口服乳剂

客户 某大学药学院乳剂是一种液体制剂，系指一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体分散体系。乳剂由于有利于药物的吸收和药效的发挥，广泛应用在临床，可以口服、外用、肌肉、静脉注射。为此，不断开发新的乳剂类型和提高乳剂的稳定性至关重要。挑战1. 乳剂分布均一，提高乳剂的稳定性；2. 实验室研发的乳剂扩大到工业生产。由于乳剂属热力学不稳定的非均相分散体系，经常会发生如下变化：分层、絮凝、转相、合并与破裂、酸败等。乳剂的颗粒大小分布可以在很大程度上提高乳剂的稳定性，而常用的批次式分散设备，粒径的分布区域过宽，不利于提高乳剂的稳定性；另一方面，如何将在实验室研发成功的乳剂顺利的扩大的工业生产，也是研发工作者不得面对的一个问题。解决方案Magic-Lab 实验型多功能乳化分散机根据上述实验需求，IKA提供了完美的解决方案——Magic-Lab配备三级分散DR模块。1）三级分散DR模块(2G/4M/6F)，一次性加工就可达到狭窄的粒径分布；2）连续式分散设计，保证了物料与分散腔体的充分接触，解决了批次式分散机中物料不能充分处理而造成的粒径分布不均一；3）采用模块化设计，从研发到生产，无需改变方法，顺利过渡；4）专为实验级混合、分散、湿磨及粉液混合设计；5）各种模块下加热冷却方便，控制面板操作简便，可设置转速、定时等。客户受益1. 解决了研发中的粒径不均一的难题；2. 不必担忧后续的工业化生产基于Magic-Lab自身的特点，最大程度的保证了每次实验的重复性。“IKA的这款Magic-Lab非常实用，DR模块使用后，粒径更加均一化，同时也不必太过担心实验室到工业化生产的放大”药学院魏老师如是说。 关于IKA? ( www.ika.cn ) IKA 集团是实验室前处理, 量热分析, 混合分散工业技术的市场领导者. 磁力搅拌器, 顶置式搅拌器, 分散均质机, 混匀器, 恒温摇床, 研磨机, 旋转蒸发仪, 加热板, 恒温循环器,量热仪, 实验室反应釜等相关产品构成了IKA实验室分析的产品线, 而工业技术主要包括用于规模生产的混合设备, 分散乳化设备, 捏合设备, 以及从中试到扩大生产的整套解决方案. 集团总部位于德国南部的Staufen, 在美国,中国, 印度, 马来西亚, 日本, 韩国,巴西等国家都设有子公司. IKA成立于1910年，IKA集团现在可以自豪地回顾过去100年的历史。

2013年9月17日，由PSS粒度仪中国上海卓越中心主办，上海双健现代药物技术有限公司和上海宣泰医药科技有限公司协办的关于药物制剂乳剂的稳定性学术研讨会在中国科学院上海高等科学研究院隆重召开。来自复旦大学、上海交通大学、中国科学院上海药物研究所、上海化工研究院、贝朗医疗(苏州)有限公司和上海景峰制药股份有限公司等著名高校和企事业单位的资深学者和行业专业人士齐聚上海，共同参加了此次会议。 由于PSS粒度仪公司参与了新版美国药典《USP729》章节的编写与制定，此次研讨会特别邀请到PSS粒度仪美国总部副总裁黑根博士(Dr. O’Hagan)进行主讲，帮助大家对新版《USP729》进行深入的了解，同时剖析《USP729》中对乳剂大颗粒的规定和检测方法。 此次研讨会围绕“乳剂稳定性”的主题，从USP729、粒度检测方法如动态光散射和单颗粒传感技术(SPOS)、乳剂大颗粒及其对人体的影响等方面进行了讲解和讨论，不仅使各位社会人士受益匪浅，而且对日后的研究带来很大的促进作用。

p　　国家食品药品监督管理总局(CFDA)日前发布了第七十二期《药品不良反应信息通报》，提示关注仙灵骨葆口服制剂引起的肝损伤不良反应。/pp　　仙灵骨葆口服制剂是一类补肾壮骨药，具有滋补肝肾、接骨续筋、强身健骨的功效，临床上用于骨质疏松和骨质疏松症、骨折、骨关节炎、骨无菌性坏死等。/pp　　国家药品不良反应监测数据分析结果显示，仙灵骨葆口服制剂可能导致肝损伤风险，临床表现包括乏力、食欲不振、厌油、恶心、上腹胀痛、尿黄、目黄、皮肤黄染等，并伴有谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素等升高，严重者可出现肝衰竭，长期连续用药、老年患者用药等可能会增加这种风险。/pp　　strong国家食品药品监督管理总局建议内容如下：/strong/pp　　(一)医务人员在使用仙灵骨葆口服制剂前应详细了解患者疾病史及用药史，避免同时使用其他可导致肝损伤的药品，对有肝病史或肝生化指标异常的患者，应避免使用仙灵骨葆口服制剂。/pp　　(二)患者用药期间应定期监测肝生化指标 若出现肝生化指标异常或全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、上腹胀痛、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现时，应立即停药并到医院就诊。/pp　　(三)药品生产企业应当加强药品不良反应监测，及时修订仙灵骨葆口服制剂的药品说明书，更新相关的用药风险信息如不良反应、禁忌、注意事项等，以有效的方式将仙灵骨葆口服制剂的用药风险告知医务人员和患者，加大合理用药宣传，最大程度保障患者的用药安全。/pp　　strong配发问答/strong/pp　　1、仙灵骨葆口服制剂的主要成份是什么?主要用于治疗什么疾病?/pp　　仙灵骨葆口服制剂的成份包括淫羊藿、续断、丹参、知母、补骨脂、地黄。/pp　　该品种具有滋补肝肾，接骨续筋，强身健骨的功效，临床上用于治疗骨质疏松和骨质疏松症，骨折，骨关节炎，骨无菌性坏死等。/pp　　2、仙灵骨葆口服制剂导致的肝损伤有哪些风险因素?/pp　　长期连续用药或老年患者出现肝损伤的风险有所升高。肝功能不全或合并使用其他可能导致肝损伤的药物等也可能增加仙灵骨葆口服制剂的肝损伤风险。/pp　　3、如何降低仙灵骨葆口服制剂的肝损伤风险?/pp　　医务人员在使用仙灵骨葆口服制剂前应详细了解患者疾病史及用药史，避免同时使用其他可导致肝损伤的药品。有肝病史或肝生化指标异常的患者应避免使用仙灵骨葆口服制剂。/pp　　患者用药期间应定期监测肝生化指标 若出现肝生化指标异常或全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、上腹胀痛、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现时，应立即停药并到医院就诊。/ppbr//p

首款在中国获批的口服新冠药来了。2月12日，国家药监局发布消息称，根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(即Paxlovid)进口注册。国家药监局官网截图这是一款口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。患者应在医师指导下严格按说明书用药，使用中应高度关注说明书中列明的与其他药物相互作用信息。国家药监局要求上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。此次在中国获批前，上述口服新冠药也在2021年12月23日获得美国FDA紧急使用授权。有意思的是，前一天傍晚，即2月11日，有中国药企博腾股份（300363.SZ)就公告称，其近日收到跨国制药公司辉瑞旗下PfizerIrelandPharmaceuticals的新一批《采购订单》，公司将为其提供合同定制研发生产（CDMO）服务。截至本公告披露日，新获得订单金额合计6.81亿美元，超过公司最近一个会计年度经审计营业收入的50%。这笔订单金额换算成人民币的话，将达到43亿元左右，远远超过了博腾股份往年跟辉瑞的合作规模，如2019年，该公司来自辉瑞方面的收入是5846万元，占当年营业收入比例3.77%；2020年收入是1.03亿元，占当年营业收入比例4.99%；2021年1-9月收入1.51亿元，占当期营业收入比例7.46%。作为一家医药外包公司，博腾股份能够为客户提供从临床前开发到临床试验再到上市等药物开发全生命周期的定制研发和生产服务。不过，博腾股份尚未在公告中透露获得的新订单是涉及到辉瑞哪款药物合作。由于这笔订单交付时间为2022年，时间比较紧急，加上订单规模较大，市场也在猜测称有可能是辉瑞的口服新冠药物。博腾股份方面表示，订单的执行预计将对公司2022年的营业收入和营业利润产生积极影响，公司将根据订单执行情况以及收入确认原则在相应的会计期间确认收入，公司也将按照相关规定，在定期报告中持续披露订单的执行情况。

溶出度是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度 崩解则是指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，二者都是反映药品质量的重要指标。尤其是溶出度在一定程度上反映药物在体内的生物利用度。对于口服固体制剂，可通过多种介质溶出曲线的比较来评价仿制药与原研药质量是否一致，因而仿制药一致性评价中具有重要作用。　　口服固体制剂溶出及崩解情况的测定结果均受到包括仪器自身参数、试验环境等机械性能在内的多种因素的影响。目前，我国市场上溶出度仪/崩解仪品牌种类较多，国外厂商主要有Agilent、Distek、Erweka、Hanson Research、Logan、Pharma-test、Sotax等，国产厂商主要有天津天大天发、天津精拓、上海富科思等。仿制药一致性评价箭在弦上，相关仪器厂商自然也不会闲着。虽然2016年上半年推出的口服固体制剂常规检查仪器新品不是很多，但也有不少厂商推出了更高效、更精密的全新配件来增进仪器的功能与自动化程度。　　仪器信息网编辑对2016年上半年溶出度仪、崩解仪等口服固体制剂常规检查仪器/配件新品进行了初步的归纳，汇总如下：　　美国Distek为手动及半自动取样器推出新一代取样针及过滤器　　Distek推出新一代取样针及过滤器，这两种产品尤其适用于手动及半自动取样系统。　　该取样针由两部分组成，包括一个旋动式n型可锁闭探头防护盒，这样无论是对于常规的或增高的采样压力，都可以保证一个出色的探头完整性。此外，通过目视观察即可确认这个探针过滤防护盒是否被恰当地固定住。全新Distek滤器则可提供10微米及45微米两种型号，设计上提供了更大的过滤表面积，介质通过更快且过滤能力更强。美国Distek新一代取样针及过滤器　　德国Erweka为大容量溶出系统推出全新柱塞泵　　德国Erweka于2016年慕尼黑生化展上为大容量溶出系统推出全新活塞泵：PVP1220/1420。PVP1420是Erweka全新免维修14通道活塞泵，适用于大容量溶出系统 它即插即用，而且完全可以由所连接的溶出度仪或Disso.NET软件所控制 适配DT1614及DT1414溶出度仪，且每次运行可连续实验14次。　　设计上，这款产品采用了双层泵设计，大小仅为271*575*415mm，12或14通道柱塞泵且无需阀门，对药物的吸附达到最小，内置陶瓷泵头及气缸，PTFE管路仅3mm。　　相对传统蠕动泵来说，活塞泵的优点有：由于高压力，可使用0.22微米滤膜过滤样品 可连续过滤两次而无需更换滤头 高通量试验情况下保持低维修率 是自动溶出系统的最佳选择。　　德国Erweka PVP1220/1420柱塞泵　　美国Hanson Research为G2溶出度仪推出超精溶出杯　　美国Hanson Research为旗下G2TM系列溶出度仪推出超精溶出杯(Hanson SPVTM)。全新SPV形状更加接近完美，符合美国药典要求，可使溶出杯间实验结果更加一致，这在药品的研发、生产以及质量控制中是非常重要的。　　基于使用SR8-Plus系列溶出度仪对标准精度溶出杯及超精溶出杯所做的对比实验工作，Hanson Research开发了此款新产品。实验结果也证实了研究者的假设，即在符合美国药典的实验情况下，溶出杯的质量是获得稳定、可靠实验数据的重要因素。　　无论是使用美国药典泼尼松对照品、EMC等工业标准还是使用药厂内部实施方案，Hanson Research超精溶出杯都解决了溶出设备定期校正的问题。六个或八个溶出杯内表面几乎相同的形状明显降低了任何可能由“溶出杯质量因素”所导致的溶出实验结果变化。一个长达六年的关于标准精度溶出杯与超精溶出杯对比的现场实验结果表明：Hanson SPV大大提高了溶出度仪通过USP性能验证测试(PVT)的几率，进而降低停工期及成本费用。　　美国Hanson Research的Michael Bortz介绍到：“Hanson超精溶出杯的生产过程允许的误差非常小，产品形状接近完美，尤其在关键的半球形区域更是如此。SPV的成功还在于显著改善了生产成本。对于我们的客户来说，这就意味着减少了产生变异的来源，而且可以快速简单的校正仪器。” Hanson SPV目前为1L容量，透明或琥珀色，可适配SR8-Plus、G2 Classic 6及G2 Elite 8溶出度仪。　　美国Hanson Research SPVTM超精溶出杯　　瑞士Sotax推出CP XtendTM溶出泵及FS XtendTM过滤工作站　　瑞士Sotax推出的全新CP XtendTM活塞泵相比蠕动泵或注射泵来说更快，也更强。目前，许多溶出度测定方法都要求将样品过滤后使用HPLC法测定。而难溶性药物处方的溶出往往会在溶出介质中添加大量表面活性剂，给样品的过滤带来一定难度。使用了全新CP XtendTM活塞泵后，即使溶出介质中含有表面活性剂，也可使用0.2微米滤膜过滤样品，且采样频率可达每分钟一次。强大的CP XtendTM泵提供了更高的推动力，而又不会牺牲采样时间，让用户得以遵循严格的取样时间点采样。陶瓷泵头无需阀门而且将维修可能降到最低。全新FS XtendTM过滤工作站扩大了滤膜的产品线。配合显著加快的滤膜转换器，可使用最常用的鲁尔锁滤膜。为减少整体占地面积，CP及FS均可与其他XtendTM模块叠放。　　瑞士Sotax CP XtendTM溶出泵及FS XtendTM过滤工作站　　天津精拓推出KB-1口崩片崩解仪　　2015年版《中国药典》崩解时限检查法(征求意见稿)中增加了口崩片剂型的检查方法。　　天津精拓相应推出的 KB-1口崩片崩解仪采用单杯单篮结构，每台仪器配备一支崩解篮，便于观察判定。采用特制的专用杯代替平底烧杯，方便位置固定。口崩片崩解篮(以下简称崩解篮)符合药典规定，崩解篮为不锈钢管材质，管长30mm，内径13mm,筛孔内径710微米，崩解篮往返频率为30次/分，崩解篮上下移动距离为10mm加减1mm 水浴控温范围为室温至45℃ 控温精度0.5℃。　　天津精拓KB-1口崩片崩解仪　　(注：以上产品皆为按厂商名称首字母顺序排列，如果疏漏，敬请指正。)

