抗肿瘤药物

p style="text-align: justify text-indent: 2em "随着肿瘤逐渐成为人们常见的一种重大疾病，全球各医疗、政府机构均采取了相应的措施来缓解肿瘤带给民众的影响。我国近几年加大对抗肿瘤药物的研发力度，相应的政策法规也逐步推行，目的是为了使国内民众更好的去应对肿瘤疾病，这也是重大的民生举措。抗肿瘤药物在临床中的应用是至关重要也是民众关心的问题，因此抗肿瘤药物临床应用监测工作的开展是必要的。若能做到全面监测抗肿瘤药物的应用情况，对于该类药物在市场的健康流通以及临床的有效应用是很重要的。另一方面，对于加快落实抗肿瘤药物的降价，提高抗肿瘤药物可及性也很重要。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "近日国家卫生健康委办公厅发布了“关于开展全国抗肿瘤药物临床应用监测工作的通知”，主要内容为决定对抗肿瘤药物临床应用情况进行监测，并开发与之对应的全国抗肿瘤药物临床应用监测网实施。该举措目的是为了掌握我国抗肿瘤药物临床应用情况，进一步加强肿瘤规范化诊疗管理。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "原文如下：/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/415b7da8-b6de-4143-a5c7-e5093776cb85.jpg" title="1.png" alt="1.png"//pp style="text-align: center "strong关于开展全国抗肿瘤药物临床应用监测工作的通知/strongbr//pp style="text-align: center "国卫办医函〔2018〕1108号br//pp style="text-align: justify "　　各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委(卫生计生委)：/pp style="text-align: justify "　　为掌握我国抗肿瘤药物临床应用情况，进一步加强肿瘤规范化诊疗管理，我委组织国家癌症中心开发了全国抗肿瘤药物临床应用监测网，决定对抗肿瘤药物临床应用情况进行监测。现将有关要求通知如下：/pp style="text-align: justify "　　一、高度重视抗肿瘤药物临床应用监测工作/pp style="text-align: justify "　　肿瘤是严重威胁我国人民健康的重大疾病。党中央、国务院高度重视保障肿瘤患者健康权益，特别是党的十九大以来，实施了一系列有力措施，督促抗肿瘤药物加快降价，减轻肿瘤患者用药负担，提高抗肿瘤药物可及性。开展抗肿瘤药物临床应用监测工作，掌握抗肿瘤药物的应用现状，对于规范肿瘤诊疗行为、保障医疗质量和医疗安全、促进抗肿瘤药物合理使用具有重要意义。各级卫生健康行政部门和医疗机构要高度重视抗肿瘤药物临床应用监测工作，加强组织管理，按照要求做好监测工作，为调整完善抗肿瘤药物管理政策提供科学依据。/pp style="text-align: justify "　　二、做好抗肿瘤药物临床应用监测的组织管理/pp style="text-align: justify "　　各省级卫生健康行政部门要指定责任部门和责任人，负责辖区内抗肿瘤药物临床应用监测的组织和管理工作。相关医疗机构要指定责任部门和责任人，负责本机构抗肿瘤药物临床应用监测数据的上报工作。请各省级卫生健康行政部门于2018年12月15日前将有关信息表(见附件1、2)发送至我委医政医管局和国家癌症中心，统一分配并开通“全国抗肿瘤药物临床应用监测网”账号和密码。省级卫生健康行政部门和医疗机构相关责任人可凭分配的账号和密码登录网址(http://59.110.235.21)，按系统提示进行操作。/pp style="text-align: justify "　　三、做好监测数据上报和日常管理工作/pp style="text-align: justify "　　(一)监测医院范围。/pp style="text-align: justify "　　1.登记肿瘤科的三级综合医院。/pp style="text-align: justify "　　2.肿瘤专科医院。/pp style="text-align: justify "　　(二)监测主要内容。恶性肿瘤患者的门诊、住院、诊断、治疗、检查检验、随访等相关数据，抗肿瘤药物采购和使用清单数据等，共计19张监测表。具体监测内容请登录监测网，按照要求执行。/pp style="text-align: justify "　　(三)分阶段上报数据。/pp style="text-align: justify "　　1.自2019年2月10日起，每月10—20日完成上个月的数据上报(监测表1—19)。/pp style="text-align: justify "　　2.对于2013年1月—2017年12月期间的数据按年上报，对于2018年1月之后的数据按月上报，具体要求：/pp style="text-align: justify "　　(1)2019年1月15日前，完成抗肿瘤药物采购清单、使用清单(监测表1—2)上报工作。/pp style="text-align: justify "　　(2)2019年1月16日—2月14日，完成其他数据(监测表3—19)上报工作。/pp style="text-align: justify "　　(四)数据质量管理和信息反馈。医疗机构要按照要求加强监测工作管理，确保上报数据及时、准确、完整。我委将组织国家癌症中心对上报数据开展质量控制和核查，并定期将相关数据分析结果反馈填报单位。/pp style="text-align: justify "　　(五)数据上报和使用。各医疗机构要按照监测表要求及时调整医院信息系统，实现上报数据人工抓取。监测数据的使用管理参照《全国药物临床应用监测网数据管理办法(试行)》(国卫办医发〔2016〕23号)执行。/pp style="text-align: justify "　　各省级卫生健康行政部门和医疗机构在开展抗肿瘤药物临床应用监测工作过程中遇到问题，可及时联系我委医政医管局和国家癌症中心。我委将继续加强监测网络建设，逐步扩大监测医院范围，推动实现监测数据的自动采集、自动上报。/pp style="text-align: justify "　　国家卫生健康委医政医管局联系人：孙超、王曼莉/pp style="text-align: justify "　　联系电话：010—68792995、68792733/pp style="text-align: justify "　　传　　真：010—68792206/pp style="text-align: justify "　　电子邮箱：yzygjyhc@nhc.gov.cn/pp style="text-align: justify "　　国家癌症中心联系人：郭强/pp style="text-align: justify "　　联系电话：010—87787399、13911278099/pp style="text-align: justify "　　电子邮箱：natdss@cicams.ac.cn/pp style="text-align: justify "　　附件 1.省级卫生健康行政部门抗肿瘤药物临床应用监测工作责任部门和责任人信息表/pp style="text-align: justify "　　2.抗肿瘤药物临床应用监测医疗机构责任人和数据上报工作人员信息表/pp style="text-align: right "　　国家卫生健康委办公厅/pp style="text-align: right "　　2018年12月11日/p

[提要] 位于南京徐庄软件园的江苏省抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室今天正式竣工,江苏省副省长何权出席了竣工典礼,称这是江苏首家设在企业的省级重点实验室。抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室于2008年10月获江苏省科技厅批准，经过三年建设，投资2亿元，形成了完善的抗肿瘤分子靶向药物研究综合技术平台。　　中新网南京1月8日电(记者陈光明)位于南京徐庄软件园的江苏省抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室今天正式竣工,江苏省副省长何权出席了竣工典礼,称这是江苏首家设在企业的省级重点实验室。　　何权说,江苏是医药大省,也是医药强省。加大科研投入，将使民族医药的自主创新成为可能。　　抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室于2008年10月获江苏省科技厅批准，经过三年建设，投资2亿元，形成了完善的抗肿瘤分子靶向药物研究综合技术平台。　　就在一个月前，先声药业宣布与著名国际生物制药企业百时美施贵宝公司(bristol-myers squibb company)达成战略性合作关系，将携手研发抗肿瘤药物bms-817378。据了解，该化合物为小分子met/vegfr-2 抑制剂，目前仍处于临床前阶段。合作旨在加快临床概念验证实验的步伐。根据协议，先声药业获得在中国研发和将bms-817378商业化的独家授权。先声药业首席科学官王鹏博士说，“这是一次具有突破意义的合作，它证明了中国领先的医药研发企业可以与国际性大公司合作，加速产品研发进度，并推动中国国内临床试验的开展。”　　先声药业集团是中国内地第一家在纽交所上市的化学生物药公司。近三年来，先声药业研发累计投入5.1亿元，超过5200万美元。在国内的医药企业中，在研发方面投入方面先声药业显得先声夺人。抗肿瘤分子靶向药物研究重点实验室的建成，将加快中国在抗肿瘤药物的研发和应用的步伐。

12月12日，“大连理工大学—誉衡药业—美迪康信联合实验室”在大连理工大学化工与环境生命学部化学学院揭牌成立。作为大连首家靶向抗肿瘤药物研发校企联合实验室，它的成立将发挥高校人才资源优势，帮助企业立足本土，打破国外垄断，自主创新，掌握核心技术，开发具有国有产权和国际产权的医药品种。　　以往的抗癌药物将健康的细胞与肿瘤细胞一并杀死，而靶向抗肿瘤药物的研究目标是让肿瘤细胞经过药物的作用能够自主凋亡，达到治愈的目的。大工与誉衡药业合作的实验室首批将建设化学合成、细胞培养、细菌培养和生化检测4个研究室。大连理工大学相关负责人介绍说，该校化学生物学课题组在多年科研攻关的基础上，研发了中国第一个具有自主知识产权的“Bcl-2抑制剂类”抗肿瘤临床前药物，正在誉衡药业实现转化，成果喜人。该项目的研发成功和新药批报的启动，意味着我国在该领域打破了国外垄断，通过自主创新掌握核心技术，建设了国内一流、国际领先的靶向抗肿瘤药物研究平台和药物创新人才培养基地。

肿瘤的耐药性是国际上抗肿瘤药物研究的难题。根据美国国家癌症协会发布的研究数据：90%以上肿瘤患者治疗失败都与耐药相关。因此研究肿瘤耐药的机制、寻找新的抗肿瘤靶点以及研发新型抗肿瘤药物一直是全球关注的热点。MRP（Multidrug Resistance associated Protein，多药耐药相关蛋白）是ABC转运体家族的一员，也是第一个被发现并确定与耐药相关的ABC转运体，因此具有尤为重要的作用。MicroRNAs（miRNAs）则是近年来RNA生物学领域中的重大发现。在人类中表达的miRNA有1000多种，人体中60%的基因都可能被其调节，它是一类平均长度只有22个核苷酸的小分子非编码RNA，其对靶基因的调节参与了个体发育、细胞分化与增殖、凋亡等一系列生物学过程，在肿瘤、代谢紊乱等人类疾病的产生和发展过程中起到了重要的作用，但其在肿瘤耐药中的作用和机制仍不十分清楚。中国科学院上海药物研究所药物安全评价中心（以下简称“安评中心”）博士研究生高曼在研究员任进、副研究员戚新明的指导下，经过多年潜心研究，采用多种分子生物学最新技术和方法，发现miR-145可以通过不完全碱基互补配对作用于ABCC1的3’UTR的结合位点，在转录后水平来下调靶基因MRP1的表达这一重要新机制。进一步体外、体内研究证明：miR-145可以下调MRP1，减少细胞内阿霉素的外排，升高细胞内阿霉素的累积量，增强乳腺癌细胞对阿霉素的敏感性。因此首次发现了miR-145可通过直接靶向抑制MRP1而增强阿霉素对耐药的三阴性乳腺癌的作用，为抗肿瘤耐药研究提供了新靶点、新机制和新的治疗手段。该研究工作于2016年7月在线发表在Oncotarget上，是继今年3月在国际期刊BBA-Gene Regulatory Mechanisms上发表首次发现了非编码miRNA具有双重调控作用的全新分子机制之后，再次发表新研究成果。安评中心关于非编码miRNA相关的研究此前已有多篇文章相继发表，从发现的非编码miRNA双重调控作用的新机制，到非编码miRNA抗肿瘤耐药的新功能，建立了非编码miRNA的发现、筛选、优化、功能和机制确证等一系列研究体系，取得了一系列新进展，获得了国外同研究领域的广泛认可。该项研究获得国家“重大新药创制”科技重大专项以及中科院先导专项的支持。

目前，在全球处方药市场中，抗肿瘤药物增长势头最快，有报告预计在近1-2年其将超过降血脂药成为市场销售冠军。抗肿瘤药分为烷化剂、抗代谢类、抗生素类、天然来源类、激素类和其他类等多种。本方案分析的对象HD和HD-M属于天然来源类抗肿瘤药物，分子量分别为490和314，其中HD-M是HD的代谢物。目前处于新药研发过程中，化合物名称和结构属于保密阶段。方案中使用岛津超高效液相色谱仪LC-30A和三重四极杆质谱仪LCMS-8030联用快速测定抗肿瘤药物HD和HD-M，给出了线性范围、重复性和灵敏度测试结果。 本方案中使用岛津超高效液相色谱仪LC-30A与三重四极杆质谱仪LCMS-8030联用系统。具体配置为LC-30AD× 2输液泵，DGU-20A5在线脱气机，SIL-30AC自动进样器，CTO-30AC柱温箱，CBM-20A系统控制器，LCMS-8030三重四极杆质谱仪，LabSolutions Ver.5.41色谱工作站。岛津三重四极杆质谱仪LCMS-8030超快速分析装置实现最大500通道/秒（最小驻留时间1msec，最小延迟时间1msec）、 正负极性切换时间15msec的超快速MRM测定，最高15000 u/sec的超快速扫描测定。在高速分析中，可抑制串扰的UFsweeper碰撞室与NexeraTM LC-30A组合，改善分析的通量，提高用户的分析效率。配备高可靠性离子化接口，在长时间的测定中，获得稳定可靠的数据。准确捕捉超快速LC分析中的尖锐色谱峰，提高重现性。碰撞室串扰最小化保证高定量精度。 岛津超高效液相色谱仪LC-30A和三重四极杆质谱仪LCMS-8030联用系统 本方案使用岛津超高效液相色谱仪LC-30A和三重四极杆质谱仪LCMS-8030联用快速测定了抗肿瘤药物（代号HD）及其代谢物（代号HD-M）。样品用超高效液相色谱LC-30A分离，三重四极杆质谱仪LCMS-8030进行外标法定量分析，在1.2分钟内完成检测。HD在0.05～50 &mu g/L，HD-M在0.1～10 &mu g/L浓度范围内线性良好，标准曲线的相关系数均在0.999以上；对0.5 &mu g/L、5 &mu g/L和50 &mu g/L混合标准溶液进行精密度实验，连续6次进样保留时间和峰面积相对标准偏差分别在0.182%和2.780%之下，系统精密度良好；HD定量限为0.005 &mu g/L，HD-M定量限为0.1 &mu g/L。 欲知详情请点击超高效液相色谱三重四极杆质谱联用法测定抗肿瘤药物及其代谢物。关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所为扩大中国事业的规模，于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司。 目前，岛津企业管理（中国）有限公司在中国全境拥有12个分公司，事业规模正在不断扩大。其下设有北京、上海、广州分析中心；覆盖全国30个省的销售代理商网络；60多个技术服务站，构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。 岛津作为全球化的生产基地，已构筑起了不仅面向中国客户，同时也面向全世界的产品生产、供应体系，并力图构建起一个符合中国市场要求的产品生产体制。 以&ldquo 为了人类和地球的健康&rdquo 为目标，岛津人将始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn。

