抗滑性

2010年6月12日，科技部基础研究司组织专家在上海召开会议，对依托上海张江生物技术有限公司建设的抗体药物国家重点实验室的建设计划进行了可行性论证。科技部基础研究司、科技部基础研究管理中心、上海市科委有关负责同志以及依托单位的领导和实验室工作人员参加了会议。　　专家组通过听取实验室的建设计划报告，进行了现场考察，经过质疑、讨论，形成了论证意见，一致同意通过实验室的建设计划可行性论证。　　抗体药物国家重点实验室建设计划得到依托单位和上海市科委的高度重视，实验室建设已经初具规模。通过本次论证，实验室进一步明确了建设目标、建设措施以及建设经费的落实渠道。本次论证会的成功召开将为实验室建设计划任务的圆满完成提供有力保障。

近日，中国农业科学院植物保护研究所智慧植保创新团队的“检测炭疽病菌对甲氧基丙烯酸（QOI）类杀菌剂抗药性的组合物及其应用”获得国家发明专利授权。 该团队克服了传统植物病原菌抗药性检测方法中存在的检测周期长、操作繁琐、效率低等诸多缺点，建立了一种炭疽病菌对QOI类杀菌剂抗药性的田间快速检测方法，可用于田间抗性菌株快速检测、早期预警和快速选药，为构建药剂智能筛选和药效智能评价提供了技术手段。 据介绍，该技术成果操作简单，结果准确、判断直观，通过荧光染色或胶体金检测技术，实现了结果可视化，可指导用户田间地头科学智能选药，实现了精准选药和精准用药。

p　　2009年王伟华开始投资并成为第三方检测机构“康达检测”的大股东。当时，鉴于环境检测市场有“松动”的迹象，王伟华选择了贴合实际需求的环境检测业务为公司未来发展方向。随着行政监管逐步开放、市场化程度逐步提高，康达检测这些年来得到了快速发展。/pp　　康达检测目前通过CMA认证的能力3306个参数，CNAS能力656项，技术人员219人，固定资产投资4800万，业内都知道第三方实验室必须有规模才能盈利，康达检测的规模效应正在逐渐显现。/pp　　2016年2月，康达检测在新三板挂牌上市。在其公开的财报中，净资产收益率和扣非每股收益分别为25.30%和0.34，营收和利润同期比均有50%的增长，这样的表现在第三方检测行业中很是亮眼。那么，是哪些方面的因素使康达检测取得了这样优异的业绩表现?他们的特色或核心竞争力是什么?这其中，分析仪器又发挥了哪些作用?与仪器公司之间的合作关系如何??带着这些问题，仪器信息网编辑近期采访了康达检测董事长王伟华。/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/9f54c30b-16bb-43e1-89cb-0ea48d0c86b4.jpg" title="王伟华.jpg"//pp style="text-align: center "strong康达检测董事长 王伟华/strong/pp　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong康达检测的核心竞争力：专注和高通量/strong/span/ppstrongspan style="color: rgb(84, 141, 212) "　span style="color: rgb(0, 0, 0) "　仪器信息网：中国检测行业近年来发展较为迅速。面对具有雄厚资本实力和丰富运作经验的外资检测机构、以及拥有传统垄断优势的国有检测机构，康达检测的特色或核心竞争力是什么?/span/span/strong/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strong　　王伟华：/strong/span检测行业涉及二十几个细分专业市场，而康达检测选择了其中的环境及环境交叉领域为自己的方向，避开了外资和绝大部分国资实验室的优势。同时，在比较单一的业务中，我们又实现了“高通量”。合规前提下，降低成本是康达检测的重要战略，而高通量是降低成本的最有效的手段。所以说，康达检测的核心竞争力就是专注和高通量。/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/9b613cd1-d399-431e-a38d-bb819d2ce5c7.jpg" title="康达检测_meitu_1.jpg"//pp style="text-align: center "strong康达检测/strong/ppspan style="color: rgb(84, 141, 212) "strong　span style="color: rgb(0, 0, 0) "　仪器信息网：康达检测是新三板挂牌公司，我简单做了下功课，发现在康达检测在公开的财报中，净资产收益率和扣非每股收益分别为25.30%和0.34，营收和利润同期比均有50%的增长，这样的表现在第三方检测行业中排名很靠前，请问是哪些因素使康达检测取得了这样的业绩表现?/span/strong/span/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strong　　王伟华：/strong/span康达检测取得了这样的业绩，首先是受益于整个环境检测行业的快速增长，该增长率已经达到了30%。而康达检测的业绩增长能够超过了整个行业的均值，主要是依靠我们非常优秀的团队，制定并执行了对的战略方针，使得“高通量”专业环境实验室得以实现，并创造了优异的成绩。/pp　　环境检测是一个“践标”过程，我们依据现行有效的国内外标准，出具具有法律效力的数据报告。表面上来看这是一个简单的事情，可是如果是作为第三方商业实验室来运营就不那么简单了。环境检测项目很多，项目能力的建设对人员、场地和资金的需求是持续的。还有人员成本、生产资料成本、场租成本等都是基本固定的，那么单位时间出具合规、准确的数据越多，实验室的效率也就越高，业绩也就越好。为此，我们研发中心安排了专门的人来评价仪器和人员的最佳匹配度，以提高生产效率。/pp　　举例来说，实验室发现重金属痕量分析达到一定的数据量，配置1台ICP-MS和三个人一组的小分队是最优化组合。重金属检测每天大约有200个样品，并且需要检测多个元素，所以在仪器方面我们选择了多元素同时检测的ICP-MS 为了提高仪器的利用效率，三人小组中两个人负责样品前处理，另外一个人负责上机分析和数据处理，有点像是流水线工作。另外，每台仪器相对单一的分析项目才可以形成高通量，而高通量才体现成本优势，所以现在我们配置了2台ICP-MS和两个小分队，实现了高通量的金属痕量分析。总部实验室配置了19台的GC-MS和7套IC也是同样的道理。并且，几乎全部仪器都配有全自动进样设备 白天处理样品和数据，晚上仪器自动测样，提高仪器的利用率。/ppspan style="font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai "　　在参观康达检测实验室的时候，编辑注意到在其实验室管理系统的分析进度的显示屏上有很多第三方同业者，王伟华解释到，第三方实验室发现送到康达检测的收费比自己实验室检测的成本还要低，所以越来越多的同业者与康达检测达成了合作。据了解，江苏省的200多家环境检测第三方实验室中30%左右已经是康达检测的合作伙伴了。/span/pp　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong与仪器供应商的合作：仪器与服务并重/strong/span/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strong　　仪器信息网：参观康达检测实验室时编辑发现，有机分析中心仅质谱仪器19台，重金属分析中心ICP-AES及ICP-MS有4台，IC有7台??请问康达检测是如何进行检测仪器的选择的?/strong/span/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strongspan style="color: rgb(84, 141, 212) "　span style="color: rgb(0, 0, 0) "　王伟华：/span/span/strong/span分析仪器是环境实验室最重要的“生产资料”，在满足检测需求的前提下，性能稳定、高通量、服务及时、价格适中是我们选择仪器的标准，其中，仪器的性能稳定和服务更被看重。/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/93b7e0b0-ba68-462c-9991-bdccb9bff4b5.jpg" title="岛津仪器.jpg"//pp style="text-align: center "strong实验室/strong/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strong　　仪器信息网：在康达检测实验室中，岛津品牌的仪器占比高达80%之多，请问康达检测与岛津是如何“结缘”的呢?/strong/span/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strong　　王伟华：/strong/span环境实验室主要使用色谱、质谱和光谱类仪器，因为仪器需要不间断地出具数据，所以2009年初实验室筹建时，我们主要考虑有质量保证的主流品牌 同时，毕竟是要自己花钱，所以我们前期做了很多调研工作，包括复杂样品的测试、重复性和灵敏度等的考察 经过三轮两个月的调研，岛津的技术能力和服务给我们实验室人员留下深刻的印象，所以第一期向岛津采购了3台仪器。后续三期我们又定购了岛津23套色谱质谱类仪器。实验室最近又计划增订LC-MSMS、ICP-MS、ICP-AES、GC-MS、GC和LC等24套仪器，这次采购完成，实验室质谱类仪器将达到29套。我相信未来康达检测和像岛津这样优秀的供应商还会有更多更深的合作。/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "　strong　仪器信息网：岛津仪器的哪些特点吸引了康达检测呢?/strong/span/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strong　　王伟华：/strong/span现在，色谱、质谱和光谱等仪器都是比较成熟的技术和成熟的产品，各主流品牌之间技术水平相差无几。其中，对于康达检测来说，岛津产品的性能很优越，价格也可以接受，而且重要的一点是“零整比”几乎是同类进口产品的一半。一般仪器的设计使用寿命是6-8年，超过8年的仪器故障率会变大。想使仪器的使用寿命超过8年，就需要考虑到“零整比”。打个比方，岛津一款仪器的高压电源板只要10800元，同类产品同样功能的其他品牌的高压电源可能需要48000元。/pp　　span style="font-family: 楷体, 楷体_GB2312, SimKai "“零整比”，是某商品配件与整体销售价格的比值，即市场上该商品全部零配件的价格之和与完整商品销售价格的比值。在汽车行业，“零整比”的概念比较常用。/span/pp　　另外，消耗品也是实验室运营成本一大来源。康达检测实验室每个月消耗品的金额达到了30万。而岛津的消耗品价格不贵，像常用的进样口隔垫，实验室每天要用50个左右，岛津的隔垫每个只需要4元，同类的可能需要12元。/pp　　康达检测的成长依靠仪器供应商们的配合和帮助，可靠的仪器产品本身就是对客户最大的帮助，而及时有效的仪器售后服务、主动积极的应用方法服务也是实验室人员的核心需求。岛津这么多的仪器，几乎没有一台停机超过2天的,利用岛津的分析仪器让我们赚到钱这是硬道理；而关于方法开发，康达检测的研发中心与岛津的分析中心接触非常多，如分析难度比较大的短链氯化石蜡的检测，康达检测的NCI源GC-MS方法就是岛津的分析中心帮助开发建立的。环境样品中ng级兽药和pg级的药物残留分析方法，目前也跟岛津分析中心的质谱专家在研究建立中。/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strong　　仪器信息网：您认为，第三方检测实验室与仪器公司之间的合作未来将向着哪些方向发展?/strong/span/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strong　　王伟华：/strong/span未来，第三方检测机构与仪器公司之间的合作会继续加强。仪器公司未来不仅要提供仪器本身的服务，还要对客户现在及未来关注的方向做些前瞻性的工作。具体来讲，如特殊污染物质的检测方法和表征手段，仪器公司应该比我们掌握的资源更多些，可以帮助我们建立相应的检测方法。还有，仪器公司最好能提供金融租赁、仪器租赁，分析实验室的PPP模式也可以考虑，以及开发能够代替实验员重复动作的仪器机器人等。/pp　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong展望未来：成为一家全国性的环境检测品牌实验室/strong/span/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strong　　仪器信息网：我注意到康达检测又有一个新的实验室即将投入使用，请谈谈康达检测新的发展方向和公司愿景是什么，以及该规划背后的原因。/strong/span/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strong　　王伟华：/strong/span即将投入使用的新实验室，是按照我们自己的“实验室4.0标准”设计施工的，包括全新风系统、净化前处理室和分析实验室，主要用来做抗生素污染和毒品检测，当然，这两项业务也是与环境相关的。我们目前还是继续向环境及环境交叉领域实验室的方向努力，公司会适时考虑拓展二噁英、POPs、PPCPs等项目以完善环境检测能力。/pp　　康达检测2015年底提出了“守正立新”的全员工作方针。“立新”，包括了新方法开发、新业务拓展、新管理模式以及新商业模式的创新等。关于商业模式创新，康达检测目前的业务中既有全国性的也有本地化的，而公司的发展方向是成为一家全国性的环境检测品牌实验室，那么走出去是必然的。目前，在其他省市，康达检测已经有了5家全资或控股的子公司，并计划在2020年达到15家。而迈出去的步伐，如何走得更好、更稳，商业模式需要不断摸索和尝试，进而固化下来。/pp　　另外，公司会花更多的精力在成本优化上，因为第三方检测不是技术垄断的行业，而是相对技术型的重资产劳动密集型的服务行业，准入门槛太低，做好太难。保证质量和效率、提升人均单产、提升员工的收入水平和工作幸福指数是公司一直努力奋斗的目标。/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strong　　仪器信息网：在康达检测的业务架构中，拥有一项极具特色的环境损害司法鉴定业务。请介绍下该业务资质是哪年获得的?开展此项业务是出于怎样的考虑?如今该业务取得了哪些成绩?/strong/span/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strong　　王伟华：/strong/span2016年1月康达检测获得了环境损害司法鉴定资质，是国内首家。当时决定开展环境损害司法鉴定业务，是考虑到环境损害的当事人通过法院审判来确定责任和赔偿的意识会越来越强 获得了司法鉴定资质，康达检测出具具有完整证据链的检测报告就可以被法院、检察院、公安和环保部门采信。/pp　　康达司法鉴定所已被江苏、浙江省、贵州省、天津市等高级人民法院列入《省高院鉴定机构名册》。至今，鉴定所共出具了60多份环境司法鉴定报告，全部被采信。其中包括由国家三部门挂牌督办的“上海垃圾非法倾倒苏州太湖西山岛和南通江心沙农场”的两起案件，并为办案机关查明“浙江垃圾非法倾倒长江太仓段”一案提供技术支持。/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "　　strong仪器信息网：以康达检测为例，就民营检测机构而言，您认为未来的发展方向主要有哪些?/strong/span/ppspan style="color: rgb(0, 0, 0) "strong　　王伟华：/strong/span第三方检测机构的生命线是质量保证和风险控制。未来，监管部门对检测机构的检查力度也会加强，为此，康达检测除了现在使用的实验室管理系统外，也在考虑实验室早日上线网络化数据库工作站，它能实现仪器数据的实时追踪、实时溯源、数据处理签名认证等功能，主要让公司质量部和政府监管部门对分析数据可靠性和真实性做到有据可查。/pp　　技术层面，未来，技术力量强的、专业化的、高通量的实验室会成为市场上的重要组成。这方面，在第三方环境检测机构中，康达检测目前只是稍微强一点，稍不注意就会被其他实验室超越，所以我们会继续加倍努力。各家检测公司在技术和规模上“你追我赶”，就会提升行业的整体水平。/pp　　市场层面，未来，强强联合是一个重要趋势。这里的强强联合一是技术和管理能力较强的实验室和区域市场能力强的实验室或团队联合 二是实力都比较强的实验室，彼此有共同的价值观，在这个前提下强强整合，能更快地造就一个全国性的环境检测行业品牌。一个有美誉度的品牌是有溢价的，我们也正在努力发现这样的实验室。/pp style="text-align: right "　　采访编辑：刘丰秋/ppbr//p

2012年2月8日，中国工程院院士、著名测试计量技术及仪器专家叶声华先生与天津大学精仪学院党委副书记袁源一行四人应邀来访海克斯康，出席双方合作签字以及实践教学基地挂牌仪式并为海克斯康员工做题为“面向制造的几何量光电测量”主题报告。　　在海克斯康副总裁胡升光的陪同下，叶院士饶有兴趣的参观了海克斯康演示培训中心、生产制造现场，详细了解并关注到海克斯康各种最新测量技术以及应用，对海克斯康的成长与发展给与了肯定和祝贺，认为海克斯康多年来发展很好、未来会前途无量。　　 　　在随后的主题报告环节，叶院士充分展现其大师的风采，就生产现场的柔性、自动化测量技术、现场大尺寸测量技术等领域进行了前沿技术展示，使与会的海克斯康员工得到了很大启发。　　 　　海克斯康执行总裁周亮对叶院士的到来表示了热烈的欢迎，并就双方未来进一步的合作展开了广泛的研讨。　　关于海克斯康　　海克斯康测量技术(青岛)有限公司，是中国目前技术最先进、实力最强的几何量计量系统制造企业，以其全球化的产品和技术、本地化的设计与制造以及区　　域化的技术支持和技术服务而长期雄踞中国几何量计量领域领先地位，并致力于通过为客户提供全面的计量解决方案而彰显其雄厚的技术实力。　　官网：http://www.hexagonmetrology.com.cn

2010年10月27日，科技部组织专家在安徽马鞍山召开会议，对依托中钢集团马鞍山矿山研究院有限公司建设的金属矿山安全与健康国家重点实验室建设计划进行了可行性论证。科技部基础研究司、安徽省科技厅有关负责同志以及依托单位的领导和实验室工作人员参加了会议。　　专家组听取了实验室建设计划可行性报告，现场考察了实验室。经过认真讨论，专家组认为，该实验室以深井安全开采理论与技术、矿山工程岩体力学与岩层控制技术、露天岩土工程灾变规律与控制技术及职业危害控制技术为重点研究内容，开展前沿、共性、重大关键技术研究，方向明确，定位准确，目标可行。 实验室拥有结构合理、创新能力强、实践经验丰富的科研团队，在金属矿山安全与健康方面的技术优势突出。实验室制定了较完善的管理办法和规章制度，研究机构设置合理，主管部门和依托单位对实验室给予了有力支持。专家组一致同意通过该实验室的建设计划。　　专家组在肯定实验室建设计划的同时，还建议进一步明确各研究方向的重点领域及切入点，体现优势，突出特色。制定并落实各研究方向实验室的实施方案，建设绿色、人文、安全的高水平综合实验平台。

