分子(DOX)和光敏剂(Ce6)，从而显示出强大的协同根除肿瘤细胞的能力。在小鼠深部黑色素瘤模型中，单次给药这种F-MN贴片能够实现明显的肿瘤生长抑制。此外，荷瘤小鼠的生存期明显延长，体内生物安全性令人满意，这表明了该贴片在临床治疗深部实体瘤方面具有很大的潜力。这种有效的装置具有出色的传输能力，可以很轻松地将生物大分子或治疗性NPs经皮输送到深部，将来也可局部或全身用于治疗其他疾病，如糖尿病。

p style="TEXT-ALIGN: center MARGIN-BOTTOM: 5px"strongspan style="COLOR: rgb(0,112,192)"安捷伦科技旗下子公司 Dako 宣布包括黑色素瘤的辅助性诊断检测产品已获得 FDA 认证/span/strong/pp /pp 2016年 2月 4日，北京——安捷伦科技旗下子公司同时也是癌症诊断试剂的全球供应商 Dako 日前宣布美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准将 Dako PD-L1 IHC 28-8 靶向药物诊断 的预期用途扩展至黑色素瘤患者。/ppbr//pp Dako 的 PD-L1 IHC 28-8 靶向药物诊断产品于 2015 年 10 月 9 日首次获 FDA 批准用于非鳞状非小细胞型肺癌 (NSCLC)。该辅助性检测产品经扩展后现已涵盖黑色素瘤，医生可以用其测定 PD-L1 状态。黑色素瘤的阳性 PD-L1 状态与百时美施贵宝公司的 OPDIVO(Nivolumab) 在无进展存活期治疗效果的大小相关。这类辅助性检测与伴随诊断不同，其对于药物的安全高效使用必不可少。生物标记物检测无需使用 OPDIVO + YERVOY体系或 OPDIVO 作为单药，但能够为医生提供关于 OPDIVO 使用情况的附加信息。/ppbr//pp 安捷伦诊断和基因组学事业部总裁 Jacob Thaysen 表示：“我们非常高兴 PD-L1 检测产品在去年由 FDA 批准用于肺癌指示后，此次再次获批用于黑色素瘤。这是对我们开发这款极为有用的检测产品时开展的大量工作的肯定，同时也强调了 PD-L1 标记物的重要性。安捷伦再一次证明了其在诊断领域的领先地位，因为我们是首家提供用于肺癌和黑色素瘤的 PD-L1 标记物的 FDA 获批检测产品的公司。”/ppbr//pp Dako 在与制药公司合作开发基于免疫组织化学的肿瘤治疗诊断产品领域堪称全球领导者。/pp /ppstrong关于安捷伦科技公司和 Dako/strong/ppbr//pp 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者，是致力打造美好世界的顶级实验室合作伙伴。安捷伦与全球 100 多个国家的客户进行合作，提供仪器、软件、服务和消耗品，产品可覆盖到整个实验室工作流程。在2015 财年，安捷伦的净收入为 40.4 亿美元，全球员工数约为 12000 人。安捷伦于 2012 年收购了旨在为癌症病人提供准确诊断并确定最有效治疗方案的全球知名试剂、仪器、软件和专业技术供应商 Dako。如需了解安捷伦公司的详细信息，请访问www.agilent.com ，也可点击此处了解 Dako 产品的相关信息。/ppbr//pp 编者注： 更多有关安捷伦科技公司的技术、企业社会责任和行政新闻，请访问安捷伦新闻网站：www.agilent.com/go/news。/ppbr//p

2016年2月4日，北京——安捷伦科技旗下子公司同时也是癌症诊断试剂的全球供应商Dako 日前宣布美国食品药品监督管理局 (FDA)已批准将 Dako PD-L1 IHC 28-8靶向药物诊断的预期用途扩展至黑色素瘤患者。　　Dako的 PD-L1 IHC 28-8靶向药物诊断产品于 2015年 10月 9日首次获 FDA批准用于非鳞状非小细胞型肺癌 (NSCLC)。该辅助性检测产品经扩展后现已涵盖黑色素瘤，医生可以用其测定PD-L1 状态。黑色素瘤的阳性 PD-L1状态与百时美施贵宝公司的 OPDIVO (Nivolumab)在无进展存活期治疗效果的大小相关。这类辅助性检测与伴随诊断不同，其对于药物的安全高效使用必不可少。生物标记物检测无需使用 OPDIVO + YERVOY体系或 OPDIVO作为单药，但能够为医生提供关于 OPDIVO使用情况的附加信息。　　安捷伦诊断和基因组学事业部总裁 Jacob Thaysen表示：“我们非常高兴 PD-L1检测产品在去年由 FDA批准用于肺癌指示后，此次再次获批用于黑色素瘤。这是对我们开发这款极为有用的检测产品时开展的大量工作的肯定，同时也强调了 PD-L1标记物的重要性。安捷伦再一次证明了其在诊断领域的领先地位，因为我们是首家提供用于肺癌和黑色素瘤的 PD-L1标记物的 FDA获批检测产品的公司。”　　Dako在与制药公司合作开发基于免疫组织化学的肿瘤治疗诊断产品领域堪称全球领导者。　　关于安捷伦科技公司和 Dako　　安捷伦科技公司(纽约证交所：A)是生命科学、诊断和应用化学市场领域的全球领导者，是致力打造美好世界的顶级实验室合作伙伴。安捷伦与全球100 多个国家的客户进行合作，提供仪器、软件、服务和消耗品，产品可覆盖到整个实验室工作流程。在 2015财年，安捷伦的净收入为 40.4亿美元，全球员工数约为 12000人。安捷伦于 2012年收购了旨在为癌症病人提供准确诊断并确定最有效治疗方案的全球知名试剂、仪器、软件和专业技术供应商 Dako。如需了解安捷伦公司的详细信息，请访问www.agilent.com，也可了解Dako 产品的相关信息。

一、炭黑的特性1、黑度与粒径黑度直接与炭黑的粒径相关，粒径越小，比表面积愈大，炭黑的黑度越高。这是因为尽管原生粒子已熔合成原生聚集体，但是其比表仍能起作用，原生粒子细，则凝聚体的比表面积越大。所显现的颜色更黑，防紫外线作用更佳。由于细粒子炭黑的吸光率比粗粒子炭黑的更高，所以着色力更强。但是当粒径减小时，由于蓝光被优先吸收，为此色调变成棕相。细微原生粒子赋予炭黑更大的比表面积，同时增加分散难度，一般通过表面处理可调整润湿性和改善分散性。2、结构炭黑粒子不仅以原生粒子形式存在，而且在生产熔结成凝聚体。这种凝聚体是由原生粒子经化学键结合。在凝聚过程中，由大量链枝的原生凝聚体构成的炭黑称为高结构炭黑。而原生凝聚体由较少链枝原生粒子组成的炭黑，则称为低结构炭黑。3、表面化学性炭黑的生产方法不同其表面化学性能各异。炭黑表面具有不同的含氧官能团（如羧基、内脂基、酚基、羰基等）。一般含氧官能团高的炭黑，挥发份高，其色调可调性能好，其流动度也较高。炭黑样品加热至825± 25oC后以百分重量损失表示炭黑挥发份。炭黑含氧基因越多，挥发份也越大。4、吸湿性和密度炭黑是一种表面积大的物质，因此有一定的吸湿性。炭黑的吸湿量主要由表面积大小来决定。可加强措施，尤其在包装、贮存和运输的过程采取办法以减少产品的吸湿性。因为水分（吸湿量）过高会对加工过程带来麻烦，所以要求对某些品种炭黑有特殊包装。粉状的色素炭黑还是粒状的色素炭黑用于给定的塑料掺混物取决于分散的类型和树脂的特性，但加工能力也是很重要的因素，目前多数分散设备都能发挥剪切力，足以将粒状分散均匀。二、炭黑在塑料行业中的应用在选择之前，必须确定其用途，例如用于着色、防紫外光、或导电等等。1、着色用炭黑色素炭黑一般都能较好的给塑料着色，可根据着色特性或物化性能选用色素炭黑，着色用炭黑的品种的选择基本上都是随成品必须达到的黑度而定。 用极细的色素炭黑可以完成黑度要求特别高的着色； PE垃圾袋，塑料袋，电缆材料之类产品只需中等水平黑度，可以用比表面积较低，结构较高的炭黑品种；塑料调色时，炭黑称量和配料时出现的微小误差，均会导致明显的色差，因此，宜采用粒径较大，着色力较差的低色素炭黑，这样炭黑用量可以稍大，称量误差相对小些，并有分散性较好、价格较低的优点。对于灰色塑料，采用细粒色素炭黑往往呈现棕相灰色，而采用粗粒子色素炭黑可产生蓝相灰色。与其它有机颜料相比，炭黑除分散较困难外，其他性能均较好。科学的炭黑配合量，可提供较好的抗静电或导电性。炭黑基本上是无毒的，但较易飞扬和污染，故常以色母粒形式供塑料行业使用，在消除污染的同时也改善了炭黑在塑料中的分散。炭黑作为塑料用颜料，常用的剂型有粉状和粒状。粒状炭黑飞扬较少，但分散较难，故在塑料着色中采用粉状炭黑。 2、紫外线防护性的应用炭黑在塑料工业中用途之一是防紫外光老化，由于炭黑有较高的吸光性，因而能有效的防止塑料受阳光照射而产生光氧化降解。炭黑作为紫外光稳定剂在塑料中所起的作用有：把光能转化为热能；保护塑料表面而免遭一定波长的射线照射；截取原子团而产生防老化作用，从而阻止催化降解。紫外线对聚烯烃特别有害，试验证明当一定细度的炭黑的浓度为百分之二时可以达到完美的紫外线屏蔽作用。炭黑对塑料的紫外线老化的防护作用，取决于炭黑的粒径、结构和表面化学性。炭黑的粒径较小时，因表面积增大，其吸收光或遮光能力增加，故紫外线防护作用增强，但粒径小于20nm，其防护作用趋于同一水平，原因是当粒径过小时，逆向散射减小，而继续向前的光会威胁聚合物的稳定性。结构较低，即聚集体尺寸较小时，因聚集体几何体积较小，会增强对聚合物的防护作用，这也是结构较低的炭黑较黑的原因。炭黑表面含氧基团较多，即挥发份较高时，能消除聚合物分解时产生的基因，因此防护作用也增强。三、HunterLab测色仪（着色强度测定仪）在炭黑中的应用1、表面特征的影响在测配色时，光泽和表面平整度对色差的影响最大。当光线照射到凹凸不平的表面时，在表面产生反射、散射和吸收。粗糙的表面散射大，反射和吸收少，所以人眼的反应光泽就低，而高光的涂料表面平整，反射大，散射少，人眼对光泽就特别敏感，光泽就高。从实际生产的经济性考虑，我们根据用途选择合适粒径的消光剂，它决定了消光剂的用量，一般消光剂用量越多，光泽越低。HunterLab测色仪（0o／45o或45o／0 o）对黑颜色和白颜色光泽的敏感性特强。以高色素炭黑为例，光泽从20降到10时，△E要相差1左右(用类似人眼的0o／45 o测量)，而其他品牌的测色仪测相同的黑板时，△E误差在0.3以内。其他颜色光泽在± 1.0度范围内变化时，△E一般在允许误差范围以内。当然在生产中颜料的耐高温性和烘烤的时间和温度也会对△E产生较大影响，这是在实际生产中要特别当心的问题。2、台式、手提式设备一应俱全台式测色仪LabScan XE和新款手提式测色仪MiniScan EZ，他们有其独特的优势，测试结果保持与人眼一致， MiniScan EZ轻巧、携带方便，可直接测量读取数据，也可以连接到电脑上输出数据。特别在生产线或与客户交流时，可以充分发挥其携带方便的优势。

央视：不少标称“原矿紫砂”其实是普通陶土添加色料而成　　5月23日，央视《每周质量报告》栏目播出“紫砂黑幕”调查报道，披露了一些生产厂家用普通陶土和化工原料加工假冒紫砂煲，欺骗消费者的现象。5月30日中午，该节目进一步揭开部分“紫砂壶”加工点的黑市制作工序。　　江苏省宜兴原矿紫砂茶具既不夺茶香，泡茶又不容易变味，因而备受爱茶人的追捧。但由于宜兴市的紫砂矿破坏严重，当地自2005年起实施紫砂矿的“禁采令”。然而目前市面上销售紫砂茶具的商家，仍然高声标榜自己的出品是“天然”“原矿紫砂”。央视记者调查发现，这些紫砂壶其实是用泥巴加色素制成。　　紫砂矿早已被封 行内都用泥巴代替　　“原矿紫砂”是采用形成于几亿年前的纯天然紫砂矿料加工而成，不添加其他任何物质的紫砂。宜兴紫砂又称五色土，分为紫泥、红泥和绿泥三种泥料。目前，市场上销售的紫砂茶具，绝大部分宣称来自宜兴原矿紫砂。　　不过，宜兴紫砂矿产早在5年前就被当地政府下令禁止开采。央视记者走访见到，被誉为“中国陶都”、紫砂陶器发源地的宜兴市丁蜀镇陶瓷城、双桥村和尹家村等地，经营紫砂壶的店铺随处可见，大大小小有几千家，不少店铺都打着“原矿紫砂”的招牌。　　这些店铺一般都是前店后厂、自产自销。一处紫砂壶加工点的老板透露，如今黄龙山的矿已被封掉，行内都用泥巴制作紫砂。而在丁蜀镇双桥村和尹家村一带，就有十几家练泥厂专门生产紫砂泥。　　所谓紫砂不过加工原料调色而成　　央视记者在一家颇具规模的练泥厂见到，各种矿料在院子里堆成一座座小山。厂里负责人承认，这些矿料大多数都不是黄龙山的原矿紫砂，“真正原矿的没有了，都是放点‘色素’加工的。”　　在该练泥厂的生产车间，一名工人将一些红色的粉末倒入水中搅拌、混合。据介绍，红色粉末称为“铁红”，全称“氧化铁红”，又叫“铁红粉”，是一种工业原料，被广泛用于涂料、橡胶、人造石等生产领域。　　该工人承认，“铁红粉”一般用来加工“红泥”。厂里加工“红泥”所用的原料较差，为了模仿原矿紫砂，只好添加一些“铁红粉”增色。该练泥厂还添加“锰粉”、“(氧化)铬绿”等化工原料来生产“紫泥”和“绿泥”。　　一些厂甚至用更特殊的“黑色素”生产所谓的紫砂泥。“黑色素”即一种陶瓷色料，用其进行紫砂调色比一般化工原料好。主要成分包括铬、铁、钴、锰、镍等。一名工厂负责人称，市面上大部分“看上去很黑的紫砂壶”，都是用他生产的“紫砂泥”。　　由于政府实施了“禁矿令”，宜兴原矿紫砂越来越少，一些练泥厂开始掺杂使假，大量使用浙江、安徽等外地矿料或者普通陶土，通过添加化工原料或陶瓷色料进行调色，加工生产所谓的“原矿紫砂泥”。　　“化工壶”经营者都不用它喝茶　　宜兴的生产商和销售商，都知道“紫砂调色”这一个公开的秘密。“在这里做生意都是心里有数的，紫砂壶并非原矿制造。”当地一家标榜“宜兴紫砂”销售店的负责人说。当地人称这种添加化工原料的紫砂壶为“化工壶”，一些经营此壶的人都不用它喝茶。一名店主说，“化工壶”含有化工原料，有一定毒性。　　名家制作不少其实是“代工壶”　　在丁蜀镇陶瓷城，央视记者发现包装精美的“化工壶”附带的各种职称收藏证书，同样充斥着假货。当地人事部门对制壶者进行专业技能评定，从低到高共分为工艺美术员、助理工艺美术师、工艺美术师、高级工艺美术师、研究员级高级工艺美术师等五个级别。　　“制壶者的职称越高，售价也能随之提升。”当地一名销售人员说，没有职称的人常常自封“助理工艺美术师”，“工艺美术员”夸大两级，宣称是“工艺美术师”。　　判定一把紫砂壶的作者，最重要依据是看壶的底部、盖内、把下等处留下的印章或刻字。作者印章是紫砂壶最重要的身份证明。真正的制壶艺人，会把印章视为名声一样珍贵，同样的印章一般不会多刻。　　然而，一名刻章者说，紫砂壶印章代工也很普遍，专供一些拥有职称的制壶者使用，把委托别人加工的“代工壶”当作自己的作品出售。“一些具有职称或名气的制壶者，先是大量复制自己的印章，再委托职称或名气不如自己的人低价加工‘代工壶’，然后打上印章当作自己的作品高价售出，以此提高‘产量’，赚取高额差价。”大量的“代工壶”充斥市场，这在当地也不是秘密。　　专家：“化工紫砂壶”有毒　　由于政府实施了“禁矿令”，宜兴原矿紫砂越来越少，于是一些炼泥厂开始掺杂使假，大量使用浙江、安徽等外地矿料或者普通陶土，通过添加化工原料或陶瓷色料进行调色，加工生产所谓的原矿紫砂泥。宜兴一家紫砂壶加工点的老板承认，黄龙山的矿早已封掉，他们用的泥巴有的来自浙江有的是来自安徽。　　上海材料研究所检测中心对央视记者随机购买的15件紫砂壶和紫砂杯进行检测。结果发现，15件紫砂茶具当中，除了两件原矿紫砂茶具外，其余13件样品重金属溶出量都出现了异常。其中黑色壶的锰离子溶出量达到2.62mg/L，蓝色壶的钡离子溶出量高达6.39 mg/L。　　“在一些未遭受污染的天然泥料中，钡、锰、钴、铬等一些重金属的溶出量微乎其微，几乎很难检出。”上海材料研究所检测中心化学室主任马冲先表示，通常在泥里面的钡含量仅为零点零几，相比而言，“化工紫砂壶”含有高出几百倍的钡。“长期摄入钡、锰、钴、铬等金属离子，会危及人体健康。”　　中国保健专家委员会副主任委员西木认为，检测出来的金属如果是人工合成大量的形态，的确是有毒的。“重金属、有害金属，都会破坏人体的酶系统，继而产生许多毒性，包括神经毒性。即便是长期慢性，也有致癌的作用。”　　如何辨别紫砂壶的好坏　　第一靠手感，高质量的紫砂壶摸上去，手感应该有细沙的感觉，不会太滑 　　第二听声音，用盖子碰一下壶身，声音听起来很沉稳，不像敲搪瓷的高音 　　第三看色泽，真正的紫砂茶壶使用越久，色泽越光亮。但也有厂家靠抛光来磨亮茶壶的表面来造假，部分不法商家为了增加色泽，甚至在茶壶表面涂上鞋油。所以市民在购买时可尝试用热水烫一下茶壶表面，如果是假货，则会褪出一层油，甚至会有臭味。