创新药物研究高峰论坛是由中国科学院上海有机化学研究所、国科大杭州高等研究院、中国化学制药工业协会、杭州市经济和信息化局、杭州钱塘新区管理委员会主办，杭州医药港管理办公室、瑞博（杭州）医药科技有限公司承办的专业学术论坛。创新药物研究高峰论坛每年在杭州举行，选取创新药研发过程中的热门研究方向为论题，邀请国内外专属领域的顶尖专家，分享学术成果、共同探讨创新药发展方向。 主题为《抗肿瘤药物开发》的第三届创新药物研究论坛于2021年10月22日顺利召开，论坛邀请了国内外抗肿瘤研究领域的领军型人物、知名学者、企业负责人、新闻媒体等200多人参加。会议伊始，浙江九洲药业股份有限公司董事长花莉蓉、浙江省杭州市药物监督管理局副局长邵元昌、杭州钱塘新区党工委副书记沈燕俊等领导分别致辞，肯定了此次会议在医药行业的重要意义并预祝大会取得圆满成功。会议期间，中国工程院院士王广基院士带领与会者进行了细胞药代动力学在新药和临床研究中的应用探索；暨南大学药学院院长丁克教授分享了新一代抗CML新药HQP1351的研发；中国科学院谭蔚泓院士畅想了靶向药物研发与精准医疗发展前景；中国工程院丁健院士深刻剖析了肿瘤治疗的精准与挑战，现场掌声不断，与会学者认真聆听记录，虚心向先辈学习，提升自我。 本次论坛就《抗肿瘤药物开发前景》展开了圆桌论坛，参会者纷纷提出自己关心和疑惑的问题，大咖们与专家学者讨论热烈，台下嘉宾积极互动，将论坛氛围推向高潮。北京海菲尔格科技有限公司作为赞助单位，现场展示了PCM结晶监测系统，引来与会者纷纷驻足观看和咨询。PCM结晶监测系统是专为结晶工艺过程而设计，广泛应用于制药、木糖醇、赤藓糖醇、葡萄糖、精细化工、制浆造纸、建筑材料、精细化学品等领域。PCM结晶监测系统的分辨率很高，可以用于清晰监测界稳区间的晶体形态变化；可以实时监测反应过程中的结晶和晶体形态的数量变化、晶体生长速率、长径比、晶体流动性等；并可以给出高准确度的D10、D50、D90等粒度数据。PCM结晶监测系统可谓是结晶研究领域的神器，真正解决了结晶研究过程中的取样难、控制难、观察难的问题。北京海菲尔格科技有限公司作为芬兰PIXACT等公司在中国市场的总代理，我们会始终不忘初心，致力于引进世界先进的仪器设备，科技强医，为中国医药行业发展贡献力量。 本次论坛，抗肿瘤领域的专家学者、行业同仁齐聚一堂，分享前沿资讯，启迪创新思维，激发创新观点，共谋发展大计！

p　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "2020年/span/strongstrongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "全球抗肿瘤药市场规模达1500亿美元/span/strong/pp　　受生活环境、方式的变化和生存压力的增大等各种客观因素的影响，癌症的发病率不断上升，预计将取代心血管疾病成为全球第一大死亡原因。在此背景下，世界抗癌药物市场正在急速增长中，短短5内全球抗癌药物市场销售额已翻了一番，大大超过其他药物的增长。/pp　　IMS统计数据显示，2016年全球肿瘤药物市场规模高达1145亿美元，占全球药品销售规模的10.3% 在处方药市场肿瘤药同样“独领风骚”，2016年抗肿瘤药销售额为789亿美元，占全球处方药销售额的8.27%。预计2020年全球肿瘤药市场规模超过1500亿美元，肿瘤处方药销售额超过1100亿美元。/pp style="text-align: center "　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "图表1：2020年全球抗肿瘤药市场规模预测(单位：亿美元，%)/span/strong/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/4b00f8ae-8ce8-46d0-935e-f0b84d65006f.jpg" title="1_副本.jpg"//pp style="text-align: right "　　资料来源：前瞻产业研究院整理/pp　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "靶向药是抗肿瘤药市场的“明日之星”/span/strong/pp　　靶向药物的一大特点是针对特定靶点产生作用，每个病人的情况各不相同，可以选用的靶向药物也各有不同，一定程度上实现对肿瘤的个体化治疗。从药品的需求趋势来看，疗效明显、副作用小是未来产品发展的主要需求方向，在这种市场需求驱动下，靶向抗肿瘤药物的研发与临床应用将是抗肿瘤药物行业未来主要发展方向之一。/pp　　按照药物种类来看，过去10年全球抗肿瘤领域的用药结构从激素转向了靶向治疗：70年代金属铂类和抗生素类抗癌药物，使临床化疗技术向根治性目的迈进了一大步 90年代，植物提取物如紫杉醇、喜树碱类应用于临床，使得肿瘤细胞免疫和抑癌基因的研究进入白热化阶段 直至21世纪，真正开启了肿瘤靶向治疗的时代。/pp style="text-align: center "　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "图表2：抗肿瘤药市场历程：现在是靶向药时代/span/strong/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/5508275a-6747-43f5-b173-d6fc3f58bc80.jpg" title="2_副本.jpg"//pp style="text-align: right "　　资料来源：前瞻产业研究院整理/pp　　根据前瞻产业研究院发布的《2017-2022年中国生物制药行业技术研发与新品上市分析报告》数据显示，2003年抗肿瘤激素类药物占据了48%的市场份额，但2013年该比例已下降至24%，取而代之的是靶向治疗药物，2013年市场份额为46% 预计单克隆抗体类药物和小分子靶向药物在未来将占据最大的市场份额，其快速增长是由许多新产品进入导致的市场扩容。/pp style="text-align: center "　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "图表3：2003-2022肿瘤治疗药物市场结构及预测(单位：%)/span/strong/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/17fa939a-65df-453c-9a16-b2b70427f268.jpg" title="3_副本.jpg"//pp style="text-align: right "　　资料来源：前瞻产业研究院整理/ppbr//p

天然产物一直是药物研发的重要资源。据领域权威期刊Journal of Natural Products 报道，1981至2019年，近50%上市药物的分子结构或核心药效结构来源于天然产物。其中，全新碳骨架天然产物的发现往往是创新药物研发的第一步。中国科学院兰州化学物理研究所中科院西北特色植物资源化学重点实验室杨军丽研究员团队，利用现代分离技术、结构鉴定技术和药物筛选技术，从藏族习用药材甘松（Nardostachys jatamansi）中分离鉴定了1个具有全新碳骨架的17个碳的螺[2.4]-3/5/7三环的类愈创木烷型倍半萜内酯类化合物Narjatamolide（图1），通过X-射线单晶衍射和ECD实验确证其绝对构型为1R,4S,5R,6S,7R,16S。这是首次从甘松中分离鉴定了含有α-亚甲基-γ-内酯基的倍半萜结构，该片段被认为是抗肿瘤活性基团。Narjatamolide可抑制肝癌细胞株BEL-7402、HepG2和Huh-7以及宫颈癌细胞株HeLa的增殖（IC50 = 5.67 ± 1.43, 21.84 ± 1.62, 25.5 ± 3.14, 15.46 ± 0.69 μM）。进一步研究发现该化合物可将BEL-7402细胞周期阻滞在G2/M期（J. Org. Chem. 2021, 86, 11006）。近期，该化合物被天然产物化学领域顶级学术期刊《Natural Product Report》（Nat. Prod. Rep. 2021, 38, 1715）评选为热点化合物。图1 甘松中发现的新骨架化合物Narjatamolide上述研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、甘肃省杰出青年基金、中科院西部之光交叉团队项目、兰州化物所“一三五”重点培育项目和兰州化物所青年科技工作者协同创新联盟合作基金的支持。

p style="text-align: center "img title="001.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201801/insimg/d5039c71-318c-402e-9516-68561c27df19.jpg"/p　　中国食药监总局(CFDA)更是在这一年加速狂奔，进入史上最快跑道，利好新药临床和上市的审批政策频出，大批新药上市，素有“新药元年”之称。p　　2018年1月4日，CFDA发布首部《中国上市药品目录集》，第一批收录131个药品203个品规，以进口原研药为主，共有172个品规，占85% 2017年批准上市23个品种、36个品种规格，数量也是近年峰值。/pp　　监管机构更加开放和多元同时，国内药企面临药物创新能力与国外的差距，如何避开“高水平重复” 跨国药企则面临排队上市的业绩压力，如何在各地医保的压力下进医院、进医保目录。/pp　　“新药研发通常分为两个方面，一是满足今天的临床需求，提高药品可及性，如CFDA提速审批让新药更快在中国上市，让老百姓不用再到印度买药，在国际上批准的药将来可以在中国同步批准。”中科院上海药物研究所研究员沈竞康对21世纪经济报道表示，“二是满足现在还没有很好治疗手段的需求，这是肿瘤药物集中的原因。”/pp　　肿瘤药扎堆/pp　　日前，医学权威杂志《柳叶刀》首次发表了全球20-39岁年轻人的癌症图谱：全球每年有100万20-39岁的年轻人被诊断为癌症，36万死亡，乳腺癌比例高达20%，女性是男性患者两倍 中国乳腺癌最多，但肝癌最致命，近1/3癌症由感染引起。/pp　　虽然年轻人的发病率远低于老年人，但癌症年轻化趋势应引起重视。/pp　　癌症一直是引发人类生病和死亡的主要诱因，近年的创新疗法在很大程度上改变了癌症的治疗模式。/pp　　IMS统计，从2011到2016年，全球针对22种适应症的68种新型药物获得上市批准。个性化药物、靶向药物和新型免疫治疗药物的使用带来实际益处。由于癌症治疗的迫切需求仍未被满足，行业内外的投资持续增长，仍将持续推动肿瘤药物市场高速发展。/pp　　2017年全球肿瘤市场规模预计达到1300亿美元(出厂价格)，过去5年(2012-2017年)年均增长率在9%左右。中国市场表现突出，预计2017年肿瘤市场规模将达到500亿人民币以上，未来5年平均增速达到10%。/pp　　目前，70%-80%的肿瘤研发管线集中在靶向治疗，50%的在研产品集中在非小细胞肺癌和乳腺癌，白热化竞争不可避免。/pp　　以FDA2017年上市的46个新药为例，抗癌药物达到12个，包括5个针对血液癌、4个用于治疗乳腺癌和卵巢癌，以及用于尿路上皮癌、肺癌和梅克尔细胞癌的药品。/pp　　此外，在青光眼、丙肝、银屑病、糖尿病等领域也获得突破。2017年第一个获FDA审批的是Synergy Pharmaceuticals公司的新药TRULANCE，用于治疗慢性特发性便秘。另有四款治疗中枢神经系统疾病新药，分别为治疗多发性硬化症的Ocrevus、治疗“渐冻人症”的Radicava、控制帕金森病的Xadago以及改善亨廷顿病症状的Austedo。治疗全基因型丙肝药物Vosevi和Maviret也相继入场，老对手Gilead和AbbVie竞争正酣。/pp　　中国癌症病人晚期比例远高于美国，手术比例少，加上靶向药使用有限，5年生存率远不如美国。另外，由于法规出台迟缓且要求复杂，中国生物类似药发展缓慢。化疗新品的缺乏及仿制品逐渐覆盖大部分市场，将带动化疗药物向普药发展。/pp　　自CFDA 2016年2月发布《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》以来，截至2017年12月18日第25批优先审评目录，共涉及391个受理号，明确优先审批艾滋病、肺结核、病毒性肝炎、罕见病、恶性肿瘤、儿童用药品和老年人特有和多发的疾病用药。/pp　　从名单公布的受理原因看，主要集中在抗肿瘤、抗病毒、专利到期品种的首仿药，以及罕见病(如注射用丹曲林钠)、儿童用药(如左乙拉西坦)、与现有治疗手段相比具有明显治疗优势(如罗沙司他)，临床急需、市场短缺(如注射用紫杉醇)品种，着重于满足当前的临床需求。/pp　　研发布局上，免疫疗法依旧是大热领域，肿瘤集中“大户”PD-1/PD-L1和CAR-T成为国内追赶国外的主要阵地。国外有Bavencio和Imfinzi两款PD-L1抑制剂的上市，CDK4/6靶点下有Kisqali与Verzenio两款新药获批。/pp　　2017年12月11日南京传奇生物的CAR-T疗法成为国内首个获得受理的临床申请 12月13日，信达生物的信迪单抗注射液上市申请获得受理，成为国内首例提交上市申请的国产PD-1单抗，用于治疗霍奇金淋巴瘤。/pp　　全球最大的临床试验注册库美国ClinicalTrials.gov数据显示，目前登记在册的PD-1临床试验数451个(美国251个，中国59个)，PD-L1319个(美国197个，中国33个) CAR-T224个，中国以119个超越了美国的70个。/pp　　创新药回报或降低/pp　　德勤近日发布的一项关于新药研发回报价值的研究引发热议，报告称，2017年新药研发回报率下降到3.2%，低于2010年的10.1%。药企需要花费近20亿美元将一个药物投入市场。/pp　　小型企业表现优于大型企业，调研企业预计2017年的回报率为11.9%(高于2016年的9.9%)，但仍低于2014年的17.7%。/pp　　癌症治疗方面，从2010 -2017年，排名前12位的公司在肿瘤领域的后期收入预测比例，从2010年的18%上升到2017年的37%。/pp　　除高投入和高风险，过于集中的肿瘤布局亦是药企要面对的挑战之一。/pp　　“这意味着国内水平提高，但在药物机理上，尤其是肿瘤免疫治疗，国内的企业在同一水平上过于重复和集中，我们不希望拥挤在同一个跑道上，希望有更多企业能够走到国际前沿，做一些竞争性研究。”沈竞康认为，FDA批准的新药给出很好的示范作用，“如治疗甲状腺药物获批，已经多年没有过了，市场有很宽泛的需求。”/pp　　但药物上市并非意味着解决了问题。/pp　　由于基础研究滞后和突破减少，多年前药企争相布局的慢病、常见病如糖尿病、心血管及呼吸道等新药的“爆款”药物减少。在糖尿病和心脏病等依赖传统产品的公司会遇到比较大的麻烦，患者挑选余地越大，议价空间也越大，同时也可能触发巨头间的大型并购。/pp　　拿到中国市场入场券的跨国药企，还面临着如何进医院、进医保，如何打通渠道、抢占市场等。/pp　　以2017年第二季度中国医院药品市场数据为例，IMS统计总销售额为1872亿人民币，同比增长4.3%。跨国企业2017年第二季度销售额增长9.4%，与上年同期持平，而国内企业本季度增长2.7%，较上年同期下降明显。根据企业季度销售额排名，辉瑞、扬子江和阿斯利康为三甲。从治疗领域看，抗肿瘤药、免疫调节剂、呼吸系统药物持续增长。/pp　　医院仍然是药企最重要的渠道，中国药学会与麦肯锡发布的《中国医院药品报告：深度洞察》显示，2010至2012年间上市的24个创新药物，在2013至2016年间增速达27%，但在中国医院渠道获取市场份额对创新药而言有一定难度，从第1年到第5年，24种创新药物中，只有3种的份额提升超过于2%。/pp　　Evaluate Pharma在《2018 Preview》给出了2018年可能上市的10大新药。包括诺和诺德的糖尿病新药Semaglutide，Gilead治疗艾滋病的Bictegravir和FTC/TAF组合疗法，高效选择性口服抑制剂Epacadostat，艾伯维的抗体药物Rova-T，强生的apalutamide，Celgene的治疗多发性硬化症的全新口服药物ozanimod，以及罕见病领域Shire公司的lanadelumab，该药物已经获得了FDA和EMA颁发的孤儿药资格和突破性疗法认定，最后一个是GW公司的Epidiolex，用于治疗两种罕见和难治性的儿童期发作的癫痫。/p/p/p

