化学药氟马西尼

傅若农教授是我国老一辈色谱研究专家，见证了我国气相色谱研究的发展，为我国培养了众多色谱研究人才。由傅若农老师主审，仪器论坛组织编写的《气相色谱百问精编》得到了气相色谱使用用户的一致好评，傅若农老师亲笔记录了他在分析化学领域的生活经历，以连载形式，发布于仪器论坛。如想与傅老师交流心得，请跟帖留言，仪器论坛官方会将部分留言转达给傅若农老师。 以下文章内容为傅若农老师亲笔：步入分析化学的蹉跎岁月（1） —— 被推进分析化学的行当 上世纪50年代初，分析化学在当时的四大化学中是不太受重视的方向，当时的分析化学着重于无机分析，有机分析还包含在有机化学当中。因为当时无机分析只有容量分析（滴定）和重量分析（沉淀、过滤、干燥和灼烧），不像现在分析化学使用了所有的现在技术，渗透到各个领域，分析检测技术我所不在。当年我们在大学受到的分析化学教育只有最基本的无机定性分析和无机定量分析。 我走进化学大门是受高中化学老师的影响，高中二年级的化学老师是当年北平的化学名师，叫刘伯忠，他说要考上大学就要能背诵化学周期表，记住300个化学方程式。高三的化学老师是武永兴（他当时在北京大学化学系工作，在我们北京河北高中做兼职化学老师），他的特点是把重要的概念和内容掰开揉碎地讲，例如他把气体方程式（PV=nRT）反复多次地讲述，使我们受益匪浅。所以在考大学时就选择了化学专业。1、入门 1950年进入北京大学化学系，大一上的化学课是普通化学和定性分析，讲课老师是鼎鼎大名的曾昭伦教授（当时他又是教育部副部长），他总是上午的第1,2节课，上完课夹着皮包上教育部。记得辅导老师是就是武永兴老师，定性分析主要是实验课，由苏勉曾老师辅导（苏老师现在还健在），主要是做无机离子的硫化氢系统沉淀显色的定性分析。为了深入学习，我买了老师指定的参考书 （我们一入学，在系里的布告栏上就公布了我们要阅读的书目，有十多本） ：Treadwell & Hall分析化学（Treadwell & Hall,AnalyticalChemistry, Vol 1 Qualitative Analysis）。和Latimer & Hildbrand 的“无机化学”(Referance book of InorganicChemistry)见下图。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2016/06/201606221450_597719_2984502_3.jpg 这几本老书一直陪伴了我65年，虽然是上世纪40年代出版的，但是对基本的无机化学反应记载的很全，让我一辈子受益。记得1953年我被分配到北京工业学院（现在的北京理工大学）工作的第一年就做分析化学（定性分析）的辅导助教，主讲教师上课后课代表就交给我一叠答疑条子，要回答这些问题，拍脑袋是解决不了的。又不像现在有互联网，有百度，搜一搜全解决了。那时要翻书找答案，所以Treadwell & Hall和Latimer（我们都这么叫这两本书）就成了救命稻草。以后的年代经常要求教于它们。 在1951年大二时，上定量分析课，我们有幸聆听高小霞先生的课，她当时刚刚回国，第一次就给我们讲无机定量分析课，没有讲义，只记笔记，但是要我们读一本权威性的书，就是美国分析化学大师Kolthoff的“无机定量分析”。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2016/06/201606221451_597720_2984502_3.jpg 当时真不知道这本书的厉害，多年后了解到Kolthoff是一位了不起的分析化学家，它的书自然是经典之作了。周天泽（首都师范大学化学系教授）曾有一篇报道Kolthoff的文章（分析科学学报，1996，第3期），他写道：“分析化学家I M Kolthoff 1993年３月８日逝世了，终年99岁(美籍荷兰人，出生于1894年２月11日）。七十多年来他在分析化学、物理化学、高分子化学和化学教育诸领域积极从事学术活动，有922篇论文、11部著作、一千多名博士“弟子”。特别是他为分析化学奠基方面取得的巨大成就，在全球化学界享有盛誉，可谓有口皆碑，垂范当代。周教授对他的主要工作和学术及教育思想作了简介，他的研究论文从1915年关于磷酸性质的研究报告开始，一共发表了九百多篇论文（单行本专著除外）。涉及的课题主要包括：酸碱滴定、ｐＨ概念、缓冲体系和指示剂；氧化还原滴定和沉淀滴定；电导滴定、电位滴定“。其实Kolthoff有两套很著名的书，一套是“极谱分析”，另一套是“容量分析”（有梁树权院士的翻译本），是当年是十分普及和有用的书。 高先生讲课的具体内容现在记不清了，笔记本找不到了，可是Kolthoff的这本书却伴随我度过了65个春秋，书的纸页都变黄了，一碰就碎掉了，多年来靠它在教学、科研中寻求答案。记得第一次进分析实验室，为学生做实验准备，首先要用铬酸洗涤液，这是实验室必备的，但是要自己配制，在大学做实验时由试验人员给配好了，用就是了。但是自己备课时，没人给你准备好，要自己配制，不知道怎么配。这是想到了Kolthoff，一查，在235页的底部就有制备铬酸洗涤溶液的方法和注意事项。在工作中有不少这类问题都是它帮助我解决了问题。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2016/06/201606221452_597721_2984502_3.png2 、 修炼 化学是实验科学，对实验技术正确操作的训练是化学教育的一个重点，分析化学实验技能的锻炼自然要重视并要严格要求，老师对我们的基本知识和化学技能有严格的要求，为我们后来的工作打下较好的基础。例如：我上大二时定量分析实验课就是我们最较劲的一门实验课，当时指导实验课的老师是恽婉，是一位端庄、严肃、要求严格的、但又不失和蔼的女老师，我们做的未知样品达不到规定的误差范围，绝对是过不去的，必须“repeat”，（这是我们同学间经常使用的话），一直到达到要求为止，老师在你的报告单上打钩算完事，有时一个实验要“repeat”三次才能过关，所以我们经常是下午没有正课时，就要穿上带有“千疮百孔”的自备实验服，闷在实验室做重复试验。