焦糖“着色”引发健康争议　　我国对焦糖色素使用范围和剂量有严格规定　　 　　图为2011年2月19日，湖北宜昌街头可口可乐的广告。　　最近，针对美国公众科学中心发布的“可口可乐及百事可乐等其他饮料食品中运用的焦糖色素有可能致癌”研究报告，可口可乐公司、美国饮料协会、美国食品饮料和消费品制造商协会纷纷指责美国公众科学中心的报告“不负责任”，称焦糖色素并不会导致癌症。一时间，关于焦糖“是好是坏”的争论让消费者如坠云雾。　　“焦糖”实为食品添加剂　　据了解，焦糖色素实质上是一种食品添加剂，没有形成工业化生产以前，就是把糖经高温熬煮后，形成老百姓俗称的“焦煳糖”，用于食品着色、增加味道。工业化标准生产以后，焦糖色素由糖加入一些催化剂在高压高温下产生化学作用而成。我国根据不同的生产工艺，将这些产品分别称为亚硫酸铵法、氨法、普通法3种焦糖色产品。可口可乐配料中的焦糖属于亚硫酸铵法产品。　　缘于生产工艺和产品本身的高温度、高浓度、高酸度性，细菌不易在焦糖色素中生存，因而焦糖色素一直被认为是迄今为止质量很稳定的食品添加剂产品之一。因此，对于此次可口可乐引发的“可能致癌”说，各方也是意见不一。　　据相关媒体报道，美国公众科学中心警告说，虽然美国当局一直准许使用焦糖人造色素，但这种人造焦糖色素成分在生产过程中会产生2-MI和4-MI两种化学物，而美国有研究证实2-MI和4-MI会令实验室老鼠罹患肺癌、肝癌、甲状腺癌或白血病。可口可乐一方则声称其使用的焦糖根本没有2-MI，而4-MI物质则是生产过程中使食品颜色变褐变深的“褐变反应”，在居家的烹饪过程中都会不同程度地存在。对此，中国农业大学食品与工程学院的研究人员指出，焦糖色素是食品中最常用的色素之一，但工业化生产焦糖色素时，如果工艺不合理，有可能产生极少量的毒性物质。　　我国生产标准规范严格　　焦糖色素是目前食品工业用量较多的一种食品添加剂。据不完全统计，现国内年产量大约为两万多吨。如何保证其产品质量?2002年2月1日实施的《食品添加剂 焦糖色(亚硫酸铵法、氨法、普通法)》国家标准，为生产企业“勒紧”了紧箍咒。　　曾参与该标准起草制定的重庆天府可乐渝龙食品饮料有限公司技术员彭钢介绍，该标准非等效采用了《美国食品用化学品法典》部分内容，对我国采用亚硫酸铵法、氨法、普通法生产的液体和粉状焦糖色在技术要求、试验方法、检验规则以及包装、标志、贮存、运输等方面作出了严格规定，取代了之前生产企业混乱使用的《食品添加剂 焦糖色(氨法)》、《食品添加剂 焦糖色素(亚硫酸铵法)》和《食品添加剂 焦糖色(亚硫酸铵法和普通法)》，为规范企业生产提供了法规依据。　　该标准的一大特色，就是对焦糖色的重金属成分给予了严格限制，并明确规定了使用的检测标准，如铅含量检测，要求使用《食品添加剂中铅的测定方法》、砷含量检测则使用《食品添加剂中砷的测定方法》。另外，还参考美国标准，提高、新增了技术门槛。标准同时规定，如检验中有一项指标不符合标准规定，应重新抽取双倍数量铜皮产品进行复验，如复验结果仍有一项不符合本标准时，则该批产品判为不合格。　　据中国食品发酵工业研究所添加剂标准研究专家李老师介绍，2008年6月1日实施的《食品添加剂使用卫生标准》可视为食品添加剂使用的“刚性法则”，在历经的1981、1986、1996、2007年4个版本中，都有对使用焦糖色的明确技术要求。如使用范围由1996年版的13种类扩大到2007年版的近50个产品种类 另外，2007版还对冰棍、汤料、冰淇淋和雪糕中使用焦糖色素的剂量进行了规定。　　与此同时，随着科技发展和应用领域的扩大，对新增加的品种和扩大的使用领域，我国还实行了“公告发布”制，以此作为标准补充。如卫生部2008年第27号公告，公布了普通法焦糖色可以在焙烤食品馅料(仅限风味派馅料)中使用、加氨法焦糖色可以在淀粉制品(仅限粉圆)中使用 2009年又以公告的形式，规定焦糖色(亚硫酸铵法)可以在粮食制品馅料(仅限风味派)中使用，且最大使用量为7.5g/kg。　　“好吃，好看，好用，但更要安全。”李老师强调，使用食品添加剂一般有6大基本要求，如不应掩盖食品腐败变质、不应降低食品本身的营养价值等，其中，“不应对人体产生任何健康危害”是重中之重。“尤其对于用量较大的焦糖色来说，更应该加强这方面的技术规范要求，为食品添加剂的安全合理使用起表率作用。”

美国一家消费者组织(CSPI)近日发布一份研究报告，称可口可乐及百事可乐等其他饮料食品采用的焦糖色有致癌成分。美国饮料协会、美国食品饮料和消费者制造商协会对此发表了正式驳斥和澄清声明。昨天，可口可乐公司也发布声明称：焦糖色绝不会致癌。　　“我们的饮料是完全安全的”，可口可乐公司对公众利益科学中心(CSPI)回应表示，CSPI很不负责任地在声明中质疑我们饮料中所使用的焦糖色的安全性，并无端挑起消费者对癌症的担忧。“事实上，研究表明，我们产品中使用的焦糖色不会导致癌症，而且也不含有CSPI所声称的2-MEI”。　　可口可乐表示，微量的4-MEI存在于大量的食品和饮料中，包括可口可乐。通常烹饪过程中发生“褐变反应”就会形成4-MEI，甚至在普通人的厨房里，也会产生4-MEI.　　美国饮料协会的声明称：4-MEI并不对人类健康构成威胁，4-MEI几乎是无处不在，多种食物和饮料中都有轻微含量。这家协会甚至表示，此次关于禁用4-MEI的呼吁，不过是“某一家长期致力于攻击食品和饮料行业的倡导组织又一次企图威吓消费者而已”。　　针对美国公众科学中心(CSPI)日前发布的关于可口可乐及百事可乐以及其他饮料公司产品中广泛运用的焦糖色素可能致癌的报告，可口可乐公司以及美国饮料协会、美国食品饮料和消费品制造商协会纷纷发表声明驳斥，称饮料中使用的焦糖色并不会导致癌症，并指责CSPI的报告“不负责任”。　　据17日刊出的英国《每日邮报》、香港《联合早报》等报道，CSPI在一份研究报告中指出，可口可乐和百事可乐所含的两种焦糖成分可能引发癌症风险，应该被禁用。引发他们担忧的成分是人工合成的褐色色素焦糖色素。研究人员指出这种色素可导致数千人患上癌症。　　CSPI警告说，虽然美国当局一直准许使用焦糖人造色素，但这两种人造焦糖色素成分与在家中使用平底锅将糖煮融成焦糖不同，它是由糖、阿摩尼亚及亚硝酸盐在高压高温下产生化学作用而成，过程中会产生2-MI和4-MI两种化学物。美国有研究证实2-MI和4-MI会令实验室老鼠罹患肺癌、肝癌、甲状腺癌或白血病。CSPI成员之一的一名加州大学研究员更指出在五款不同品牌的可乐产品中，发现明显的4-MI。因此CSPI督促美国食品药品监督管理局，应禁止在深色饮料中对氨焦糖的使用。　　对此，可口可乐公司昨日向媒体发表回应表示：“我们的饮料是完全安全的”，并指责CSPI的推断完全没有依据。　　“CSPI很不负责任地在声明中质疑我们饮料中所使用的焦糖色的安全性,并无端挑起消费者对癌症的担忧。CSPI一直宣称是服务于大众的非政府组织,但此举却是对公众的损害而非服务。事实上,研究表明,我们产品中使用的焦糖色不会导致癌症,而且也不含有CSPI所声称的2-MEI。微量的4-MEI存在于大量的食品和饮料中,包括可口可乐。事实上,通常烹饪过程中发生"褐变反应"就会形成4-MEI,甚至在普通人的厨房里,也会产生4-MEI。”可口可乐称，“CSPI对人类健康和癌症的推断是完全没有依据的。我们有责任质疑Jacobson先生的声明,并让公众了解事实真相。”　　同时，美国饮料协会(ABA)对CSPI的报告发表了措辞严厉的声明，称：“4-MEI并不对人类健康构成威胁。没有任何证据表明4-MEI会导致人类癌症。世界各地的任何健康监管机构，包括美国食品和药物管理局在内，均未曾表示4-MEI是一种人类致癌物。此次关于禁用4-MEI的呼吁，不过是某一家长期致力于攻击食品和饮料行业的倡导组织又一次企图威吓消费者的行为而已。”　　而美国食品饮料和消费品制造商协会(GMA)也立刻做出声明回应表示：“很多食品及饮料中含有微量4-MEI。并没有证据表明4-MEI引发癌症，或者会给人类带来其他的健康隐患。此外，全世界没有一个健康监管机构，包括食品及药物管理局在内，指出4-MEI是一种已知的对人类有害的致癌物质。　　针对国外机构有关焦糖色素致癌的研究报告，可口可乐公司予以否认。记者昨天从各大超市获悉，可乐系列产品销售正常，未见明显变化。

皮肤是人体最大的器官，具有屏障功能，可以保护身体免受外来物质和病原体的侵害。尽管皮肤表面覆盖着角质层，但仍然会受到刺激、药物/病原体渗透以及过敏原、老化以及各种皮肤疾病的影响。目前，新药的临床前研究和化妆品配方的优化依赖于各种体外模型的应用。然而，动物模型存在道德问题以及高昂的时间和劳动力成本的问题。自2009开始，欧盟提出禁止将动物实验用于测试化妆品毒理学研究，这使得基于细胞和Transwell的皮肤模型变得流行，并且模型的复杂程度一直在增加。然而，这些模型及其培养过程仍然缺乏完全模拟皮肤微环境的能力。来自东南大学的顾忠泽教授团队、中国航天员科研训练中心团队和艾玮得生物器官芯片团队共同合作，于2023年4月在《Journal of Tissue Engineering》（IF：8.2）杂志上以“Epidermis-on-a-chip system to develop skin barrier and melanin mimicking model”为题发表了文章，本文使用了艾玮得开发的三孔膜式芯片制备了表皮芯片（EoC）。芯片内微流体环境提高了模型的仿真度。而三连续单元和可开盖的芯片设计，满足了在芯片中对模型进行固体和半固体物质测试的需求。1、在EoC中构建表皮如图所示，提取的原代角质细胞胶蛋白表达量丰富，纯度高。将原代角质细胞接种到芯片内增殖2天后，更换培养基为分化培养基，在气液培养条件下分化培养。14天后，角质形成细胞分化成基底层、棘层、颗粒层和角质层。并且细胞间连接紧密、细胞活性高。2、表皮的分化与静态皮肤相比，EoC皮肤分化更为明显。特别是基底层的细胞排列得更紧密，厚度约为50μm以上。这表明在皮肤重建过程中，微流体系统增强了分化的过程。除了提供持续的营养供应和去除代谢废物外，微流体灌注还可能增加剪切应力，从而推动表皮成熟并调节其生物屏障功能。3、EoC的屏障功能皮肤最重要的功能是在生物体和环境之间形成有效的屏障，防止病原体入侵并抵御化学和物理攻击。作者通过不同荧光分子溶液的渗透性，评估了EoC对外部物质的抵抗力。结果表明，EoC可以显著防止级联蓝（607 Da）和德克萨斯红（70 kDa）的渗透，阻断了99.83%的小分子荧光染料。此外，依据静态体外皮肤模型测试标准OECD439，我们表征了EoC表皮SDS暴露后的皮肤屏障功能。如图所示，超过一半的组织细胞在暴露于18 mg / mL SDS（2.0% m / v）2小时后仍然存活。也就是说，EoC皮肤模型具有良好的屏障功能，可以用于进一步应用（例如刺激或光毒性评估）。4、醋酸泼尼松的渗透糖皮质激素是类固醇激素，根据昼夜节律从肾上腺皮层排泄。它们不仅在调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢方面很重要，而且在防止压力、休克、炎症等方面也很重要。醋酸泼尼松（PA）是一种重要的糖皮质激素药物，可以口服、涂抹在皮肤上、局部注射或放入结膜囊。在这项工作中，作者发现PA药物的皮肤渗透能力有限。尽管透皮给药是一种吸引人的方法，但受角质层（皮肤最外层）调节，并非所有糖皮质激素药物都适合透皮给药途径。5、试剂刺激性评估与这些静态皮肤模型不同，大多数此类芯片是密封的，不适合糊状或半固体样品上样。通常，这类样本会堵塞微流控管道，难以精确控制样品加载量。同时，添加样品后需要大量的液体和时间进行清洗，影响了芯片的检测效率。我们检测了四种化学物质，如图所示：两种非刺激性化学物质，异丙醇（液体）和甘油（粘性）以及两种刺激性化学物质，1-溴己烷（液体）和仙客来醛（粘性）。甘油和仙客来醛是糊状的，通过本文中的 EoC，我们可以打开芯片加样，同时在蠕动泵的帮助下将它们冲走。结果显示，检测测试准确地预测了样品的刺激性和非刺激性。6、化妆品的美白效果功效由于美容和健康问题，美白化妆品对公众的吸引力越来越大。作者在芯片中构建了含黑色素细胞的黑素皮肤模型。用中国某化妆品公司的化妆品处理后，实验组的表观色度降低。L*值和黑色素含量与Control组间存在显著差异，且样品的标准偏差小于3%，重复性较好。而基于图像分析统计的黑色素颗粒分布与Control组间并无显著差异。这些结果表明，被测化妆品具有美白效果。但是机制还尚不明确，化妆品可能抑制了黑色素的转运，但并没有阻断黑色素的产生。总而言之，作者设计了一种简单、实用且可重复的 EoC。结果表明，该芯片制备的皮肤模型具有良好的屏障功能，适用于刺激性评价和初步渗透检测。尤其是可拆卸的盖子便于装载固体或半固体样品。EoC 也可被视为评估化妆品在腐蚀性、光毒性和美白等方面有效性的合理选择。同时，EoC可以很容易地扩展到多单元芯片，是实现高通量测试的一种潜在策略。这对于有效测量皮肤刺激性、渗透性或其他皮肤评价指标是迫切需要的，可以有效地促进制药和化妆品行业的发展。文献索引：https://doi.org/10.1177/20417314231168529

