连续流动合成方法

吉利德公司的广谱抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir），针对2019新型冠状病毒（2019-nCoV）显示了好的疗效。这一令人振奋的结果一经报道，即刻吸引了众多制药企业的关注。康宁反应器技术作为连续流技术的倡导者，从连续流技术的角度来看看吉利德Remdesivir的合成。图1：Remdesivir分子结构化学名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoateCAS号：1809249-37-3当下，国内很多药企也纷纷将目光聚焦到了Remdesivir，不少企业和研发机构已经开始立项开发此药。甚至连化学中间体商也加入了这股热潮。合成路线图:Remdesivir合成为Nature2016年报道的第二代合成方法，实验室可放大至百克级。共6步反应，收率分别为40%，85%，86%，90%，70%，69%，中间体6合成需要两步，收率分别80%，39%。化合物3的合成是低温有机强碱加成反应，该步反应收率低，放大困难。而微通道在此类反应展现了很强大的优势，有潜力来解决这类问题。图4：化合物4的合成化合物4的合成，可以用连续流的方式进行。为此，Gilead在中国也申请了专利（CN107074902)。该氰基化反应，采用连续流反应器，温度控制在-40℃，而釜式工艺中需要降温到-78℃。在化合物6的合成中，第一步反应先合成化合物9，该取代反应极易发生二取代而造成选择性降低。连续流可以精准控制反应物料摩尔比及反应温度，在一定程度上提高反应选择性。纵观Remdesivir合成，有多步反应使用了低温。而低温反应在工艺放大过程中，普遍存在着控制难，收率低等问题。康宁微通道反应器，模块化设计，相比于传统釜式反应，具有100倍传质效率，1000倍换热面积，精确控制停留时间。特别适用于非均相反应、放热量大、具有安全风险以及小试工艺无法放大的反应。参考文献：Nature, 2016, Doi:10.1038 /nature 17180 pages381–385微通道连续流技术作为化工研发和生产的一项技术创新越来越受到重视。它在很大程度上改善物料的传质和反应的放热情况，提高反应的安全性及中间体的不稳定性，从而在反应选择性和收率上与传统釜式反应相比具有明显优势。当进行有机金属类化学反应时，通常有两种过程机理如下图1所示。控制有机锂中间体的稳定性作为内温函数 （IT）和停留时间（τ）第一种机理从上图1中a）曲线可以看出在反应进程中在亲电试剂猝灭前增加芳基锂中间体的半衰期来延长停留时间（最多分钟）。在这种情况下，混合效率起次要作用。停留时间（反应）可以被很好地优化，最大化地转换芳基卤化物为相应的芳基锂中间体。这类反应通常可以在反应器中在-78°C进行放热的卤素和锂的交换，然后用亲电试剂在-78°C下偶合。第二种机理是对于极快速反应（反应时间小于1秒），如图1中b）曲线所示，相反侧重于瞬时、高效混合和停留时间较短的反应。在这种情况下，反应时间是由准绝热条件下的混合时间和相变条件来决定。这种类型的操作通常在微反应器中进行，通过快速捕获不稳定芳基锂物种避免其分解。有各种文献报道的例子显示在反应时间小于1秒尺度上化学合成，如不稳定芳基锂中间体的生成与具有功能性亲电试剂结合生成新奇，令人印象深刻的新型化学品。对于金属有机类型的反应，微通道连续流反应器可以在低温下很好地控制反应温度及有机锂试剂及底物的混合。基于微反应器高效混合及精准控制反应温度的优点，可以在药物研究的不同阶段快速提供少量或批量的产品。再如图3所示，变换不同的亲电试剂和底物，可以得到不同的偶合产物。微通道反应器可以作为一个药物开发和批量生产的强有力的工具，因为其独特的混合和换热及温度精准控制的功能，为新奇药物的开发打开了一个新的窗口。康宁研发型反应器平台开发的工艺到康宁工业化生产无放大效应，可以更快、更好地应对市场的需求。康宁公司不仅对低温有机强碱反应经验丰富，对其他类型反应也有很好的经验。比如Remdesivir合成的最后的一步（水解反应），康宁在其类似底物的反应中展现了很大的优势，收率得到了大幅度的提升。