大家好，本周为大家分享一篇发表在mAbs上的综述，A perspective toward mass spectrometry-based de novo sequencing of endogenous antibodies1，通讯作者是来自荷兰乌得勒支大学Bijvoet生物分子研究中心的Albert J.R. Heck。　　据估计，人体可以产生的抗体理论序列超过1015种，这些序列是独一无二但又高度相似的，这使得它们的表征和测序非常复杂。抗体的结构从功能上分为Fab段和Fc段，其中Fab负责与抗原结合，具有高度变异性，这种突变主要集中在Fab段的互补决定区(CDR)，阐明这部分的序列对抗体的发现非常重要。 图1展示了用于抗体序列分析的三种组学策略。Bottom-up(BU)是最流行的测序方法，可以通过数据库匹配或完全的从头测序实现对抗体的序列分析，但主要用于高度纯化的重组抗体。第二种策略是通过将基于MS的技术与基因组学/转录组学相结合，例如全基因组测序或 BCR 测序，通过B细胞测序生成个性化序列数据库，将BU MS数据靶向该数据库搜索，是一个部分从头测序的流程。第三种策略是结合几种基于MS的de novo方法，如Top-down(TD)和Middle-down(MD)，旨在直接从临床样本中确定选定抗体克隆的完整序列，而无需其他组学数据的帮助。　　图1 基于MS的抗体测序的三种策略　　通过BU方法进行的从头测序需要高度的序列覆盖，理想情况下，抗体中的每个序列位置都由多个重叠的肽段支持。通过缩短酶的孵育时间、微波辅助水解，或使用具有协同序列特异性的多种酶，可以产生较长的肽段或较多的重叠序列。图2所示的工作使用总共9种蛋白酶(包括特异性和非特异性)成功地从头测序抗 FLAG-M2小鼠mAb全长。通过覆盖整个CDR的高分肽获得了高置信度的CDR序列，所选择的6条肽段来自5种不同蛋白酶的消化。　　图2 单克隆抗体Anti-FLAG M2的测序。　　对于抗体这种具有高度变异性的蛋白质，通常无法获得完整和准确的序列数据库来进行匹配。相反，可以使用来自基因组或转录组实验的同源序列。抗体种编码每个区域的基因可作为种系序列获得，基于序列对齐或序列标签提取的容错片段匹配算法可以使用同源数据库对实验确定的序列进行评分。同源序列数据库还可以作为种系模板来辅助从头测序肽段的组装。　　TD/MD策略虽存在对分子量较大蛋白的电离效率低、分辨率低等限制，但近年该领域的一些进展也报告了相对较高的序列覆盖率。Shaw 等人报道了使用现代仪器将完整的 mAb 在非变性状态下片段化(图3)。通过在单个串联 MS 实验中结合 ECD 和 HCD，获得了曲妥珠单抗 42% 的轻链序列覆盖率和 20% 的重链序列覆盖率。产生的碎片谱不仅包含多电荷主链碎片产物，还包含链间二硫键断裂产生的完整轻链。　　图3 轻链 (a) 和重链 (b) 片段图显示了曲妥珠单抗上 ECD 和 HCD 组合产生的序列覆盖率。二硫键用虚线表示，CDR3 区域以黄色高亮显示。(c)为完整曲妥珠单抗的 25+ 电荷态的相应碎片谱，插图显示了轻链的 9+ 电荷态和各种碎片离子。红色和蓝色碎片离子标签分别对应轻链和重链。星号表示质量选择的母离子。　　将抗体测序拓展到内源性抗体存在许多挑战。首先，血浆中单个克隆的中位浓度约为 1 µg/mL，比 mAb 低几个数量级，并且单个克隆的分离极具挑战性，使测序过程进一步复杂化 因为大多数软件工具专为组装单个抗体而设计，当数据代表几个相似的 Ig 序列时可能导致分析失败。此外，在复杂的内源性多克隆抗体混合物中，由于来自恒定区的序列信息被放大并抑制CDR的信号，因此通常无法检测到CDR区的关键序列。使用多组学方法，例如通过使用来自同一供体的基因组学或转录组学数据补充 BU MS 数据，可以绕过从头测序的一些具有挑战性的方面。　　Guthals等人报道了一个例子，使用糖蛋白B抗原从患者的血清中纯化抗体后，进行了完整质量和BU MS分析(图4c)。通过半自动软件PolyExtend用完整质量来检索抗体混合物中最丰富的物种的平均质量，并以此来约束BU MS数据导出的序列结果。在最近的一项研究中，Bondt等人从败血症患者的血清中制备IgG1的Fab亚基，成功地在不经过抗原特异性捕获的条件下，通过MD/BU结合和ETD活化的MS方法，在一个供体的血清中直接对一个高丰度的抗体克隆进行从头测序(图4d)。首先，从IMGT数据库中选择高度匹配的轻链和重链种系模板。然后用采集的从头测序数据来迭代和改进这些模板，产生最终的成熟序列。值得注意的是，确定的序列包含的突变比BCR测序研究报告的突变率所预期的要多，这表明蛋白质水平测序和基因水平测序之间存在潜在的差异。　　图4　　尽管从抗体混合物中重新组装序列仍然是艰巨的任务，但一些研究团队最近已经设法获得了令人兴奋的数据。随着现有方法的众多进步，很可能只需把这些碎片拼凑在一起，创建一个基于MS的方法，以更常规地用于抗体发现。所有近期发表的这些策略概念的验证为更高效的下一代方法铺平了道路。

土壤是抗生素抗性基因（ARGs）的重要储库，土壤中的ARGs可通过食物链等途径威胁人类健康。相较于越来越多的关于营养物质、金属和抗生素等人为排放物质扰动抗生素抗性基因的报道，关于土壤抗生素耐药性的自然演替规律过程却知之甚少。该论文基于海伦农业生态实验站长期定位实验，在时空均质且人类活动影响较小的三种土地利用类型（耕地、草地和裸地）上，探究土壤抗生素耐药性的自然演变和分化。研究发现，土壤有机碳、氮素、土壤微生物量、生物有效态重金属含量以及抗生素耐药性 (包括多样性和丰度)均呈现出草地、农田、裸地依次递减的趋势。此外，研究发现有69种ARGs和14种可移动遗传因子（MGEs）在三种土地利用土壤中共享。多种因素(如土壤性质、重金属、细菌群落和MGEs)共同促进了抗生素耐药组的演变，其主导驱动力主要为MGEs的直接和间接作用。研究结果表明，减少土壤中ARGs的途径可能与土地退化过程相吻合，这对可持续管理环境的共同目标构成了挑战。以上研究结果作为补充封面文章发表在Environmental Science& Technology期刊，中国科学院南京土壤研究所特别研究助理付玉豪和硕士毕业生胡芳为论文共同第一作者，中国科学院南京土壤研究所研究员王芳和中国科学院东北地理与农业生态研究所韩晓增研究员为论文共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金等资助。基于30年土地利用变化揭示土壤抗生素抗性基因的自然演替规律

今年夏季以来，一种“超级细菌”在多个国家传播，媒体曾将此归咎于医疗旅游。而加拿大医学专家约翰康利11月8日接受世界卫生组织采访时强调，是滥用和错用抗生素导致的抗生素耐药性催生了“超级细菌”，这才是更为重要的问题。　　康利是加拿大卡尔加里大学抗生素耐药性中心教授。他介绍说，这次在多个国家传播的是一种可以产生NDM-1酶的细菌。NDM-1酶对碳青霉烯类抗生素有耐药性，而这是目前最强效的抗生素类别之一，因此这种细菌才被归为“超级细菌”。　　“超级细菌”并非首次出现，但这次却有诸多值得注意的地方。康利说，首先与以往相比，这种新的耐药模式出现在许多不同类型的细菌中，而且这些能够产生NDM-1酶的菌株中至少有十分之一似乎具有广泛耐药性，即所有已知的抗生素都对其无效。其次，主导NDM-1耐药模式的基因很容易从一种细菌传到另一种细菌，而更令人担忧的是，目前全球在抗生素新药研发方面没有显著进展。　　康利说，可以产生NDM-1酶的“超级细菌”应该引起足够的重视，否则人类将可能退回到没有抗生素可用的时代。　　2011年世界卫生日的主题是“滥用和错用抗生素导致耐药性”。康利认为，这种对抗生素耐药性的关注对世卫组织是一次独一无二的机会，可以向公众普及抗生素使用常识，可以协调相关领域的工作人员，让全球重视这一问题。　　康利提醒说，在那些抗生素处方监管不力或是可以非处方购买抗生素的国家，抗生素耐药性问题更应该引起重视。他介绍说，有不少国家在控制抗生素耐药性方面有一些有益的尝试。比如法国实施一项名为“抗生素不是自动的”国家规划，5年中使得抗生素用于流感类疾病的情况减少了26.5% 美国实施“擦亮慧眼”计划，宣传理智使用抗生素 加拿大的“需要为细菌用药吗”计划使社区一级用于呼吸道感染的抗生素减少了近20%。

2021年11月3日，苏州贝康医疗股份有限公司（以下简称“贝康医疗”）收购浙江星博生物科技股份有限公司（以下简称“星博生物”）线上新闻发布会成功举行。星博生物创始人薛志刚、星博生物总经理黄文、贝康医疗创始人梁波、贝康医疗财务总监戴静参加会议，会议由瑞信亚太区投资银行及资本市场副总裁肖嘉隆主持。从技术创新走向产业合并，强强联合打造行业巨头男科实验室和胚胎实验室是辅助生殖中最重要的两个实验室。胚胎实验室主要是进行体外受精、胚胎培养、冻存、胚胎植入前遗传学诊断等，通过体外受精结合遗传学检测，筛选优质胚胎植入到女性子宫，从而提高辅助生殖的成功率。男科实验室主要是对男性不育症患者开展相关的实验室检测，除了常规的精液量、精子数量、活动率、畸形率等检测指标，更多的精子功能性的检测被纳入到男科检测中，包括精子核完整性检测、精子尾部中段线粒体膜电位检测、精子顶体反应能力检测，精子功能缺陷是导致生育障碍的主要因素之一，且更能客观的反映精子的受精能力，通过精液常规检测和功能性检测的结合，能够为男性生育能力评估提供更全面的信息，更好地指导临床治疗。因此，在胚胎植入前遗传学诊断的基础上，增加精子质量的全面筛查，使得不孕不育的治疗又向前推进了一步，对临床辅助生殖方案的选择和妊娠成功率的提升将有极大的促进作用。当前，不孕不育症在中国的发病率已攀升到12%-15%左右，其中由男方因素导致的不孕不育约占40%，国内男性不育检测市场规模预计超过78亿元，而当前市场规模仅5亿，现阶段的男性不育检测市场与理论市场总容量之间尚存在较大差距，前者仅相当于后者的6.41%，在未来仍有较大的增长空间。目前，国内辅助生殖市场发展还在初级阶段，且行业缺乏规范性，竞争格局尚未形成，此时正是优化自身结构，扩大产能，布局未来市场的最佳时机。收购并进行优势资源的整合优化则是最有效的方式之一。此次贝康医疗对星博生物的收购，是行业头部公司的整合，将成为男科精子筛选解决方案公司与胚胎精准筛选解决方案公司的强强联合，打通了完整的辅助生殖筛选的解决方案，通过优势互补与协同创新，优化产业结构，加速产业化。国内最早、规模最大的男科IVD诊断公司之一星博生物是一家生殖医学领域的以精子细胞功能学检测为核心业务，具备强大的科研实力与产学研转化服务能力的高新技术企业，曾获“中国国家科学进步二等奖”等奖项。星博生物是国内布局最早、规模最大的男科IVD诊断公司之一，也是国内最大的流式细胞检测试剂盒供应商之一。其研发的精子核完整性（DFI）检测能够针对全精子及活精子进行准确的 DFI 检测，并获得国内主流临床工作者的认可，推动DFI 检测纳入《男性生殖遗传学检查专家共识》、《男性不育症诊断与治疗指南》，承担13项科研课题、其中包括7项国家级课题，获得13项专利、3项软件著作权。其中，星博DFI试剂盒获得国家药监局认定的医疗器械备案证、试剂配套分析软件的软件著作权以及活精子分选的专利技术证书。星博生物与中科院、中华医学会、中国性学会、生殖医学国家重点实验室、国家辅助生殖与优生工程技术中心、北京大学、同济大学、南京医科大学、哈工大保持着密切的技术合作，并开展了一系列卓有成效的产业化工作。星博生物的业务范围覆盖30个省、直辖市、自治区，与超400家临床医疗机构建立合作关系，共计为200余万备孕夫妇提供检测服务。星博生物创始人薛志刚教授表示，贝康医疗在辅助生殖IVD领域具有深厚的实力，此次的收购，能充分发挥星博生物在男科方面的优势，帮助贝康医疗在男科领域的技术研发创新再上一层楼，辅以人工智能技术，彻底突破贝康医疗目前在男科方面的技术瓶颈。同时，星博生物也能借助贝康医疗的优势资源，继续深耕辅助生殖行业，形成全新的“硬件+软件”产业模式，构建从孕前到产前到新生儿的全生育周期产业链。贝康医疗创始人梁波博士表示，目前国内生物医药已经进入产业规模阶段，需要对头部企业进行产业化整合，实现强强联合，形成1+1＞2的效应。星博生物在男科行业布局多年，有非常高的产品认可度与知名度。星博生物与贝康医疗的联合，将对星博生物男科产业以及贝康医疗的资源进行整合，实现渠道、学术、技术等资源共享，共同研发、注册、生产试剂盒和仪器，加速国产化平台与仪器替代，不断在男科领域拓展业务，为不孕不育患者打造一个更加全面的全生育周期解决方案。希望能将星博生物打造成不仅是国内最大的、也能成为国际领先的男科专业化平台，共同促进辅助生殖行业的健康发展。过去十年，是生物医药技术创新的十年；未来十年，是行业头部企业整合收购、走向规范化发展的十年。此次辅助生殖领域两家头部公司的合并是IVD领域的重大事件，辅助生殖行业的发展也需要头部公司持续的市场投入与技术设备研发。贝康医疗将致力于构建更大的研发创新平台，打造全生育周期解决方案，促进科技成果的转化，加速产业化进程，不仅要在国内领先，也要做到国际领先，将贝康医疗的辅助生殖技术惠及全球患者。

导读：2015年10月18日，华因康基因重磅发布了一款自主研发、获CFDA医疗器械注册证的临床应用基因测序仪HYK-PSTAR-IIA。在基因测序技术受关注的今天，HYK-PSTAR-IIA基因测序仪的正式发布，对中国基因测序技术发展具有怎样的影响?会给NGS的临床应用市场带来怎样的冲击?又能为临床用户带来怎样的体验?华因康基因测序仪产品发布会，带您一同观看一场正在改变中国基因测序临床应用的发布会。　　2015年10月18日，作为中国高通量基因测序仪首创企业，华因康携863项目重要成果--自主创新且获CFDA医疗器械注册证的临床应用基因测序仪HYK-PSTAR-IIA，亮相第74届中国国际医疗器械博览会，并举办了“863项目成果交流会暨华因康基因测序仪产品发布会”，与863项目相关领导和专家进行了深入交流，全面系统展示了该款产品的核心专利、技术优势及临床应用等方面，分享和探讨了临床及科研领域的应用经验。　　国家产业支持，固筑中华健康梦想　　完全依赖进口，将使我们无法即时得到最新、最先进的测序设备，而且设备、软件、试剂价格不菲，不利于临床应用的开展，中国需要自己的测序仪，需要这种核心平台技术。盛司潼博士指出，前沿生命科技要更好的造福人类，就要为大众的医疗健康带来新的价值。在国家科技部863重大课题的支持下，华因康实现了将最初的科研型测序仪升级成为临床型测序仪，并于2014年获得国家药监局医疗器械注册证。这将开启基因测序在临床应用的新时代，将为我们日益增长的精准医疗需求提供解决方案，同时也将极大的推动基因检测临床市场的迅速发展。　　匠心设计，打造中华首创　　任何一个自主品牌产品的诞生，都必然有一条曲折的道路，华因康HYK-PSTAR-IIA基因测序仪也不例外。华因康产品总监谭辉标指出，早在2011年之初，华因康就已经瞄准临床应用这个潜力巨大的市场，并开启了设备的精心设计。他还透露了一组关于该产品的重要数据：11项核心算法，16次重大技术攻关，274名技术人员，360种零部件，1007次测试，1095天，1200例临床试验 115件中国及国际PCT专利，10项全球领先的核心技术，8项国家标准，6篇SCI学术论文，2项创新医疗器械特别审批。其中，基于200多项涵盖试剂供给、测序反应、自动化控制、光学成像、数据处理等5大系统核心专利，HYK-PSTAR-IIA得以成为首个通过创新医疗器械特别审批程序的基因测序仪。　　我国十分重视基因测序技术的发展与推进，作为863项目重要成果--获CFDA医疗器械注册证的基因测序仪HYK-PSTAR-IIA的正式发布，意味着我国真正拥有了首个临床诊疗领域独立自主的基因测序仪品牌。　　核心专利技术，实现临床精准诊疗　　会议期间，华因康医学总监李花特别针对临床医师广为关注的，应该如何选择测序仪进行了阐述。她指出，国外厂商的设备并不完全适合于临床应用，存在测序成本高、操作复杂、测序周期长等问题。而HYK-PSTAR-IIA是一款专为临床应用而设计的基因测序仪，具有灵活、快速、准确等特点，成为临床精准医疗的最佳选择。　　HYK-PSTAR-IIA四大特点--灵活、快速、方便、准确　　李花指出HYK-PSTAR-IIA除了配备4种规格反应体系模块，还可以根据用户需求定制反应模块，极大方便临床测序的应用，最低上机样本数低至4个，同时最大上机样本量达几百，尤其适用于临床样本不固定的医疗机构。HYK-PSTAR-IIA检测快速，单轮测序时间仅10小时，充分满足临床对检测周期短的要求。HYK-PSTAR-IIA配备了自动化的数据分析软件，使得数据分析更加简单易行，一键即可开启大规模数据分析，临床使用更简便。高灵敏度、大尺度、CCD成像系统联合DICT图像精准识别专利技术，实现精准对焦，自动化采图，经多个权威平台对比验证，准确性达99.9%以上。　　以HYK-PSTAR-IIA基因测序仪为核心的PSTAR基因测序系统，已获得14个医疗器械注册证，包括测序配套、试剂及分析软件，其中试剂盒已获得8个，而且新试剂盒将不断上市，新应用将不断拓展，能为基因测序解析工作提供全套系统解决方案。　　市场精心布局，临床应用展翅翱翔　　会议期间，上海瑞金医院、浙江省肿瘤医院以及深圳市南山区慢性病防治院的测序仪用户，均对各自的应用案例进行了深入的剖析与分享，让广大与会人员看到中国自主创新品牌的测序仪在临床领域开展的众多应用。浙江省肿瘤研究所的凌志强教授更是坦言，基因测序最重要的是时机，如果测序报告不及时，一旦肿瘤发生转移，个性化用药或其它治疗的效果就会大打折扣。华因康的设备最大的优势就是灵活，快速，成本低，很适合在临床上使用，并且准确率与国外的设备不相上下。　　HYK-PSTAR-IIA基因测序仪应用范围极为广泛，从基础研究到产品开发，从临床科研到健康产业，涵盖了疾病早期筛查、精准用药指导、疾病分子机制研究、药物开发、等众多领域，得到国内多家科研机构、医疗机构等的高度认可，并获得行业内的多项荣誉资质。　　目前，华因康基因已与国内顶级医院及科研机构如上海瑞金医院、浙江省肿瘤医院等携手，进行了全方位合作，成立了合作应用示范点，形成了以点带面逐级扩展的辐射效应，这将极大拓宽在我国生命科学领域的应用空间，开拓了高通量基因测序技术在生命科学与健康医疗领域中的广阔应用。　　总结与展望　　华因康绕开了长期被Illumina、Life Technology等国外测序厂商垄断的科研测序仪市场，大举进军医用基因测序仪，因此HYK-PSTAR-IIA基因测序仪的正式发布将对中国基因测序产业带来产生深远的影响。当天上午，在武汉光谷领导们的大力支持下，华因康完成了试剂研发生产华中基地落户武汉光谷，由此华因康全国市场布局真正打开，华因康将以此为一个新的起点，再接再厉，谱写新的篇章。