即使专家也可能被黑色素瘤愚弄。患有这种类型皮肤癌的人通常看起来像皮肤上长有痣，形状和颜色上往往是不规则的，并且很难与良性的区别开，使得该疾病难以诊断。现在，洛克菲勒大学的研究人员开发了一种自动化技术，将成像与数字分析和机器学习相结合，帮助医生在早期检测黑素瘤。“皮肤科领域真正需要标准化如何评估黑素瘤，”Martin Carter的临床调查和调查皮肤病实验室主任James Carl教授说：“通过筛查检测可以挽救生命，但在视觉上非常具有挑战性，即使当可疑病变被提取和活检时，也只有约10％被证实是黑素瘤。”在新方法中，病变图像由提取的关于颜色和数量的信息的一系列计算机程序和其他定量数据处理。该分析产生总体风险评分，称为Q评分，其指示癌症的可能性。该研究发表在实验皮肤病学中，最近一项评估研究表明，Q评分敏感性为98％，这意味着它很可能正确地识别皮肤上的早期黑素瘤。测试正确诊断正常痣的能力为36％，接近由专家皮肤科医生在显微镜下进行可疑痣的视觉检查所达到的水平。第一作者克鲁格实验室的临床调查报告和教师，丹尼尔加雷（Daniel Gareau）说：“Q评分在预测黑色素瘤方面的成功是对竞争技术的显著改进。”研究人员通过将60张癌症黑素瘤照片和等量的良性生长的照片提供给图像处理程序来开发这种工具。他们开发了成像生物标志物来精确量化视觉特征。使用计算方法，他们产生了一组定量度量，这在两组图像之间不同，并给予每个生物标志物恶性评级。通过组合来自每个生物标志物的数据，他们计算每个图像的总Q分数，在0和1之间，其中较大数字表示癌性的概率较高。如先前研究所示，病变中的颜色证明是确定恶性肿瘤的最重要的生物标志物。而且一些生物标志物只有在特定颜色通道中观察时才是正确的 - 研究人员说这些发现可能被利用来鉴定其他生物标志物并进一步提高准确性。“我认为这种技术可以帮助早期检测疾病，这可以挽救生命，并避免不必要的活检，”Gareau说：“我们接下来的步骤是在更大的研究中评估这种方法，并进一步看看我们如何使用特定的颜色波长来揭示可能人眼不可见但仍可用于诊断的病变。”

昨日，浙江省杭州市，在一家超市里拍摄到的百事可乐。近日，百事可乐再次遭遇&ldquo 致癌风波&rdquo 。　　昨日，在百事可乐饮料的外包装上，只能看到食品添加剂项目中标注有&ldquo 焦糖色&rdquo ，看不出该色素是否被改进了配方，是否含有4-甲基咪唑等信息。　　新京报讯 近日，美国监督机构环境健康中心发布的一份报告指出，在百事可乐的焦糖色素中再次检测出了含有可能致癌的4-甲基咪唑(简称4-MEI)。前日，百事大中华区前日回应此事，坚称多个权威机构都认为其食品和饮料中的焦糖色素是安全的。对此，记者昨日从国家食品安全风险评估中心了解到，我国将修订焦糖色素限量标准。　　今年3月，称两公司并未停止使用&ldquo 4-甲基咪唑&rdquo 生产可乐，美国加州对百事可乐和可口可乐提起诉讼。最新检测显示，可口可乐几乎没有检测到4-甲基咪唑，但百事可乐中仍然存在。　　今年将重点评估焦糖色素影响　　目前，百事可乐和可口可乐都称正在改进焦糖色素的生产配方，但并未提及在中国改进配方的具体时间表，消费者担心被企业执行&ldquo 双重标准&rdquo 。　　昨日，记者从国家食品安全风险评估中心了解到，可乐添加焦糖色素中含有的4-甲基咪唑是否对人体健康有影响，已列入今年该中心的重点评估项目。　　国家食品安全风险评估中心研究员王华丽昨日介绍，我国目前已批准四种焦糖色素的生产工艺，并非每种工艺在生产过程中，都会产生4-甲基咪唑。因此，企业可以根据产品品质要求和市场要求，选择其中任一种工艺生产焦糖色素。　　现行标准规定&ldquo 按需要使用&rdquo 　　不过，现行食品质量国标中，可乐中焦糖色素没有限量标准，只规定&ldquo 按生产需要适量使用&rdquo 。对此，王华丽表示，焦糖色素在可乐中起着色剂作用，添加多了，对口感也会有影响。因此，可乐企业为了产品品质，不会随意过多添加焦糖色素，可乐中含有的4-甲基咪唑，也是微量的，但现行标准规定模糊，确实造成生产者和监管部门都缺乏标准依据，出现混乱的情况。　　因此，国家卫生计生委正在进行的食品安全国家标准整合工作中，将对食品中焦糖色素添加的限量，统一作出修订。王华丽称，包括可乐在内的碳素饮料，也将有焦糖色素含量的具体限值标准，对今后其生产过程有一个明晰的安全性指导。　　■ 回应　　百事改进配方暂未涉及中国　　发声明称其食品和饮料安全无碍，但承诺改变工艺，降低焦糖中4-MEI含量　　记者昨日在百事可乐、可口可乐两种饮料的外包装上，只能看到食品添加剂项目中标注有&ldquo 焦糖色&rdquo ，但看不出该色素是否被改进了配方，是否含有4-甲基咪唑等信息。　　对于此事，百事大中华区前日发出声明，坚称包括美国食品药品管理局等在内的多个权威机构都认为百事的食品和饮料中的焦糖色素是安全的。　　但同时，百事公司却又承诺使用改变生产工艺的焦糖色素，供应商正在修改生产工艺，降低焦糖中的4-MEI含量。有报道称，目前在美国加州已改变了饮料配方，并计划在2014年2月前在其他州也完成，将这种着色剂从其饮品中去除，然后在全球范围内更改饮料配方。　　不过，对于在中国的饮料中改进焦糖色素工艺的时间表，百事公司却没有明确表态，只称&ldquo 百事在中国的饮料中所使用的焦糖色符合所有地方法规要求&rdquo ，消费者尽可放心享用。　　此前可口可乐在接受采访时称，所有产品中的焦糖色素，过去、现在以及将来一直都是安全的。&ldquo 微量的4-甲基咪唑存在于大量的食品和饮料中，通常烹饪过程中发生&lsquo 褐变反应&rsquo 就会形成4-甲基咪唑&rdquo 。目前可口可乐也首先在加州改变了配方，美国以外地区也会过渡到经过改良的焦糖，但也没有具体的改进时间。　　&ldquo 如果是改进配方，就应该在全球范围内都执行。&rdquo 一些消费者认为，两家可乐公司不能以&ldquo 双重标准&rdquo 区别对待，只局限在加州或者美国范围内改进配方。　　■ 说法　　4-MEI是否致癌一直存争议　　专家表示，目前显示可能导致动物致癌，但并无导致人类致癌证据　　据了解，4-甲基咪唑(简称4-MEI)是一种重要的有机中间体，主要用于合成大宗胃药西咪替丁，也可用作环氧树脂固化剂和金属表面防护剂等。　　早在2011年，美国加利福尼亚州就将&ldquo 4-甲基咪唑&rdquo 列为&ldquo 可能致癌物&rdquo 名单，规定每份食品或饮料如含有29微克以上的4-甲基咪唑，就必须带有警告标志。　　不过，对于4-甲基咪唑的致癌性一直就具有很大的争议性。美国食药物管理局称，小剂量较安全，除非每天喝1000瓶听装可乐才会致癌。　　美国饮料协会曾发声明认为，这是某些长期致力于攻击食品和饮料行业的组织又一次企图威吓消费者，&ldquo 4-MEI并不对人类健康构成威胁。没有任何证据表明4-MEI会致癌。&rdquo 　　记者昨日查询到，中国饮料工业协会曾引述美国观点指出，4-甲基咪唑在多种食物和饮料中都有轻微含量，该物质需求和用途广，医药、农药、染料、涂料等精细化工领域都会涉及。　　中国农业大学食品科学与营养工程学院副教授何计国昨日称，4-甲基咪唑是在以亚硫酸铵为原料生产焦糖色素时产生的。目前显示是可能导致动物致癌，但并无导致人类致癌的证据和案例。　　【背景】　　可乐焦糖色素多次被指致癌　　2011年初　　美国监督机构环境健康中心公布在百事可乐和可口可乐的焦糖色素中含有致癌物质4-甲基咪唑。　　2012年3月　　美国消费者倡导组织公共利益科学中心称，可口可乐和百事可乐的苏打饮料中，发现高水平有致癌风险的4-MEI。　　回应　　两家公司表示，将改进其焦糖色素的生产流程，减少全美范围内饮料的4-MEI含量。　　今年3月　　美国加州还就此对百事可乐和可口可乐提起诉讼，指出两家公司仍没有停止使用&ldquo 4-甲基咪唑&rdquo 生产可乐。　　检测　　近期的最新检测显示，可口可乐几乎没有检测到4-甲基咪唑，但百事可乐却依然未采取行动。　　几天前　　非政府民间组织美国监督机构环境健康中心(CEH)发布报告，该机构在美国10个州购买的百事可乐中检测发现，4-甲基咪唑(4-MEI)严重超标，约为加利福尼亚州规定水平的4-8倍，而这种物质被实验鼠长期食用后会导致肺癌。　　回应　　百事可乐称，包括美国食品药品管理局等在内的多个权威机构都认为百事的食品和饮料中的焦糖色素是安全的。　　同时，百事公司承诺使用改变生产工艺的焦糖色素，降低焦糖中的4-MEI含量。

三无鸡肉品　　搅拌机的顶盖随意放在地上　　工人在往外舀肠汤　　过年不吃点腊肉或者不买点灌肠就好像冬至没吃饺子一样，总觉得少了点什么。灌肠和腊肉成了北方人眼里“年”的一种表达符号。然而，正如每枚硬币都有正反两面一样，灌肠、腊肉在承载了老百姓诸多美好新年期盼的同时，也成为了一些不法商家牟利的印钞机。从2013年12月21日起，记者卧底青岛居香斋食品有限公司，你可能很难相信，花高价吃到嘴里的灌肠很有可能是用“三无”鸡肉、淀粉、十几种色素，在一间淌满污水臭气熏天的厂房里勾兑而成的。　　1 进厂不需要任何证件　　这里很缺工人　　2013年12月21日中午，按照青岛居香斋食品有限公司网站上标注的地址，记者来到城阳区城阳街道古庙头社区。网站上标注的是一个模糊地址—— 城阳街道古庙头社区西500米，没有具体的路名。古庙头社区西500米是方圆几十亩的工业园，记者向周围的市民打听居香斋的具体位置，没有人知道。拨打网站上的联系电话也无人接听，无奈记者只能从工业园入口开始顺着祺阳路一家一家地找。　　顺着祺阳路走到头是一个“丁”字路口，左拐走到头又是一个“丁”字路口，再左拐，走到了第一个十字路口，右手边就是青岛居香斋食品有限公司。记者到那里时正巧碰上三四个穿工作服的员工拖着那种一米多高的市政垃圾桶往路边的下水道里倒污水。记者上前问其中一个看起来像领头的人：“哥们，这儿招不招工人?”对方一听是来应聘的，显得挺热情，点着头说：“招招招。”　　他转身对其他几个人说了句“你们先回去”，然后带记者走进院子来到北面的办公楼。记者被带进一楼的一间办公室，他跟里面的人说了句：“王姐，来了个面试的”，接着转身走了。王姐看上去二十六七岁的样子，短发。王姐问，想应聘什么工作岗位?记者说什么都行，但最好是车间工人。“有食品加工工作经验吗?”王姐问。记者说没有。　　“没有也没关系，我们这边有两个厂，这儿这个是加工灌肠的，离这儿不远还有个加工酱肉的。见习期的工资是2300元，一个月见习期过后实行计件工资，每月休息两天。每天七点上班，晚上六点左右下班，当然如果当天的活没干完的话会稍微加点班。每天管中午和晚上两顿饭。有宿舍，但是得自己买被褥。特别强调一下，必须干满一个周才给工资，不满一周不给钱。觉得能干的话你就留下。”王姐一口气说了一大串，中间没有丝毫的停顿。看到她那一板一眼的神情，记者好几次差点没忍住笑出来。在得到肯定回答后，王姐让记者第二天七点来上班，找一个叫秦虎的人报到。　　对方连名字都没问　　就这样简单，记者应聘成功了。对方没有要记者提供健康证明，甚至都没有问名字和身份证等个人信息就录用了，足见这个工厂现在是多么需要工人。进入车间后记者才知道，整个加工车间的工人都没有健康证。从办公室出来后，记者重新打量这三栋楼构成的厂区：北面是办公楼，南面是员工宿舍和餐厅，西面的楼是生产车间和仓库，正对着东面的大门，中间是由这三栋楼和大门围成的空地，不时会有卡车在此装货。平时大门都是关着的，由门卫老张在这里看守。下午一点左右，铝合金大门反射的阳光显得特别刺眼。走出这道门时，记者心想，在这道大门背后的生产车间里面，生产的食品到底有没有问题呢?一切等到明天就见分晓了。　　2013年12月22日早上六点半左右，记者来到工厂。因为前一天见过面，门卫老张开门把记者放进了厂区。“今天来上班吗?车间还没开门，先进屋暖和暖和吧!”老张让记者进他门卫小屋里等一会。　　工人干活直喊累　　七点左右，一位看起来四十多岁的妇女走进了小屋。“今天真冷……怎么，我今天来早了吗?秦虎还没来?”妇女说了两句前后不怎么搭调的话，河南口音。“没有，先等会吧”老张回答她。妇女姓毛，大家都管她叫毛姐或者老毛，今年48岁，河南汝州人。　　毛姐说她有三个孩子，最小的儿子和记者同岁，她在外打工十几年了。十几年的打工生涯使她更加世故圆滑，比同龄人多了几分狡黠。她跟人说话时嘴上总是带着笑，但那种笑是假笑，皮笑肉不笑，不真诚的。　　“昨天可把我累死了，晚上八点下的班，今早上起来我还头疼。”毛姐说。“不是下午六点就下班了吗?”记者问。“怎么可能六点，”毛姐把眼睛向右上方一斜，做了个很不屑的表情，“我来了十多天了，刚开始的时候是六点下班，这几天都是七点多下班，到年底了活多。”　　正说着，老李手里拿着半个煎饼果子进来了。老李是东北人，在这里干了半年了。“走吧，秦虎来了，开门了。”老李对毛姐说，又转过脸对记者说：“你去办公楼二楼最里面的屋找秦虎。”　　记者在二楼见到了秦虎，他穿着一件红色羽绒服，二十三四岁的样子，个子不高，眼珠子转着，一看就是个机灵鬼。“先填个登记表吧。”秦虎说。填完登记表后秦虎快速看了一遍，说：“我们这儿是必须干满一周才给工资，干不满一周不给工资，这个我要跟你强调一下。”“昨天面试的时候王姐已经跟我说过了。”“嗯，说过了也再说一遍。”等干了一天之后记者才终于明白为什么他们特别强调要干满一周才给工资，因为这个活真不是一般人能干得了的，尤其是对于大多数不愿吃苦的年轻人来说。相信在这之前肯定有不少工人没干满一周就走了。　　干了两年习惯这里的工作　　记者看到，推车里粉红色的肠汤像极了酒后呕吐的秽物，只是颜色有所不同，车间里令人作呕的气味正是肠汤散发出的，每次推车，记者都要屏住呼吸，免得被熏晕过去。小李一口气舀了三推车，累得气喘吁吁。“你不感到恶心吗?”记者问他。“不觉得，我都在这里干了两年了还恶心什么。”小李今年22岁，济宁人，一年多以前来这里打工，到现在为止快两年了。记者问他为什么来这里打工，这儿的活又脏又累，工资也不怎么高，为什么在这里一干就两年。小李憨厚地笑着说：“这个不好说。”小李朴实善良，他笑起来有两个深深的酒窝，使人感到很亲切。淳朴的他拥有几乎所有淳朴的人共有的特质或者说是缺点—— 喜欢不懂装懂。　　他很健谈，为了让自己的话听起来有份量和更具可信度，他喜欢用“电视上说……”“我看新闻上说……”这样的句式，就是为了表明他所说的话并不是胡说的，而是有根据的，而这也越发凸显了他的可爱。　　搅拌室对面是解冻区，五六个还没打开塑料包装袋的鸡肉坨子放在两个大筐子里解冻。记者看到，这几个包装袋上都没有任何标识，是地地道道的“三无”产品。老李抱着已经有点解冻的肉坨子塞到绞肉机里，伴着机器“轰隆隆”的声响，血红的肉丝像面条一样从底端流出来。老李将铁盆放在机器下面接着，搅拌完鸡肉后他会再搅拌淀粉，将两者混合添加各种色素和添加剂后，装到搅拌室里的大型搅拌机里搅拌成粉红色的肠汤。　　2 看看这些灌肠是咋生产的　　工人都不戴一次性手套　　“走吧，我带你去车间。”秦虎带记者来到了西面的楼。穿过一米多长的走廊，正对面有左右两扇门，左边门框上贴着一个牌子，上面写着“生食区”，右边门框牌子上写着“熟食区”。秦虎带记者走进了生食区。进门后有两个衣柜，这是工人们换衣服的地方。“你先在这儿等着，我去给你找身工作服。”过了一会秦虎拿来一套灰色的工作服给记者，上面沾满了黑色和红色的污垢。秦虎说：“你先穿这身吧!”穿好了工作服，秦虎又拿来一双白色的水鞋，让记者换上。“水鞋没有你穿的号了，这双小了点，你凑合穿吧。”　　这是一间一百五十平米左右的车间，进门正对着的是大厅，厅里放着一台绞肉机、一台搅拌机、一台灌肠机、三四个两米多高的铁架子，一个长两米宽半米高一米左右的不锈钢案板，还有三四个高和直径都在半米左右的铁桶。车间左上角是搅拌室，里面有一台更大型的搅拌机。左下角是解冻区，冰冻的生产原料在这儿放在水里解冻。　　记者进到车间里的时候，毛姐和老李已经开始忙活了。老李正抱着一块还没完全化冻的鸡肉往绞肉机里放，毛姐则端着一盆温水放到不锈钢案板上，又将一方便袋肠衣倒进了水里，赤手将肠衣一根根捋出来贴到盆沿上，没有戴一次性卫生手套。地面上到处是污水，水鞋踩在地面上会发出“噗嗤噗嗤”的声响。鸡肉解冻后的血水流到地面上，在昏暗的灯光下显得黑红。　　进车间后过了四五分钟记者才缓过神来，想吐的感觉没那么浓了，能分辨得出来这股令人作呕的气味中有平时吃的灌肠的味道。但是记者还是感到恶心，很腻人的恶心，像是被人逼着一口气吃了五大碗肥肉片，那种肥腻的感觉浓得化不开。秦虎带记者来到搅拌室，指着一个正拿着铁盆从搅拌机里往外舀东西的工人说，你先帮小李干会儿。　　这间搅拌室大约有十平米，房顶上有两盏灯，这两盏灯要比厅里的灯亮很多。在明亮的灯光下，墙面上的黑乎乎的东西就看得一清二楚。“这一车弄好了，你推出去吧。”小李对记者说。小李用铁盆从搅拌机里把搅拌好的肠汤舀出来倒进推车里，记者帮他把推车推到灌肠机上。灌肠机通过一根大拇指粗的铁管把肠汤直接灌到一根根肠衣里，肠衣事先套在铁管上。每根肠衣能灌十几根到二十几根不等的灌肠。　　十几种色素任意添加　　老李在绞肉的时候，厂长好几次嘱咐老李说，“老李，多加点蛋白”。厂长所说的蛋白就是淀粉，他想让老李在调配肠汤的时候少加点肉以进一步降低成本。老李答应着。绞完鸡肉后老李继续用厅里的小型搅拌机搅淀粉。“设定好时间，二十分钟就足够了，开关打到中档上。”厂长在一旁指挥着。　　搅拌机启动了，声音忽而像防空警报，让人心慌，忽而又像是粉笔底端横划在黑板上，吱吱作响，让人有百爪挠心的纠结感。二十分钟后淀粉搅拌好了，厂长让秦虎抓紧打色素。打色素的活老李干不了，只有厂长的亲信秦虎才能干。秦虎拿了瓶瓶罐罐十几种色素—— 有固体粉末状的也有液态的—— 逐一倒进铁推车里，推车大约有一立方米的容积，事先在里面装满了三分之二的水。　　秦虎任意将十几种色素和添加剂倒进推车，并没有用任何量器来测量要添加的色素和添加剂的容量和重量。液态的色素和添加剂使推车里的水瞬间变了颜色，花花绿绿的 固态的粉末则漂浮在水面上，盖了厚厚一层，像一幅油画。秦虎开动电钻，上面装有一根半米多长的钻头，电钻嗡嗡作响，带动钻头在推车里搅动。二十分钟后，色素打好了。推车里的液体成了粉红色，看上去黏糊糊的样子，像草莓奶昔，上面还飘着十几个气泡。秦虎拿着箅子伸进打好的色素里，把没有打碎的固体粉末捞上来扔到一边。　　肉末、淀粉、色素都打好了，厂长很满意，督促老李和秦虎赶紧运到搅拌室里搅拌成肠汤，他也亲自搭手帮忙。这一堆在外人看来恶心至极的东西在厂长眼中可是宝贝，粉红色的肠汤可就是粉红色的钞票。　　厂长笑得很开心，额头和嘴角都笑出了皱纹。　　自家生产的灌肠自己不吃　　每隔半个多小时厂长就去老李那边指导老李怎么勾兑肠汤，因为机器的轰鸣声太大，记者听不清他们说什么，只听到厂长大声向老李喊着：“这是经验老李，这是经验，你得听我的。”　　厂长走时记者问小李：“过年时发不发自己灌的肠吃啊，你们平时吃不吃?”“不发也不吃，厂长这么抠抠怎么可能发，就算发了我也不吃，自己生的娃是什么德性自己不知道吗?发给你你敢吃?”小李反问记者。　　把掉在地上的肠汤连同污水捧起来继续使用已经让记者见识了厂长的抠门，接下来发生的事情又让记者认识了厂长是怎么抠的?厂长指导完老李回来后继续灌肠。按照制作流程，厂长把加工好的灌肠交给工人后，工人需要把最后一根灌肠尾端处的肠衣打结以防止肠汤从尾端流出来。只有最后一根肠尾端是开口的，其他的都是封闭的。厂长将一串灌肠交给记者后，记者照例给最后一根打结，但是无奈这根肠尾端的肠衣太短不够打结用的，记者就把肠汤挤出来一些，以空出多点肠衣用来打结。厂长见状立马将机器关掉冲记者大声喊：“你干什么，你干什么?”　　记者被厂长突如其来的吼声吓得打了个哆嗦。“你知不知道我每根肠重量都是一定的?你把这些肠汤挤出来重量就不够了你知不知道?”记者回答不知道。“不知道就别瞎弄，好好一根肠就这么废了。你把它全挤出来吧，这根肠不能要了，白白浪费我一根肠。”　　后来记者又从小李口中知道了厂长发这么大火的真正原因。原来厂长为了偷工减料节省成本，把每根肠的重量都设定在标准重量以下。标准重量是每根肠100克，厂长把实际重量设定为95克，已经低于标准了。要是再从肠衣中挤出来点肠汤，哪怕是一点，也会使肠的重量降到90克以下。这个重量跟100克标准差得就有点大了。文章转载自：半岛网-城市信报