（洗净玻璃仪器要用前面说过的铬酸洗涤液浸泡玻璃仪器，不免要弄到衣服上，就会烧成大大小小的孔洞。所以我们一不留神穿着实验服出去，一看就知道是化学系的学生）。为了记住这艰苦的磨炼，我一直保存着当年的定量分析实验报告，下面是其中的两张。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2016/06/201606221452_597722_2984502_3.png 应该说，我们当年受到的化学教育是很基础的，掌握了一些最基本的知识和技能，与现在大学的化学教学水平比那是太浅显了，不过学到了基本能力，为进一步学习进入各个化学领域具备了基础。3、被推入分析化学的行当 前面讲过，在上世纪50年代，念化学的学生不太愿意到分析化学这个行当来，我当时喜欢有机化学，在大三时我们有五、六个同学选了当时医学院药学系蒋明谦先生的高等药物化学（1952年北大的医学院已经从北京大学分了出去，成立北京医学院，当时还在城里的平安里校区，新北京大学搬到西郊的燕京大学校址，但是北大的学生可以去城里的药学系上课）。我们这几个同学当中，后来只有金声和吴世晖满足了他们从事有机化学研究的愿望，从事有机化学的教学和研究，后来成为著名的有机化学家（他们分别做北京大学化学系和复旦大学化学系的有机化学教研室主任）。我呢，毕业分配到北京工业院学后，领导把我放到分析化学教学组，当时服从分配是“必须的”，所以一来二去，也就确定了我的终身从事分析化学教学与研究的行当。 兴趣是可以培养的，所以此后就一头扎到分析化学的圈里了。在分析化学教学组呆了半年，又由于某种原因被调到新成立的专业教研室，当时教研室来了一位苏联专家（其实就是一个刚刚拿到副博士学位的副教授）。要求给学火药专业的学生开一门“火药分析实验课”，这一工作就落到我的头上。当时这位专家给了我一个实验项目的单子，和一本1941年出版的俄文“火药分析”书。为完成这一任务，我一边到沈阳一个研究所学习当年前苏联火药分析的标准方法（ΓΟC T），一边吃力地翻译那本书（原书没有给我，是我把整本书照成照片，每张照片只有半张A4纸大小）。1954年的下半年我写出了“火药分析”实验讲义，开出了“火药分析”试验。但是读了半年胶片上的俄文，我也戴上了100度的近视眼镜。

[size=16px][color=#339999][b]摘要：化学药液流量的精密控制是半导体湿法清洗工艺中的一项关键技术，流量控制要求所用调节针阀一是开度电动可调、二是具有不同的口径型号、三是高的响应速度，四是具有很好的耐腐蚀性，这些都是目前提升半导体清洗设备性能需要解决的问题。为此，本文提出了相应的解决方案，解决方案的核心是采用具有系列口径的高速和耐腐蚀的电动针阀。[/b][/color][/size][align=center][size=16px][img=高速耐腐蚀电动针阀流量控制在前道化学清洗机中的应用,550,271]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2023/04/202304261136485023_8685_3221506_3.jpg!w690x341.jpg[/img][/size][/align][size=18px][color=#339999][b]1. 问题的提出[/b][/color][/size][size=16px] 湿法蚀刻清洗工艺（如RCA清洗）是半导体制造工艺步骤中数量最多的工艺，湿法清洗的目的是去除晶圆上前一道工序的残留或者副产物，使之不进入后续工序。一般通过化学药液与晶圆表面去除物的反应，或改变不同特性化学清洗液处理以后的晶圆表面亲水性，达到去除残留物的目的。其中，化学反应强烈程度与温度、浓度、化学药液的反应量密切相关，而蚀刻量是检测此化学反应强烈程度的重要手段。因此，刻蚀量是湿法刻蚀工艺中最重要的工艺控制参数之一，而影响蚀刻量的三大因素分别是化学药液温度、化学药液浓度和化学药液流量，其中药液浓度和流量都与流量控制密切相关。典型的化学药液循环系统结构如图1所示。[/size][align=center][size=16px][color=#339999][b][img=01.化学药液循环系统结构示意图,690,247]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2023/04/202304261138411498_3193_3221506_3.jpg!w690x247.jpg[/img][/b][/color][/size][/align][align=center][size=16px][color=#339999][b]图1 化学药液循环系统结构示意图[/b][/color][/size][/align][size=16px] 针对当前和未来的湿法刻蚀清洗工艺，用于药液流量控制的针阀需要满足以下几方面要求：[/size][size=16px] （1）首先针阀要求是可电控针阀，如图1所示，由电动针阀、流量计和PID控制器可组成闭环控制回路，通过电动针阀的开度精细变化，可极大保证药液流量控制的精度。[/size][size=16px] （2）制程工艺中对药液流量有不同的要求，所以电子针阀需具有不同口径和流量范围。[/size][size=16px] （3）电动针阀要求具有极快的响应速度，能实现快速的打开和闭合，以减少初段流量稳定时间和末端流量控制时的“水锤效应”影响。[/size][size=16px] （4）在清洗过程中所采用的化学药液，往往具有很强的腐蚀性。尽管管路和阀门所采用的不锈钢材料具有很好的抗腐蚀性，但各种阀门密封件往往抗腐蚀性很差，所以要求电动针阀的接液密封件也需要具有很强的耐腐蚀性。[/size][size=16px] 药液流量控制中上述对调节阀的要求，都是目前半导体清洗设备中需要解决的问题。为此，本文提出了相应的解决方案，解决方案的核心是采用具有系列口径的高速和耐腐蚀的电动针阀。