KRÜ SS于1796年诞生于德国汉堡，是表面科学仪器领域的全球领导品牌。先后研发了世界上第一台商用全自动表面张力仪和第一台全自动接触角测量仪，荣获多次国际工业设计大奖和德国中小企业最具创新能力TOP100荣誉。其它产品还包括各类动态表面张力仪、泡沫分析仪、界面流变仪和墨滴形状分析仪等。KRÜ SS“这期测评前后历时2个月，从前期说服直男老板，到线上线下调研选品，以及后期各位同事深夜头脑风暴，研究文献，配方分析，终于在金秋九月完成了。我们一直在努力向前，用尽全力为大家提供科学、严谨、有价值的评测内容”。三四十度的高温天，戴着密不透风的口罩，形容一句“人间炼狱”都不足为过。尤其是平日习惯带妆的童靴们，汗水伴随着出油，更是“每呼吸一下都在脱妆”。这时候，一款能够“超长待机”的粉底液则尤为重要。小克又拿出了看家仪器-接触角分析仪来评估粉底液的防水，抗汗效果。测评之前，我们先来讨论一下可能造成脱妆的原因：这首先得从皮肤出油导致的浮粉说起咯~非常好理解，因为粉底之类的本身含有挥发性的油脂，当上完妆之后，这些油脂就跑掉了，然后各种粉末均匀地铺展在皮肤上，显得光泽透亮。但皮肤出油之后，这些皮脂会把粉末“顶”起来，然后和粉末继续混合，并且带着粉末到处流淌，等于整个地基都破坏了。好吧，格局可以再打开一点。脱妆不仅仅是皮肤出油，还可能是外部环境的变化造成的。比如下雨天，班还是要上，门还是要出，朋友还是要见，但，妆不可以不化~；又比如，夏天想去海边、去游泳池，感受水珠打在身上的凉爽感觉，除了泳装搭配，还要考虑防水的泳妆？再比如，爬山或者出去玩害怕会出汗流白汤，毕竟汗液也是粉底天然的卸妆水。再简单了解一下粉底液增加持妆效果的配方设计。在粉底液配方中，油和成膜剂是影响持妆力的两个主要因素：油在皮肤表面形成一道封闭的油膜屏障，一般分为挥发性油和非挥发性两大类。常用的挥发性油有环五聚二甲基硅氧烷、异十二烷等。常用的非挥发性油种类繁多，基本囊括了所有的护肤油脂，例如辛酸 / 癸酸甘油三酯、新戊酸异癸酯等。硅油具有较小的表面张力，较植物油和矿油具有质地清爽不粘腻的特点，是粉底液的重要成分；成膜剂是可以形成一层连续均匀薄膜的高分子聚合物。粉底液中加入成膜剂可以提高抗水性、柔软性和延展性，改变涂抹时的流变性，使产品均匀的铺展在皮肤表面。成膜剂一般有油溶性和水分散性两大类。粉底液中常用的成膜剂有乙烯基吡咯烷酮衍生物类、丙烯酸聚合物类、有机硅氧烷类、聚氨酯类、聚酯类、MQ 硅树脂类等。那么如何选择一个好的防水粉底液呢？网络上的粉底液防水测评方法五花八门，层出不穷，最为常用的还是： 1. 将粉底液直接涂在手上，向手上喷水看水珠的状态。水珠聚落成滴，不铺展开即为好的防水粉底液。2. 目前也有参考防晒化妆品体外抗水性能测试法，在皮肤受试部位涂抹化妆品，分别测量水浸前，水浸后40min，水浸后80min受试部位的吸光度或者SPF值等。3. 更有甚者，直接化好妆，在水流冲刷下看粉底液的防水情况等。而目前，越来越多的专业彩妆公司开始考虑用接触角的方法来评估粉底液的防水和抗汗性能。该方法将一定体积的水滴或者汗液加在涂有样品的人体前臂，结合相机和软件分析水滴与皮肤的接触角，接触角越大，粉底液的抗水和抗汗性能越好。此次购买了十几个不同品牌的粉底液，从贵妇到平价都有涵盖，通过KRÜ SS DSA25接触角分析仪进行测试，来系统评估粉底液的防水，抗汗和抗油脂效果。一、静态接触角本次测评，我们使用了水，人工汗液和人工皮脂，充分模拟不同的使用环境下的防水，抗汗，抗皮脂性能。接触角越大，说明粉底液的防水，抗汗，抗皮脂性能越好。二、滚动角说到滚动角，就不得不插播一段超疏水材料的起源。话说公元1063年，周敦颐先生来到了荷花池边，这位被后人称为宋明理学开山鼻祖的伟大哲学家，一挥而就写下了名传后世的《爱莲说》。这篇仅有119个字的奇文指出了荷叶“出淤泥而不染”的特性，后世的科研人员把这种性质称为表面的自清洁能力。人们通过观察自然界的自清洁现象总结出，表面的超疏水性是自清洁的前提。荷叶表面的水珠呈现无法润湿的球状，并且能够携带灰尘滚落。所以莲花的“不染尘”特性，不仅仅是静态接触角够大，还在于水能够很快从荷叶表面滚走，这就是滚动角的早期表现形式，代表了水和固体表面的粘附行为。延伸到粉底液的防水性上，可以认为水或者汗液在粉底液上的滚动角越小，水和汗液越不容易停留在粉底液上，减少脱妆的机率。结论从数据来看，大部分持妆效果比较好的粉底液中硅油和成膜剂的添加量较多，和水，汗液，油脂的静态接触角较大，而滚动角较小，一定程度上可以反映由于外部环境变化，比如雨天，游泳等情况下，粉底液的防水和抗汗，抗皮脂效果。而由于皮肤长时间出油造成的脱妆问题与接触角的关系，还有待研发工程师们进一步验证。开发粉底液所用的原料成千上万，从大量可用原料中筛查适合开发持妆型粉底液的原料是底妆配方师的工作，那么通过接触角的数据，可以帮助工程师们建立一套不同种类成膜剂等原料防水抗汗效果的数据库，为持妆型粉底液的配方开发提供一定的支撑。科技的发展带来了长足的进步，化妆品的功效评价也在与时俱进。单凭配方表或者消费者主观评价做出的任何产品评测，都是仁者见仁智者见智。目前，越来越多的专业彩妆公司开始考虑用接触角的方法来评估粉底液的防水和抗汗性能，此方法操作简单，且可重复量化。希望接触角分析技术能够为配方的筛选带来更客观和严谨的分析，建立一套可靠，便捷的体外评估方法。

11月7日，卫生部全国细菌耐药监测网负责人肖永红教授表示，针对目前医生多凭经验用药的现状，我国卫生部门已着手制定抗菌药物的管理办法。　　此次国内报告的两例婴儿身上携带的NDM-1酶屎肠球菌病例，有可能是在医院内的环境中感染，这说明这种耐药基因可能是我们在用药的过程中产生的。　　肖永红表示，“超级细菌”事件已经引起了国家对于抗生素使用的关注，目前，卫生部正在制定抗菌药物管理办法，建立合理使用抗菌药物的科学体系，将对临床抗生素的使用进行规范和强化，同时，对医院使用的药品中，抗生素类药品所占的比例进行限定，“许多医生会在患者没有任何需要使用抗生素的情况下，擅自使用抗生素，这个办法出台后，就会有明确的规范，具有强制效力，对医生起到警示作用”。　　肖永红称，抗生素在我国不合理使用的情况很严重，按照世卫组织的规定，在100个住院病人中，使用抗生素的人数上限为30人，而我国却是70个人在用，比世卫宽松的标准高出了两倍多 就使用的剂量来说，100个住院病人每天用抗生素不应超过40份，但我国已达到了80份。　　卫生部公布的统计年报显示，住院患者中，仅有10%的人是因为细菌感染，加上院内感染、手术预防用药等，需要用抗生素治疗的比例在30%左右，但临床已经达到70%。　　不当使用抗生素的直接后果是耐药，以感染大肠杆菌的患者为例，如果是敏感菌导致，治疗仅需5000元，致死率为5%，但如果是耐药菌，死亡率将升至10%至15%，花费也将达到1.5万。　　■对话　　超级细菌在全球范围的发病情况呈现怎样趋势?它的出现是否应引起公众对抗生素使用的警觉?针对相关问题，世卫组织西太平洋区域办公室抗生素耐药工作组长DeanShuey博士回答了本报记者提问。　　不要用抗生素治流感等小病　　问题1　　记者：超级细菌是否已全球蔓延?　　DeanShuey博士：我们尚不清楚蔓延的程度，因为许多国家并未或者无能力检查该基因。截至9月中旬，下列国家已发现含此基因的细菌：澳大利亚、孟加拉、加拿大、中国、印度、巴基斯坦和美国。几乎可以肯定，还会有更多的国家出现此类病例。　　问题2　　记者：超级细菌有多危险?　　DeanShuey博士：一旦出现对抗生素的耐药迹象，就会令人担忧。同时，如果病人感染的病菌对多种抗生素耐药，治疗会十分困难。但仍有一两种抗生素可能有效，因此尽管处理耐多药细菌很难，在某种程度上仍是可治疗的。据我们目前所知，中国尚无超级细菌直接造成的死亡病例。超级细菌确实是一种有可能危及生命的严重问题。　　DeanShuey博士：耐多药细菌的出现并不是一件新闻。　　60多年前人类发现了抗生素，此后的十年间耐多药细菌引起的问题就开始显现，现在问题日趋恶化。更多的细菌开始产生耐药性，与此同时，新抗生素的发现频率正在放缓。　　包括中国在内的所有国家都在面临细菌耐药性的问题。　　问题3　　记者：问题的根源是什么?应该采取怎样的措施?　　DeanShuey博士：世卫组织给成员国提出了以下建议：首先，制定全面的国家计划，明确抗生素耐药控制工作的负责单位。通过建立有力的疾病监测及实验室系统，提高各单位发现和监控抗生素耐药问题的能力。同时，鼓励人类卫生部门和肉畜行业合理使用高质量抗生素。因为上述两个领域对抗生素的滥用或不当使用，正是形成抗生素耐药的主要原因。　　应该采取如下步骤：逐渐形成一种体制，使抗生素只能通过专业医务人员的处方获得，而不能作为非处方药 鼓励大众服完处方抗生素的整个疗程，不要病情好转就停服，也不要用抗生素治疗病毒感染和普通流感等小病。　　杜绝假冒伪劣药品。取消不良的激励机制，使医务人员和医疗机构不必以药养医。对肉畜使用抗生素的情况进行监管，防止不当使用。　　我们认为，应鼓励社区和医疗机构预防及控制感染，鼓励开展研究，优化现有抗生素和诊断工具的应用，同时鼓励发现新型抗生素和诊断工具。　　虽然采取这些措施，也许不能完全消除抗生素耐药问题，但可以减轻问题的严重性。如果我们不采取行动，终有一天细菌感染会变得几乎无法医治。

2023年4月17上午，中国国际科技促进会（以下简称“科促会”）以视频会议形式组织召开《膨化加工型高抗性淀粉马铃薯含量指标及检测方法》团体标准评审会。评审委员会由薛文通 中国农业大学教授、徐建飞 中国农科院蔬菜花卉研究所研究员、罗文彬 福建省农业科学院作物研究所副教授、王寅 浙江省农业科学院特聘研究员、姜鹏飞 大连工业大学高级工程师（TC64/SC2全国食品工业标准化技术委员会）、使用单位 周玉峰 浙江绿巨人生物技术有限公司检验员、姜朔浙江大学研究生。起草单位 浙江大学 舒小丽教授、吴殿星研究员、金华市农科院 梅淑芳高级农艺师、浙江大学农学院 程林润高级农艺师、 杭州中泽生物科技有限公司 郭二彪研发主任、湖州市农业科技发展中心作物研究所 谭宏农艺师；科促会副秘书长郑华林（标准化工作委员会主任）、徐忻、张士谨，技术协作部马利豪、杨翠丽等相关领导出席会议。自2022年1月科促会标准化工作委员会与浙江大学等单位对标准内容进行预研和筹备工作；2022年7月下旬在国家标准委员会全国团体标准信息平台对标准通过立项后，立即组织浙江大学、浙江大学海南研究院、浙江大学山东（临沂）现代农业研究院、浙江大学中原研究院、金华职业技术学院、杭州中泽生物科技有限公司等单位成立起草工作小组，并多次召开了起草方案工作会议，2022年12月初旬在全国标准信息平台面向全社会进行了征求意见。评审会上张士谨副秘书长介绍了标准的立项背景、意义、及有关情况，舒小丽教授做了编制工作汇报，评审委员会在听取技术内容、起草过程汇报后，认真审查了标准的评审材料及相关文件，对各章节内容逐条进行了质询和充分讨论，提出了宝贵的意见和建议，并肯定了编制团队所做的筹备工作和制定标准的必要性，最后专家组一致认为《膨化加工型高抗性淀粉马铃薯含量指标及检测方法》的制定达到了相关要求，标准编制工作组按照意见进行修改和完善后，同意面向社会推广。最后，张士谨副秘书长和起草单位代表对专家严谨、认真的态度、各起草单位和起草组成员的辛苦付出表示感谢，由指定人员编写本次会议的会议纪要存档，科促会标准委及起草单位将认真结合专家们的意见和建议，进一步修改完善本标准内容，将以科学、规范、高效的态度推动标准的落地实施。

p style="text-indent: 2em text-align: justify "致病菌对抗生素产生耐药性已成为日益严峻的全球性公共卫生问题。美国研究人员近日报告说，他们利用“基因剪刀”开发出一个新系统，可以确定某种特定抗生素能靶向作用于致病菌的哪些基因，有望用于改进现有抗生素效果或开发新型抗生素。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "被誉为“基因剪刀”的CRISPR基因编辑技术能精确定位并切断DNA（脱氧核糖核酸）上的基因位点，可以关闭某个基因或引入新的基因片段。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "美国威斯康星大学麦迪逊分校等机构研究人员近日在英国《自然· 微生物学》杂志上报告说，CRISPRi是“基因剪刀”的弱化版，不能切断DNA链，但能附着在DNA的某个位置，阻止基因转录所需蛋白质分子靠近，以达到降低基因表达、减少该基因编码蛋白质数量的效果。他们开发出的这个新系统被命名为“移动CRISPRi”，可适用于研究不同菌种。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "研究人员发现，利用这种基因编辑技术，减少被某种抗生素作为“靶子”的蛋白质数量时，细菌会变得对这种抗生素更敏感，这证明了特定抗生素和某些基因之间的关联。通过这种方式，研究人员一次可以筛查出数千种可能成为抗生素潜在目标的基因，可帮助科学家理解抗生素的工作机制并改进药物效果。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "研究人员用“移动CRISPRi”研究了从奶酪皮中分离出的干酪弧菌，以弄清这种细菌怎样聚居到奶酪上并影响风味。研究人员说，“移动CRISPRi”可用于研究任何数量的科学家此前不了解的致病菌或有益菌。/p

超级病菌是一种耐药性细菌。这种超级病菌能在人身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。更可怕的是，抗生素药物对它不起作用，病人会因为感染而引起可怕的炎症，高烧、痉挛、昏迷直到最后死亡。这种病菌的可怕之处并不在于它对人的杀伤力，而是它对普通杀菌药物——抗生素的抵抗能力，对这种病菌，人们几乎无药可用。2010年，英国媒体爆出：南亚发现新型超级病菌NDM-1，抗药性极强，可全球蔓延。　　超级病菌的历史　　1920年，医院感染的主要病原菌是链球菌。　　1960年，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)，MRSA取代链球菌成为医院感染的主要菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出现。　　1990年，耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的“食肉链球菌”被发现。　　2000年，出现绿脓杆菌，对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100% 肺炎克雷伯氏菌，对西力欣、复达欣等16种高档抗生素的耐药性高达52%-100%。　　2010年,研究者发现携有一个特殊基因的数种细菌具有超级抗药性，可使细菌获得超级抗药性的基因名为NDM-1。同年10月巴西大规模爆发KPC超级病菌导致多名感染者丧生。　　抗生素的发展历史　　1877年，Pasteur和Joubert首先认识到微生物产品有可能成为治疗药物，他们发表了实验观察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长。　　1928弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在当时没有任何明显的副作用。　　1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。　　1944年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。　　1947年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。　　1948年四环素出现，这是最早的“广谱”抗生素。在当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只被用于家畜饲养。　　1956年礼来公司发明了万古霉素，被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。　　1980年代喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。　　1992年，这类药物中的一个变体因为造成肝肾功能紊乱被美国取缔，但在发展中国家仍有使用。　　超级病菌产生的原因　　基因突变是产生此类细菌的根本原因。但在自然状况下，变异菌在不同微生物的生存斗争中未必处于优势地位，较易被淘汰。　　抗生素的滥用则是这类细菌今日如此盛行的导火线!由于人类滥用抗生素，使得原平衡中的优势种被淘汰，而这种“抗抗生素”的细菌则树立成长的成为了优势种，取得了生存斗争的优势地位，从而得以大量繁衍、传播。　　综上，基因突变是产生此类细菌的根本原因，抗生素的滥用对微生物进行了定向选择，导致了超级细菌的盛行。所以，一方面，我们在寻找解决途径的同时，必须注意对抗生素等物质的使用。否则，超级细菌的生存状况将迅速从“优势”走向“盛世”。另一方面，我们应该积极探索，继续寻找解决方案，而不能过分悲观，因为优势与盛世的距离从不小于劣势与失败。　　超级病菌怎样传播？　　(1)经血传播：如输入全血、血浆、血清或其它血制品，通过血源性注射传播 　　(2)胎源性传播：如孕妇带毒者通过产道对新生儿垂直传播 　　(3)医源性传播：如医疗器械被乙肝病毒污染后消毒不彻底或处理不当，可引起传播 用1个注射器对几个人预防注射时亦是医源性传播的途径之一 血液透析患者常是乙型肝炎传播的对象 　　(4)性接触传播：近年国外报道对性滥交、同性恋和异性恋的观察肯定证实 　　(5)昆虫叮咬传播：在热带、亚热带的蚊虫以及各种吸血昆虫，可能对病毒传播起一定作用 　　(6)生活密切接触传播：与病毒携带者长期密切接触，唾液、尿液、血液、胆汁及乳汁，均可污染器具、物品，经破损皮肤、粘膜而传播。