澳门药物及健康应用研究所分子药理学实验室日前在澳门科技大学挂牌。研究所所长林伟基表示，实验室会以医学界公认治疗难度甚高、人类头号杀手肺癌为试点，进行从传统中药中筛选抗肿瘤药物研究工作。　　新启用的分子药理学实验室将应用药理学、分子生物学、生物化学等多种手段，立足于传统中医学基础，为治疗癌症建立系统、科学的现代生物学筛选及评价平台，从传统中药中筛选有效抑制肿瘤细胞扩散的新药物。　　科大校长许敖敖表示，实验室的成立为中医药的高层次科学研究提供技术平台，为中药研究走向国际市场注入动力，希望实验室不辱使命，发展成中药药理学研究与应用、人才培养与学术交流基地，推动澳门中医药科学研究的发展。　　据林伟基介绍，临床实践表明，中医药强调固本培元，比起副作用强的西药细胞毒性疗法，以及或会影响其他组织器官的外科切除手术，中药在医疗上更能达到减少痛楚、造福人类的效果。　　他透露，这个实验室已获澳门特区科技发展基金300万澳门元资助。

h1 label="标题居中" style="font-size: 32px font-weight: bold border-bottom: 2px solid rgb(204, 204, 204) padding: 0px 4px 0px 0px text-align: center margin: 0px 0px 20px "span style="font-size: 18px "抗肿瘤药“来那度胺胶囊”通过仿制药质量和疗效一致性评价/span/h1p style="text-align: center "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 539px height: 94px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/0fbd30d0-0456-4d6d-acef-7b32e65439e7.jpg" title="中国生物制药.png" alt="中国生物制药.png" width="539" height="94"//pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "中国生物制药(港股代码01177)发布公告，该集团的抗肿瘤药“来那度胺胶囊”(商品名：安显)(规格为：5mg及10mg)已获得中国国家药品监督管理局颁发药品补充申请批准通知书，通过了span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong仿制药质量和疗效一致性评价/strong/span，为来那度胺胶囊该两个规格国内第二家通过一致性评价。至此，本集团的来那度胺胶囊的所有上市规格(5mg、10mg及25mg)均通过了一致性评价。/pp style="text-align: center margin-top: 10px "img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/0103eb95-3aa2-45cb-a44e-300888c340fe.jpg" title="安显25mg.png" alt="安显25mg.png"//pp style="text-align: center margin-top: 5px "span style="color: rgb(89, 89, 89) font-size: 14px "strong图为规格为25mg*21粒包装的来那度胺胶囊（图片来源于网络）/strong/spanbr//pp style="text-align: justify text-indent: 2em "据公告披露，来那度胺是人工合成的谷氨酸衍生物，具有抑制血管生成和免疫调节的作用。来那度胺与地塞米松合併用于曾至少接受过一次其他治疗形式的多发性骨髓瘤患者的治疗。由于治疗效果好、安全性高、给药方式方便等优势，来那度胺已成为靶向治疗多发性骨髓瘤的首选药物。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "溶出度仪测量请看以下盘点资讯：a href="https://www.instrument.com.cn/news/20200413/535932.shtml" target="_blank"span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong《一致性评价与药典检测必备——溶出度仪盘点》/strong/span/a。br//pp style="text-align: center margin-top: 10px "a href="https://www.instrument.com.cn/news/20200413/535932.shtml" target="_blank"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 352px height: 152px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/15cdb1cf-152c-4c37-9049-88928ebfea88.jpg" title="图片1.jpg" alt="图片1.jpg" width="352" height="152"//a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "关于溶出度与仿制药强一致性评价最新资讯敬请关注仪器信息网相关资讯。br//p

发展简单、高效的从天然物质中筛选高活性、高靶向化合物的方法是目前药物研发的热点之一，中国科学院化学研究所分子动态与稳态结构国家重点实验室唐亚林研究员领导的课题组一直致力于具有生物活性化合物的筛选及其与生物靶分子的相互作用研究，在近年来开展G四链体靶分子的识别及配体结构设计研究的基础上，发展了一种全新的基于生物靶分子特异性识别和核磁共振梯度场扩散序谱技术(DOSY)的对天然植物中抗肿瘤活性成分快速筛选和结构鉴定的方法，并将这一方法成功地用于两种天然植物中抗肿瘤分子的发现。相关结果近期发表于《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed. (2008, 47, 5590-5592)。文章一发表，就被NatureChina选为最新研究亮点，并以“Screening Methods:Looking for Ligands”为题对这一成果进行了评述和介绍。　　该方法是在植物提取物体系中引入生物靶分子，利用生物靶分子对其配体的特异性识别作用而获取核磁共振谱学信息，从而获得被生物靶分子识别化合物的准确结构。《德国应用化学》审稿人指出：“这种方法的优势在于把核磁谱学的结构鉴定和筛选结合起来，让天然植物提取物中活性成分的快速筛选和结构鉴定成为可能，这一方法的创新性在于把核磁共振中的DOSY技术用于抗肿瘤活性分子的筛选”。　　 基于G四链体靶分子识别的天然抗肿瘤化合物筛选方法示意图　　 植物提取物混合体系与G四链体靶分子混合后的DOSY谱图

背景介绍近期，阿斯利康公司药物研发部门的Eleonora等人对抗肿瘤药AZD4635的合成工艺进行了优化，通过引入连续流氧化以及在线气液分离和在线监控技术，完成了该原料药的合成。连续流技术的引入，将工艺从传统的5步反应缩短为3步，总收率提高了4个百分点。其中亮点多多，请随小编一起了解一下他们的研究细节吧！现有的工艺合成AZD4635需要5步反应，虽然实现了6.5kgAPI的合成，但是该工艺步骤繁琐，且需要使用Pd、Ir等贵金属催化剂。图1. 3步合成新工艺与现有5步合成工艺对比新工艺只需三步即可得到最终产物。且使用价廉物美的氧气作为氧化剂，大大节省了原材料成本。氧气是一类十分清洁的氧化剂，廉价易得，且反应不产生副产物。然而，氧气也是一类助燃剂，在间歇釜条件下，极易因为静电或者局部过温，发生燃烧甚至爆炸等事故。所以化工行业有“宁做十个还原，不做一个氧化”的说法。连续流技术的应用，可以通过技术手段及时消除静电并精确控制温度，从而极大降低反应失控风险。具体研究内容一、反应条件初步探索作者先使用间歇釜对反应的溶剂、催化剂和碱等条件进行了探索。最终DMSO被选作溶剂，Cu(OAc)2被选作催化剂，进行后续研究。表1. 釜式反应条件测试实验二、连续流装置搭建连续流工艺流程图如下图所示，原料（化合物3）溶解在DMSO中，加入5 mol%Cu(OAc)2作催化剂，以3ml/min的流速泵入连续流反应器（长度90mm，内径9.5ml，持液体积3ml）。反应物氧气通过质量流量计后，以约20ml/min的流速进入反应器，在120℃左右的温度下反应，物料经背压阀（压力设定35bar）流出后，经过Zaiput分离器完成气液分离，液体物料流过原位红外流通池后，进入收集罐。表2. 连续流工艺条件优化作者在反应出口设置了Zaiput分离器，将未反应的氧气与原料进行在线分离，并以1L/min的流速的氮气对剩余氧气进行稀释（使尾气中氧气的含量在2%以下），确保尾气的安全。【编者】Zaiput分离器，主要原理为两相不互溶的流体在多孔分离膜的表面张力差不同。本实验中氧气和反应后有机混合溶液形成两相不相容的混合流体，通过Zaiput将氧气分离出来。这样可以减少由于流通池中的氧气气泡而产生的背景噪声，提高在线原位红外测试结果的稳定性和准确性。康宁在大中华区独家代理的MIT 孵化的Zaiput连续分离器，不仅用于气液相的分离，在液液相连续分离中也有着广泛的应用。与康宁微通道反应器相配套，Zaiput分离器产品覆盖实验室小试到千吨级工业化生产。感兴趣的朋友，可拨打下方400电话，联系我们。红外光谱图中，化合物3和4分别在1689cm-1和1675 cm-1，1693 cm-1有不同的吸收峰，所以反应过程中可以用原位红外光谱（Mettle-Toledo React IR 15）进行在线分析，对反应过程进行在线监控。三、连续流工艺优化在连续流装置上，作者对反应温度、物料浓度、催化剂用量以及氧气的摩尔当量等参数进行了快速优化，并通过红外和HPLC等对反应过程进行检测。最后选择20倍体积的DMSO作溶剂， Cu(OAc)2用量5mol%，原料流速3ml/min，氧气流速20ml/min（约3当量），在120℃条件下，连续反应，表观停留时间约52s，获得了85%分离收率。作者用70g化合物3为原料，连续运行约7小时，未发生任何固体堵塞。所收集的反应混合液加入等体积的水析出固体，浆液过滤后干燥后获得黄色固体化合物4（分离收率85%）。化合物4经过缩合反应后，获得原料药AZD4635.研究结果通过使用连续流反应器进行连续氧化，缩短了AZD4635的合成路线，总收率提高4个百分点；使用连续流反应器对反应温度、物料浓度、催化剂用量以及氧气的摩尔当量等参数进行了优化，最终获得了最优的反应条件；三步反应全连续，在线分离和检测，极大地提高了过程效率；连续氧化反应工艺以70g化合物3为原料，连续反应7小时，未发生堵塞，并最终以85%的分离收率获得目标化合物4；解决了传统间歇釜工艺的安全性问题，工艺简单、原子经济性好，绿色环保。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1048−1053编者语该工艺是典型的气液非均相反应，这一类反应在微通道反应器上，尤其是康宁微通道反应器上，具有很高的可行性。由于康宁反应器可以实现从实验室到生产的无缝放大，可以快速实现该类工艺的规模化生产。康宁在氧气氧化反应中，已经有积累了10多年的工业化经验。如果您有空气氧化、氧气氧化或其他氧化反应，欢迎和康宁团队进行交流。康宁代理的Zaiput连续分离器和NMR在线检测设备，可以帮助您实现多步连续反应的全连续。

近日，国家药监局发布公告，国内已上市的顺铂注射剂、注射用异环磷酰胺、硫唑嘌呤片、注射用门冬酰胺酶和注射用硫酸长春地辛5种抗肿瘤药相应规格可以参照公告要求递交修订说明书的补充申请，增加儿童用药信息。这是国家药监局开展已上市药品说明书中儿童用药信息规范化项目以来，发布的第二批已上市药品说明书增加儿童用药信息公告。根据公告，5种抗肿瘤药药品说明书的适应症或用法用量中增加了儿童用药内容。以顺铂注射剂为例，该药是目前临床应用较广泛的化疗药物之一，应用于肺癌、肉瘤和膀胱癌等肿瘤适应症，目前我国共有27个顺铂注射剂批准文号。公告在原药品说明书基础上，在【用法用量】项下增加儿童相关内容：“单药治疗，推荐以下两种剂量：50~120mg/㎡每3~4周一次；15~20mg/㎡/d连续5天，每3~4周重复；如果联合化疗，推荐用量为20mg/㎡或更高剂量，每3~4周一次，但不可超过顺铂单药剂量。根据儿童体重，本品需用适量氯化钠注射液稀释滴注。”。【用法用量】项下对儿童用药的明确表述，将有助于本品在临床的规范安全使用。儿童用药问题一直备受关注。近日国务院印发的《中国儿童发展纲要通知(2021-2030年)》中特别提到，“完善儿童临床用药规范，药品说明书明确表述儿童用药信息”。国家药监局高度重视儿童用药说明书规范问题，为指导企业完善药品说明书，提高儿童用药的可及性和使用安全性，促进临床规范合理用药，国家药监局药品审评中心与国家儿童医学中心（北京儿童医院）于2018年6月共同设立“上市药品说明书中儿童用药信息规范化项目”，研究论证对儿童临床常用药品增补儿童用药信息。国家药监局在严格遵循科学性的前提下合理利用真实世界证据，今年6月，发布第一批已上市药品氟哌啶醇片、利培酮口服制剂和氟西汀口服制剂3种药品说明书增补儿童用药信息。此次在总结前期工作经验基础上，继续发布第二批5种已上市抗肿瘤药说明书增加儿童用药信息，惠及更多儿童患者。据了解，今年9月，国家药监局药品审评中心发布《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药信息撰写的技术指导原则（试行）》。这是我国首个针对药品说明书中儿童用药信息规范化撰写与修订的专项指导原则。该项指导原则的发布将有力促进我国药品说明书儿童用药信息的进一步完善，提升儿童用药安全水平。