[/size][size=18px][color=#339999][b]2. 解决方案[/b][/color][/size][size=16px] 为了满足上述湿法清洗工艺化学药液流量控制对调节阀的需要，本文提出的解决方案是采用具有一系列不同口径、高速和耐腐蚀的电动针阀。系列电动针阀如图2所示。[/size][align=center][size=16px][color=#339999][b][img=02.强耐腐蚀性的高速电动针阀,450,385]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2023/04/202304261139215269_3851_3221506_3.png!w599x513.jpg[/img][/b][/color][/size][/align][align=center][size=16px][color=#339999][b]图2 NCNV系列耐腐蚀高速电动针阀[/b][/color][/size][/align][size=16px] 用于流量调节的NCNV系列数控电动针阀将步进电机的精度和可重复性优势与针阀的线性和分辨率相结合，其结果是具有1s以内的开闭合时间，小于2%滞后、2%线性、1%重复性和0.2%分辨率的可调流量控制，是目前常用电磁比例阀的升级产品。电动针阀直接用模拟电压信号控制，与PID控制器和流量计相结合，可构成快速准确的闭环控制系统。[/size][size=16px] NCNV系列数控电动针阀的其他技术特点如下：[/size][size=16px] （1）多规格节流面积：具有从低流量的直径0.9mm到高流量的直径4.10mm的多种规格针阀节流面积，可满足不同的流量控制需要。[/size][size=16px] （2）宽压力范围：入口环境可覆盖宽泛的压力范围（5或7bar）。步进电机的刚度和功率确保针阀在相同的输入指令下打开，与压力无关。[/size][size=16px] （3）快速响应：整个行程时间小于1秒，可提供及时快速的流量调节和控制。[/size][size=16px] （4）耐腐蚀性：阀体采用不锈钢，密封件采用FFKM全氟醚橡胶，超强的耐腐蚀性，可用于各种腐蚀性气体和液体。[/size][size=16px] （5）电源电压为24V，控制信号为0~10V模拟电压，也可采用RS485直接控制。[/size][b][size=18px][color=#339999]3. 总结[/color][/size][/b][size=16px] 综上所述，通过采用上述系列的电动针阀，可以很好的实现湿法清洗中化学药液流量的精密调节。特别是与相应的流量计、压力传感器和具有串级和比值控制功能的高精度PID控制器相结合组成闭环控制系统，可实现各种药液配比流量的高精度控制。[/size][size=16px][/size][align=center][b][color=#339999]~~~~~~~~~~~~~~~~~~~[/color][/b][/align][align=center][/align][align=center][b][color=#339999][/color][/b][/align]

氟马替尼和伊马替尼皆为靶向治疗药物，伊马替尼（原称STI571）是一种治疗普通种类癌症的药物。其甲磺酸盐目前由诺华公司在市面上销售，在中国商品名称“格列卫”。它被用于治疗慢性粒细胞性白血病（CML），胃肠道间质瘤（胃肠道间质瘤）和其他一些疾病。到2011年，该药已被FDA批准用于治疗10个不同的癌症。对于慢性粒细胞白血病，酪氨酸激酶ABL被锁定在其活化形式。它导致慢性粒细胞白血病的异常表型为：过度增殖和白细胞计数高。伊马替尼可与酪氨酸激酶活性位置结合，并阻止其活动。甲磺酸氟马替尼是江苏豪森药业股份有限公司组织多家单位研究开发的氨基嘧啶类化合物甲磺酸氟马替尼是针对Bcr-abl设计的格列卫的结构修饰药物。药理实验显示疗效明显优于imatinib（格列卫），目前的数据支持甲磺酸氟马替尼进入临床进一步试验。本临床研究已得到中国食品药品监督管理局的批准并已被伦理委员会审阅通过。伦理委员会将保证所有参与者的权利得到保护。质谱图是某质谱解析爱好朋友提供的，觉得这个稍微难一点，所以很提人胃口，所以解析起来可能更有点意思！！！氟马替尼质谱图（ESI+）：http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2014/09/201409261650_515869_2359621_3.jpg氟马替尼可能的质谱裂解途径：http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2014/09/201409261649_515868_2359621_3.png 氟马替尼分子量为562，质子化产物为563,585为其加钠峰，545碎片离子为脱水峰，结构中的酮式会与烯醇式互变，经过氢重排脱水，523与准分子离子相差40为脱去两分子的HF而生成，503为在523的基础上再失去一分子HF生成，基峰为463是与脂肪胺相连的苯环上苄基断裂，同时电荷转移，七元环的卓鎓离子更具有稳定性个人认为脂肪环上的N原子的碱性强一点所以其具有较强的质子亲和力，所以质子化发生位置可能就是在脂肪环的N原子上，除了苄基的断裂还有一种断裂方式就是与苯环相连的C-C键的断裂，从而得到449的碎片离子，423碎片离子是463碎片离子失去两分子的HF而生成的，285为酰胺键断裂电荷转移，由此推断可能质子化位置在酰胺N原子上，277亦为酰胺键断裂只不过正电荷定域在左侧，C-N键断裂会得到263的离子，由于游离基中心的诱导 该离子再失去氢自由基得到262的碎片离子，嘧啶与吡啶相连的氨基经过H重排发生1.3-键断裂，后得到173的碎片离子，58，99，100的离子均来自N脂肪环，C-N键断裂，失去氢自由基，以及开环所生成。