2018 年，关于肿瘤免疫的那些事儿6 月：国内首款 PD-1 单克隆抗体药物获批，中国跨入肿瘤免疫时代10 月：诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家詹姆斯艾利森 (James Allison) 与日本科学家本庶佑 (Tasuku Honjo) ，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所做出的贡献12 月：国内首款国产 PD-1 单克隆抗体药物获批，开启肿瘤免疫治疗“亲民”时代肿瘤免疫治疗的火爆让单克隆抗体药物（下文简称单抗）的研究越来越受到关注，今天我们就来聊聊单抗的一大特性——电荷异质性。抗体是指能与相应抗原特异结合的具有免疫活性的球蛋白，而单抗是由单一 B 细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。同其它蛋白一样，单抗常常存在广泛的翻译后修饰和降解，如糖基化、碳端赖氨酸丢失、脱酰胺化、二硫键错配、糖化和氧化等。几乎这些所有的翻译后修饰都会直接或间接的引起单抗表面电荷的变化，这就是单抗的电荷异质性。电荷异质性影响单抗的体外及体内的活性、安全性、可行性和质量，在新药研发和生物类似药的开发中都非常重要。电荷异质性的检测通常采用基于电荷分离的技术手段，如离子交换色谱、毛细管等电聚焦（CIEF），以及成像毛细管等电聚焦（iCIEF）等。与主峰 (Main peak) 相比，这些变异体峰通常被称为酸性峰 (Acidic variants) 和碱性峰 (Basic variants) 。大部分的人源 IgGs 具有碱性的等电点，因此，阳离子交换色谱通常被用于分离。在主峰前面的峰通常称为酸性峰，因为其带有的正电荷较少，洗脱较快；在主峰后面的峰称为碱性峰。酸碱峰的鉴定采用离线收集鉴定或多维液相-质谱联机在线鉴定。图 1. 阳离子交换色谱分离酸碱峰示例图毛细管等电聚焦（CIEF）是电荷异质性表征的主要手段，但采用 CIEF 分离时收集馏分用于鉴定非常困难，所以 CIEF 通常用于监控电荷异质性而不能用于表征。质谱检测虽然广泛应用于单抗的表征，但是将 CIEF 和 MS 联机一直是非常大的挑战。质谱在线检测的缺失也限制了 CIEF 在蛋白电荷异质性的表征上的应用。将 CIEF 分离的高分辨特性和质谱的表征能力结合起来是电荷异质性表征迫切需要的技术。Agilent 7100 CE-QTOF 联机的特点无与伦比的毛细管分离的分辨率：甘油改性剂降低非 CIEF 电泳迁移和区带展宽两性电解质：兼顾电泳分辨率和质谱灵敏度质谱友好的阳极液和阴极液优化的鞘流液组成：有效的聚焦、迁移和电喷雾离子化纳流级别的鞘流液流速：基于电渗流技术的纳流鞘流液最大限度提高检测灵敏度优化的 CIEF 运行参数：进样量、电场强度、压力灵敏度高、抗污染的质谱：Agilent 6200 系列 TOF，6500 系列 Q-TOF图 2. Agilent 7100 CE-QTOF 联机图CIEF-MS 的方法可行性及卓越表现采用等电点标记物（pI markers）进行验证，等电点和迁移时间之间具有良好的线性相关性 (R^2=0.99)。此外，CIEF-MS 方法采集的四种单抗的电荷变异体分离的轮廓图也通过成像毛细管等电聚焦紫外方法比对验证一致。pI markers 的绝对迁移时间的相对标准偏差小于 5%（n=4）。贝伐单抗三次进样的相对迁移时间 RSD 小于 1%，绝对迁移时间小于 2.3%，峰面积的 RSD 小于 7%。并且，单抗的电荷变异体可通过质谱直接测得其分子量。CIEF-MS 采集的电荷变异体轮廓分布和 iCIEF-UV 检测具有高度的一致性。iCIEF-UV 通过全柱成像检测去除了等电聚焦后分析物迁移到检测器端的步骤，CIEF-MS 和 iCIEF-UV 检测结果的高度一致性证明了在线 CIEF-MS 分析单抗电荷变异体史无前例的高分辨率。除了高分辨率之外，该方法具有非常好的重现性。CIEF-MS 电荷异质性分析的应用实例大集结贝伐珠单抗的分析CIEF-MS 和 iCIEF-UV 分析得到的酸碱峰比例接近，分别为酸性峰: 主峰: 碱性峰= 23% : 72% : 5% 和 27% : 68% : 5%。除了 CE 的高分离度之外，质谱数据优异的原始谱图是实验分析制胜的关键，尤其是在鉴定跟主峰质量差别很小的变异体时，如在分析一个脱酰胺 (+1Da) 质量差时，一款性能优异的质谱是 CIEF-MS 分析的必备之选。贝伐珠单抗的主峰分子量为 149 202 Da，碱性峰 B1 和主峰之间的质量差为 +128 Da，和碳端赖氨酸 (+128 Da, +1K) 异质性匹配；碱性峰 B2 (?=-17Da) 和氮端焦谷氨酸环化修饰 (-17Da) 匹配；酸性峰 A1 (?= 1Da) 和脱酰胺修饰匹配。酸性峰 A1 和主峰只有 1 Da 的质量差别，虽然我们会担心质谱准确度因素带来的不确定性，但酸性峰的位置和正好 1 Da 的质量差让我们有理由相信酸性峰 A1 是脱酰胺的修饰峰。A2 峰的信号非常弱，可能是高糖基化修饰的峰。图 3. 贝伐珠单抗 CIEF-MS 分析结果图曲妥珠单抗的分析曲妥珠单抗和贝伐珠单抗的电荷异质性分布的差异较大。iCIEF-UV 测得的低含量碱峰在CIEF-MS上未检出，同时其对酸峰的分离效果也优于 CIEF-MS 分离。质谱检测结果清晰的展示了酸性峰中四种主要的糖型变异体。曲妥珠单抗的主峰分子量为148 224 Da，酸性峰 A1 (?m = +1Da) 和酸性峰 A2 (?m = +2Da) 和脱酰胺修饰匹配，并且和 2D CZE-MS 的结果一致。图 4. 曲妥珠单抗 CIEF-MS 分析结果图英夫利昔单抗的分析英夫利昔单抗的三个电荷变异体峰在 CIEF-MS 上有良好的分离。解卷积结果显示两个碱峰为碳端赖氨酸变异体，碱性峰 B1 (?m = +258 Da) 和两个赖氨酸匹配；碱性峰 B2 (?m = +129 Da) 和一个赖氨酸匹配；酸性峰 A (?m = +5 Da) 小的质量偏差显示其可能为脱酰胺的修饰。图 5. 英夫利昔单抗 CIEF-MS 分析结果图西妥昔单抗的分析西妥昔单抗是人鼠嵌合的 IgG-1 单抗，具有高度的微观不均一性，该特性主要源于高度复杂的糖基化修饰。西妥昔单抗重链的 Fab 和 Fc 上各有一个糖基化位点，同时有碳端赖氨酸的不完全剪切，这些高度的异质性会造成分离上的困难。采用 CIEF-MS 实现了八个电荷变异体的良好分离，不仅和 iCIEF-UV 的结果一致，同时也和文献报道一致。但是由于西妥昔单抗复杂的糖基化修饰，通过质谱获得的分子量信息不足以反应修饰的情况。图 6. 西妥昔单抗 CIEF-MS 分析结果图西妥昔单抗亚基水平的分析针对西妥昔单抗这类具有复杂异质性的抗体，通过 IdeS 酶切和 DTT 还原降低其复杂程度，更利于质谱检测。通过高分辨质谱检测，IdeS 酶切后的八个变异体峰及 IdeS 酶切同时 DTT 还原后得到的 11 个变异体都得以检测。研究发现，西妥昔单抗的电荷异质性主要源于 Fc 区末端赖氨酸的异质性、Fd’ 区 N-羟乙酰神经氨酸和可能存在的脱酰胺修饰。轻链上未发现有电荷异质性。图 7. 亚基水平 CIEF-MS 分析流程图安捷伦 CE-QTOF 解决方案不仅兼顾了毛细管电泳的高效分离，离子源接口的高灵敏度和高分离度，也实现了质谱的高灵敏高分辨检测。在完整蛋白分析的层次上增加亚基水平的解决方案，即使是具有高度复杂异质性的抗体分析也能轻松应对。访问安捷伦药典系列文章，了解更多信息。参考文献：1. 安捷伦应用文献 5994-0672EN2. Jun Dai,*,? Jared Lamp,? QiangweiXia,? and Yingru Zhang?, Capillary Isoelectric Focusing-Mass SpectrometryMethod for the Separation and Online characterization of Intact Monoclonal AntibodyCharge Variants. Anal Chem. 2018 Feb 6 90(3):2246-22543. Jun Dai, and Yingru Zhang, AMiddle-Up Approach with Online Capillary Isoelectric Focusing-Mass Spectrometryfor In-depth Characterization of Cetuximab Charge Heterogeneity. Anal. Chem.,2018, 90 (24), pp 14527–14534扫描下方二维码，关注“安捷伦视界”公众号，获取更多资讯。

为促进我国生物医药产业持续快速发展，仪器信息网将于2023年3月29日-2023年3月31日举办第四届“生物制药研发及质量控制” 网络大会，内容覆盖抗体/蛋白药物、细胞与基因治疗、多肽药物、核酸药物/mRNA疫苗，涉及生物药开发、质量控制、制剂的分析表征以及自动化等创新技术在生物制药领域的应用。抗体药物是现代生物医药产业的主力军,是生物医药产业增长最快的细分领域。我国抗体药物产业起步晚，抗体药发展水平相较于国际还有较大差距。近几年，国内抗体药物市场得到了快速的发展，但在抗体结构设计、新药临床前研究与安全评价、工艺和质量稳定性等方面仍存在诸多挑战。本次生物制药大会特别设置抗体/蛋白药物会场，邀请到14位来自生物制药企业和仪器技术企业的行业专家，报告内容涉及抗体和蛋白药电荷异质性的分析表征、分子模拟和人工智能研究抗体/蛋白药物研发的应用、高分辨质谱在ADC及抗体药研发质量分析中的应用、生物药的非临床安全性评价、提高生物药CMC效率，点击下方图片即可免费报名。点击图片免费报名报告嘉宾（部分）详情如下：潘利强 院长助理/研究员 浙江大学药学院报告：定向进化西妥昔单抗克服EGFR胞外区耐药点突变 报名占位潘利强博士，浙江大学药学院院长助理、百人计划研究员，博士生导师。兼任浙江大学附属第一医院院长助理（2020-2021，双专计划）、兼聘教授。国家高层次青年人才、浙江省海外高层次引进人才、浙江省钱江人才等；入选 2021 年《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”亚太区（Asia Pacific）榜单。 现为浙江省药学会理事、生物制药专委会副主任委员等，以及 Signal Transduction and Targeted Therapy、Frontiers in Pharmacology等国际知名期刊编委、专刊副主编等。十多年来专注于抗肿瘤生物药物研究，在Cell、Nature communications等国际知名期刊上发表SCI论文20余篇，授权创新生物药中国发明专利9项、国际专利8项，其中10项专利已转让。谢红伟 产品开发部副总裁 信达生物制药集团报告题目：抗体和蛋白药电荷异质性的分析表征 报名占位 谢红伟，现为信达生物产品开发部副总裁。都柏林大学博士，生物药分析表征和抗体产品开发专家，在美国和中国从事药物分析和蛋白药开发表征20多年。对QbD生物药研发和单抗、双抗、ADC产品关键质量属性CQA分析和质量控制有一定造诣。参加过多个单抗产品的上市（NDA/BLA/MAA）申报和超过30个抗体产品的临床（IND/IMPD）申报，在mAbs和Analytical Chemistry等国内外专业杂志发表学术论文50多篇，应邀在国内外行业会议口头报告50多次.刘翠华 SVP百奥泰生物制药股份有限公司报告：如何提高生物技术药物CMC的效率？ 报名占位刘翠华博士现任百奥泰生物制药股份有限公司的高级副总裁，负责产品管线CMC相关技术开发工作。刘博士有20余年的美中生物制药工业经验，先后在美国的Pfizer和前Momenta现J&J，和中国的百迈博、华海、康宁杰瑞、海普瑞任职，作用从技术带领的首席科学家到高级执行管理。她富有国际环境下的研发体系建设和项目管理经验，为多家生物医药业务和管理做了国际化战略策划。她带领管理了50余个复杂生化混合物和生物制品的CMC从早期到产业化不同阶段的开发，其中多个产品成功获得在欧美/中国上市许可。共发表30余篇国际论文和15余项专利。获加拿大西安大略大学生物物理化学博士和美国麻州大学Amherst分校遗传结构生物学博士后。马步勇 教授 上海交通大学药学院报告：分子模拟和人工智能研究抗体/蛋白药物研发的应用 报名占位国家二级教授，分子生物学博士、药理学博士后，黑龙江省“龙江学者”特聘教授、黑龙江省“头雁计划”成员、日本新瀉大学客座教授、黑龙江省杰出青年基金获得者、黑龙江省“五四青年”奖章获得者、黑龙江省政府特殊津贴专家。中国生物化学与分子生物学会常务理事、生物化学与分子生物学技术委员会副秘书长、核糖核酸专业委员会理事、中国生物化学与分子生物学会教学工作委员会常务理事。黑龙江省遗传改变模式动物重点实验室主任，哈尔滨医科大学转基因动物与转基因动物制药中心主任。l 师从2009年诺贝尔奖候选人山本雅之教授；近30年分子生物学、遗传改变模式动物及生物制药研发经验；l 15年打造基因编辑、转染色体及抗体研发技术平台与团队，开发30余种有自主知识产权的转基因小鼠；l 国内首例微小RNA转基因小鼠、国际首例微小RNA敲减小鼠模型；l 国内首批成果利用CRISPR技术在体基因编辑；l 利用“转染色体全人源抗体小鼠”进行创新型抗体研发，已建立多条产品研发管线，成药性数据获业内广泛认可。高旭 教授 哈尔滨医科大学报告：基于转染色体小鼠平台的全人源抗体研发 报名占位国家二级教授，分子生物学博士、药理学博士后，黑龙江省“龙江学者”特聘教授、黑龙江省“头雁计划”成员、日本新瀉大学客座教授、黑龙江省杰出青年基金获得者、黑龙江省“五四青年”奖章获得者、黑龙江省政府特殊津贴专家。中国生物化学与分子生物学会常务理事、生物化学与分子生物学技术委员会副秘书长、核糖核酸专业委员会理事、中国生物化学与分子生物学会教学工作委员会常务理事。黑龙江省遗传改变模式动物重点实验室主任，哈尔滨医科大学转基因动物与转基因动物制药中心主任。l 师从2009年诺贝尔奖候选人山本雅之教授；近30年分子生物学、遗传改变模式动物及生物制药研发经验；l 15年打造基因编辑、转染色体及抗体研发技术平台与团队，开发30余种有自主知识产权的转基因小鼠；l 国内首例微小RNA转基因小鼠、国际首例微小RNA敲减小鼠模型；l 国内首批成果利用CRISPR技术在体基因编辑；l 利用“转染色体全人源抗体小鼠”进行创新型抗体研发，已建立多条产品研发管线，成药性数据获业内广泛认可。胡怀忠 转化医学与临床研究高级副总裁 成都维瑾柏鳌生物医药科技有限公司报告：免疫毒素蛋白开发和临床研究 报名占位胡怀忠教授在医药领域拥有26年药物发现、早期开发和临床转化经验，完成了120名项毒理学GLP研究，3个项目获得FDA批准上市:创建了多种针对肿瘤、自身免疫性疾病和器官移植等动物模型，结合临床前药理学和生物标志物结果制定药物临床开发策略，科学合理地指导临床开发和剂量扩展设计。历任科文斯毒理学家和临床前开发总监，在北京康辰药业研究院院长，荷兰Utrecht大学免疫学博士，华西医科大学医学博士， 美国NIH博士后研究员 ，美国认证毒理学家。贺全仁 高级副总裁/药理学与毒理学 艾博生物科技有限公司报告：生物药的非临床安全性评价 报名占位贺全仁 博士在多家安评中心和国内外新药研发企业负责非临床新药研发工作，是美国毒理学理事会认证的毒理学家(Diplomate, American Board of Toxicology, DABT)。加入艾博生物之前任复宏汉霖研发项目管理与毒理学部副总经理，负责支持新药临床试验和新药上市申请的非临床研究和项目管理。曾任天境生物临床前研究副总裁；昭衍新药研究中心机构副主任和国际毒理部主任；苏州药明康德新药开发有限公司毒理学高级主任和项目负责人。在美国曾任Biothera公司药理学和毒理学主任，CyDex毒理学和医学事务主任。贺博士有丰富的包括小分子、大分子的新药非临床安全性评价以及与美国FDA、欧盟、韩国和中国药品监管部门沟通经验。为其所服务的公司和客户成功申报了数十个IND/NDA项目。王云鹏 GPC&光散射高级专家、产品经理 东曹（上海）生物科技有限公司报告：东曹多角度光散射检测器LenS3在生物大分子表征中的应用 报名占位 王云鹏，毕业于复旦大学高分子科学系，博士学位。现为东曹（上海）生物科技有限公司GPC&光散射高级专家、产品经理，专注于聚合物的分析与表征。薄涛 市场总监 艾易尔斯 （AES ）生物科技有限公司报告：全柱成像毛细管等点聚焦技术 （icIEF）表征蛋白电荷异质性的最近进展：质谱联用、馏分制备和高分辨分离 报名占位薄涛于2003年在北京大学化学与分子工程学院获得分析化学博士学位，在2003-2007年在芬兰、加拿大和比利时做色谱与质谱的研究工作。2007年回国后长期致力于仪器分析的技术支持和市场推广，现任艾易尔斯 （AES ）生物科技有限公司市场总监。刘达潍 自动化应用专家 贝克曼库尔特生命科学报告：自动化时代下的抗体药物研发方案 报名占位就职于贝克曼库尔特生命科学市场部，主要从事于自动化整合系统以及移液工作站等产品线的应用以及市场工作。在多家头部生命科学仪器公司工作期间，曾参与搭建国内多套千万级生命科学自动化整合项目，覆盖生物药，IVD以及NGS等多个应用领域，有着丰富的高通量设备整合经验。致力于为制药，医疗及生物技术等领域客户提供优质可靠的自动化解决方案。闫凌 大分子应用团队高级应用工程师 赛默飞生命科学质谱应用团队报告：高分辨质谱在ADC及抗体药研发质量分析中的应用 报名占位 博士，毕业于复旦大学分析化学专业，期间主要进行蛋白质组学的相关研究，博士毕业后开始进行生物制药行业的技术支持，在生物分析领域有近十四年的科研及应用与技术支持经验。陈凌声 应用工程师 SCIEX报告：多重碎裂质谱ZenoTOF ™ 7600系统在生物药表征中的应用 报名占位北京蛋白质组研究中心、广西大学联合培养博士。目前担任SCIEX中国应用支持中心应用工程师，主要负责蛋白质组学及生物制药等相关领域的应用支持工作。点击报名：https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/biopharma2023/扫码进入会议交流群

【英国《独立报》网站7月27日报道】题：科学家宣布用DNA编辑技术Crispr对抗致命疾病有突破性进展　　一项极其精确地“编辑”人类基因组的革命性技术，首次被用于“剪贴”一种关键类型的免疫细胞的基因。该型免疫细胞参与保护机体免受从糖尿病、艾滋病病毒到癌症等范围广泛的一系列疾病的侵害。　　科学家相信，这一新进展最终能够带来对抗病毒感染和恶性肿瘤的新方法。　　研究人员首先在实验室中对免疫系统的T细胞进行“基因编辑”，然后把它们放回患者体内来预防疾病。　　医疗研究人员多年来一直尝试对血液中的T细胞进行精确的基因治疗。T细胞参与防范病菌入侵和癌症，以及免疫系统攻击机体自身组织的自体免疫性疾病，比如I型糖尿病等。　　牵头进行这项最新研究的美国加利福尼亚大学旧金山分校的亚历山大弗朗西斯科说，此前，研究人员在切除突变，然后准确地用健康DNA链取而代之的技术上一直未能取得成功。