本论文发表在药理学专业期刊Acta Pharmacologica Sinica （2018）39：1373-1385，介绍了中国药科大学天然药物国家重点实验室药物代谢与药代动力学重点实验室团队在奥曲肽口服制剂抗胃粘膜损伤的研究中获得的药代动力学和药效学证据。 在生长抑素类似物中，奥曲肽（octreotide，OCT）是临床上常用的静脉或皮下注射药物，用于治疗生长激素、胃泌素或胰岛素分泌增加引起的各种疾病。为了评价OCT口服制剂开发的可行性，我们在几种动物模型上对OCT进行了系统的药动学和药效学分析。大鼠体内药代动力学研究表明，OCT灌胃给药的生物利用度极低（0.5%），但由于生长抑素受体2（SSTR2）在大鼠胃内的高表达，OCT可特异性分布于胃粘膜。 药效学研究表明，OCT灌胃对WIRS诱导的小鼠胃溃疡胃粘膜损伤（GMI）具有剂量依赖性的保护作用，与静脉注射OCT的效果相当，而SSTR2的拮抗剂——CYN-154806可显著减弱这种作用。在幽门结扎诱导的溃疡小鼠中，我们进一步证明OCT通过下调胃泌素水平显著减少胃酸分泌，这是OCT针对GMI的保护作用。总的来说，我们已经为开发口服OCT制剂的可行性提供了药代动力学和药效学证据。重要的是，SSTR2对OCT药代动力学和药效学的影响表明，口服OCT制剂可能适用于其他临床适应症，比如由于SSTR2在细胞上的过度表达所引起的神经内分泌肿瘤和垂体腺瘤。 使用仪器：岛津LCMS-8050 图1.OCT在大鼠血浆和组织中的浓度（A） LC-MS/MS测得的大鼠OCT的平均血浆浓度-时间曲线；（B）口服剂量为30 mg/kg的OCT后大鼠各组织中的OCT浓度 使用仪器：岛津iMScope图2. OCT在小鼠胃内的空间分布及消除静脉注射OCT 0.1mg/kg ,给药后10min（a1，b1）、20min（a2，b2）、40min（a3，b3）、60min（a4，b4）和120min（a5，b5）OCT的空间分布（a1～a5：小鼠胃放大图；b1～b5：奥曲肽MS成像分析） 综上所述，灌胃给药后的组织特异性分布和良好的抗GMI保护作用使OCT的口服制剂成为可能，SSTR2在胃肠道的高表达有助于OCT的组织特异性分布和达到治疗效果。鉴于SSTR2介导的OCT的组织特异性分布特点和SSTR2在多种肿瘤细胞上的过度表达，口服OCT也可用于其他临床适应症，包括胃肠胰神经内分泌肿瘤和垂体腺瘤。本研究不仅为奥曲肽的进一步开发和临床应用提供了支持，而且为其他多肽类药物口服制剂的开发提供了新的途径。 文献题目《Pharmacokinetic and pharmacodynamic evidence for developing an oral formulation of octreotide against gastric mucosal injury》 使用仪器岛津LCMS-8050、iMScope 作者Xi-nuo LI, Tai RA0, Yang-fan XU, Kang-rui HU, Zhang-pei ZHU, Hao-feng LI, Dian KANG, Yu-hao SHAO, Bo-yu SHEN,Xiao-xi YIN, Lin XIE, Guang-ji WANG, Yan LIANGKey Lab of Drug Metabolism & Pharmacokinetics, State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University,Nanjing 210009, China

湿法造粒采用质量源于设计（QbD）的方法，要求制造商充分理解工艺变量之间的关系，如粉体性能和设备设置，以及最终产品的关键质量属性（CQA）。制造商通过理解过程中的变量对最终颗粒特性的影响，以及它们对最终产品质量的影响，从而开发出设计空间。此外，强大的设计空间可以控制工艺变量，来生成具有目标特性且有质量保证的片剂。 了解湿法造粒过程中，工艺相关的综合表征如何控制片剂的关键质量属性，能够帮助定义口服固体制剂生产中所涉及的设计空间。 用于QBD的动态表征 材料性能的变化以及工艺设置，为制造商提供了挑战和机会。材料本身批次之间可能存在差异，因此理解材料在条件变化的生产过程中的行为，使得操作者能够开发出设计空间进行运行。 如果所使用的表征技术能够提供可重复且可靠的结果，并与具体的工艺条件相关联，那么在处理粉体时将挑战转化为机遇的能力将大大增强。与许多其他已广泛使用的粉体流动测试技术（如振实密度、安息角和剪切单元）不同，动态测试方法模拟了典型的工艺条件，从而提供了更易于影响最终产品质量的材料性能信息。 评价湿颗粒 使用粉体流变仪进行动态测试，测量通过样品时湿颗粒施加在桨叶上的阻力，来评估湿颗粒的特性。该阻力表示为“流动能”，通过直接测量桨叶穿过粉体时的旋转扭矩和轴向作用力来计算。 流动能受到许多特性的影响，包括颗粒间摩擦和机械互锁、毛细结合的强度和颗粒间的粘结作用。在高剪切湿法造粒（HSWG）中，添加水和功（剪切作用）得到更大、更致密、更黏附的颗粒，通常产生更高的流动能，因为这些更大、更密的颗粒较难使用桨叶进行置换移动，同时也更不易压缩。 流动能通常由基本流动能或BFE代表，也是固水比、叶轮转速和粘结剂温度的函数，流动能与工艺设置之间的强大关系可确定关键工艺参数和设计空间。具有测试物料湿状态下的能力，确保尽早应用于生产工艺中。 下面的案例研究展示了基于动态流动特性的成熟设计空间如何应用于湿法造粒过程，从而确定最终目标片剂的CQA。 案例分析：通过颗粒质量定义湿法造粒 以下研究了定义非处方药生产设计空间的两个方面[1]。 首先，通过流变学性质定量研究了造粒机变量与所得颗粒质量之间的关系。采用中试规格HSWG工艺制备颗粒，然后研磨、添加润滑剂，使用流化床干燥机干燥，最终制成片剂。HSWG步骤之后紧接着，使用FT4粉体流变仪测量了湿颗粒的动态、整体和剪切特性。 研究第一阶段的结果（图1）表明，通过对工艺参数的理解，特别是固水比和叶轮转速，可以预测湿颗粒的BFE。因此，通过调整这些参数，操作者可以得到期望的BFE值。 图一：湿颗粒基本流动能（BFE）的实际与预测值 然后进行第二项研究以确定颗粒性质如何影响所得片剂的CQA。 片剂硬度将取决于模具填充深度、混合物透气性和压降，而这些反过来又受到颗粒密度、流动特性、压缩性和运行速度等因素的影响。为了分离出颗粒性能与片剂质量之间的关系，本研究采用调节片剂硬度来补偿工艺参数的差异。 分析压片数据（图2）可知，湿颗粒BFE与调节硬度之间存在较强的相关性。因此，结合两项研究可知如何控制关键工艺参数来得到片剂的CQA。 图二：片剂硬度与湿颗粒BFE的关系 之前的研究也证明工艺变量与CQA之间的关系，以及该方法如何应用于连续湿法造粒的过程[2]。 开发设计空间用于获取CQA 从造粒到压制的每一阶段都必须有效地发挥作用，才能生产出高质量的产品。在生产过程中的任意时刻，不受控制的变量都可能导致产品缺陷和操作停机。取得强大的设计空间，为操作人员提供了调整设置、保证质量的机会。在这个例子中，已证明湿颗粒的BFE与药片的质量直接相关。在充分理解相关材料性能和关键工艺参数的基础上，可采用QbD或设计空间方法进行单批造粒和片剂生产，并将潜在的上游问题转化为工艺性能和产品质量优化的机会。 Micromeritics在制药领域提供多种解决方案，为帮助广大用户学习了解相关应用，我们特别推出制药应用主题网络研讨会，5月19日14:00，扫描下方二维码，诚邀您的参与！参考文献[1] T. Freeman, P. Kishinevskaya, J. Huang , M. Moshgbar, John Yin, Evaluating the Design Space for the Batch Manufacture of an OTC Medicine, , Freeman Technology, Pfizer Inc.[2] T. Freeman, A. Birkmire & B. Armstrong, A QbD Approach to Continuous Tablet Manufacture, Procedia Engineering, 102 (2015), pp443-449

pspan style="font-size: 16px "　　/spanstrong style="font-size: 16px "中药注射安全性受质疑/strongbr//pp　　日前，《国家药品不良反应监测年度报告》中强调了中药注射剂不良反应问题的严重性。报告显示，去年全国收到中药注射剂不良反应报告12.7万例，其中严重报告占6.7%。/pp　　业内人士表示，伴随着因中药注射剂引发的安全事故频频发生，业内对中药注射剂的争议也越来越大。/pp　　今年4月，江苏苏中药业集团股份有限公司被曝出“生脉注射液事件”。国家食药监局称，苏中药业生产的生脉注射液在广东省发生不良事件。/pp　　事实上，针对中药注射剂的安全性问题，近年来已引发了社会的广泛争议，此前的鱼腥草事件、刺五加事件、茵栀黄事件、双黄连事件等，都是中药注射剂引发的事故。/pp　　《国家药品不良反应监测年度报告》显示，2014年不良反应报告数量排名前十名的药品分别是：清开灵注射剂、参麦注射剂、双黄连注射剂、血塞通注射剂、舒血宁注射剂、血栓通注射剂、丹参注射剂、香丹注射剂、生脉注射/pp　　剂、痰热清注射剂。据悉，排名前20位的相关药品不良反应中，涉及合并用药的报告占42.3% 发生在基层医疗卫生机构的不良反应报告多于其他医院。/pp　　医药行业分析师史立臣分析，“由于使用中药注射剂而产生不良反应的病例在现实中比这多很多。”/pp　　strong中药注射剂属高风险品种/strong/pp　　中药注射剂在各级医院的使用率依然可称得上普遍。为何一边广泛使用一边依然风险不小?/pp　　朝阳医院药事部主管药师张征介绍，中药注射剂的提纯工艺水平一直参差不齐，产品质量对不良反应的发生推波助澜 另外，中药材原料受到各种外在因素影响，成分有所差异且相对复杂，部分制成注射剂后品质并不稳定，容易引发不良反应。/pp　　此外，临床一定程度的滥用也使得不良反应报告数量增多。中药注射剂与其他药品在临床上联合使用现象普遍存在，这可能增加用药风险。/pp　　业内人士透露，中药注射剂在上世纪七八十年代就已广泛兴起，但是中药注射剂的质量、技术却一直没有改善。由于中药注射剂的应用历史较短，有些不该研制、不该生产、不该销售、不该进入的药品，历经公关处理，都被批准生产了。同时，研制、生产、销售中药注射剂的高回报率促使药企争相上马中药注射液生产线。以住院患者每天使用剂量为例，中药注射液较其他常规剂型的药品价格高出2至3倍。/pp　　张征指出，中药注射剂属于高风险品种，质量标准的提高势在必行。政府部门应该对其加强质量监管，同时应补充进行系统的临床安全性再评价，淘汰安全性差的、有替代治疗方法的品种。/pp　　strong中成药能口服就别注射/strong/pp　　中医针对个体辨证用药，每个人用多少量均有不同。但变成中成药后，很多情况下成了患者自行用药。剂型一旦从口服变成静脉注射，危险性更是相应加大。/pp　　临床中常出现这样的问题，同样的药，患者作为汤药服用时相对安全，但注射使用时却容易出现较严重的不良反应，2006年发生的“鱼腥草注射液事件”就是例证。/pp　　张征表示，中药注射剂成分往往复杂，所引起的不良反应也难以确定原因。因此，在临床使用中药注射剂时，要严格按照适/pp　　应症和禁忌症使用，尽量避免与其他药品混合配制，并避免快速输注，同时要密切注意病人用药后的反应。国家药监总局提出：中药注射剂使用应遵循“能口服给药或肌肉注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药”等原则。/ppbr//p

2022年9月9日，国家药品监督管理局药品审评中心发布关于公开征求《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知。连续制造作为一种先进生产工艺，在生产过程中，输入物料持续进料、持续转化，同时伴随输出物料的持续产出。不同于传统的批生产工艺，连续制造工艺具有生产步骤连续无间歇、生产效率高、设备占地面积小、产品质量实时监控、生产批量易于调节等诸多特点，有助于改善并提高药品质量。 全球范围内已有多个采用连续制造工艺的化药口服固体制剂产品获批上市。国际上已发布多个连续制造相关指南和标准（草案），ICH Q13质量议题目前仍在协调中。国内目前尚无连续制造相关指导原则发布。为指导企业研发，统一审评尺度，助力 ICH Q13指导原则在国内的落地实施，借鉴国外相关指导原则和标准，国家药品监督管理局药品审评中心组织起草了本指导原则，阐述了化药口服固体制剂连续制造批定义、控制策略制定、工艺验证和 稳定性研究、批量变更等的基本思路和监管考虑。本指导原则主要内容包括：概述、总体考虑、相关概念、 控制策略、工艺验证、稳定性研究、批量变更、药品质量体 系、申报资料要求、参考文献共十部分。特别值得一提的是，征求意见稿中明确提出了近红外技术的在线应用。文中描述到：过程监测方法的开发需包括风险评估，其中应考虑过程监测数据采集时的中断情形（例如，重新校准近红外（NIR）探针或重新填装饲料机）如何影响产品质量。选择的过程监测方法应包括替代或额外的质量控制措施，以降低这些情形带来的产品质量风险。征求意见稿中的这一描述，引发了不少业内专家的讨论。有专家表示：药品行业的近红外应用终于解决了进入门槛的问题，有望迎来高速发展期！附件：《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（征求意见稿）》.pdf