如您想了解更多成功案例，欢迎来康宁反应器技术有限公司深度交流。参考文献：Org. Lett. 2016, 18, 3630?3633康宁反应器技术康宁生产和销售系列微通道反应器；• 为客户提供研发平台整体方案，协助客户进行工艺筛选和工艺开发；• 提供连续流微反应技术培训及售后服务；• 为客户进行研发工艺论证，提供工业化可行性方案• 为客户定制工业化整体方案并加以实施；• 为教育系统提供教学设备教师培训，提供合作交流机会；• 为园区化工企业提供连续流技术培训；协助园区进行本质安全教育；康宁与世界最领先科技持续公司密切合作，打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。康宁反应器技术有着10年的工业化业绩，积累了大量工艺开发及工程放大经验，可有效地帮助客户实现这一革命性创新带来的价值。用心做反应既是康宁微通道反应器通道设计的写照，更是康宁反应器团队多年来坚守的职业操守。

2021 年 9 月 14 日，《绿色化学》上发表了一篇题为“Continuous slurry plug flow Fe/ppm Pd nanoparticle-catalyzed Suzuki–Miyaura couplings in water utilizing novel solid handling equipment”（“利用新型固体处理设备在水中连续泵送浆态Fe/ppm Pd纳米颗粒催化Suzuki–Miyaura偶联反应”）的论文。▲ 原文链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/gc/d1gc02461b/unauth该论文中，Lipshutz 团队使用 Vapourtec E系列和V-3 泵的组合，描述了一种在流动中进行 Suzuki-Miyaura 反应的新颖且环保的方法。当应用该解决方案时，可以连续运行 1.5 小时，从而生产 20 克药物中间体。（点击可查看大图）将三个准备好的注射器插入交叉混合器中，将交叉混合器直接插入 2 mL 反应器盘管。然后将反应器盘管连接到 T 型混合器中，其中 2-甲基四氢呋喃通过止回阀垂直输送到该流中作为在线萃取器。交叉混合器、反应盘管和在线萃取装置在运行期间保持95°C温度稳定。将运行前的萃取混合物通过 Vapourtec E 系列蠕动泵输送，该蠕动泵作为保持 2.2 bar 的背压调节器。反应以 200 µL/min 的组合流速运行四个停留时间（40 分钟），达到稳定状态。在总共五个停留时间（50分钟）内收集反应物，同时使用 2-MeTHF 以 200 µL/分钟的速度进行在线萃取。分离合并的水相和有机相，减压蒸发溶剂。用200mL水处理残余有机物，导致固体沉淀。将该固体通过过滤回收，溶解在DCM中，并通过硅胶塞，得到灰白色固体产物(431mg，97％产率)。摘自原文，Lipshutz 团队说：“While other commercial systems were considered, the Vapourtec E-Series reactor system was chosen due to its inclusion of peristaltic pumps as the primary mode of delivering reagents together with an internalized, probe-monitored heating well for the reactor coil. This instrument has been reported to accommodate light slurries in suspension while our examination of this system found that the NPs suspended in an aqueous micellar medium could be easily pumped without clogging”[1] 译文：虽然考虑了其他商业系统，但选择了 Vapourtec E 系列反应器系统，因为它将蠕动泵作为输送试剂的主要模式，以及用于反应器线圈的内部化、探针监控的加热模块。