P4 2023（第七届肿瘤精准医疗大会）将于2023年12月7-8日（周四-周五）在北京隆重升级上线，作为精准定位于肿瘤精准领域的年度专业品牌盛会，本届会议将继续邀请1000+来自肿瘤精准领域的监管、诊断、药企、科研、临床各界专家与从业人士，聚焦以下行业焦点内容，展开丰富交流：肿瘤的精准医疗离不开筛查/诊断技术的发展，那么当行业大踏步进入临床试验、注册申报、商业化落地阶段，如何应对“院内”市场存量增长乏力，院外LDT试点医疗，如何加速细则规划化落地，如何加速推进早筛/诊断产品临床/注册等，早筛/诊断技术产品还有哪些可行的商业化路径？诊断/检测技术如何切实转化以推动临床精准诊疗？等等已成为行业亟需探讨的方向。另一方面，我国抗肿瘤药物的研发已获得蓬勃发展，在靶向药物，免疫治疗等多个领域全面开花，然而同时我们也看到，国内企业在创新靶点开发及差异化满足临床需求等方面还有待提升，如何利用精准检测技术发现更多新靶点？如何进一步寻找更高质疗效标志物加速药物转化？如何更高效协同伴随诊断获得更高临床成功，面对耐药痛点，ADC/联合疗法等还有哪些创新思路？转化医学与合成致死/不可成药/细胞疗法等新兴疗法进展如何？等等也是众多行业专家关注要点。大会将深度探讨行业痛点与年度热门议题，与行业专家共探讨肿瘤精准医疗最新法规、早筛/诊断技术革新与商业化路径、免疫疗法/靶向药物精准开发、临床精准用药/诊疗之路！扫码了解更多详情9月28日前，为感谢行业同仁对P4一直以来的大力支持，特面向P4的往届参会嘉宾与参展企业，开放惊喜参会/参展折扣！详情欢迎联系组委咨询：13122785593（微信同号）~~~大会框架~~~12月7日肿瘤早筛精准诊断论坛-技术革新/标志物发现/规范与产品落地/商业化模式探索早筛早诊会场单癌/多癌/泛癌种早筛最新进展/商业化模式良恶性鉴别技术革新/产品落地临床科研/科研转化会场应用单细胞/时空等多组学技术/类器官/AI等前沿方法发现诊断新型标志物/肿瘤学临床科研与科研转化肿瘤创新靶向/免疫药物论坛—生物标志物/转化医学/伴随诊断协同靶点发现及更高临床成功率ADC/XDC/新型靶向会场生物标志物研究与ADC/XDC转化开发ADC/XDC开发中的伴随诊断考量多抗/CGT/新兴免疫会场双多抗/细胞疗法与转化医学/伴随诊断新型ICLs/基因疗法中的标志物研究/伴随策略12月8日主会场一监管/政策解读与指导MRD临床应用病理诊断/标志物临床规范...主会场二监管/政策解读与指导联合疗法最新探索靶向/免疫药物新靶点转化~~~谁来参会~~~25% 体外诊断、第三方检验机构:液体活检、基因检测/测序服务企业25% 药企:肿瘤免疫/靶向等药物企业12% 医院:肿瘤诊疗相关临床专家10% 肿瘤诊断/药物研究相关科研院所8% 上游试剂耗材/仪器设备提供方8% Biomarker/动物模型/伴随诊断等药企研发服务供应方5% 注册申报咨询/实验室搭建/数据服务等其他服务供应方4% 体外诊断/药物研发所属法规监管机构3% 其他~~~论坛亮点~~~肿瘤早筛/精准诊断论坛一技术革新/标志物发现/规范与产品落地/商业化模式探索《医疗器械临床试验质量技术规范》解读及IVD临床试验指导“消费医疗"模式--肿瘤早筛的可行商业化探索代谢组/蛋白质组学等技术下的泛癌种早筛最新进展MRD的临床应用及LDT探索进展单细胞维度下的肿瘤异质性/肿瘤微环境研究与转化表观遗传学/多组学与MRE下的癌症精准诊疗圆桌讨论:肿瘤早筛产业推进和商业化落地前路在哪?• IVD注册申报规范化与挑战• LDT进展及规范化指导• 商业模式选择考量:ToH、ToB(体检中心)、ToG和ToC等• 出海肿瘤基因检测/测序中原料解决方案相关PCR/测序等仪器及相关解决方案助力肿瘤精准检测三代/单细胞测序/组学等临床科研解决方案相关。MRD等标志物/基因突变检测临床/临床科研解决方案相关病理图像/材料/软件等临床/临床科研解决方案相关..更多肿瘤创新靶向/免疫药物论坛—生物标志物/转化医学/伴随诊断协同靶点发现及更高临床成功率生物标志物精准指导抗肿瘤药物的临床研发最新案例解析《人类遗传资源管理条例》对于药物-伴随开发的指导解读安全性biomarker研究与更优毒素选择策略肿瘤特异性靶点ROR1与biomarker研究下的ADC临床转化泛KRAS抑制剂靶向药物精准临床开发最新案例USP1抑制剂-新星合成致死靶点及标志物研究IO+ADC联合疗法开发转化及策略考量双免疫联合疗法转化进展及biomarker研究CAR-T细胞治疗的biomarker研究与临床转化预测性生物标志物及基因疗法临床转化圆桌讨论:伴随诊断在新药研发临床试验中的价值及药械合作开发CDX的路径和难点圆桌讨论:如何利用转化医学/生物标志物研究提高药物开发/临床试验成功机会?PDX/动物模型在肿瘤新药转化/精准用药等方面的应用类器官/基因检测解决方案助力肿瘤药物靶点发现/筛选与转化质谱/时空等多组学等技术助力新药生物标志物发现/验证与转化伴随诊断开发相关策略助力新药临床成功..更多~~~部分在邀讲者单位~~~肿瘤早筛/精准诊断论坛CMDE器审中心、国家临检中心、中检院、中国医学科学院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、北京协和医院、北京医院、北京大学人民医院、中国人民解放军总医院、中日友好医院、首都医科大学附属北京朝阳医院、天津医科大学肿瘤医院、吉林大学第一医院、哈尔滨血液病肿瘤研究所、北京大学国际癌症研究院、北京大学生物医学前沿创新中心、中国科学院北京生命科学研究院、中国科学院北京基因组研究所、诺辉健康、燃石医学、世和基因、鹍远生物、泛生子、和瑞基因、华大数极、基准医疗、思勤医疗、觅瑞、路胜生物、思勤医疗、海普洛斯、迪安诊断、武汉艾米森...肿瘤创新靶向/免疫药物论坛CDE药审中心、人遗办、BMS、罗氏、诺华、礼来、阿斯利康、辉瑞、默沙东、拜耳、武田、BI、第一三共(中国)开发总部、恒瑞医药、荣昌生物、复星医药、复宏汉霖、康方生物、信达生物、百济神州、宜明昂科、普方生物、科伦博泰、浙江新码、石药集团、华东医药、百利天恒、应世生物、百力司康、传奇生物、科济药业、药明巨诺、乐普生物、礼新医药、智康弘义、迪哲医药、炎明生物、新契生物、和黄医药、泽璟制药、劲方医药、轩竹生物、同宜医药、索元生物、合源生物、君实生物、基石药业、新景智源、再鼎医药、康宁杰瑞、和铂医药、科望医学...届重磅嘉宾（部分）赞助火热进行中！论坛开放特装展位，主题演讲、卫星会、晚宴赞助，插页广告，吊绳&名卡、手提袋、瓶装水、椅套广告等多种形式、全方位供您展示肿瘤精准“诊+疗”产品与技术！详情欢迎咨询：180 1793 9885（同微信）嘉宾火热征集中！演讲摘要/论文投稿，经组委评估并确认的嘉宾将享受以下福利：• 获得一张免费全程参会证；• 会议期间午餐券、嘉宾招待晚宴；• 在会议期间专享演讲嘉宾休息室；• 组委会官方宣传与推广。投稿邮箱：p4china@bmapglobal.com扫码了解更多详情9月28日前，为感谢行业同仁对P4一直以来的大力支持，特面向P4的往届参会嘉宾与参展企业，开放惊喜参会/参展折扣！详情欢迎联系组委咨询：13122785593（微信同号）媒体合作康硕成 Connor Kang电话：13122785593（微信同号）邮箱：p4china@bmapglobal.com网站：www.bmapglobal.com/p4china2023

导读在癌症生物学中，肿瘤微环境(TME)是肿瘤细胞和免疫系统之间的一个关键。TME是细胞外基质(ECM)、免疫细胞、信号分子、血管和成纤维细胞，它们包裹肿瘤并影响癌症进展。TME的成分通过分泌小信号分子相互作用，影响肿瘤行为的各个方面，包括细胞增殖、侵袭、转移和抗肿瘤治疗的耐药性(Bremnes,2011)。因此，重建TME对抗癌研究至关重要，但一个主要的痛点是无法开发出可预测的3D肿瘤模型用于高通量药物评估。3D肿瘤模型应再现肿瘤间质内细胞间的相互作用，并克服2D细胞培养系统的局限性。在这里，3D生物打印为预测体内结果、建模TME和评估药物反应提供了一个有前景的解决方案。肿瘤转移和化疗耐药性威胁着肿瘤患者的生存。在癌症治疗领域，化疗是一种很有效的治疗方式，它利用小的抗癌分子攻击特定的生长途径并杀死癌细胞。在这些分子中，顺铂(CIS）和吉非替尼(GEF)是FDA批准的靶向DNA和EGFR通路的抗癌药物。简而言之，CIS通过抑制细胞分裂和 mRNA的产生导致细胞凋亡，而GEF干扰癌细胞中EGFR信号的上调。有趣的是，虽然CIS和GEF都被用于治疗致命的胰腺癌和乳腺癌，但它们也与体外假阴性或假阳性预测有关，这表明它们在2D和3D中对细胞的影响不同(Reynolds, 2017)。为了进一步解决这一差异，我们使用两种乳腺癌(MCF7, MDA MB 231)和两种胰腺癌(BxPC3, Panc-1)细胞系，比较了CIS和GEF对2D单层细胞和3D生物打印类肿瘤模型的作用。材料和方法生物墨水制备和生物打印根据CELLINK方案制备3 mg/mL Coll 1 (CELLINK, Ref #IK4000002001)和5% GelMA (CELLINK, Ref #IK3051020303)用于生物打印。共3ml Coll 1或GelMA与5 x 106 cells/100µL培养基(10:1)混合，分别装入透明和琥珀色墨盒(CELLINK, Ref #CSO010311502)，以~ 3kpa进行液滴打印。使用温度控制的打印头(TCPH, SKU #000000020346)设置为8℃，气动打印头分别在8℃的打印床上对Coll 1和GelMA液滴进行生物打印。使用BIO X (CELLINK, SKU #000000022222)上的液滴打印功能，将每种生物墨水打印在未经处理的96孔板(Thermo Fisher Scientific, Cat #267427)上。打印完成后，Coll 1液滴在37℃下热交联20分钟，GelMA液滴在365 nm下紫外交联6秒。每孔加100µL培养基，每2 ~ 3天更换一次。2D单层培养为了进行2D比较，将每个细胞株接种在处理过的96孔板上(Thermo Fisher Scientific, Cat #167425)。优化各细胞培养48小时后的细胞密度，达到90%的一致性。Panc-1细胞接种1.2 × 104个细胞/孔，BxPC3细胞接种1.7 × 104个细胞/孔，MCF7细胞接种2.0 × 104个细胞/孔，MDA MB 231细胞接种2.0 × 104个细胞/孔。药物治疗与分析生物打印类肿瘤细胞和2D细胞分别用不同浓度的吉非替尼(LC Laboratories，#G-4408)或顺铂(Cayman Chemical Company)处理96小时和48小时。MTS Assay(Sigma-Aldrich)和LIVE/DEAD染色试剂盒(Invitrogen)用于评估2D和3D条件下的细胞活力。所有的检测都是按照制造商的说明进行的。图1：该测定的优点显示了抗肿瘤药物对所有4种细胞系的强大作用，并描述了每种细胞类型和ECM的细胞形态变化。比例尺：1000m或650m。绿色：LIVE，红色:DEAD肿瘤根据细胞类型和培养条件适应不同的形态(Nath, 2016)。在GelMA和Coll 1中培养7天后，癌细胞聚集形成各种形态的球体。如图1所示，MDA MB 231细胞形成同心星形网络，MCF7细胞形成圆形椭球，BxPC3细胞形成葡萄状椭球，Panc-1细胞形成团块状椭球。使用GelMA和Coll 1作为肿瘤支架，由于孔隙度、刚度和成分的不同，也影响了球状体的形成。有趣的是，2D培养的癌细胞缺乏所描述的形态，可能是因为它们缺乏支持细胞间相互作用、紧密连接、营养和氧梯度的ECM(数据未显示)。3D模型的缺氧效应缺氧是药物反应的另一个变量，这是3D模型和体内组织所特有的。Warburg效应将缺氧描述为癌细胞的一种生存模式，它们从生产氧气和ATP转换为上调EGFR和AKT信号以促进增殖。这种转换增加了毒性、酸度和3D模型中的废物堆积，从而产生了一个三环低氧梯度。图1显示了低氧梯度，其中靠近球体中心的细胞呈死亡状态(红色)，边缘的细胞呈存活状态(绿色)。最外面的环是一层增殖细胞，中间的环是一层活细胞，最里面的环是坏死细胞的核心，这是由于废物堆积和缺氧造成的(Nath, 2016)。顺铂在2D和3D模型的疗效分别在第2天和第7天，将低到高剂量的CIS添加到2D单层细胞和3D生物打印类肿瘤细胞中。2D细胞处理治疗48小时，3D生物打印类肿瘤治疗96小时。MTS试验显示，2D单层对所有细胞株的细胞毒性均呈剂量依赖性，3D乳腺癌类肿瘤细胞也是如此(图2A)。有趣的是，BxPC3和Panc-1细胞株在3D中比在2D中显示更高的IC50。换句话说，这两种胰腺癌细胞株在3D生物打印类肿瘤中基本上不受CIS的影响。这里，一种解释是胰腺癌细胞对CIS浓度的增加表现出了耐药性(Wang, 2016 凯兰,2007 Sangster-Guity, 2011)。针对药物治疗，胰腺癌细胞可能已经诱导了他们的生存途径，上调衰老、DNA损伤反应信号转导和跨损伤DNA合成(Gomes, 2019年)。吉非替尼在2D和3D模型的疗效EGFR癌蛋白常在乳腺癌和胰腺癌细胞系中表达。因此，药物抑制EGFR通路可导致细胞周期阻滞、衰老或凋亡(Jacobi, 2017)。如图2B所示，在3D和2D中，吉非替尼显著降低了细胞活力。对于所有细胞类型，3D Coll 1和GelMA的IC50均低于2D培养的IC50，这表明GEF在3D生物打印类肿瘤细胞中比在2D培养中造成更多的死亡。2D细胞培养的局限性2D细胞培养系统不能模拟体内肿瘤的内在特性，包括自然屏障、低氧梯度和紧密的细胞-细胞连接，这些都减缓了药物扩散。此外，它们缺乏支持3D生长和癌蛋白上调的组织特异性环境和ECM (Reynolds, 2017)。图2A的另一项研究显示，3D胰腺癌细胞比2D单层细胞对CIS的抗性更强。很明显，2D研究对于胰腺癌的体内治疗是一种误导和不准确的预测。结论使用CELLINK GelMA和Coll 1作为类肿瘤支架，为球状形成和药物扩散提供了稳定的肿瘤微环境（TME）。用GelMA和Coll 1构建的不同杀伤曲线模型表明，细胞外基质（ECM）在药物反应中起关键作用。未来的研究需要确定哪种支架适合特定的肿瘤模型。我们的研究结果显示，在2D和3D肿瘤模型中，顺铂(CIS)和吉非替尼(GEF)治疗具有剂量依赖性和细胞特异性反应。乳腺癌和胰腺癌细胞株在3D条件下比2D条件下对GEF更敏感。同样，乳腺癌细胞株3D对CIS治疗的敏感性高于2D，而胰腺细胞株对CIS治疗的敏感性则相反，提示3D模型的耐药水平升高。3D生物打印类肿瘤模型用于药物筛选，可用于减少假阴性和假阳性预测。未来的研究可以使用BIO X来扩大类肿瘤的生产，用于高通量药物测试。