p　　span style="color: rgb(146, 208, 80) "(一)/span/ppspan style="color: rgb(146, 208, 80) "　　今天，K药终于登陆中国了!/span/pp　　中国药监局最近气势如虹，对抗癌新药大开绿灯!O药获批仅过了一个月，K药也来了!最知名的两个免疫治疗新药，终于全面登陆中国。中国患者真的再也不用去港澳或国外买免疫药了!/pp style="text-align: center "img width="600" height="361" title="2018.7.26 1-1.jpg" style="width: 470px height: 309px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/33b2af4c-8f8c-4551-b0be-02611ad94113.jpg"//pp　　K药，在癌友圈早已人尽皆知，中文名叫strong“帕博利珠单抗”/strong。民间之所以叫它K药，是因为它英文商品名是Keytruda。类似的道理，O药的名字来自它的商品名Opdivo。它们俩是最热门的抗癌药物，而且机理非常类似，都属于PD-1抑制剂。/pp　　PD-1抑制剂是肿瘤免疫疗法的一种。所谓免疫治疗，是指通过调节人体自身的免疫细胞来治疗肿瘤的治疗方法。免疫治疗种类繁多，已经成为继手术，放疗和化疗之后的第四种主流肿瘤治疗方法。目前疗效最明确，应用最广的就是PD-1抑制剂。/pp　　PD-1本身是阻止免疫细胞活化的重要蛋白，癌细胞经常利用这个机制来逃脱免疫细胞对自己的杀伤。K药这类PD-1抑制剂，可能打破癌细胞的抑制，激活免疫细胞，从而达到控制癌细胞的效果。/pp style="text-align: center "img width="600" height="375" title="2018.7.26 1-2.jpg" style="width: 484px height: 293px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/057b2f79-db00-4f4e-a586-e42b891b9072.jpg"//pp　span style="color: rgb(0, 176, 240) "　除了新闻本身，K药在中国获批背后有哪些重要信息需要知道呢?哪些患者可能获益呢?/span/pp　　span style="color: rgb(146, 208, 80) "(二)/span/pp　　首先，strong这次K药获批上市针对的是晚期恶性黑色素瘤，它是目前国内唯一获批针对这个患者群体的PD-1抑制剂，/strong而且从递交到获批用时不到6个月，创下了中国进口抗肿瘤生物制剂strong最快审批记录。/strong/pp　　黑色素瘤是一种恶性程度极高的肿瘤，而且容易转移。在免疫治疗出现之前，如果发生转移，患者的整体5年生存率只有5%左右。幸运的是，黑色素瘤患者也是最先从免疫疗法受益的群体之一。美国最初尝试免疫药物的一批患者，不少已经存活了超过10年，成了超级幸存者。/pp　　说起用K药治疗黑色素瘤，最有名的例子应该是美国前总统卡特。他在90岁高龄被发现黑色素瘤，而且出现了肝转移，脑转移。如此高龄当然无法用化疗，于是他选择了使用了K药配合放疗的组合疗法，结果肿瘤完全消失了!今天，“治好美国总统的药”进入了中国，中国的黑色素瘤治疗终于也进入了免疫时代。/pp style="text-align: center "img width="598" height="341" title="2018.7.26 1-3.jpg" style="width: 496px height: 278px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/e248a535-dd61-463b-bb0e-c71f4454c359.jpg"//pp　span style="color: rgb(0, 176, 240) "　既然美国早就批准了，那为什么中国要等这么久呢?/span/pp　　一个重要原因，是需要中国的临床试验数据。咱们的黑色素瘤和欧美的主要亚型有所不同，欧美最多的是晒太阳搞出来的慢性日光损伤型，而中国最多的是肢端型和粘膜型。不同亚型的基因突变，对靶向药物和免疫药物的响应都有不同，因而K药想要在中国上市，就必须针对中国患者单独进行临床试验。/pp　　根据《中国黑色素瘤诊治指南2011版》介绍，中国对一线化疗耐药患者的治疗“金标准”是化疗药达卡巴嗪，但这种情况下，客观缓解率不到5%，中位总生存期不到6个月 。strong无论客观缓解率，还是总生存，K药都显著好于化疗药，是近40年来中国恶性黑色素瘤治疗的巨大进步。/strong/pp　　这里谈的是二线治疗，我个人相信K药很快会成为一线治疗标准，因为国外大量数据已经证明免疫药物作为一线，往往能给患者带来更好的总生存获益。事实上，在最新的《中国临床协会CSCO黑色素瘤诊疗指南2017版》中，鉴于K药更高的反应率及更少的副作用，专家已经认为K药应被考虑用作一线治疗方案。/pp　span style="color: rgb(146, 208, 80) "　(三)/span/pp　　K药给黑色素瘤患者带来新的希望，但中国每年黑色素瘤新诊断患者只有不到1万人，属于罕见肿瘤类型。strong大家之所以如此兴奋，是因为K药潜力无限，黑色素瘤仅仅是个开始。/strong/pp　　从全球范围获批适应症数量而言，K药是目前用于治疗晚期瘤种最广泛的免疫药物。它已在80多个国家获批使用，覆盖了9个瘤种的12个以上适应症，包括黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈癌，霍奇金淋巴瘤，膀胱癌，宫颈癌，胃癌，B细胞淋巴瘤等。/pp style="text-align: center "img width="599" height="389" title="2018.7.26 1-4.jpg" style="width: 480px height: 294px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/b97cd166-4b7b-45b3-98ab-a9297d6fcfe9.jpg"//pp　　特别值得一提的是K药2017年革命性地被批准上市用于治疗MSI-H(微卫星不稳定性高)，成为第一个所谓的广谱抗癌药。这是一件大事儿，因为全世界第一个按分子特点而不是发病部位批准了一个抗肿瘤药。无论肿瘤在什么器官，只要属于MSI-H亚型，都可以使用K药。/pp　span style="color: rgb(0, 176, 240) "　那怎么知道自己是不是MSI-H亚型呢?/span/pp　　目前通常是拿肿瘤样品做免疫染色，检查四种蛋白的表达(MLH1, MSH2，MSH6, PMS2)，strong如果有一个是阴性，就认为是MSI-H亚型。/strong这种检验在中国主要的三甲医院都可以完成。K药的另一个主要适应症是肺癌，这是中国的第一大癌种。在美国，K药已经被FDA批准为部分非小细胞肺癌患者的一线药物，替代化疗成为了新的标准治疗方案.据我所知，它在中国的相关临床研究也已经完成入组，期待看到积极结果。/pp　　span style="color: rgb(146, 208, 80) "(四)/span/pp　strong　免疫治疗的下一个热点，毫无疑问是联合治疗。/strong单单K药，在全世界就有超过700个临床试验正在进行，多数都是联合其他药物一起治疗。有些结果已经让人眼前一亮，比如，在今年公布的非小细胞肺癌试验中(代号KEYNOTE-189)，K药联合化疗的总缓解率是单用化疗的两倍以上，而且显著提高了患者总生存率和无进展生存率，让死亡风险降低了50%左右。/pp　　在中国，K药也有很多试验正在进行，我个人尤其期待看到它对中国特有高发肿瘤的效果。很多人都不知道，中国癌症患者存活率显著低于美国，一个很重要的原因是癌症类型很不一样。中国特别高发的胃癌、肝癌、食管癌等，目前整体治疗效果都不太好，原因是绝大部分患者不适合靶向药物，基本只能靠化疗和放疗等传统手段。幸运的是，从目前的临床试验数据来看，免疫药物至少对其中部分亚型(包括前面提到的MSI-H)患者是有效的。我期待看到免疫药物更多的成功数据，更期待它们早日进入医保，尽早让更多患者受益!/pp/p