据报道，该仪器可容纳悬浮的轻质浆液，而我们对该系统的检查发现，悬浮在水性胶束介质中的纳米颗粒可以轻松泵送而不会堵塞。论文报道了开发普及流动化学过程的初步努力，将异质纳米催化剂应用于水性胶束实现 Suzuki-Miyaura 偶联反应。悬浮在水性胶束介质中的多相催化剂在进入管式反应器之前被连续泵送和预混合。Lipshutz 的团队利用了Vapourtec多功能V-3 泵，不仅能够泵送浆料，而且还可以用作动态背压调节器而不会堵塞合成通道。该合成路线合成了超过 13 g/h 的 API 中间体。V-3泵解决Suzuki-Miyaura偶联反应的技术难点对于大多数合成化学家来说，Suzuki-Miyaura偶联可能是实验室中最常见的交叉偶联反应。这种有用的反应由 Pd(0)介导，在碱存在下在有机硼和卤化物化合物之间形成 C-C键。在连续流动中，多相催化通常是通过将催化剂填充在柱式反应器中来完成的。这种简单的方法使大多数研究团队在过去十年中探索了流动中的Suzuki反应。如果没有合适的系统，处理流动中的固体是一项挑战。对于大多数泵来说，几乎不可能泵送固体，而且当固体通过时，大多数背压调节器会堵塞。Vapourtec开发了V-3泵，旨在克服这些问题。这些蠕动泵能够在压力下工作，提供平稳的泵送流速，控制反应器的压力。Vapourtec提供更环保的合成途径全球环境问题意味着我们需要不断努力寻求比当前批处理过程更可持续的解决方案，例如连续流动，提供了更环保的途径。在这篇论文中，Lipshutz团队通过使用水溶液和使用可以在下游进一步回收的纳米粒子，将这种绿色方法提升到了一个新的水平。相比于传统釜式合成方式，该反应技术具有传质传热效率高、本质安全、过程重复性好、产品质量稳定、连续自动化操作和时空效率高等诸多优势，Vapourtec流动合成仪用于化学合成中的研究越来越多。流动化学系统专业厂家Vapourtec成立于2003年，已有17年生产经验。作为专业生产流动化学系统的厂家，一直致力生产实验室级别的流动化学系统的研发生产。Vapourtec设计和生产流动化学合成系统持续领先于市场，提供了新的连续化学合成能力，并且始终保持着技术兼容性，从而使得即使最早期的用户仍可利用最新技术发展提供的优势。目前推出两个系列产品：▲ R-Series 一个高度特定的模块化系统，能够独立操作或与其他设备的集成，提供多功能的自动化流动合成▲ E-Series 一个易于使用的入门级系统平台，适合新用户和学校实验室教学。参考文献[1] A. B. Wood et al., “Continuous slurry plug flow Fe/ppm Pd nanoparticle-catalyzed Suzuki–Miyaura couplings in water utilizing novel solid handling equipment,” Green Chem., 2021, doi: 10.1039/D1GC02461B.[2] Vapourtec Ltd, “Application Note 51 – Palladium on Charcoal Slurries in Continuous Flow Hydrogenation,” 2017.[3] Vapourtec Ltd, “Application Note 54 – Selective hydrogenation of O-benzyl vanillin using hydrogen gas and a palladium on charcoal slurry,” 2017.