导读抗体药物在临床上主要用于癌症、自身免疫、代谢和传染病等疾病的治疗。与小分子药物相比，抗体药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄具有独特的药代动力学特征。2020版《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识》中多数专家强烈推荐对其进行监测，以实施个体化治疗策略。纳米表面分子导向限制性酶解- nSMOL（nano-Surface and Molecular Orientation Limited Proteolysis）技术是岛津开发的革新性技术，可以选择性酶解Fab 区域特征肽段，克服了全酶解技术及ELISA法诸多缺点，具有更好的选择性和重现性，是复杂基质中抗体药物定量的新利器。突破传统方案，nSMOL技术 – 抗体药物定量新视野以往对抗体药物的检测主要是采用ELISA试剂盒完成，但ELISA方法存在开发时间长、准确性一般、假阳性率高、线性范围窄等问题。而LC-MS/MS方法可以很好地弥补ELISA法的不足，但是如果前处理方法不够成熟，面对复杂的基质组分，常导致选择性和重现性不佳、检测耗时或灵敏度不理想的情况。01 技术原理nSMOL技术同时弥补了ELISA法及传统全酶解LC-MS/MS法的不足，技术原理如图1所示，其利用胰酶纳米颗粒与固化树脂之间孔径的差异，限制胰蛋白酶与抗体药物的接触区域，可以选择性酶解Fab 区域特征肽段。图1. nSMOL技术选择性酶解原理摘自Iwamoto N. et. al.Analyst, 2014, 139, 576-58002 技术优势nSMOL技术能确保获得靶标蛋白特异性肽段，降低样品的复杂程度，克服了传统溶液全酶解技术中存在的酶解产物复杂、酶解效率低、酶解重现性差，内源性干扰严重等问题，从而表现出良好的选择性和重现性。与ELISA法相比（见表1），其开发周期更短，定量特性更适合高灵敏、高特异性、多种抗体药物的高通量测定。03 应用广阔nSMOL技术开启了抗体药物定量分析的新视野，经过岛津与客户的不断研究探索，该技术已在不同治疗用途抗体药物的研发、质控、临床治疗药物监测中得到成熟应用。图2展示了国内外相关应用成果。截至目前，全球已上市100余种抗体类药物，nSMOL技术应用前景十分广阔。图2. 国内外相关应用创新临床应用，nSMOL技术实现多种炎症治疗性抗体药物同时监测临床上多种抗体药物均可用于炎症性免疫疾病的治疗，因此同时定量监测人血液中多种抗体药物浓度的分析方法，具有迫切的临床需求。01 nSMOL临床应用nSMOL技术发明人 - 岛津生命科学研究中心Takashi Shimada博士及其科研团队，2019年在《Journal of Immunological Methods》期刊上发表文章，使用nSMOL技术开发了9种抗体和Fc-融合蛋白(英夫利昔单抗、阿达木单抗、尤特克单抗、戈利木单抗、依库珠单抗、依那西普和阿巴西普、托珠单抗和美泊利单抗)的LC-MS生物分析方法，通过临床试验进一步论证了该技术在多种抗体药物浓度同时监测应用中的巨大价值。该文章中样品的处理方式采用了改进的nSMOL反应条件, 如图3所示。图3. 9种抗体和Fc-融合蛋白的nSMOL样本处理流程首先样品在缓冲液中与结合有Protein A的树脂混合，样品中的抗体被亲和富集。第二步，富集后的树脂与含固定化胰酶纳米颗粒混合，其表面固化的胰蛋白酶可以与树脂所富集抗体的Fab区域进行充分接触，特别是Fab区域中的CDR相关特征肽段被选择性酶解下来，洗脱后进行LC-MS/MS定量。为提高低敏抗体托珠单抗和美泊利反应效率，采用了250 mM TCEP-HCl水溶液的酸化还原加速条件进行处理，得到了良好的结果。9种抗体和Fc-融合蛋白通过特征肽段的LC-MS/MS检测，获得了其典型MRM色谱图（图4a,图4b），9种药物具有良好的灵敏度、色谱保留及峰形。图4. 9种抗体和Fc-融合蛋白药物典型MRM色谱图根据日本厚生劳动省药品和食品安全局评估和许可司发布的《药物开发中生物分析方法验证指南》进行了详细验证。验证结果显示该方案的定量灵敏度、线性范围、重复性、准确性等指标均满足该类抗体治疗药物监测需求。02 临床研究2017年11月至2019年1月，京都大学医院招募了45名患有类风湿关节炎(RA)或炎症性肠病(IBD)的日本患者参加这项研究。作者使用临床患者样本对比分析了9种药物同时监测与单个监测方法所得结果的相关性。部分结果见图5。图5. 两种方法定量结果相关性分析线性回归拟合Pearson相关分析表明，两种监测方法所得结果之间具有良好的相关性，且对照组各数据在95%置信区间内具有较高的重现性和较低的变异。作者经过严苛的方法学验证及临床实验，证明了基于nSMOL技术的LC-MS/MS法可以同时定量人血清中多种抗体及Fc-融合蛋白药物，并应用于治疗药物监测，助力患者个体化精准用药。结语nSMOL技术结合岛津三重四极杆质谱仪能够较好地解决单克隆抗体药物在定量分析中的难题，是抗体药物血药浓度监测不可或缺的高效工具。该方案为治疗性抗体药物的治疗药物监测(TDM)提供了更加简便高效、准确稳定的检测方法，期待其临床应用能够助力个体化治疗策略的探索与实践。撰稿人：任彪文中推荐技术方法方案仅用于医学专业人士技术交流，不作为临床诊断依据。如需深入了解更多细节，欢迎联系津博士sshqll@shimadzu.com.cn