p　　今天12月17日，君实生物「特瑞普利单抗注射液」的上市申请( CXSS1800006)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗既往接受全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤患者，中文商品名为拓益。从3月8日递交上市申请，到今天以优先审评方式获批，第一家国产PD-1的中国上市审批过程历时284天。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/41883b9a-ee11-47fc-8e43-01c9d8b0e596.jpg" title="1.jpg" alt="1.jpg"//pp　　截至目前，已经有3个PD-1/PD-L1类药物在中国上市。其中，君实生物的特瑞普利单抗与默沙东的Keytruda(帕博利珠单抗)同为黑色素瘤的适应症。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/2d3e131a-e86b-4514-a5ed-339a6fd6058a.jpg" title="2.jpg" alt="2.jpg"//pp style="text-align: center "中国批准上市的PD-1/PD-L1类药物/pp　　黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，也是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种。黑色素瘤受人种差异影响较为明显，在白种人的发病率较黄种人高。随着黑色素瘤生长，癌细胞会渗透到皮肤和粘膜中，最终到达血管或淋巴通道，并迅速传播到整个身体和主要器官。一旦发生转移，患者的5年生存率仅为4.6%。由于死亡率高、转移率高、治疗难度大，黑色素瘤被称为“癌中之王”。/pp　　我国黑色素瘤的发病率较低，但近年来呈现快速增长趋势，据中国肿瘤登记年报估计，2015年，我国皮肤黑色素瘤的新增病例数为8,000例。《中国黑色素瘤诊治指南2011版》介绍，达卡巴嗪(DTIC)是1975年美国FDA最早批准用于治疗晚期黑色素瘤的药物，一直是晚期黑色素瘤治疗的主要化疗药物之一，但客观缓解率不到5%，中位总生存期不到6个月。/pp　　一项II期研究(NCT03013101 )数据显示，「特瑞普利单抗注射液」单药在晚期黑色素瘤患者中的客观反应率(ORR)达到20.7%，疾病控制率(DCR)60.3%。另外一项小型I期研究(NCT03086174 )显示，特瑞普利单抗与阿昔替尼联用，在转移性黏膜黑色素瘤中的有效率可以达到50%。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/95c6642d-fed5-419b-a236-cd35011a0164.jpg" title="3.jpg" alt="3.jpg"//pp style="text-align: center "截图来源：医药魔方全球新药库NextPharma/pp　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong01 首个国产PD-1如何PK进口?/strong/span/pp　　目前已经有两个同类进口药Opdivo和Keytruda在中国获批上市，并且非常激进地为中国患者量身定制了一个极低“友情价”的情况。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/dd18cbfe-3a1d-4a3b-a18c-4f81d708c4f8.jpg" title="4.png" alt="4.png"//pp style="text-align: center "两款进口PD-1药物的用药剂量及费用/pp　　在销售模式上，O药和K药均选择了与本土商业公司合作，将总代理权签给了上海医药。据上海医药第3季度财报数据，截止报告期末，上海医药在O药和K药上的分销收入分别达到1.9亿元和1.5亿元，这也提示O药和K药在国内上市几个月时间就取得了可喜的销售业绩。/pp　　特瑞普利单抗是君实生物成功推进上市的第一个产品，也标志着君实从临床阶段的公司正式转变为商业阶段的公司。除了大家普遍预期的国产PD-1可能在价格方面会比进口药更亲民一些之外，君实如何赢得市场也是大家极其关注的话题。尤其是特瑞普利单抗首个上市的适应症与Keytruda一样是黑色素瘤，一场国内和进口药的正面交锋肯定在所难免。那么君实在特瑞普利单抗的销售方面又是如何考虑的呢?医药魔方记者就特瑞普利单抗的定价、销售等问题采访了君实生物的首席运营官冯辉博士。/pp　　冯辉回复记者称：“特瑞普利单抗的价格目前尚未确定，公司正在内部研究，但是相比进口药肯定是会一个有竞争力的价格。”/pp　　当记者问到外部有人认为君实的销售能力有待检验时，冯辉透露称：“君实目前已经自建了一支销售团队，并计划招募200多人。团队负责人和主要成员都来自于跨国药企，有丰富的肿瘤药物销售经验。公司将会根据特瑞普利的特点和临床试验数据制定创新的营销医疗策略。”/pp　　“自建销售团队是第一步，与O药和K药在国内的渠道合作类似，销售渠道的布局君实是一定会做的，我们会以国控、上药及华润三大运营商为主，以当地优质运营商为辅，铺设几百家医院及DTP药房。君实目前保留着特瑞普利的境内外自主权益，我们可以和各种合作伙伴考虑有建设性的合作模式。随着与各个研发合作伙伴在各种临床开发上的推进，未来也可以逐步考虑在销售上建立合作”，冯辉补充道。/pp　　在问及特瑞普利单抗相比Keytruda的市场竞争优势时，冯辉表示价格只是一方面 在疗效方面，特瑞普利单抗在ORR、DCR、DOR、PFS等指标上都有不弱于甚至优于K药的数据，这一点在特瑞普利单抗的药明说明书中将会体现。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/7d978e4a-1fbf-4ab6-abb4-979dac874ef9.jpg" title="5.jpg" alt="5.jpg"//pp style="text-align: center "君实JS001各适应症疗span style="color: rgb(0, 112, 192) "/span效（数据来源：Frost & Sullivan）/pp　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong02 国产PD-1的正面PK即将到来!/strong/span/pp　　目前国内PD-1第一梯队的4家公司均提交了上市申请。除了君实之外，信达、恒瑞、百济神州申请的适应症均是经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)，与O药和K药当前获批的适应症无直接竞争关系，形成内战局面。/pp　　从国内申报审批进度上看，信迪利单抗也在12月13日刚刚完成审评，进入行政审批阶段，预计获批在即 恒瑞的卡瑞利珠单抗紧随信达之后，而百济神州略晚数月。不过百济神州的优势在于海外，在美国申报和获批上市的时间大概率会早于另外3家公司。/pp　　国产PD-1陆续获批上市后，是否会打价格战?这些问题目前下结论为时尚早。我们不妨先看一下信达、恒瑞、百济神州在首个申报上市适应症cHL上的临床数据。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/8a90e2d6-b9b0-4c16-90ec-e581c42f1004.jpg" title="6.jpg" alt="6.jpg"//pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 0, 0) "3款国产PD-1的cHL临床数据/span/pp　　信达在今年5月召开的ASCO大会期间公布了信迪利单抗一项治疗r/r cHL的II期数据(ORIENT-1研究)。结果显示：独立中心影像评估委员会(IRRC)对96例患者的24周临床数据评估后发现，ORR为79.2%，DCR为97.9%。/pp　　恒瑞在今年9月召开的CSCO学术年会上公布了卡瑞利珠单抗在中国r/r cHL患者开展的一项II期研究的结果。根据IRC评价的有效性分析：共56例患者达到客观缓解，ORR为84.8%，其中CR 30.3%(20例)，PR 54.4%(36例)。另外有8例患者实现疾病稳定，SD率为12.1%。研究期间可观察到患者靶病灶肿瘤负荷明显减少。/pp　　百济神州在最近召开的ASH2018年会上公布了替雷利珠单抗治疗r/r cHL中国患者的关键性II期临床研究的数据。该试验共入组70位先前接受ASCT治疗失败、病情进展或先前接受至少两项系统治疗且不适合ASCT的患者。基于IRC评估的ORR为85.7%(60/70) 其中CR 61.4%(43/70)，PR 24.4%(17/70)。先前接受过ASCT治疗的患者中，92.3%(12/13)都达到了客观缓解，其中有9位病人(69.2%)达到了CR。/pp　　从以上疗效数据来看，似乎很难一下子断出高低。实际上关于同类产品的比较，以国外上市多年的O药与K药来说，至今仍然是“公说公有理，婆说婆有理”(见：默沙东、BMS、罗氏的PD-1/PD-L1药物究竟有何不同?)。在价格方面，从各公司高管对外的表态来看，似乎各有策略。/pp　　信达生物的董事长俞德超在一次采访中提到：“我们的重点是生产中国老百姓用得起的高端生物药，现在因为具体的药还没有出来，不好说多少费用，但是初步的规划是患者一年的费用不应该超过十万。”/pp　　恒瑞医药首席医学官邹建军在一次采访中表示，“PD-1单抗作为中国自主研发药物，前期有着高昂的研发投入。在市场投入后，企业会综合考虑中国患者的支付能力，根据企业的市场调研结果，对比同类产品的市场策略，进行科学定价。”此外，恒瑞医药在近期举办的带量采购电话会议中表示，PD1估计会在1到2个月内获批，正在调研患者的支付能力，分析竞争对手的策略，定价会比进口低，但也不会低很多，产能不是问题。/pp　　百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨在CSCO年会期间对媒体直言，在PD-1上，只打价格战永远没有出息。在他看来，定价问题不能单纯比较数字。百济神州希望政府医保、慈善救助都能覆盖。/pp　　而更多的观点认为，几年之后，随着获批产品越来越多，PD-1/L1将不可避免地打价格战。 甚至有药政专家提出，PD-1就应该采取不足百元每针的价格供应，更有业内人士调侃，在大家争相抢着与小分子药物进行临床试验时，不如作为小分子靶向药的赠药。/pp　　不管如何，我们在今天迎来了国产PD-1上市的时代，后面也将有更多国产PD-1上市供国内患者选择。充分的市场竞争也将给更多患者带来可以切合自身需求的用药选择。/p

过继性细胞疗法 (Adoptive Cell Therapy, ACT) 目前在肿瘤治疗过程中取得了令人振奋的临床结果，美国和中国也相继批准了多款靶向CD-19 和 BCMA 的临床产品。然而这种治疗方案面临着一个很棘手的临床问题––抗原丢失问题，即一部分肿瘤细胞会通过下调抗原表达或不表达抗原从而逃脱TCR-T细胞或CAR-T 细胞的杀伤，从而导致癌症的进展，直至病患的死亡。多年来美国维克森林大学医学院鲁勇课题组在Th9细胞的抗肿瘤功能的研究方面做出了一系列卓越的工作，并定义了Th9 细胞代表着一种全新的T 细胞模式 (New T cell Paradigm) 能够攻击晚期肿瘤。这些工作发表了包括Lu et al JCI 2012【1】，PNAS 2014， Cancer Cell 2018【2】等一系列论文。2021年10月21日，鲁勇课题组（现已任职于Houston Methodist/Weill Cornell Medicine，详情请见本文最后）再次在Cancer Cell上发表了题为 Adoptive cell therapy with tumor-specific Th9 cells induces viral mimicry to eliminate antigen-loss variant tumor cells的研究论文，首次报道了肿瘤特异性 Th9 细胞 (TCR-Th9 或 CAR-Th9) 可以根除含有特异性抗原丢失癌细胞的晚期恶性肿瘤。在该项工作中，研究人员首次发现在晚期恶性肿瘤中的细胞免疫治疗中，使用传统的CAR-T或者TCR-T虽然在前期都能产生良好的抗肿瘤作用。不幸的是这些治疗总是伴随着后期的肿瘤的复发，而且T细胞治疗剂量增加5-10倍 (high dose) 也不能有效的控制肿瘤复发。非常有趣的是当使用Th1高剂量或者Th17细胞进行治疗时，复发的黑色素肿瘤大面积肿瘤组织由原先的黑色变成了白色。研究者通过大量实验发现这是因为T细胞攻击的名叫TRP-1的抗原发生了丢失，而TRP-1蛋白是黑色素瘤产生黑色素时必须的。当黑色素瘤发生TRP-1抗原逃逸时，肿瘤停止产生黑色素，其颜色也随后自发发生了变化。类似于这样的抗原丢失情况在文中使用的多种肿瘤模型中都很常见。但是研究者发现只有使用肿瘤特异性的Th9细胞进行治疗时，能治愈这些晚期肿瘤，且不会出现复发的情况。研究发现Th9 细胞除了通过直接靶向杀伤表达特异性抗原的肿瘤细胞外，具备其他类型T细胞没有的特性（机理总结见下图）：即可以通过eATP-ERVs-TLR3/Mavs途径刺激招募到肿瘤中的单核细胞释放一型干扰素（Type I IFN）进而激活宿主自身免疫系统杀伤抗原丢失的肿瘤细胞，最终达到彻底根除肿瘤的目的。这种能激活达到如此强度的自身免疫系统杀伤能力的T细胞目前只发现存在于Th9细胞治疗中。这项工作的意义在于为过继性细胞治疗中出现的抗原丢失临床问题提出了切实具体的解决方案，具有极高的转化意义和临床应用价值。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.09.011

德国科学家开发出了一种新的方法，采用拉曼光谱来区分皮肤癌和正常皮肤，使用探针可以检测200μm的表皮，甚至更低。 　 这种方法在《实验皮肤病学》(Experimental Dermatology)上得以描述，对于具有高度主观性的皮肤镜过程可能是一个很好的选择。目前，皮肤镜是这个领域的黄金标准，它利用光源和放大镜进行视觉观察。　　利用光纤探针测量病变位置的三个位点，以及附近健康皮肤的六个参考测量点，然后将拉曼光谱进行比较。黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌和正常皮肤的光谱并没有明显的视觉差异，但统计分析可以给出更有价值的信息。　　恶性黑素瘤与色素痣的辨别准确性达91%，非黑色素瘤皮肤癌与正常皮肤的区分准确性为73-85%。这样的成功率与那些训练有素的皮肤科医生的判断差不多，但它可以作为补充方法应用，因为它的主观比较小。　　然而，该团队希望通过检测表皮内的信号能够在早期阶段检测癌症，甚至显示在皮肤表面之前就可以检测到。研究人员提出, 在手术期间，拉曼技术可以用来标记肿瘤边缘，这将确保没有多余的皮肤被切除，以更好的帮助恢复。它也可以通过内窥镜运载，在体内检查内脏器官。

常见的自身免疫性皮肤疾病具有区域性发病的特征。例如，超过80%的白癜风病人发病部位呈双侧对称分布，这种类型被称为非节段型白癜风（图1）【1,2】。在白癜风中，自体活化的CD8+ T细胞攻击黑色素细胞，导致皮肤出现白斑。全世界有0.5%到2%的人患有此病，但目前还没有获FDA批准的治疗方案。既往的研究表明， IFN-γ信号对CD8+ T细胞导致的皮肤脱色至关重要【3-6】；然而，介导IFN-γ功能的细胞类型尚不清楚。另外，针对白癜风区域性发病的假说包括微生物群分布的区域差异、黑色素细胞抗原的表达差异、以及神经末梢释放的神经肽的差异等【7-10】。阐明自身免疫病的发病特征的调节机制可以帮助开发有效的治疗方案。图1 白癜风病人呈现双侧对称发病的特征2021年12月16日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的陈婷研究员团队在Nature杂志上发表了题为 Anatomically distinct fibroblast subsets determine skin autoimmune patterns的研究论文，通过单细胞转录组测序、小鼠模型和一系列遗传学实验方法，揭示了皮肤成纤维细胞在白癜风疾病中的重要作用：成纤维细胞是唯一必需的能招募和激活自体活性CD8+ T细胞的皮肤细胞；不同部位成纤维细胞对IFN-γ的响应能力决定其招募CD8+ T细胞的能力，并决定白癜风的发病位置偏好。为了从细胞层面研究白癜风对称性分布的特征，作者首先对白癜风病人皮肤样本进行免疫荧光染色，发现CD8+ T大量聚集在皮损与非皮损区域交界处。根据这种CD8+ T细胞的分布模式，可以推测白癜风疾病发生过程中存在一种募集机制，在皮损交界处协调招募CD8+T细胞，使CD8+T细胞一直处在病变皮肤前沿，驱动脱色区域逐步扩大。通过单细胞转录组测序，作者发现白癜风病人皮肤中杀伤性CD8+ T细胞的比例比正常人高，且表达更高水平的IFNG。GO分析表明，病人黑色素细胞、成纤维细胞的特异性基因在IFN-γ信号通路上富集。对IFN-γ下游pSTAT1信号的免疫荧光染色发现，白癜风病人皮肤中超过80%的pSTAT1+细胞是成纤维细胞，以上结果说明成纤维细胞是白癜风病人中最主要的响应IFN-γ信号的细胞类型。为了进一步研究白癜风进展的调节机制，作者建立了一种白癜风小鼠模型。经过皮肤接种B16F10细胞和腹腔注射anti-CD4抗体，C57小鼠出现和白癜风病人类似的表征，包括表皮脱色、CD8+ T细胞聚集浸润和黑色素细胞丢失。研究发现，IFN-γ信号受体敲除的转基因小鼠 (Ifngr1 KO) 在经过相同的处理后，CD8+ T细胞的浸润较WT小鼠显著减少，表皮也未出现黑色素细胞缺失。这一结果说明，响应IFN-γ信号的细胞对于白癜风的发生和进展至关重要。那么，到底哪种细胞类型才是起到决定性作用的呢？其又是如何发挥功能的？陈婷团队接下来用多种实验手段证明，在白癜风疾病中，成纤维细胞通过CXCL9和CXCL10调控CD8+ T细胞的招募（图2）。首先，作者利用Cre-loxP系统分别在6种细胞类型中进行特异性地敲除Ifngr1。结果发现，成纤维细胞特异性敲除IFNGR1后，有效阻止白癜风发生。小鼠表皮浸润的CD8+ T细胞数目明显减少，且不影响黑色素细胞数目，也没有造成表皮脱色的现象；而其他条件性敲除小鼠均出现了白癜风表型。随后，作者通过成纤维细胞移植实验发现，在一个完全没有IFN-γ响应的皮肤局部环境中，只给予外来的能响应IFN-γ的成纤维细胞就足以介导局部CD8+ T细胞的招募和聚集。第三，Transwell实验发现成纤维细胞通过分泌因子招募激活的CD8+ T细胞。而与正常的成纤维细胞相比，趋化因子CXCL9，CXCL10 在白癜风病人和白癜风模型小鼠成纤维细胞中均有较高的上调。于是，研究人员在WT小鼠中利用慢病毒在真皮成纤维细胞中敲低Cxcl9或Cxcl10基因，发现敲低了趋化因子的成纤维细胞失去了对CD8+ T细胞的招募的能力。图2 成纤维细胞通过CXCL9/10调控杀伤性CD8+ T细胞的招募成纤维细胞存在部位异质性【11】，小鼠不同部位的成纤维细胞通过Hoxc基因调节Wnt信号通路调控了毛囊的再生【12】。但不同部位的成纤维细胞在调控免疫反应方面尚未有人研究。研究人员通过对2265例非节段型白癜风病人的分析发现，白癜风在不同部位的发病频率存在很大差异，其中手背、胸部发病率最高，而手掌和上肢发病率最低。同时，不同部位的成纤维细胞在IFN-γ处理后的表达谱变化也不尽相同，手背、胸部和背部的CXCL9、CXCL10上调倍数更高。进一步的相关性分析也说明发病率高的部位的成纤维细胞响应IFN-γ的程度也更高。此外，研究人员在白癜风小鼠模型中也发现了这一相关性。白癜风模型诱导后，小鼠背部和腹部毛囊中的黑色素细胞完全丢失，但爪背、掌心部位的黑色素细胞并未受到影响。且小鼠背部和腹部成纤维细胞在IFN-γ处理以后的Cxcl9、Cxcl10表达水平要比爪背、掌心高。于是，作者将来自WT小鼠背部和爪背的成纤维细胞移植到Ifngr1 KO小鼠上，结果发现，来自WT小鼠背部的成纤维细胞对CD8+ T细胞的招募能力更强。这些实验说明，不同部位成纤维细胞对IFN-γ的响应能力决定其招募CD8+ T细胞的能力，并决定白癜风的发病位置偏好（图3）。图3 成纤维细胞通过CXCL9/10调控杀伤性CD8+ T的招募综上所述，该研究首次发现成纤维细胞对皮肤自身免疫病的发生至关重要；同时对自身免疫疾病发生的调控存在区域差异性，不同部位的成纤维细胞因响应IFN-γ的程度不同，而导致了对T细胞招募能力的不同。成纤维细胞不仅仅存在于皮肤中，几乎所有的器官都有成纤维细胞的存在，该研究亦为其他器官自身免疫病的发生机制有所借鉴。北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院陈婷研究员和北京医院常建民教授为该论文的共同通讯作者。北京生命科学研究所的徐子健和陈道明为共同第一作者。该论文的其他作者还包括首都师范大学的胡煜成副研究员，北京生命科学研究所的姜开菊、黄焕伟、杜营雪、吴文波、隋建华研究员，北京大学第三医院的王文慧医生、张龙医生，西京医院的李舒丽医生、李春英教授，中国医学科学院皮肤病研究所杨勇教授。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04221-8

