口服药

据新华社，日本首相岸田文雄2月7日说，政府将考虑有条件提前批准盐野义制药公司研制的抗新冠口服药上市。岸田文雄当天在一场国会会议上说，如果临床试验证明这款口服药安全且有效，政府将立即审批通过。人民日报健康客户端对新冠口服药已获批上市、紧急使用或即将上市的药物梳理汇总发现，2021年11月以来，不断有新冠口服药走入台前。先是美国默沙东的莫努匹韦（Molnupiravir）和辉瑞的帕昔洛韦（Paxlovid）相继获批上市或紧急使用；紧随其后，我国原创新冠口服药物VV116也凭借优秀的临床试验数据于不久前在乌兹别克斯坦获批上市。如今日本新冠口服药也考虑在该国上市，如果这款口服药获批上市，将在3月底为100万人供药，并且计划在4月开始提升产量，为1000万人供药。日本新冠口服药S-217622：或最早于春季获批上市这款名为“S-217622”的抗新冠口服药目前正在进行中期阶段的临床试验。在其二、三期临床试验中，与服用安慰剂的对照组相比，服用药物的无症状和轻症感染者4天后体内新冠病毒载量下降大约63%至80%。该公司称，这款口服药对变异新冠病毒奥密克戎毒株也有效。盐野义制药公司社长手代木功称，“公司最早将于下周申请让这款口服药提前上市。盐野义打算在目前进行的三期试验中新增中等症状感染者为试验对象，并在2月底开始全球范围的临床试验。如果这款口服药获批上市，盐野义有能力在3月底为100万人供药，并且计划在4月开始的下一个财年大幅提升产量，为1000万人供药。”我国新冠口服药VV116：有望下半年在国内上市由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、中国科学院中亚药物研发中心等共同研发的新冠治疗小分子药物VV116，已在国内进入临床试验阶段。央视新闻报道，临床前药效学研究显示，VV116在体外对新冠病毒原始病毒株和变异株，例如德尔塔病毒等都有显著的抑制活性作用。中科院上海药物研究所沈敬山研究员科研团队与合作科研机构通过在腺病毒小鼠模型上的试验发现，口服VV116可使病毒滴度降低到检测限以下，可以显著改善实验模型动物肺组织病理变化，一系列临床前安全性评价实验显示，VV116的安全性较好且无遗传毒性。小分子药物VV116正在推进国内上市（预计下半年）。此前，这款药物已在乌兹别克斯坦获紧急使用授权。两种新冠口服药已在美国授权使用12月23日，据美国食品和药物管理局（FDA），美国食品和药物管理局（FDA）授权默克抗病毒药物（Molnupiravir）莫努匹韦用于治疗COVID-19；另外，12月22日，美国FDA授权辉瑞公司的COVID-19抗病毒药物Paxlovid，这是美国第一种获准在病人生病住院前可在家服用的抗病毒Covid-19 药丸。这两种药物都能降低被诊断为感染COVID-19病毒并有可能患上该疾病严重病例的人的住院和死亡风险。最近的临床前证据表明，Molnupiravir对Omicron（奥密克戎）具有抗病毒活性。“Paxlovid”在预防重症高风险患者住院和死亡方面，该药物的有效性为89%。除了美国之外，以色列卫生部2021年12月26日发表声明说，该部已批准紧急使用美国辉瑞公司生产的治疗新冠的口服药物Paxlovid。

有没有想过，如果有了新冠特效药，你会选择打针还是吃药？针对新冠病毒特效药的研发这两年来正如火如荼地进行。近期为疫情防控带来信心的是小分子口服药物——2021年11月以来，口服的新冠药物不时从幕后走向台前。先是美国默沙东的莫努匹韦（Molnupiravir）和辉瑞的帕昔洛韦（Paxlovid）相继获批上市或紧急使用；紧随其后，我国原创新冠口服药物VV116也凭借优秀的临床试验数据于近日在乌兹别克斯坦获批上市。相比于大分子药物（如注射用中和抗体药物等），小分子口服药具有抗病毒效果直接、生产成本和用药成本低、储运条件易满足、服用方便等优势，因此被寄予终结疫情的厚望。“目前感染新冠病毒的患者中，主要是轻中症患者，他们占到85%以上，这些人如果能居家就用上小分子口服药物进行治疗的话，不仅可以快速消灭病毒，还可以将传染给其他人的风险降到最低，同时可以缩短隔离的时间，对改变我国现有的疫情防控策略可能会发挥重要作用。”国家应急防控药物工程技术研究中心研究员钟武对科技日报记者说，这对于整个疫情的防控更加有利。“新冠药物，尤其是可以在病程早期、在家中服用的口服药物，将成为抗击大流行和挽救生命的有力工具。”美国白宫首席医疗顾问安东尼福奇如是说。“一种易于给药的口服抗病毒药物将是我们治疗武器库的重要组成部分。”美国政府新冠肺炎响应首席科学官大卫凯斯勒也反复强调口服药的重要性。1 “两片儿见效”有可能吗？20世纪80年代，“两片儿”的驱虫药广告家喻户晓。由于能让种类繁多的寄生虫“饿死”，小分子药物肠虫清（阿苯达唑）被列入世界卫生组织基本药物标准清单，从而成为最重要的基本健康药物之一，即俗称的“特效药”。对付寄生虫，“两片儿”清虫，对付新冠病毒，有没有可能“两片儿”消灭病毒呢？新冠病毒口服特效药也想达到类似的效果：吃药后再测体内的病毒载量，出现陡降或者压根检测不出来的情况。这可能吗？“一种药物，是不是能够口服，取决于它本身的化学性质和生物学性质。”钟武解释说，其中主要的衡量标准是生物利用度，如果口服方式影响药物有效成分的吸收、代谢生物利用度很低就没有办法做成口服用药。换句话说，口服药物到达体内和病毒“作战”，要经过的路程和环境比注射更波折、也更复杂，比如该药物需要“扛得过去”胃里的酸性环境、体内的蛋白酶等，如果该药物在与病毒“正面对战”前就被消耗掉了，或者代谢成为另一种无活性物质，它将无法成为口服用药。大名鼎鼎的瑞德西韦是难以成为口服药的典型代表。2020年10月22日，美国食品药品管理局（FDA）便批准了吉利德公司的瑞德西韦用于治疗新冠住院患者。与其他药物紧急使用许可不同，瑞德西韦成为美国首个正式获批的新冠治疗药物，也是迄今为止唯一在美国正式获批的小分子药物。但口服瑞德西韦的生物利用度很低，只有2%左右，做成口服用药很难发挥药效，因此，只能做成注射液，直接注射进入血液来发挥药效。注射使用对药物的使用便利性产生了一定的限制。吉利德公司也意识到了这一点，开始探索通过雾化器的方式给药，但仍没有弥补其在便利性上与口服药的巨大差距。可见，在寻找口服的新冠特效药时，医药领域不仅需要搞清作用机理，选择不同的“进攻点”阻遏病毒，还需要从最本质的化学属性上下功夫，研制出适应全球大流行、易于大规模生产、易于大规模使用的药物。在多款以注射形式出现的中和抗体药物获批紧急使用之后，小分子口服新冠药物姗姗来迟，也就不奇怪了。全球首个获批紧急使用的口服新冠药物为美国默沙东的莫努匹韦，2021年11月在英国获得上市批准，随后美国辉瑞公司生产的新冠病毒治疗药物帕昔洛韦于2021年12月22日在美国获批紧急使用。这两款药物随后也获得了以色列、加拿大等多个国家的使用许可。我国科研院所与企业联合研发的新冠口服药VV116于2021年12月30日在乌兹别克斯坦获批上市，在国内已经获批进入临床试验，预计年内通过临床试验后，有望下半年启动上市申请。2中国的“116”能否成黑马？相关研发单位披露，VV116在临床前药效学研究中有不错的表现。中国科学院上海药物研究所研究员沈敬山等团队在腺病毒小鼠模型上的试验中发现，口服VV116可使病毒滴度降低到检测限以下，并显著改善实验模型动物肺组织病理变化。在模型小鼠身上的试验证明，VV116有成为特效药黑马的潜质，服下后能大大降低体内病毒的载量。“上海药物所作为主要研发力量研制的VV116，目前看比较有希望成为新冠治疗的有效用药。”钟武表示了对这一国产小分子口服药的信心，他解释，VV116攻击新冠病毒的基本原理与瑞德西韦相似，都是攻击新冠病毒的核心酶，瑞德西韦在美国等地的临床治疗效果表明，这一药物作用原理对新冠病毒是有效的，而且VV116更大的优势是做到了口服。从原理而言，VV116靶向新冠病毒的聚合酶（RdRp，RNA依赖的RNA聚合酶），通过破坏新冠病毒自我复制的流水线，“围剿”病毒。具体是怎么做到呢？作为新冠病毒的核苷类似物，VV116可以伪装成一个病毒需要的核苷酸。病毒入侵后会在人体细胞内“招募”各种生产物资，VV116伪装“掺入”到关键的“零配件”核苷酸中，当RNA聚合酶作为大的生产机器循环装配新冠病毒时，VV116一进入就会导致大机器“卡壳”，使得病毒自我复制的流水线“罢工”，无法在人体内繁衍。对病毒蛋白大机器的运转机理研究得越透，零件、齿轮拆分得越精细，那么小分子药物“伪装—进入—卡壳”的效率越高。2020年3月之前，由于缺乏新型冠状病毒RNA聚合酶的三维结构信息，核苷酸类似物如何精确靶向病毒RNA聚合酶的机制并不明确。两年来，中国科学家对于RNA聚合酶的运转机理做了细致剖析，可以说是“了如指掌”。我国饶子和院士团队持续对新冠病毒的RNA聚合酶及其复合物的精密结构进行解析，并不断“拍下”其在“运转”过程中的高清“照片”，通过冷冻电镜技术找到核心靶点，并阐明了相关药物的作用机理以及副作用机理。例如，2021年刊《细胞》刊文称，研究团队发现了病毒竟可以通过“反式回溯”的方式对错配碱基和抗病毒药物进行“剔除”，这阐明了核苷酸类似物药物（瑞德西韦）效果不良的分子机制。基础研究中的发现，帮助针对聚合酶的抗病毒药物不断优化，将其“打磨”得越来越接近特效药。特效药的研发需要不断打磨、不断改进缺点。例如，此前由于瑞德西韦可能会产生严重副作用，世界卫生组织曾评估不建议使用该药物进行治疗。而VV116在保持了核苷酸类似物骨架的同时，在化学基团的修饰和优化中做了关键性的工作。一系列临床前安全性评价实验显示，VV116的安全性较好且无遗传毒性。“通过分子水平上的基团改进和优化，VV116还解决了无法口服的问题。”钟武解释，VV116作为全新的核苷类似物小分子，口服以后不会被分解，能够快速进入血液，发挥抗病毒作用，大大提高了生物利用度，这一点是其核心优势。3“老药新用”是另一条路？除了专门针对新冠病毒努力研制新药外，很多科学家也着力从老药中寻找对抗新冠病毒的“佼佼者”。在两年前的疫情初期，我国在重大新药创制国家科技重大专项支持的平台上迅速筛选了大量原本用于治疗其他疾病的“老药”：法匹拉韦、磷酸氯喹、可利霉素等能在体外有效抑制新冠病毒的药物脱颖而出。它们中有的在实践中没有展现出抗击新冠病毒的实力，有的仍活跃在疫情防控一线，有的正在开展新适应症的临床试验… … 时至今日，在俄罗斯、土耳其、沙特、印度、泰国、老挝、越南… … 法匹拉韦片已经获批用于新冠治疗，并在部分民众中免费发放。泰国网报道，泰国医疗厅厅长颂萨1月18日回应媒体时表示，若患者病情出现变化，需尽快为其分配法匹拉韦。但这些老药对新冠的有效性却始终未获得学术界的普遍认可。这又是为什么呢？“以法匹拉韦为例，目前还缺乏符合双盲、随机对照这样具有最高证据等级的循证证据。但不少开放性研究和回顾性研究表明法匹拉韦是有效的。”钟武表示，在现实世界中，很多国家例如俄罗斯、沙特、土耳其、印度等在用法匹拉韦来治疗新冠，效果也不错。新冠疫情两年来，老药新用的例子不在少数。对老药新用的科学研究一直没有停止过。一种名为“千金藤素”的药物最近也在学术界“火”了起来。两年前中国科学家即发现其具有抗新冠病毒的高活性，两年后，加拿大药企终于开启了临床试验。“千金藤素是一种用于治疗白细胞减少症的老药，它在我们的筛选平台上表现出比瑞德西韦等其他药物更高的抗新冠病毒活性。”北京化工大学生命科学与技术学院院长、中国—世界卫生组织新冠病毒溯源联合研究专家团队动物与环境组中方组长童贻刚说。两年以来，日本国立传染病研究所、美国芝加哥大学研究团队等多个国际团队相继证明了千金藤素的抗新冠能力。相关论文发表在了《科学》杂志上。2021年最后一天，童贻刚实验室公号发布快报：加拿大药企的千金藤素临床试验计划被美国FDA认可。“理论验证终于进展为临床实践的检验，进一步的研发仍需要国家支持和有经验、有实力的药企主导。”童贻刚期待未来千金藤素的临床试验结果能够为人类战胜新冠疫情找到“金钥匙”。令人欣喜的研究结果接二连三。“新老联用”也是一种思路。一项有趣的最新研究表明，用“老药”法匹拉韦和“新星”莫努匹韦的联合治疗，不仅让60%的患病动物检测不到病毒，还阻止了密接动物被感染。论文截图4循着丙肝“前车之辙”可行吗？寻找口服特效药，还有一门招法叫循“前车之辙”。新冠病毒是一种单股正链的RNA病毒（一种病毒类别），那么之前人类对付的病毒里有没有相同类型的呢？还真有。如今已能被彻底治愈的丙型肝炎病毒就同样是单股正链RNA病毒，两种病毒从某个角度来看有点像，治丙肝的药有没有可能拿来治新冠呢？国际不少学者发表了“丙肝药物再利用治疗新冠”的观点，也有不少研究对比各种丙肝药物的新冠疗效。北京地坛医院主任医师蔡晧东在她的《丙型肝炎直接抗病毒药能治疗新冠肺炎吗？》中介绍了国际的多项研究结果，表明不少抗丙肝病毒的药物具有抗新冠的作用。在重大新药创制国家科技重大专项支持下，我国药企歌礼自主研发的“姊妹药”联合使用方案，可以在12周内通过全口服药物的方式治愈丙肝。凭借在丙肝药物方面的研发经验，歌礼开展了两个口服抗新冠病毒药物ASC10和ASC11的研发。两个新药的作用机理与两款已在美国获批紧急使用的药物一致，均作用于新冠病毒的核心酶，通过抑制酶的作用，降低病毒载量。“歌礼研发的两个抗新冠病毒化合物是全新的，与默沙东及辉瑞药物不同。我们已经申报多项化合物和用途专利。”歌礼相关负责人表示，“我们的动物试验数据显示ASC10与默沙东的莫努匹韦相比有更好的生物利用度。”循着丙肝特效药“前车之辙”，新冠特效药还会远吗？5即将到来的口服药，价格几何？为了应对日益严峻的新冠疫情，美国、欧盟等均部署了体量庞大的计划，用以推动药物的研发、试验、生产、推广。1月18日，辉瑞宣布拟在未来5年投资5.2亿欧元加强生产，以实现2022年全球生产1.2亿个疗程新冠口服药帕昔洛韦的目标。1月20日消息，默沙东与27家仿制药制造公司签订协议许可供应或仿制，为全球105个中低收入国家或地区生产及供应莫努匹韦，其中包括5家中国企业。有资料分析，以美国政府52.9亿美元订购1000万个疗程来计算，辉瑞帕昔洛韦每个疗程的价格高达529美元。以22亿美元购买310万疗程莫努匹韦的价格计算，默沙东新冠口服药莫努匹韦每个疗程的价格约为700美元。尽管如此，这与发达国家注射用中和抗体药物每剂2100美元的价格相比，已经少了一大半。我国的口服新药VV116的价格目前没有相关资料披露，但从成本上讲，小分子药物易于大规模生产，成本将大大低于中和抗体药物。除了记者前面提到的研发进展，我国还有两个口服新冠药物备受关注——阿兹夫定和普克鲁胺。资料显示，真实生物的阿兹夫定已完成三期临床试验，正在申请数据揭盲，预计2月份公布临床数据；而开拓药业的普克鲁胺治疗新冠非住院患者三期临床试验中期分析没有达到统计学显著性，计划调整临床试验方案继续推进。新药研发进程在过去以十数年为周期，在新冠大流行期间，包括药用分子筛选、动物试验、临床前研究、临床试验、上市申请审批等在内的链条上的全部环节都被“上紧了发条”，各国投入的研发资源和研发力度前所未有。以全球制药产业百年来的经验积累，对战新冠病毒的突袭与善变，终止疫情或许用不了太久。