有没有想过，如果有了新冠特效药，你会选择打针还是吃药？针对新冠病毒特效药的研发这两年来正如火如荼地进行。近期为疫情防控带来信心的是小分子口服药物——2021年11月以来，口服的新冠药物不时从幕后走向台前。先是美国默沙东的莫努匹韦（Molnupiravir）和辉瑞的帕昔洛韦（Paxlovid）相继获批上市或紧急使用；紧随其后，我国原创新冠口服药物VV116也凭借优秀的临床试验数据于近日在乌兹别克斯坦获批上市。相比于大分子药物（如注射用中和抗体药物等），小分子口服药具有抗病毒效果直接、生产成本和用药成本低、储运条件易满足、服用方便等优势，因此被寄予终结疫情的厚望。“目前感染新冠病毒的患者中，主要是轻中症患者，他们占到85%以上，这些人如果能居家就用上小分子口服药物进行治疗的话，不仅可以快速消灭病毒，还可以将传染给其他人的风险降到最低，同时可以缩短隔离的时间，对改变我国现有的疫情防控策略可能会发挥重要作用。”国家应急防控药物工程技术研究中心研究员钟武对科技日报记者说，这对于整个疫情的防控更加有利。“新冠药物，尤其是可以在病程早期、在家中服用的口服药物，将成为抗击大流行和挽救生命的有力工具。”美国白宫首席医疗顾问安东尼福奇如是说。“一种易于给药的口服抗病毒药物将是我们治疗武器库的重要组成部分。”美国政府新冠肺炎响应首席科学官大卫凯斯勒也反复强调口服药的重要性。1 “两片儿见效”有可能吗？20世纪80年代，“两片儿”的驱虫药广告家喻户晓。由于能让种类繁多的寄生虫“饿死”，小分子药物肠虫清（阿苯达唑）被列入世界卫生组织基本药物标准清单，从而成为最重要的基本健康药物之一，即俗称的“特效药”。对付寄生虫，“两片儿”清虫，对付新冠病毒，有没有可能“两片儿”消灭病毒呢？新冠病毒口服特效药也想达到类似的效果：吃药后再测体内的病毒载量，出现陡降或者压根检测不出来的情况。这可能吗？“一种药物，是不是能够口服，取决于它本身的化学性质和生物学性质。”钟武解释说，其中主要的衡量标准是生物利用度，如果口服方式影响药物有效成分的吸收、代谢生物利用度很低就没有办法做成口服用药。换句话说，口服药物到达体内和病毒“作战”，要经过的路程和环境比注射更波折、也更复杂，比如该药物需要“扛得过去”胃里的酸性环境、体内的蛋白酶等，如果该药物在与病毒“正面对战”前就被消耗掉了，或者代谢成为另一种无活性物质，它将无法成为口服用药。大名鼎鼎的瑞德西韦是难以成为口服药的典型代表。2020年10月22日，美国食品药品管理局（FDA）便批准了吉利德公司的瑞德西韦用于治疗新冠住院患者。与其他药物紧急使用许可不同，瑞德西韦成为美国首个正式获批的新冠治疗药物，也是迄今为止唯一在美国正式获批的小分子药物。但口服瑞德西韦的生物利用度很低，只有2%左右，做成口服用药很难发挥药效，因此，只能做成注射液，直接注射进入血液来发挥药效。注射使用对药物的使用便利性产生了一定的限制。吉利德公司也意识到了这一点，开始探索通过雾化器的方式给药，但仍没有弥补其在便利性上与口服药的巨大差距。可见，在寻找口服的新冠特效药时，医药领域不仅需要搞清作用机理，选择不同的“进攻点”阻遏病毒，还需要从最本质的化学属性上下功夫，研制出适应全球大流行、易于大规模生产、易于大规模使用的药物。在多款以注射形式出现的中和抗体药物获批紧急使用之后，小分子口服新冠药物姗姗来迟，也就不奇怪了。全球首个获批紧急使用的口服新冠药物为美国默沙东的莫努匹韦，2021年11月在英国获得上市批准，随后美国辉瑞公司生产的新冠病毒治疗药物帕昔洛韦于2021年12月22日在美国获批紧急使用。这两款药物随后也获得了以色列、加拿大等多个国家的使用许可。我国科研院所与企业联合研发的新冠口服药VV116于2021年12月30日在乌兹别克斯坦获批上市，在国内已经获批进入临床试验，预计年内通过临床试验后，有望下半年启动上市申请。2中国的“116”能否成黑马？相关研发单位披露，VV116在临床前药效学研究中有不错的表现。中国科学院上海药物研究所研究员沈敬山等团队在腺病毒小鼠模型上的试验中发现，口服VV116可使病毒滴度降低到检测限以下，并显著改善实验模型动物肺组织病理变化。在模型小鼠身上的试验证明，VV116有成为特效药黑马的潜质，服下后能大大降低体内病毒的载量。“上海药物所作为主要研发力量研制的VV116，目前看比较有希望成为新冠治疗的有效用药。”钟武表示了对这一国产小分子口服药的信心，他解释，VV116攻击新冠病毒的基本原理与瑞德西韦相似，都是攻击新冠病毒的核心酶，瑞德西韦在美国等地的临床治疗效果表明，这一药物作用原理对新冠病毒是有效的，而且VV116更大的优势是做到了口服。从原理而言，VV116靶向新冠病毒的聚合酶（RdRp，RNA依赖的RNA聚合酶），通过破坏新冠病毒自我复制的流水线，“围剿”病毒。具体是怎么做到呢？作为新冠病毒的核苷类似物，VV116可以伪装成一个病毒需要的核苷酸。病毒入侵后会在人体细胞内“招募”各种生产物资，VV116伪装“掺入”到关键的“零配件”核苷酸中，当RNA聚合酶作为大的生产机器循环装配新冠病毒时，VV116一进入就会导致大机器“卡壳”，使得病毒自我复制的流水线“罢工”，无法在人体内繁衍。对病毒蛋白大机器的运转机理研究得越透，零件、齿轮拆分得越精细，那么小分子药物“伪装—进入—卡壳”的效率越高。2020年3月之前，由于缺乏新型冠状病毒RNA聚合酶的三维结构信息，核苷酸类似物如何精确靶向病毒RNA聚合酶的机制并不明确。两年来，中国科学家对于RNA聚合酶的运转机理做了细致剖析，可以说是“了如指掌”。我国饶子和院士团队持续对新冠病毒的RNA聚合酶及其复合物的精密结构进行解析，并不断“拍下”其在“运转”过程中的高清“照片”，通过冷冻电镜技术找到核心靶点，并阐明了相关药物的作用机理以及副作用机理。例如，2021年刊《细胞》刊文称，研究团队发现了病毒竟可以通过“反式回溯”的方式对错配碱基和抗病毒药物进行“剔除”，这阐明了核苷酸类似物药物（瑞德西韦）效果不良的分子机制。基础研究中的发现，帮助针对聚合酶的抗病毒药物不断优化，将其“打磨”得越来越接近特效药。特效药的研发需要不断打磨、不断改进缺点。例如，此前由于瑞德西韦可能会产生严重副作用，世界卫生组织曾评估不建议使用该药物进行治疗。而VV116在保持了核苷酸类似物骨架的同时，在化学基团的修饰和优化中做了关键性的工作。一系列临床前安全性评价实验显示，VV116的安全性较好且无遗传毒性。“通过分子水平上的基团改进和优化，VV116还解决了无法口服的问题。”钟武解释，VV116作为全新的核苷类似物小分子，口服以后不会被分解，能够快速进入血液，发挥抗病毒作用，大大提高了生物利用度，这一点是其核心优势。3“老药新用”是另一条路？除了专门针对新冠病毒努力研制新药外，很多科学家也着力从老药中寻找对抗新冠病毒的“佼佼者”。在两年前的疫情初期，我国在重大新药创制国家科技重大专项支持的平台上迅速筛选了大量原本用于治疗其他疾病的“老药”：法匹拉韦、磷酸氯喹、可利霉素等能在体外有效抑制新冠病毒的药物脱颖而出。它们中有的在实践中没有展现出抗击新冠病毒的实力，有的仍活跃在疫情防控一线，有的正在开展新适应症的临床试验… … 时至今日，在俄罗斯、土耳其、沙特、印度、泰国、老挝、越南… … 法匹拉韦片已经获批用于新冠治疗，并在部分民众中免费发放。泰国网报道，泰国医疗厅厅长颂萨1月18日回应媒体时表示，若患者病情出现变化，需尽快为其分配法匹拉韦。但这些老药对新冠的有效性却始终未获得学术界的普遍认可。这又是为什么呢？“以法匹拉韦为例，目前还缺乏符合双盲、随机对照这样具有最高证据等级的循证证据。但不少开放性研究和回顾性研究表明法匹拉韦是有效的。”钟武表示，在现实世界中，很多国家例如俄罗斯、沙特、土耳其、印度等在用法匹拉韦来治疗新冠，效果也不错。新冠疫情两年来，老药新用的例子不在少数。对老药新用的科学研究一直没有停止过。一种名为“千金藤素”的药物最近也在学术界“火”了起来。两年前中国科学家即发现其具有抗新冠病毒的高活性，两年后，加拿大药企终于开启了临床试验。“千金藤素是一种用于治疗白细胞减少症的老药，它在我们的筛选平台上表现出比瑞德西韦等其他药物更高的抗新冠病毒活性。”北京化工大学生命科学与技术学院院长、中国—世界卫生组织新冠病毒溯源联合研究专家团队动物与环境组中方组长童贻刚说。两年以来，日本国立传染病研究所、美国芝加哥大学研究团队等多个国际团队相继证明了千金藤素的抗新冠能力。相关论文发表在了《科学》杂志上。2021年最后一天，童贻刚实验室公号发布快报：加拿大药企的千金藤素临床试验计划被美国FDA认可。“理论验证终于进展为临床实践的检验，进一步的研发仍需要国家支持和有经验、有实力的药企主导。”童贻刚期待未来千金藤素的临床试验结果能够为人类战胜新冠疫情找到“金钥匙”。令人欣喜的研究结果接二连三。“新老联用”也是一种思路。一项有趣的最新研究表明，用“老药”法匹拉韦和“新星”莫努匹韦的联合治疗，不仅让60%的患病动物检测不到病毒，还阻止了密接动物被感染。论文截图4循着丙肝“前车之辙”可行吗？寻找口服特效药，还有一门招法叫循“前车之辙”。新冠病毒是一种单股正链的RNA病毒（一种病毒类别），那么之前人类对付的病毒里有没有相同类型的呢？还真有。如今已能被彻底治愈的丙型肝炎病毒就同样是单股正链RNA病毒，两种病毒从某个角度来看有点像，治丙肝的药有没有可能拿来治新冠呢？国际不少学者发表了“丙肝药物再利用治疗新冠”的观点，也有不少研究对比各种丙肝药物的新冠疗效。北京地坛医院主任医师蔡晧东在她的《丙型肝炎直接抗病毒药能治疗新冠肺炎吗？》中介绍了国际的多项研究结果，表明不少抗丙肝病毒的药物具有抗新冠的作用。在重大新药创制国家科技重大专项支持下，我国药企歌礼自主研发的“姊妹药”联合使用方案，可以在12周内通过全口服药物的方式治愈丙肝。凭借在丙肝药物方面的研发经验，歌礼开展了两个口服抗新冠病毒药物ASC10和ASC11的研发。两个新药的作用机理与两款已在美国获批紧急使用的药物一致，均作用于新冠病毒的核心酶，通过抑制酶的作用，降低病毒载量。“歌礼研发的两个抗新冠病毒化合物是全新的，与默沙东及辉瑞药物不同。我们已经申报多项化合物和用途专利。”歌礼相关负责人表示，“我们的动物试验数据显示ASC10与默沙东的莫努匹韦相比有更好的生物利用度。”循着丙肝特效药“前车之辙”，新冠特效药还会远吗？5即将到来的口服药，价格几何？为了应对日益严峻的新冠疫情，美国、欧盟等均部署了体量庞大的计划，用以推动药物的研发、试验、生产、推广。1月18日，辉瑞宣布拟在未来5年投资5.2亿欧元加强生产，以实现2022年全球生产1.2亿个疗程新冠口服药帕昔洛韦的目标。1月20日消息，默沙东与27家仿制药制造公司签订协议许可供应或仿制，为全球105个中低收入国家或地区生产及供应莫努匹韦，其中包括5家中国企业。有资料分析，以美国政府52.9亿美元订购1000万个疗程来计算，辉瑞帕昔洛韦每个疗程的价格高达529美元。以22亿美元购买310万疗程莫努匹韦的价格计算，默沙东新冠口服药莫努匹韦每个疗程的价格约为700美元。尽管如此，这与发达国家注射用中和抗体药物每剂2100美元的价格相比，已经少了一大半。我国的口服新药VV116的价格目前没有相关资料披露，但从成本上讲，小分子药物易于大规模生产，成本将大大低于中和抗体药物。除了记者前面提到的研发进展，我国还有两个口服新冠药物备受关注——阿兹夫定和普克鲁胺。资料显示，真实生物的阿兹夫定已完成三期临床试验，正在申请数据揭盲，预计2月份公布临床数据；而开拓药业的普克鲁胺治疗新冠非住院患者三期临床试验中期分析没有达到统计学显著性，计划调整临床试验方案继续推进。新药研发进程在过去以十数年为周期，在新冠大流行期间，包括药用分子筛选、动物试验、临床前研究、临床试验、上市申请审批等在内的链条上的全部环节都被“上紧了发条”，各国投入的研发资源和研发力度前所未有。以全球制药产业百年来的经验积累，对战新冠病毒的突袭与善变，终止疫情或许用不了太久。

中国国家医疗保障局近日公布了2022年医保药品目录调整通过初步形式审查的药品及相关信息。据名单显示，共有344个药品通过初步形式审查，其中包含已被纳入新冠肺炎诊疗方案的中国国产新冠口服药阿兹夫定片。 根据2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(国家医保药品目录)调整工作安排，国家医保局近期对申报药品进行了初步形式审查。初步形式审查是对申报药品是否符合当年国家医保药品目录调整申报条件以及药品信息完整性进行的初步审核。通过形式审查不等于纳入国家医保药品目录，后续还需按程序开展专家评审、谈判竞价等环节。　　据国家医保局介绍，2022年7月1日9时至2022年7月14日17时，国家医保信息平台共收到企业申报信息537条，涉及药品490个。经审核，344个药品通过初步形式审查，通过比例为70%。与2021年相比，申报和通过初步形式审查的药品数量都有一定增加。通过率方面，目录外药品比例为60%，目录内药品比例为91%。　　这其中即包含阿兹夫定片。该药是中国自主研发的口服小分子新冠病毒肺炎治疗药物，已被纳入中国的新冠肺炎诊疗方案。有报道显示，该药已于今年8月初在河南省正式投产。　　国家医保局表示，在疫情防控常态化背景下，从2020年第一次实行医保药品目录企业自主申报制起，国家医保局就对新冠肺炎治疗药品给予了高度重视，将“纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的药品”作为申报条件之一。一批新冠治疗用药已被纳入医保药品目录。　　今年，中国第九版新冠肺炎诊疗方案纳入了一批刚在中国上市的药品。本次申报过程中，有的药品进行了自主申报并通过了初步形式审查。对于已申报且通过形式审查的药品，国家医保局将按程序开展后续工作，争取以合理价格正式纳入医保目录。　　关于本次公示后将如何开展工作，国家医保局表示，下一步将根据公示期间收到的反馈意见，进一步核实相关信息，确定最终通过形式审查的药品范围，并向社会公布。随后，国家医保局将按计划推进专家评审、谈判竞价等后续工作。