2022年1月7日，Science Immunology在线发表了中国科学院生物物理研究所研究员彭华与美国德克萨斯大学西南医学中心教授傅阳心合作完成的研究论文A tumor-specific pro-IL-12 activates preexisting cytotoxic T cells to control established tumors。该研究开发了新一代高效、低毒的肿瘤特异性白介素12前体药物，并探究了该药物分子的抗肿瘤机制。　　白细胞介素12（IL-12）是由P35和P40亚基组成的异源二聚体，是诱导细胞免疫的主要细胞因子之一。在肿瘤微环境中，IL-12刺激活化的T细胞和自然杀伤细胞（NK）释放毒杀性的酶类或分泌效应细胞因子如IFNγ，这些效应分子对于肿瘤的清除至关重要。伴随IL-12强大的抗肿瘤活性，20世纪90年代掀起了IL-12临床研究的热潮。由于IL-12在体内的半衰期短，为了达到足够的血药浓度，IL-12在临床治疗时多采用静脉多次给药，导致IL-12在到达肿瘤部位前会刺激活化血循环中的免疫细胞，同时会产生与剂量相关的细胞因子风暴或肝脏或其他器官组织损伤等严重的副作用。这些因素限制了IL-12的临床应用及推广。为了解决这些问题，科研人员设计了一种可在肿瘤微环境中特异性释放活性的IL-12前体药物（pro-IL-12），该设计策略同样可以应用于其他细胞因子药物的修饰或改造。　　为了延长IL-12的半衰期，研究人员构建了重组IL-12-Fc融合蛋白。在此基础上，研究进一步设计了pro-IL-12：用IL-12天然细胞受体的胞外结合域封闭IL-12的活性，受体与IL-12之间是由可切割的基质金属蛋白酶底物多肽连接。该药物在外周保持无活性状态，当药物到达肿瘤，肿瘤中特异性高表达的基质金属蛋白酶（MMP14）切割pro-IL-12释放IL-12的生物活性，发挥抗肿瘤效果。在多种小鼠以及人源化小鼠肿瘤模型中均验证了pro-IL-12在降低毒性的同时提高了抗肿瘤效果。　　进一步机制研究发现，pro-IL-12可直接作用于肿瘤中的杀伤性T细胞（CTL），促进其分泌IFNγ发挥抗肿瘤作用。临床中，由原癌基因驱动的肿瘤往往对免疫治疗没有响应，靶向药物治疗虽有效但后期易复发。研究观察到pro-IL-12可以与TKI靶向治疗产生协同作用，提高了肿瘤的治愈率。如何克服免疫检查点阻断药物（ICB）的耐药性是临床免疫治疗面临的挑战。研究提出并证明了通过pro-IL-12提供T细胞活化的第三信号，在解除T细胞免疫抑制的同时增强其活性，最终克服anti-PDL1耐药性。　　研究工作得到国家科技重大专项的支持。　　论文链接

自然杀伤细胞（Natural killer cells，NK细胞）是一种固有免疫细胞，通过杀伤靶细胞、诱导靶细胞凋亡或分泌细胞因子来发挥对肿瘤的免疫监视功能。NK细胞不仅在控制血液系统肿瘤及肿瘤转移中发挥关键作用，而且其在实体肿瘤中的浸润水平与患者的预后密切相关。免疫检查点分子（Immune checkpoints）是随着对肿瘤微环境和肿瘤免疫逃逸机制的深入研究，近年发现的一组介导免疫调节的重要分子，对免疫应答的适时中止发挥着重要的作用。　　近日，中国科学院深圳先进技术研究院的研究团队在《Science Advances》杂志发表了题为“TIPE2 is a checkpoint of natural killer cell maturation and antitumor immunity”的论文。研究人员对正常状态下的人和小鼠外周NK细胞进行了单细胞转录组分析，发现NK细胞在功能成熟过程中存在着对应NK细胞从“不成熟”到“成熟”分化过程的几个亚群，并且早前被报道具有介导免疫耐受功能的肿瘤坏死因子α诱导蛋白8-2（tumor necrosis factor-α-induced protein-8-like2，TIPE2）分子伴随着NK细胞的成熟而表达逐渐升高，呈现出与NK细胞成熟相关的表达特征。通过建立NK细胞特异性缺失TIPE2的小鼠模型发现，缺失TIPE2后，NK细胞成熟亚群的水平有提升，且NK细胞在群体水平和单细胞水平均具有更强的效应功能。通过建立小鼠肿瘤模型，进一步发现NK细胞缺失TIPE2之后显著抑制了肿瘤细胞在体内的生长，并伴随着肿瘤浸润NK细胞水平的增加与功能分子表达水平的提高。　　研究表明，TIPE2是负调控NK细胞功能成熟与抗肿瘤免疫应答的检查点分子，靶向TIPE2可能促进基于NK细胞的抗肿瘤免疫治疗策略。　　论文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8443187/pdf/sciadv.abi6515.pdf　　注：此研究成果摘自《Science Advances》杂志，文章内容不代表本网站观点和立场，仅供参考。

最近，阿斯利康在抗肿瘤领域可谓动作频繁。今年八月，阿斯利康与日本生物制药公司Sosei集团达成独家授权，获得了开发、生产及商业化腺苷A2A受体拮抗剂HTL-1071及潜在额外A2A受体阻断剂的全球独家权利；与美国的Peregrine Pharmaceuticals公司签订了一项关于PD-L1药物联合疗法的合作协议。而早在今年四月，阿斯利康还就血液肿瘤药物MEDI4736与塞尔基因达成战略合作。近日，阿斯利康投入1150万英镑（1770万美元）构建生物信息学系统，助力肿瘤市场。这些资金将用于公司同曼彻斯特大学（The University of Manchester）的五年合作计划，阿斯利康希望通过五年时间建立生物信息学系统，实现肿瘤患者个体化用药。个体化用药对阿斯利康今后的发展十分重要。在去年被辉瑞“求婚”时，阿斯利康认为自己的抗癌药物生产线将生产出重磅药物。根据销售情况预测，未来几年所面临的挑战将有所改观。生物信息学仅仅是阿斯利康应对这些挑战的方法之一。按照合作计划，阿斯利康将获得一个汇集各类数据，给出病人个体治疗方案的系统。阿斯利康认为该系统将帮助公司更深入地分析临床数据。执行副总裁Mene Pangalos 在声明中表示：“这是一次振奋人心的合作，因为我们最终会从临床数据中获得重要的数据，并将其汇总成表格，供医务工作者实时查询，此外还会与肿瘤药物信息进行比对。我们将相应调整临床治疗方案，为医务人员提供更为准确、个体化、快速的治疗信息。”阿斯利康计划通过此次合作建立安全有效，包含生物标志物、药物体内分布数据的生物信息系统，利用这些数据绘制图表，帮助医务人员制定治疗方案。阿斯利康还计划培训药物代谢动力学及药效学模型设计方面的研究人员。曼切斯特肿瘤研究中心肿瘤生物标志物研究部门正在协助实施这些计划，Christie NHS信托基金也参与其中，因此阿斯利康可对整个系统进行实时检测。

深圳市新樾生物科技有限公司（以下简称“新樾生物”）近期宣布完成数千万元Pre-A轮融资。本次Pre-A轮融资由邦勤资本领投，启迪之星创投（启榕创投）、国成德俊跟投，天使轮投资方同创伟业继续加码。去年7月份新樾生物完成由同创伟业领投，前海创孵跟投的天使轮融资。此次融资的主要目的是加快DEL3.0（DEL+AI）技术平台建设与新药管线的布局开发，满足肿瘤免疫等领域大量未满足的临床需求，实现“以特色技术赋能新药开发、做百姓用得起的好药”之愿景。　　深圳市新樾生物科技有限公司于2021年4月成立，是广东省小分子新药创新中心孵化的第一家生物技术公司。新樾生物依托具有自主知识产权的DEL3.0技术平台和独有的活细胞筛选技术，针对未被满足的临床需求，专注于FIC创新药发现、研发和产业化，致力于成为一家国际领先、特色鲜明的生物技术公司。　　创新药产业链最核心的技术环节是新药发现，新药开发费用大约三分之一是用于新药发现和临床前阶段，历时五到六年。新药开发具有高投入、高风险、周期长等特点，从发现新分子实体到创新药上市的整个过程，需要合成、测试大量化合物，新的技术工具成为改变当前新药开发现状的关键因素。　　DNA编码化合物库（DNA Encoded Library,DEL）技术是一种新型的高通量药物筛选技术，结合组合化学与高通量筛选技术优点，高效找到与目标蛋白高亲和力的小分子，能够大幅提高药物研发成功概率、降低研发成本、缩短研发周期。新樾生物开发的DEL 2.0技术可运用于基于活细胞的筛选，相较上一代技术的生化模型，DEL2.0技术的筛选无需靶蛋白的表达纯化且更接近体内真实环境，拓展了可供筛选的靶点范围，同时提高了新药筛选的成功率。　　伴随着药物研发数据的累积以及人工智能技术(AI)的快速发展，AI在新药发现的应用日益增多，优势也得到突出体现。新樾生物的DEL3.0技术平台将DEL和AI有效结合，实现互补，既可以解决DNA编码数据库构建质量不高的问题，也可以解决AI技术缺乏高质量大数据的难题，构建起可快速更新迭代的AI模型，显著加快新药开发进程。DEL3.0平台概念性验证工作已经完成，成果已形成论文并被高水平SCI期刊接收。　　成立一年多的时间，新樾生物与暨南大学丁克教授团队联合开发新一代靶向抗肿瘤药物，并和礼达先导、南京晶准达成新药开发合作，针对新型靶点开发肿瘤免疫治疗药物。DEL3.0已筛选与待筛选靶点数量达到40个左右，储备了极其丰富的管线，部分项目数据喜人，商业前景广阔。　　新樾生物创始人兼董事长何询表示：“感谢本轮投资人邦勤资本、启榕创投、国成德俊以及老股东同创伟业对新樾生物的支持和信任，这是对新樾生物DEL3.0技术平台及管线布局的充分认可。DEL+AI非常可能成为小分子新药发现领域主流的筛选方法，公司将持续完善DEL3.0技术平台，开拓DEL+PROTAC、DEL+别构位点药物开发等DEL+X新组合场景应用领域，推进在研管线，积极和国内外顶尖药企、机构进行长期合作，用差异化技术打造全球领先的创新药企业，我们将在此次融资的支持下，继续扩大研发团队、深化DEL3.0技术挖掘，布局、推进项目管线，实现新的里程碑。”　　邦勤资本创始合伙人刘明宇博士表示：“邦勤资本持续关注新技术在新药研发领域带来的突破，新樾生物是邦勤资本在创新药领域第一个领投的项目。邦勤项目团队在过去半年多的时间里，通过多次拜访及交流，深入了解整个行业的发展布局，认为新樾生物的商业模式在业内独具特色，它不仅拥有一个新药筛选的技术工具，也是一个源源不断产生原创小分子新药的开发平台，通过自主研发和联合开发双轨道驱动的模式，相比传统生物技术公司，未来具有更广阔的发展空间和上升潜力。”　　同创伟业投资负责人表示：“同创伟业聚焦科技前沿创新，重点投向符合国家战略、突破关键技术的科技创新企业。新樾生物研发团队厚积薄发，打造出全球领先的DEL3.0技术平台，基于该平台技术，期望后续能够和国内外药企合作，从深圳出发，服务全球新药事业。”　　启榕创投董事总经理韦家燊表示：“新樾生物具备底层创新技术、自主研发及联合开发的项目管线、新药研发全产业链研发团队以及灵活的商业模式，这些都坚定了启榕创投本次投资的信心，启榕创投将会充分发挥投资及全球网络资源的协同作用，为新樾生物提供全面和最有温度的投后增值服务，携手共进。”　　国成德俊执行事务合伙人谈家成表示：“企业是技术创新，实现高水平生物科技自立自强的关键主体，我们坚信新樾生物独有的活细胞筛选DEL技术，能真正意义上为中国的生物技术发展赋能，带来新的、革命性的飞跃，真正的造福于行业和患者，改善人类健康，也能在促进生物医药行业技术进步、夯实医药行业核心竞争力中起到积极的先导和示范作用。”