4月26日，从未在新冠治疗有过涉足的新华制药突然宣布，已与真实生物达成协议，成为后者研发的阿兹夫定等产品在中国及其他国家的生产商和经销商。 新华制药称，“本协议的签署有利于公司现代医药国际合作中心产能发挥，对公司2022年度及未来财务状况和经营成果的影响需视具体项目的推进和实施而定”。 翌日，新华制药开盘涨停，至此7个交易日内涨停5次，累计涨幅39.87%。27日晚间，新华制药进一步说明，其与真实生物只是达成初步合作协议，且该协议并无排他性，新华制药并非真实生物的唯一合作方。 这不是“新冠概念股”第一次搅动资本市场，涨停与跌停之间往往只差一纸公告。早前，华润双鹤曾发布公告称，未与河南真实生物达成相关协议，公司不涉及热点概念事项等。受此消息影响，华润双鹤一度跌停。然而在这则澄清公告前，华润双鹤已获得4个涨停板，股价较去年末几乎翻倍。 在更多人士看来，资本对国产口服药的狂热更多是“苦新冠久矣”的情绪映射。 截至目前，全球范围仅四款新冠口服药获得上市或紧急使用授权。分别是默沙东的Molnupiravir、辉瑞的Paxlovid、君实生物与苏州旺山旺水共同研发的VV116，以及开拓药物的普克鲁胺。 但在国内市场，仅Paxlovid获得药监局应急审批，2300元一疗程（盒）并纳入医保。尽管未大规模进口，但在吉林、深圳和上海的这波奥密克戎变异株引发的疫情中，已被首先投入使用并获得成效。36氪根据公开资料整理制图更早前，数据分析公司Airfinity曾表示，辉瑞开发的Paxlovid将在2022年实现236亿美元的营收，成为有史以来最畅销的治疗药物之一。这样的好成绩也无疑给到入局者想象空间，国产新冠口服药能否问世更受关注。排队临床实际上，4月以来，关于国产新冠口服药的利好消息密集释放，更多药企正在实现技术突破，排队进入临床阶段。4月2日，真实生物申请三类沟通交流会。专家称，其旗下阿兹夫定用于新冠治疗的三期临床已经结束，临床试验显示，阿兹夫定在抗重症角度不如瑞德西韦，但在临床效果方向要好。 6日，开拓药业公布了普克鲁胺治疗新冠肺炎轻中症的全球多中心三期临床关键数据。数据显示，普克鲁胺有效降低新冠患者的住院/死亡率，对于服药超过7天的患者、以及伴有高风险因素的中高年龄患者达到100%保护率。 18日，科兴制药在研报中披露，其与深圳安泰维生物医药共同开发的新冠小分子口服药SHEN26临床前工作基本完成，正全力推进临床研究申请工作。 19日，歌礼制药宣布，其口服小分子候选药物ASC11有望成为治疗新冠肺炎的有效药物。随即，歌礼又公布了ASC11的抗新冠病毒细胞实验数据，ASC11的抗病毒活性为辉瑞新冠口服药成分奈玛特韦的31倍。 29日，君实生物发布公告，介绍了VV116的国际多中心三期临床情况，该药物正处于三期临床阶段，已针对轻中度和中重度患者开展了多项研究。此外，更多国内药企争相抢滩新冠口服药板块。先声药业3月底就宣布其口服小分子候选药SIM0417已获药监局批准进入临床试验；云顶新药旗下的EDDC-2214也有望今年下半年启动。绿叶制药、广生堂、复宏汉霖、神州细胞等多家国内生物企业都在新冠口服药上有所布局。 36氪根据公开资料不完全统计制图但从目前的结果看，处于临床三期的仅有君实生物的VV116、开拓药业的普克鲁胺以及真实生物的阿兹夫定。业内普遍认为，首款国产新冠口服药基本锁定在这三款药物中。一般情况下，一款药物从研发到上市至少要10-15年，但遇到新冠这样的特殊情况，无论美国FDA还是中国药监局都会启动紧急审批流程。且与Paxlovid相同，国内更多小分子新冠药物也是“旧药新用”。 有业内人士向36氪表示，距离首款国产新冠口服药获批最快在半年到一年左右，“有一定概率在今年下半年、国庆前后上市”。成效几何那么，从目前的临床数据看，国产新冠口服药究竟成效几何？ 从药物类型看，国内、外的新冠药物主要以小分子口服药和中和抗体为主，而中和抗体已基本被市场抛弃。资料显示，中和抗体是大分子药物，从新冠肺炎康复患者血清中分离获得，通过注射，杀灭并阻碍病毒对细胞的感染。但在与新毒株奥密克戎的对抗中，葛兰素史克、礼来、再生元等“中和抗体”药物败下阵来。 据悉，中和抗体的原理是靶向S蛋白发挥功能，但奥密克戎毒株产生的突变也主要位于S蛋白，因此会对中和抗体的治疗产生逃逸。再生元也称，其新冠病抗体混合药物对新毒株奥密克戎无效。 对比来看，小分子口服药的优势更明显。再从现阶段新冠口服药的作用机制划分，主要可分为“聚合酶RdRp、雄激素受体拮抗体、3CL蛋白酶抑制剂、3CLpro蛋白酶抑制剂”等。其中，君实生物的VV116与真实生物的阿兹夫定均针对新冠病毒RdRp酶结构发挥作用，而开拓药业的普克鲁胺则是雄激素受体AR的拮抗剂和降解剂。资料显示，AR是前列腺癌产生的一种驱动因素，可调节人体细胞表面的两种受体（ACE2和TMPRSS2），这两种受体也是新冠病毒入侵人体细胞的受体。 但无论是Paxlovid还是国产新冠口服药，在疗效上仍存在争议。据财联社报道，尽管Paxlovid能有效让新冠患者远离重症住院和死亡，越来越多的报告却称，服用Paxlovid的新冠患者在康复后不久可能会经历第二轮新冠症状。 4月29日，辉瑞又公布了Paxlovid用于暴露后预防的2/3期临床（EPIC-PEP）结果。与安慰剂相比，接受Paxlovid 5天和10天治疗的成人感染风险分别降低了32%和37%。 但在此前，仍有不少人士呼吁美国联邦机构提供更明确的指导。问题主要集中在，那些服用Paxlovid后不久又出现新冠症状的人是否具有传染性、以及这些患者是否应继续隔离。 2021年12月，开拓药业公布三期临床中期试验未达到统计学显著性，一般而言，遇到这种情况药物的故事也就到此结束。第二天开盘，开拓药业闪崩85%。 而在普克鲁胺最新公布的临床三期实验数据中，局面发生逆转。其对中、高年龄新冠患者100%的保护率，极大刺激着投资者敏感的神经。4月6日开盘，开拓药业股价一度涨超200%。 现阶段来看，人们对于普克鲁胺的临床数据主要争议在于——未明确主要终点结果是否符合统计学意义、临床样本过小以及预设给药时间过长等。在普克鲁胺本次公布的三个临床治疗组数据中，人数均在700名左右。横向对比辉瑞的Paxlovid，其2/3期临床试验就有2102名患者参与并完成临床研究。 同为国产新冠口服药的“希望”，阿兹夫定也存在一些不确定性。不久前，中国工程院院士蒋建东曾在报告中表示，阿兹夫定结果比较乐观，患者口服3-4天核酸转阴，平均用药时间6-7天，平均9天出院。且阿兹夫定本身就是治疗艾滋病的药物，2021年7月就已获得药监局审批。 真实生物在其后的电话会议中却表示，“蒋院士所言的3-4天核酸转阴只是小规模的真实世界数据情况，并非阿兹夫定三期临床的数据全貌”。当然，对于新冠口服药，国内各大药企已开足马力。谁将给新冠治疗带来根本改变，还要看临床数据，最终还是要凭实力说话。疫情走向“终局”？4月26日，国药集团中国生物和科兴分别宣布，各自研发的奥密克戎变异株新冠病毒灭活疫苗于当日获国家药监局临床批件。 次日，中国生物又表示，在中国内地、香港开展的临床研究需要大概3-4个月的时间完成。完成安全性和免疫原性观察后可以审批上市。 大趋势上，“疫苗+药物”被认为是终止流行病的最佳手段。疫苗是第一道防线，当病毒攻破人体后，口服药或注射性的特效药成为“亡羊补牢”的关键。但伴随奥密克戎疫苗的研发，是否表示新冠口服药的商业前景并不乐观？ 实际上，由于新冠疫情的公共卫生属性，口服药会是一个“强政策影响”的产品。且包括东吴证券在内的更多机构都认为，中国亟需自主新冠口服药产品面世。 以Paxlovid为例，其适应症为“发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人”。在更多资料中，新冠口服药的目标对象也涵盖轻症及中症人群。这更多意味着，在疫情肆虐下，仅有14亿人口的中国市场，就有大量新冠口服药的需求缺口。但Paxlovid贵且产能有限，无论国际、国内，都急需有竞争力的新药才能进行充分议价。值得一提的是，虽在临床期，但VV116已在今年1月获得乌兹别克斯坦的紧急授权，普克鲁胺也得到巴拉圭的紧急授权。此外，日本盐野义的S-217622也值得期待。且对于药企而言，对新冠口服药的研发更利于未来。据悉，辉瑞从2004年SARS肆虐起就开始研发抗冠状病毒的相关药物。有行业观察人士告诉36氪，“SARS与COVID-19都属于冠状病毒，针对SARS的药物测序在优化后对新冠也有作用。”据介绍，辉瑞在药物优化上花费了一年左右的光景，在优化以前，SARS的治疗方案更多是输液，优化后则改为口服的给药形式，更便捷也更高效。 可以肯定的是，国产新冠口服药的格局已相对明确，但对于药物研发，不到最后一刻也不能下定结论。相信在未来，资本市场对“新冠概念股”的押注行为也会更理智，在疫情常态化的当下，国产新冠口服药若能成功获批，对于经济恢复与二级市场都会是强有力的提振。

美国辉瑞(Pfizer)公司生产的新冠病毒治疗药物帕罗维德(Paxlovid)17日获加拿大卫生部审批通过，成为首款获准在加拿大使用的治疗新冠病毒感染的口服药。 加联邦政府已经预购100万个疗程的帕罗维德。加公共服务和政府采购部长塔西表示，加政府已收到首批30400个疗程的药物。预计在3月底之前，辉瑞还将交付12万个疗程的该药物。 加官方表示，接种新冠疫苗并遵守公共防疫措施要求仍然是最佳防疫方式，但包括帕罗维德在内的治疗药物可以减轻病症，对已染疫人士而言可能至关重要。 加联邦政府正与各省和地区协调，以尽快展开该药物的分发工作。总体而言，将按各地人口并结合辉瑞公司的运输情况进行分配。 美国药企默沙东(Merck，在美国和加拿大称为默克)生产的口服抗新冠病毒药物莫努匹韦(Molnupiravir)正在等待加拿大官方审批。但加政府已预购50万个疗程的该药物，且待加卫生部审批通过后，可再追加50万个疗程。 美国食品和药物管理局(FDA)已于去年12月下旬先后批准紧急使用帕罗维德和莫努匹韦两款新冠口服药物。 截至当地时间1月17日晚，加拿大累计报告病例近276万例，死亡31530例，尚有活跃病例近36.3万例。最近7天的日均检测阳性率为23.7%。