近日，Vaxart 公司和杜克大学的科学家合作，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 发表了题为：Adenovirus type 5 SARS-CoV-2 vaccines delivered orally or intranasally reduced disease severity and transmission in a hamster model 的研究论文。这项针对仓鼠的动物实验显示，基于腺病毒5型的口服新冠候选疫苗，会在血液和肺部引起强烈的抗体反应。当它们暴露于高水平的新冠病毒并引发突破性感染时，症状要比未接种疫苗的仓鼠轻微，且鼻腔和肺部的新冠病毒量显著减少。使用同一平台的编码新冠病毒刺突蛋白+核衣壳蛋白（S+N）的口服新冠病毒候选疫苗的1期临床数据显示，其能够诱导粘膜免疫，增加免疫球蛋白A（IgA）的产生。这些结果表明，这款口服新冠候选疫苗不仅可以预防新冠病毒感染和疾病严重程度，还能减少新冠病毒通过空气传播给其他密切接触者。该论文的共同通讯作者、杜克大学的 Stephanie Langel 研究员表示，与注射到肌肉的疫苗不同，口服或鼻腔吸入的疫苗，还会通过粘膜免疫增加免疫球蛋白A（IgA）的产生，从而增强免疫系统抵抗病原体的第一道防线。这些接种者即使突破性感染，也不太可能在打喷嚏或咳嗽时传播病毒。口服或鼻腔吸入减少了新冠病毒的空气传播该研究还对35名健康人进行了该口服疫苗的1期临床实验（NCT04563702），其中15人接受单剂低剂量口服（1×1010 IU），15人接受单剂高剂量口服（5×1010 IU），5人接受两剂低剂量口服（2×1×1010 IU）。54% (19/35) 的口服疫苗接种者在唾液或鼻腔样本中的黏膜 IgA 增加了2倍或更高。研究团队还表示，口服的、温度稳定的新冠疫苗是全球新冠疫苗接种运动的理想选择。鼻腔吸入疫苗具有类似的优势，但事实证明，在人类中转化的鼻腔吸入式新冠疫苗的效力低于之前的动物实验数据。而已在世界各地广泛接种的轮状病毒和脊髓灰质炎病毒的口服疫苗证实了这种疫苗接种方式的可行性。研究团队此前的动物实验和正在进行的两项人体临床试验证实了口服新冠疫苗良好的安全性和免疫原性。此次的实验数据则进一步说明，口服新冠疫苗还可以通过粘膜免疫减少新冠病毒的空气传播，也表明粘膜免疫是减少新冠病毒通过空气传播的可行策略。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abn6868

据新华社，日本首相岸田文雄2月7日说，政府将考虑有条件提前批准盐野义制药公司研制的抗新冠口服药上市。岸田文雄当天在一场国会会议上说，如果临床试验证明这款口服药安全且有效，政府将立即审批通过。人民日报健康客户端对新冠口服药已获批上市、紧急使用或即将上市的药物梳理汇总发现，2021年11月以来，不断有新冠口服药走入台前。先是美国默沙东的莫努匹韦（Molnupiravir）和辉瑞的帕昔洛韦（Paxlovid）相继获批上市或紧急使用；紧随其后，我国原创新冠口服药物VV116也凭借优秀的临床试验数据于不久前在乌兹别克斯坦获批上市。如今日本新冠口服药也考虑在该国上市，如果这款口服药获批上市，将在3月底为100万人供药，并且计划在4月开始提升产量，为1000万人供药。日本新冠口服药S-217622：或最早于春季获批上市这款名为“S-217622”的抗新冠口服药目前正在进行中期阶段的临床试验。在其二、三期临床试验中，与服用安慰剂的对照组相比，服用药物的无症状和轻症感染者4天后体内新冠病毒载量下降大约63%至80%。该公司称，这款口服药对变异新冠病毒奥密克戎毒株也有效。盐野义制药公司社长手代木功称，“公司最早将于下周申请让这款口服药提前上市。盐野义打算在目前进行的三期试验中新增中等症状感染者为试验对象，并在2月底开始全球范围的临床试验。如果这款口服药获批上市，盐野义有能力在3月底为100万人供药，并且计划在4月开始的下一个财年大幅提升产量，为1000万人供药。”我国新冠口服药VV116：有望下半年在国内上市由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、中国科学院中亚药物研发中心等共同研发的新冠治疗小分子药物VV116，已在国内进入临床试验阶段。央视新闻报道，临床前药效学研究显示，VV116在体外对新冠病毒原始病毒株和变异株，例如德尔塔病毒等都有显著的抑制活性作用。中科院上海药物研究所沈敬山研究员科研团队与合作科研机构通过在腺病毒小鼠模型上的试验发现，口服VV116可使病毒滴度降低到检测限以下，可以显著改善实验模型动物肺组织病理变化，一系列临床前安全性评价实验显示，VV116的安全性较好且无遗传毒性。小分子药物VV116正在推进国内上市（预计下半年）。此前，这款药物已在乌兹别克斯坦获紧急使用授权。两种新冠口服药已在美国授权使用12月23日，据美国食品和药物管理局（FDA），美国食品和药物管理局（FDA）授权默克抗病毒药物（Molnupiravir）莫努匹韦用于治疗COVID-19；另外，12月22日，美国FDA授权辉瑞公司的COVID-19抗病毒药物Paxlovid，这是美国第一种获准在病人生病住院前可在家服用的抗病毒Covid-19 药丸。这两种药物都能降低被诊断为感染COVID-19病毒并有可能患上该疾病严重病例的人的住院和死亡风险。最近的临床前证据表明，Molnupiravir对Omicron（奥密克戎）具有抗病毒活性。“Paxlovid”在预防重症高风险患者住院和死亡方面，该药物的有效性为89%。除了美国之外，以色列卫生部2021年12月26日发表声明说，该部已批准紧急使用美国辉瑞公司生产的治疗新冠的口服药物Paxlovid。

摘要 脂肪乳作为肠道外给药营养药物应用于临床已超过50年,临床使用脂肪乳的主要目的在于为机体提供必要的脂肪酸和能量,促进脂溶性维生素的吸收,有效地改善氮平衡,维持细胞结构和人体脂肪组织的稳定。早期的脂肪乳存在多种临床问题,作为脂肪乳研究的先驱人物Geyer教授早在1960年就提出:“患者对一种品牌的脂肪乳产生不良反应,但对成分相同的另一种品牌脂肪乳反应良好,这种现象不应被忽视”。之后发现这种“不应被忽视”的现象与脂肪乳粒径大小有密切联系。1971年Fujita等通过动物实验,发现脂肪乳粒径与毒性之间的联系,自此,脂肪乳粒径分布及尾部大颗粒的测定逐渐为人们所重视。 关键词 大乳粒、大乳粒测定原理、大乳粒检测仪、大乳粒分析仪、大乳粒检测、大乳粒灭菌后超标是什么原因、PFAT5、PFAT5检测、PFAT5什么意思、大乳粒药典、静脉注射脂肪乳粒要求、脂肪乳大乳粒检测原理、大乳粒检测方法及各国药典的规定、乳剂中大乳粒PFAT5检测专题、大乳粒检测方法专题、大乳粒测定。 脂肪乳是水包油的分散体系,外观呈半透明或不透明的乳状液体,为热力学不稳定体系。脂肪乳制备工艺一般采用高压均质法或微射流法,无论采用哪种制备方法,脂肪乳的粒径都无法得到完全均一的值,存在一定粒径分布范围,显示静注用脂肪乳粒径的一般分布状态。从图1中可知, 乳剂的粒径范围一般在0.05～10μm,其中平均粒径为0.3μm的脂滴占大多数,极端值(极小值与极大值)脂滴含量很少。优化处方或工艺可能只会让图中的“峰”向左移动或峰宽变窄,不会改变脂滴粒径分布在一定范围内的事实。尾部大颗粒就是粒径分布图1中所显示的粒径大于5μm的部分。 尾部大颗粒的概念 通常,在脂肪乳中,当油脂的密度低于周围水媒介密度约10%时,乳析现象就会产生。乳析的乳剂只要轻轻搅拌,乳滴仍能重新分布。但当脂滴合并成直径超过1μm的大脂滴时,脂滴的合并便是不可逆的过程,脂滴会逐渐聚集,1μm脂滴可“生长”成5μm甚至更大的脂滴颗粒,直至自由脂滴从乳剂中析出,成为不稳定脂肪乳。可以认为,尾部大颗粒是包含在大脂滴概念中的。 形成尾部大颗粒的因素 如上所述,尾部大颗粒的形成是一种自发过程。因此,保证微小粒径脂滴在水相中的稳定分布,防止脂滴合并发生及大脂滴的生成,是尾部大颗粒控制的关键。研究表明,多种因素影响尾部大颗粒的形成:①油相:油相含量增大,乳剂粒径增大。②乳化剂:有文献报道,采用蛋黄卵磷脂E-80为单一乳化剂的脂肪乳,粒径分布容易出现双峰现象。在卵磷脂中加入泊洛沙姆,乳滴粒径分布更集中,粒径大小更均匀。③微射流均质机:均质机的选择对乳剂粒径有影响。在制备海豹油脂肪乳时,对比了3种均质机,认为意大利PSI微射流均质机均质后乳滴呈单峰分布,且分布范围较窄,粒径状态理想。④均质温度、压力与均质次数:在丙泊酚脂肪乳制备中,60℃均质温度下,不同压力均质所得的乳剂,产生油漂 而在25℃均质温度下,乳剂的粒径随着压力和循环次数的增加而降低,尾部大颗粒的数量会减少。⑤包装材料: 需慎重选择。2004年美国某品牌静注脂肪乳对包装材料进行重大改变,使用塑料容器替换传统玻璃容器。结果发现,包装材料替换后,脂肪乳的尾部大颗粒不符合美国药典的限度规定,而使用玻璃器皿的脂肪乳尾部大粒径都合格。对15种成人用脂肪乳的检测进一步发现,塑料包装的脂肪乳样品均无法满足尾部大颗粒限度要求,并且乳剂贮存的稳定性不如玻璃包装材料。然而在2010年,Ellborg等对50种采用多腔塑料包装袋包装的市售乳剂进行尾部大颗粒含量测定,发现所测产品未出现PFAT5大于0.05%。2013年Wei等将不同载药量的丙泊酚中/长链脂肪乳包装于不同材质的包装袋中进行研究,对尾部大颗粒的监测结果显示,软包装的高浓度丙泊酚载药乳放置24h后PFAT5超过0.05%,而玻璃材质包装的乳剂尾部大颗粒正常。因此建议丙泊酚乳剂应分装于玻璃瓶中,且不同载药量的乳剂应现用现配,乳剂经生理盐水稀释后应在6h内使用完毕以上研究显示,软包装材料可能会对脂肪乳的尾部大颗粒产生影响,导致产品质量不可控,它对乳剂粒径的影响还需要更多的研究与探讨。此外,还有很多因素包括pH值的变化、电解质的存在、乳化剂的用量和贮存条件的改变等因素,都会影响微小脂滴能否稳定分布在水相中。因此,能否制备稳定的脂肪乳,减少微小脂滴合并成大脂滴从而转变成尾部大颗粒的发生概率,将尾部大颗粒控制在规定限度内,也是评价脂肪乳处方组成及制备是否合理的重要指标之一。 控制尾部大颗粒的重要性 脂肪乳的不稳定体系表现为水油两相的分离,成为不稳定脂肪乳。因此,尾部大颗粒超出一定限度,影响脂肪乳的稳定性,临床上产生有效性隐患和安全性风险。 尾部大颗粒的测定技术 根据测量原理不同, 尾部大颗粒的测定技术包括:光遮/单粒子光学传感(light obscuration/singleparticle optical sensing,LO/SPOS)技术、光散射技术、电敏感带技术(electrical-sensed zone, ESZ)及显微油浸技术等。目前成熟的测定技术为LO/SPOS技术。美国药典于2004年增加新章节USP,名为“静注用脂肪乳粒径分布”,首次对静注用脂肪乳的尾部大颗粒加以控制,明确了它的测定方法和限度。新章节中规定:必须测定脂肪乳的尾部大颗粒(PFAT5),推荐使用LO/SPOS技术, PFAT5限度为不得大于0.05%。 结语 脂肪乳作为一种较为稳定的乳剂类型,可供静脉注射,能完全被机体代谢和利用,是目前临床治疗中备受瞩目的胃肠外给药体系。尽管目前用于临床的载药脂肪乳不多,但作为新型乳剂,其具有的药物靶向性,减缓和控制药物释放速率以及提高药物在体内的生物利用度等特点,应用前景广泛。控制脂肪乳尾部大颗粒的含量不仅与脂肪乳的稳定性、安全性密切相关,也反映了脂肪乳制剂的研发与制备水平。我国应加强对脂肪乳尾部大颗粒测定的重视,完善尾部大颗粒测定技术,加强脂肪乳尾部大颗粒监测,将尾部大颗粒控制在合适的限度内。这项工作不仅是保证静注脂肪乳剂真正达到安全、有效、质量可控的重要手段之一,也将会对我国脂肪乳制造业起到鞭策与激励作用,推动我国脂肪乳制备稳步发展。