2013年10月28日，&ldquo H-Cube连续流动氢化仪&mdash &mdash 流动化学&rdquo 研讨会将在上海召开，届时将由Thalesnano公司CEO：著名的流动化学专家Richard Jones带来关于流动化学的相关议题，并推出专为中国市场设计的新款仪器H-Cube Mini。出席本次研讨会的还有来自上海有关方面的专家学者，下午还将举办新款H-Cube Mini的新闻发布会。 微流动化学&mdash &mdash 微流动是指反应的各条件（反应物、产物、副产物、催化剂、溶剂、介质）微量化，相对降低温/压等反应条件并进行更精确的调控，在反应放大和优化的过程中，具有更高的反应效率，更高的重现性和稳定性。 连续流动化学在大批量的工业生产中已经是很成熟的技术，得到了广泛的应用。不过对于实验室规模还是一个新的技术。2008年，诺华提供给麻省理工学院（MIT）6500万美元的专项基金，用于流动化学的研究，这个基金专用于新药的最终化合物的开发。 获得R&D100大奖的H-Cube是Thalesnano公司基于流动化学技术所研发的台式氢化反应系统，它为氢化反应创造了革命性的新方法。使得在普通实验室传统方法不能灵活运用的氢化反应得以连续流动的方式安全进行。反应条件的优化更迅速，反应速度快，转化率高。避免了传统批量方法的安全性隐患。H-Cube的出现，将化学反应的一次技术革命，其特点是：快速，比传统反应快50倍；安全，容易进行氢化、臭氧化等危险的反应；选择性更好，得到用户真正想要的产物；再现性更高，保证反应的重复性。并可快速放大，完成从mg级升至kg级的合成。 H-Cube Mini会议议程：9:30-10:20 流动化学在药物研发和精细化工中的应用10:20-10:30 茶歇10:30-11:30 H-Cube的使用及日常维护的技术交流 新款H-Cube Mini的介绍11:30-12:00 提问及解答12:00-13:30 午餐14:00-15:00 新款H-Cube Mini新闻发布会主办单位：美国培安科技有限公司 欢迎有兴趣的专家以及新闻媒体参与此次活动！ 更多详情，请联系培安公司：电话：北京：010-65528800 上海：021-51086600 成都：028-85127107 广州：020-89609288 Email: sales@pynnco.com 网站：www.pynnco.com

2013年10月28日培安公司携手ThalesNano 公司重磅推出连续流动氢化反应系统H-Cube Mini，与此同时与新老客户圆满且愉快地进行了产品和相关技术交流。 连续流动化学即化学反应在特殊的反应器内连续不断的流动进行，微流动化学则是其反应的一种方式，是指反应的各条件（反应物、产物、副产物、催化剂、溶剂、介质）微量化，相对降低温/压等反应条件并进行更精确的调控，在反应放大和优化的过程中，具有更高的反应效率，更高的重现性和稳定性，H-Cube系统是基于此概念而研发的。 著名的流动化学专家兼ThalesNano公司CEO Richard Jones 表示：&ldquo 我们不断与客户沟通，了解其需求并为客户提供其最合适的解决方案，安全绿色环保、反应效率以及日常维护的减少是化工行业最重要的驱动因素，我们此次重磅推出的H-Cube Mini正是源自于行业客户的不断交流的成果，也是为中国市场量身定做的系统。&rdquo H-Cube Mini连续流动化学系统是氢化反应实验室的最佳选择。 连续流动化学在大批量的工业生产中已经是很成熟的技术，得到了广泛的应用。不过对于实验室规模还是一个新的技术。2008年，诺华提供给麻省理工学院（MIT）6500万美元的专项基金，用于流动化学的研究，这个基金专用于新药的最终化合物的开发。 获得R&D100大奖的H-Cube是ThalesNano公司基于流动化学技术所研发的台式氢化反应系统，它为氢化反应创造了革命性的新方法，使得在普通实验室传统方法不能灵活运用的氢化反应得以连续流动的方式安全进行。反应条件的优化更迅速，反应速度快，转化率高。避免了传统批量方法的安全性隐患。 H-Cube的出现，是化学反应的一次技术革命，其特点如下： 高效快速&mdash &mdash 仅需5分钟就能分析反应结果，在条件筛选阶段具有里程碑的意义，比传统反应快50倍，通过充分的多相混合将反应时间从天或小时减少到分钟； 安全可靠&mdash &mdash 电解水产生高纯度氢气，无需外接氢气钢瓶；无需进行催化剂过滤或对催化剂的直接操作； 方便安置&mdash &mdash 更小的尺寸，能够在任何标准的实验室通风厨内使用； 操作简单&mdash &mdash 无需培训，氢化新手亦能轻松操作H-Cube Mini； H-Cube系统选择性更好，得到用户真正想要的产物；再现性更高，保证反应的重复性，并可快速放大，完成从mg级升至kg级的合成，是您实验室的最佳信赖的选择！ 