5月18日，首个国产新冠口服药的治疗报告公布。论文中显示：有5名感染者在核酸检测阳性后3天内接受了该口服药的治疗，平均5天（中位数）后核酸转阴，而对照组的核酸转阴中位数为11.13天。单从数据而言，早治疗、早用药，或将使治疗周期减半。　　相关研究由国家传染病医学中心、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与上海公共卫生临床中心范小红教授团队等合作开展，以评估一种名为VV116的国产新冠口服药对非重症奥密克戎感染者核酸转阴时间的影响。《新兴微生物和感染》（Emerging Microbes & Infections）杂志5月18日在线公布了该研究的详细数据。　　VV116是什么？　　VV116是中国科学院上海药物研究所等研究机构与企业合作研发的一款口服抗新冠病毒药物。　　相关研发单位此前披露，中国科学院上海药物研究所研究员沈敬山等团队在腺病毒小鼠模型上的试验中发现，口服VV116可使病毒滴度降低到检测限以下，并显著改善实验模型动物肺组织病理变化。该药已于去年底在乌兹别克斯坦获批用于新冠治疗，在国内已经获批进入临床试验。　　业内比较看好VV116，认为它有希望成为治疗新冠的有效用药。相关专家在此前接受科技日报记者采访时解释，VV116攻击新冠病毒的基本原理与瑞德西韦相似，是攻击新冠病毒的核心酶，VV116的更大优势是做到了口服。　　当新冠病毒在人体内自我合成时，VV116能伪装“掺假”，使得新冠病毒的RNA聚合酶“卡壳”，无法在人体内复制繁衍。　　研究提示：阳性后5天内给药非常关键　　在研究中，136名新冠病毒感染者按照自己的意愿分为两组：60名接受国产新冠口服药VV116治疗，每12小时口服300毫克VV116；76名被纳入对照组，不使用抗病毒治疗。两组参与者都会进行消炎等对症治疗。　　数据显示，首次核酸检测阳性5日内使用VV116的奥密克戎感染患者，核酸转阴时间为8.56天，少于对照组的11.13天。　　而阳性后如果未及时用药，则用药效果难以显现。具体数据为：首次核酸检测阳性5日后使用VV116的奥密克戎感染患者，核酸转阴时间为11.46天，对照组11.13天，二者相差无几。　　数据显示，5天内给药将使患者获得更大益处。这一规律不是在VV116中才出现，在已经获批的新冠药物（如莫努匹韦和帕昔洛韦）相关研究中也提示了这一点。可见，早治疗、早干预将大大缩短感染时间。　　研究还对VV116的用药安全性数据进行了收集。结果显示不存在严重不良事件，有7例报告轻度肝功能异常，1例报告血尿素升高，1例白细胞计数升高，均在不干预的情况下得到缓解和恢复。　　小分子药或更能防范变异　　奥密克戎变异株成为新冠大流行的主流毒株以来，多项研究表明变异株能够成功逃逸已经研发出来的中和抗体药物。　　例如，《自然》杂志去年底发表的一篇论文对当时的9种中和抗体进行了评估，结果显示，5种完全无效，2种有效活性降低了20倍。　　张文宏团队此前的一项研究比较了20种中和抗体对奥密克戎、奥密克戎亚系以及不同变异位点的中和能力变化，提示大量中和抗体正在或已经“被病毒成功逃逸”。研究者表示，尽管少数抗体仍未被逃逸，但鉴于RNA病毒（新冠病毒是RNA病毒）的易突变特性，如果将其作为单一疗法长期施用，则可能会出现耐药性。　　这样的前提下，小分子抗新冠病毒药物被寄予厚望。令人欣慰的是，越来越多的小分子抗病毒药物已被证明对新冠病毒的变体仍然有效，如已经获批上市的帕昔洛韦和今天发布报告的VV116。

8月2日，用于新冠病毒肺炎适应症的阿兹夫定片在河南平顶山市真实生物科技有限公司正式投产。此前，7月6日，国家药监局药品审评中心（CDE）全票通过对新冠肺炎小分子口服特效药物阿兹夫定的技术审评；7月25日，国家药品监督管理局官网发布消息，根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。据了解，阿兹夫定片是全球首个双靶点抗艾滋病创新药，已在中国、美国等多个国家申请专利并获授权。作为一款抗病毒小分子口服药，阿兹夫定片具有广谱抑制RNA病毒复制的作用，而新冠病毒同属RNA作为遗传物质的病毒，因此该药对新冠病毒有抑制作用。2020年4月以来，阿兹夫定片先后在国内外获批开展Ⅲ期临床试验。临床试验结果显示：显著改善临床症状。阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。

近期，两款分别来自药企默沙东和辉瑞公司的新冠口服小分子药物受到热议。　　默沙东公司在10月1日公告称，其和Ridgeback共同开发的药物molnupiravir（莫那比拉韦），可降低新冠患者住院或死亡风险50%；11月5日，辉瑞公布了paxlovid（帕克斯洛维德）的三期临床研究结果，显示轻中度新冠患者在确诊三天内服用该药，其住院或死亡风险可降低约89%。　　两家公司均凭借上述药物的中期分析结果提前中止临床试验，并向监管部门提交两款药物的上市申请，其中英国已经批准molnupiravir上市，用于治疗轻中度新冠患者。　　对于动辄需要花费数十年的新药研发领域，molnupiravir和paxlovid的进展速度堪称奇迹，也引发了资本市场的 “狂欢”。 伴随各自新冠药物临床试验的积极结果，默沙东与辉瑞的股价消息公布当天均大幅上涨。但在辉瑞公布Paxlovid临床试验结果当天，默沙东股价收跌约9.9%。伴随新冠药物临床试验的积极结果，默沙东与辉瑞的股价在公布消息的当天均大幅上涨。　　医药界也对这两款口服新冠药物，尤其是paxlovid的试验结果，给出了积极的评价。　　上海微境生物CEO谢雨礼博士肯定了口服抗病毒药物的便捷性和经济性。一直在关注新冠药物研发的周叶斌博士也认为，这些优势使得口服新冠药物有机会在全球供应问题上比疫苗有更好的公平性。　　不过，除了上市公司公告中的披露，两款药物目前均尚未有经同行评议的完整论文发布。亦有多位科学家和医生向《知识分子》表示，由于已知的临床试验信息较少，暂无法对两款药物的具体临床表现进行分析。　　浙江大学生命科学研究院教授王立铭则在专栏文章 表示，就新冠疫情而言，如果一个国家已经能够用疫苗有效地控制疫情，那药物起到的就只是查漏补缺、救助少数严重患者的辅助效果，而不是决定性的作用。　　美国亚利桑那大学药学院药理及毒理系副教授王俊认为，新冠病毒有很多的载体，（新冠病毒）至少在剩下5~10年是不太可能消失，但是我们可以利用药物大大降低住院率，大大降低死亡率，开发新的药物就起到了它的作用。　　 两种不同机制的新冠小分子药物　　美国东部时间10月1日，跨国药企默沙东及其合作公司 Ridgeback Biotherapeutics 公司宣布，其在研口服抗病毒小分子药物molnupiravir可显著减少因新冠导致的住院或死亡的风险。基于三期临床试验的中期分析结果，独立的数据监察委员认为出于伦理考虑，不应继续试验（已明确了药物有效，安慰剂组相当于是利益受损方）。　　Molnupiravir是一个小分子药物，化学结构类似于DNA和RNA分子的基本组成单元——核苷酸分子。　　新冠病毒的遗传物质是一条由约3万个核苷酸组成的单链RNA分子，在人体内的复制由其自带的RNA聚合酶RdRp（RNA-dependent RNA polymerase）来实现。具体流程是，RdRp会把一个个单独的核苷酸按照特定顺序组装起来，变成一条条完整的RNA长链。而molnupiravir因其核苷酸类似结构，可在 RNA装配过程中混入其中，并导致病毒在复制过程中积累大量突变，进而破坏新冠病毒自我复制过程。　　Molnupiravir的三期临床试验，将未接种疫苗、病情已为轻度或中度、症状不超过5天的成年新冠患者分为安慰剂组和药物组，进行为期5天的服药疗程。　　其中期分析结果显示，在775人的新冠受试者中，服用Molnupiravir的药物组385人中有28人住院，零死亡，而安慰剂组377人有53人住院，8人死亡。统计结果显示，在患者住院或死亡的比例上，Molnupiravir组（7.3%）相比安慰剂组（14.1%）下降了约50%。　　一个月后的11月4日，默沙东宣布 molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）已获得英国药品和保健产品监管局（MHRA）正式批准上市，用于治疗轻度到中度新冠肺炎患者。　　无独有偶，另一制药巨头辉瑞（Pfizer）公司在11月5日宣布，在研口服抗病毒疗法paxlovid在2/3期临床试验中显著降低新冠患者住院和死亡风险。与molnupiravir类似，基于积极的临床结果，独立数据监查委员会建议提前结束临床试验。　　Paxlovid是一种复方抗病毒药物，由ritonavir（利托纳韦）和代号PF-07321332的新药组合而成。前者是一种代谢酶抑制剂，有助于减缓 PF-07321332 的代谢或分解，增加其浓度；后者作为主要活性成分是SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶（3C-like protease，也被称为3CL或Mpro）抑制剂。　　如前文所述，新冠病毒在体内复制时，需要先合成一大段氨基酸片段，然后依靠包括3C样蛋白酶在内的两个病毒蛋白酶把这个大片段切割成一个个独立的非结构蛋白。而PF-07321332可以抑制3C样蛋白酶，使病毒不能获得非结构蛋白，进而导致无法复制增殖。　　辉瑞公布的paxlovid的临床试验，同样将未接种疫苗的非住院新冠成年患者分为药物组和安慰剂组。　　其中期分析结果显示，在774名受试者中，服用paxlovid的药物组共有389人，在跟踪的28天内，3人住院零死亡，住院率是0.8%；安慰剂组共有385人，共有27人住院，7人死亡，住院或死亡的比例是7%。药物组比安慰剂组对降低住院和死亡风险比率达到了89%。两款药物的特性对比 周叶斌认为，从结果看，辉瑞的paxlovid降低重症死亡风险幅度更大。但是两个试验安慰剂组的重症率差异很大，猜测可能在实际受试者组成上有差别，但由于目前披露数据太少，在对试验细节知之甚少的情况下，究竟哪个药更好，目前也不能盲目下结论。　　“能在感染早期使用，有效降低住院死亡风险的新冠抗病毒药都是非常好也是现在急缺的，所以两个药的结果都很好。” 周叶斌表示。　　“两个药原理与抗HIV及HCV药物相同，一个是核苷类似物可抑制RNA聚合酶及其他核酸酶包括校正酶，另一个是蛋白酶抑制剂。从初步临床效果来看是超乎预期的好。” 病毒学家、香港大学生物医学学院教授金冬雁评论说。　　他同时指出，新冠患者必须投药早，一受感染有症状马上用药，否则效果大打折扣甚至消失或弊多于利。　　曾在武汉疫情期间组织瑞德西韦临床试验的中日友好医院副院长，呼吸与危重症医学科主任曹彬向《知识分子》表示，辉瑞注册了两项新冠抗病毒治疗临床试验，均为轻症确诊新冠患者，发病5天内给药，两项试验的区别是高危和低危两个不同人群，两个试验也设计了不同的主要研究终点，目前披露的是高危组的中期结果，且仅有主要研究终点指标，病毒载量下降等次要研究终点均未披露。　　王立铭在其专栏文章中提及，molnupiravir早在2003年就被制药公司选中，当时针对是其他同样以RNA为遗传物质、需要RdRp进行RNA复制的病毒，如丙肝病毒等等。但是在早期开发中人们发现它可能存在潜在的诱导DNA突变的风险，可能诱发癌症，所以这种药物被放弃了。一些科学家推测，假如致癌，原因可能是莫诺匹拉韦在人体中除了可能阻断RNA复制，也可能会破坏DNA复制的准确性。　　谢雨礼也提到了这一担忧：“Molnupiravir不直接抑制RdRp的功能，而是模拟其催化底物三磷酸胞苷参与RNA复制，从而产生大量突变的RNA，有效抑制病毒的复制，理论上还可以增强人体的免疫反应。然而，这样的作用机制也带来了人体基因突变的风险。虽然治疗周期只有5天，且临床前动物研究未发现致突变，但人们还是有所担忧。”　　 口服小分子药物的上市， 能否终结新冠疫情？　　在新冠疫情已经持续近两年之时，一个重要问题是，这些药物的上市，对终结新冠疫情有没有帮助？　　药企股价的大涨和疫苗股价的大跌，更像是资本对于谁能扭转疫情的一次 “押注”，但究竟这两款药物的临床应用表现如何，以及对疫情走势的影响会多大，才是公众最为关心的。　　王立铭认为，对于那些认为有了小分子药物，新冠疫情就算是到头了，疫苗也就没有多大想象空间的想法，不仅是错的，而且错得还挺危险。　　他认为，结束新冠大流行，或者说结束任何一种传染性疾病的大流行，疫苗都是远比药物更可靠更有效的方法。因为打疫苗只需要生产出足够的疫苗，分配到广大的医院诊所，给尽可能多的人扎上一两针就可以；而用药物的话，除了上述生产、配送、使用的环节之外，还需要准确和及时地诊断出患者，需要在正确的时间窗口（比如疾病发展早期）给患者用上药物，需要密切监控患者的疾病进展情况相应做出进一步的处理。　　“换句话说，既然我们已经开发出了不少不同类别、安全有效的新冠疫苗，那终结新冠大流行的第一选择一定且只能是疫苗接种。如果一个国家连普遍的疫苗接种都无法实现，你就更不可能指望它能用使用起来复杂得多的药物来终结疫情。” 王立铭在《知识分子》11月7日发表的 “巡山报告” 中写道。　　金冬雁也认为，药物虽有用，对防疫的作用远不及疫苗。真正解决问题还是要靠疫苗，特别是能刺激黏膜免疫的新一代减毒活疫苗及其他活疫苗。　　周叶斌则认为，相比单抗药物，口服抗病毒药对于长期控制疫情来说非常重要。相比一般都要在医院静脉注射或皮下注射，生存成本高产量还小很难普及的单抗药物，口服药产量容易提高，使用也很方便。通过在感染早期使用口服抗病毒药，降低感染者的重症风险，可以降低新冠的危险程度，提高社会对疫情的适应能力。　　但他也表示，“即便口服抗病毒药很重要，但它们的作用不是取代疫苗，而是对现有以疫苗为主的防疫措施的一个补充。”　　周叶斌也提及了口服药在药物可及性上的不足：“特别是对于口服药来说，实际能不能发挥出最大作用或者表现得像临床试验那么好，还有很多操作上的问题要解决。由于是通过抑制病毒复制起作用，这类药要在感染早期病毒复制高峰时使用。辉瑞和默克两个药都是处方药，不会是个人一发烧就能到楼下药店买一瓶的非处方药，涉及到要在一个病人感染早期就及时确诊开始用药。”　　对于Paxlovid和Molnupiravir的临床效果优劣，周叶斌和谢雨礼都向《知识分子》提及了联合用药的可能前景。　　类似HIV药物，抗病毒药物的耐药性往往会成为棘手问题，因此若是有多种有效药物，联合用药也是提高治疗效果的考虑之一。　　“我们如果真正需要去deal with the pandemic, 一个药两个药是远远不够的。”美国亚利桑那大学药学院药理及毒理系副教授王俊指出，一个药物对抑制病毒的有效性也许现在有效，但是随着时间的推移，病毒很可能在药物的选择作用下变异，出现对这个药物的抗药性，导致药物失活，这也是为什么目前市面上艾滋病和丙肝的治疗普遍是鸡尾酒疗法，人们依然在开发新药物的原因。　　“把不同作用机理的几个药物联合在一起使用，这样不能不仅能够达到很好的抗病毒活性，然后更重要的考量就是抑制病毒变异。”王俊说。　　对于新冠疫情未来是否会终结，王俊说，这需要定义“终结”意味着什么，是指死亡率降低到流感的水平，还是新冠病毒完全消亡。如果是后者，那就意味着非常不可能。　　“至少在剩下5~10年是不太可能消失的，新冠病毒有很多的载体，人只是其中的一个，在很多动物身上也有，它跟人其实已经是在共生了。你不可能把那些所有的都清除掉，对不对？”王俊认为，新冠疫情不会因为新药的出现就消失，但是我们可以利用药物大大降低住院率，大大降低死亡率，开发新的药物就起到了它的作用。　　金冬雁指出，“药物太贵，如何让真正需要的人用得上或者如何惠及穷国的重症病人值得注意。而且药物大量使用后有没有抗性也要盯紧。”　　值得注意的是，默沙东已经同意无偿转让molnupiravir相关专利技术给联合国支持的组织 Medicines Patent Pool（“药物专利池”），后者会把进一步在全球范围内转让技术，让全球105个中低收入国家也能得到药物供应。辉瑞也表示将向中低收入国家提供定价倾斜保障供应。　　周叶斌认为，这些消息都有助于口服抗病毒药物更快速地到达全球更多人群，“相比疫苗，在全球供应上可能可以做到更好的公平性。而控制疫情不会是靠一个措施或一类药物，是需要综合利用疫苗、包括口服药在内的治疗药物以及非药物的公卫措施。”　　“这些药物，再加上有效的疫苗，能够显著的降低新冠肺炎对人体的健康威胁，把新冠病毒的健康风险在很大程度上 ‘流感化’。” 王立铭在巡山报告中写道。