相比于低水平重复，高水平重复对企业的影响往往更为严重，因为创新药投入更大，研发周期更长。　　还记得去年南方所年会上关于“新药高水平重复现象也已经呈现交错的态势”的观点。与业内广泛认同的“低水平重复”不同，“高水平重复”还未得到部分企业的重视，在某些领域(如替尼类)创新药的研发已经出现了扎堆情况。　　在一系列利好因素的作用下，国内生物药研发非常活跃，尤以抗体类药物最受关注。相比于替尼类等，国内抗体类药物过热态势还不明显，但我们也看到不少国内优秀企业也开始或准备涉水抗体类药物研发。从靶点上看，国内抗体类药物研发依然集中在TNF-α 、CD20、HER2、VEGF等热门靶点，而对于一些国外研发比较活跃的新靶点，国内还比较滞后。　　据笔者统计，截至2016年10月，国内已上市或在研的抗体类药物(不含融合蛋白类药物，排除鼠源单抗)总数达到180个(数据来源于CDE公开数据，在研品种仅包括至少申报临床的品种，不含前期研发品种)。其中，国内企业开发的品种为128个，占71.1% 跨国企业开发的品种为52个。　　180个品种中，创新抗体药有85个，其中国内企业开发的品种为35个，占41.2% 生物类似药共95个，除了2个是国外企业的品种，其余均是国产品种。虽然从分布来看，国内单抗类药物仍以生物类似药为主，但创新药的数量已经大幅增长。同时，一定数量生物类似药的开发无疑也是非常节约研发资源的方式，可以降低开发风险。　　相比于化药品种，抗体类药物的研发投入巨大，难度也更高。不少国内企业对于抗体类药物开发难度并没有清醒的认识，看到类似凯美纳、朗沐、泰欣生和艾坦这样的品种上市后获益颇丰，就简单认为抗体类药物一旦获批就能轻松获得数亿元的销售额。　　比如网上就有大量类似的提法：“某某公司的某产品是全球某畅销品种的相似品种，一旦上市该药销售额有望超过**亿元”。殊不知，这些销售成绩都需要大量的市场推广才有可能实现，加之国内如赫赛汀、美罗华、安维汀和修美乐等品种普遍已有超过10家以上的类似药申请。部分靶点的生物仿制药已经明显过热，一堆产品蜂拥而至，仅在研究阶段的临床基地筛选，病例入组就将让不少企业苦不堪言。　　此外，尽管在小试及中试阶段，生物药的开发已经难度不大，但如何在质量和成本可控的情况实现产业化，这一步依然非常漫长。即便是顺利上市，单抗类药物同样会面临激烈的竞争，尤其对于某些目标人群本就有限的品种。　　因此，对于抗体类药物的研发，国内企业还需冷静思考，切莫跟风。本文梳理出国内抗体类药物的8个研发热门靶点，对各靶点市场情况和趋势进行精辟分析，为国内抗体类药物研发提供参考和建议。　　NO.1 TNF-α 靶点　　[已上市/在研品种] 28种　　[生物类似药热点] 阿达木单抗(17种)　　TNF-α 靶点是单抗取得最为成功业绩的靶点。即便排除TNF-α 融合蛋白药物依那西普，仅抗TNF-α 单抗就有4个重磅炸弹级品种：首个获批的英夫利西单抗，“药王”阿达木单抗，以及新获批的戈利木单抗和赛妥珠单抗。这4个品种2015年全球销售额合计达266亿美元。　　不过，相比于TNF-α 单抗在全球大放异彩，其在国内的表现却相当惨淡。根据样本医院销售数据，尽管类克(英夫利西单抗)及修美乐(阿达木单抗)已在国内上市，但两个产品样本医院销售合计仅为1.33亿元，且连续两年销量止步不前。这也提示，短期内国内类风湿关节炎生物制剂还难以获得市场认可。　　虽然国内销售不佳，却也无碍TNF-α 单抗成为国内最受关注的单抗研发类别，已上市及在研的单抗达到28个。其中英夫利西单抗、阿达木单抗及各自的生物类似药共有22个。　　尤其是英夫利西单抗生物类似药，作为人鼠嵌合单抗，在阿达木单抗上市多年的情况下，国内研发依然活跃。进度最快的上海百迈博制药已经申报生产，值得期待 还在申报临床的几个厂家，则建议进一步评估继续开发的价值。　　阿达木单抗类似药仅仅已申报品种就达到17个，更值得注意的是还有不少准备申报临床的企业。目前申报进度最快的是百奥泰生物和信达生物，均已进入Ⅲ期临床 此外，北京绿竹生物、嘉和生物、江苏众合、复宏汉霖和浙江海正都已获得临床批件。　　在TNF-α 创新药方面，全人源、抗体小型化以及长效是TNF-α 单抗的主要发展方向。因此，与英夫利西单抗和阿达木单抗相比，杨森长效全人源的戈利木单抗和UCB的长效抗体片段赛妥珠单抗有一些优势，这两个品种在国内研发分别进展到申报生产和Ⅲ期临床。　　国内自主创新的一类TNF-α 药物中，目前主要有丽珠的注射用重组人源化TNF-α 单抗，以及三生的人源化抗人TNF-α 单抗注射液(CHO细胞)，两个品种目前都在进行临床研究。　　NO.2 VEGF靶点　　[已上市/在研品种] 26种　　[生物类似药热点] 贝伐珠单抗(19种)　　与TNF-α 一样，VEGF也是药物获得巨大成功的靶点，贝伐珠单抗的上市及其肿瘤饥饿疗法的提出在当时的影响力不亚于PD-1及其肿瘤免疫疗法。　　VEGF单抗除了在肿瘤领域取得巨大成功，也广泛用于眼底新生血管疾病的治疗。包括贝伐珠单抗、雷珠单抗，以及2个VEGF融合蛋白类药物(阿柏西普和康柏西普)，都广泛用于包括年龄相关性黄斑病变在内的多种新生血管疾病。VEGF单抗药物治疗眼底疾病的地位甚至高于其治疗肿瘤的地位。2015年，贝伐珠单抗(安维汀)和雷珠单抗(诺适得)的全球销售额分别达70亿美元和36亿美元。　　　　在国内，目前已上市和在研的VEGF单抗达26种。其中，贝伐珠单抗的类似药达19种，信达生物进度最快，已进入Ⅲ期临床，此外还有多个厂家已经获批临床。雷珠单抗由于上市较晚，目前国内类似药获批临床的仅有齐鲁1个品种。　　VEGF单抗创新药中，礼来最新在FDA获批的Ramucirumab也已在中国进入Ⅰ期临床，该药在国外已获得包括非小细胞肺癌和胃癌在内的多个适应症。先声的Sevacizumab是其联合开发的VEGF单抗，也在中国开展Ⅰ期临床。　　此外，泰康生物正在开展Ⅰ期临床的重组抗VEGF人源化单抗注射液，应该是一个针对眼底疾病的VEGF单抗，该药作为为数不多的针对眼底疾病的创新药，更值得期待。　　NO.3 CD20靶点　　[已上市/在研品种] 19种　　[生物类似药热点] 利妥昔单抗(15种)　　CD20靶点单抗主要用于非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞白血病的治疗。全球首个获批的CD20类单抗罗氏的利妥昔单抗(美罗华)，2015年全球销售额高达73亿美元。在国内市场，美罗华也是最畅销的抗肿瘤单抗药物，根据PDB样本医院数据，2015年样本医院销售额达到7.93亿元。　　　　在美罗华的刺激下，国内CD20类抗体药物的研发一直非常活跃，目前已上市和在研的CD20单抗共有19个，其中利妥昔单抗及其类似药共有16个。　　在利妥昔单抗类似药的研发竞争中，三生国健的速度最快，已经完成临床研究，正在申报上市。此外，复宏汉霖、神州细胞和信达生物已进入Ⅲ期临床，浙江海正已进入Ⅱ期临床，还有6家企业已获得临床批件。　　CD20创新药方面，目前国内有3个在研品种。考虑到利妥昔单抗是人鼠嵌合单抗，故降低其免疫原性是一个发展方向。　　罗氏的Obinutuzumab是第一个被FDA认定为“突破性治疗”的单抗，与利妥昔单抗一样靶向CD20单抗，但其属于人源化单抗，且通过糖基化修饰其Fc片段增加其对Fcγ 受体的亲和力。GSK的奥法木单抗(Ofatumumab)是全人源的CD20单抗，该药用于CLL同样获得了突破性治疗认定。目前Obinutuzumab和Ofatumumab都在中国开展Ⅲ期临床研究，有望分享美罗华的市场份额。　　国内CD20创新药也有了先行者，北京天广实生物的重组人源化单抗MIL62注射液是人源化CD20单抗，该药目前正在申报临床。　　NO.4 EGF靶点　　[已上市/在研品种] 19种　　[生物类似药热点] 西妥昔单抗(11 种)　　EGF类单抗主要用于结直肠癌的治疗。第一个获批的EGF类单抗是Imclone的西妥昔单抗(爱必妥)，该药2015年全球销售额超过14亿美元。　　在国内，除了爱必妥，百泰生物联合开发的尼妥珠单抗(泰欣生)也获批上市，两个品种上市早期都经历了快速增长，不过目前增速有所放缓，2015年两个品种样本医院销售合计达3.4亿元。　　　　爱必妥的成功和泰欣生的上市促进了国内EGF类抗体的研发，目前已上市和在研的EGF类单抗一共有19个，其中西妥昔单抗及其类似药共有12个。在西妥昔单抗类似药研发竞争中，张江生物的速度最快，目前正在Ⅲ期临床阶段，其余大部分处于Ⅰ期临床或获批临床批件阶段。　　西妥昔单抗的最大问题同样是免疫原性，该药属于人鼠嵌合单抗，因此EGF类单抗研发也着眼于解决免疫原性问题。帕尼单抗(帕妥木单抗)是安进研发的全人源EGF单抗，单药一度被认为有望替代西妥昔单抗，不过上市后大规模临床研究并未支持其在疗效或安全性上优于西妥昔单抗。目前帕尼单抗国内由贝达安进开发，正在开展Ⅲ期临床研究。除了针对西妥昔单抗的类似药，目前国内还有多个针对其他EGF单抗的类似药。齐鲁和上海津曼特生物的EGF单抗类似药都已获批临床，其中前者可能是帕尼单抗的类似药。　　创新药方面，目前国内有4个自主研发品种。神州细胞的重组全人源抗人表皮生长因子受体单抗注射液目前已经进入Ⅰ期临床，而上海赛伦生物和重庆智翔金泰生物各自的重组全人源抗EGFR单抗注射液均已经获得了临床批件，这些品种可能都是采用不同的方式使西妥昔单抗实现全人源。　　NO.5 HER2靶点　　[已上市/在研品种] 19种　　[生物类似药热点] 曲妥珠单抗(10种)　　HER2靶点单抗主要用于乳腺癌等HER2高表达的癌症治疗。第一个获批的HER2类单抗是罗氏的曲妥珠单抗(赫赛汀)，该药2015年全球销售额达到68亿美元，在国内该药销量同样增速迅猛，样本医院2015年赫赛汀销售额达6.66亿元。对于HER2高表达的乳腺癌、胃癌等疾病，曲妥珠单抗的疗效优越，并已经被国内外指南一致推荐为HER2阳性的乳腺癌等疾病的一线用药。　　中国是乳腺癌的高发国，患者众多，故HER2单抗市场巨大。目前已上市和在研的HER2类单抗一共有19个，其中曲妥珠单抗及其类似药共有11个。在曲妥珠单抗类似药研发竞争中，复宏汉霖和嘉和生物的速度最快，目前正在Ⅲ期临床阶段，安徽安科和齐鲁则进入Ⅰ期临床。　　尽管曲妥珠单抗已经得到临床认同，但业内还是希望能在HER2药物中有新的突破。帕妥珠单抗是罗氏新获批的HER2单抗，该药尽管同属HER2单抗，但作用靶点与曲妥珠有所区别。　　临床研究发现曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效较单用曲妥珠单抗大幅提升。目前帕妥珠单抗正在国内开展Ⅲ期临床。对于帕妥珠单抗，国内不少企业也跃跃欲试，其中齐鲁的帕妥珠单抗类似药获批进入临床，丽珠的重组抗HER2结构域Ⅱ人源化单抗注射液同样定位于HER2的结构域Ⅱ，作为创新药该药已经获批临床。　　抗体偶联技术在HER2单抗使用最多，罗氏的Trastuzumab Emtansine(Kadcyla)是第一个在HER2领域获得成功的抗体偶联物，该药利用曲妥珠单抗和微管蛋白类药物DM1，偶联物较曲妥珠单抗的疗效显著提升，该药目前正在国内开展Ⅲ期临床研究。　　国内针对HER2的抗体偶联物研发活跃，目前已经有百奥泰生物的注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物和烟台荣昌的注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂获批开展临床研究。　　在HER2领域还有一个值得大书特书的国产创新药：武汉友芝友这样一个名不见经传的创新企业正在开发注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体，该药是国内自主研发的首个申报临床的双特异性抗体，从理论上该药可以同时靶向HER2和T细胞，实现靶向免疫。　　NO.6 PD-1/PD-L1靶点　　[已上市/在研品种] 7种　　抗肿瘤无疑是抗体类药物最为关注的领域，而在抗肿瘤领域，以PD-1、PD-L1为代表的抗肿瘤免疫治疗又是其中最闪亮的类别。2014年《Forbes》破例将两个肿瘤免疫药物分别是Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)列为该年度最重要的创新药，各大专业医药数据分析公司也纷纷预测两个产品全球销售额将轻松突破50亿美元大关，甚至有望挑战修美乐的药王地位。除了这两个品种，罗氏的Atezolizumab也获批上市，该药是全球首个获批的PD-L1药物。三个药物目前都已进入中国，正在开展Ⅲ期临床研究，都有可能成为首个中国上市的PD-1/PD-L1药物。此外，默克雪兰诺的PD-L1药物Avelumab正在申请临床研究。　　PD-1/PD-L1类药物是国内抗体类药物创新的热点，国内在研的自主研发PD-1/PD-L1药物达7个，其中君实生物的重组人源化抗PD-1单抗注射液已经进入了Ⅰ期临床，此外百济神州的PD-1类药物BGB-A317、恒瑞的PD-1类药物SHR-1210和信达生物的PD-1类药物IBI308均获批临床。而基石药业、誉衡和嘉和生物各有1个PD-1/PD-L1类药物申报临床。　　NO.7 IL-6靶点　　[已上市/在研品种] 7种　　IL-6类单抗主要用于类风关等自身免疫疾病。类风关的生物制剂治疗一度被TNF-α 抑制剂垄断，但欧美最新指南普遍将各类生物制剂放到了等同地位，这使得包括IL-6类在内的各种非TNF类药物获得了巨大的市场机会。　　IL-6类药物目前最畅销的是罗氏的托珠单抗，该药2015年全球销售额达到15亿美元。在国内，IL-6治疗类风关的理念还有待推广，目前仅有静脉注射也阻碍了托珠单抗的推广。尽管不属于国内抗体类药物研究热点，但目前已上市和在研的IL-6类单抗依然达到7个，其中托珠单抗及其类似药共有4个。　　创新药方面，杨森的Sirukumab和Siltuximab(司妥昔单抗)都已申请在中国开展临床研究，其中全人源IL-6单抗Sirukumab已获得临床批件，在免疫原性方面有一定优势。国内IL-6创新药领域目前仅有药明康德的重组全人抗白介素-6单克隆抗体注射液，该药是药明康德和阿斯利康旗下的MedImmune共同研发的产品。　　NO.8 RANK靶点　　[已上市/在研品种] 6种　　核因子-κ B受体活化因子(RANK)及其配体RANKL与破骨细胞的成熟等一系列骨代谢相关信号通路有关。对RANK及其配体RANKL的抑制，可在某些情况下改善骨代谢，减少骨质疏松和骨折等疾病风险。　　根据该机制，安进成功开发了针对RANKL的狄诺塞单抗，该药已获批用于恶性肿瘤骨转移(SREs)和骨质增生等4种有巨大市场容量疾病的治疗。狄诺塞单抗尽管上市时间不长，但市场表现优异，2015年其全球年销售额已达30亿美元。　　国内RANK单抗均属于狄诺塞单抗及其类似药。安进的原研药目前已经在中国进入Ⅲ期临床。5个类似药中，齐鲁进度最快，已获得临床批件 其他厂家则还处于申报临床阶段。