4月26日，从未在新冠治疗有过涉足的新华制药突然宣布，已与真实生物达成协议，成为后者研发的阿兹夫定等产品在中国及其他国家的生产商和经销商。 新华制药称，“本协议的签署有利于公司现代医药国际合作中心产能发挥，对公司2022年度及未来财务状况和经营成果的影响需视具体项目的推进和实施而定”。 翌日，新华制药开盘涨停，至此7个交易日内涨停5次，累计涨幅39.87%。27日晚间，新华制药进一步说明，其与真实生物只是达成初步合作协议，且该协议并无排他性，新华制药并非真实生物的唯一合作方。 这不是“新冠概念股”第一次搅动资本市场，涨停与跌停之间往往只差一纸公告。早前，华润双鹤曾发布公告称，未与河南真实生物达成相关协议，公司不涉及热点概念事项等。受此消息影响，华润双鹤一度跌停。然而在这则澄清公告前，华润双鹤已获得4个涨停板，股价较去年末几乎翻倍。 在更多人士看来，资本对国产口服药的狂热更多是“苦新冠久矣”的情绪映射。 截至目前，全球范围仅四款新冠口服药获得上市或紧急使用授权。分别是默沙东的Molnupiravir、辉瑞的Paxlovid、君实生物与苏州旺山旺水共同研发的VV116，以及开拓药物的普克鲁胺。 但在国内市场，仅Paxlovid获得药监局应急审批，2300元一疗程（盒）并纳入医保。尽管未大规模进口，但在吉林、深圳和上海的这波奥密克戎变异株引发的疫情中，已被首先投入使用并获得成效。36氪根据公开资料整理制图更早前，数据分析公司Airfinity曾表示，辉瑞开发的Paxlovid将在2022年实现236亿美元的营收，成为有史以来最畅销的治疗药物之一。这样的好成绩也无疑给到入局者想象空间，国产新冠口服药能否问世更受关注。排队临床实际上，4月以来，关于国产新冠口服药的利好消息密集释放，更多药企正在实现技术突破，排队进入临床阶段。4月2日，真实生物申请三类沟通交流会。专家称，其旗下阿兹夫定用于新冠治疗的三期临床已经结束，临床试验显示，阿兹夫定在抗重症角度不如瑞德西韦，但在临床效果方向要好。 6日，开拓药业公布了普克鲁胺治疗新冠肺炎轻中症的全球多中心三期临床关键数据。数据显示，普克鲁胺有效降低新冠患者的住院/死亡率，对于服药超过7天的患者、以及伴有高风险因素的中高年龄患者达到100%保护率。 18日，科兴制药在研报中披露，其与深圳安泰维生物医药共同开发的新冠小分子口服药SHEN26临床前工作基本完成，正全力推进临床研究申请工作。 19日，歌礼制药宣布，其口服小分子候选药物ASC11有望成为治疗新冠肺炎的有效药物。随即，歌礼又公布了ASC11的抗新冠病毒细胞实验数据，ASC11的抗病毒活性为辉瑞新冠口服药成分奈玛特韦的31倍。 29日，君实生物发布公告，介绍了VV116的国际多中心三期临床情况，该药物正处于三期临床阶段，已针对轻中度和中重度患者开展了多项研究。此外，更多国内药企争相抢滩新冠口服药板块。先声药业3月底就宣布其口服小分子候选药SIM0417已获药监局批准进入临床试验；云顶新药旗下的EDDC-2214也有望今年下半年启动。绿叶制药、广生堂、复宏汉霖、神州细胞等多家国内生物企业都在新冠口服药上有所布局。 36氪根据公开资料不完全统计制图但从目前的结果看，处于临床三期的仅有君实生物的VV116、开拓药业的普克鲁胺以及真实生物的阿兹夫定。业内普遍认为，首款国产新冠口服药基本锁定在这三款药物中。一般情况下，一款药物从研发到上市至少要10-15年，但遇到新冠这样的特殊情况，无论美国FDA还是中国药监局都会启动紧急审批流程。且与Paxlovid相同，国内更多小分子新冠药物也是“旧药新用”。 有业内人士向36氪表示，距离首款国产新冠口服药获批最快在半年到一年左右，“有一定概率在今年下半年、国庆前后上市”。成效几何那么，从目前的临床数据看，国产新冠口服药究竟成效几何？ 从药物类型看，国内、外的新冠药物主要以小分子口服药和中和抗体为主，而中和抗体已基本被市场抛弃。资料显示，中和抗体是大分子药物，从新冠肺炎康复患者血清中分离获得，通过注射，杀灭并阻碍病毒对细胞的感染。但在与新毒株奥密克戎的对抗中，葛兰素史克、礼来、再生元等“中和抗体”药物败下阵来。 据悉，中和抗体的原理是靶向S蛋白发挥功能，但奥密克戎毒株产生的突变也主要位于S蛋白，因此会对中和抗体的治疗产生逃逸。再生元也称，其新冠病抗体混合药物对新毒株奥密克戎无效。 对比来看，小分子口服药的优势更明显。再从现阶段新冠口服药的作用机制划分，主要可分为“聚合酶RdRp、雄激素受体拮抗体、3CL蛋白酶抑制剂、3CLpro蛋白酶抑制剂”等。其中，君实生物的VV116与真实生物的阿兹夫定均针对新冠病毒RdRp酶结构发挥作用，而开拓药业的普克鲁胺则是雄激素受体AR的拮抗剂和降解剂。资料显示，AR是前列腺癌产生的一种驱动因素，可调节人体细胞表面的两种受体（ACE2和TMPRSS2），这两种受体也是新冠病毒入侵人体细胞的受体。 但无论是Paxlovid还是国产新冠口服药，在疗效上仍存在争议。据财联社报道，尽管Paxlovid能有效让新冠患者远离重症住院和死亡，越来越多的报告却称，服用Paxlovid的新冠患者在康复后不久可能会经历第二轮新冠症状。 4月29日，辉瑞又公布了Paxlovid用于暴露后预防的2/3期临床（EPIC-PEP）结果。与安慰剂相比，接受Paxlovid 5天和10天治疗的成人感染风险分别降低了32%和37%。 但在此前，仍有不少人士呼吁美国联邦机构提供更明确的指导。问题主要集中在，那些服用Paxlovid后不久又出现新冠症状的人是否具有传染性、以及这些患者是否应继续隔离。 2021年12月，开拓药业公布三期临床中期试验未达到统计学显著性，一般而言，遇到这种情况药物的故事也就到此结束。第二天开盘，开拓药业闪崩85%。 而在普克鲁胺最新公布的临床三期实验数据中，局面发生逆转。其对中、高年龄新冠患者100%的保护率，极大刺激着投资者敏感的神经。4月6日开盘，开拓药业股价一度涨超200%。 现阶段来看，人们对于普克鲁胺的临床数据主要争议在于——未明确主要终点结果是否符合统计学意义、临床样本过小以及预设给药时间过长等。在普克鲁胺本次公布的三个临床治疗组数据中，人数均在700名左右。横向对比辉瑞的Paxlovid，其2/3期临床试验就有2102名患者参与并完成临床研究。 同为国产新冠口服药的“希望”，阿兹夫定也存在一些不确定性。不久前，中国工程院院士蒋建东曾在报告中表示，阿兹夫定结果比较乐观，患者口服3-4天核酸转阴，平均用药时间6-7天，平均9天出院。且阿兹夫定本身就是治疗艾滋病的药物，2021年7月就已获得药监局审批。 真实生物在其后的电话会议中却表示，“蒋院士所言的3-4天核酸转阴只是小规模的真实世界数据情况，并非阿兹夫定三期临床的数据全貌”。当然，对于新冠口服药，国内各大药企已开足马力。谁将给新冠治疗带来根本改变，还要看临床数据，最终还是要凭实力说话。疫情走向“终局”？4月26日，国药集团中国生物和科兴分别宣布，各自研发的奥密克戎变异株新冠病毒灭活疫苗于当日获国家药监局临床批件。 次日，中国生物又表示，在中国内地、香港开展的临床研究需要大概3-4个月的时间完成。完成安全性和免疫原性观察后可以审批上市。 大趋势上，“疫苗+药物”被认为是终止流行病的最佳手段。疫苗是第一道防线，当病毒攻破人体后，口服药或注射性的特效药成为“亡羊补牢”的关键。但伴随奥密克戎疫苗的研发，是否表示新冠口服药的商业前景并不乐观？ 实际上，由于新冠疫情的公共卫生属性，口服药会是一个“强政策影响”的产品。且包括东吴证券在内的更多机构都认为，中国亟需自主新冠口服药产品面世。 以Paxlovid为例，其适应症为“发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人”。在更多资料中，新冠口服药的目标对象也涵盖轻症及中症人群。这更多意味着，在疫情肆虐下，仅有14亿人口的中国市场，就有大量新冠口服药的需求缺口。但Paxlovid贵且产能有限，无论国际、国内，都急需有竞争力的新药才能进行充分议价。值得一提的是，虽在临床期，但VV116已在今年1月获得乌兹别克斯坦的紧急授权，普克鲁胺也得到巴拉圭的紧急授权。此外，日本盐野义的S-217622也值得期待。且对于药企而言，对新冠口服药的研发更利于未来。据悉，辉瑞从2004年SARS肆虐起就开始研发抗冠状病毒的相关药物。有行业观察人士告诉36氪，“SARS与COVID-19都属于冠状病毒，针对SARS的药物测序在优化后对新冠也有作用。”据介绍，辉瑞在药物优化上花费了一年左右的光景，在优化以前，SARS的治疗方案更多是输液，优化后则改为口服的给药形式，更便捷也更高效。 可以肯定的是，国产新冠口服药的格局已相对明确，但对于药物研发，不到最后一刻也不能下定结论。相信在未来，资本市场对“新冠概念股”的押注行为也会更理智，在疫情常态化的当下，国产新冠口服药若能成功获批，对于经济恢复与二级市场都会是强有力的提振。

p　　据多家媒体报道，日前，天津大学生命科学学院黄金海教授团队宣布已经成功研发出新型冠状病毒口服疫苗，该疫苗以食品级安全酿酒酵母为载体，以新型冠状病毒S蛋白为靶点产生抗体。/pp　　应用食品级安全酵母作为宿主研制生物防治制剂，通过口服途径免疫，该疫苗，具有激发局部黏膜免疫、调节机体免疫稳态，使用方便，安全性好、产能迅速等优势。目前，黄金海教授团队已完成了重组菌株构建、筛选，蛋白表达、发酵动力学等核心技术开发内容，并制备了少量胶囊、奶片、颗粒剂口服防治制剂样品。/pp　　据黄金海教授介绍，该疫苗，除表达的病毒外源基因外，表达元件全部为酿酒酵母自身基因片段，不含外源抗性基因。新型冠状病毒疫苗制剂通过高表达新冠病毒保护性抗原，一方面可作为病毒感染的竞争性治疗制剂，也可通过激活黏膜免疫的疫苗机制，发挥预防性抗感染功能。其安全性、免疫方式、成本节约等优势突出，特别适用于应急性、无常规疫苗的烈性病防控。/pp　　据悉，黄金海教授本人已经4倍量口服新冠疫苗样品，无任何副反应。目前科研团队正在寻求合作方，希望能推动疫苗早日走向临床，为疫情防控发挥作用。不过，黄金海教授也表示，疫苗从研制到上市是一个严谨而漫长的过程，此前曾做过类似动物疫苗，被证明是有效，因此推断这次研发的疫苗可能有效，但最终效果如何需通过后续动物实验及人体实验才能证明。目前团队正在积极布置进行动物毒理学、免疫效力、中试生产等评价，希望有资质的企业和单位合作完成疫苗后续评价流程，加速推进疫苗的临床验证和推广使用，助力疫情的防控。/pp 不过，多家媒体发布天大新冠病毒口服疫苗的新闻之后，也引起业界争议。有专家表示，对新冠病毒疫苗采用口服方式能否产生可靠的免疫力表示怀疑，规范的流程应该是动物实验结束，上人体临床试验I期时再喝，现在喝得有点操之过急。也有专家表示，这算是疫苗的雏形，目前还不能确定S蛋白可以引起人体对新冠病毒的保护性免疫，选择其作为疫苗的主要成分，还需要进一步研究。另外，疫苗口服以后，通过消化作用，是否还能保持S蛋白的抗原结构和免疫原性，还需要体外实验和动物体内的实验研究来证实。/pp　　对此，天津大学生命科学学院教授黄金海回应，团队研发的新冠病毒口服疫苗，理论上是有疫苗的性质，只是跟传统的疫苗不一样，“理论上有免疫学的知识，包括临床的东西做指导，不是没有。”他称，因为不是免疫学和传统疫苗的主流，所以不被很多人理解。黄金海教授表示，目前团队只是完成了试验性质的前期工作，后续他想继续推进该款疫苗的动物实验等相关工作，不想再陷入争论中。/pp　　目前，新冠病毒疫苗的研发是大家关注的焦点，不过，疫苗的研发还需要一个比较长的过程和时间。据了解，疫苗从研发到使用主要可以分为五大阶段：研发阶段、注册阶段、生产阶段、流通阶段、使用阶段。其中研发阶段是最难走的一段路，也是最核心的一步。从拿到病毒开始研制疫苗，到完成III期临床研究的整个过程，都可以称之为研发阶段。主要为以下几部分：实验室研制，临床前研究，I、II、III期临床研究。而实验室研制阶段又是“最最不靠谱”的阶段，要反复修改流程、反复检测结果，才能得到预期想要的疫苗。/ppbr//p

今年上半年，江苏盐城检验检疫局在实施出口服装检验监管过程中，先后多次遇到纤维成分标识不符合要求的情况。为此该局及时对出口产品开具了不合格通知单和整改通知单，加强与出口企业及其客户现场沟通解决。纤维成分标识不规范俨然已成为当前出口服装检验中不容忽视的一个突出问题。　　目前纤维成分标识不符合要求主要有三种表现形式：一是纤维含量不符，含量偏差超标 二是纤维标注名称与产品实际不符 三是唛标纤维成分与合同标示成分不符。　　据调查分析，纤维成分标识不符合要求的原因主要是工厂管理缺乏规范，缺少必要的审核环节，致使唛标印制错误。其次，在金融危机的大环境下，国际市场服装价格压得非常低，服装出口企业不得不被迫采购低价原料和辅料，使服装质量难以得到保证。企业为了节约成本，顾此失彼，往往会导致纤维含量偏差超过规定允许范围。　　为此检验检疫部门提醒广大出口企业：由于纤维成分标识在美国、欧盟等许多国家和地区，都是有技术法规作为强制性要求的，即使客户同意降低要求以次充好、或者张冠李戴、混淆纤维名称标识，都是违法的。一经查实，不仅会使工厂自身受到重创，也会严重影响“中国制造”的形象。同时出口企业必须加强对相关法律法规，特别是产品输入国技术法规的学习，增强法制意识，合法经营。不能“饥不择食”，无原则地满足客户要求会造成因小失大。企业要树立正确的危机意识和风险意识，警惕少数投机客商，同时谨防陷入涉嫌欺诈陷阱，杜绝涉嫌欺诈的质量事故的发生。