中国国家医疗保障局近日公布了2022年医保药品目录调整通过初步形式审查的药品及相关信息。据名单显示，共有344个药品通过初步形式审查，其中包含已被纳入新冠肺炎诊疗方案的中国国产新冠口服药阿兹夫定片。 根据2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(国家医保药品目录)调整工作安排，国家医保局近期对申报药品进行了初步形式审查。初步形式审查是对申报药品是否符合当年国家医保药品目录调整申报条件以及药品信息完整性进行的初步审核。通过形式审查不等于纳入国家医保药品目录，后续还需按程序开展专家评审、谈判竞价等环节。　　据国家医保局介绍，2022年7月1日9时至2022年7月14日17时，国家医保信息平台共收到企业申报信息537条，涉及药品490个。经审核，344个药品通过初步形式审查，通过比例为70%。与2021年相比，申报和通过初步形式审查的药品数量都有一定增加。通过率方面，目录外药品比例为60%，目录内药品比例为91%。　　这其中即包含阿兹夫定片。该药是中国自主研发的口服小分子新冠病毒肺炎治疗药物，已被纳入中国的新冠肺炎诊疗方案。有报道显示，该药已于今年8月初在河南省正式投产。　　国家医保局表示，在疫情防控常态化背景下，从2020年第一次实行医保药品目录企业自主申报制起，国家医保局就对新冠肺炎治疗药品给予了高度重视，将“纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的药品”作为申报条件之一。一批新冠治疗用药已被纳入医保药品目录。　　今年，中国第九版新冠肺炎诊疗方案纳入了一批刚在中国上市的药品。本次申报过程中，有的药品进行了自主申报并通过了初步形式审查。对于已申报且通过形式审查的药品，国家医保局将按程序开展后续工作，争取以合理价格正式纳入医保目录。　　关于本次公示后将如何开展工作，国家医保局表示，下一步将根据公示期间收到的反馈意见，进一步核实相关信息，确定最终通过形式审查的药品范围，并向社会公布。随后，国家医保局将按计划推进专家评审、谈判竞价等后续工作。

7月25日，国家药监局附条件批准河南真实生物科技有限公司（下称“真实生物”）阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。发布III期临床数据之后仅10天就获批，在业内并不多见。　　药监局公告指出，2021年7月20日，国家药监局已附条件批准阿兹夫定与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。此次为附条件批准新增适应症，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者。　　“国家药监局要求上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。”上述公告称。　　公开资料显示，用于治疗艾滋病的阿兹夫定当前的售价约为每毫克26元，按照治疗新冠每天5毫克的用量计算，7天一个疗程共910元左右。而阿兹夫定在国内的唯一对手、今年年初进入中国市场的辉瑞Paxlovid一个疗程价格约为2300元人民币。　　真实生物几乎同时将阿兹夫定的商业化权利交给了复星医药（ 600196.SH ，2196.HK）。获批当晚，复星医药公告，公司与真实生物就推进双方联合开发并由复星医药产业独家商业化阿兹夫定等事宜达成战略合作。根据协议，复星医药产业享有合作产品的独家商业化权利。飞速获批　　真实生物在7月15日公布了阿兹夫定片治疗新冠肺炎适应症注册III期临床试验结果。仅10天过后，治疗新冠肺炎适应症的申请获批。　　阿兹夫定由常俊标团队、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发，中国医学科学院负责其药理、药效和药代研究。　　现任郑州大学副校长的常俊标，从2004年开始就带领团队研发抗艾滋病药物，并在2012年得到真实生物投资，阿兹夫定治疗艾滋病适应症在2021年7月获批。新冠疫情暴发后，常俊标团队发现阿兹夫定具有广谱性，尤其是针对RNA病毒，通过临床试验发现其对新冠肺炎有疗效。　　阿兹夫定靶向RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），通过诱导错误突变的产生，抑制新冠病毒的复制，原理与君实生物的VV116、默沙东的Molnupiravir接近。中国医学科学院学部委员、中国工程院院士蒋建东介绍，阿兹夫定可以“标本兼治”，抑制新冠病毒的RdRp功能是治标，清除胸腺里的病毒并保护免疫系统是治本。　　2022年4月16日，中国医学科学院学部委员、中国工程院院士蒋建东在中国医学发展大会上称，新冠患者口服阿兹夫定后3-4天核酸转阴，平均用药时间6-7天，平均9天出院，且对重症与轻症患者的治疗效果相似。　　蒋建东随后发表的一篇文章称，在体外实验中阿兹夫定的药效远不如另一种用于抗新冠肺炎的新药瑞德西韦，但是在新冠肺炎患者体内，阿兹夫定比瑞德西韦报道的药效要好，阿兹夫定对轻症、重症患者疗效相当，且不受其他治疗影响。　　常俊标称，从临床效果来看，阿兹夫定对一些危重症的病人有非常好的疗效，针对不同的新冠肺炎病毒变异株，阿兹夫定具有用量小、治疗效果好、病毒下降速度快的特点。　　7月15日，真实生物共公布了III期临床试验结果，并称阿兹夫定可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。不过，由于真实生物公开的数据十分有限，业内对其临床结果仍有疑问，导致“阿兹夫定概念股”大幅下调。（详见财新网报道《首个国产新冠口服药提交上市申请 试验设计争议重重》）　　一位业内人士告诉财新，“附条件批准”很灵活，真实生物还需要收集真实世界的使用数据，并继续补充，若补充的材料不理想药监局还可以撤回批文。该人士还称，本次申请属于新增适应症，或缩短了审批时间。复星首付1亿元获商业化独家权益　　真实生物左手拿到批文，右手已经将阿兹夫定商业化权利卖出。　　复星医药在公告中指出，与真实生物合作的商业化包括经销、进口、出口、销售、推广等行为，合作领域包括新冠病毒、艾滋病治疗及预防领域，拟合作地区为中国境内（不含港澳台地区）以及全球地区（俄罗斯、乌克兰、巴西及其他南美洲国家和地区除外）。　　复星医药首席执行官文德镛称，希望充分利用复星医药多年积累的创新能力、商业化能力以及国际化优势，将阿兹夫定片这款中国自主创新研发的小分子口服药带给全球更多患者，切实满足一线临床用药需求，助力疫情防控。　　复星医药提示，阿兹夫定在境外尚未开展临床试验，临床试验、注册、生产、销售等还须得到相关监管机构的批准。　　在药物开发、临床试验、生产供应等方面，复星医药和真实生物作出多项约定。　　收益分成上，复星医药和真实生物在国内销售的毛利依销售渠道不同，按50%:50%或55%:45%的比例分配。　　临床试验上，复星医药负责在国内开展附条件批准后的临床试验，并承担相应的费用。在国外，双方将协作开展临床前工艺、生产、质量方面的研究，复星医药负责临床试验和注册报批等事宜并承担费用。　　生产上，真实生物负责阿兹夫定在国内的生产和供应，在国外则优先委托复星医药生产，由真实生物提供原料药。此前，华润双鹤（ 600062.SH ）和奥翔药业（ 603229.SH ）曾与真实生物签署加工生产协议。4月26日，新华制药公告，真实生物同意新华制药为阿兹夫定等产品在中国及经双方同意的其他国家的产品生产商和经销商。　　对于复星医药和新华制药在阿兹夫定的商业化上如何安排，真实生物方面截至发稿暂未回复财新记者的咨询。　　按照协议，复星医药应向真实生物支付1亿元人民币首付款，作为开展后续合作的前提条件。复星医药在完成尽调后，再向真实生物支付3.995亿元。在尽调之后，如果境外开发和商业化可行，双方将再签订补充协议，复星医药则需再向真实生物支付3亿元。　　复星医药还称，公司和真实生物还有意商讨其他潜在的战略合作机会，包括进一步磋商复星医药直接或间接投资真实生物股权。　　业内人士称，真实生物选择与复星医药合作，可能是考虑后者拥有较为成熟的国际化销售渠道和新冠药物生产能力。2022年1月及3月，复星医药先后获MPP授权生产并在全球约定的中低收入国家销售默沙东及辉瑞新冠治疗原料药和成品药。　　不过，多位业内人士认为，鉴于国内疫情形势缓和，感染人数远低于国外，当前新冠口服药在国内的市场体量相当有限。　　另据真实生物披露，截至2021年12月31日，真实生物的总资产为1.4亿元人民币，所有者权益约为-1.7万元。2021年，真实生物实现营业收入约397万元，实现归属母公司股东的净利润约-1.17亿元。

9月25日消息，上市公司广生堂旗下控股子公司广生中霖开发的抗新冠病毒口服药项目GST-HG171经国家药审中心批准，正式进入临床试验阶段。广生堂称，3CL蛋白酶参与病毒复制关键环节，且序列保守不易变异，成为业界普遍认可的最理想抗新冠病毒口服特效药靶标。辉瑞的3CL药物Paxlovid于2021年12月率先获批上市，已成为抗新冠药物市场主流药品，在美国2022年上半年占全部新冠药物90%的市场份额。国内多家药企处于临床/临床前不同的研发阶段，但目前暂无国产3CL蛋白酶抑制剂获批上市。　　广生中霖是广生堂旗下创新药平台，专注于肝病和抗病毒领域，针对新冠病毒研制的GST-HG171分子是一个高活性、高选择性的口服3CL蛋白酶抑制剂，在临床前研究中显示了优异的抗病毒药效和安全性。GST-HG171具有广谱的抗新冠病毒活性，对新冠病毒原始株、奥密克戎BA.4、BA.5变异株以及贝塔、德尔塔变异株均具有高效的病毒抑制活性。GST-HG171在两个新冠病毒动物模型上，抗病毒药效显著。在K18-hACE2新冠病毒小鼠模型上，显示出高效的降低肺部病毒载量活性。GST-HG171在大鼠和犬GLP毒理实验中显示了优异的安全性。综合临床前体外和体内实验数据，GST-HG171具有优异的药效和安全性以及肺部组织分布特性等优势，有望成为同类领先的3CL蛋白酶抑制剂。

1月29日，经国家药监局应急审评审批，新冠病毒感染治疗1类创新药民得维（VV116）附条件获批上市，这是我国自主研发的靶向新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）的抗新冠病毒口服药物，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者。该药物由中科院上海药物所、上海君实生物等联合研发，上海旺实生物医药科技有限公司持有，由上海迪赛诺生物医药有限公司作受托生产。在这款药的背后，是以蒋华良院士为代表的一批科研工作团队三年接力、呕心沥血的成果。VV116分子结构模拟图“这是他留给人间的最后一份礼物”2022年12月23日上午，蒋华良院士仍开了两个小时的线上协调会，筹备国产抗新冠药物VV116药品上市许可申报事宜，下午他在极度疲劳状态下猝然离世。“这是国产自研的机制清楚、药效明显、安全性明确的抗新冠病毒药物。感谢临床团队的努力和高效率。感念蒋华良院士为抗疫鞠躬尽瘁，这是他留给人间的最后一份礼物！”蒋院士生前好友、从美国归来参与VV116开发的结构生物学家徐华强接受媒体采访时感慨道。蒋华良院士生前在实验室工作（图片来源于网络）2020年新冠疫情爆发后，由蒋华良院士和中国科学院上海药物研究所所长李佳牵头，中科院上海药物所成立抗疫攻关小组，300多位科研人员加入其中。为了推进临床试验研究，蒋华良院士在2020年2月和4月两度到达武汉调研，在武汉协调并参与临床试验研究工作历时1个月之久。在多个团队协作下，快速发现并评价出靶向RdRp的口服核苷类候选化合物VV116，即氢溴酸氘瑞米德韦。相关研究显示，VV116对包括奥密克戎在内的新冠病毒原始株和突变株表现出显著的抗病毒作用，且无遗传毒性。“在蒋华良院士的领导下，联合攻关团队夜以继日，争分夺秒地与疫情赛跑。”李佳表示。2021年1月1日，研发团队向中国药品监管部门递交了临床试验申请资料，开始了VV116的临床试验。2022年10月起，浙江大学传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟院士牵头一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究，这项研究旨在评价VV116在伴或不伴有进展为重症高风险因素的轻中度COVID-19患者中的有效性和安全性。李兰娟院士表示，VV116的上市，能让更多新型冠状病毒感染者得到有效的抗病毒治疗，降低疫情传播风险，并在一定程度上减少重症发生，最大程度保护人民群众生命安全。2022年12月29日，VV116与帕罗韦德（Paxlovid,奈玛特韦-利托那韦）“头对头”对比试验成果在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发布。结果显示，VV116组的临床恢复时间更短，且不良事件更少。为何是“附条件”获批上市？在大上海保卫战期间，由上海交通大学医学院附属瑞金医院院长宁光院士与赵任教授牵头，联合上海7家新冠治疗定点医院共同完成了VV116与帕罗韦德“头对头”对比试验。其结果表明，对于有高危因素的轻中度新冠成人患者，在至持续临床康复时间方面，国产新冠药物VV116是4天，帕罗韦德是5天，服用VV116恢复更快，且VV116的不良事件更少。除李兰娟院士牵头的III期临床研究外，另一项由国家传染病医学中心（上海）主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授领衔的临床试验也正在进行中，主要入组有高风险因素（肥胖、高血压、慢性肺病等）的轻型和普通型患者，研究也将为该药物保护脆弱人群进一步提供全面的数据。张文宏教授表示，“这些研究结果显示，VV116对新冠肺炎疗效确切，安全性更具优势，对我国感染者也更具可及性。它的上市将在新冠疫情的第二、第三波来袭时发挥作用，为可能向重症转化的风险人群提供了有力武器。”整理自人民日报健康客户端、人民政协网、健康时报客户端