p style="text-align: center "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong目录/strongbr//span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "　　strong1 抗体概述/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　1.1 抗体/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　1.2 抗体的制备过程/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　2 抗体药概述及市场分析/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　2.1 抗体药概述及发展历程/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　2.2 抗体药的分类/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　2 抗体药概述及市场分析/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　2.3 抗体药作用机制/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　2.4 抗体药物的核心技术/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　2.5 抗体药物的技术发展趋势/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　2.6 抗体药物的应用进展/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　2.7 抗体药与化学药相比的优势/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　3 国际抗体药分析/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　3.1 国际抗体药市场发展/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　3.2 国际抗体药技术发展/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　4 国内抗体药分析/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　4.1 国内抗体药市场布局/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　4 国内抗体药分析/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　4.2 政策有利我国抗体药发展/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　4.3 国内抗体药研究情况/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　4.4 国内抗体药研发企业概况/strong/span/pp style="text-align: left "span style="color: rgb(89, 89, 89) "strong　　4.5 国内抗体药产业投资分布br/br//strong/spanstrong style="text-align: center "一、抗体概述　br//strongstrong style="text-align: center "1.抗体/strong/pp　　抗体(antibody)指的是由抗原刺激后由免疫细胞产生的能与抗原发生特异性反应的免疫球蛋白，典型的抗体结构由两条重链(H 链)和两条轻链(L 链)构成，每条链又分为稳定区(C 区)和可变区(V 区)， 其中可变区的多样性决定了抗体的多样性与特异性，使得抗体具有结合特定抗原的能力。比较不同特异性抗体的VL和VH的氨基酸顺序显示，变异仅集中在其中少数区域的氨基酸上(15%～20%)，称为超变区。(hypervariable)超变区是抗体的抗原结合位，与抗原决定簇的结构互补，故又称为互补决定区(complementarity-determining regions，CDRs) 。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/25de6df2-9266-4c9c-a549-9d2f67756128.jpg" title="1.jpg" alt="1.jpg" width="426" height="199" style="width: 426px height: 199px "//pp　　抗原以异源蛋白居多，通常情况下免疫系统能够识别抗原上面的多个位点，针对不同的位点会特异性的产生针对该位点的抗体来结合抗原，由此产生的抗体集合我们称之为多克隆抗体。多克隆抗体由多种针对不同抗原的抗体组成，因而特异性差,使用时容易出现交叉免疫反应，故治疗范围较小，仅限于免疫学检测、被动免疫治疗和紧急预防。鉴于多抗的种种不足，医疗工作者便开始试想能够筛选制备出由单细胞增殖产生的，针对某一特定抗原决定簇的抗体，这样可以大幅提高抗体的特异性，减少交叉免疫副作用，拓展治疗范围， 这类具有高度均一性抗体就被称为单克隆抗体(monoclonal antibody，简称单抗或 mab)。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/a02af7bf-79f2-4a29-ac42-bfc1678adab5.jpg" title="2.jpg" alt="2.jpg"//pp style="text-align: center "图1. 单抗和多抗/pp style="text-align: center "资料来源： 渤海证券研究所/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/7c4cda66-5941-49c6-8a3e-de4b33dc5fca.jpg" title="3.jpg" alt="3.jpg"//pp style="text-align: center "图2. 抗体产生过程/pp style="text-align: center "资料来源： 长江证券研究所/pp　　strong单克隆抗体具有以下三个特点：/strong/pp　　特异性： 单抗只针对含有特定抗原的病灶细胞(如肿瘤细胞)，因而专一性强、副作用较小 /pp　　特效性： 单抗主要被用于肿瘤和自体免疫疾病(如类风湿)等发病率较高、对人类健康影响较大的复杂疾病，现存疗法(如放化疗、激素疗法)副作用强，效果有限。单抗的问世使其自然而然的成为了此类疾病的特效药 /pp　　改造潜力大： 单抗药物具有很强的改造潜力，在单抗或单抗片段上?“加挂”放化疗药物可以使药物?精确“制导”到达病灶，大幅减少了用药量和副作用。/pp　　strong目前，单克隆抗体在医学上的应用主要有以下三类：/strong/pp　　诊断试剂：主要用于检测淋巴细胞表面分子，鉴别淋巴细胞 鉴定病原体，准确诊断传染病 肿瘤诊断和分型 测定体内激素含量等 /pp　　医学科研：主要用于纯化抗原 分析抗原结构和抗原决定簇分子功能等 /pp　　单抗药物： 包括多个小类，细胞表面分子单抗用于移植排斥反应的防治 细胞因子单抗用于自身免疫性疾病的治疗 抗肿瘤单抗用于肿瘤治疗。/pp　　在上述用途中， 单抗药物无疑是最为重要、市场最大的应用领域。 相对于多抗和传统化学药物，单抗药物具有多方面的优势，这些特点使得单抗被广泛的应用于抗肿瘤、自体免疫疾病治疗、抗器官移植排异、抗感染等临床治疗领域。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/0e2ac6b1-1771-402d-b854-0e4b278cf34c.jpg" title="4.jpg" alt="4.jpg"//pp style="text-align: center "表1. 单抗与多抗、传统化学药物对比/pp style="text-align: center "资料来源：兴业证券研究所/ppstrong2.抗体的制备过程/strong/pp　　由于单一的 B 淋巴细胞克隆是比较活跃的细胞，它们往往因为自身活跃的基因表达状 态，而比较容易凋亡，因此单独获得 B 淋巴细胞以后也很难大批量的获取单抗。但 Georeges Kohler 和 Cesar Milstein 发明的“单克隆杂交瘤技术”解决了这个难题：他们将B细胞克隆和骨髓瘤细胞进行细胞融合，如此形成的杂交细胞具有肿瘤细胞不死的性质而大大延长了B细胞表达单克隆抗体的能力，使得单克隆抗体的运用成为可能。/pp　　在细胞体外培养技术尚未成熟前，科研人员将融合细胞注入小鼠体内，生产肿瘤，进而 产生大量腹水，单抗主要集中在腹水中，人们收集小鼠的腹水，然后提纯得到单抗。但是该方法的缺点非常明显，就是无法大规模的生产。随着细胞体外培养技术的成熟，目前我们可 以将融合细胞在培养基中大规模的培养获取单抗，这也为单抗药物的诞生创造了有利条件。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/72e15082-e36e-4802-b95d-8ed00b5e7049.jpg" title="5.jpg" alt="5.jpg"//pp style="text-align: center "图2.人工制备单克隆抗体的过程br/strong二/strongstrong 抗体药概述及市场分析/strong/ppstrong1.抗体药概述及发展历程/strong/pp　　抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物，具有特异性高、性质均一、可针对特定靶点定向制备等优点，在各种疾病治疗，特别是肿瘤治疗领域的应用前景备受关注。/pp　　第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。/pp　　第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体(HAMA)反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。/pp　　近年来，抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应 ②基因工程抗体的分子量较小，可以部分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位 ③根据治疗的需要，制备新型抗体 ④可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形式，大量表达抗体分子，大大降低了生产成本。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/a8d6d77e-a080-418e-9b3e-4d8496afd2d2.jpg" title="6.jpg" alt="6.jpg"//pp style="text-align: center "资料来源： 中商情报网、 FDA、 长城证券研究所/ppstrong2.抗体药的分类/strong/pp　　随着基因工程技术的发展，人们开始改变鼠源单抗的结构，使其更接近人源蛋白的构造，从而减轻其在人体内的免疫反应。目前的单抗产品主要可以分为以下四类：鼠源化抗体、嵌合型抗体、人源化抗体以及完全人源化抗体。/pp　　鼠源化抗体顾名思义就是完全分泌自小鼠细胞的抗体，其与人体的兼容性最差，容易引 起较强的免疫反应，目前已经较少使用。/pp　　嵌合型抗体就是把鼠源抗体的活性区域嵌合到人源抗体的稳定区域中，这样鼠源活性区 域仍能够发挥活性，识别目标蛋白。而新抗体 70%以上的区域均为人源抗体的稳定区域， 这样可以大大降低抗体的异源性，使得嵌合抗体的效价更高。此外，嵌合抗体结合目标抗原 以后，其人源保守区域能够被免疫系统识别，达到通过人体免疫来清除抗原的效果。/pp　　人源化抗体是将鼠源抗体基因中的活性片段转接到人源抗体的基因表达框中，这样表达 出来的抗体人源化区域的比例更高，能够达到 90%左右，这样能够进一步提高单抗在人体 内的活性。/pp　　完全人源化抗体是将小鼠体内的目标抗体基因敲出，然后用对应的人源抗体基因代替， 这样产生的抗体与人体内产生的抗体几乎完全一样，效价能能够达到最高。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/77a936c3-daa0-4ca7-9228-5b9c1be1db3a.jpg" title="7.jpg" alt="7.jpg"//pp style="text-align: center "图4.各种类型单抗的比较/pp style="text-align: center "资料来源：兴业证券研究所/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/844567fb-f131-4eae-9884-d0ca67814338.jpg" title="8.jpg" alt="8.jpg"//pp style="text-align: center "表2. 四代单抗技术对比/pp style="text-align: center "资料来源： Current Pharmaceutical Biotechnology、Methods、兴业证券研究所/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/47a0ea49-7099-452a-bfef-7dcf560f8249.jpg" title="9.jpg" alt="9.jpg"//pp style="text-align: center "图5. 1980-2004 年每年进入临床试验的各类型单抗产品数量/pp style="text-align: center "资料来源：长江证券/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/ac26a08d-774d-4731-aab9-0ac57d3b940a.jpg" style="" title="10.jpg"//pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/7b11b88b-0496-453a-a714-b8c3dfc5ff19.jpg" style="" title="11.jpg"//pp style="text-align: center "表1. 美国FDA批准的抗体药物/pp style="text-align: center "(Therapeutic monoclonal antibodies approved by the US FDA)/pp style="text-align: center "strong二 抗体药概述及市场分析/strong/ppstrong3.抗体药作用机制/strong/pp　　抗体药物作用机制比较复杂，但一般可归结为以下5类：细胞毒性药物、抑制细胞增殖、调节细胞的激活和相互作用、调节人自身免疫系统、中和抗原。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/758a6ec4-3cea-4369-a2d4-c84bc8b6d16e.jpg" title="12.jpg" alt="12.jpg"//pp style="text-align: center "图6. 单抗作用原理/pp style="text-align: center "资料来源：生物制药小编/pp　　3.1 抑制细胞的生长和增殖/pp　　某些抗体药物可以通过结合肿瘤细胞增殖的生长因子，阻断生长和增殖过程，可以用来治疗癌症。如西妥昔单抗、Necitumumab、帕尼单抗靶向EGFR，用来治疗头颈癌和非小细胞癌等。帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和ado-trastuzumab靶向HER2(EGFR family)，用于治疗乳腺癌。VEGF靶点与血管增生有关，癌细胞的增殖需要大量能量，通常伴随血管增生。如阿柏西普、雷莫芦单抗、雷珠单抗、贝伐珠单抗、康柏西普等，可用来治疗癌症和wet-AMD等。/pp　　3.2 细胞毒性/pp　　癌症、自身免疫疾病的一个首要目标就是杀死异常细胞，抗体可以通过各种机制诱导细胞的死亡。ADC药物通过细胞毒素杀死细胞，抗体药物均可以通过ADCC、ADCP、CDC作用杀死细胞。/pp　　3.3 调节人自身免疫系统/pp　　自身免疫疾病从抗体药物的发展中获益巨大，如TNF-α抗体是迄今最为成功的药物靶点。依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗，都是年销售额80亿美元以上的重磅炸弹药物，阿达木单抗更是继立普妥之后坐稳药王宝座，2015年销售额143亿美元，2016年上半年即销售77亿美元。除了TNF-α，还有多个涉及调节炎症性反应的细胞因子靶点，如IL-1、IL-5、IL-6/L-6R、IL-12、IL-17A、IL-23、BCMA等。/pp　　3.4 调节细胞激活和相互间作用/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/43a45803-bda2-4141-a92f-1c520b452351.jpg" title="13.jpg" alt="13.jpg"//pp　　如上图A中，T细胞的激活需要2种信号通路的协同作用：抗原呈递细胞(APC)上的MHC与T细胞上的TCR(其中一个亚基为CD3)结合、APC上的CD80/86与T细胞上的CD28结合。FDA历史上第一个抗体药物Muromomab就是靶向CD3的，近年来双特异性抗体的一个核心发展方向也是结合其他靶标与CD3，达到募集T细胞与靶细胞的作用，2014年，FDA批准了双特异性抗体Blincyto(靶向CD19/CD3)。阿巴西普、贝拉西普则靶向CD80/CD86。这些抗体药物的目的都是阻止T细胞的激活，从而治疗自身免疫病或者器官移植后的排斥反应。还可以通过靶向T细胞上其他蛋白(如阿法赛特靶向CD2)、相关炎症调节因子的受体(如巴利昔单抗、达利珠单抗靶向CD25)来阻止T细胞的激活。/pp　　在针对癌症适应症的时候，则需要激活内源免疫系统来杀灭癌细胞。如伊匹单抗靶向CTLA4、纳武单抗和派姆单抗靶向PD-1、阿替珠单抗(Atezolizumab)靶向PD-L1，即所谓的免疫检点抑制剂，通过解除癌细胞对免疫细胞的抑制作用，杀伤癌细胞。/pp　　3.5 中和外源分子/pp　　FDA批准的第一个此类抗体药物是怕利珠单抗，靶向RSV病毒F蛋白。瑞西巴库单抗、obiltoxaximab是FDA批准的另外两个抗毒素抗体，均用于避免炭疽杆菌的感染。2015年，FDA批准了Idarucizumab，用于中和达比加群酯，主要用于逆转达比加群酯的抗凝作用，使得后者的使用更有保险。/ppstrong4.抗体药物的核心技术/strong/pp　　单抗的研发生产是一个技术密集型流程，大体可分为抗体筛选、抗体表达和抗体纯化三个环节，每个环节都拥有其核心技术，这些核心技术环环相扣，形成了单抗生产企业的核心竞争力。/pp　　4.1 抗体筛选：噬菌体展示技术已成全人源单抗筛选主流/pp　　随着单抗人源化进程的不断深入，以噬菌体展示技术(详见附录)为核心的大规模单抗筛选平台日益受到重视。该技术不仅可以获得全人单抗， 而且不需要细胞融合， 不经过免疫动物， 实验周期短，过程简单，这是人源抗体制备技术的重大突破，目前国际上主流单抗生产企业均使用噬菌体展示技术筛选单抗药物。/pp　　4.2 表达培养技术： 方法、规模、体系和表达量是?四要素/pp　　作为单抗研发生产链条中承上启下的一环，表达培养技术是单抗产量形成和质量控制的关键，而判断企业这方面技术水平高低的指标主要有表达方法、反应器规模、表达体系和表达量这“四要素”。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/54f98542-b88e-41a4-adc7-744586fc68c7.jpg" title="14.jpg" alt="14.jpg"//pp style="text-align: center "表3. 表达培养技术四要素/pp style="text-align: center "资料来源：兴业证券研究所/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/4e4464a3-7926-4800-abae-e3214e1d5084.jpg" title="15.jpg" alt="15.jpg"//pp style="text-align: center "图4. 工业化单抗生产流程/pp style="text-align: center "资料来源：兴业证券研究所/pp　　4.3 分离纯化技术/pp　　在得到单抗之后如何有效的从培养液中分离纯化产物是单抗生产最后一道关键环节，工业上一般采用硫酸铵沉淀、离子交换层析、蛋白-Sepharose 亲和层析等方式纯化单抗，由于平均每增加一个纯化步骤产品得率会降低约 13%，因而在保证纯度的同时尽可能提高得率也考验着生产商的技术水平。/pp　　总的来说，一个单抗生产商如果在上游能够通过出色的研发平台筛选出理想的单抗药物 在中游能够高效大规模的进行发酵培养，表达单抗 在下游能够高效、高纯度的分离纯化单抗，那么该公司就拥有了单抗研发生产的核心竞争力。/ppstrong5. 抗体药物的技术发展趋势/strong/pp　　根据单抗本身的技术特性和近年来的发展情况，我们认为未来单抗技术发展将呈现以下几方面趋势：/pp　　单抗全人化： 由于高人源化比例抗体在药效和副作用方面的优势，在过去 20 年中人源和全人单抗比例持续上升(08 年底销售占比分别为 31%和 11%)，而鼠源和嵌合单抗比例则不断下降(08 年底占比分别为 10%和 49%)，随着全人化单抗筛选技术的成熟，在研的新型单抗药物越发倾向于使用全人抗体技术，我们预计未来 5 年内新问世的单抗药物中全人单抗将占一半以上。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/89c525c7-c5eb-4bf8-b25a-c82ed46b36ba.jpg" title="16.jpg" alt="16.jpg"//pp style="text-align: center "图5. 人源化比例提高是大势所趋/pp style="text-align: center "资料来源：兴业证券研究所/pp　　抗体多样化： 除了人源化比例的不断提高，单抗研发也在多样性上不断推进。一方面， 单抗的药物靶位逐渐多样化，除了传统的细胞表面抗原(CD 表面抗原，负责多种细胞信号转导，截止 2009 年发现 390 种分子)，还包括了常见的细胞因子(如肿瘤坏死因子 TNF，血管内皮生长因子 VEGF，白介素 IL 等)，部分研制中的单抗药物甚至可以识别多个抗原表位，具有更好的抗突变功能 另一方面，单抗药物的结构也不再限于完整的单抗分子，而是包括了如 Fab、 scFV 等抗体 V区片断或其复合物，这些片断可以通过原核表达体系快速低成本表达，从而降低了药物成本。/pp　　治疗联合化： 虽然在单抗治疗肿瘤方面单抗具有副作用小、特异性高的特点，但由于中晚期肿瘤病灶巨大，一般单靠单抗并不能完全消除，这就需要使用单抗配合手术的治疗方案，通过手术切除肿瘤主体，再使用单抗治疗剩余病灶或防止病灶转移。除手术外，化学药物和单抗联合治疗方案也日益受到医疗工作者的重视，如实验证实 FOL+FOX4 方案(Avastin+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)可以延长肿瘤患者生存期 2.5 个月。/ppstrong6.抗体药物的应用进展/strong/pp　　目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下几种用途：1.器官移植排斥反应的逆转 2.肿瘤免疫诊断 3.肿瘤免疫显像 4.肿瘤导向治疗 5.哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病 6.抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤 7.多功能抗体(双特异抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等)的特殊用途。/pp　　在进行器官移植时，可以采用某些抗体类药物来逆转器官移植引起的排斥反应。如最早批准(1986年)进入美国市场的治疗性抗体类药物——抗CD3单抗即被用于肾、心脏、肝脏移植排斥的逆转。抗体药用于器官移植免疫排斥反应已发展比较完善。/pp　　近年来人们将更多的目光集中在治疗肿瘤的抗体药物开发上。“生物导弹”，即将各种毒素、放射性同位素、化疗药物与识别肿瘤特异抗原或肿瘤相关抗原的抗体偶联后，能够特异杀伤肿瘤细胞的一类药物。这种药物经由静脉注入人体内，药效分子集中作用于肿瘤细胞，既增强疗效又减少对机体的毒副作用。/pp　　抗体药物目前市场占有度较多的领域为抗癌和自身免疫性疾病，其次用于抗感染、心血管疾病、器官移植免疫排斥反应等。从近年来进入临床试验的单克隆抗体的适应症来看，未来一段时期内，肿瘤治疗仍是抗体药应用的主要占比。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/dd78be75-1b98-4c90-a646-cd180e697ff7.jpg" title="17.png" alt="17.png"//pp style="text-align: center "表2. 截止2016年全球上市抗体药物数量/pp style="text-align: center "数据来源：药渡/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/9744ba94-12e2-447a-bb2a-7064942b2343.jpg" title="18.jpg" alt="18.jpg"//pp style="text-align: center "表3. 截止2016年全球上市药物销售额/pp style="text-align: center "数据来源：药渡/pp　　对于后期开发阶段(Ⅲ期临床和BLA)的抗体药物，《MAbs》杂志主编Reichert, J.M自2009年底起连续9年每年推出“Antibodies to watch in ?.year”系列综述，2010年初到2017年初的8年间后期开发阶段抗体数目依序分别为26个、32个、25个、29个、38个、45个、60个和61个(备注：此处61个产品均为首次进入Ⅲ期临床阶段的未上市新产品，而上述IMGT数据库查询结果124个包括了已经上市产品正在进行的Ⅲ期临床适应症扩展)。其中处于Ⅲ期临床阶段的抗体药物数目及其适应症构成如图2，从中可以看出针对非肿瘤适应症类的抗体药物占比有增多趋势，在研抗体药物种类更加多样化。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/d1991550-3f49-4acd-aaa4-22776bd9a226.jpg" title="19.jpg" alt="19.jpg"//pp style="text-align: center "表2. 2010-2017年初III期临床阶段产品适应症分布/pp style="text-align: center "数据来源：Reichert系列综述/ppstrong7.抗体药与化学药相比的优势/strong/pp　　相对于小分子药物，单抗产品最大的优点就是“精确”，能够针对特异性的靶点进行治疗，降低副反应的同时增强了功效。以单抗产品使用最为广泛的肿瘤治疗为例。在传统的治疗中，肿瘤患者一般会接受化疗和放疗两种治疗，但是不论哪种方式都会对患者的身体造成极大的伤害。在化疗过程中，患者一般会出现肠胃功能混乱，免疫力降低，造血功能受抑制等副作用 而放疗使患者本身就要受到辐射伤害。究其原因，是因为这两种传统治疗方法都是“广谱”治疗，也就是不论对肿瘤细胞还是正常细胞都会杀伤，这样造成效价较低。而单抗产品能够精确到细胞级别，针对病灶进行治疗，效价较高。/pp　　单抗药物开发更具资金和时间优势。与开发创新化学药物(包括小分子靶向药物)相比，开发单抗药物具有明显的资金和时间优势。开发一种创新型化学药物需要在临床前阶段进行大量的分子筛选和动物试验，有机化学家需要花费大量时间筛选出新的化学分子以发现“引导”化合物或对既有“引导”化合物进行新的修饰，并再次通过动物试验来初步评价药品的安全性以及收集吸收、代谢、排泄等相关生物效应数据，以保证该化合物可以进入人体临床测试阶段即成为“研究用新药”。整个过程一般需要 5-7 年，花费上亿美金。/pp style="text-align: center "strong三 国际抗体药分析/strong/pp　　strong1.国际抗体药市场发展/strong/pp　　单克隆抗体由于可精确的攻击靶分子，且具有较少的毒副作用而成为人们期望中的理想药物。经过一段曲折的发展历程之后，于二十世纪九十年代进入了一个新的快速成长期。/pp　　随着技术的不断发展，1997 年，全球迎来了首个治疗肿瘤的嵌合单抗药物——Rituxan(美罗华)。Rituxan 是 Genetech 生产的一种用于治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的单抗药物，通过联合化疗能显著延长患者的生存期，同时作为嵌合单抗，Rituxan 的副作用相对较小，因而其在 B 细胞 NHL 的治疗中得到了广泛应用，加上次年 Remicade(类克)、Herceptin(赫赛汀)等重磅单抗药物的上市，全球单抗产业开始了突飞猛进地发展。/pp　　1997-2015 年全球单抗产业发展迅猛,CAGR高达37.2%。1997年，全球单抗产业市场规模仅约 3.1 亿美元，到 2015年，市场规模已达到916.3亿美元，年均复合增长率高达37.2%。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/5d1703a1-d791-4f29-a0a8-7e81a2636685.jpg" title="20.jpg" alt="20.jpg"//pp style="text-align: center "图7.单抗药物2005-2015年全球总销售额(单位亿美元)/pp style="text-align: center "资料来源：长城证券/pp　　1997-2007年是全球单抗产业增长的爆发期，2008年后增速放缓明显，但仍要显著高于全球医药行业的整体增速水平。1997-2007 年是全球单抗产业增长的爆发期，十年CAGR高达 58.6%。2008年以后，全球单抗产业增速放缓明显， 年均复合增长率降至 14.8%，但仍要显著高于全球医药行业约5%的增速水平。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/4d3d63ce-3654-4f8a-90f8-2927c60c00e3.jpg" title="21.jpg" alt="21.jpg"//pp style="text-align: center "图8. 1997-2015 年全球单抗产业市场增速与全球医药行业增速对比/pp　　单抗产业现已成为全球生物制品行业中占比最大的子行业。经过多年的高速发展，单抗在全球生物制品行业中的市场占比已由 1997 年 2.5%上升到 2015年的 34.7%，成为全球生物制品行业中市场占比最大的子行业。与此同时，在单抗制品的带动下，生物制品在全球药品市场中的占比也逐年攀升。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/d58ff098-d216-4bdc-9437-a09ca2705332.jpg" title="22.jpg" alt="22.jpg"//pp style="text-align: center "图9. 1997-2015 年单抗在全球生物制品行业中的市场占比/ppstrong2.国际抗体药技术发展/strong/pp　　2.1大型药企优势明显/pp　　单克隆抗体研发的技术壁垒较高，研发周期较长，需要强大的资金和技术支持，因此在 单抗技术方面大型企业具有明显的优势，因此目前国外重磅的单抗产品主要集中在罗氏(基 因泰克)，安进、GSK 和强生等公司，这些公司构建了成熟的单抗研发平台，在靶位基因的 筛选，基因的测序，抗体结构的构建，以及工业化生产等一系列流程上有着技术优势。从目 前已经上市销售的品种来看，我们可以发现单抗产品已经由初期的鼠源性和嵌合性产品逐步 转向了人源化和完全人源化产品，大型企业在蛋白结构重组方面也有自己的优势。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/bd44cdeb-6d56-4eae-8dd0-39745c9bcf80.jpg" style="" title="23.jpg"//pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/485f10af-9064-4086-a32e-7d17c68f73fa.jpg" style="" title="24.jpg"//pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/fefdc633-d80d-486c-a013-98cba0bffb3e.jpg" style="" title="25.jpg"//pp style="text-align: center "表2 国外单抗产品列表/pp　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "CTLA4：细胞毒T淋巴细胞蛋白, PD-1：程序性细胞死亡蛋白1/span/ppspan style="color: rgb(0, 112, 192) "　　PD-L1：程序性细胞死亡配体1, PD-L2：程序性细胞死亡配体2/span/ppspan style="color: rgb(0, 112, 192) "　　4-IBB：肿瘤坏死因子受体-9, IDO1：吲哚胺2，3-双加氧酶1/span/ppspan style="color: rgb(0, 112, 192) "　　LAG3：淋巴细胞活化基因蛋白3, KIR：杀伤细胞免疫球蛋白样受体/span/ppspan style="color: rgb(0, 112, 192) "　　OX40：肿瘤坏死因子受体4/span/ppspan style="color: rgb(0, 112, 192) "　　TCR(T Cell Receptor，T细胞受体)、CAR(Chimeric Antigen Receptor，嵌合抗原受体)/span/pp style="text-align: center "数据来源：中国医学科学院陈晓光教授/pp　　2.2靶点和适应症/pp　　各大公司在研产品很多，其大的研发趋势是新靶点的发现和新增适应症，近年来看，在研产品还是以肿瘤治疗为主，在原本治疗淋巴癌、乳腺癌的产品基础上，新增了对实体瘤、黑色素瘤、血液肿瘤、霍奇金淋巴瘤等有效的产品。/pp　　适应症的新增，与新靶点的发现紧密相关。过去，是以传统的 CD 系列、IL 系列和 EGFR 靶点为主，近年随着PD-1、PD-L1、PD-L2、OX40等新靶点的发现，研发种类也日趋多样。当然我们也不能忽视同一靶点可以开发不同适应症，一般来说，同一个靶点在人的不同细胞中都存在，并且可能发挥不同的作用，因此充分发掘一个靶点在不同细胞通路中的作用，对于扩大一个单抗产品的适应症有重要的意义。/pp　　IMGT数据库显示目前(2017年2月17日)有针对298个靶标的抗体药物正在进行开发或已经上市，较2016年同期的269个增加了29个靶标。除去前述的已有产品上市的40个靶点，在研的新靶标有258个。仍然是靶向肿瘤和免疫类的两大类疾病占绝大多数。据Reichert“Antibodies to watch in 2017”，2017年或近几年有可能上市的新靶标有32个，可能获批的新适应症约有18种。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/bb4b4356-d39d-46d7-9df9-bcb852abbc84.jpg" title="26.jpg" alt="26.jpg"//pp style="text-align: center "表2. 近几年可能上市的新靶标和新适应症/pp style="text-align: center "资料来源：IMGT 网站/pp style="text-align: center "strong四 国内抗体药分析/strong/ppstrong1.国内抗体药市场布局/strong/pp　　目前全球化学制药的创新已经进入瓶颈期，而生物制药的创新则层出不穷，随着新靶点 的发现和现有产品适应症的不断扩大，治疗性单抗产品的应用范围不断拓展。/pp　　我国单抗行业处于高速发展期，2010-2015年 CAGR近50%。我国单抗行业起步较晚，直到 1999 年才上市了第一个国产单抗药物——注射用抗人 T 细胞 CD3 鼠单抗，主要用于器官移植排斥反应。经过十多年的发展，至2015年，我国单抗产业市场规模已达到75亿元，近5年 CAGR 近 50%(2010年国内单抗产业市场规模约10.3亿元)，发展迅猛。/pp　　2016-2020 年国内单抗行业 CAGR 达 30%。据中投顾问预测：到 2020 年，我国单抗产业市场规模将达到280亿元，2016-2020 年年均复合增长率达30%，仍远超 Research and Markets预测的未来5年全球单抗产业9.84%的增速水平。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/8e08f4da-a481-45b0-90df-c0dfbad39ea6.jpg" title="27.jpg" alt="27.jpg"//pp style="text-align: center "图10. 2010-2020 年我国单抗产业市场规模及预测/pp style="text-align: center "数据来源：长江证券/pp　　肿瘤治疗的巨大需求推动我国抗体药市场发展。国内单抗药物主要应用于抗肿瘤领域。不同于国际市场，目前国内上市单抗药物主要应用于抗肿瘤领域，相应市场占比超过70%。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/f803e304-6545-4b7c-aad1-f877c3c88540.jpg" title="28.png" alt="28.png"//pp style="text-align: center "图11. 当前我国单抗药物主要应用疾病领域/pp style="text-align: center "资料来源：长江证券/pp　　我国恶性肿瘤患病人数不断增加，市场规模持续扩大。受人口老龄化、环境污染等因素影响，我国恶性肿瘤发病率逐年上升，患病人数持续增长。2015 年，我国抗肿瘤药物市场规模已接近1000亿元， 2020年则有望突破2000亿元，市场空间巨大。/pp style="text-align: center "strong四 国内抗体药分析/strong/ppstrong2. 政策有利我国抗体行业发展/strong/pp　　2.1 产业政策/pp　　作为生物产业的重点发展方向之一，政府近年来出台了一系列政策来鼓励和支持我国单抗产业的发展。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/aefd999e-106b-435a-8046-b3955a76c20d.jpg" style="" title="29.jpg"//pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/16b2311a-e78f-41c9-9a75-48a15b5e1a8b.jpg" style="" title="30.jpg"//pp style="text-align: center "表3.近年我国政府出台的鼓励抗体行业发展的相关政策/pp style="text-align: center "数据来源：政府网站，渤海证券研究所/pp　　2.2医保政策/pp　　越来越多的单抗药物进入到地方医保目录。单抗药物价格通常较高，因而暂时未能进入到国家医保目录，但随着其治疗效果不断被认可，越来越多的单抗药物被增补到地方医保目录。随着人社部在时隔七年之后再次对基本医保药品目录展开调整，不排除有重磅级单抗药物进入到国家医保目录的可能。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/9cd91990-a4c7-46cd-89d9-a5f5c0baf50f.jpg" style="" title="31.jpg"//pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/726ee7a1-e1d4-48d3-8f73-2077b4674d2a.jpg" style="" title="32.png"//pp style="text-align: center"br//pp style="text-align: center "表4. 部分进入我国地方医保的单抗药物/pp style="text-align: center "数据来源：药智网、药源网/pp　　药品审评审批政策：新药审评时间长阻碍了我国创新药的发展。长时间以来，我国新药审评耗时冗长，2014 年我国1.1和3.1类新药从申请临床到上市获批平均耗时63个月，远远 长于同期美国新药的平均审评时间(约 10 个月)。新药审评时间长不仅降低了我国药企对创新药研发的热情，也使得我国在全球创新药的竞争中逐渐处于劣势。药品审评审批制度改革将加快我国单抗行业发展。2015年8月，国务院发布《改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，明确将加快创新药的审评审批，对创新药实行特殊审评审批制度，单抗药物作为创新药的一员，必将受益于此次药审改革，得到快速发展。/ppstrong3. 国内抗体药研发概况/strong/pp　　至2017年2月17日，目前我国共有82家研制单位正在CDE进行171个抗体药物的注册研究，较去年同期增加企业11家，新增抗体32个。年度新增企业数屡创新高，2016年高达17家 加之以前进行过临床注册或已有产品获批但现无注册申报的6家企业，国内涉及抗体药物研制的单位共计88家。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/cdbc4590-5e6c-4fa9-b390-28a61845ce46.jpg" title="33.jpg" alt="33.jpg"//pp style="text-align: center "表2. 各企业申报抗体数/pp style="text-align: center "资料来源：生物制品圈/pp　　在这171个抗体药中，生产注册的仅有4个【上海百迈博的抗TNFα嵌和(CXSS1200005)，中信国健的抗CD20嵌和(CXSS1100021)、抗HER2人源化(CXSS0700053，CXSS1100005)，山东新时代的TNFαR-Fc融合蛋白(CXSS1000005) 不计数武汉生物制品研究所已终止的抗出血热鼠单抗(CXSS0800002)】。近5年无新申报生产注册的产品，且随着我国生物类似药原则的出台、标准的提高及与国际接轨，之前BLA申报的抗体的审评结局尚不得知。统计CDE“药物临床试验登记与信息公示平台”中登记的抗体药物信息，至今有30家国内本土企业的共计43个抗体药物处于各临床研究阶段。/pp　　在前述申报的171个产品中，以“1类新药”申报的有48个，占比28%。然而许多产品虽然以1类新药申报但国外已经有了相同或相似产品上市，非真正意义上的“国内外尚无产品上市”的1类新药。因可获得的产品确切信息有限，粗略估判国内申报的产品中的85%可归类为抗体类似药或抗体仿创药。其中仅抢仿7大热门“重磅炸弹”抗体的申报数就高达91个，Bevacizumab、Adalimumab、Rituximab、Trastuzumab、Cetuximab、Etanercept、Infliximab的抢仿厂家数分别为23家、21家、15家、10家、9家、8家和5家，合计起来的总占比虽然有降低趋势，但仍达到了注册抗体的一半以上(91/171=53%)，如果这些抗体类似药都能够顺利进入市场，可以预见未来市场竞争态势将会异常惨烈。/pp　　就开发热点而言，国内企业已有了抗PD-1单抗、ADC药物、去岩澡糖化抗CD20抗体、抗PD-L1抗体、抗PCSK-9抗体、双特异性抗体的申报。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/cd122f45-5c13-421c-9b56-7ade8b17f5f3.jpg" title="34.jpg" alt="34.jpg"//pp style="text-align: center "表5. 国内企业关于热点抗体的申报情况/pp style="text-align: center "数据来源：生物制品圈/pp　　综上可见，全球抗体药物产业强劲发展，中国抗体药物上市及原始创新产品开发严重不足。无论是已上市销售的还是正在注册研究的抗体药物，国内企业在抗体靶标和新抗体基因发现、新抗体药物创制、产品种类等诸多方面，都与欧美日等发达国家有较大的差距。如火如荼的抗体类似药开发，对于解决国内抗体药物临床需求迫切、药物可及性差等问题意义重大。但国内在研抗体同质化较为严重，需提升我国创新抗体药物的开发及产业转化能力。/ppstrong4.国内抗体药研发企业概况/strong/pp　　目前我国已形成以北京、上海、西安、武汉等为中心的产业基地，但我国企业研发能力相对薄弱，国产单抗药物主要为仿制药，在国内单抗市场，进口药仍占主导，国内企业市场份额仅占15%。但随着国家政策大力支持国产药品、进口药品专利到期增加等利好因素的叠加，国内抗体药物行业迎来发展机遇。/pp　　目前，在中国上市的抗体药物共有 23 个，其中，13 个是进口药，中国人开发生产的抗体只有10个，并且4个鼠源的抗体已无销售。2016年，中国抗体市场规模为 13.8 亿美元，其中，83% 的市场份额被进口抗体药物垄断。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/703fffda-96a9-458c-b9f7-a03aeda42bbe.jpg" style="" title="36.jpg"//pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/9e50230c-0e8f-4249-84c2-7eab670dc623.jpg" style="" title="37.png"//pp style="text-align: center"br//pp style="text-align: center "表4. 国内已上市抗体药/pp style="text-align: center "资料来源：长江证券/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/ed00826f-82ab-485f-80c1-619b30179f3d.jpg" title="38.jpg" style="text-align: center white-space: normal "//pp style="text-align: center "表2. 国内抗体药研发现状/pp style="text-align: center "数据来源：医药时间/pp　　近几年，中国创新生物药的发展取得了一些令人瞩目的成绩，我国第一个具有全球知识产权的单克隆抗体类药物康柏西普直通(专利持有人为成都康弘生物科技有限公司)美国 FDA 临床 III 期。我国在PD-1、PD-L1方面的研究不断取得突破，已成功报批的药企就有7家：君实生物(我国首个PD-1单抗获批)、恒瑞(2016年2月PD-1单抗获批临床)、百济神州、嘉和(2016年4月PD-1单抗临床申请获受理)、信达生物、思路迪(我国首个PD-L1单抗新药)、誉衡。同时，国内药企与国外企业抗体药物合作不断增加，如药明康德和阿斯利康、恒瑞和Incyte、信达和礼来、广东的中山康方等等。/pp　　目前国内抗体药研发实力较强的公司包括，传统优势药企，如复星、恒瑞、齐鲁、海正等，以及创业型企业，如信达、康宁杰瑞、百济神州等。还有一些科研院所。目前申报抗体品种数大于5家以上的企业有齐鲁制药、海正药业、复宏汉霖、上海恒瑞、深圳龙瑞等9家企业。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/bdac5972-2b9e-4c8f-a40e-66704f3fa056.jpg" title="39.jpg" alt="39.jpg"//pp style="text-align: center "表2. 国内治疗性抗体申报情况/pp style="text-align: center "数据来源：火石创造/ppstrong抗体研发企业大概可以分为以下几类：/strong/pp　　1、以中信国健、百泰为代表，国内最早拥有上市抗体药物产品的生物药物企业，有研发、生产、营销的完整产业链。但在产业剧烈变革的时代，也面临诸多挑战。/pp　　2、 以海正药业、康弘药业为代表，本身已经具有一定规模的中药、化药企业，最早一批重金布局抗体药物领域的企业。海正在研产品线丰富，但上市产品安百诺营销压力大，后续面临新一批抗体药物研发企业的激烈竞争。康弘的郎沐虽上市较晚，但头顶首个获得 WHO INN 的光环，占据了地利人和，获得了初步成功，后续仍有 KH903、KH906 等pipeline 储备。但俞德超走后，生物药长远如何布局，还要再看。/pp　　3、以齐鲁制药、嘉和生物、复宏汉霖为代表，资本充足，起步较晚，以符合国际标准的高质量生物类似药为突破点来破局。但这类企业也最多，竞争也最为激烈。包括正大天晴、华海药业等一大批企业。/pp　　4、以恒瑞医药、百济神州等为代表，研发水平着眼国际水准，靠自主创新达到核心竞争力。这里面又分为两类，一类是已经拥有雄厚资本的恒瑞药业，立志于成为国际一流的创新推动型药企，一类是百济神州这种研发型企业，通过资本市场以及合作开发方式，来获得前期研发需要的资本。这也是欧美通行的研发模式。/pp　　5、不得不提的还有国内的生物药物 CRO/CMO 产业，这类企业在整个抗体药物发展过程中将发挥巨大作用，甚至影响产业格局。/ppstrong5.国内抗体药产业投资分布/strong/pp　　投资简介/pp　　抗体产业的热度也吸引了众多的资本介入，从2012年到2017年上半年抗体药物企业共披露融资次数47次，涉及融资金额达130亿元。从披露投融资情况看，从2015年开始，抗体产业不管是从融资次数还是融资金额上都有大幅提升，产业热度居高不下，融资次数和融资金均以A轮和B轮居多，提示我国抗体产业仍处于上升阶段。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/f2b8cdb0-1393-448f-a7ca-628f75a59255.jpg" title="40.jpg" alt="40.jpg"//pp style="text-align: center "表2. 近5年国内抗体药物企业披露投融资金额及笔数/pp　　以高领资本、元禾原点、毓承资本、礼来亚洲基金、启明创投为代表的投资机构为抗体领域的繁荣提供了资本支持。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/42f7de45-55d4-4b8a-9ebd-ba7cd0417afe.jpg" title="41.png" alt="41.png"//pp 表2. 资本主要投资项目br/strong投资风险/strong/pp　　对于生物创新药来说，由于其开发的复杂性，众多国内企业选择合作开发模式以共担风险。由于生物医药专利的复杂性、抗体领域靶点和技术的易重叠性，抗体药物专利问题愈发突出与明显， BMS和默沙东的PD1专利大战、安进/赛诺菲关于PCSK9表位的专利之争更是为国内企业在抗体领域专利布局敲响警钟。/p