依马替尼质谱图（ESI+）：http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2014/09/201409261651_515870_2359621_3.jpg依马替尼可能的质谱裂解途径：http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2014/09/201409261659_515871_2359621_3.png伊马替尼在结构上与氟马替尼的差异不大，毕竟氟马替尼是伊马替尼的结构修饰药，所以结构上比伊马替尼在苯环上多了三氟甲基取代基，另外则是甲基吡啶环变成甲基苯环，伊马替尼分子量为493，准分子离子加氢峰为494，准分子离子加钠峰为516，离子都具有很高的丰度，476为烯醇互变引起脱水得到的，这个过程与氟马替尼一致，394为苄基断裂，380为与苯环相连的C-C键的断裂得到的 ，262为与苯环相连酰胺键的CN键断裂生成的离子，217为酰胺键断裂电荷转移得到的，后失去CO中性分子得到189碎片离子，222为酰胺键断裂，以及苄基断裂生成卓鎓的离子，235为262失去HCN得到，低质量端为含氮脂肪环产生的离子。注：参加原创不是目的，目的是和各位质谱解析爱好者，更深入、广泛的交流学习，分享自己的心得，同时认识到自己的不足！

[align=center][b]sup-NIR分析仪在药用辅料快速识别体系建立中的应用研究[/b][/align][align=center]研究生：孙巧凤[/align][align=center]导师：臧恒昌教授[/align][b]摘要目的:[/b]药用原辅料是药品生产过程中的基础物质，也是药品质量的关键影响因素。我国药品生产质量管理规范要求采取核对或检验等适当的措施，确认每一包装内的原辅料正确无误，给制药企业带来了巨大的挑战。近几年国家提出了实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批，在政策放宽的情况下，如何低成本、准确而快速的监管原辅料是一个十分关键的问题。欧盟的近红外草案规定当近红外方法应用于原辅料的放行时，可以被称为主要方法，这说明[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]分析技术对于原辅料质量快速评价具有强有力的优势。通过对药用原辅料建立[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]快速分析体系，将有效的推动国产[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱仪[/color][/url]服务于药品生产行业，为广大人民群众的用药安全提供保障。[b]方法：[/b]本实验采用sup-NIR1520对17种不同的药用辅料进行光谱采集，并利用化学计量学方法建立了辅料的快速识别体系，药用辅料数据库建立的方法主要利用光谱间的相关系数值以及偏最小二乘判别分析定性分析方法，数据库的验证结果证明了sup-NIR分析仪在药用辅料定性方面应用的可行性。在建立的PLS-DA模型中发现此仪器不仅可以用于不同种药用辅料之间的快速识别，还可以应用于同种辅料不同型号的样品快速识别。[b]关键词：[/b][url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]分析技术；sup-NIR分析仪；药用原辅料[align=center]Research on the establishment of rapid identification systemof pharmaceutical excipients with sup-NIR analyzer[/align][align=center]Graduatestudent: Qiaofeng Sun[/align][align=center] Supervisor: Hengchang Zang[/align][align=left][b]Abstract Objective[/b]: Pharmaceutical excipients and raw materials arethe basic substances in the production of drugs, and they are the keyinfluencing factors of quality of medicine. GMP requires that appropriatemeasures should be taken to confirm that the materials in each package arecorrect, which has brought great challenges to the pharmaceutical companies. Inrecent years, The State has proposed the associated examination and approval ofdrugs and pharmaceutical excipients and raw materials and packaging materials.Under such circumstances, how to supervise raw and excipients materialsaccurately, quickly is a key technical issue. How to supervise the rawmaterials and excipients with low cost, accurate and fast is a key issue. TheEU's near-infrared draft stipulates that when near-infrared methods are appliedto the release of raw materials and