近期，两款分别来自药企默沙东和辉瑞公司的新冠口服小分子药物受到热议。　　默沙东公司在10月1日公告称，其和Ridgeback共同开发的药物molnupiravir（莫那比拉韦），可降低新冠患者住院或死亡风险50%；11月5日，辉瑞公布了paxlovid（帕克斯洛维德）的三期临床研究结果，显示轻中度新冠患者在确诊三天内服用该药，其住院或死亡风险可降低约89%。　　两家公司均凭借上述药物的中期分析结果提前中止临床试验，并向监管部门提交两款药物的上市申请，其中英国已经批准molnupiravir上市，用于治疗轻中度新冠患者。　　对于动辄需要花费数十年的新药研发领域，molnupiravir和paxlovid的进展速度堪称奇迹，也引发了资本市场的 “狂欢”。 伴随各自新冠药物临床试验的积极结果，默沙东与辉瑞的股价消息公布当天均大幅上涨。但在辉瑞公布Paxlovid临床试验结果当天，默沙东股价收跌约9.9%。伴随新冠药物临床试验的积极结果，默沙东与辉瑞的股价在公布消息的当天均大幅上涨。　　医药界也对这两款口服新冠药物，尤其是paxlovid的试验结果，给出了积极的评价。　　上海微境生物CEO谢雨礼博士肯定了口服抗病毒药物的便捷性和经济性。一直在关注新冠药物研发的周叶斌博士也认为，这些优势使得口服新冠药物有机会在全球供应问题上比疫苗有更好的公平性。　　不过，除了上市公司公告中的披露，两款药物目前均尚未有经同行评议的完整论文发布。亦有多位科学家和医生向《知识分子》表示，由于已知的临床试验信息较少，暂无法对两款药物的具体临床表现进行分析。　　浙江大学生命科学研究院教授王立铭则在专栏文章 表示，就新冠疫情而言，如果一个国家已经能够用疫苗有效地控制疫情，那药物起到的就只是查漏补缺、救助少数严重患者的辅助效果，而不是决定性的作用。　　美国亚利桑那大学药学院药理及毒理系副教授王俊认为，新冠病毒有很多的载体，（新冠病毒）至少在剩下5~10年是不太可能消失，但是我们可以利用药物大大降低住院率，大大降低死亡率，开发新的药物就起到了它的作用。　　 两种不同机制的新冠小分子药物　　美国东部时间10月1日，跨国药企默沙东及其合作公司 Ridgeback Biotherapeutics 公司宣布，其在研口服抗病毒小分子药物molnupiravir可显著减少因新冠导致的住院或死亡的风险。基于三期临床试验的中期分析结果，独立的数据监察委员认为出于伦理考虑，不应继续试验（已明确了药物有效，安慰剂组相当于是利益受损方）。　　Molnupiravir是一个小分子药物，化学结构类似于DNA和RNA分子的基本组成单元——核苷酸分子。　　新冠病毒的遗传物质是一条由约3万个核苷酸组成的单链RNA分子，在人体内的复制由其自带的RNA聚合酶RdRp（RNA-dependent RNA polymerase）来实现。具体流程是，RdRp会把一个个单独的核苷酸按照特定顺序组装起来，变成一条条完整的RNA长链。而molnupiravir因其核苷酸类似结构，可在 RNA装配过程中混入其中，并导致病毒在复制过程中积累大量突变，进而破坏新冠病毒自我复制过程。　　Molnupiravir的三期临床试验，将未接种疫苗、病情已为轻度或中度、症状不超过5天的成年新冠患者分为安慰剂组和药物组，进行为期5天的服药疗程。　　其中期分析结果显示，在775人的新冠受试者中，服用Molnupiravir的药物组385人中有28人住院，零死亡，而安慰剂组377人有53人住院，8人死亡。统计结果显示，在患者住院或死亡的比例上，Molnupiravir组（7.3%）相比安慰剂组（14.1%）下降了约50%。　　一个月后的11月4日，默沙东宣布 molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）已获得英国药品和保健产品监管局（MHRA）正式批准上市，用于治疗轻度到中度新冠肺炎患者。　　无独有偶，另一制药巨头辉瑞（Pfizer）公司在11月5日宣布，在研口服抗病毒疗法paxlovid在2/3期临床试验中显著降低新冠患者住院和死亡风险。与molnupiravir类似，基于积极的临床结果，独立数据监查委员会建议提前结束临床试验。　　Paxlovid是一种复方抗病毒药物，由ritonavir（利托纳韦）和代号PF-07321332的新药组合而成。前者是一种代谢酶抑制剂，有助于减缓 PF-07321332 的代谢或分解，增加其浓度；后者作为主要活性成分是SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶（3C-like protease，也被称为3CL或Mpro）抑制剂。　　如前文所述，新冠病毒在体内复制时，需要先合成一大段氨基酸片段，然后依靠包括3C样蛋白酶在内的两个病毒蛋白酶把这个大片段切割成一个个独立的非结构蛋白。而PF-07321332可以抑制3C样蛋白酶，使病毒不能获得非结构蛋白，进而导致无法复制增殖。　　辉瑞公布的paxlovid的临床试验，同样将未接种疫苗的非住院新冠成年患者分为药物组和安慰剂组。　　其中期分析结果显示，在774名受试者中，服用paxlovid的药物组共有389人，在跟踪的28天内，3人住院零死亡，住院率是0.8%；安慰剂组共有385人，共有27人住院，7人死亡，住院或死亡的比例是7%。药物组比安慰剂组对降低住院和死亡风险比率达到了89%。两款药物的特性对比 周叶斌认为，从结果看，辉瑞的paxlovid降低重症死亡风险幅度更大。但是两个试验安慰剂组的重症率差异很大，猜测可能在实际受试者组成上有差别，但由于目前披露数据太少，在对试验细节知之甚少的情况下，究竟哪个药更好，目前也不能盲目下结论。　　“能在感染早期使用，有效降低住院死亡风险的新冠抗病毒药都是非常好也是现在急缺的，所以两个药的结果都很好。” 周叶斌表示。　　“两个药原理与抗HIV及HCV药物相同，一个是核苷类似物可抑制RNA聚合酶及其他核酸酶包括校正酶，另一个是蛋白酶抑制剂。从初步临床效果来看是超乎预期的好。” 病毒学家、香港大学生物医学学院教授金冬雁评论说。　　他同时指出，新冠患者必须投药早，一受感染有症状马上用药，否则效果大打折扣甚至消失或弊多于利。　　曾在武汉疫情期间组织瑞德西韦临床试验的中日友好医院副院长，呼吸与危重症医学科主任曹彬向《知识分子》表示，辉瑞注册了两项新冠抗病毒治疗临床试验，均为轻症确诊新冠患者，发病5天内给药，两项试验的区别是高危和低危两个不同人群，两个试验也设计了不同的主要研究终点，目前披露的是高危组的中期结果，且仅有主要研究终点指标，病毒载量下降等次要研究终点均未披露。　　王立铭在其专栏文章中提及，molnupiravir早在2003年就被制药公司选中，当时针对是其他同样以RNA为遗传物质、需要RdRp进行RNA复制的病毒，如丙肝病毒等等。但是在早期开发中人们发现它可能存在潜在的诱导DNA突变的风险，可能诱发癌症，所以这种药物被放弃了。一些科学家推测，假如致癌，原因可能是莫诺匹拉韦在人体中除了可能阻断RNA复制，也可能会破坏DNA复制的准确性。　　谢雨礼也提到了这一担忧：“Molnupiravir不直接抑制RdRp的功能，而是模拟其催化底物三磷酸胞苷参与RNA复制，从而产生大量突变的RNA，有效抑制病毒的复制，理论上还可以增强人体的免疫反应。然而，这样的作用机制也带来了人体基因突变的风险。虽然治疗周期只有5天，且临床前动物研究未发现致突变，但人们还是有所担忧。”　　 口服小分子药物的上市， 能否终结新冠疫情？　　在新冠疫情已经持续近两年之时，一个重要问题是，这些药物的上市，对终结新冠疫情有没有帮助？　　药企股价的大涨和疫苗股价的大跌，更像是资本对于谁能扭转疫情的一次 “押注”，但究竟这两款药物的临床应用表现如何，以及对疫情走势的影响会多大，才是公众最为关心的。　　王立铭认为，对于那些认为有了小分子药物，新冠疫情就算是到头了，疫苗也就没有多大想象空间的想法，不仅是错的，而且错得还挺危险。　　他认为，结束新冠大流行，或者说结束任何一种传染性疾病的大流行，疫苗都是远比药物更可靠更有效的方法。因为打疫苗只需要生产出足够的疫苗，分配到广大的医院诊所，给尽可能多的人扎上一两针就可以；而用药物的话，除了上述生产、配送、使用的环节之外，还需要准确和及时地诊断出患者，需要在正确的时间窗口（比如疾病发展早期）给患者用上药物，需要密切监控患者的疾病进展情况相应做出进一步的处理。　　“换句话说，既然我们已经开发出了不少不同类别、安全有效的新冠疫苗，那终结新冠大流行的第一选择一定且只能是疫苗接种。如果一个国家连普遍的疫苗接种都无法实现，你就更不可能指望它能用使用起来复杂得多的药物来终结疫情。” 王立铭在《知识分子》11月7日发表的 “巡山报告” 中写道。　　金冬雁也认为，药物虽有用，对防疫的作用远不及疫苗。真正解决问题还是要靠疫苗，特别是能刺激黏膜免疫的新一代减毒活疫苗及其他活疫苗。　　周叶斌则认为，相比单抗药物，口服抗病毒药对于长期控制疫情来说非常重要。相比一般都要在医院静脉注射或皮下注射，生存成本高产量还小很难普及的单抗药物，口服药产量容易提高，使用也很方便。通过在感染早期使用口服抗病毒药，降低感染者的重症风险，可以降低新冠的危险程度，提高社会对疫情的适应能力。　　但他也表示，“即便口服抗病毒药很重要，但它们的作用不是取代疫苗，而是对现有以疫苗为主的防疫措施的一个补充。”　　周叶斌也提及了口服药在药物可及性上的不足：“特别是对于口服药来说，实际能不能发挥出最大作用或者表现得像临床试验那么好，还有很多操作上的问题要解决。由于是通过抑制病毒复制起作用，这类药要在感染早期病毒复制高峰时使用。辉瑞和默克两个药都是处方药，不会是个人一发烧就能到楼下药店买一瓶的非处方药，涉及到要在一个病人感染早期就及时确诊开始用药。”　　对于Paxlovid和Molnupiravir的临床效果优劣，周叶斌和谢雨礼都向《知识分子》提及了联合用药的可能前景。　　类似HIV药物，抗病毒药物的耐药性往往会成为棘手问题，因此若是有多种有效药物，联合用药也是提高治疗效果的考虑之一。　　“我们如果真正需要去deal with the pandemic, 一个药两个药是远远不够的。”美国亚利桑那大学药学院药理及毒理系副教授王俊指出，一个药物对抑制病毒的有效性也许现在有效，但是随着时间的推移，病毒很可能在药物的选择作用下变异，出现对这个药物的抗药性，导致药物失活，这也是为什么目前市面上艾滋病和丙肝的治疗普遍是鸡尾酒疗法，人们依然在开发新药物的原因。　　“把不同作用机理的几个药物联合在一起使用，这样不能不仅能够达到很好的抗病毒活性，然后更重要的考量就是抑制病毒变异。”王俊说。　　对于新冠疫情未来是否会终结，王俊说，这需要定义“终结”意味着什么，是指死亡率降低到流感的水平，还是新冠病毒完全消亡。如果是后者，那就意味着非常不可能。　　“至少在剩下5~10年是不太可能消失的，新冠病毒有很多的载体，人只是其中的一个，在很多动物身上也有，它跟人其实已经是在共生了。你不可能把那些所有的都清除掉，对不对？”王俊认为，新冠疫情不会因为新药的出现就消失，但是我们可以利用药物大大降低住院率，大大降低死亡率，开发新的药物就起到了它的作用。　　金冬雁指出，“药物太贵，如何让真正需要的人用得上或者如何惠及穷国的重症病人值得注意。而且药物大量使用后有没有抗性也要盯紧。”　　值得注意的是，默沙东已经同意无偿转让molnupiravir相关专利技术给联合国支持的组织 Medicines Patent Pool（“药物专利池”），后者会把进一步在全球范围内转让技术，让全球105个中低收入国家也能得到药物供应。辉瑞也表示将向中低收入国家提供定价倾斜保障供应。　　周叶斌认为，这些消息都有助于口服抗病毒药物更快速地到达全球更多人群，“相比疫苗，在全球供应上可能可以做到更好的公平性。而控制疫情不会是靠一个措施或一类药物，是需要综合利用疫苗、包括口服药在内的治疗药物以及非药物的公卫措施。”　　“这些药物，再加上有效的疫苗，能够显著的降低新冠肺炎对人体的健康威胁，把新冠病毒的健康风险在很大程度上 ‘流感化’。” 王立铭在巡山报告中写道。