7月25日，河南师范大学、郑州大学常俊标教授作为发明人，河南真实生物科技有限公司研发的口服小分子新冠病毒肺炎治疗药物阿兹夫定（Azvudine，简称FNC）注册申请获得国家药监局应急附条件批准。阿兹夫定片是我国自主研发的口服小分子新冠病毒肺炎治疗药物。2021年7月20日，国家药监局已附条件批准本品与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。此次为附条件批准新增适应症，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者。国家药监局要求上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。FNC作为一种抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物，能特异性作用于新冠病毒RdRp，从而抑制病毒复制。其药物靶向性强且长效，具有口服剂量低、效果好、副作用小、适应范围广的优势，且对新冠病毒变异株（阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎）有明显效果。由于该药物在靶细胞内半衰期超过120个小时，所以有望成为未来预防新冠肺炎的首选药物。新冠肺炎疫情暴发以来，常俊标教授联合河南真实生物科技有限公司首席科学家杜锦发博士、王朝阳董事长、刘勇常务副总，中国医学科学院蒋建东院士、王辰院士、彭小忠研究员，首都医科大学附属北京地坛医院张福杰教授，郑州大学第一附属医院余祖江教授、任志刚博士等带领的科研攻关团队投身科技抗疫一线。科研团队依托河南师范大学省部共建细胞分化调控与靶向药物国家重点实验室（筹）、国家药监局创新药物研究与评价重点实验室、河南省功能有机分子与药物创新重点实验室、河南真实生物科技有限公司、中国医学科学院药物研究院、中国医学科学院医学生物研究所、北京协和药厂、首都医科大学附属北京地坛医院、郑州大学第一附属医院等平台，克服种种困难和不利因素，完成了该药物的药理学、药代学、作用机制、药效学、临床试验等系列工作，并积极推动FNC抗新冠药物的研发和上市工作。图 | 常俊标教授，2022年3月起任郑州大学副校长2020年1月，河南师范大学作为项目承担单位，常俊标教授作为首席科学家的河南省新型冠状病毒防控应急科研攻关项目“抗新型冠状病毒的药物筛选”获河南省科技厅立项；2020年3月，申请专利“核苷类化合物在治疗冠状病毒感染性疾病中的用途”得到国家知识产权局受理；2020年4月，FNC获国家药品监督管理局治疗新型冠状病毒肺炎Ⅲ期临床批件，开始在国内开展治疗新冠肺炎的Ⅲ期临床试验。同期，研发团队与科技部国际合作司对接，争取在国外开展相关临床研究；2021年，FNC获得国外治疗新型冠状病毒肺炎Ⅲ期临床批件。在国内外Ⅲ期临床中，入组患者涵盖了新冠肺炎病例的轻症、中症及重症，并以病毒载量和临床获益作为评价指标，有利于对药物的疗效做出全面、综合的评价。2021年8月，河南师范大学作为项目牵头单位，常俊标教授主持的“新型核苷化合物的合成及抗新冠病毒（SARS-CoV-2）的活性研究”项目获国家自然科学基金重点项目立项资助。2021年11月，河南师范大学作为项目牵头单位，河南真实生物科技有限公司、中国医学科学院、北京协和药厂、首都医科大学附属北京地坛医院、中日友好医院等单位共同申报，常俊标教授主持的“抗新型冠状病毒小分子药物研发”项目获国家重点研发计划公共安全风险防控与应急技术装备应急专项立项。2022年4月，FNC治疗新冠肺炎的国内外Ⅲ期临床试验完成揭盲。

广州日报讯 (全媒体记者涂端玉)8月7日，河南真实生物科技有限公司方面传出消息称：目前，治疗新冠肺炎的阿兹夫定片价格初定，每瓶不到300元，每瓶35片，每片1mg。7月25日，国家药监局根据药品管理法相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。这意味着，阿兹夫定片成为国内首款自主研发的口服小分子新冠治疗药物。值得注意的是，截至今年6月底，全球仅有两款新冠小分子药物获批上市。一个是默沙东的Molnupiravir(莫纳皮拉韦)，另一个是辉瑞的Paxlovid。其中，Paxlovid在今年2月得到中国国家药监局附条件批准进口，目前，后者在国内的价格为2300元/盒/疗程。据悉，阿兹夫定片附条件获批注册申请后不久，真实生物就向港交所提交了上市申请。招股书显示，真实生物已委聘独立第三方北京协和生产阿兹夫定。而为筹备阿兹夫定的商业化，已与中国数家领先药品制造商(包括北京协和)订立战略协议。同时，真实生物指出，其自身具备总建筑面积22262平方米的自行生产能力，年产能约为10亿片剂阿兹夫定，并计划寻求将阿兹夫定列入中国国家医保目录。

10月2日，一则有关治新冠的“神药”可能诞生的新闻刷爆了朋友圈，据中国基金报报道，治新冠“神药”可能即将诞生!默沙东正在研发的一种治疗新冠的药品，不仅能使住院或死亡的概率直降50%，还对变种病毒也有效。使用方法也很简单，口服就行，不需要静脉注射。　　10月1日，美国Merck(默沙东)宣布，其和Ridgeback发开的口服抗病毒药Molnupiravir对于治疗COVID-19安全有效。默沙东与Ridgeback宣布Molnupiravir治疗轻度至中度新冠肺炎患者的三期临床中期数据，Molnupiravir治疗组的住院或死亡率为7.3%(28/385)，对照组的住院或死亡率为14.1%(53/377)，Molnupiravir降低住院或死亡率50%，p值为0.0012。死亡率方面，治疗组没有死亡，对照组有8例死亡。　　新药消息一出，万亿巨头默沙东大涨8%，市值暴涨159.15亿美元，约合1025亿人民币。截至收盘，默沙东为2060.54亿美元，约合1.3万亿人民币。　　美股也因这一消息而“沸腾”，道指大涨480点，航空、银行、能源等经济复苏概念股纷纷上扬。　　而疫苗巨头却闪崩，最多大跌21%，三巨头市值更是蒸发1500亿。再生元下跌6%，Moderna、BioNtech和CureVac下跌10%左右，Novavax下跌15%，Vir Biotechnology下跌20%。投资者担忧，如果简单的几枚口服药就能治新冠，人们就没有必要那么害怕新冠，接种疫苗的动力也会下降。　　Molnupiravir是在美国亚特兰大(乔治亚州)的埃默里大学药物创新公司开发的药物。它最初计划作为纯流感药物(开发代码：MK-4482 / EIDD-2801)，但在动物实验中却显示出一些令人惊奇的东西。实验性流感药物molnupiravir(MK-4482 / EIDD-2801)是核苷(酸)类似物(Nucleos(t)ide Analogue)——一种类似于RNA天然结构单元的分子。　　作为小分子抗病毒药物，Molnupiravir的临床疗效可谓非常显著，IDMC已经建议默沙东提前终止临床研究，以便对照组患者也可以使用Molnupiravir治疗。默沙东准备马上向FDA递交上市申请，为新冠患者带来全新治疗选择。　　默沙东曾在6月份表示，美国政府同意支付约12亿美元购买170万人份的molnupiravir，前提是该药被证明有效并得到监管机构的授权。该公司表示，预计最早将于2021年下半年向美国申请molnupiravir的紧急使用授权。　　据了解，迄今为止，吉利德科学(GILD.US)的静脉注射药物Velkury，即瑞德西韦，是美国唯一获批治疗新冠的抗病毒药物。　　另外，罗氏及其合作伙伴Atea Pharmaceuticals在6月份表示，他们的试验性口服抗病毒药物AT-527的早期数据显示，该药物降低了住院患者的病毒水平。

据悉，2022年12月26日，印度制药公司Hetero宣布，其COVID-19口服抗病毒治疗候选药物nirmatrelvir的仿制药获得了世界卫生组织药物资格预审规划(WHO PQ)批准。据了解，这是辉瑞公司COVID-19口服抗病毒药物“PAXLOVID”仿制药的首次资格预审。由Hetero以NIRMACOM的名义推出的combi包装将包含nirmatrelvir 150毫克(2片)和ritonavir 100毫克(1片)。它只能凭处方购买，应在确诊COVID-19后尽快开始服用，并在症状出现后5天内开始服用。NIRMACOM将在Hetero在印度的工厂生产。Hetero是一家致力于跨不同治疗领域的高质量化学和生物药物的研发、制造和营销的公司。其战略业务领域横跨原料药、全球仿制药、生物仿制药和定制制药服务。该公司是全球最大的活性药物成分(api)生产商之一。Hetero与药品专利池(MPP)签订了一项非排他性自愿许可协议，生产和销售辉瑞COVID-19口服抗病毒治疗候选药物nirmatrelvir的仿制药版本，该药物与利托那韦(nirmatrelvir ritonavir)在LMIC中联合包装。MPP执行主任Charles Gore说:“我们很高兴地看到，在MPP授权下与辉瑞合作的nirmatrelvir的首个仿制药获得了世卫组织的质量保证批准。这是Hetero在九个月前宣布转授协议时取得的一项令人印象深刻的成就。随着COVID-19病例再次上升，我们需要在中低收入国家提供治疗，不让任何人掉队。”目前，Hetero已经获得印度药品管制总署(DCGI)的紧急使用授权(EUA)批准，可以生产和销售NIRMACOM。辉瑞新冠口服药Paxlovid被指专利侵权今年2月，国家药监局引进Paxlovid并附条件批准进入中国大陆市场，售价为2300元/盒。在美国，Paxlovid的销量非常可观。自FDA在2021年12月22日紧急批准其使用后，2022年一季度以来，Paxlovid在美国区域的处方增长了近5倍，且在美国市场持续占据超过90%的市场份额。辉瑞表示，2022年上半年，新冠口服药Paxlovid销售额已达96亿美元。今年6月22日，Enanta Pharmaceuticals（简称为Enanta）对辉瑞公司正式提起了专利侵权诉讼，指控辉瑞涉嫌在生产COVID-19抗病毒药物Paxlovid时使用Enanta公司专有的抗病毒成分。Enanta指出，辉瑞在Paxlovid的制造设计中使用的抗病毒3CL蛋白酶抑制剂候选药物涉嫌故意侵犯Enanta公司的专利EDP-235——Entanta早在2021年初就已经将其确定为COVID-19研发项目的先导化合物。Enanta公司在诉讼文件中写道，“根据35USC§271(b)文件，辉瑞涉嫌使用违法手段，通过积极诱导在美国境内的制造、使用、销售或要约销售，将Paxlovid产品进口到美国，而且辉瑞在未经许可或授权的情况下，擅自实施并继续从事这些侵权行径。”Enanta表示，因为意识到Paxlovid对于控制当前疫情的重要性，并不打算诉求辉瑞立刻停止Paxlovid的分销或就相关事宜提起诉讼。但是辉瑞的侵权行为已经并将持续损害其合法权利，因此Enanta正寻求相应赔偿金。国内多家企业已申请Paxlovid相关专利随着新冠口服药的爆火，已有多家企业进行相关知识产权布局。企查查App显示，国内多家公司申请的“Paxlovid”相关专利已公布，申请人包括浙江乐普药业股份有限公司、爱斯特（成都）生物制药股份有限公司、杭州国瑞生物科技有限公司等。其中，最早的“Paxlovid”专利申请于2021年12月，为浙江乐普药业股份有限公司申请的“一种抗新冠药物Paxlovid中间体的制备方法”。此外，辉瑞有限公司已申请注册3枚“PAXLOVID”商标，国际分类为医药、医疗园艺。其中，申请于2021年5月的医药商标已于当年9月注册成功。除辉瑞有限公司外，五洲药物国际贸易有限公司也曾申请注册“PAXLOVID”商标，国际分类为广告销售，当前商标状态为申请中。此外，自然人刘某某已注册2枚“帕克斯罗维德 PAXLOVID”“帕克罗维德 PAXLOVID”商标，国际分类均为家具。

港大花了10年成功把砒霜研发成口服药物，用以治疗血癌，病人可把药水带回家自行按剂量饮用，一般每天服用两茶匙，每个疗程期为两年。　　据香港《文汇报》报道，砒霜剧毒无比，浅尝一口足以取人性命。不过，经提炼及配以适当剂量，砒霜可以发挥“以毒攻癌”功用，有效治疗血癌。香港大学医学院及玛丽医院成功研发“口服砒霜”，并获得全球唯一的专利，成为拓展香港六大优势产业之一的医药业的里程碑。　　研发口服砒霜的团队骨干成员，包括港大医学院内科学系血液肿瘤科及骨髓移植讲座教授邝沃林、玛丽医院内科学系血液肿瘤科及骨髓移植顾问医生区永仁。他们3月26日将出席国际研究会议，向来自北美、欧洲、非洲、澳洲及亚洲的医学专家讲解口服砒霜治疗癌症及其它疾病的功效。　　港大医学院及玛丽医院至今向逾100位血癌病人提供口服砒霜，当中56人是早幼粒细胞白血病的复发病人，55人接受口服砒霜治疗后，病情得到缓解，而且疗效较传统骨髓移植及化疗为佳 口服砒霜也有用于预防早幼粒细胞白血病复发，有65名病人服用后，结果只有5人再次受癌魔侵袭。　　研发团队与附属港大、负责处理技术转移的港大科桥有限公司为口服砒霜在美国申请全球专利，2009年4月获批准。口服砒霜成为首只完全由香港研发的处方药物。。　　港大科桥发言人余梓山25日表示，已为口服砒霜向香港卫生署申请注册，预计2010年内会有结果，取得注册号码后，可正式推广全球，预计届时售价会较美国静脉注射砒霜费用低一半。邝沃林及区永仁期望，口服砒霜将代替静脉注射砒霜，成为全球治癌新疗法 正计划向发展中国家免费提供口服砒霜，供当地病人使用，发扬人道救援精神。