p style="line-height: 1.75em " /pp style="text-align:center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201603/insimg/423d89ef-b2c0-432b-82bf-7282dc2e3167.jpg" title="201637164821361.jpg" width="500" height="427" border="0" hspace="0" vspace="0" style="width: 500px height: 427px "//pp style="text-align: center "中科院上海巴斯德研究所所长唐宏和MRCT首席执行官Dave Tapolczay代表合作双方签署并交换了合作协议。/pp style="line-height: 1.75em " 抗体类药物开发已经进入成熟阶段。早期主要是解决免疫原性问题，上世纪80年代以前的单抗主要是鼠源抗体，包括免疫原性反应在内的安全性问题使其难以得到临床认同。近年来，全人源抗体技术已经不是难题，最新的抗体药物已经实现全人源化，可完全规避鼠源成分带来的各种安全性风险。/pp style="line-height: 1.75em " 近日，中国科学院上海巴斯德研究所(IPS)和英国国家医学研究院科技部(MRCT)在上海成立合作共建“IPS-MRCT 抗体药物联合中心”，标志着中国抗体药物研发进入全新的阶段。/pp style="line-height: 1.75em " 传统的抗体类药物主要针对某些癌细胞特定抗原或针对肿瘤供给血管，如曲妥珠单抗和贝伐珠单抗。新的研究发现抗体类药物也能有一些新的用途，比如免疫检查点抑制剂PD-1类药物可以改变人体对癌细胞的免疫应答，抗体偶联物可以运输细胞毒类药物直达靶点，双特异性T细胞抗体可以将癌细胞和免疫细胞联络在一起，嵌合CD19单抗可以用于CAR-T治疗等等。抗体类药物的发展无疑为抗肿瘤靶向治疗提供了更多强大的武器。抗体类药物在肿瘤领域可谓大放异彩。不过，抗体类药物已不仅仅用于抗肿瘤治疗，其在多种自身免疫疾病、心脑血管疾病、眼科疾病等治疗领域中都显示出卓越的优势。/pp style="line-height: 1.75em " 中国的抗体类药物创新相比欧美还较为落后，国内抗体药市场绝大部分份额还被外资企业产品占据。中国的抗体药数量较少，技术水平也普遍不高，一些国外不认同的技术或淘汰技术开发的品种尽管在中国获批，但市场并不接受。此外，虽然我国抗体药在研品逐步丰富，但大多数品种依然是癌症或自身免疫疾病用药，新适应症用药还为数不多。/pp style="line-height: 1.75em " 不过，中国的抗体类药物创新水平正逐步赶上。一是国家新药创制政策对生物药创新日益重视，最新的“十三五”新药创制计划明确对抗体类药物新技术和新靶点创新的支持，包括双特异性抗体、抗体偶联物、PD-1类药物等都将给予重点支持。二是海外归国高水平生物药人才在国内陆续创建的生物药创新企业为国内带来了欧美最新的生物药创新技术，也带来了生物药创新的新理念。三是风投等资本力量与生物药创新的结合日益紧密。包括恒瑞的PD-1类药物SHR1210、康方生物的免疫监测点抑制剂AK-107、信达生物的双特异性抗体Anti-PD-1 Bispecific Antibodies等在研药物的海外市场权益，都以数亿美元的高昂价格转让给跨国企业，中国的创新抗体类药物已逐步得到国外企业的认同。/pp style="line-height: 1.75em " 最新成立的IPS-MRCT抗体药物联合中心是中国加速创新抗体类药物研发的又一有力证明。抗体药物联合中心将整合IPS和MRCT优势进行创新抗体药物的研发及转化，致力于中国的研究机构和国际以及国内制药公司之间建立转移转化的桥梁，促进中国创新抗体药物的研发与产业化。/pp style="line-height: 1.75em " 新成立的抗体药物联合中心主任，上海巴斯德所孙兵研究员介绍称：“过去三年中国新药临床申报(IND)中，抗体药物领域大多为仿制药，创新靶点少，未来鼓励创新抗体药物的研发是必然趋势。”他还表示：“中国基础研究发展迅猛，但转化研究的能力有待提升。”这也是IPS选择与MRCT合作的根本目的。/pp style="line-height: 1.75em " 英国国家医学研究院(MRC)拥有强劲的医药研发实力，造就了29位诺贝尔奖获得者。MRCT是负责MRC科技成果转化的非盈利性组织，在创新靶点抗体药物研发、知识产权保护、科技成果开发和转化等方面具有丰富的经验和独特的运作体系。/pp style="line-height: 1.75em " 上海巴斯德研究所科研合作处高级主管孟君对《第一财经日报》记者表示：“此次成立的抗体药物中心，是把双方多年来的合作正式化了，而且能够提供一个开放的平台，加强与国内外各大机构的研究合作，并将科研成果尽快产业化。”/pp style="line-height: 1.75em " 中国科学院上海巴斯德研究所是根据中法两国政府间协议，由中国科学院、上海市政府和法国巴斯德研究所三方为应对中国重要传染性疾病而建立的高水平、非盈利性的科研机构。研究所瞄准国家战略需求，定位于重大传染病的基础和应用研究，研究方向主要集中在新生及突发传染性疾病的病毒学、免疫学、疫苗学研究。/ppbr//p

抗体偶联药物是指将具有高度靶向性的单克隆抗体，通过特定的一段连接片段，实现同具有细胞毒性抗肿瘤药物的偶联，从而将抗体的高度选择性与药物的抗肿瘤活性合二为一。2021年8月8日，荣昌生物与Seagen（SeagenInc. 纳斯达克：SGEN）达成一项全球独家许可协议，以开发和商业化其抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗，9月22日，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网显示，荣昌生物（09995.HK）靶向Claudin18.2的抗体偶联药物（ADC）RC118获得临床试验默示许可，适应症为Claudin18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤。国内研发实力增强，中国ADC药物研究大有可为，期待为患者造福。 目前在研的ADC药物见下表：ADC结构主要由靶向抗体，连接子linker以及高效价小分子细胞毒性药物。药物研究过程涉及到重要关键质量属性，包括药物/抗体比率DAR（drug-to-antibody ratio），药物荷载分布，未偶联抗体，残留药物，大小异质性以及电荷异质性，以关键的DAR研究为例，DAR表示与抗体偶联细胞毒性药物的平均数量，是ADC药物重要质量属性。现在研厂家的pepline DAR值有不同设计的缘由，低药物荷载时，ADC效力可能会降低或达不到要求，高药物荷载，可能会影响毒性以及代谢问题。表.ADC药物重要关键质量属性 对于ADC药物DAR值分析，推荐使用液相以及液相串联质谱方法分析。根据该指南要求，岛津推荐：Nexera生物惰性液相以及Nexera LC40液相 Nexera Bio生物兼容液相系统 岛津生物兼容液相Nexera Bio系统流路采用生物惰性材料，不仅耐腐蚀，而且能减少生物大分子的吸附，保证生物大分子的完整性，有效保障分析重复性和仪器耐用性。 Nexera Bio生物兼容液相系统特点：● 泵头、混合器、进样针、样品环和接头配件等均采用生物惰性材料，耐腐蚀、抗吸附；● 耐高压不锈钢包覆的Peek管路，提升系统耐压至66MPa；● 标配输液泵柱塞清洗蠕动泵，有效降低盐析，实现良好的送液稳定性，并防止泵头腐蚀。 Nexera LC-40 系列 Nexera系列HPLC与人工智能和物联网结合，实现智能化和自动化。融合“AI”和“loT”技术，轻松应对RNA类物质分析液相色谱仪。 ADC样品DAR值分析案例通过岛津液相以及HIC色谱柱可自动化分析得到DAR值计算报告。 更多内容了解或仪器配置应用了解，请联系岛津工作人员！ 参考文献：[1] Wagh A , Song H , Zeng M , et al. Challenges and new frontiers in analytical characterization of antibody-drug conjugates[J]. mAbs, 2018:0-0. 岛生物药， 津心为您

近日，中国科学院合肥物质科学研究院健康与医学技术研究所研究员杨良保团队、王宏志团队，与中科院合肥肿瘤医院药学中心合作，在抗肿瘤药物血药浓度的定量检测方面取得进展。科研团队利用收缩组装的液态3D热点矩阵作为微反应器，建立了高稳定、高灵敏的表面增强拉曼光谱（SERS）定量检测血药浓度新方法。相关研究成果发表在Analytical Chemistry上。　　表面增强拉曼光谱（SERS）是一种分子光谱，具有快速、高灵敏和指纹识别的特性。杨良保团队致力于SERS方法原理与检测应用方面的研究工作，并取得了一系列成果。定量检测是SERS方法的终极目标之一，但在控制热点的均匀性和使目标分子进入热点区域等方面存在难题。该研究利用液体三相平衡原理控制液滴的收缩，不仅形成高密度、高稳定的液态3D热点矩阵（图1），而且使抗肿瘤药物能够自主进入热点区域。结合该团队自主研发的手持式拉曼光谱仪，能够实现对肿瘤病人血清中抗癌药物在线定量检测（图2）。　　该方法对抗癌药物5-氟尿嘧啶表现出50 ppb灵敏度和50-1000 ppb的定量检测范围（图2）。与传统的固体纳米阵列和胶体聚集SERS方法相比，收缩组装的液态3D热点矩阵可以增强分析物在等离子体热点空间的富集能力，实现高灵敏度和高稳定的SERS定量检测。这种收缩组装的3D热点矩阵在定量检测复杂样品（如血清、生物体液）中的分析物、动态监测抗癌药物代谢过程和生化反应动力学方面颇具潜力。　　研究工作得到中科院科研仪器设备研制项目、国家自然科学基金、安徽省重点研究与开发计划等的支持。图1.3D热点矩阵形成原理图图2.手持式拉曼光谱仪检测血清中的5-氟尿嘧啶

p style="line-height: 1.75em text-indent: 2em text-align: justify "span style="font-family: 宋体, SimSun "说到抗体药物，主要是指单克隆抗体及其相关的大分子蛋白类生物药物。2019年全球药物销售排行榜的前15名中就有8个是单克隆抗体药物，其中艾伯维公司的阿达木单抗（修美乐）已连续8年蝉联榜首。/span/pp style="line-height: 1.75em text-indent: 2em text-align: justify "span style="font-family: 宋体, SimSun "单克隆抗体药物因具有更高的靶向性，可直达病变细胞，具有减少正常细胞受损，减少副作用等独特优势，一直是近几年来药物研发的热点。与小分子药物的原研药和仿制药情况一样，抗体药物在专利到期后，一般会迎来大批的生物类似药上市。包括目前国产已经上市的生物类似药：复宏汉霖的利妥昔单抗（汉利康），百奥泰生物的阿达木单抗（格立乐），海正药业的阿达木单抗（安健宁）和齐鲁制药的贝伐珠单抗（安可达）。其中的利妥昔单抗和贝伐珠单抗都是抗肿瘤生物类似药。另外我国还有将近400个在研的生物类似药。/span/pp style="line-height: 1.75em text-indent: 2em text-align: justify "span style="font-family: 宋体, SimSun "随着越来越多的单抗生物类似药的研发和上市，建立稳定可靠的生物基质样品中抗体药物生物检测方法对阐述其药代动力学，药效动力学及毒理学等方面的性质至关重要。尤其像在药物上市后临床使用阶段的治疗药物监测过程中，抗体药物的生物分析方法建立对临床合理用药具有重要的指导作用。/span/pp style="line-height: 1.75em text-indent: 2em text-align: justify "span style="font-family: 宋体, SimSun "2020年4月28日，由中国药理学会、中日友好医院发起，中国药理学会CTDM-GP项目组、中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会、《中国医院用药评价与分析》杂志主办的“抗肿瘤生物类似药治疗药物监测专家共识线上发布会”成功召开。为广大临床药师和医师在临床真实世界如何开展抗肿瘤生物类似药治疗药物监测（TDM）提供技术指导，以强化抗肿瘤生物类似药在临床中的个体化用药策略，推动安全有效使用。/span/pp style="line-height: 1.75em text-indent: 2em text-align: justify "span style="font-family: 宋体, SimSun text-indent: 2em "《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识（2020版）》中明确提到推荐建立液相色谱-质谱分析方法（LCMS）测定贝伐珠单抗、曲妥珠单抗和利妥昔单抗的血药浓度，并进一步评价血清、血浆与全血样本的测定差异性。其推荐程度最高等级“强”这一列中，专家比例高达74.65%。/span/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/4a7ece57-8cc7-457f-8e9c-9045c3933df9.jpg" title="21.png" alt="21.png"//pp/pp style="line-height: 1.75em text-indent: 2em text-align: justify "span style="font-family: 宋体, SimSun "针对抗肿瘤生物类似药物的生物分析方法开发，岛津除了可以提供LCMS分析仪器，更有基于纳米表面分子导向限制性酶解技术（nSMOL,nano-Surface and Molecular Orientation Limited Proteolysis）的定量试剂盒产品提供！/span/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/bb077e01-6f29-4dad-95f7-0447bfa6bf5c.jpg" title="22.png" alt="22.png"//pp/pp style="line-height: 1.75em text-indent: 2em text-align: justify "span style="font-family: 宋体, SimSun "nSMOL 技术可在近生理条件下，完成对抗体药物的选择性酶解，并获得与之相应的特征性肽段组分。其工作原理是利用抗体树脂对样品中单克隆抗体药物进行捕获，之后通过蛋白酶纳米颗粒对树脂上抗体成分进行限制性酶解，得到多肽片段。/spanspan style="font-family: 宋体, SimSun "该酶解主要针对抗体的 Fab 区域，Fab 区域外余下部分不受酶解作用且仍保留在原树脂上（如下图所示）。因此，nSMOL 技术不仅能够保证获得特异性的抗体序列片段，而且限制性酶解技术大大降低了样品的复杂性，缩短样品前处理时间，提高了检测灵敏度。/span/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/cbd0bbc9-2957-4f4b-a7d1-7429a7260e60.jpg" title="23.png" alt="23.png"//pp style="text-align: center"img style="" src="https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/8904d059-e668-47b7-8b86-2a3feab64929.jpg" title="24.png"//pp/pp/pp style="line-height: 1.75em text-indent: 2em text-align: justify "span style="font-family: 宋体, SimSun "针对抗肿瘤抗体药物，岛津公司开发了针对人血浆中曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗等单克隆抗体药物，基于nSMOL技术的定量分析方法，研究成果已在多个国际期刊中发表。另外针对自身免疫性疾病治疗用抗体药物（英夫利昔单抗、阿达木单抗、尤特克单抗、依库珠单抗、戈利木单抗、依那西普、阿巴西普），岛津开发了基于nSMOL技术的同时定量检测方法。/span/pp style="line-height: 1.75em text-indent: 2em text-align: justify "span style="font-family: 宋体, SimSun "对于生物药LCMS定量方法的开发，岛津同样可以提供针对定量肽段定制13C，15N高品质稳定同位素标记的服务，以及针对高通量样品处理的96孔前处理填料板！/span/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/c5f44149-61ab-4727-a083-4b5f2a780e44.jpg" title="25.png" alt="25.png"//pp style="line-height: 1.75em text-indent: 2em text-align: justify "span style="font-family: 宋体, SimSun "/spanbr//pp style="line-height: 1.75em text-indent: 2em text-align: justify "span style="font-family: 宋体, SimSun "br//span/pp style="line-height: 1.75em text-indent: 2em text-align: right "span style="font-family: 宋体, SimSun "供稿人：岛津（上海）实验器材有限公司 市场部 周可鹏/span/pp/pp style="line-height: 1.75em text-indent: 2em text-align: justify "span style="font-family: 宋体, SimSun " /span/ppbr//p