更多详情，请联系培安公司：电话：北京：010-65528800 上海：021-51086600 成都：028-85127107 广州：020-89609288 Email: sales@pynnco.com 网站：www.pynnco.com

倍他司汀（Betahistine 1）是临床上常用的药物。主要用于治疗缺血性脑血管病，血管性头疼、眩晕综合征和梅尼埃综合征。方案 1. 倍他司汀合成示意图目前常见合成方法之一是甲胺（3）和2-乙烯基吡啶（2）之间通过氮杂迈克尔（胺烯加成）反应得到。（方案1， （a）） 常规釜式工艺中，需要较长的反应时间（8小时）来提高转化率（方案1，（b））； 2-乙烯基吡啶受热易发生聚合产生杂质（化合物4、5、6），很难获得高纯度产品； 2-乙烯基吡啶为易燃危险化学品，其蒸气与空气混合，能形成爆炸性混合物，生产中存在不安全因素。为了提高生产过程的安全性以及产品质量，该过程的连续流工艺研究具有重要意义。本文将介绍华东理工大学药学院叶金星课题组于2021.5.15发表在OPR&D上，关于倍他司汀连续流工艺研究成果（方案1，（d））。 该工艺以2-乙烯基吡啶和饱和甲胺盐酸盐水溶液为起始原料，同时使用哈氏合金盘管反应器和碳化硅微反应器进行了连续流工艺研究。研究过程考虑到生产成本和安全性，作者选用盐酸甲胺作为胺化试剂。为了避免连续流合成过程产生沉淀堵塞反应通道，作者首先对溶剂进行了筛选。二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、 i-PrOH、EtOH和水加热在110oC， 5 小时高压封管反应。如表1所示，在上述溶剂中均未观察到沉淀。实验表明，水作为溶剂可以得到较高的转化率和选择性(表1，entry 7)。表 1. 合成倍他司汀的溶剂筛选 二、哈氏合金盘管反应器连续流工艺研究1、研究者首先研究了在哈氏合金盘管反应器中的连续化工艺（如图1）。 图 1. 倍他司汀合成的连续流设置经过实验分析在3.0 mL哈氏合金反应器上，可连续合成倍他司汀。在反应温度170 °C ，停留时间为2.1分钟，系统压力7bar的条件下，反应转化率可达98%，选择性为94%。三、在 SiC微反应器中的连续流工艺研究由于在高温高压条件下反应体系中氯离子的强腐蚀作用，哈氏合金反应器盘管在长期工业生产中不可避免地会被腐蚀。高的流量可能会使加热操作变得更加困难和危险，需要更安全的保护。烧结碳化硅 (SiC) 的耐腐蚀性远远大于哈氏合金，可应用于更苛刻条件下的高腐蚀性试剂。故在倍他司汀的连续流放大合成中，作者使用了带有静态混合元件的市售模块化 SiC 反应器（图 2)。图 2. 在 SiC 反应器中合成倍他司汀的连续流设置使用SiC微反应器，在 45 mL min-1 的总流速下，将甲胺盐酸盐的量增加到 1.9 当量，可实现完全转化（99.94%，表 4 Entry4）。表 4. 在 SiC 反应器中连续流动合成倍他司汀的放大实验SiC 反应器中的优化条件：2-乙烯基吡啶（流速：15 mL min-1），甲胺盐酸盐 (9.0 M) 水溶液（流速：30 mL min-1），在 170 °C ，停留时间为 2.4 分钟的条件下，转化率 99.94%，选择性为 94%。在上述条件下长时间运行，过程稳定，没有发生堵塞现象。 连续流反应与釜式反应的比对研究者同时进行了纯化改进和杂质分析，得到高纯度产品（99.9%）。连续流工艺与间歇工艺的比较（表 5）。表 5. 合成 1.0 kg 倍他司汀的间歇法和连续流法的比较结果讨论本研究成功实现了倍他司汀的连续合成；在 SiC 反应器中， 170 oC， 2.4 分钟，总流速为 45 mL min-1 的条件下，实现了高转化率 (99.94%) 和高选择性 (94%) ，该结果优于盘管反应器的实验结果；长时间连续运行，过程稳定，产品质量可靠；通过优化精馏提纯工艺，得到高纯度产品（99.9%）；以水作为溶剂的新工艺节能、省时且经济，与釜式工艺相比，PMI 降低了 50%。参考文献:OPR&D, 2021,5(15)