细菌全基因组测序的最新进展让研究人员成功绘制出了结核分枝杆菌抗生素耐药基因组特征的完整目录。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Genomic signatures of pre-resistance in Mycobacterium tuberculosis”的研究报告中，来自帝国理工学院等机构的科学家们通过研究首次发现了细菌中“预抗性”（pre-resistance）存在的迹象，相关研究结果或能帮助临床医生未来选择针对细菌性感染的最佳疗法。图片来源：Unsplash/CC0 Public Domain文章中，研究人员对3000多份结核病样本进行全基因组测序，并在近20年里来追踪患者的结核病感染情况；结核分枝杆菌（MTB）是一种影响肺部功能的细菌性感染性疾病，2020年在传染病引发的死亡病例中其所引发的死亡仅次于COVID-19；如果使用正确的抗生素进行治疗的话，结核病患者就能被治愈，但治疗的时间很长，而且很多患者会面临无法获得足够医疗保健的风险，如果患者无法完成整个治疗过程，或者没有药物以及药物质量较差的话，就会出现耐药性结核病的发生。多重耐药性的结核病是一种巨大且不可持续的人类疾病负担，如今研究人员在少数国家已经发现了完全耐药的菌株，由于卫生系统正在努力应对当前新冠疫情，全球结核病治疗的进展已经大大放缓了。为了能够更好地理解并最终开发治疗结核病的新型疗法，这篇研究报告中，研究人员首次揭示了如何在耐药性突变发生之前预防结核病患者所出现的耐药性，研究人员将这一概念称之为“预抗性”，即当诸如病毒或细菌等致病微生物在未来产生耐药性的内在风险更大时。通过分析数以千计的细菌基因组，研究人员表示，这或许有望应用于其它传染性疾病的研究，并能为个体化的病原体基因组疗法铺平道路，研究人员会根据诱发疾病的特定病原体中的DNA来选择药物以免病原体产生一定的耐药性。文章中，研究人员比较了来自3135个不同样本中的结核病样本，以此来重建TB细菌家族族谱，其被称之为系统发育数，随后研究者利用计算机分析来识别出细菌的祖先遗传代码（随后会导致细菌产生耐药性），研究人员通过分析家族树的分支确定了与MTB耐药性发生相关的关键改变，从而就能理解哪些因素最有可能让MTB产生耐药性。图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27616-7研究人员描述了TB基因组中的突变如何帮助预测一种可能会产生药物耐受性的特定分支，然后他们在一个独立的全球TB数据库中验证了他们的发现。Grandjean博士说道，目前应对超级耐药细菌时我们在抗生素上的选择越来越少，而我们进行的选择往往具有一定的毒副作用，因此我们就应该另辟蹊径寻找能有效预防TB耐药性的策略。这行研究就是首个阐明我们能够领先药物耐受性产生的案例，这或许就能让研究人员未来利用病原体的基因组选择最佳的治疗性手段。研究人员希望本文研究能提供一种策略，通过靶向作用最有可能在未来产生药物耐受性的特定病原体基因组来治疗人类难以应对的疾病。综上，本文中研究人员描述了与耐药性获得风险较高的未点化额基因组多态性；同时研究人员还识别出了未来抗生素耐药性产生的标志物，其或能帮助开发新型靶向性疗法来预防结核分枝杆菌和其它病原体抗生素耐药性的产生。原始出处：Torres Ortiz, A., Coronel, J., Vidal, J.R. et al. Genomic signatures of pre-resistance in Mycobacterium tuberculosis. Nat Commun 12, 7312 (2021). doi：10.1038/s41467-021-27616-7

浅谈广谱抗病毒药物研发的普适性策略徐淑静# ，丁当# ，刘新泳*，展鹏*（山东大学药学院药物化学研究所，化学生物学教育部重点实验室，山东 济南 250012）摘要：病毒感染疾病严重威胁人类生命健康与社会发展。 为应对未来可能暴发的 新发和再现病毒疫情，研发广谱抗病毒药物成为重要且紧迫的研究课题。 本文精 选近年经典案例， 从抗病毒药物研究的共同靶标、共性环节、通用策略以及广谱抗病毒分子等四个主要方面总结了广谱抗病毒药物研发的普适性策略， 期望对当下及未来的抗病毒药物研发提供参考。关键词：病毒；广谱抗病毒药物；抑制剂；药物设计；药物化学艾滋病、乙肝等病毒感染导致的慢性传染性疾病严重危害人类的健康与生命[1-3]。新发病毒在人类历史上不断出现， 已累计造成数千万人死亡。近年来气候变化和全球化都为病毒传播创造了更有利的条件。 与其他微生物相比， 病毒具有极高突变率，使其迅速适应新宿主并对疫苗和抗病毒药物产生耐药性[4-6]。与 DNA 病毒相比， RNA 病毒的突变率更高，可以跨种传播感染人类，这导致 RNA 病毒占人畜共患病病毒的 80%以上，是过去20年中重大流行病的罪魁祸首。除了高遗传变异性， RNA 病毒可以通过气溶胶传播，人传人的传播性很高。自 2000 年以来，所有主要的流行病和大流行性暴发都是由 RNA 病毒引起的。例如，甲型H1N1 流感病毒（2009/2010）疫情、埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）疫情（2014—2016）、寨卡病毒（Zikavirus，ZIKV）疫情（2015—）、基孔肯雅热病毒（chikungunya fever ，CHIKF）（2015/2016）及 3 次高致病性冠状病毒（coronavirus，CoV）感染疫情，包括 2002/2003年 SARS-CoV（severe acute respiratory syndrome-CoV）感染导致的非典肺炎疫情、2012 年 MERS-CoV（middle east respiratory syndrome-CoV）感染引起的中东呼吸综合征疫情和2019/2020 年SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome-CoV 2）感染所造成的新冠肺炎 （corona virus disease 2019 ，COVID- 19）疫情。特别是，CoV引发的瘟疫呈现出越来越频繁的趋势， 由于缺乏疗效确切的特效药物， 给人类社会造成了极大的危害[4]。不容忽视的是，未来随时可能暴发的新型病毒是人类一直面临的巨大威胁，也让全球公共卫生体系面临严峻的挑战。 近期，世界卫生组织（WHO）提出要防御“Disease X”，即由目前未知的病原体（包括 SARS-CoV-2）引起的严重国际大流行的人类疾病（http://www.who.int/blueprint/priority -diseases/en/）。因此，研发广谱、高效的抗病毒备选药物对于应对当前疫情以及将来可能发生的新型病毒感染来说都是十分重要的[7-9]。本文从药物化学的角度， 精选近年经典案例， 从抗病毒药物研究的共同靶标、 共性环节、通用策略以及广谱抗病毒分子等方面总结了广谱抗病毒药物研发的普适性策略，期望对当下及未来的抗病毒药物研发提供参考。1 抗病毒药物研究的共同靶标1.1 合成糖受体 包膜病毒通常在进入细胞之前， 通过聚糖介导的相互作用与宿 主细胞膜上的蛋白质对接。研究者提出了一种通过使用合成糖受体（ synthetic carbohydrate receptors ，SCRs）来破坏这些相互作用，进而抑制病毒生命周期来 降低病毒传染性的方法。近期，SCRs 作为高糖基化包膜病毒的有效抑制剂，受到普遍关注。该类分子不但可以抑制病毒侵入，而且可以通过干扰包膜的糖分子， 使病毒暴露于宿主免疫系统中得以清除， 具有双重作用模式[10- 13] 。SCRs 已报道 具有抗 ZIKV、流感病毒和艾滋病毒（human immunodeficiencyvirus，HIV）活性， 有望成为抗登革病毒（denguevirus，DENV）及 SARS-CoV-2 等其他包膜病毒的 广谱抑制剂[14-16]。苯基硼酸作为顺式邻二醇的可逆结合基团， 是糖分子的有效配 体，可作为 SCRs 的关键药效团元素，用于设计广谱抗病毒分子[17]。1.2 靶向病毒膜的广谱抗病毒策略 由于脂质成分对于细胞膜的膜曲率和流动 性至关重要， 因此通过改变（降低或增加） 脂质成分有望成为广谱抗病毒策略[18- 20]。例如， 一些阳离子的抗病毒肽（antiviral peptides，AVPs）在高浓度下具有类似洗涤剂的性质，可以导致病毒膜孔的形成及胶束化。多不饱和内质网-靶向脂质体（polyunsaturated endoplasmic reticulum‑targeting liposomes ，PERL）通过耗 竭细胞和病毒膜的胆固醇发挥广谱抗病毒作用；胆固醇耗尽会降低膜的流动性，影响病毒和细胞膜融合所必需的负曲率（图 1）。Figure 1 Broad-spectrum antivirals targeting viral membranes楔子状或倒锥状分子和一些嗜碱性抗病毒肽可以增加病毒膜脂双链的自发正曲率， 提高病毒融合蛋白介导的膜融合所需的能垒。同样，膜靶向 II 型光敏剂在病毒膜平面上产生的单层氧能够氧化不饱和磷脂并诱导病毒膜纳米结构的变化。氧化磷脂的簇合物导致脂质包装的差异化，降低流动性，增加正曲率，增加 分子脂质面积，减小膜的厚度。磷脂特异性抗体可以靶向病毒膜中丰富的特定磷脂家族， 例如磷脂酰丝氨酸， 进而阻止病毒的吸附和侵入。Figure 2 Chemical structures of CLR01 and CLR05大多数致病性病毒病原体都是包膜病毒。“分子钳”是靶向病毒膜的特殊化 合物，该类化合物的发现是受天然的“锁钥模型”的启发[21,22] 。“分子钳”选择性地与病毒包膜的脂筏区域作用，代表性的“分子钳”为 CLR01 和 CLR05（图 2）。CLR01 是赖氨酸和精氨酸特异性的配体，可以破坏 HIV 、EBOV和ZIKV等包膜病毒。CLR01和CLR05 对单纯疱疹病毒（herpes simplex virus ，HSV）、梅斯勒病毒、流感病毒和SARS-CoV-2等具有广谱抑制活性，但对非包膜病毒无效[23-25]。近日，清华大学研究人员从埃及伊蚊肠道内分离出的具有抗蚊媒病毒活性的色素杆菌新菌株 Chromobacterium sp. Beijing 入手，筛选并鉴定了两个对多种包膜病毒（DENV、ZIKV 、SARS-CoV-2、HIV 和 HSV）均有较强抑制作用的抗病毒效应因子 CbAE-1 和 CbAE-2。机制研究表明， CbAE-1 和 CbAE-2 通过其脂酶活性，直接破坏病毒包膜结构导致其失活。同时， CbAE-2 在人类细胞和小鼠上均表现出了较强的安全性，具有作为广谱抗病毒药物的潜力[26]。此外，病毒聚合酶镁离子螯合区域[27]、铁硫簇（iron-sulfur cluster）[28]、锌指结构[29]等也可作为广谱抗病毒药物发现的共性靶标。参考文献见【附件】参考文献 浅谈广谱抗病毒药物研发的普适性策略_徐淑静.docx

令人意外！噬菌体携带抗生素耐药性基因根据一项新的研究，来自多种环境的病毒组携带着抗生素耐药性基因。这一结果提示着噬菌体---感染细菌的病毒---可能在转移让细菌产生耐药性的基因中发挥着作用。相关研究结果将发表在2017年1月那期Environmental Pollution期刊上，论文标题为“Exploring the contribution of bacteriophages to antibiotic resistance”。来自西班牙赫罗纳大学的研究人员扫描了来自未经净化的污水、人粪便、猪粪便、淡水环境和海洋环境的病毒组，以便寻找抗生素耐药性存在的证据。他们发现这样的基因存在于所有分析的病毒组中，尽管它们的丰度存在差异。在人类相关的病毒组中，研究人员发现相对较少的耐药性基因，它们中的大多数与四环素耐药性相关联。他们在其他的样品中观察到更加丰富的抗生素耐药性基因。在猪粪便病毒组中发现的绝大多数耐药性基因是编码β-内酰胺酶的基因，而未经净化的污水、淡水和海洋样品携带许多各种不同的耐药性基因，包括那些赋予对至少三种不同的抗生素产生多药耐药性的基因。论文通信作者、赫罗纳大学加泰罗尼亚水研究所科学家José Balcázar写道，“我们的研究表明环境是一个巨大的噬菌体库，它们中的大多数携带着抗生素耐药性基因。”因存在细菌DNA污染，Balcázar和同事们排除了他们的病毒组数据中的一些数据。Balcázar也强调应更加深入地研究他的团队在人类相关的病毒组中发现的较低数量的耐药性基因。他写道，“还需更多数量的样品来证实这一观察结果。”Balcázar说，噬菌体在细菌之间转移耐药性基因的机制和噬菌体在基因转移中发挥多大重要的作用还需在未来的研究中加以阐明。