p　　strong01 抗肿瘤药物活体水平药效学评价/strong/pp　　Avastin/Bevacizumab通过特异性结合并阻断VEGF(血管内皮生长因子)抑制肿瘤血管生成，是世界上第一个抗肿瘤血管生成的抗体类药物。Palbociclib(帕博西尼)是针对 CDK4/6 激酶靶点的高选择性小分子抑制剂，辉瑞公司于2015年获得Palbociclib与诺华Letrozole(来曲唑)联合治疗ER+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌的FDA药物上市审批。Docetaxel(多西他赛)为紫杉醇类传统化疗药物。/pp　　在2009年Clin Cancer Res杂志发表的文章中，辉瑞肿瘤生物部研发团队就利用IVIS小动物光学成像技术平台，将荧光素酶标记MDA-MB-435 乳腺癌细胞移植入小鼠肾包膜下，建立肾包膜肿瘤疾病活体水平动物药效学评价模型，通过观测给药后光学信号随时间的变化情况，进而评价Palbociclib (PD-991)、Avastin 和 Docetaxel三种不同药物，特定的给药途径、时间、剂量等给药策略对于肿瘤的治疗效果。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/dbd4cf41-f7bb-40ed-86ba-6666a45320cf.jpg" title="1.jpg" alt="1.jpg"//pp　　相对于触诊、肿瘤体积测量等传统方法，利用高灵敏度的生物发光成像技术进行药物评价，可以更灵敏的发现残余病灶点或尽早发现肿瘤的复发，从而更准确的对药 物治疗效果进行判定。并且利用生物发光成像技术进行药效评价的另一独特优势在于，可以明确判断药物是否有效杀死肿瘤活细胞。这是由于生物发光的原理是基于活细胞环境的酶促反应，因此，能够发光的细胞必定是具有活性的，从而避免了传统体积测定方法造成肿瘤体积无变化、内部已出现细胞死亡的检测陷阱。/pp　　针对人类顽疾癌症的治疗，多靶点联合治疗是当前的一个新思路，而小分子药物和生物大分子治疗的联合应用带来的治疗改善，给攻克癌症治疗难题也带来了新曙光。而高灵敏度的生物发光成像技术平台，以其非侵入性、快速、高效、高灵敏度等特点，也为多靶点联合治疗开启了新篇章。/pp　　strong02 免疫检验点抗体药物联合治疗研究/strong/pp　　Michael Lim等人在2017年Clinical Cancer Research杂志上的文章中，首次使用PD-1阻断抗体、TIM-3阻断抗体和传统放疗(stereotacticradiosurgery, SRS) 三种方式联合，在小鼠神经胶质瘤模型上，评价不同组合联合治疗的效果，如下图数据所示，使用三种/pp　　方式联合治疗能显著提高小鼠的生存时间，并且通过IVIS成像系统检测发现，第14天以后治疗组已检测不到GL261-luc2细胞的生物发光信号。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/019afff7-e279-40b5-8c7f-1f30623e10de.jpg" title="2.jpg" alt="2.jpg"//pp　　Ronald Blasberg等人在2016年Molecular Therapy: Oncolytics杂志上发表的文章中，使用PD-1/PD-L1阻断抗体，联合靶向PSMA的人CAR-T细胞，对小鼠前列腺癌模型(Myc-CaP:psma(+))的治疗效果。如下图中结果所示，阻断PD-1/PD-L1，使得hPSMA-CAR-Tcell免疫治疗效果增强，但是治疗反应仅仅是在短期内，表示可能存在其他的免疫调节机制，限制了CAR-T细胞靶向、功能和在hPSMA阳性肿瘤的汇集。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/99b2eeeb-6c1e-48e6-a671-eb9a9b332be7.jpg" title="3.jpg" alt="3.jpg"//pp　　strong03 荧光标记抗体药物靶向分布及代谢研究/strong/pp　　通过近红外荧光探针直接标记单抗药物，经尾静脉注射后，利用小动物活体成像检测荧光信号，而实时追踪抗体药物在体内分布、肿瘤靶向性及代谢情况。/pp　　利用近红外荧光探针直接标记抗体药物Herceptin/Trastuzumab，将XenoFluor 750-Herceptin通过尾静脉注射到HER2/neu阳性的小鼠模型体内。给药前21天使用人源前列腺癌PC-3M-luc细胞株，在免疫缺陷小鼠体内进行细胞原位移植造模，并同时用Spectrum检测生物发光信号，判断肿瘤生长状况。/pp　　XenoFluor 750-Herceptin不同剂量给药后，使用Spectrum连续检测荧光信号72h，可直观看到药物实时分布且靶向肿瘤的情况，并通过软件定量分析/pp　　肿瘤区域的荧光信号后，得到Herceptin的代谢曲线。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/5542361d-205d-469e-a29a-3bf0d2758091.jpg" title="4.jpg" alt="4.jpg"//pp　　Takuo Suzuki等人在2015年 mAbs杂志上发表的文章中，使用一种更先进的基于FRET的方法，分别标记Trastuzumab和Cetuximab，通过小动物活性成像平台检测完整抗体实时分布及抗体被降解的情况。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/c4861b20-13a9-4035-88e1-c515eaecc01b.jpg" title="5.jpg" alt="5.jpg"//pp　　以上这种FRET模型非常适合对抗体完整性、生物分布及稳定性的评价，且对Fc区域介导的ADCC效应及改造机制和抗体偶联药物设计(Antibody-Drug Conjugates, ADC)提供重要有效信息。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/d6daf28b-db0b-421c-89ad-e49cafece935.jpg" title="6.jpg" alt="6.jpg"//pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/9f1c32a3-dbfd-486a-9cb0-a8a850330df0.jpg" title="7.jpg" alt="7.jpg"//p

4月23日，今凯基因药物实验室(南阳)有限公司在郑州召开新闻发布会，宣告该实验室正式成立并落户我市高新技术开发区，成为我省首个公司制基因抗癌药物实验室。　　作为我省首个孵化器式实验室、首个风险投资直接介入基础研究的实验室，今凯基因药物实验室(南阳)有限公司，荟萃了一批美国、中国等在基因抗癌药物研究领域的全球知名科学家。实验室带头人、美国基因科学家窦德献博士原籍社旗县。该实验室采用“利用人体自身智慧”系统解决癌症的新理论和方法，开发出来的药物能抑制多种癌细胞，包括肺癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌等，是一种有针对性摧毁癌组织的高效抗肿瘤药物。　　目前，该公司研制的药物已基本完成实验室部分，即将进入临床试验。今凯基因药物公司制实验室建立后，将大大缩短“从技术到商品”这一过程。

近年来，细胞免疫疗法逐步成为治疗肿瘤的热点，其中CAR-T细胞药物不仅在血液肿瘤的治疗中大显身手，同时在实体瘤的治疗也逐渐崭露头角，蕴含巨大潜力。在细胞治疗药物的非临床研究阶段，由于存在种属差异、免疫缺陷等问题，传统动物模型很难准确评估细胞治疗药物在病人体内的真实药效。2021年，CDE发布《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则》，提出“当缺少相关动物模型时，可采用基于细胞和组织的模型（如二维或三维组织模型、类器官和微流体模型等）为有效性和安全性的评估提供有用的补充信息”。人源化、高仿生、标准化的类器官芯片模型已成为细胞治疗药物评价及转化医学研究的关键技术平台。据大橡科技表示，2023年06月28日，北京艺妙神州自研的新一代抗肿瘤药物IM83嵌合抗原受体T细胞注射液（IM83 CAR-T细胞注射液，简称“IM83”），获得国家药品监督管理局的药物临床试验许可，用于治疗晚期肝癌。作为艺妙神州的战略合作伙伴，大橡科技提供了基于肿瘤芯片模型的CAR-T药效评价服务，快速准确筛选出有效候选CAR-T药物，相关数据纳入IND申报数据包。至此，IM83成为国内首个使用类器官芯片数据获批IND的细胞基因治疗（CGT）药物。北京大橡科技有限公司（Beijing Daxiang Biotech Co., Ltd）是中国领先的研发和生产人体类器官和器官芯片的高科技公司，致力于推动和引领类器官和器官芯片在新药研发、疾病建模和个体化精准医疗等领域的广泛应用。大橡科技的器官芯片结合了“类器官”和传统“器官芯片”两种生命科学和工程学领域前沿技术，具有高通量、高仿生、标准化和可控的优势。基于自主研发的器官芯片目前已成功构建出数十种不同肿瘤、肝、肺、肾、肠、脑等各类人体生理及病理模型，并应用于国内外药企的管线开发中。

p　　中国科学院上海有机化学研究所与信达生物制药(苏州)有限公司近期就肿瘤免疫靶向小分子药物的授权开发达成了合作协议。信达生物以首付款、研发里程碑和销售里程碑付款共计4.57亿美元另加销售提成的合作方式，获得上海有机所研发的吲哚胺 2,3-双加氧酶(IDO)小分子抑制剂的全球独家开发许可权。这是目前国内科研院所与本土生物制药企业达成的合作金额最高的项目，充分体现了分子创制的价值，有望成为中国院企创新药合作的重大里程碑事件。/pp　　创新药物的研发是当前国际科技竞争的战略制高点之一，对经济发展和社会进步具有重要而深远的影响。国际创新药物研发的一个重要趋势是以基础研究的突破为引领。目前，在国际创新药物研发中，肿瘤免疫治疗药物研发成为备受关注的新方向。中科院生物与化学交叉研究中心研究员王召印、朱继东致力于肿瘤免疫治疗小分子靶向药物及肿瘤免疫治疗的研究攻关，通过紧密合作研究，获得新型结构的高活性IDO抑制剂，成为肿瘤免疫治疗药物开发的“种子选手”。/pp　　科技创新绝不仅仅是实验室里的研究，而是必须将科技创新成果转化为推动经济社会发展的现实动力。信达生物制药致力于抗体创新药的研发，目前已与多家国际著名制药企业达成肿瘤免疫疗法的合作。中科院上海有机所研发的IDO抑制剂与信达生物当前正在开发的肿瘤免疫类抗体有着潜在的协同治疗效果。此次合作，是科研院所与中国生物药创新企业在重要的免疫疗法上的强强联合，将共同开创肿瘤免疫治疗的新天地，合作成果不仅有望惠及中国乃至全球病人，而且将推动中国生物药抢占国际市场，打响“中国创新”品牌。/pp　　近年来国内外临床研究证明，IDO抑制剂与PD-1抗体的联合疗法已取得令人满意的临床结果。PD-1是信达生物的“拳头产品”，目前信达生物与其国际战略合作伙伴合作开发的PD-1抗体已进入三期临床。此次院企联手，可使信达生物的PD-1产品“如虎添翼”，有望达到更加有效的治疗作用。/pp　　IDO可以抑制免疫细胞的活性，目前研究已发现在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都有IDO的过度表达。所谓IDO过度表达，是指肿瘤细胞通过过度释放IDO造成色氨酸耗尽而阻止免疫细胞增殖激活，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视而“逍遥法外”，这也是早期癌症难以被免疫系统发现的原因之一。IDO抑制剂可以对IDO的过度表达进行抑制，从而让肿瘤微环境中的免疫细胞重新恢复活性，精准杀死肿瘤细胞。/pp/p

肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，已发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式。肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多，目前各大医药研发企业的关注焦点主要包括：免疫检查点抗体药物，CAR-T疗法，溶瘤病毒等等，但新型的免疫疗法如何进行可靠有效的临床前效果评估，是推进肿瘤免疫疗法的一关键节点。百奥赛图自主研发了一系列免疫检查点人源化小鼠，为免疫检查点抗体药物筛选提供了可靠的体内药效模型，此外基于重度免疫缺陷B-NDG小鼠建立的免疫系统人源化小鼠模型也为药物验证提供了更多的选择。本期转化医学系列webinar邀请到的是百奥赛图药理药效事业部总监郭雅南博士，郭博士将给大家介绍：1. 免疫检查点抗体单用或联用在体内药效筛选的策略2. 利用免疫重建小鼠和B-hCD3e人源化小鼠进行双特异性抗体的体内药效评估与毒性检测3. 利用重度免疫缺陷小鼠B-NDG小鼠对CAR-T药物进行体内药效评估与毒性检测转化医学系列网络讲座第五期讲座题目：人源化模式小鼠在肿瘤免疫药物研究中的应用讲座时间：7月25日下午14:00-15:00主讲人：郭雅南 博士（百奥赛图）讲座形式：网络讲座，手机或PC即可参与（会议链接和如下报名链接相同）即刻报名扫描下方二维码主讲人简介郭雅南 博士百奥赛图 药理药效事业部总监清华大学生物科学与技术系本科；美国罗切斯特大学神经生物学/药理学博士学位；2009-2013年，在哈佛大学医学院伯明翰妇女医院转化医学系从事博士后研究工作；2014年回国，担任百奥赛图基因生物技术有限公司研发部副总监。拥有10多年癌症生物学和神经生物学的研究经验，现担任药理药效事业部总监。更多转化医学系列网络讲座安排，具体时间以珀金埃尔默微信推送时间为准。敬请关注！主题预计时间高内涵筛选助力个性化癌症医疗8月小分子激酶抑制剂研究最新进展9/19/2019使用Alpha技术研究RNA甲基化“橡皮擦” （ALKBH5）10/24/2019研究蛋白相互作用就是这么简单11/7/2019细胞成像分析前沿应用案例心得分享11/28/2019原来药物研发还可以这样做——基于表型筛选的药物研发11月小动物活体成像技术助力脑靶向载体的研究12/19/2019关于珀金埃尔默：珀金埃尔默致力于为创建更健康的世界而持续创新。我们为诊断、生命科学、食品及应用市场推出独特的解决方案，助力科学家、研究人员和临床医生解决最棘手的科学和医疗难题。凭借深厚的市场了解和技术专长，我们助力客户更早地获得更准确的洞见。在全球，我们拥有12500名专业技术人员，服务于150多个国家，时刻专注于帮助客户打造更健康的家庭，改善人类生活质量。2018年，珀金埃尔默年营收达到约28亿美元，为标准普尔500指数中的一员，纽交所上市代号1-877-PKI-NYSE。了解更多有关珀金埃尔默的信息，请访问www.perkinelmer.com.cn