近日（1月26日），中国国家药监局（NMPA）官网公示，诺和诺德（Novo Nordisk）司美格鲁肽片的新药上市申请已获得批准，用于成人2型糖尿病治疗。司美格鲁肽片是一款口服GLP-1受体激动剂药物（GLP-1RA），它的出现打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局，为他们控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。 图片来源：中国国家药监局官网多肽药物的发展现状与合成什么是多肽药物？多肽药物作为一种特殊的蛋白质，由多个氨基酸通过肽键连接而成，通常由10~100个氨基酸组成，具有独特的空间结构。相对于小分子和蛋白质药物，多肽药物具有更强的生物活性和特异性，广泛应用于抗肿瘤、内分泌和代谢领域。多肽药物备受医药行业关注全球已有80多种多肽药物上市。GLP-1目前在医药行业可谓备受瞩目，犹如当下备受欢迎的“炸子鸡”。一方面，GLP-1受体激动剂已经取得了显著的市场认可，甚至在2023年超越了胰岛素，成为全球范围内广泛应用于2型糖尿病治疗的主流药物；另一方面，GLP-1受体激动剂在减肥市场上展现出巨大的潜力，使其成为全球范围内备受瞩目的焦点。多肽药物的合成方法尽管技术进步推动了多肽药物的发展，但人工合成的复杂性逐年增加。多肽合成主要采用生物合成法和化学合成法。● 生物合成法包括天然提取法、酶解法、发酵法和基因重组法。然而，工艺开发大多周期长，粗产品收率低；● 肽还可以通过不同的化学途径合成，液相和固相均可，可以批量生产也可以流动合成。流动合成相对于批量方法的优势在于在线光谱监测、高效混合以及对物理参数的精确控制，从而限制副反应的发生。 资料来源：Chemical Reviews，平安证券研究所Vapourtec固相肽合成方案自2017年以来，Vapourtec一直致力于开发受控可变床流动反应器（VBFR），可容纳树脂生长，减少机械损伤，提高偶联和去保护效率。该反应器实时生成内联数据，支持即时调整合成过程，如通过双重偶联提升肽质量和产量。实时监测密度并自动调整填充床，0.5ul分辨率监测体积变化。目前，VBFR反应器在肽和寡糖合成研究中已取得成功！ Vapourtec R系列流动合成仪搭配VBFR[1]本文展示了Vapourtec R系列流动合成仪的能力，该系统配备了一种新型流动反应器——可变床流动反应器，用于进行连续流动的固相肽合成。通过选择治疗糖尿病的30氨基酸的类胰高血糖素样肽（GLP-1）作为研究对象，我们通过优化树脂活性位点与泵送的试剂之间的接触表面，保持固体介质的持续填充，实现了更高效的合成。可变床流动反应器的应用不仅减少了溶剂用量，还确保了更高的合成效率。整体方案下，GLP-1 30氨基酸的粗品纯度在不到5小时内达到了82%。方案详情与结论GLP-1是一种30个氨基酸的激素，对糖尿病治疗具有重要意义。在合成中，ChemMatrix树脂被广泛用于保持肽溶解，有助于试剂扩散。该树脂适用于复杂肽合成，因仅由聚乙二醇（PEG）链组成。其相对两亲性使其在化学和机械上稳定，提供比聚苯乙烯树脂更好的性能。SPPS协议已适应两种树脂，确保合成挑战性肽（如GLP-1）具有高粗品纯度和产量。 用于GLP-1的R-Series示意图主要的R2C+泵用于自动加载样品环的自动进样器，传递偶联试剂。次要的R2C+泵传递去保护溶液。VBFR在R4加热模块中设置。双核反应器将去保护和偶联反应器放在一个反应器芯片中。氨基酸在1.6ml反应器体积中活化，哌嗪在0.8ml反应器体积中预热。两个输出连接到VBFR反应器底部。使用SF-10泵作为主动BPR，系统压力保持不变。聚四氟乙烯过滤器确保树脂在VBFR中保持。Vapourtec的扩散板确保试剂均匀流过过滤器。