excipients, it can be called the mainmethod, which indicates that NIRS has strong advantages for the qualityevaluation of raw materials and excipients. The establishment of a rapidanalysis system for near-infrared spectroscopy of pharmaceutical raw materialsand excipients will effectively promote domestic portable near-infraredspectrometers to serve the pharmaceutical industry and provide security for thepeople's drug safety. [b]Methods:[/b]In this experiment, 17 kinds of different pharmaceuticalexcipients were collected by sup-NIR1520, and rapid identification database forexcipients was established by chemometrics methods. The method of building thedatabase mainly used the correlation coefficient values and the PLS-DAqualitative analysis method, and the validation results of the database provedthe feasibility of the sup-NIR analyzer in the qualitative application ofpharmaceutical excipients. From the PLS-DA models, it was found that thisinstrument can be used not only for fast identification among differentpharmaceutical excipients, but also for the same kind of excipients ofdifferent types.[/align][align=left][b]Key words:[/b] Near infraredspectroscopy sup-NIR analyzer pharmaceutical excipients and raw materials[/align][b]1 材料1.1 仪器与软件[/b]Sup- NIR1520型[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]分析仪（聚光科技有限公司）工作温度是5-35 ℃，工作湿度是（5-85）%，工作压力为（86-116）kPa；采用带TEC温控系统的InGaAs检测器；光纤漫反射探头；参比盒；RIMP光谱采集及处理软件；MATLAB 2015a数据处理软件。[b]1.2 样品[/b]17种药用辅料均为药厂生产中使用的辅料，质量均符合药典规定标准。17种药用辅料，每种10个批次，共170批样品。[b]2 方法2.1[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]的采集[/b]样品不经预处理，室温条件为20-25 ℃，采用光纤漫反射探头直接采集样品光谱，不同位置重复采集3次光谱，取平均；波长范围为1000-1800nm；扫描次数30次；分辨率为11 nm；以白板作为参比。[b]2.2 辅料识别体系的建立[/b]利用每种辅料7张光谱的内部相关系数确定每种辅料的阈值，以此相关系数阈值为辅料一级识别体系的判断依据，对验证集进行预测，依据相关系数的阈值判断样品的归属，归属多个种类的利用PLS-DA继续分析。建立辅料识别体系的主要策略如图2-1：[align=center][img=,489,347]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251725504841_7871_3389662_3.png!w489x347.jpg[/img][/align][align=center]图2-1 辅料识别体系技术路线图[/align][align=center]2.3样品集的划分[/align]采用Kennard-Stone method（KS法）分别将17种辅料划分为校正集和验证集，其中每种辅料取7个批次作为校正集，3个批次作为辅料识别体系的验证样品，即119个样品为校正集，51个样品作为验证集；其中校正集中，每类辅料的7个光谱取平均作为辅料识别体系的标准图谱。2.4 一级识别体系的建立[b][/b]2.4.1预处理方法的选择本研究考察了标准归一化法、多元散射校正、一阶导数、二阶导数，并根据识别体系的识别率和拒绝率确定最佳预处理方法。[b][/b]2.4.2阈值的确立根据每种辅料的内部相关系数值大小确定此种辅料的阈值，主要规则如下：若同类别的相关系数均大于0.97，为了增大识别体系的准确率，以不同种类间的一般阈值0.97为此类辅料的阈值；若辅料内部出现小于0.97的相关系数值，则以最小值作为此类辅料的判别阈值。[b][/b]2.4.3 结果分析一级识别体系主要是以相关系数值作为判断标准，将17张标准图谱作为一级识别体系的基础，以每种辅料的阈值作为体系的判断种类归属的依据。验证样品首先与标准图谱计算相关系数进行初步判断。[b][/b]2.5二级识别体系的建立某些辅料因结构相似等因素干扰导致无法直接用一级识别体系直接正确判断，存在一个以上大于阈值的相关系数值，则将所有大于阈值的辅料的7张原始光谱导出与内部的3个验证样品进行PLS-DA定性分析并最终归类。