在父母心中，孩子是最重要的，尤其是在“吃”这方面，家长更是格外小心。家住河西区的刘女士，孩子还不满周岁，给孩子选购食品时更是特别小心。但是，前不久刘女士购买的贝因美蛋黄营养面条在食用过程中却发现了黑色异物，贝因美公司提出“以一赔十”的解决方案，却坚决反对刘女士提出的请第三方机构对黑色异物进行检测的要求，这让刘女士既气愤又担心，“这不是简单的赔偿问题，这关系到孩子的健康。”　　事件回放　　营养面条里发现异物厂家称疑似焦煳物质　　今年1月6日，刘女士像往常一样给孩子买了3盒贝因美蛋黄营养面条，1月14日，当她正准备给孩子煮面条时，却发现其中两盒面条中未拆封的小包装内有不明黑色和褐色物质。　　“孩子吃这种面条已经很长时间了，我担心会有问题，所以14日当天下午5点就跟贝因美总部联系反映此事，当时给我的答复是24小时之内就可以解决。”然而，直到1月17日下午两点多，刘女士仍未得到贝因美公司的回复，无奈之下，她再次与贝因美总部联系，当天下午3点左右，贝因美天津的代理打来电话，称若情况属实可以调换两盒。此后，该公司天津地区的客服人员到刘女士家里取证，称该异物可能是机器生产过程中造成的焦煳物质，不会对孩子造成伤害，公司也与刘女士协调多次，称可以“以一赔十”，但刘女士对此并不同意。　　当事双方　　读者刘女士对孩子健康负责必须检测异物性质　　“这不是简单的赔偿问题，这关系到孩子的健康。”刘女士说，她觉得异物并不是焦煳物质，由于孩子长期吃这种面条，因此刘女士想要贝因美公司出具一份可以对孩子健康保留追诉权的书面材料，同时要求第三方检验出面条包装中黑色和褐色物质到底是什么。“这些产品如果有问题，为了对更多的孩子负责，公司要召回这个批次的产品，并向公众公开道歉。”　　对于刘女士的要求，贝因美公司并不支持。“贝因美公司的客服说，他们对自己的产品有信心，即使吃进了不明异物也不会对身体造成伤害。”刘女士说，贝因美公司不同意为她出具具有追诉权的文字材料，也不会道歉并召回同批次产品，因为那样做会有损公司形象。“他们只说异物是高温压制产生的，最大限度只能以一赔十，还多次劝我在解决方案上签字，但我始终没有同意。”说到这里时，刘女士显得有些气愤。　　贝因美天津可以“以一赔十”异物是嘛无法解释　　贝因美天津办事处客服部专员对此解释称，面条在制作过程中都是机器完成的，不可能有人为污染，因此面条中出现的异物，可能是由于机器高温压制过程中产生的焦煳物质，他们已将此事反映给贝因美浙江的总部，但是至今没有得到相应回复。由于面条尚未拆封，根据《食品安全法》的相关规定，公司应该“以一赔十”。至于异物到底是什么，该专员表示，由于没有检测，因此无法给出确切解释。　　当记者问到面条是否需要高温压制，以及温度达到何种高度时，该专员表示自己并不清楚，需要等待总部的答复。　　专家质疑　　如果异物是高温烧焦商家不可能拿出来卖　　对此，市质检院食品检测中心专家刘祥介绍，一般的挂面、面条是不需要高温压制的，除非某种特殊产品或者需要特殊工艺加工的面条，才可能涉及高温压制。刘祥还表示，即使需要高温压制的食品，也不应该加工到出现焦煳状态为止。因为如果出现焦煳物质，面条本身也会有一种焦煳味，口感不好，从商家的角度来说，是不会销售这样的产品的。　　律师说法　　消费者要求是合理的有权利保留“追诉权”　　消费者刘女士的要求是否合理，遇到这种情况，消费者应该如何维权?天津市凌宇律师事务所律师孙子文表示，消费者提出“如果孩子将来出现不良症状，需要保留对商家的追诉权”的要求是合理的。因为目前还不能确定面条中的异物属于什么物质，以及将来是否会对孩子的身体健康有影响，因此，首先应该将商品拿到权威部门去检验，并将检验结果及证明提供给消费者。发现问题时产品尚未开封，检验费用理应由商家承担。如果证明异物对身体有害，将来孩子一旦出现不良症状，证明与该产品有因果关系，那么，消费者可以凭着当时的医院诊断证明以及产品的检验结果，向商家索赔。　　至于是否需要将该批次产品召回，孙律师认为，消费者可以将此事反映到国家卫生部，由卫生部处理负责检验，如果达到召回标准，就应该按规定召回，并向公众公布。如果是个案，商家虽不需要向公众道歉，但应该就此事向该消费者道歉。

智能手机可以诊断出人类是否患有皮肤癌。那么我们如何才能获得这一功能呢?很简单，只要查看一下我们平常熟悉的应用程序UTHealth即可。事实证明，以智能手机为基础的显微镜在癌症诊断方面拥有光明的未来。皮肤科教授理查德吉安泰说：“该技术可以在发展中国家无法使用常规显微镜的地区广泛应用。”　　当然智能手机的准确度并不如光学显微镜那么高。光学显微镜成功诊断黑色素瘤皮肤癌的概率是90% 但是据我们的研究结果显示，智能手机检测出黑素瘤的概率只有60%。研究人员认为，智能手机的微显微镜可以用三毫米塑料镜片来制造，这一组件的价格只有14美元。　　科学家利用新产品对1021例皮肤病人进行了诊断。据悉，科学家成功诊断出136例癌症，其中包括94例鳞状细胞癌和15例黑色素瘤。

据探索杂志报道，目前，科学家最新研究表示，成熟香蕉皮上的黑斑点可用于快速便捷地诊断人类皮肤癌，从而提高皮肤癌患者的幸存率。究竟是如何实现的呢？　　当香蕉成熟时，香蕉皮上将覆盖着黑色小圆点，是由于酪氨酸酶所导致的。据悉，酪氨酸酶也存在于人类皮肤，如果人体酪氨酸酶指数过高，将出现黑色素瘤，这是一种潜在的皮肤癌形式。　　一支科学家小组基于观测香蕉皮酪氨酸酶与人体皮肤癌的共性，研制一种癌症扫描仪，之后他们进一步提炼和测试香蕉皮，计划最终有效地检测人体皮肤组织。首先，瑞士物理和电化学分析实验室研究人员推断称，酪氨酸酶是黑色素瘤形成的可靠标记。　　在皮肤癌形成第一阶段，酪氨酸酶并不是非常明显 第二阶段，酪氨酸酶将变得广泛均匀分布 第三阶段，酪氨酸酶开始不均匀分布，癌细胞开始扩散至身体其它部分。这意味着较早地探测到皮肤癌，将显著提高患者幸存概率。　　美国癌症学会表示，如果在皮肤癌第一阶段探测到酪氨酸酶并进行及时治疗，那么患者幸存概率达到95%，但是在皮肤癌第三阶段中期探测到酪氨酸酶，患者幸存概率将下降至43%。　　研究小组研制一种扫描仪，并用于测试香蕉皮斑点，这些香蕉皮斑点大小与人类皮肤黑色素瘤斑点相近。研究小组负责人休伯特-吉劳特(Hubert Girault)说：“通过研究香蕉皮，我们能够研制一种诊断方法，未来进一步技术完善，最终用于人体活组织检查分析。”　　该扫描仪具有8个弹性微型电极，分布结构类似于梳齿，扫描皮肤从而测量酪氨酸酶的分布和数量。研究小组称，这种扫描仪将避免使用活体组织检查等侵入式诊断。　　吉劳特认为，这种扫描仪未来能够摧毁肿瘤，有望实现有效检查，避免不必要的化学疗法。我们最初的实验室测试表明，该设备可用于摧毁这些癌细胞。目前，这项研究报告发表在近期出版的《应用化学杂志》上。

现在，你已经可以用智能手机做很多与健康有关的事情了，比如计步、测心率等。那下一步是不是就能检测癌症了?日前，休斯顿大学的研究人员称，他们已经开发出一款智能手机应用，可以检测出一种名叫黑色素瘤的皮肤癌，甚至比医生检测的还要准。　　这款应用名叫DermoScan，使用方法很简单，只需用它对准皮肤上的斑点拍张照，就会自动分析这是否属于皮肤癌的症状，准确率约为85%，跟皮肤科的医生准确度差不多，而对于黑色素瘤的诊断比一般的初级保健医生更准。　　当然，只是一个APP可不能做到这样的效果，还需搭配一个特殊的放大镜。这个放大镜售价500美元(约3102元)，这个花费和传统的检测价钱差不多，而且更方便。　　花费500美元(约3102元)购买配件来检测皮肤癌，或许对一般家庭来说没啥必要。但是对一些发展中国家的农村地区来说意义不小，那里没有足够的医生来诊断病情，一台设备可以造福整个村庄的人。只需一个手机，搭配DermoScan套件，就可以帮助整个村庄的人，确定他们是否需要去医院进一步治疗。

蜥蜴，俗称“四脚蛇”又称“蛇舅母”，栖息环境广布世界各地。蜥蜴是爬行动物纲中最庞大的家族，其种类繁多，我国已知的有150余种，大多分布在热带和亚热带，其生活环境多种多样，生活于水中、栖息于沙漠、潜藏于地下、攀爬于树林、甚至是飞翔在空中，而且会为了环境的差异而演化出各种不同形态。蜥蜴是变温动物，在温带及寒带生活的蜥蜴于冬季进入休眠状态，表现出季节活动的变化。在热带生活的蜥蜴，由于气候温暖，可终年进行活动。但在特别炎热和干燥的地方，也有夏眠的现象，以度过高温干燥和食物缺乏的恶劣环境。因为蜥蜴是变温动物，没有体内调温系统，大部分蜥蜴通过晒太阳来提高体温，需要一定温度才能活化身体，在身体晒暖之后才易于活动和进食。因此“晒太阳”吸收太阳光的能量这件事，对蜥蜴来说也尤为重要。种类繁多的蜥蜴，有各种各样的体表颜色，甚至有部分蜥蜴在不同环境下还可以通过改变肤色来保护自己。那么蜥蜴的体表颜色在气候变化时对其影响怎样呢？今天给大家推荐了解论文是“黑化型如何影响蜥蜴对气候变化的敏感性”。气候变化对全球生物多样性的影响已确立，但气候变化对同一物种内种群的不同影响很少考虑。在变温动物中，黑化型（即由于黑色素沉积较重，皮肤颜色较深）会显著影响体温调节，因此，深色变温动物可能更容易受到气候变化的影响。基于此，在本研究中，研究者们于2018年12月至2019年4月期间，以来自南非五个地点的56个健康成年多色蜥蜴 Karusasaurus polyzonus（有鳞目: 环尾蜥科）为研究对象，研究了气候变化对其种群活动模式的影响。作者假设在未来的气候预测下，由于对预测的更温暖的气候条件的不适性增强，所有种群的活动时间都会下降。此外，由于它们目前分布在南非的最南端，因此迁移到寒冷环境的机会有限，作者预测，由于深色皮肤可能产生更强的加热效应，深色个体将比非黑色化个体受到更严重的影响。为了考虑体型对体温调节的影响，作者对蜥蜴进行了称重测量。然后利用波长范围为350-2500 nm的ASD FieldSpec3光谱仪测量了蜥蜴背部14个斑点（头部3个，躯干9个，尾部2个）的反射率并计算其吸收率（假设没有透射，1-反射率）。同时测量了岩石样品的反射率。五个采样点Karusasaurus polyzonus蜥蜴的颜色非遗传多型性显示出不同程度的皮肤黑色素含量。【结果】与预期相反，所有种群都会增加活动时间，具体而言，深色种群将比明亮种群相对更活跃。这表明深色K. polyzonus 种群可能受益于全球变暖。南非 K. polyzonus 种群的预计活动模式和皮肤吸收率（a）个体吸收率与总活动时间的关系（b）与吸收率相关的相对于目前气候条件下活动的活动变化幅度偏秩相关系数（PRCC）测试三个时间段（当前、2040-2059年和2080-2099年）模型输出（即活动时间）和输入参数（吸收率、降雨量、微温度和体重）之间的线性关系【结论】作者提出了一种新方法以研究不断变化的气候条件下热黑化对蜥蜴生存能力的影响。与热黑色素假说（TMH）相一致，作者发现皮肤吸收率会影响体温，并最终影响变温动物的活动时间。而且，预测较暗个体的活动受升温影响比较亮个体更大。结果表明，有鳞类动物，仅次于昆虫，可能会因其有色皮肤而受到影响。研究强调了在研究对气候变化的响应时，考虑种群间差异的重要性，因为必须考虑这些差异来制定有效和具体的保护策略。未来的研究应该将这些发现延伸到其他变温物种，并可能确定有色皮肤的表型可塑性，以了解物种将如何应对快速变化的环境。请点击下方链接，阅读原文：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NjE1ODg2NA==&mid=2650311980&idx=2&sn=45606049d85b1de792c1b3c6bbe6652f&chksm=bee1a1d3899628c5bb53bd6efe72b5f5e1558f4847a0ab1a7caeecc6a5ee8f723c44eaa228f7#rd