Vapourtec 采用CF-SPPS反应协议，适用于0.08-0.11 mmol规模。VBFR-SPPS使用Dual-CoreTM PFA管反应器和VBFR反应器，装载200 mg树脂。通过流动DMF，使树脂膨胀到1.4ml/min，加热至80℃。系统压力为2.5bar。CF-SPPS方案A和B包括去保护和偶联步骤，采用不同参数。最后，通过DMF、DCM、MeOH洗涤，TFA裂解，分离肽，使用HPLC和质谱分析。典型循环中，VBFR体积在去保护和偶联过程中相应调整。结论流动化学在手工操作、反应速率和转化率方面相对于传统的批量SPPS（固相合成）路径具有多重优势。使用流动化学，GLP-1已经成功在不到5小时的时间内合成，只需少于1升的DMF（二甲基甲酰胺），通过HOBt和DIC激活。最终产物的原始纯度超过82%，产率为71%。总结在整个合成过程中，控制树脂的填充密度至关重要。可见，VBFR在合成困难序列时非常有优势，获得的宝贵数据将为工艺科学家提供指导，对于合成工艺的改进和优化提供了有益的数据。VBFR反应器特点玻璃、聚四氟乙烯（PTFE）、氟聚合物（PFA）和卡尔莱兹（Kalrez）材质与强酸碱有抗腐蚀性；全自动体积变化；可加热和冷却，温度范围：-20℃～150℃；工作体积范围从0.3ml到20ml；有三种规格可选：6.6mm、10mm和15mm孔径的反应器；体积变化测量分辨率为0.5微升（6.6mm孔径反应器）；最大工作压力为20bar（6.6mm孔径反应器）；VBFR可以与Vapourtec的R-Series软件接口，体积变化可被记录和图表化。Vapourtec VBFR应用领域 在连续流中使用异质试剂（例如有机金属试剂的形成）；在易于膨胀的支持体上使用固定的异质催化剂（例如聚苯乙烯树脂）；固相合成；捕获和释放的纯化；肽合成（本文中已展示）；寡核苷酸合成；糖基组装。如果你对上述产品或方案感兴趣，欢迎随时联系德祥科技，可拨打热线400-006-9696或点击在线咨询。[1]SLETTEN E T, NUNO M, GUTHRIE D, et al. Real-time monitoring of solid-phase peptide synthesis using a variable bed flow reactor [J]. Chemical Communications, 2019, 55(97): 14598-601.Vapourtec英国Vapourtec是德祥集团资深合作伙伴之一。Vapourtec成立于 2003年，已有20年生产经验。Vapourtec 作为专业生产流动化学系统的厂家，一直致力生产实验室级别的流动化学系统的研发生产。Vapourtec设计和生产流动化学合成系统持续领先于市场，提供了新的连续化学合成能力，并且始终保持着技术兼容性，从而使得即使最早期的用户仍可利用最新技术发展提供的优势。目前已经Vapourtec流动合成仪证明有效的反应包括：硝化、氧化、还原、偶合、重排、酰胺化、溴化、加氢等。广泛适用于医药，农药，染料，香料，有机光电材料，有机磁性材料，纳米材料，表面活性剂等精细化工中间体和其它特种助剂。德祥科技德祥科技有限公司成立于1992年，总部位于中国香港特别行政区，分别在越南、广州、上海、北京设立分公司。主要服务于大中华区和亚太地区——在亚太地区有27个办事处和销售网点，5个维修中心和2个样机实验室。30多年来，德祥一直深耕于科学仪器行业，主营产品有实验室分析仪器、工业检测仪器及过程控制设备，致力于为新老客户提供更完善的解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。与高校、科研院所、政府机构、检验机构及知名企业保持密切合作，服务客户覆盖制药、医疗、商业实验室、工业、环保、石化、食品饮料和电子等各个行业及领域。2009至2021年间，德祥先后荣获了“最具影响力经销商”、“年度最佳代理商“、”年度最高销售奖“等殊荣。我们始终秉承诚信经营的理念，致力于成为优秀的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每一天都在使这个世界变得更美好！