并将其建立成PLS-DA判别分析的二级识别体系。[b][/b]2.6识别体系的外部验证按照建立识别体系时相同的方法采集得到外部验证样品光谱，利用外部验证集对辅料识别体系的准确性进行验证，观察该数据库对于外来样品的识别和拒绝情况。[b][/b]3实验结果3.1 样品的原始光谱采用sup-NIR1520光谱仪采集的170批药用辅料的原始光谱图如图2-2所示. 由原始光谱图可以看出不同的辅料光谱之间是存在差异的但同时也存在光谱的重叠。所以需要借助化学计量学方法对其进行光谱矩阵进行数据运算。[align=center][img=,491,240]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251736087373_5680_3389662_3.png!w491x240.jpg[/img][/align][align=center]图2-2 辅料样品的原始光谱图[/align][b]3.2 样品集的划分结果[/b]将样品划分为119个校正集和51个验证集，划分结果见表2-1。校正集119个样品中包括17种样品，每种样品7张光谱，其原始光谱如图2-3-a所示。同样验证集样品包括17种辅料，每种3张验证光谱，其原始光谱如图2-3-b。将119张光谱每7张取平均，每种样品保留一张平均后的光谱作为一级识别体系的标准谱图。标准谱图如图2-4所示。[align=center][img=,575,542]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251736463497_6475_3389662_3.png!w575x542.jpg[/img][/align][align=center][img=,517,297]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251737193350_8509_3389662_3.png!w517x297.jpg[/img][/align]3.3 一级识别体系的建立[b][/b]3.3.1 预处理方法的选择结果样品辅料均为固体粉末，其颗粒大小的不规则性可能会因为影响光程而引入噪音，除此之外，还包括仪器、人为等因素带来的干扰，会使[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]包含一些非样品自身性质的无关信息，为了减少或消除其他因素带来的干扰，采用化学计量学方法对光谱数据进行预处理。首先考察了SNV与MSC预处理方法对光谱矩阵相关系数的影响，具体结果如表2-2所示，由表中数据可知，随机挑出三种辅料的光谱经过SNV和MSC预处理后，三种辅料内部的相关系数以及与验证集的相关系数均不变，通过计算得知这两种预处理方法对于相关系数的影响不大，因此其他辅料没有进行SNV和MSC预处理的考察。导数预处理可以去除基线漂移和背景的干扰，放大光谱间的差异，本研究考察了FD、SD以及不同的平滑窗口宽度对于识别体系识别率与拒绝率的影响，选出最佳的预处理方法以及最佳平滑窗口宽度。识别体系对于自身样品的识别率均为100 %，而拒绝率经过不同的预处理后结果不同，整体考虑FD预处理后的拒绝率最高，因此选择FD作为光谱的最佳预处理方法。由于导数运算的同时会增大噪声的影响，因此应同时进行平滑处理，而不同的窗口宽度产生的平滑效果不同，本研究同时考察了不同窗口宽度的平滑效果，以17种辅料综合考虑来看，当平滑窗口宽度为13时，数据库的识别率和拒绝率最大，因此选FD+SG 13点平滑为最佳预处理方法。[b][/b]3.3.2 阈值的确立本研究是以光谱矩阵中的相关系数值为判断指标，因此每种辅料内部的相关系数阈值的确定十分重要，为了确保阈值的准确可靠，我们用以下两种规则确定阈值：若同类别的相关系数均大于0.97，为了增加识别体系的准确率，以不同种类间的一般阈值0.97为此类辅料的阈值，以甘露醇类辅料为例，如表2-2所示，甘露醇类内的相关系数值均大于0.98，为保证识别体系的验证准确率，以0.97为此类辅料的阈值，相同情况的其他种类的辅料均以0.97为阈值；若辅料内部出现小于0.97的相关系数值，则以最小值作为此类辅料的判别阈值。以十二烷基硫酸钠为例，如表2-3所示为十二烷基硫酸钠相关系数结果，此时阈值选为0.96。相同情况的其他辅料均以最小值为阈值。根据以上两种原则计算出的所有辅料的阈值见表2-4。[align=center][img=,608,428]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251738094300_1550_3389662_3.png!w608x428.jpg[/img][/align][align=center][img=,582,264]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251738082012_8458_3389662_3.png!w582x264.jpg[/img][/align]3.3.3 结果分析将辅料的标准谱图以及验证集样品光谱图经FD+SG 13点平滑预处理，根据2.4中的阈值进行一级识别体系的判别，经过预处理后的谱图见图2-5，计算预处理后的验证集样品与17种辅料的标准谱图之间的相关系数，根据阈值进行辅料种类的归属，此时的验证属于库内验证。一级识别体系的验证存在两种情况，一种是仅有一个相关系数值大于阈值此时可以正确归属该辅料，如图2-6所示为第4个验证样品与17种辅料的相关系数值，横坐标为辅料的编号，纵坐标为相关系数值。从图中看出此验证样品仅与第四个辅料之间的相关系数大于阈值，因此可将其正确的归类为第四种辅料甘露醇。另一种情况是同时出现多个两个或以上的数值大于阈值，此时会出现辅料归属的不确定性。