获选日本药学会学术杂志Biological and Pharmaceutical Bulletin封面 岛津制作所基础技术研究所岩本典子等的单克隆抗体分析法“nSMOL法“有效性验证的相关论文，被评选为7月1日发行的日本药学会学术杂志Biological and Pharmaceutical Bulletin（39卷7号）的封面。该论文是国家癌症研究中心的产学合作共同研究成果之一。 该研究小组在2014年发表了使用高速液相质量分析仪（LC/MS/MS）对单克隆抗体的可变区肽进行选择性检测和分析的新方法（nSMOL法:nano-surface and molecular-orientation limited proteolysis）。这个方法不依赖抗体药物种类就能够检测血液中浓度，具有里程碑意义。 针对该方法的实用化，研究小组依照日本厚生劳动省的《医药品开发过程中生物样品中药物浓度分析方法验证指导原则》(2013年,药食审查发0711第1号)，开展曲妥珠单抗（商品名称：赫塞汀）及纳武单抗 (同：Opdivo)等多种抗体药物的nSMOL方法的可靠性评价，并公开发表学术论文。论文对作为抗CD20人鼠嵌合抗体的利妥昔单抗(同：美罗华)的分析认证结果进行了报告。 准确的血液中抗体药物浓度监测，对于提高早期毒性、药效评价的开发效率以及探讨向精准医疗推广等方面极其重要。不依赖抗体种类，且使用能满足一定可靠性标准的nSMOL方法，为抗体药品的药物治疗监测领域发展做出贡献。通过可变区选择性分解，实现实用的生物分析（转载自日本药学会 Biol. Pharm. Bull.第39卷7号封面） 论文名： Validated LC/MS bioanalysis of Rituximab CDR peptides using nano-surface and molecular-orientation limited (nSMOL) proteolysis. Noriko Iwamoto, Megumi Takanashi, Akinobu Hamada, and Takashi Shimada Biol. Pharm. Bull. 2016, vol.39, No.7关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn/an/ 。 岛津官方微博地址http://weibo.com/chinashimadzu。岛津微信平台

RZL-II 全自动耐火材料抗热震性试验机RZL-II 全自动耐火材料抗热震性试验机用于测定耐火制品的抗热震性能，按照YB/T 376.1《耐火制品抗热震性试验方法》对设备的要求而制造。试样夹头可水平旋转以便于装样荷观察试样端面破损情况。仪器也符合YB/T2206.1-1998耐火制品抗热震性试验方法的要求。本仪器适用于耐火材料制品、陶瓷、玻璃及其他非金属材料、石墨材料、硅酸盐制品的抗热震性试验。主要技术参数（压缩空气法和水急冷法两种供选择）：1.炉体工作温度：1000℃、1400℃、1600℃ 供选择；2.均温区大小及温差：根据样品尺寸定，任意两点间温度±2℃；3.控温精度：±2℃；冷料入炉温度回升时间：5分钟；4.加热炉大小:300×200×220mm（根据用户样品定），试样个数：3块标砖测试 *5. 压缩空气流法的压缩空气气压：0.1MP,气嘴大小：￠8*5mm*6．水急冷冷却方式：恒温水浴温度控制在10-50℃，控温精度±2℃，温度分辨率0.1℃，恒温时间和温度可任意设定；水槽温度不均匀度±2℃；测温铂电阻精度0.1℃；水槽加热功率≤6KW，制冷设备采用美国太康压缩机，功率3KW(3P)/380v；喷淋泵功率120W，扬程大于10米，喷淋压力≥0.5MPa.7、供电方式3相5线，保护地连接，电压380V/50HZ，整机功率 ：15KW；8、实验过程采用西门子PLC实现全自动控制,亦可切换手动操作，时间设定范围0-120分钟，可设定循环次数0-100次9、12寸触摸屏工控机，组态软件显示控制，提供图形化软件界面，中文操作。可显示实验数据，设定实验参数和过程控制参数。10、具有超温，断偶报警和保护、急停报警功能。11、设备整机一体化设计，便于操作，占地面积小.主要配置：1．箱式电炉 一台2．电器控制柜（带触摸屏工控机） 一台 3. 测试软件 一套 4．恒温水槽/空压机 一台5．产品说明书与合格证 一份 创新点：1.全自动12寸触摸屏工控机，组态软件显示控制，提供图形化软件界面，中文操作。可显示实验数据，设定实验参数和过程控制参数。2.制冷设备采用美国太康压缩机，功率3KW(3P)/380v；喷淋泵功率120W，扬程大于10米，喷淋压力≥ 0.5MPa.3.实验过程采用西门子PLC实现全自动控制,亦可切换手动操作，时间设定范围0-120分钟，可设定循环次数0-100次

p style="text-align: justify text-indent: 2em "据美国有线电视新闻网(CNN)2日最新消息，在泰国卫生部门当天举行的新闻发布会上，泰国医生表示，他们已经成功使用抗病毒药物组合用药对一名新型冠状病毒感染肺炎患者进行了治疗。/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/c4583c28-3131-47d1-ad18-07e1f311226a.jpg" title="微信截图_20200203095439.png" alt="微信截图_20200203095439.png"//pp style="text-align: justify text-indent: 2em "来自曼谷Rajavithi医院的医生Kriangsak Atipornwanich表示，他给一名来自中国的71岁女性患者进行了艾滋病与流感治疗药物的组合用药。他表示，这名患者此前只接受过抗艾滋病药物治疗。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "《曼谷邮报》介绍，这名患者于1月29日转入Rajavithi医院，医生之后除了给她使用用于治疗艾滋病的洛匹那韦与利托那韦外，还使用了一种用于治疗中东呼吸综合征(Mers)的抗流感药物——奥司他韦。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "Atipornwanich说，“我已经对一名病情严重的病人进行了治疗，结果令人非常满意。病人的病情在48小时内迅速好转。病毒检测结果也在48小时内由阳性转为阴性。”/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "泰国卫生官员在2日的发布会上表示，最新的实验室检测结果显示，该患者的呼吸系统中已经没有病毒存留的痕迹。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "在发布会上，泰国卫生官员还将泰国确诊病例总数更新为19例。据《曼谷邮报》报道，截止目前，泰国治愈病例已有8例。/p

柔性电子作为一种新兴的电子技术，以其独特的柔性/延展性（弯曲、折叠、扭转、压缩或拉伸）和高灵敏特性，在信息、医疗等领域具有广泛应用前景，如电子皮肤、柔性屏、脑机接口等。水凝胶材料以其独有的特性（柔性、导电性、高拉伸性）在柔性电子领域被广泛研究和使用。采用诸如光学光刻、微接触印刷等微纳制造技术可实现图案化水凝胶柔性电子器件的制造，但是上述技术加工步骤复杂、加工成本高、幅面较小，难以实现复杂三维结构信号强化效应。微纳3D打印技术很好地平衡制造成本、加工精度和幅面的问题，可快速制造并成型任意形状和定制设计的水凝胶跨尺度结构，而且，对水凝胶进行图案化设计可进一步提高柔性电子器件的灵敏性；同时通过对水凝胶的性能诸如自粘附、导电、抗冻等性能的优化，可拓展水凝胶柔性电子的应用范围，如自粘附电子、极端温度环境工作的柔性器件等。近日，湖南大学王兆龙、段辉高教授与上海交通大学郑平院士合作，基于面投影微立体光刻技术，采用摩方精密（BMF）超高精度光固化3D打印机nanoArch S/P140，通过引入粘附性的光固化单体及材料配比优化，设计了水凝胶诸如强粘附性、导电性和抗冻性等性能。通过水凝胶的结构设计提高运动信号监测的应变灵敏度，实现宽范围的运动信号传感。作者设计3D打印水凝胶柔性电极采集人体的肌电信号，将水凝胶柔性电极采集的肌电信号作为用户界面控制机械手的同步运动，以准确的完成弹奏不同音符的动作，甚至可以控制-80℃低温环境下机械手的运动。该工作引入微尺度3D打印技术使得复杂3D结构多功能柔性电子和复杂人机接口的快速制造成为可能。文章以“3D printed super-anti-freezing self-adhesive human-machine interface”为题发表在Materials Today Physics上。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.mtphys.2021.100404该工作得到了国家自然科学基金、湖南省优秀青年基金、广东省重点研发计划，长沙市科技局等基金支持。图1 面投影微立体光刻技术（摩方精密，nanoArch S/P140）原理及水凝胶材料设计，利用共价键交联和氢键网络结合优化水凝胶性能图2 3D打印水凝胶诸如超拉伸、强粘附、抗冻等性能设计图3 基于面投影微立体光刻技术加工跨尺度结构的水凝胶制备高灵敏度的应变传感器，用于监测宽范围的人体运动信号图4 基于面投影微立体光刻技术加工水凝胶用于肌电信号的采集，将采集的肌电信号作为人机接口控制机械手的同步运动，以完成弹奏不同音符、甚至低温环境的动作控制官网：https://www.bmftec.cn/links/10

柔性电子作为一种新兴的电子技术，以其独特的柔性/延展性（弯曲、折叠、扭转、压缩或拉伸）和高灵敏特性，在信息、医疗等领域具有广泛应用前景，如电子皮肤、柔性屏、脑机接口等。水凝胶材料以其独有的特性（柔性、导电性、高拉伸性）在柔性电子领域被广泛研究和使用。采用诸如光学光刻、微接触印刷等微纳制造技术可实现图案化水凝胶柔性电子器件的制造，但是上述技术加工步骤复杂、加工成本高、幅面较小，难以实现复杂三维结构信号强化效应。微纳3D打印技术很好地平衡制造成本、加工精度和幅面的问题，可快速制造并成型任意形状和定制设计的水凝胶跨尺度结构，而且，对水凝胶进行图案化设计可进一步提高柔性电子器件的灵敏性；同时通过对水凝胶的性能诸如自粘附、导电、抗冻等性能的优化，可拓展水凝胶柔性电子的应用范围，如自粘附电子、极端温度环境工作的柔性器件等。近日，湖南大学王兆龙、段辉高教授与上海交通大学郑平院士合作，基于面投影微立体光刻技术，采用摩方精密（BMF）超高精度光固化3D打印机nanoArch S/P140，通过引入粘附性的光固化单体及材料配比优化，设计了水凝胶诸如强粘附性、导电性和抗冻性等性能。通过水凝胶的结构设计提高运动信号监测的应变灵敏度，实现宽范围的运动信号传感。作者设计3D打印水凝胶柔性电极采集人体的肌电信号，将水凝胶柔性电极采集的肌电信号作为用户界面控制机械手的同步运动，以准确的完成弹奏不同音符的动作，甚至可以控制-80℃低温环境下机械手的运动。该工作引入微尺度3D打印技术使得复杂3D结构多功能柔性电子和复杂人机接口的快速制造成为可能。文章以“3D printed super-anti-freezing self-adhesive human-machine interface”为题发表在Materials Today Physics上。该工作得到了国家自然科学基金、湖南省优秀青年基金、广东省重点研发计划，长沙市科技局等基金支持。图1 面投影微立体光刻技术（摩方精密，nanoArch S/P140）原理及水凝胶材料设计，利用共价键交联和氢键网络结合优化水凝胶性能图2 3D打印水凝胶诸如超拉伸、强粘附、抗冻等性能设计图3 基于面投影微立体光刻技术加工跨尺度结构的水凝胶制备高灵敏度的应变传感器，用于监测宽范围的人体运动信号图4 基于面投影微立体光刻技术加工水凝胶用于肌电信号的采集，将采集的肌电信号作为人机接口控制机械手的同步运动，以完成弹奏不同音符、甚至低温环境的动作控制官网：https://www.bmftec.cn/links/10

撰文：李一鸣水凝胶具有类似于生物组织的富水性和弹性，被广泛用于多种领域，如：化妆品中的面膜、退热贴，农业用薄膜，建筑中结露防止剂、调湿剂，医疗中的药物载体等等。然而，传统水凝胶在零下温度时将出现结冰及随之而来的弹性消失现象，大地限制了其在生物组织工程中的应用。长久以来，这个问题一直未得到有效解决。近，北京航空航天大学刘明杰教授领导的研究团队从自然界获取灵感，根据高纬度和高海拔地区的生物因细胞多脂而度耐寒的现象，成功制备出一种具有异质网络结构的二元油水凝胶。该凝胶除可在-78-80 ℃的宽温度范围内保持稳定弹性外，还具有优良的自适应（随溶剂性质不同而变化的）润湿性。那么它是如何制备出来的？又有哪些应用前景呢？让我们一起来看下面的介绍。材料制备团队首先以聚n,n-二甲基丙烯酰胺的亲水网络（hpn）为三维支架，然后对分散其中的甲基丙烯酸正丁酯进行原位聚合得到亲油网络（opn），由此实现水凝胶和油凝胶二元相互渗透的异质网络结构。性能介绍01溶胀性能图1. 具有不同网络结构溶胶的溶胀行为及透光性变化油水凝胶中两组分相反的溶剂（水性和油性），受亲和作用影响使其在水和油中均产生溶胀；当凝胶具有合适的opn/hpn质量比时，两组分在空间上的相互约束使其在水和油中的膨胀体积相近。此外，在水和油中，两组分的相对分布状态存在差异，导致水和油中溶胀样品的透光性不同。02自适应润湿性 图2.油水凝胶的自适应表面润湿性和结构重构特征。其中(b-d)为样品表面共聚焦raman成分图从宏观上看，该油水凝胶可产生随溶剂性质改变而变化的表面润湿行为，并与微观异质网络在不同溶剂中的结构重排有关：当凝胶在水下时，网络中的hpns溶胀并导致表面opns向内收缩，使凝胶转变为类水凝胶，从而产生超疏油性；当凝胶在油下时，opns向油中溶胀并导致网络中的hpns向内坍缩，使凝胶转变为类油凝胶，从而产生超疏水性。在实验中，团队使用horiba labram hr evolution型共聚焦拉曼光谱仪，并用labspec-6软件进行数据处理，得到不同环境下凝胶表面的共聚焦raman图像，从而在亚微米级精度表征了上述变化的化学结构改变。另外，该油水凝胶还具有快地（ 5 min）、高度可逆地润湿转变性能：在水和油中快速、多次交替浸没后，凝胶优良的自适应润湿性仍可保持。03抗冻和耐热性 图3.宽温度范围内的弹性稳定性对于热响应机械性能，异质网络结构的二元油水凝胶表现更为出众。它不会出现传统水凝胶在-10 ℃断裂和油凝胶在80 ℃瘫软的现象，因为它的的互补效应使该油水凝胶从更低的实验温度到80 ℃高温均保持稳定的弹性。以此观之，它具有强的抗冻和耐热能力。应用前景基于以上特性，团队相信，该油水凝胶在智能开关系统、抗冻、防蜡、防着色和异质催化等领域具有广阔的应用前景。据悉，利用其自适应润湿性，该团队在此研究中已对油水凝胶作为智能开关的油水分离系统进行了实验探索。另外，此研究中异质网络的概念，以及二元凝胶性能对水凝胶和油凝胶性能的桥接思路，将启发研究者开发出更多功能独特及优势互补的多元软性材料。此项研究工作得到了国家自然科学基金、国家重大科学研究计划、中国科学院重点部署项目、中央高校基本科研业务费专项资金和国家青年千人计划等的资金支持。相关研究成果已于近期发表在英国自然出版集团旗下的快讯类在线期刊《nature communications》上。本文参考文献： hainan gao, ziguang zhao, yudongcai, jiajia zhou, wendahua, lie chen, li wang, jianqi zhang, dong han, mingjie liu, lei jiang, “adaptive and freeze-tolerant heteronetworkorganohydrogels with enhanced mechanical stability over a wide temperature range”. nature communications 2017, 8, 15911horiba科学仪器事业部结合旗下具有近 200 多年发展历史的 jobin yvon 光学光谱技术，horiba scientific 致力于为科研及工业用户提供先进的检测和分析工具及解决方案。如：光学光谱、分子光谱、元素分析、材料表征及表面分析等先进检测技术。今天horiba 的高品质科学仪器已经成为全球科研、各行业研发及质量控制的首选。

偏头痛是一种影响极为广泛的神经系统疾病，在全球范围内波及超过10亿人口，造成了巨大的社会经济负担。据统计，欧洲每年因偏头痛造成超过270亿欧元的经济损失，在中国约每11个成人中就有1人遭受偏头痛的困扰。此外，偏头痛还会伴随包括抑郁症、焦虑症、癫痫、肥胖和其它慢性疼痛等一系列病症，给患者及其家庭带来沉重负担。 　　5-羟色胺(5-HT)家族受体是偏头痛、抑郁症、精神分裂症等中枢神经疾病的重要靶点。其中，5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三种亚型与偏头痛的治疗密切相关。多年以来，靶向5-HT1B/1D的激动剂曲普坦类药物被广泛用于偏头痛的治疗。然而，该类药物的血管收缩特性给患有冠心病、脑血管疾病或高血压病史的患者带来了一定的治疗风险。2019年，美国FDA批准了一种高选择性靶向5-HT1F的新型急性偏头痛治疗药物——拉米替坦(Lasmiditan)。拉米替坦能有效地避免曲普坦类药物在心血管方面的副作用，然而其选择性靶向5-HT1F受体的机理尚不明确。5-HT1F作为极具前景的抗偏头痛靶点，对其结构、功能以及选择性药物的作用机制的研究具有重要意义。 　　近日，中国科学院上海药物研究所徐华强课题组利用冷冻电镜技术，首次解析了5-HT1F受体结合G蛋白以及抗偏头痛药物拉米替坦的复合物结构，揭示了拉米替坦选择性结合5-HT1F受体的结构基础。 　　冷冻电镜技术，也叫冷冻电子显微镜技术，是在低温下使用透射电子显微镜观察样品的显微技术，即把样品冻起来并保持低温放进显微镜里面，用高度相干的电子作为光源从上面照下来，透过样品和附近的冰层，受到散射。研究人员再利用探测器和透镜系统把散射信号成像记录下来，最后进行信号处理，得到样品的结构。 　　冷冻电镜技术作为一种重要的结构生物学研究方法，它与X射线晶体学、核磁共振一起构成了高分辨率结构生物学研究的基础。这项技术获得了2017年的诺贝尔化学奖。获奖理由是“开发出冷冻电子显微镜技术(也称为低温电子显微镜技术)用于确定溶液中的生物分子的高分辨率结构”，简化了生物细胞的成像过程，提高了成像质量。 　　徐华强课题组的成果以“Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT1F–G protein complex”为题，于2021年7月8日在《细胞研究》(Cell Research)上在线发表。 5-HT1F属于5-HT1亚家族成员，但在同源性和配体激活效应上与该亚家族的其它亚型差别相对较大，这也使得5-HT1F成为具有潜力的选择性抗偏头痛靶点。研究团队经过纯化、冷冻制样和数据处理等条件摸索，突破了5-HT1F受体-G蛋白复合物表达量低、复合物组装不稳定的技术瓶颈，最终获得高质量的复合物结构。5-HT1F受体的胞外区附近结构相对其他5-HT亚型受体具有显著的构象变化，这也是药物拉米替坦能够高选择性结合5-HT1F受体的结构基础。a-b. 5-HT1F-Gi-拉米替坦复合物的电镜密度图(a)和原子模型(b)； c. 拉米替坦的结合口袋示意图； d. 拉米替坦与5-HT1F受体的相互作用模式图； e. G蛋白招募实验显示拉米替坦对5-HT1F受体具有高度选择性。 徐华强课题组长期致力于在5-羟色胺家族受体的结构与功能研究，并取得了一系列系统性的重要成果。该研究团队于2013年在Science上发表首个5-HT1B受体的晶体结构1；于2018年在Cell Discovery上发表了首个拮抗状态的5-HT1B受体结构2；于2021年3月在Nature上发表3个不同亚型的5-HT受体与G蛋白复合物的冷冻电镜结构，并首次揭示了5-HT受体的脂质调控、组成型激活以及与抗精神分裂症、抗抑郁药物阿立哌唑的作用机制3。该团队在5-HT1F受体和抗偏头痛药物的作用机制上取得的成果，进一步实现了5-HT受体系统研究领域的重要突破。 　　上海药物所和上海科技大学联合培养博士生黄思婕、上海药物所博士生徐沛雨和研究助理谭阳霞为文章的共同第一作者；上海药物所徐华强研究员和蒋轶研究员为文章的共同通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、上海市市级科技重大专项、国家自然科学基金和国家科技重大专项的资助。