引子 各位看官，小编今天出一道竞猜题，请问上图欧波同LOGO是用什么材料做成的？小编声明在先，猜对没奖。前期回顾 书归正传，前两期内容我们通过显微分析技术，探索了2009版的美元防伪蓝条和我们的粮食——大米的微观结构，本期我们的题目是【‘蝶’影重重】。序言 还记得我们第三期节目中美元防伪蓝条么？那一期我们通过显微分析美元MOTION安全线解开了微透镜阵列成像技术之谜。小编觉得呢，人不能只为money活着，还要有诗和远方，春天到了，没事多出去走走，看看这美丽多彩的世间万物，比如说——蝴蝶。蝶儿为什么这样‘炫’？ 先来看看小编的这只蝴蝶标本吧 剪取翅膀黄色和绿色部分，置于偏光显微镜和扫描电镜内观察，结果如下：偏光显微镜下，我们的蝴蝶翅膀上可以看到绿色翅膀部分有好多鳞片紧密排列，而鳞片上还有微细的结构，是不是还有更小的结构呢？这些细小结构对发光有没有影响呢？我们随后用ZEISS场发射扫描电镜进行超低电压观察（原因是蝴蝶翅膀不导电、怕辐照、观察原始形貌又不能喷金）。扫描电镜下图像 绿色部分 图A中可以发现蝴蝶翅膀上鳞片鳞次栉比，且有分层，上层鳞片局部放大（图B、图C）清楚可见鳞片上有很多脊脉和微小凹坑。 黄色部分 黄色部分微细结构明显与绿色的结构不同，排列紧密呈条纹状的脊脉（图B、图C）。这些结构难道就是蝶儿这么“炫”的原因？原理解析 其实呢，自然界生物的色彩原理有科学家研究过，有兴趣的朋友可以自行度娘或Google。对于蝴蝶来说，它身上斑斓的色彩来源于鳞片内含有的色素和鳞片的这些细微结构，称之为鳞片的化学色和结构色，色素色彩的变化主要来源于对不同频率光的吸收，而结构性色彩，其原理是利用周期性结构，即光子晶体，对光的反射、透射等进行调控。 所谓化学色，也叫色素色是指鳞片由于含有不同的色素而显现出不同的颜色。蝴蝶翅膀的色素一般有黑色素(melanins)，黄酮类物质(flavonoids)，蝶呤(pterins)和眼色素(ommochromes)等四种。比如，蝶呤可以增强光线在单个鳞片里的反射，因而蝶呤含量高的鳞片会表现艳丽的色彩；而黑色素是高分子聚合物，会同时吸收UV和可见光，一般表现为蝴蝶翅膀斑斓花纹底下默默付出的黑色和深棕色的背景。每片鳞片都是由一个表皮细胞产生的，有自己独特的颜色，各色的鳞片们像瓦片一样彼此重叠，拼凑出眼点，条纹和渐变色等等图案（见下图）。 结构色是鳞片表面的微观物理结构产生的。这些微观结构，比如鳞片内的多层片状薄膜（也叫肋状结构，肋片），使光波发生干涉、衍射和散射而产生了比化学色更加绚丽的颜色。这些色彩可以因不同视距、视角等因素而变化，泛着金属般的光泽，又称为彩虹色。几乎没有蝴蝶不具有结构色，尤其是闪蝶科和凤蝶科的蝴蝶。比如这只来自印尼的爱神凤蝶（见下图）。 这种现象原理是什么呢？我们都知道，光从一种介质进入到另一种介质，会同时发生光的反射和折射。如果一束自然光（白光）进入一个厚度为d的薄膜，会在薄膜的上表面发生一次反射，同时折射进入薄膜。由于白光是由各色光组成的，各色光的折射角不一样，第一次折射就将赤橙黄绿青蓝紫不同波长的光分离出来了。这些不同波长的光再遇到薄膜的下表面，又会发生一次反射和折射，若存在多个薄膜则依次类推。这样，各色光线的第二次反射光线，和它们的第一次反射光线，频率相同，传播方向相同，具有了干涉的基本条件。而当同样波长的光发生相长干涉时，所产生的光亮度则是色素发光没法儿比的。【上图：白光遇到薄膜时发生的折射和反射。下图：当两列相干光波相遇时，如果位相差异为波长的整数倍，那么它们的波峰会和波峰相遇，波谷会和波谷相遇，光波的振幅变大，亮度提高，这种现象叫做相长干涉（constructive interference）。图片来自HowStuffWorks】 后记总之，鳞片的化学色构成蝴蝶静态的美丽花纹，而结构色，则赋予静止花纹以生命，让它随着光线发生动态的变化。正是这两种色彩的水乳交融，让自然界造就出那么多色彩斑斓的蝴蝶。刚开始的无奖问答大家想必有答案了吧？对！是蝴蝶翅膀！下期有什么精彩内容呢？敬请期待吧！

据化妆品检测专家介绍，近年来化妆品汞含量超标屡见不鲜。由于汞的某些化合物具有增白效果，一些不法商人为了吸引女性，故意将之用于祛斑美白的化妆品中，完全不顾使用者的身体健康。汞是有毒重金属，FAO/WHO将汞定为优先研究的有害金属之一。化妆品中本身不应添加汞，即使是原料中本身含有微量汞，也应该符合一定的指标，如超标数千倍、数万倍，则肯定对皮肤有明显伤害。使用汞含量高的化妆品后，短期内皮肤会变白，但长期大量使用，会引发色素沉着，甚至造成多器官中毒，严重的还会导致急性死亡。近年来，我国加大了对汞超标化妆品的打击力度。化妆品中汞含量超标主要是由于汞的某些化合物具有增白效果，汞可以在短时间内增白，是由于汞离子置换酪氨酸酶的阴离子使该酶失去活性，黑色素暂时不能生成，所以达到了快速美白祛斑的效果，不法商贩就在化妆品中人为添加汞的化合物。但久用则效果相反，因为汞离子与硫基结合后，可以解除酪氨酸酶的抑制，引起黑色素快速增多。因此长期用含有铅、汞化妆品而中毒的人，会皮肤灰暗、角质增多，长灰黑色斑点、深层暗疮；当有害物质累积到一定程度就会给全身带来损害，特别是肝、肾以及血管、神经系统。汞中毒者性格会改变，还会出现高血压、贫血、烦躁、牙龈发炎，神经衰弱等症状。长期大量使用，会引发色素沉着，甚至造成多器官中毒，严重的还会导致急性死亡。因此我们要严格禁止汞的人为添加，对于生产过程及原料引入的汞要严格限制。 我国化妆品检测标准，由卫生部印刷，国家食品药品监督管理总局修订的《化妆品安全技术规范》（2015年版）。已经从2016年12月1日起施行。标准中规定汞及汞化合物不可作为化妆品的原料成分。由化妆品原料杂质及其他原因引入的微量汞不得超过1ppm；作为防腐剂的硫柳汞和苯基汞盐（仅限在眼部化妆品中使用），其含量按汞计不得超过0.007％。对于化妆品中的重金属检测前处理过程相当麻烦，还需要消耗大量的时间，因此本次修订的新方法中引入了全新的化妆品中汞含量的检测方法，即无需前处理直接测汞的“汞分析仪法”，该方法采用意大利Milestone公司DMA-80直接测汞仪制定，经广大专家和用户认证和认可，是化妆品中汞分析检测的可靠方法。Milestone DMA-80 测汞仪是美国EPA7473方法点名制定仪器！是HJ923-2017、GB5009.17-2021、化妆品安全技术规范2015版等众多国内外标准方法的制定仪器。它的最大的特点在于可测定固体、液体、气体中的汞含量而不需要进行任何样品前处理过程。每一个样品分析时间可在2－5分钟内完成，大大提高了分析过程中的工作效率，将化妆品汞含量的检测研究带进了一个快速而精确的时代，将不合格的化妆品拒之门外!“莱伯泰科云直播”第一期：DMA-80直接测汞仪让化妆品中的汞无处可藏将于2021年11月17日下午2:00准时开播，我们直播间不见不散！

p　　对大多数癌症来说，早期疾病的五年存活率远远高于晚期疾病，并且患者也有相对较多的治疗方案可供选择，所以早期诊断对于癌症治疗来说至关重要。近年来有许多研究者和公司在癌症早期诊断方面有进展，本文将介绍一些近期的例子。/pp style="text-align: center "img width="598" height="414" title="2018.7.25 1-1.jpg" style="width: 515px height: 284px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/5c5b3ffe-2452-45e2-9c6c-8f549a0ca791.jpg"//pp style="text-align: center "　　strongspan style="font-size: 18px "使用呼气测试检测胰腺癌/span/strong/ppstrongspan style="font-size: 18px "/span/strong/pp　　伦敦帝国理工学院(Imperial College of London)的研究人员近日在《British Journal of Surgery》上发表了一篇关于呼吸分析测试的论文，该测试有潜力更早地发现胰腺癌。与大多数癌症一样，晚期胰腺癌的预后非常差。在这项研究中，研究人员检查了患有局部和转移性胰腺癌的患者呼吸样本中的挥发性有机化合物，并与来自良性胰腺疾病患者和正常胰腺人群的样品相比。测试确定了12种有潜力指示胰腺癌的化合物。这些化合物分属于三个大类，即醛，烷烃和醇。最终，该呼吸测试在患者中的应用将会取决于大型、多中心的临床试验显示的测试灵敏度和特异性，以及在早期胰腺癌和高危人群中的表现。/pp style="text-align: center "　strongspan style="font-size: 18px "　早期检测黑色素瘤/span/strongstrongspan style="font-size: 18px "br//span/strong/pp　　澳大利亚Edith Cowan大学的博士候选人Pauline Zaenker开发出了使用血液检测来筛查早期黑色素瘤的技术。黑色素瘤如果较早检测到，患者的五年生存率在90%到99%之间，但如果没有及早发现癌症并在体内扩散，那么五年生存率会下降到不到50%。目前的检测手段是由医生对患者皮肤进行观察，对可疑的皮肤病变区域进行活组织检查并送至病理实验室进一步观测。但据统计，大约3/4的活检都是阴性结果。Zaenker和同事开发的血液检测技术是检测身体对黑色素瘤产生的抗体。一旦黑色素瘤生成，身体就开始产生这些抗体，所以通过血液检测有望能在早期阶段检测到癌症。该研究发表在《Oncotarget》上，正在计划进行临床试验。/pp style="text-align: center "　　strongspan style="font-size: 18px "FDA批准23andMe直接面向消费者的癌症测试/span/strongstrongspan style="font-size: 18px "br//span/strong/pp　　今年5月，美国FDA批准了首次针对特定癌症风险，直接面向消费者(DTC)的基因检测。它允许位于加州的23andMe公司向顾客出售基于DNA测序的癌症测试，以了解自己在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌方面的相关风险。值得指出的是，这不是一个广泛的癌症筛查测试，无需医生处方。它只适用于检测在德系犹太人群(Ashkenazi Jewish)中最常见的三种BRCA1和BRCA2基因变异。在该人群中，有2.5%的人会拥有这三种基因变异其中一种。携带其中一种变异的女性在70岁时患上乳腺癌的风险为45%至85%。这项测试能为某些有较高乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌风险的人提供信息，在DTC基因检测的可用性方面向前迈出了一步，但要注意的是，只有一小部分美国人携带该测试能检测到的变异，而且还有许多与癌症相关的BRCA变异是该检测未覆盖的，所以这个测试尚不能取代由医生进行的癌症筛查和检测。/pp style="text-align: center "img width="600" height="378" title="2018.7.25 1-2.jpg" style="width: 511px height: 257px " src="http://img1.17img.cn/17img/images/201807/insimg/96646eb0-c0d5-4759-bcc3-c7f729c2d77d.jpg"//pp style="text-align: center "　　strongspan style="font-size: 18px "Mammoth Biosciences致力于使用CRISPR诊断疾病/span/strongstrongspan style="font-size: 18px "br//span/strong/pp　　今年4月，位于美国加州的Mammoth Biosciences正式启动开发用于临床诊断的CRISPR技术。 CRISPR是一种基因编辑技术，可以让使用者快速且准确地编辑DNA。与常用的Cas9不同，Mammoth Biosciences很可能会使用Cas12a，以前称为Cpf1的蛋白质进行疾病诊断的应用。该公司在开发的这项技术会利用sgRNA、CRISPR和报告蛋白的系统，让CRISPR蛋白在搜索到目标后令报告分子发出颜色，产生肉眼可见的效果，这个诊断技术可以对任何DNA和RNA目标进行检测，包括癌症的生物标记物和导致传染病的病毒基因等等。公司的目标是将其开发成简单且无需专门设备的轻便测试，让用户能在家中自行检测疾病，并进入医疗系统得到广泛应用。/pp style="text-align: center "　strongspan style="font-size: 18px "　Illumina和Loxo Oncology团队开发泛癌伴侣诊断/span/strongstrongspan style="font-size: 18px "br//span/strong/pp　　今年4月，Illumina宣布与Loxo Oncology合作开发和商业化多基因panel，用于广泛的肿瘤特征分析。此次合作计划将Illumina的TruSight Tumor 170作为Loxo抗癌新药larotrectinib和LOXO-292的伴随诊断(CDx)，用于多种肿瘤类型。TruSight Tumor 170是一项全面而先进的下一代测序(NGS)技术，可以检测 170 个与常见实体瘤相关的基因中的点突变、融合、扩增和剪接变异。TruSight Tumor 170的CDx版本可以使当地的实验室为医生提供全面的基因组信息，以便为患者提供最合适的治疗方案。这一版本的TruSight Tumor 170将在Illumina的NextSeq 550Dx平台上运行。Loxo 的larotrectinib是一种靶向 NTRK(神经营养酪氨酸受体激酶)基因融合的药物，而 LOXO-292则靶向RET(转染重排)基因改变。两种药物在多种肿瘤类型中都有潜在的应用。Larotrectinib已获得美国FDA的突破性疗法认定、罕见儿科疾病认定和孤儿药资格。 2017年11月，Loxo和拜耳(Bayer)签署了独家全球合作协议，联合开发和商业化该药物以及下一代TRK抑制剂LOXO-195。LOXO-292目前正在1期临床试验中评估。/pp /p

p　　随着默沙东帕博利珠单抗(2018/7/26)和百时美纳武单抗(2018/6/15)的相继获批，以及恒瑞、君实、信达等的相继提交其PD-1抗体的上市申请，国内PD-1的竞争已经入白热化阶段。/pp　　截止8月1日，国内已有34个PD-(L)1单抗获CDE受理(国内企业28个，国外企业6个，包括已上市的2个品种)，根据临床试验登记平台显示，国内公开登记的PD-(L)1的临床试验已有133项，涉及14家国内企业的16个品种，6家国外企业的6个品种 从临床阶段看，III期临床56项，II期临床32项，I期临床35项，其他10项，III期临床占比达42%。/pp style="text-align: center "img width="599" height="355" title="微信图片_20180831125418.jpg" alt="微信图片_20180831125418.jpg" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201808/uepic/a8d04066-2fa3-4780-b293-5d5f28041b0e.jpg"//pp　　(1)各企业临床进度/pp　　从生产企业角度来看，恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州、康宁杰瑞5家企业已进展至III期临床，成为该领域的第一梯队 中山康方、嘉和生物，科伦博泰、基石药业均有品种处于II期临床。/pp　　值得注意的是，目前国内一些技术、资本雄厚的企业开始通过开发特色的PD-1/PD-L1抗体，走向全球市场，恒瑞医药的SHR-1316、康宁杰瑞/思路迪的KN035、百济神州的BGB-A317、复宏汉霖的HLX-10、丽珠单抗的LZM-009、君实生物的JS001和迈博斯的MSB2311等已先后向FDA递交新药临床试验。其中百济神州在国内分布开展了针对肝细胞癌(III期)、霍奇金淋巴瘤(II期)、膀胱尿路上皮癌(II期)、食管鳞状细胞癌(III期)、T细胞和NK细胞肿瘤(II期)等的6项国际多中心临床，而君实生物也有一项针对复发性或转移性鼻咽癌III期国际多中心临床正在开展中。/pp style="text-align: center "　　表 1 国内PD-(L)1抗体临床试验进展/pp style="text-align: center "img width="600" height="587" title="2018.8.31 1-1.jpg" alt="2018.8.31 1-1.jpg" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201808/uepic/3fa85811-8771-4941-9ad6-84676cdf8cec.jpg"//pp　　在第一梯队中，恒瑞、君实、信达均已提交上市申请。其中君实生物申请适应症为黑色素瘤，信达和恒瑞均为经典霍奇金淋巴瘤。值得注意的是信达和恒瑞提交的上市申请是基于单臂、二期的有条件批准上市。/pp style="text-align: center "　　表 2 国内已上市和提交上市申请的PD-1抗体/pp style="text-align: center "img width="599" height="144" title="2018.8.31 1-2.jpg" alt="2018.8.31 1-2.jpg" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201808/uepic/b54fc5ce-e136-47fc-ad45-31bd060e3fec.jpg"//pp　　(2)适应症选择/pp　　国内PD-(L)1单抗均以1类新药路径申报，目前有78项临床试验在不同的研究阶段，其适应症开发策略也不尽相同。/pp　　国内企业选择开发的适应症主要有霍奇金淋巴瘤(6家)、胃癌(6家)、非小细胞肺癌(4家)、T细胞和NK细胞肿瘤(4家)，肝癌、黑色素瘤、鼻咽癌、三阴乳腺癌等。/pp style="text-align: center "　　表 3 国内PD-(L)1抗体主要适应症开发情况/pp style="text-align: center "img width="598" height="316" title="2018.8.31 1-3.jpg" alt="2018.8.31 1-3.jpg" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201808/uepic/fde8f848-2542-420b-b449-3e919f340ea3.jpg"//pp　　根据已上市药物PD-(L)1抗体的临床表现情况，对于PD-(L)1表现高反应率的适应症类型包括：霍奇金淋巴瘤，促纤维增生性黑色素瘤，梅克尔细胞癌，微卫星高度不稳定的癌症，它们的反应率为50~90%。表现中等反应率的适应症类型包括：皮肤黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈癌，胃食管癌，尿路上皮癌，肾细胞癌，肝癌，宫颈癌和纵膈型大B细胞淋巴瘤。目前，恒瑞、信达均是以PD-1临床反应率较高的霍奇金淋巴瘤申请有条件批准上市，君实则为黑色素瘤。不过，国内企业研发上整体还是倾向于国内发病率比较多的癌种如胃癌、肝癌、肺癌等。不过有一些企业则独辟蹊径选择了市场存在强烈需求的适应症如三阴性乳腺癌，其市场空间还需依赖临床试验结果。/pp　　(3)联合治疗/pp　　临床上，免疫检查点抑制剂与其他药物联合用药可扩大适应症及解决单抗耐药。国内百济神州、江苏恒瑞、康宁杰瑞、君实生物、信达生物等在进行PD-(L)1的联合用药探索。国内PD-1联合用药不少是联合化疗和放疗，另有一些企业则选择与公司其他抗肿瘤产品进行联合布局。/pp　　百济神州在澳大利亚开展了2项联合用药临床，分别是PD-1/BTK抑制剂和PD-1/PARP抑制剂组合，恒瑞医药则大力推进PD-1抗体与其小分子抗癌新药阿帕替尼(商品名艾坦)的联合治疗，并力求攻克一些难治癌症，如小细胞肺癌。复宏汉霖HLX10(重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液)联合HLX04(重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液)用于晚期实体瘤临床试验注册获得国家药监局的审评受理。/pp/p