如图2-7所示，第25个验证样品同时与硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠相匹配，一级识别体系无法正确判断，应进一步分析。其他验证样品利用相同的原理进行验证。最终的验证结果显示，微晶纤维素类样品PH101、PH102，淀粉类样品糊精、CMS、预胶化淀粉及玉米淀粉，硬脂酸镁及十二烷基硫酸钠三大类样品间因其结构相似无法正确判断，而除此之外的其他样品均能成功识别和拒绝。因此需根据上述三类样品建立PLS-DA定性分析模型，作为识别体系的子库。[align=center][img=,538,603]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251739356596_6435_3389662_3.png!w538x603.jpg[/img][/align][align=center][img=,501,294]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251739346185_9267_3389662_3.png!w501x294.jpg[/img][/align][b]3.4二级识别体系的建立[/b]二级子库的建立是为了将一级识别体系识别中不确定种类的的样品进行进一步的定性分析，子库的建立采用的是PLS-DA定性分析方法。由一级识别体系的验证结果可知共有三大类的样品由于结构相似相关系数值无法正确区分，现根据上述情况建立了三个独立的PLS-DA模型作为一级识别体系的补充。[b]3.4.1淀粉类样品PLS-DA模型的建立[/b]首先将一级识别体系中的玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、CMS的28张原始光谱调出作为定性模型的校正集，将一级识别体系验证集中易混淆的12个样品挑出作为模型的验证集。用上述40个批次的样品建立模型。利用原始光谱建立的PLS-DA模型如图2-8所示，图中后半部分为验证样品，校正集和验证集的识别率拒绝率均为100%，说明利用此方法能将四类辅料完全分开。[align=center][img=,502,266]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251740551806_2263_3389662_3.png!w502x266.jpg[/img][/align][b]3.4.2PH101和PH102辅料PLS-DA模型的建立[/b]PH101和PH102是不同型号的同一种辅料，都属于微晶纤维素，因此结构十分相似，难以区分。利用PLS-DA模型不经预处理即可将两种样品分开，模型的校正集是两种辅料的14张校正光谱图，验证集6个样品。如图2-9所示，图中的红色虚线为PLS-DA生成的判别线，线上方为一类，线下方为另一类。模型校正集和验证集的识别率以及拒绝率均为100%。[align=center][img=,485,281]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251742494590_6583_3389662_3.png!w485x281.jpg[/img][/align][b]3.4.3硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠PLS-DA模型的建立[/b]硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠在相关系数法判别时也无法正确分开，两种辅料可能是由于结构或者包装等其他因素导致一些相似的特征出现，同样利用PLS-DA模型判别两种辅料，在导入原始光谱时即可完全分开，模型的校正集是两种辅料的14张校正光谱图，验证集6个样品，模型结果见图2-10，模型校正集和验证集的识别率拒绝率均为100%[align=center][img=,509,271]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251744222873_6541_3389662_3.png!w509x271.jpg[/img][/align][b]3.4.4 二级识别体系结果分析[/b]由以上三个定性模型可知，在一级识别体系中无法正确判断的样品均能在不经预处理的条件下利用PLS-DA方法正确区分，识别率和拒绝率均为100 %，说明将相关系数法和PLS-DA法相结合判断药用辅料的种类是可行的，模型结果见表2-5。另一方面说明了sup-NIR1520分析仪可以用来区分这些辅料，实现定性判别的作用。[align=center][img=,528,168]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251745073638_3095_3389662_3.png!w528x168.jpg[/img][/align][b]3.5辅料识别体系的外部验证[/b]由上述结果可知，建立的识别体系在快速识别药用辅料方面是可行的，为了进一步证明此识别体系的准确性和可靠性，设计外部验证集考察模型对于外来辅料的识别能力。[b]3.5.1外部验证光谱图[/b]在相同条件下采集了60个不同种类和批次的样品光谱作为识别体系的外部验证集，样品的原始光谱及预处理后的光谱见图2-11。样品集的验证流程与识别体系内部验证相同，先利用预处理后的相关系数值进行初步判断，如果相关系数值很高的样品再利用PLS-DA模型验证。根据验证结果分为三类具体描述。[align=center][img=,505,260]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251742510972_5235_3389662_3.png!w505x260.jpg[/img][/align][b]3.5.2相关系数直接判别[/b]由一级识别体系直接判断出的验证样品共17个，即与17种辅料的相关系数值中仅有一个值大于阈值，表2-6种列举了其中8个样品的相关系数结果，其中表头中的数字表示验证样品的编号。