2月11日，国家药监局批准辉瑞新冠口服药paxlovid进口注册，成为中国初款获批的新冠口服药。3月11日，辉瑞公司确认中国医药负责paxlovid在中国大陆市场的商业运营。 至此，国内小分子新冠药物研发进入“生死竞速”时刻。什么是小分子药物？一般来说，原料药物指用于制剂制备的活性物质，包括中药、化学药、生物制品原料药物。而小分子药物主要是指化学合成药物，通常分子量小于1000的有机化合物。在常用药物中，小分子药物的数量可占总量的98%。如生活中常见的镇痛、解热、消炎药——阿司匹林，是世界医药史上三大经典药物之一。 图1：阿司匹林化学结构式新冠小分子药物为何应运而生？因其独特的作用机制，小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。新冠病毒不断发生变异的过程中，表面结构蛋白很容易发生结构的改变，但是胞内过程相对保守，不易发生突变，因此作用于胞内过程的小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。因此，小分子化药是新冠治疗的又一选择。大部分小分子药物可以做成口服剂型。一是因为相对于需要静脉输液的中和抗体，具有便利性优势，尤其是无需住院的轻中症患者，可以在确诊后自己口服药物，不会对医疗资源（如医院床位资源、医护人员资源等）造成额外负担。二是产能优势，小分子口服药物的生产与大分子生物药相比相对简单，生产线和产能提升相对容易，能满足更多患者的需求。另外，整个治疗过程的费用更少。而针对新冠轻中症非住院患者，目前已有3 款小分子药物获批上市，分别是辉瑞的口服药 Paxlovid，默沙东的口服药 Mulnupiraivr，和吉利德的瑞德西韦注射液。目前在研药物中，进展较快的包括开拓药业的口服药普克鲁胺，真实生物的口服药阿兹夫定，君实生物的口服药 VV116，以及日本盐野义的口服药 S-217622。国内进入临床阶段的还有先声药业的口服药 SIM0417，更多小分子口服药处于临床前阶段。 图2：辉瑞的新冠*药Paxlovid国内外各个知名药企都在加速研发和上市新冠小分子*药，而这些药物在获得FDA/CFDA批准批准上市前及上市后，每批次都要经过一系列QC检查，其中溶出度检查至关重要！溶出度检查 问：《中国药典》规定了哪些药物制剂需要进行溶出度检查（通则0931）？ 答： 片剂：口腔贴片、分散片、缓释片、控释片、肠溶片、口崩片等应进行溶出度或释放度检查； 胶囊剂：缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等应进行溶出度或释放度检查； 除此之外，部分颗粒剂和透皮贴剂也要进行溶出度或释放度检查； 毋庸置疑，作为口服剂型的新冠小分子药物，也要做符合《中国药典》的溶出度检查。 问： 什么是溶出度？ 答： 指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件（溶出介质、温度、转速）下溶出的速率和程度。 在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。 图3：溶出曲线 问： 溶出度检查方法有哪些？ 答： 针对不同的药物剂型，都有特定的检查方法，如下： *法——篮法 第二法——桨法 第三法——小杯法 第四法——桨碟法 第五法——转筒法 第六法——流池法 第七法——往复筒法篮法和桨法适合普通制剂、缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂等大部分药物制剂；小杯法适合特定制剂；桨碟法、转筒法适合透皮贴剂；流池法和往复筒法适合难溶制剂。溶出度仪为小分子药物质检把关 图4：PTWS 1420 14杯位溶出度仪Pharma Test溶出度仪优势1）根据取样方式，分为手动、半自动和全自动，多种取样方式可选，适合不同类型的操作习惯；2）根据溶出杯数量，分为6杯位、7杯位、8杯位、12杯位和14杯位，满足大部分用户的使用要求；3）完全符合USP711 724=""和EP2.9.3 4=""，以及中国药典的要求；4）Monoshaft™ 设计，在更换USP1、2、5、6法装置时，无需重新定高度，见图6；5）EPE自动取样器在取样点自动进入溶媒中并自动定位取样位点，取样结束后自动回位等待下一次取样；6）ITM可实时监测每个杯位温度，TMA可自动投药；7）1500W快速水浴升温功能，水浴槽可以简单的进行拆除和清洗，水浴扩散器可保证温度的均一性；8）具有方法管理和用户管理功能，可进行三级管理，SD卡自动储存无限种方法。 图5：Monoshaft™ 设计

目前，全球仍在继续竞相寻找抗击COVID-19 爆发流行的最有效策略。迫切需要有效的公共卫生干预措施和可靠的治疗手段来扭转这一激增趋势，与此同时也推动了多种用于改善患者预后的药物开发。感染早期进行治疗是最有希望的，在寻找早期重要的临床数据过程中，发现当前批准的药物有新的适应症（又称药物再利用）。基于这个情况，把早期治疗中，对人体安全有效的药物分子进行联合用药，用于各种筛选试验。据说这是一种具有成本效益的药物开发技术，相比新疗法可以更快地治疗新冠肺炎患者。人类与COVID-19的斗争仍在继续，从长远角度来看，接种新冠疫苗是最有效的预防手段，它有助于个体产生免疫力，在不良事件发生时使个人感染风险降到最低。疫苗是一种生物物质，在外来入侵物质（如病毒）刺激身体后做出应答并产生抗体。抗体是由免疫B细胞天然产生的蛋白质，其主要机制是通过与病毒部分特异性结合并阻止其进入细胞，从而免于感染或者控制感染发展为疾病。大多数获得批准的疫苗基本是通过皮下注射和肌肉注射这两种方式进行接种。通常，这些抗体在接种疫苗或感染后自然产生，但也可以在实验室中通过生物工程进行制备。实验室制备的抗体称为单克隆抗体 (mAb)，其产生的方式主要通过静脉注射以及注射给药。尽管最近全球疫情有所改善，但许多国家仍面临着早期治疗需求无法满足的困境，早期检测对于避免产生重症病例和免于住院治疗具有重要意义。因此，随着治疗方法的不断研究，抗病毒的口服固体制剂 (OSD)出现并应用。第一个用于早期COVID-19治疗的抗病毒口服药物是由默克公司研发的莫努匹韦，临床数据表明，在治疗初期或病毒仍在复制的阶段，该药品具有很高的治疗疗效，这种药物会增加病毒RNA突变的频率并削弱病毒复制。COVID-19防治方法cGMP生产设施在药物开发和制造的所有阶段，必须遵守国际和国家法规，这保证了这些无菌产品在投放市场时的安全性和有效性。当前良好生产规范（cGMP）是一项由食品和药物管理局（FDA）、世界卫生组织 （WHO）、欧洲药品管理局（EMA）、药品检验联合检验计划（PIC/S）、治疗品管理局（TGA）和其他地方监管机构等执行的法规。这种正式的法规在充分实施后，可以避免造成污染、混淆、偏差、故障和错误，并确保药品符合其质量标准。根据FDA cGMP和无菌指南，有两个对无菌药品质量特别重要的清洁区域：• 关键区域该区域被视为关键区域，因为该区域内的已灭菌药品易受污染，且在后续过程中不能对其直接接触的容器进行灭菌。因此，必须对周围环境进行严格控制，以保持产品的完整性和无菌性。在该区域开展的活动包括灌装区域、产品密封操作之前和期间过程对无菌材料进行操作（例如，无菌传递、无菌材料添加等）。区域中气溶胶颗粒数目非常重要，因为它们可能通过作为微生物载体而对产品造成外来或生物污染。根据FDA的cGMP/无菌指南以及ISO 14644-1:2015，关键区域空气洁净等级为ISO 5级。ISO 14644-1规定，空气清洁度由每立方米允许的最大颗粒浓度进行分类。• 辅助清洁区域辅助清洁区域可以发挥多种功能。通常，这些区域是准备、操作或转移非无菌成分、产品配方、产品处理中需要的材料、设备、和容器的地方。辅助洁净区的空气洁净度分类取决于此处开展活动的性质。美国食品和药品监督管理局建议，在动态条件下，无菌处理附近的直接接触区域应符合ISO 7级（最低）动态标准。生产厂家也可以将该区域划分为ISO 6级或将整个无菌灌装室保持在ISO 5级的水平。而按照 ISO 8级空气清洁度等级分类的区域适用于非关键操作（例如，设备清洁等）。一个区域的ISO分类等级越高，运营成本就越高。由于增加了大量的HEPA和ULPA过滤器，风机和暖通空调的功耗也随之增加，以满足所需的空气洁净等级。符合cGMP的洁净室洁净室旨在为无菌和非无菌产品的加工提供高水平的清洁度，以确保产品的质量、安全性和加工工艺效率。根据操作要求，洁净室环境需要控制单位体积的空气中所含确定数量的颗粒。为了实现这一控制，高效空气过滤器（HEPA）和超高效空气过滤器（ULPA）被投入使用，其目的是用来捕获和限制进入洁净室的颗粒数量。此外，风速也需保持在一定水平[根据相关无菌操作指南，通常为0.45 m/s（90 fpm）±20%]，以确保受控空间内每小时有足够数量的换气次数（ACPH）。上述条件将有助于降低污染风险，同时提供合适的环境来进行相关操作。还可以根据需要控制其他相关物理参数，例如温度、湿度、压缩空气参数、噪音和振动以及静电放电等。COVID-19的关键技术由于对 COVID-19 治疗的医疗需求很高，研究人员、制造商和定制研发生产（CDMO）将用以上4种方法重点研究如何提高新药能力。然而，这仍需要特定的专有技术来解决所涉及的复杂性和危险性问题。每个工艺步骤都需要调整设备以优化生产，从临床试验到生产和质量控制过程的监管过程中，需要选择符合cGMP的设备来获得优势。凭借大量的创新和完整的解决方案，Esco Pharma旨在提供符合国际认证GMP的技术，以期在未来制定出更有前景的战略解决方案。现在与Esco Pharma合作，即可为您提供高质量和极具性价比的cGMP洁净室整体解决方案。关于Esco PharmaEsco Pharma提供专业的整套制药核心设备、工艺流程解决方案和优质的服务，提高药品在研发和生产过程中每个过程的无菌水平，优化药品的无菌生产工艺，同时提高在操作过程中对产品的保护，有效地减低交叉污染的发生，提升公共职业健康水平和人类大健康水平。Esco Pharma提供优质定制化平台服务，帮助优化工艺流程使其符合国际职业健康和安全标准，并满足国际化药物、营养制剂、A**P药物、细胞治疗药物、基因治疗药物、疫苗以及药妆品等的研发和生产。 Esco Pharma拥有遍布全球和本地售后服务网点和办公室，配有专业的制药设备资深售后团队，设备备件本地化供应，可根据客户的需求快速反应，迅速为客户进行设备的维修和维护。

15间公立医院昨日起为全港4万名服用“别嘌醇”的病人换药。图片来源：文汇报　　新华网消息 据香港文汇报报道，“发霉”降尿酸药事件令人担心“药物灾难”一触即发!据了解，生产700款药品的欧化药业还有5间“姊妹”药厂，隶属于一个药业集团，有药剂师表示，若欧化药业使用的原材料出现问题，同一集团的药厂药物难免遭殃，波及公营及私营医疗药物。食物及卫生局局长周一岳表示，卫生署已派员抽查其他药物作化验，并追查原材料是否出现污染 稍后会研究加强检测高危人士的口服药物，确保药物出厂前及出售前做足细菌或霉菌测试。　　欧化的降尿酸药“别嘌醇”因受污染被劝吁停用，但该药厂出产的其他药品仍有售，公立医院当前仍使用欧化的41种药物。周一岳昨出席公开活动后称，卫生署人员上周五已到欧化厂房抽取其他药物化验，数天内会有结果，现时最重要是追查污染源头，是否有原材料受污染，政府继续检查该药厂同一生产线的药物。　　欧化其他药暂毋须停用　　周一岳表示，暂未有证据显示欧化其他药物受到污染，毋须停用，若发现是药厂问题，有需要采取执法行动，会征求律政司意见。他续称，稍后会研究加强检测高危人士的口服药物，确保药物出厂前及出售前做足细菌或霉菌测试。他又称，霉菌存在于日常环境，但为谨慎起见，已要求停售该受污染药物。　　欧化药业与新×制药和正×药品等6间药厂，同属雅×臣药业有限公司，向私营及公营的医疗市场供应药物。香港执业药剂师协会前会长钟永明表示，欧化同一集团的药厂现仍在本港生产及运作，若查明今次事件属于原材料受到污染，难保与欧化药业和相连的“姊妹”药厂，同样存在原材料受到污染的风险。　　学者：增检测存技术困难　　港九药房总商会理事长刘爱国表示，欧化同一集团药厂所生产的药品，在本港市场占有率3成，但他认为其他药厂同样受污染的机会较微。他解释，雅×臣药业下的不同药厂各自独立采购和生产，有不同的管理制度，应不会出现同样的污染问题。他认为，欧化生产的'别嘌醇"受污染只属个别事件。　　对于政府有意加强检测高危人士服用的药物，香港医院药剂师学会教育总监崔俊明表示支持，但相信执行有技术困难。他指高危人士有可能同时服用感冒药、糖尿病药、心脏药及高血压药，难以逐一化验。他建议病人在接受化疗前才化验其服用药物是较可行 他又称，若由药厂化验费用较高，或将成本转嫁予病人。

1月29日，记者从中国科学院上海药物研究所获悉，该所联合中科院武汉病毒研究所等科研单位与相关医药企业，自主研发的两款抗新型冠状病毒创新药——民得维（氢溴酸氘瑞米德韦片，VV116）、先诺欣，通过了国家药品监督管理局特别审批程序，附条件获批上市。民得维是一种新型口服核苷类抗新型冠状病毒药物，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。这是我国自主研发的靶向新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）的抗新冠病毒口服药物。2019年底新冠疫情爆发后，上海药物所第一时间成立了抗疫联合攻关团队，并与武汉病毒所紧密合作，启动抗疫药物应急研发工作。上海药物所沈敬山、蒋华良团队，与武汉病毒所肖庚富团队、新疆理化所阿吉艾克拜尔艾萨团队合作，快速发现并评价出靶向RdRp的口服核苷类候选化合物VV116。该化合物以核苷三磷酸形式非共价结合到新冠病毒RdRp的活性中心，直接抑制病毒RdRp的活性和干扰RNA的合成，从而阻断病毒的复制，实现抗新冠病毒的作用。临床前研究结果显示，VV116对包括奥密克戎在内的新冠病毒原始株和突变株表现出显著的抗病毒作用。在新冠病毒感染小鼠模型上，VV116可有效清除病毒，同时显著改善肺组织病理变化。多项临床前和临床研究显示，VV116安全有效、用药禁忌少，其获批上市，将有效减轻新冠病毒对人民生命健康的威胁。2021年12月28日VV116在乌兹别克斯坦获批上市，成为全球首个获批可用于重度新冠病毒感染患者治疗的口服抗病毒药物。先诺欣是先诺特韦片与利托那韦片的组合包装药物，用于治疗轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）成年患者。这是我国首款自主研发的靶向3CL蛋白酶的抗新冠病毒口服药物，与辉瑞Paxlovid靶点一致。据介绍，先诺特韦能抑制新冠病毒复制所必需的3CL蛋白酶，与低剂量利托那韦联用，能减缓先诺特韦在体内的代谢，有助于发挥其抗病毒作用。新冠疫情爆发后，上海药物所第一时间成立了抗疫攻关团队，联合武汉病毒所开展抗新冠病毒感染治疗药物应急研发工作。他们迅速发现并确定出靶向3CL蛋白酶的候选化合物VV934，即先诺特韦。临床前研究结果显示，先诺特韦能选择性抑制新冠病毒3CL蛋白酶；与利托那韦联用，可有效抑制病毒在小鼠肺部和脑部的复制，并显著减轻病毒感染引起的肺组织损伤；在体内外安全性评价试验中，未发现遗传学毒性。2021年11月，上海药物所、武汉病毒所与先声药业达成合作，全速推进先诺特韦的后继研发工作。先诺欣的III期临床试验是国内外第一个针对奥密克戎毒株感染者达成“以咳嗽、鼻塞流涕、咽痛、发热、头痛、肌肉或全身痛等11个症状持续恢复”为主要终点的III期临床试验，共纳入全国20个省市自治区43家临床参研中心1208例受试者。