5月18日，首个国产新冠口服药的治疗报告公布。论文中显示：有5名感染者在核酸检测阳性后3天内接受了该口服药的治疗，平均5天（中位数）后核酸转阴，而对照组的核酸转阴中位数为11.13天。单从数据而言，早治疗、早用药，或将使治疗周期减半。　　相关研究由国家传染病医学中心、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与上海公共卫生临床中心范小红教授团队等合作开展，以评估一种名为VV116的国产新冠口服药对非重症奥密克戎感染者核酸转阴时间的影响。《新兴微生物和感染》（Emerging Microbes & Infections）杂志5月18日在线公布了该研究的详细数据。　　VV116是什么？　　VV116是中国科学院上海药物研究所等研究机构与企业合作研发的一款口服抗新冠病毒药物。　　相关研发单位此前披露，中国科学院上海药物研究所研究员沈敬山等团队在腺病毒小鼠模型上的试验中发现，口服VV116可使病毒滴度降低到检测限以下，并显著改善实验模型动物肺组织病理变化。该药已于去年底在乌兹别克斯坦获批用于新冠治疗，在国内已经获批进入临床试验。　　业内比较看好VV116，认为它有希望成为治疗新冠的有效用药。相关专家在此前接受科技日报记者采访时解释，VV116攻击新冠病毒的基本原理与瑞德西韦相似，是攻击新冠病毒的核心酶，VV116的更大优势是做到了口服。　　当新冠病毒在人体内自我合成时，VV116能伪装“掺假”，使得新冠病毒的RNA聚合酶“卡壳”，无法在人体内复制繁衍。　　研究提示：阳性后5天内给药非常关键　　在研究中，136名新冠病毒感染者按照自己的意愿分为两组：60名接受国产新冠口服药VV116治疗，每12小时口服300毫克VV116；76名被纳入对照组，不使用抗病毒治疗。两组参与者都会进行消炎等对症治疗。　　数据显示，首次核酸检测阳性5日内使用VV116的奥密克戎感染患者，核酸转阴时间为8.56天，少于对照组的11.13天。　　而阳性后如果未及时用药，则用药效果难以显现。具体数据为：首次核酸检测阳性5日后使用VV116的奥密克戎感染患者，核酸转阴时间为11.46天，对照组11.13天，二者相差无几。　　数据显示，5天内给药将使患者获得更大益处。这一规律不是在VV116中才出现，在已经获批的新冠药物（如莫努匹韦和帕昔洛韦）相关研究中也提示了这一点。可见，早治疗、早干预将大大缩短感染时间。　　研究还对VV116的用药安全性数据进行了收集。结果显示不存在严重不良事件，有7例报告轻度肝功能异常，1例报告血尿素升高，1例白细胞计数升高，均在不干预的情况下得到缓解和恢复。　　小分子药或更能防范变异　　奥密克戎变异株成为新冠大流行的主流毒株以来，多项研究表明变异株能够成功逃逸已经研发出来的中和抗体药物。　　例如，《自然》杂志去年底发表的一篇论文对当时的9种中和抗体进行了评估，结果显示，5种完全无效，2种有效活性降低了20倍。　　张文宏团队此前的一项研究比较了20种中和抗体对奥密克戎、奥密克戎亚系以及不同变异位点的中和能力变化，提示大量中和抗体正在或已经“被病毒成功逃逸”。研究者表示，尽管少数抗体仍未被逃逸，但鉴于RNA病毒（新冠病毒是RNA病毒）的易突变特性，如果将其作为单一疗法长期施用，则可能会出现耐药性。　　这样的前提下，小分子抗新冠病毒药物被寄予厚望。令人欣慰的是，越来越多的小分子抗病毒药物已被证明对新冠病毒的变体仍然有效，如已经获批上市的帕昔洛韦和今天发布报告的VV116。

7月25日，河南师范大学、郑州大学常俊标教授作为发明人，河南真实生物科技有限公司研发的口服小分子新冠病毒肺炎治疗药物阿兹夫定（Azvudine，简称FNC）注册申请获得国家药监局应急附条件批准。阿兹夫定片是我国自主研发的口服小分子新冠病毒肺炎治疗药物。2021年7月20日，国家药监局已附条件批准本品与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。此次为附条件批准新增适应症，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者。国家药监局要求上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。FNC作为一种抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物，能特异性作用于新冠病毒RdRp，从而抑制病毒复制。其药物靶向性强且长效，具有口服剂量低、效果好、副作用小、适应范围广的优势，且对新冠病毒变异株（阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎）有明显效果。由于该药物在靶细胞内半衰期超过120个小时，所以有望成为未来预防新冠肺炎的首选药物。新冠肺炎疫情暴发以来，常俊标教授联合河南真实生物科技有限公司首席科学家杜锦发博士、王朝阳董事长、刘勇常务副总，中国医学科学院蒋建东院士、王辰院士、彭小忠研究员，首都医科大学附属北京地坛医院张福杰教授，郑州大学第一附属医院余祖江教授、任志刚博士等带领的科研攻关团队投身科技抗疫一线。科研团队依托河南师范大学省部共建细胞分化调控与靶向药物国家重点实验室（筹）、国家药监局创新药物研究与评价重点实验室、河南省功能有机分子与药物创新重点实验室、河南真实生物科技有限公司、中国医学科学院药物研究院、中国医学科学院医学生物研究所、北京协和药厂、首都医科大学附属北京地坛医院、郑州大学第一附属医院等平台，克服种种困难和不利因素，完成了该药物的药理学、药代学、作用机制、药效学、临床试验等系列工作，并积极推动FNC抗新冠药物的研发和上市工作。图 | 常俊标教授，2022年3月起任郑州大学副校长2020年1月，河南师范大学作为项目承担单位，常俊标教授作为首席科学家的河南省新型冠状病毒防控应急科研攻关项目“抗新型冠状病毒的药物筛选”获河南省科技厅立项；2020年3月，申请专利“核苷类化合物在治疗冠状病毒感染性疾病中的用途”得到国家知识产权局受理；2020年4月，FNC获国家药品监督管理局治疗新型冠状病毒肺炎Ⅲ期临床批件，开始在国内开展治疗新冠肺炎的Ⅲ期临床试验。同期，研发团队与科技部国际合作司对接，争取在国外开展相关临床研究；2021年，FNC获得国外治疗新型冠状病毒肺炎Ⅲ期临床批件。在国内外Ⅲ期临床中，入组患者涵盖了新冠肺炎病例的轻症、中症及重症，并以病毒载量和临床获益作为评价指标，有利于对药物的疗效做出全面、综合的评价。2021年8月，河南师范大学作为项目牵头单位，常俊标教授主持的“新型核苷化合物的合成及抗新冠病毒（SARS-CoV-2）的活性研究”项目获国家自然科学基金重点项目立项资助。2021年11月，河南师范大学作为项目牵头单位，河南真实生物科技有限公司、中国医学科学院、北京协和药厂、首都医科大学附属北京地坛医院、中日友好医院等单位共同申报，常俊标教授主持的“抗新型冠状病毒小分子药物研发”项目获国家重点研发计划公共安全风险防控与应急技术装备应急专项立项。2022年4月，FNC治疗新冠肺炎的国内外Ⅲ期临床试验完成揭盲。

导 言由于生产过程的独特性，中药口服液中不可避免的会残留有一些颗粒物，这些颗粒物或吸附细菌，或发生聚集沉淀，从而影响口服液的保质期、口感、疗效和安全性。对于中药口服液的生产者和使用者来说：口服液的微观颗粒世界里，测得准确，制药良心；看得真切，服用放心。且看岛津iSpect DIA-10如何带您遨游中药口服液的颗粒世界吧！ 中药口服液想必大家都不陌生，如市面上的藿香正气水、双黄连口服液、抗病毒口服液等，想必很多人都喝过，中暑、发烧感冒来一支，方便又省时，对于偏爱中药的朋友来说，是不错的选择。这些中药口服液的生产过程包括中药材提取、净化、浓缩、过滤、精制、灭菌和封装等，但在提取过程中不可避免地会引入药物残渣，因此必须对这些残渣进行滤除，使药物口服液澄清，但口服液中或多或少还会残留一些中药颗粒，颗粒越大越粗糙，其吸附细菌的可能性越大，会影响口服液的稳定性和保质期。此外，这些颗粒物可能会在药物存储运输过程中发生聚集沉淀，从而影响口服液的口感、治疗效果和安全性等。我们再来看看岛津iSpect DIA-10是如何探视这些口服液中的微观世界的：取市售的某品牌藿香正气水和抗病毒口服液，样品不需要任何特殊处理，用移液枪直接吸取口服液上样测试即可。 iSpect DIA-10是何方神器？如何具备这么强大的功能？就让小编带着你和你的好奇心，去扒一扒这款探测内心的仪器吧！岛津动态颗粒图像分析系统iSpect DIA-10 iSpect DIA-10是岛津新品动态颗粒图像分析系统。这是一款采用微量池流通技术对颗粒进行测试的仪器。其原理是让颗粒通过狭窄的成像区域，被高速照相机拍摄，将获得的所有图像进行计算分析和统计，再输出有关颗粒物粒度、粒形和颗粒数量等信息。它不仅能直观获得颗粒物粒度，还能逐一观察颗粒物的粒形状况，并得到颗粒物的数量信息，为全面了解药物口服液的质量特性提供重要依据，是测试口服液中颗粒物的有力工具。 分析条件表1. iSpectDIA-10分析条件（1）藿香正气口服液中颗粒物测试结果下图为藿香正气口服液中的颗粒图像，按面积等效直径从大到小排列，从图上我们可以直接观察到溶液中存在形状各异的颗粒，可通过圆度*-面积等效直径分布图和粒径分布图对溶液中的颗粒进行统计分析。（注*：圆度用来描述颗粒接近圆形的程度，越接近1表示颗粒越圆。）藿香正气口服液颗粒粒形图藿香正气口服液中颗粒圆度-面积等效直径分布图（上）和粒径分布图（下） （2）抗病毒口服液中颗粒物测试结果对抗病毒口服液中颗粒物进行测试，按颗粒最大长度对图像进行排列，获得的颗粒图像信息如下图所示。从图上我们可以发现，抗病毒口服液中存在许多条状颗粒物，这与藿香正气口服液中的颗粒很不一样。抗病毒口服液颗粒粒形图抗病毒口服液中颗粒最大长度-面积等效直径分布图（上）和粒径分布图（下） 经对比，两种中药口服液所含有的颗粒物粒度、粒形和颗粒数量等均不相同。可发现两种口服液中均存在少量大颗粒，其中抗病毒口服液中有许多条状物，且颗粒数量远大于藿香正气口服液。 结论我行故我上，颗粒我知道。利用岛津动态颗粒图像分析系统iSpect DIA-10对中药口服液进行分析，可同时获知口服液中颗粒物粒度、粒形和颗粒数量等信息，为全面了解药物口服液的质量特性提供重要依据。 撰稿人：李青龙

港大花了10年成功把砒霜研发成口服药物，用以治疗血癌，病人可把药水带回家自行按剂量饮用，一般每天服用两茶匙，每个疗程期为两年。　　据香港《文汇报》报道，砒霜剧毒无比，浅尝一口足以取人性命。不过，经提炼及配以适当剂量，砒霜可以发挥“以毒攻癌”功用，有效治疗血癌。香港大学医学院及玛丽医院成功研发“口服砒霜”，并获得全球唯一的专利，成为拓展香港六大优势产业之一的医药业的里程碑。　　研发口服砒霜的团队骨干成员，包括港大医学院内科学系血液肿瘤科及骨髓移植讲座教授邝沃林、玛丽医院内科学系血液肿瘤科及骨髓移植顾问医生区永仁。他们3月26日将出席国际研究会议，向来自北美、欧洲、非洲、澳洲及亚洲的医学专家讲解口服砒霜治疗癌症及其它疾病的功效。　　港大医学院及玛丽医院至今向逾100位血癌病人提供口服砒霜，当中56人是早幼粒细胞白血病的复发病人，55人接受口服砒霜治疗后，病情得到缓解，而且疗效较传统骨髓移植及化疗为佳 口服砒霜也有用于预防早幼粒细胞白血病复发，有65名病人服用后，结果只有5人再次受癌魔侵袭。　　研发团队与附属港大、负责处理技术转移的港大科桥有限公司为口服砒霜在美国申请全球专利，2009年4月获批准。口服砒霜成为首只完全由香港研发的处方药物。。　　港大科桥发言人余梓山25日表示，已为口服砒霜向香港卫生署申请注册，预计2010年内会有结果，取得注册号码后，可正式推广全球，预计届时售价会较美国静脉注射砒霜费用低一半。邝沃林及区永仁期望，口服砒霜将代替静脉注射砒霜，成为全球治癌新疗法 正计划向发展中国家免费提供口服砒霜，供当地病人使用，发扬人道救援精神。

近日，国家纳米科学中心聂广军研究员与赵潇研究员在口服肿瘤疫苗方面取得重要进展。相关研究成果以Antigen-bearing outer membrane vesicles as tumour vaccines produced in situ by ingested genetically engineered bacteria为题发表在《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）杂志上。作为体内最大的免疫器官，肠道内分布着机体70%-80%的免疫细胞，因此相比于常规的注射类疫苗，口服疫苗有望通过刺激肠道内丰富的免疫细胞，从而激活强大的免疫反应来预防和治疗疾病。此外，口服疫苗具有更好的患者依从性和更低的应用成本。然而，严苛的消化道环境和复杂的肠道上皮屏障是口服疫苗面临的主要挑战；尽管有如脊髓灰质炎等基于减毒活疫苗技术的口服疫苗成功用于传染病防治，但通用的可设计抗原的口服疫苗体系仍十分有限。聂广军和赵潇研究团队长期致力于疫苗体系的开发，特别是基于细菌外膜囊泡（outer membrane vesicles，OMVs）的疫苗体系研究。在前期研究中，利用基因工程技术、多肽分子胶水技术以及RNA结合蛋白技术，分别构建了可快速展示多肽抗原或mRNA抗原的“即插即用”式OMV肿瘤疫苗载体（Nat. Commun. 2021；Adv. Mater. 2022）；通过基因工程技术和载体表面工程改造，构建了DC细胞摄取增强型OMV疫苗载体以及携带PD1免疫检查点抑制剂的OMV疫苗载体（Fund. Res. 2022；ACS Nano 2020）；借助点击化学原理，设计了可主动捕获肿瘤抗原的原位OMV肿瘤疫苗（Small 2022）。在前期工作基础上，研究团队设计了一种基于在体工作细菌机器人的口服疫苗体系，并负载了肿瘤特异性抗原用于肿瘤的预防和治疗。该口服疫苗体系通过控制基因工程细菌在肠道内原位生产携带抗原的细菌外膜囊泡来实现免疫刺激。首先通过基因工程将肿瘤抗原融合表达在OMVs的表面，使这种基因工程改造的细菌机器人能够在阿拉伯糖的诱导下分泌带有肿瘤抗原的OMVs。该细菌机器人在口服后能够克服严苛的消化道环境抵达肠道，此时通过口服阿拉伯糖能够诱导细菌机器人在肠道内原位生产携带有肿瘤抗原的OMVs。作为肠道菌群与机体免疫系统相互作用的天然媒介，OMVs可以有效地穿透肠道黏液层和肠上皮屏障并被固有层中的抗原递呈细胞摄取，最终在多种临床前肿瘤模型中激活强烈的抗肿瘤免疫反应和免疫记忆效应。总之，该团队建立了一种基于在体工作细菌机器人的口服疫苗体系，通过负载肿瘤抗原能够高效激活适应性抗肿瘤免疫应答；该体系将极大推进口服疫苗的开发，提高疫苗依从性并降低成本，在未来研究中根据需要也可用于传染病防治。基于在体工作细菌机器人的口服疫苗体系的工作原理及其抗肿瘤免疫效果评估