[align=center][img=,562,543]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251746036984_3446_3389662_3.png!w562x543.jpg[/img][/align][b]3.5.3PLS-DA判别[/b]共有19个验证样品的相关系数值与两种及以上的辅料相似，因此需利用建立的二级识别体系进行进一步的验证，PLS-DA结果显示19个样品均能正确归属种类。表2-7为其中8个验证样品的相关系数结果。其中第10个、16个、25个外部验证样品的PLS-DA分析结果见图2-12、图2-13、图2-14，图中的灰色圆圈代表验证样品，由结果可知利用PLS-DA均能正确识别。[align=center][img=,566,561]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251746386429_3985_3389662_3.png!w566x561.jpg[/img][/align][align=center][img=,490,747]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2018/07/201807251742232524_3277_3389662_3.png!w490x747.jpg[/img][/align][b]3.5.4不属于识别体系内的样品[/b]由于外部验证集的范围并不完全在识别体系范围内，所以会出现相关系数值均低于所有阈值的现象，此种情况说明该验证样品不属于识别体系内的任何一种辅料。由检测数据可以看出，24个验证样品均能被识别体系正确拒绝，拒绝率达到100%。由以上三种情况可知，外部验证集的60个样品均能被此识别体系正确的识别和拒绝，再次证明了识别体系的准确性和可靠性，既说明了此方法可以准确的应用到辅料的快速识别，又说明了sup-NIR1520分析仪在辅料定性识别应用中的可行性。[b]4讨论和结论[/b]本实验采用sup-NIR1520分析仪对17种不同的药用辅料进行光谱采集，并利用化学计量学方法建立了17种辅料的快速识别库，证明了sup-NIR1520分析仪在药用辅料定性方面应用的可行性。此自主研发的仪器不仅可以用于不同种药用辅料之间的快速识别，还可以应用于同种辅料不同型号的样品快速识别如PH101和PH102，识别率和拒绝率均达到100%。[align=center][b]参考文献[/b][/align] 王动民, 纪俊敏, 高洪智. 多元散射校正预处理波段对[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/1p][color=#3333ff]近红外光谱[/color][/url]定标模型的影响. 光谱学与光谱分析, 2014, 34(9):2387-2390. BrownC D, Vegamontoto L, Wentzell P D. Derivative Preprocessing and OptimalCorrections for Baseline Drift in Multivariate Calibration. AppliedSpectroscopy, 2000, 54(7):1055-1068.

参加第十一届中国国际科学仪器及实验室装备展览会(CISILE 2013)的时候，发现湖南尚泰测控科技有限公司展出了公司的新产品——非线性化学指纹图谱智能分析仪。看了许久，没大明白，请各位不吝赐教！http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/05/201305171750_440535_2439370_3.jpg　　据该公司相关负责人介绍：　　围绕食品和药品的质量安全，国内外广大检测仪器厂家先后开发了许多关于波谱和色谱等类型的检测仪器，这些仪器均基于响应稳态或平衡态的物理和化学体系信号的原理来设计，尽管可用这些仪器测定经过预处理后的部分样本的指纹图谱，但实际应用上还是以样本中特定成分检测分析为主。这些传统的鉴别方法所需时间周期长，分析成本高，程序繁琐，对检测条件要求较高。　　湖南尚泰测控科技有限公司在本次展会中推出的“非线性化学指纹图谱智能分析仪”是基于一种全新的指纹图谱技术而制造的新型仪器，其关键技术是一种基于非线性化学反应理论、利用不同化学成分对非线性化学反应的不同影响、通过测定化学反应体系的非平衡信号来获取复杂样品图谱，以实现定性鉴别和定量分析的技术。可应用于食品药品加工、流通及卫生监督、技术监督、工商管理等部门对食品药品原材料、半成品和成品进行真伪鉴别与质量评价，对生产过程进行标准化监控，对终端产品质量进行评价和标识;可对食品药品源进行真伪鉴别和质量优劣评价;也可以用于高校实验室和研究机构非线性化学信息和反应机理研究，以及非线性化学理论与相应高精度分析方法的研究。如下是该公司给出的应用图谱：http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/05/201305171757_440536_2439370_3.jpg　　据悉，本产品是湖南尚泰测控科技有限公司和中南大学合作开发的。 本产品展出之后引起各方讨论，希望了解这款产品的朋友谈谈这类仪器的应用和发展前景。

http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2011/11/201111261030_333098_1827385_3.jpghttp://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2011/11/201111261030_333099_1827385_3.jpg每月一千贴，每天消灭零回帖。欢迎来化学药分析版讨论、交流，略备积分奉上。