项目概况中国医学科学院北京协和医院口服药品分包自动核对系统和超高效液相色谱串联质谱系统采购项目 招标项目的潜在投标人应在本项目采用线上发售标书。获取招标文件，并于2022年04月19日 14点00分（北京时间）前递交投标文件。一、项目基本情况项目编号：TC2203018/01/02项目名称：中国医学科学院北京协和医院口服药品分包自动核对系统和超高效液相色谱串联质谱系统采购项目预算金额：540.0000000 万元（人民币）采购需求：包号项目名称设备名称及数量简要技术要求是否可以采购进口项目预算（万元人民币）01中国医学科学院北京协和医院口服药品分包自动核对系统项目口服药品分包自动核对系统，1套可以自动核对口服药品分包药袋中任何成型的药品。否14002中国医学科学院北京协和医院超高效液相色谱串联质谱系统采购项目超高效液相色谱串联质谱系统，1套最高操作压力：≥17500psi。是400技术要求详见附件技术需求。合同履行期限：预计2022年4月至质保期结束。本项目( 不接受 )联合体投标。二、申请人的资格要求：1.满足《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定；2.落实政府采购政策需满足的资格要求：按照《中华人民共和国政府采购法》及《中华人民共和国政府采购法实施条例》等相关法规要求。本项目执行中小企业、监狱企业、残疾人福利企业等政府采购政策。政府采购优先采购节能产品和环境标志产品。3.本项目的特定资格要求：3.1有生产或供应能力的供应商，包括法人、其他组织或者自然人；3.2 投标人须符合《中华人民共和国政府采购法》第二十二条相关规定，即：（1）具有独立承担民事责任的能力；（2）具有良好的商业信誉和健全的财务会计制度；（3）具有履行合同所必需的设备和专业技术能力；（4）有依法缴纳税收和社会保障资金的良好记录；（5）参加政府采购活动前三年内，在经营活动中没有重大违法记录；（6）法律、行政法规规定的其他条件。3.3投标人须向采购代理机构购买招标文件并登记备案，未向采购代理机构购买招标文件并登记备案的潜在投标人均无资格参加投标；3.4单位负责人为同一人或者存在直接控股、管理关系的不同供应商，不得参加同一合同项下的政府采购活动；3.5除单一来源采购项目外，为采购项目提供整体设计、规范编制或者项目管理、监理、检测等服务的供应商，不得再参加该采购项目的其他采购活动。同一供应商可以同时承担项目的整体设计、规范编制和项目管理、监理、检测等服务； 3.6根据财库〔2016〕125号《财政部关于在政府采购活动中查询及使用信用记录有关问题的通知》的要求，通过“信用中国”网站（www.creditchina.gov.cn）和中国政府采购网（www.ccgp.gov.cn）查询相关主体信用记录，查询时间为招标文件购买截止时点至投标截止时点后12个小时内。对列入失信被执行人、重大税收违法案件当事人名单、政府采购严重违法失信行为记录名单的供应商，拒绝其参与政府采购活动；3.7本项目不接受联合体投标。3.8投标人不得将本项目进行分包、转包；3.9 法律、行政法规规定的其他条件。三、获取招标文件时间：2022年03月28日 至 2022年04月02日，每天上午9:00至11:30，下午13:30至16:30。（北京时间，法定节假日除外）地点：本项目采用线上发售标书。方式：网上在线下载电子文件，网址为www.365trade.com.cn。相关问题请咨询中招联合，010-62108037、010-86397110。售价：￥500.0 元，本公告包含的招标文件售价总和四、提交投标文件截止时间、开标时间和地点提交投标文件截止时间：2022年04月19日 14点00分（北京时间）开标时间：2022年04月19日 14点00分（北京时间）地点：中招国际招标有限公司6层会议室（北京市海淀区学院南路62号中关村资本大厦6层）。五、公告期限自本公告发布之日起5个工作日。六、其他补充事宜1、招标文件售价：￥500.0 元/包/本，售后不退。2、招标代理机构电子邮箱：fengjiayi@cntcitc.com.cn。七、对本次招标提出询问，请按以下方式联系。1.采购人信息名 称：中国医学科学院北京协和医院　　　　　地址：北京市东城区帅府园1号　　　　　　　　联系方式：010-69156665　　　　　　2.采购代理机构信息名 称：中招国际招标有限公司　　　　　　　　　　　　地　址：北京市海淀区学院南路62号中关村资本大厦6层&9层　　　　　　　　　　　　联系方式：冯佳义、李艳君、侯云燕、崔健 010-62108146/8111　　　　　　　　　　　　3.项目联系方式项目联系人：冯佳义、李艳君、侯云燕、崔健电　话：　　010-62108146/8111

英国葛兰素史克公司旗下畅销的治疗糖尿病药物“文迪雅”，由于存在引发心血管疾病风险，公司日前已停止了该药在中国的推广工作。国家食品药品监督管理局也已着手对该药的安全性开展分析。　　“文迪雅”是畅销全球的糖尿病口服药，主要用于治疗2型糖尿病。自曝出有引发心血管疾病的风险后，美国已严格限制其使用，只能用于治疗其他药物不能控制的2型糖尿病患者 欧盟则暂停了该药的上市。　　国家食品药品监督管理局9月25日在其官网上发布信息，表示对“文迪雅”的安全性开展综合评价，并要求国家药品不良反应监测中心立即分析该药在中国的不良反应报告和监测情况。根据最终分析评价结果，将采取相应的监管措施。　　记者8日联系了葛兰素史克公司位于上海的中国总部，公关部工作人员表示，作为国内“文迪雅”唯一的生产基地，位于天津开发区的葛兰素史克(天津)有限公司已经停止了所有相关药品的推广工作。　　据悉，国内首批“文迪雅”2000年9月在天津开发区获准试生产，2001年3月正式推向中国市场，该厂生产的药物主要面向中国市场销售。　　葛兰素史克9月28日在其官方网站上连续发表两封公开信，表示已自发停止在中国的药品推广工作，目前正与国家监管机构合作，确保糖尿病患者的用药安全性。

行业背景一直以来，我们常用的临床医疗给药方式有口服药剂、注射针剂、外用涂抹等。不同的给药方式会各有优劣。口服药剂服用方便，需要首先通过肠胃吸收，这样药效会有所降低，并且对肝脏等器官产生较强的副作用；注射针剂存在使用不便、产生疼痛、制备成本高、过程复杂等特点。外用涂抹膏药因为皮肤的隔离，药物的吸收效率低，并且给日常生活行动带来不便。临床上一般不同的药物有效成分会根据自身的理化性质、药理学等因素而采用不同的给药医疗方式。随着科技的发展，研究人员逐步开发了一种新型的医疗给药方式——微针透皮给药，它既能实现有效给药，又操作简单并且让患者获得良好体验。上世纪90年代，世界上第一个微针是用硅材料制备而成的。由于硅材料具有脆性，且不适合作为模具来大批量复制，因此近年来微针的制备材料研究的重点逐步转移到金属、陶瓷以及聚合物材料。目前微针透皮给药已经在药物治疗、美容祛斑、整形植发等消费市场领域获得应用推广，并且市场上已经出现一批规模化量产的公司，中国的微针市场给药系统产品主要是国外品牌，医疗方面的以欧美国家居多，美容方面以日韩品牌为主。国际上有3M、Zosano Pharma、Corium、Becton-Dickinson（BD）等；国内有中科微针（北京）、揽微医疗、纳通生物、和心诺泰等。加工方法由于表皮厚度高达1500μm，因此针长度达1500μm足以将药物释放到表皮中。长度较大且直径较粗的针可深入真皮层，容易损伤神经并引起疼痛。微针长度大多数150-1500μm，直径50~250μm，尖端宽度为1~25μm。微针常见的形状是圆锥形、圆柱形、三棱锥、四棱锥等。微针根据种类不同（固体型，包被型，中空型、溶解型等）以及材料的需求，制作的工艺也不一样，硅材料常见加工方法有硅蚀刻；金属材料常见的加工方法激光切割；陶瓷材料加工方法陶瓷烧结光刻。而聚合物材料常用的加工方法是微立体光刻3D打印技术。近些年来3D打印技术获得快速发展，相对于传统加工工艺，3D打印技术能够灵活、自由的设计各种复杂三维的结构。目前市场上普通3D打印技术（SLA、FDM等）加工的精度低，表面粗糙，远远满足不了微针加工技术要求。而双光子激光直写（TPP）3D打印技术，虽然加工的精度高，但是加工幅面小、速度极慢，对于大幅面、规模化生产显然不太适宜。面投影微立体光刻（PμsL）3D打印工艺能够加工并兼顾快速、高精度、大幅面的特点，可以满足上述微针尺寸要求，并且加工出来的微针表面光滑程度高，为微创、无痛的微针治疗效果提供技术支持，也为快速、高效产业化生产提供可行性方案。目前，已经和国内多所科研高校、相关企业进行合作。面投影微立体光刻（PμsL）工艺助力微针的制备面投影微立体光刻（PμsL）基于数字DMD（Digital Micromirror Device）芯片作为动态掩模，通过精密的光路投影系统，在树脂液面进行整面曝光打印。因此，与普通的微立体光固化工艺相比，除了成型精度高以外，打印的速度得到大大提升。由于微针需要具有良好的力学性能和生物相容性才能满足其应用的安全性要求，所以微针的选材、结构设计及其相应的制备技术直接关系到微针的效能。一般而言，微针的表面越光滑，微针才能更好的发挥安全、无痛以及定量释放的优势。下图是深圳摩方材料科技有限公司基于面投影微立体光刻（PμsL）工艺的3D打印系统nanoArchS130设备加工的阵列微针结构，该微针底部直径0.198mm，高度0.572mm，针尖的最尖端宽度仅0.006mm！加工的微针表面光滑，针尖细节更加明晰。该微针打印材料属于丙烯酸聚合物类固体型微针，通常研究人员使用该聚合物打印出针尖形态阳模，通过二次倒模形成实际需要的医用聚合物材料针尖结构，比如形成溶解型微针。最近，国外研究机构美国罗格斯大学Howon Lee和意大利比萨大学Giuseppe Barillaro合作团队从寄生虫的微钩，蜜蜂的尾刺针，豪猪的针毛研究发现一种具有高组织粘附力的微观倒刺结构。这些复杂的微观结构对于传统加工工艺而言是一种巨大的挑战。研究人员通过4D打印技术制造具有后向曲面倒钩以增强组织附着力的仿生微针。通过系列实验测试发现该种倒刺结构的仿生微针的组织附着力是普通微针的18倍！在组织中具有持续、定量释放药物的行为。文章链接地址：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/adfm.201909197结论尽管目前微针在药物治疗、美容祛斑、整形植发等获得广泛应用，并且衍生一批产业化公司。但是微针治疗市场竞争较为混乱、竞争格局并不明晰、技术水平良莠不齐。我们经常会在一些公共场所见到微针治疗的相关广告。未来随着微加工技术的发展和相关的药理学研究的进展，微针治疗会获得广泛的认可，市场规模扩大、市场竞争更加规范。而高精密3D打印作为一种具有复杂三维、灵活自由、快速设计的微细加工技术，目前已经被众多前沿的科研机构以及知名规模化企业所采用，进一步深化课题研究程度，提高了企业的创新性及生产效益。