p style="text-align: center "img title="001.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/f6123b58-40cd-4eb4-805a-b566fb85e31b.jpg"//pp　　开发口服胰岛素片的想法从1930年就开始了，科学家对改变胰岛素剂型的研究也从来没有放弃，但非注射胰岛素一直是梦想，很多关键技术难题依然没有办法解决。如今，致力于1型糖尿病研究的国际小组——TrialNet发现口服胰岛素能够延缓1型糖尿病的发生。/pp　　strong口服胰岛素抑制自身免疫攻击/strong/pp　　1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，并没有与生活方式有关的2型糖尿病那么常见。1型糖尿病患者几乎没有胰岛素，因为他们的免疫系统错误地攻击胰腺中胰岛素产生的β细胞。治疗这类患者，必须通过注射或胰岛素泵来补充胰岛素。/pp　　研究的第一作者Carla Greenbaum博士说，胰岛素口服不同于注射胰岛素，并不能用来补充胰岛素，它对血糖没有影响，因为消化系统破坏胰岛素药片的成分。这一理论认为口服产生的肽可能被免疫系统认为是无害的。研究人员希望，这可能会至少有一段时间抑制自身免疫性攻击。因为预防或延缓糖尿病将产生重大临床效果。/pp　　strong第一次延缓1型糖尿病的进展/strong/pp　　研究人员测试了胰岛素药片对560名亲属患有1型糖尿病的儿童和成人的疗效，来了解口服胰岛素是否能延缓或预防1型糖尿病。对大多数人来说，这种药物起不到预防1型糖尿病的作用。但研究人员称，对于那些具有最大的患1型糖尿病风险的人来说，口服胰岛素会使这种全面发展的疾病推迟大约2到2年半的时间。/pp　　Greenbaum说：“这是用口服胰岛素进行的最大规模的研究。” Jessica Dunne，JDRF(原青少年糖尿病研究基金会)的研究主任，将结果称之为“一个巨大的成功。”Dunne说：“我们终于能够第一次延缓1型糖尿病的进展。”。但她补充说这些发现需要在其他研究中验证。/pp　strong　延迟1型糖尿病发病31个月/strong/pp　　研究对象来自欧美各个国家。研究人员根据糖尿病风险将这些人分成四组，然后被随机挑选进一个主动治疗组，每天服用7.5毫克的胰岛素或安慰剂。一半的人随访了2.7年半，另一半少于这个时间。/pp　　在一小部分研究参与者中，研究人员发现口服胰岛素药片确实起了作用。Greenbaum说在那些已经显示出早期的低量胰岛素分泌人群中，相比安慰剂组，口服胰岛素治疗能够将1型糖尿病发病延迟31个月。/ppstrong　　对高危人群有效的原因/strong/pp　　Dunne说出现1型糖尿病延迟发病的人是“1型糖尿病的高危人群，可能已经有1型糖尿病。他们是最容易产生胰岛素依赖的人。”Greenbaum和她的团队推测这些人有反应是因为自身免疫性攻击可能当时已经很活跃了。但是，她补充道这只是一个理论。Dunne说这项研究也增加了证据，表明1型糖尿病并不是那种在每个人中都是一样的单一疾病。/pp　　Greenbaum说，她的团队已经在一个新的试验里测试较高剂量的胰岛素药片，来看看是否能更长地延缓病情。他们还希望测试胰岛素药片和治疗免疫系统的药物结合的效果。Dunne和Greenbaum建议延迟发病的能力可能有助于预防并发症(如失明和因愈合受损导致截肢)的发生。/pp/p

上半年，江苏省盐城市出入境检验检疫局在实施出口服装检验监管过程中，先后多次遇到纤维成分标识不符合要求的情况。　　纤维成分标识不符合要求主要有三种表现形式：(1)纤维含量不符，含量偏差超标；(2)纤维标注名称与产品实际不符；(3)唛标纤维成分与合同标示成分不符。　　对此，盐城出入境检验检疫局分析认为，纤维成分标识不符合要求的原因主要是工厂管理缺乏规范，缺少必要的审核环节，致使唛标印制错误。其次，在金融危机的大环境下，国际市场服装价格压得非常低，服装出口企业不得不被迫采购低价原料和辅料，使服装质量难以得到保证。企业为了节约成本，顾此失彼，往往会导致纤维含量偏差超过规定允许范围。　　由于纤维成分标识在美国、欧盟等许多国家和地区，都是有技术法规作为强制性要求的，即使客户同意降低要求以次充好、或者张冠李戴、混淆纤维名称标识，都是违法的。一经查实，不仅会使工厂自身受到重创，也会严重影响“中国制造”的形象。　　另外，出口企业必须加强相关法律法规特别是产品输入国的技术法规的学习，增强法制意识，合法经营。不能“饥不择食”，无原则地满足客户要求会造成因小失大。企业要树立正确的危机意识和风险意识，警惕少数投机客商，同时谨防陷入涉嫌欺诈陷阱，杜绝涉嫌欺诈的质量事故的发生。

液态奶包装袋和口服液包装在某些情况下可以使用同一台密封试验仪进行密封性检测。密封试验仪是一种通用的测试设备，设计用于检测各种软包装材料的密封完整性。然而，尽管可以使用同一台设备，液态奶包装袋和口服液包装在执行测试时所依据的标准和测试条件可能会有所不同。使用同一台密封试验仪的原因：通用性：许多密封试验仪设计有通用性，能够适应不同尺寸和形状的包装。多功能性：一些密封试验仪提供多种测试模式，如正压法、负压法或真空衰减法等，以适应不同类型的包装测试需求。标准和测试条件的差异：产品特性：液态奶和口服液的化学成分、预期用途和储存条件不同，可能会导致对密封性能的不同要求。行业标准：液态奶包装可能遵循如BB/T 0052-2017《液态奶共挤包装膜、袋》等行业标准，而口服液包装可能遵循医药行业的标准，如GB/T 15171-94《软包装件密封性能试验方法》。测试参数：不同类型的包装可能需要不同的测试参数，如真空度、测试时间、温度等，以确保测试结果的准确性和相关性。执行的标准：液态奶包装：可能需要满足特定的阻隔性、机械强度和卫生性能要求，遵循的标准可能会特别强调这些方面。口服液包装：可能更侧重于防止内容物的挥发、保持药效和防止微生物污染，遵循的标准可能会包含特定的医药包装要求。结论：虽然液态奶包装袋和口服液包装可以使用同一台密封试验仪进行检测，但必须根据各自的产品特性和适用的行业标准来设定测试条件。这确保了测试结果能够准确反映每种包装的密封性能，满足特定产品的质量控制要求。在实际操作中，建议详细查阅相关标准，并根据产品的具体需求调整测试参数，以获得有效的测试结果。

[摘要] 目的：探讨脂肪乳注射液乳粒质量研究的方法。基于单粒子光学传感技术的光阻法(lo／spos)与电阻法，对脂肪乳注射液的大乳粒进行考察。结果：lo／spos测定大粒子(5斗m)的结果小于电阻法(传统计数器)。结论：lo／spos与电阻法(传统计数器)可测定大粒子(5斗m)，光阻法具有更为明显的优势。[关键词] 中国药典；usp；脂肪乳注射液；大乳粒；光阻法；电阻法；比较乳粒、大乳粒测定原理、大乳粒检测仪、大乳粒分析仪、大乳粒检测、大乳粒灭菌后超标是什么原因、pfat5、pfat5检测、pfat5什么意思、大乳粒药典、静脉注射脂肪乳粒要求、脂肪乳大乳粒检测原理、大乳粒检测方法及各国药典的规定、乳剂中大乳粒pfat5检测专题、大乳粒检测方法专题、大乳粒测定。引言 我国脂肪乳注射液现行标准为《中华人民共和国卫生部标准》1998年版2部第6册(生化药品第1分册)(简称部颁标准)和企业注册标准(国家食品药品监督管理局标准ybh13472008)。usp35版收载了脂肪乳注射液(lipid injectable emulsion)，是对所有乳剂的一个通用规定。在“乳粒”检查项下，企业注册标准与部颁标准一致，2者与usp35标准相比，差别较为明显，尤其是在控制大粒子方面，测定方法和限度都有明显差异。国内现行标准采用计数器方法，分别对大于1μm和5μm颗粒进行控制；而usp35则采用光阻法对大于5μm颗粒的体积百分比含量进行控制。1. 测试原理与结果 本文决定分别采用pss-nicomp accusizer 780aps（lo/spos单颗粒光学传感技术光阻法）和改进调整后的coulter multisizer3（电阻法）测定大于5μm粒子的体积百分比含量，对光阻法和电阻法测定结果进行比较。pss-nicomp accusizer 780aps的测定原理为单颗粒光学传感技术光阻法，传感器中内置了激光光源、flu-cell检测区域、探测器等单元，激光照射flu-cell检测区域，当粒子经过时对激光产生了遮蔽效应，探测器接收到一个脉冲信号。脉冲信号的数量与粒子数目相关，脉冲信号的大小与粒子大小相关。因此可以通过脉冲数量和脉冲大小计算得出粒子的粒径分布与数目。 usp35即采用的该方法。该法优点是分辨率高、测量速度快、重复性好。coulter multisizer3数器测定原理为电阻法。当一个颗粒穿过小孔时，在感应区中一个类似体积的电解液被该颗粒所置换。小孔所产生的通过电解液的电流流动的阻力就改变了，这种阻力上的改变以一个脉冲的形式测量。计数的脉冲数量与穿过小孔的颗粒的实际数量直接相关。因此可以通过脉冲数量计算通过小孔的粒子数。英国药典丙泊酚脂肪乳注射液项下采用该方法。该法优点是分辨率高测量速度快，重复性好；缺点是容易发生堵孔故障，需要根据测定粒子的大小更换小孔管等。 光阻法与电阻法测定结果：结果显示，电阻法测定结果比光阻法测定结果较大，见表1。 table 1 光阻法与电阻法测定结果2. 讨论 由于对标准理解的差异，企业采用不同的仪器，导致了测定结果的差异。 现行国内质量标准是0.5μm粒径描述较为笼统，没有限度规定和要求，而大于5μm粒子则采用计数器检测法。usp35版收载的脂肪乳注射液采用动态光散射法或经典光散射法测定平均粒径及粒径分布(平均粒径不得过0.5μm)，采用基于单粒子光学传感的光阻法(lo／spos)( 大于5μm乳粒不得过0.05％)。相比之下，usp35对脂肪乳注射液中乳粒的规定要更加明确和清晰，不至于引起混淆。但是目前基于单粒子光学传感光阻法(lo／spos)的设备仅有美国pss公司的nicomp accusizer 780aps。figure 1 accusizer780aps 乳粒平均粒径分布和粒度大小与有效性和安全性有直接关联，一般来说，乳剂的粒径保持在0.2—0.5μm可以保持物理稳定性，且容易为人体吸收。而人肺部的毛细血管在4μm~9μm之间，若脂肪乳含有大于5μm的粒子，或者粒子不够稳定，在放置过程中有可能合并成为大于5μm的粒子，就会在肺部发生栓塞。另有研究表明，大粒子对肝脏产生损伤。因此脂肪乳注射液质量控制关键要控制平均粒径(小于0.5μm) 和大于5μm粒子的比例。3. 结论 本次研究结果表明，usp35在乳粒测定方面描述清晰，针对性强，且有相应附录专门对乳粒粒度和粒径的方法和技术进行阐述。在新的usp39版，与usp35版描述基本一致。相比之下，国内现行质量标准在乳粒控制方面一直没有根本提升，描述和规定均较为模糊，易引起歧义导致采用不同设备检测而产生不同的测定结果；中国药典2015年版，收录的方法和技术尚未做出修订。这导致国内脂肪乳注射液乳粒质量控制水平与国外存在较大差距。有必要对乳粒测定相关技术及方法进行增修订，达到对其质量进行监督和评价的目的。 基于单粒子光传感技术的光阻法(lo／spop)测定大粒子具有明显的优势，通过光学设备对不透光的粒子进行测定，可直接测定样品，结果较为直接和直观；而电阻法需要添加电解质，通过颗粒带电荷的多少来判断，并通过折算，因此相对来说较为复杂，而且电解质可能会使乳粒聚集，测得的结果可能比光阻法高，从而影响判断。乳粒的大小与粒径分布决定了脂肪乳注射液的物理稳定性、临床安全性和有效性，是一项重要的质控指标．通过本研究结果的探讨希望能引起相关质量标准制定和监管部门的重视，增修订相关质量标准，完善药典附录，以真正能达到评价产品质量的目的，并能促进相应的生产和工艺改进，提高该类产品的质量水平。

2015版《中国药典》规定“抗病毒口服液”要做指纹谱图，要求：1、与标准图谱的相似度：除6号峰外，计算特征峰1?7 号与S峰的相对保留时间，其中1号峰的相对保留时间在规定值的±5%之内，其余特征峰的相对保留时间在规定值的±8%之内。规定值为：0.58（峰 1）、1.0（峰 2 ）、2.38 （峰 3 ）、2.61（峰 4）、2. 65（峰 5）、4. 94（峰7）。 2、4号峰与5号峰的分离度不得低于1.0。2015版《中国药典》规定“抗病毒口服液”要做指纹谱图，要求：1、与标准图谱的相似度：除6号峰外，计算特征峰1?7 号与S峰的相对保留时间，其中1号峰的相对保留时间在规定值的±5%之内，其余特征峰的相对保留时间在规定值的±8%之内。规定值为：0.58（峰 1）、1.0（峰 2 ）、2.38 （峰 3 ）、2.61（峰 4）、2. 65（峰 5）、4. 94（峰7）。 2、4号峰与5号峰的分离度不得低于1.0。柱温：30℃检测波长：236nm流速：1.0mL/min进样体积：10μL实验图谱1）对照溶液2）样品3）供试品放大图结论：相对保留时间均在药典规定范围内；峰4与峰5的分离度为1.34，可以达到药典要求的1.0要求。

8月2日，用于新冠病毒肺炎适应症的阿兹夫定片在河南平顶山市真实生物科技有限公司正式投产。此前，7月6日，国家药监局药品审评中心（CDE）全票通过对新冠肺炎小分子口服特效药物阿兹夫定的技术审评；7月25日，国家药品监督管理局官网发布消息，根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。据了解，阿兹夫定片是全球首个双靶点抗艾滋病创新药，已在中国、美国等多个国家申请专利并获授权。作为一款抗病毒小分子口服药，阿兹夫定片具有广谱抑制RNA病毒复制的作用，而新冠病毒同属RNA作为遗传物质的病毒，因此该药对新冠病毒有抑制作用。2020年4月以来，阿兹夫定片先后在国内外获批开展Ⅲ期临床试验。临床试验结果显示：显著改善临床症状。阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。