p　　尽管研究了几十年，但许多癌症的原因似乎很大程度上仍然是未解之谜。不过，也有一些类型的癌症，其恶性驱动因素已经被置于聚光灯下。科学家知道，99%的宫颈癌病例是由人乳头瘤病毒（HPV）引起的 1。HPV是一种大的DNA病毒，可在粘膜的角质化细胞、以及皮肤上形成感染，引起鳞状细胞乳头状瘤或疣。如果HPV是大多数宫颈癌的成因，那么它是否也会导致某些皮肤癌？/pp　　HPV和宫颈癌之间的密切关联引发了Emilie Hultin博士的好奇：HPV和非黑色素瘤皮肤癌之间是否也存在关联。作为瑞典卡罗林斯卡研究所的一名遗传学家，Hultin博士的HPV研究已经从芯片转移到新一代测序(NGS)，以揭示非黑色素瘤皮肤癌中存在的新型HPV。凭借Illumina的HiSeq® 、MiSeq® 和NextSeq® 系统，她的研究凸显出NGS解决一部分医学上最大谜题的能力。/ppspan style="color: rgb(31, 73, 125) "strong揭开HPV的秘密/strong/span/pp　　Hultin博士的科学生涯是从瑞典斯德哥尔摩的皇家理工学院（KTH）开始的，她研究的是化学工程。在攻读博士期间，她致力于为开展基于芯片的SNP基因分型和HPV分型开发新的技术和方法。在工作了两年之后，Hultin博士于2011年加入卡罗林斯卡研究所。她目前是Joakim Dillner博士实验室的一名研究协调员，负责研究组的深度测序实验室。/pp　　Hultin和Dillner博士都对鉴定与各种人类疾病（特别是癌症）相关联的病毒很感兴趣。他们的工作主要集中在检测HPV和宫颈癌之间的致病关联。在生殖道中，某些类型的高危HPV病毒更有可能让宫颈细胞癌变，而低危的HPV病毒则仅限于引起生殖器疣。由于HPV也能感染皮肤，他们决定调查HPV-癌症的关联是否也包含非黑色素瘤皮肤癌。之所以将黑色素瘤排除在外，是因为它与日照有密切关联。/pp　　“我们知道皮肤上有许多HPV病毒株，但不敢肯定它们是否引起非黑色素瘤皮肤癌，”Hultin博士谈道。“要想确定关联的存在，需要鉴定皮肤样本中的少量HPV DNA。这不是一项轻松的任务。”/pp　　他们并不知道要寻找什么，因此他们在研究过程中使用了NGS。“芯片技术是针对已知的DNA序列，因此我们无法用它来鉴定新病毒，”Hultin博士说。“NGS让我们能对皮肤样本中的所有DNA进行测序，从而可以检测新型HPV。”/pp　　Hultin博士加入Dillner博士的实验室时，正赶上他们购买第一台NGS测序仪，Roche 454系统。研究团队后来使用一个中心实验室的Thermo Fisher Scientific Ion Torrent测序系统。不久他们认识到，这两台系统都不能提供寻找新病毒所需的测序深度。“病毒信号淹没在样本中极大量的皮肤细胞DNA中，”Hultin博士说。“实际上只有0.2%-0.5%的测序read是病毒DNA，其余都是人的。我们也需要一台可以同时进行多样本分析的测序系统，这样测序起来比较经济。如果每个测序运行只运行一个样本，这太奢侈了。”/ppspan style="color: rgb(31, 73, 125) "strongMiSeq系统揭开皮肤中的HPV多样性/strong/span/pp　　MiSeq系统则是一个完美的替代，既满足他们的深度测序要求，每次运行又能够分析96个样本。他们对MiSeq平台、454和Ion Torrent系统进行了逐项比较，想看看每个系统的表现如何。MiSeq系统成功做到了，与其他系统相比，它提供更多reads，测序深度高出其他测序系统1000倍。然而，这项研究还不仅仅是测序仪之间的对决。Hultin博士和她的团队利用这些系统开展了一系列研究，寻找了142个不同皮肤样本中的新型病毒，这些样本来自患有光化性角化病、基底和鳞状细胞癌的免疫抑制个体 2。/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201708/insimg/ec411dc3-ae15-44f4-97f0-6a5786feffca.jpg" title="1.jpg"//pp style="text-align: center "span style="color: rgb(149, 55, 52) "Emilie Hultin博士是瑞典卡罗林斯卡研究所的一名研究协调员/span/pp　　研究样本包含了全基因组扩增和PCR扩增的样本混合物。“对无偏好和偏好性样本混合物进行测序有一个优势，”Hultin博士说。“当我们对无偏好的全基因组扩增材料进行测序时，能够检测更多的HPV类型，但同时也得到大量人类序列。PCR扩增的样本让我们能够获得更多只含有HPV的序列。不过，我们也会错过一些类型的HPV，它们与我们使用的引物不匹配。”/pp　　两种样本的混合物需要用两种不同的Illumina文库制备试剂盒。“我们使用Nextera® DNA Library Preparation Kit来制备82个样本的全基因组扩增文库，只需要1-2天就能制备好所有样本的文库，”Hultin博士说。“在制备样本的同时可以对整块板进行分析是很方便的。”/pp style="text-align: center "strong“MiSeq系统鉴定出454和br/Ion Torrent系统无法找到的HPV类型。”/strong/pp　　“我们也使用经过特定PCR引物扩增的样本，形成约450 bp的扩增子，”Hultin博士补充道。“这个大小很合适，因此我们使用TruSeq® Nano DNA Library Preparation Kit来制备。我们跳过了片段化、末端修复和大小筛选的步骤，直接将测序接头与PCR产物的末端连接。Illumina的文库制备操作和MiSeq的流程大大减少了我们实验室的手动操作时间。”/pp　　这项研究发现了意想不到的多样性，至少有396种HPV包含之前未鉴定出的229种假定病毒。相比之下，早期在454和Ion Torrent系统上开展的测序研究鉴定出273种不同的HPV，其中只有47种未知病毒。/pp　　Hultin博士说：“之前认为，我们只会发现少量的几种新型的HPV，因为对皮肤HPV的研究不太多。但完全没想到皮肤HPV有着如此极端的多样性。MiSeq系统鉴定出了用454和Ion Torrent系统所没有找到的HPV类型。”/pp　　在使用454和Ion Torrent系统两年后，Hultin博士转到了MiSeq系统，这使她在研究上取得了更大的进展。“我们转到MiSeq系统之后，才达到我们所需的测序深度，并产生足以让我们鉴定出新型HPV的数据，”Hultin博士说。“这项研究的结果标志着我们对HPV多样性的认识有了根本的转变。”/ppspan style="color: rgb(31, 73, 125) "strong短读长测序鉴定新型HPV/strong/span/pp　　研究团队继续开展他们的研究，对血清、新鲜冷冻（FF）活检样本以及福尔马林固定、石蜡包埋的（FFPE）皮肤样本进行测序。由于FFPE样本中的DNA是高度降解的，他们认为较长的序列也许能更好地鉴定新型HPV。不过在实际研究中，他们发现读长较短的双端测序（151 bp）为FFPE样本带来了最好的结果。/pp　　利用HiSeq和MiSeq系统，Hultin博士领导了一项后续研究，在91个皮肤样本中寻找HPV，这些样本来自角化棘皮瘤、光化性角化病和基底细胞瘤，包含FF活检和FFPE样本 3。利用双序列标签在HiSeq系统上开展的多重、双端测序让他们能以一种无偏好性的方式对样本进行测序。他们发现四种过去未知的假定HPV类型，包括HPV197，它大量存在于不同的癌症样本中。HPV197与亲缘关系最近的HPV只有75%是相同的。它的引物区域存在许多核苷酸差异，这可能抑制了PCR扩增。/pp　　“如果不使用无偏好性的方法，HPV197将无法被发现，”Hultin博士说。“这种病毒大量存在于非黑色素瘤皮肤癌样本中，似乎是一种非常重要的皮肤HPV类型。”/ppspan style="color: rgb(31, 73, 125) "strong向NextSeq 500系统的转变/strong/span/pp　　2014年6月，Hultin博士在实验室中添置了一台NextSeq 500系统，并为其性能激动不已。研究团队发现，无论他们是否开展PCR扩增，NextSeq 500系统都是完美之选。“NextSeq 500系统让我们能高效测序FFPE样本，并通过FF活检样本组装新病毒，”Hultin博士说，“它带来了更高的测序深度以及测序96个样本混合物的能力。我们的研究大部分转移到NextSeq 500系统，只利用MiSeq系统进行验证或前期试验研究。”/pp style="text-align: left "　　研究团队的生物信息学pipeline是为双端测序的数据优化的。考虑到HPV这种病毒能够整合到宿主基因组中，NextSeq 500系统上的双端测序让Hultin博士能够鉴定病毒的整合位置。“我们可以在碱基对的水平上进行分析，看看这个碱基对是否对应这个病毒，以及下一碱基对是否对应到人类基因组，”Hultin博士这样解释。/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 0, 0) "strong“如果不使用无偏好性的方法，HPV197将无法被发现。”/strong/span/pp　　Hultin博士对NextSeq 500系统的性能以及它的简单易用感到兴奋不已。“MiSeq系统的培训非常简单，我们想不到测序还可以更简单，”Hultin博士说。“之后，我们接受了NextSeq 500系统的培训，意识到Illumina确实让测序又变得轻松了很多。我们几乎不需要任何培训。”/ppspan style="color: rgb(31, 73, 125) "strong癌症和免疫系统疾病的病毒病因学/strong/span/pp style="text-align: left "　　NGS打开了一扇窗，让人们了解到存在的HPV病毒类型的数量。“几年前，我们只知道大约100种不同的HPV病毒类型，”Hultin博士指出。“而如今已经鉴定出200多种类型了。”/pp style="text-align: left "　　在HPV上获得的成功让研究人员能够更广泛地去了解病毒在癌症以及那些削弱免疫系统的疾病和紊乱中的作用。诺贝尔奖获得者、首个发现HPV作用的Harald zur Hausen博士提出，免疫抑制的个体更有可能患上由病毒引起的癌症，因为他们自身的免疫系统不再能够控制感染。艾滋病就是一个例子，患者患上非黑色素瘤皮肤癌的风险更高，如卡波西肉瘤（Kaposi’s sarcoma）。/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 0, 0) "strong“NextSeq 500系统让我们能高效测序FFPE样本，并通过FF活检样本组装新病毒。”/strong/span/pp　　Hultin博士及其团队一直在寻找与免疫抑制相关的癌症中的病毒特征，希望找到潜在的病毒关联。他们也在开展多发性硬化（MS）的研究，看看是否有病毒病因学的证据。Hultin博士已经得到了多发性硬化患者在诊断前几年采集的血清样本，以鉴定病毒是否与多发性硬化相关联。首次的NextSeq 500系统测序运行已经完成，研究正进入确认阶段。/pp　　尽管HPV在宫颈癌中的作用已逐渐清晰，但科学家对HPV及其他病毒在癌症发展中的作用的认识才刚刚开始。Hultin博士相信，更多类型的癌症可能有病毒病原学的证据，即使病毒感染不会自动地引起癌症。有了NGS的帮助，她相信最终能找到这些特征。/ppbr//ppstrong参考文献/strongbr//pp1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol.1999 189:12–19.br/2. Bzhalava D, Mü hr LS, Lagheden C, et al. Deep sequencing extends the diversity of human papillomaviruses in human skin. Sci Rep. 2014 4: 5807.br/3. Arroyo Mü hr LS, Hultin E, Bzhalava, et al. Human papillomavirus type 197 is commonly present in skin tumors. Int J Cancer, 2015 136(11): 2546–2555.br//p

瑞士制药商罗氏首席执行官塞韦林施万(Severin Schwan)表示，该公司已准备好进行规模达30亿美元的并购交易，目前正在寻找合适的收购目标。　　盯住抗癌领域　　“2008年罗氏曾成功出资34亿美元购买美国诊断公司——本塔纳医疗集团(Ventana)，如果现在出现新的并购机会，我们当然不会错过。”施万表示。当时，罗氏为成功收购本塔纳，经历了一个痛苦的过程。罗氏共耗时7个月，并遭到本塔纳多次无情的拒绝。经3次提价，罗氏最终以高出第一次报价72%的收购价格成功收购本塔纳。本塔纳主要生产用于对人体组织和细胞进行癌症及其他传染疾病分析的设备。　　施万表示，作为全球最大的抗癌药制造商，罗氏的收购重点在医疗诊断设备制造商，这些制造商生产的诊断设备能指导医生合理使用抗癌药 公司将继续寻求收购价格从1亿～3亿瑞士法郎的产品和技术的并购机会，以及规模更大的像本塔纳这样的交易。　　即使美国政府削减对医疗服务的支出，但罗氏将通过为病人提供量身定制的治疗方案，寻求进一步发展。2012年罗氏的目标是推出能与诊断设备配对的两种药物：在美国和瑞士已上市的治疗恶性黑色素瘤药Zelboraf，未来将在更广泛的地区销售 乳腺癌治疗药帕妥珠单抗(Pertuzumab)将联合赫赛汀一起使用。2011年8月，FDA批准Zelboraf用于治疗不可手术且经FDA批准的BRAFV600E突变检测呈阳性的转移性黑色素瘤患者。美国大约有1万名转移性黑色素瘤患者，其中一半存在V600E突变。　　诊疗协同作用　　Vismodegib是一种具有选择性Hedgehog信号通路的新型口服类药物，结合基底细胞(BCC)治疗转移性和局部晚期基底细胞癌，此类癌症的手术治疗相对而言是不适合的。施万指出，公司已向监管机构提交了Vismodegib的上市申请，预计在2012年获批。“我们看到了药物与诊断之间的协同作用。”施万说。　　纽约有分析师表示，罗氏的潜在收购目标可能是Illumina公司，这是一家基因测序设备制造商。由于担心政府和业界可能会削减研发经费，2011年Illumina公司的股价下跌了54%，目前该公司的市场价值约36亿美元。Illumina公司在基因测序领域是市场的领导者，罗氏大有可能把目标锁定在Illumina。　　“主攻”诊断设备　　在罗氏公布的4项并购行动当中，有3项与诊断业务相关，这3项并购带来的总收入有望占罗氏销售额的1/5。　　2011年12月，罗氏出资2000万欧元现金加200万欧元阶段性权利金，收购了血小板测试公司VerumDiagnostica公司。去年7月，罗氏同意支付1.3亿欧元加上6000万欧元阶段性权利金，收购子宫颈癌诊断设备制造商MTMlaboratoriesAG公司。　　3月，罗氏支付了6500万欧元和2000万欧元的阶段性权利金，收购体外诊断设备制造商PVTProbenverteiltechnikGmbH及其在美国的PVT实验室公司。　　施万作为诊断业务的负责人时，连同奥地利同胞、原公司总裁弗朗茨胡沫(FranzHumer)开展了对本塔纳的敌意收购，现在胡沫仍然是罗氏的董事长。施万担任罗氏首席执行官一年后，同意支付468亿美元并购位于加利福尼亚州的生物技术公司基因泰克。这是罗氏历史上最大的一笔并购交易。　　挑战新兴市场　　施万表示，明年公司的增长将来自新兴市场，包括亚洲和拉丁美洲，这将有助于抵消美国和欧洲医药市场的销售下降。　　施万说：“2012年医药市场继续充满挑战，增长来源将从发达国家市场转移至发展中国家 整体医药产业的发展变化将从罗氏身上得到印证。”　　他指出，2011年公司设定的成本控制目标为节约18亿法郎，预计明年经重组后有望达到24亿法郎。　　2010年11罗氏宣布“卓越运营”方案，其目的是使成本结构适应日益严峻的市场环境，同时提高生产率。根据罗氏的计划，2011年将节约18亿瑞士法郎 从2012年起，节约成本24亿瑞士法郎。从2010～2012年，罗氏预计将需要支付总额为27亿瑞士法郎的重组费用。