行业背景一直以来，我们常用的临床医疗给药方式有口服药剂、注射针剂、外用涂抹等。不同的给药方式会各有优劣。口服药剂服用方便，需要首先通过肠胃吸收，这样药效会有所降低，并且对肝脏等器官产生较强的副作用；注射针剂存在使用不便、产生疼痛、制备成本高、过程复杂等特点。外用涂抹膏药因为皮肤的隔离，药物的吸收效率低，并且给日常生活行动带来不便。临床上一般不同的药物有效成分会根据自身的理化性质、药理学等因素而采用不同的给药医疗方式。随着科技的发展，研究人员逐步开发了一种新型的医疗给药方式——微针透皮给药，它既能实现有效给药，又操作简单并且让患者获得良好体验。上世纪90年代，世界上第一个微针是用硅材料制备而成的。由于硅材料具有脆性，且不适合作为模具来大批量复制，因此近年来微针的制备材料研究的重点逐步转移到金属、陶瓷以及聚合物材料。目前微针透皮给药已经在药物治疗、美容祛斑、整形植发等消费市场领域获得应用推广，并且市场上已经出现一批规模化量产的公司，中国的微针市场给药系统产品主要是国外品牌，医疗方面的以欧美国家居多，美容方面以日韩品牌为主。国际上有3M、Zosano Pharma、Corium、Becton-Dickinson（BD）等；国内有中科微针（北京）、揽微医疗、纳通生物、和心诺泰等。加工方法由于表皮厚度高达1500μm，因此针长度达1500μm足以将药物释放到表皮中。长度较大且直径较粗的针可深入真皮层，容易损伤神经并引起疼痛。微针长度大多数150-1500μm，直径50~250μm，尖端宽度为1~25μm。微针常见的形状是圆锥形、圆柱形、三棱锥、四棱锥等。微针根据种类不同（固体型，包被型，中空型、溶解型等）以及材料的需求，制作的工艺也不一样，硅材料常见加工方法有硅蚀刻；金属材料常见的加工方法激光切割；陶瓷材料加工方法陶瓷烧结光刻。而聚合物材料常用的加工方法是微立体光刻3D打印技术。近些年来3D打印技术获得快速发展，相对于传统加工工艺，3D打印技术能够灵活、自由的设计各种复杂三维的结构。目前市场上普通3D打印技术（SLA、FDM等）加工的精度低，表面粗糙，远远满足不了微针加工技术要求。而双光子激光直写（TPP）3D打印技术，虽然加工的精度高，但是加工幅面小、速度极慢，对于大幅面、规模化生产显然不太适宜。面投影微立体光刻（PμsL）3D打印工艺能够加工并兼顾快速、高精度、大幅面的特点，可以满足上述微针尺寸要求，并且加工出来的微针表面光滑程度高，为微创、无痛的微针治疗效果提供技术支持，也为快速、高效产业化生产提供可行性方案。目前，已经和国内多所科研高校、相关企业进行合作。面投影微立体光刻（PμsL）工艺助力微针的制备面投影微立体光刻（PμsL）基于数字DMD（Digital Micromirror Device）芯片作为动态掩模，通过精密的光路投影系统，在树脂液面进行整面曝光打印。因此，与普通的微立体光固化工艺相比，除了成型精度高以外，打印的速度得到大大提升。由于微针需要具有良好的力学性能和生物相容性才能满足其应用的安全性要求，所以微针的选材、结构设计及其相应的制备技术直接关系到微针的效能。一般而言，微针的表面越光滑，微针才能更好的发挥安全、无痛以及定量释放的优势。下图是深圳摩方材料科技有限公司基于面投影微立体光刻（PμsL）工艺的3D打印系统nanoArchS130设备加工的阵列微针结构，该微针底部直径0.198mm，高度0.572mm，针尖的最尖端宽度仅0.006mm！加工的微针表面光滑，针尖细节更加明晰。该微针打印材料属于丙烯酸聚合物类固体型微针，通常研究人员使用该聚合物打印出针尖形态阳模，通过二次倒模形成实际需要的医用聚合物材料针尖结构，比如形成溶解型微针。最近，国外研究机构美国罗格斯大学Howon Lee和意大利比萨大学Giuseppe Barillaro合作团队从寄生虫的微钩，蜜蜂的尾刺针，豪猪的针毛研究发现一种具有高组织粘附力的微观倒刺结构。这些复杂的微观结构对于传统加工工艺而言是一种巨大的挑战。研究人员通过4D打印技术制造具有后向曲面倒钩以增强组织附着力的仿生微针。通过系列实验测试发现该种倒刺结构的仿生微针的组织附着力是普通微针的18倍！在组织中具有持续、定量释放药物的行为。文章链接地址：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/adfm.201909197结论尽管目前微针在药物治疗、美容祛斑、整形植发等获得广泛应用，并且衍生一批产业化公司。但是微针治疗市场竞争较为混乱、竞争格局并不明晰、技术水平良莠不齐。我们经常会在一些公共场所见到微针治疗的相关广告。未来随着微加工技术的发展和相关的药理学研究的进展，微针治疗会获得广泛的认可，市场规模扩大、市场竞争更加规范。而高精密3D打印作为一种具有复杂三维、灵活自由、快速设计的微细加工技术，目前已经被众多前沿的科研机构以及知名规模化企业所采用，进一步深化课题研究程度，提高了企业的创新性及生产效益。官网：https://www.bmftec.cn/links/10

任何良好的测定都有赖于校准系统所用的标准物质。按照实验室管理相关法规，仪器的确认、方法的验证等需选用认证参考标准物质(CRM)。今年默克已新增100+种元素分析标准液(CRM)。选择CRM，选择默克Supelco。 ICP和AAS标准液我们TraceCERT 和Certipur 商标ICP和AAS单元素和多元素认证参考物质(CRM)标准液均由纯度的原材料制成，同时满足ISO/IEC 17025和ISO 17034指南的要求，并可溯源至NIST。全面的分析证书（符合ISO指南31准则要求）中列明不确定度。 离子色谱标准液（IC ）离子色谱（IC)是根据物质与离子交换树脂的亲和力分离带电荷的分子，分为阳离子交换和阴离子交换两类。离子色谱测定水性溶液中浓度低至万万分之一（ppt）的离子，它是定量分析ppt级浓度离子的理想方法之一。现代仪器和色谱柱的发展使得离子色谱成为一种快速、简单、可靠的分析工具。 我们有一系列离子色谱用认证参考物质(CRM)，包括单标和混标，适用于环境、食品和饮料、制药等行业。 部分元素分析标准液新品，部分列举如下：点击此处或随时联系我们，了解标准物质的不同质量级别 货号中文描述质量级别离子色谱(IC)标准液06740-100ML氯离子标准液TraceCERT CRM18895-100ML硅酸根标准液TraceCERT CRM76462-100ML高氯酸根标准液TraceCERT CRM78476-100ML溴酸根标准液TraceCERT CRM79735-100ML硫酸根标准液TraceCERT CRMICP和AAS标准液43843-100ML23种多元素ICP混标6TraceCERT CRM19041-100ML ICH Q3D口服药元素杂质混标1TraceCERT CRM73108-100ML ICH Q3D口服药元素杂质混标2TraceCERT CRM69729-100ML ICH Q3D口服药元素杂质混标3TraceCERT CRM89118-100MLICH Q3D注射用元素杂质混标1TraceCERT CRM关于默克Supelco标准物质自2015 年，默克收购西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich) 后，原Sigma-Aldrich、Merck、Cerilliant 等标准品，均已并入默克Supelco分析品牌旗下。标准物质种类超过20,000 种，涵盖分析标准品、标准物质、CRM 等不同级别的标准物质。随着产业升级、法规更新、研究领域拓宽，我们每年新增标准物质超1,000种，应用于制药、食品、环境、诊断、公安法检等领域。

2023年1月9日，上海复星公益基金会（下称“复星基金会”）联合上海复星医药(集团)股份有限公司及河南真实生物科技有限公司宣布向中国农村地区捐赠价值1亿元人民币的新冠口服药阿兹夫定。这批药品将分阶段捐赠至中西部农村地区，覆盖180个县。阿兹夫定是国内首个具有完全自主知识产权的口服小分子新冠病毒感染治疗药物，于2022年7月25日获国家药监局附条件批准上市。2022年8月9日，国家卫生健康委办公厅、国家中医药局办公室将阿兹夫定纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第九版)》，同时国家医保局也将阿兹夫定纳入医保。2023年1月6日阿兹夫定再次被纳入第十版《新型冠状病毒感染诊疗方案》。自2022年8月以来，阿兹夫定已陆续配送至全国31个省市自治区使用。阿兹夫定作用机制明确，治疗效果确切。真实世界数据显示，尽早抗病毒治疗对老人或有进展为重症高风险因素的患者获益更多。当前，各地防疫正围绕“保健康、防重症”目标，积极采取包括优化疫苗接种、完善新冠病毒感染治疗相关药品和检测试剂准备等在内的针对性措施，全力保护人民健康。全国多地、多家医院发布新冠诊疗方案，指导基层医生守住“黄金72小时”，加快推广抗病毒药物在新冠治疗中的合理使用，已经成为有效保障各类人群尤其是有基础疾病的老年人健康的关键举措。为帮助农村地区平稳度疫，1月6日，复星基金会启动“乡村暖冬行动”，除了捐赠药品，还将联合复星及外部合作伙伴，以线上直播、在线问诊等形式，对农村基层医务工作者开展相应的用药和健康管理培训。在国家卫健委指导下，2017年12月，复星基金会与中国人口福利基金会、中国光彩事业基金会联合发起“健康暖心——乡村医生项目”。五年多来，项目已覆盖全国中西部地区73个县，守护约2.4万名村医，惠及300万农村家庭。在这73个县之外，这次捐赠将再覆盖100多个中西部地区的亟需支持的县域。真实生物创始人王朝阳表示：随着我国疫情防控进入新阶段，广大农村地区的新冠治疗需求变得更为急迫。真实生物一直非常牵挂基层疫情防治情况，始终坚持人民至上，我们永远愿意在国家最需要的地方，人民最需要的时刻义不容辞、全力以赴守护人民健康，期待阿兹夫定为农村地区渡过疫情难关提供一份助力，保障基层百姓用药需求。复星国际董事长、复星基金会发起人郭广昌表示：通过乡村医生项目的驻点队员，我们一直在密切关注农村地区疫情防治情况，也特别牵挂村医的困难和需求，“希望阿兹夫定片和我们一系列的配套措施，能帮助到广大村医，缓解农村地区诊疗压力，共同筑牢基层健康防线。

p　　3月以来，CFDA发了一连串关于一致性评价的公告。一致性评价的执行细则看起来越来越明朗，但是大多数企业却纷纷叫苦，认为一致性评价的门槛太高且难以执行。/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201604/insimg/09268ee9-6586-42a5-af4f-672d4bba4d5f.jpg" title="1.gif"//pp　　strong中小企业伤不起/strong/pp　　根据数据整理219个2018年前必须完成的基药口服药产品对应企业发现(见下表)，上海信谊、华润双鹤、白云山、石药等企业压力比较大。2015年华润双鹤利润额为6.61亿元，若以500万元一个产品预算，可以做130个基药产品的一致性评价，基本可以完成华润双鹤所需要进行的一致性评价产品的数量。但是对于未上市的中小企业而言，一年利润达不到3000万元，1年的利润紧巴巴地能完成6个产品就不错了。而且，500万元的投入未必能够保证一定能通过一致性评价，于是中小企业对一致性评价的态度更偏向观望。/pp　　2018年前必须完成基药口服药产品一致性评价数TOP20企业/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201604/insimg/f0ed2ae5-d5b4-4a2a-903d-92f3307ec051.jpg" title="2.gif"//pp　strong　一致性评价执行的难度/strong/pp　　1 .参比试剂的合法性/pp　　首先，参比试剂的原研厂家是哪家，有无在美国、欧盟和日本等国家上市，目前还能采购相关的原研药品吗，没有的话有无优质的仿制药仍在上市?以上信息的收集已难倒不少研发人员。其次，参比试剂的一次性进口的流程貌似仍在摸索中，也就是说就算知道哪个是目标研究对象了，国家还没准备好放行咧。最大的难度在于临床试验环节，需要提供原研药或国际认可的仿制药的质量标准。这大招据悉无人可破，或许企业还是先把CMC资料做好，说不定待能做BE临床了，原研地产化都完成一致性评价了，可以实行“拿来主义”了。/pp　　2. BE基地短缺/pp　　BE基地短缺且费用越来越贵是目前生产厂家与CRO公司比较烦恼的事情。对于基药这种难以为研究者带来论文收益的项目，研究者的合作意愿不那么高。而BE基地本来就有限，僧多粥少的情况下难免费用更加水涨船高。而且由于项目主动性在临床基地，临床基地提供的服务质量没有迹象在显著提高，那么CMC做好，工艺改好了，若栽在临床上，很难回溯究竟是哪方面没做好。/pp　　3. 研发外包困局/pp　　一致性评价还不等于以往的国内3.1类仿制药申报，目前国内大多数企业的研发团队并不能胜任，只有参与过美国、欧盟和日本的仿制药制剂申报并成功的研发团队相对经验比较丰富。这意味着大多数企业要选择外包，而外包的团队并不能保证项目的排他性，这对于国内企业而言，花钱仅仅是提高门槛，但是并不能保证在一致性的竞争中能够获得独家的地位。/ppbr//p

“专家，口服药是饭前服还是饭后服？干吞药品有什么危害？服用抗生素应忌酒？”“专家，家庭药箱一般要常备什么药?”“如何降低食品安全风险、预防食物中毒?”　　　9月28日，由广东省食品药品监督管理局主办、广东省zhi业药师注册中心承办、广东药科大学、广州每周一检食品药品安全研究所协办的2018年广东省食药科普进基层——进校园活动在广东实验中学高中部举行，通过现场活动，为学生解答疑问，让同学们“零距离”感受科普的魅力。　　　此次活动分为7个区进行：分别为药品安全认知区、药品科普知识互动区、中医药文化体验区、食品安全小实验演示体验区、食品快速检测技术展示体验区、食品安全知识咨询区。食品安全专家，解答学生关于食品安全的疑问。并派发食品安全食品安全知识三折页、食品安全漫画等资料宣传食品安全知识，宣传如何降低食品安全风险、预防食物中毒及其他食品安全常识。现场还开展了新型du品图片展示与讲解、止咳水和断片酒展示、配备家庭药箱、药品包装盒及说明书的内容讲解，指导公众安全用药、自制中药香包、常见煲汤药材搭配、禁忌讲解等食药科普知识专家讲解咨询等科普活动。通过专家解答食药基础知识为主，搭建学生食品药品安全知识框架；以样品展示、亲自动手实验的形式，引导学生由浅入深地去认识食药安全知识。　　　今年9月，广东省食品药品监督管理局在全省范围内开展以省、市、区三级联动，紧紧围绕“食药科普基层行”主题，以“食药安全 共治共享”为口号，开展食药科普知识进社区、进企业、进家庭、进农村、进学校、进机关等“六进”活动，突出食药科普知识惠及万家的宣传目的，引导社会各界参与食药安全普法宣传和科学知识普及，广泛动员社会力量参与食品安全工作，增强社会监督意识，提高维权能力和科学素养，大力宣传遵法守信典型，推进食品药品行业诚信体系建设，营造浓厚的食品药品安全社会共治氛围。打造广东特色、全国影响的活动品牌。

一、项目编号：TC2203018/01/02（招标文件编号：TC2203018/02）二、项目名称：中国医学科学院北京协和医院口服药品分包自动核对系统和超高效液相色谱串联质谱系统采购项目三、中标（成交）信息供应商名称：中国医药对外贸易有限公司供应商地址：北京市朝阳区惠新东街4号中标（成交）金额：399.0000000（万元）四、主要标的信息序号 供应商名称 货物名称 货物品牌 货物型号 货物数量 货物单价(元) 1 中国医药对外贸易有限公司 超高效液相色谱串联质谱系统 Waters ACQUITY I-S 1 3990000

项目编号：TC2203018/01/02项目名称：中国医学科学院北京协和医院口服药品分包自动核对系统和超高效液相色谱串联质谱系统采购项目预算金额：540.0000000 万元（人民币）采购需求：包号项目名称设备名称及数量简要技术要求是否可以采购进口项目预算（万元人民币）01中国医学科学院北京协和医院超高效液相色谱串联质谱系统采购项目超高效液相色谱串联质谱系统，1套最高操作压力：≥17500psi。是400技术要求详见附件技术需求。合同履行期限：预计2022年4月至质保期结束。本项目( 不接受 )联合体投标。