探索连续流技术，领略化学合成的未来！连续反应技术彻底改变了反应进行的方式，反应物连续不断被泵入反应器中进行混合和反应。产物在反应器末端被连续收集，确保了从原料到最终产品的无间断过程。这种方法在药品和精细化工行业等多个领域得到应用，包括光化学、电化学、低温锂化、高温高压、氢化、臭氧化、硝化和高能试剂等各种反应形式。 连续流反应器的益处：- 缩短工艺路径- 节能环保- 减少环境影响 高品质设备助力连续化学合成：奥豪斯大负载摇床为连续流反应器提供持续稳定的动能，大负载摇床具有较大的承载能力，最高可达68kg，可实现大负载应用和长期稳定性能。大负载圆周式摇床载重量大（16 kg-68 kg），超70个选件供客户选择，专为高处理量、复杂的应用而设计。模拟控制和数显控制两类产品均配置微处理控制器，在摇荡过程中不仅方便用户变速、确保升速至设定速度时样品的安全，而且摇荡动作始终一致、均匀。所有产品均含内置托盘和防滑橡胶垫。产品特点：&bull 摇荡系统可确保摇荡准确性与速度的控制性&bull 三偏心轴平衡驱动确保可靠运行和连续工作&bull 过载保护，不平衡检测和缓慢升速设计提供了安全保障利用奥豪斯大负载摇床，开拓药物研发新境界：对于从事药物连续化学合成研究的客户，奥豪斯大负载摇床搭配流动化学反应釜，打造出一套完整连续反应装置。这种组合在药品研发领域被广泛应用，展示了在药物连续化学合成中的创新潜力。探索高通量化学合成，加速新化合物的发现和开发：高通量化学合成是一种通过并行合成许多不同化合物来快速筛选和优化反应条件的方法。这种方法通常使用自动化设备和机器学习算法来快速评估成千上万种反应条件，以找到最优合成路线。高通量化学合成通常用于药物发现、材料科学和催化研究等领域，以加速新化合物的研发过程。通过高通量化学合成，研究人员可以同时合成和测试大量化合物，以寻找具有特定性质或活性的化合物，加速新药和新材料的研发。 奥豪斯大负载摇床可为高通量化学合成提供动能，确保反应物充分反应，从而提高合成效率。无论是用于药物研究、新材料探索还是化学生物学研究，奥豪斯大负载摇床均为高通量化学合成提供稳定可靠的支持。 奥豪斯集团成立于1907年，拥有遍布各地的营销、研发和生产基地。通过不断为各地用户提供优质的称量产品与完善的应用方案，奥豪斯产品已遍及环保、疾控、食药、教学科研、食品、新能源和制药工业等各种应用领域，赢得了广泛的认可与青睐。我们致力于提供符合各国安全、环境及质量体系的产品，涵盖电子天平、台秤、平台秤、案秤、摇床、台式离心机、加热磁力搅拌器、涡旋振荡器、干式金属浴、实验室升降台和电化学产品等。

经中华人民共和国国家版权局审核批准，根据《计算机软件保护条例》和《计算机软件著作权登记办法》的规定，近日，朗诚实业又喜获三项计算机软件著作权登记证书--------《连续流动生化分析仪上位机系统软件V1.0》 、《连续流动生化分析仪下位机系统软件V1.0》、《连续流动生化分析仪进样器系统软件V1.0》,并认定为法定著作权人，于2012年12月22日被正式授予《中华人民共和国国家版权局计算机软件著作权登记证书》，即日起，其版权将得到&ldquo 中国版权保护中心&rdquo 的有效保护。 连续流动生化分析仪上位机系统功能要点：与嵌入式工控机通信并实现对其实时控制、进样器控制、实验状态显示和控制、实验数据分析与实验结果显示。连续流动生化分析仪下位机系统功能要点：本通道实验状态显示和控制、硬件控制、数据收集分析与结果显示、与主控系统的通信。连续流动生化分析仪进样器系统功能包括：全自动精确的对托盘内240个试管位内样品进行取样、稀释和混合。技术特点是运用基于PC+运动控制卡的三坐标运动形式实现精准定位，实时性好、精度高、操作简洁、维护简单。并且能再分析过程中添加新的紧急采样，对于浓度过高的标准溶液可进行自动稀释。保证所有模块（自动取样、稀释、下位机软件）之间良好的通信。 朗诚分析技术中心经过多年的经验积累和技术攻关，克服了重重困难，取得了连续流动化学分析技术的相关专利和软件著作权，标志着中国人真正掌握了连续流动化学分析技术并且有所创新；这也标志着中国在湿化学分析技术的研发与应用上具有国际先进水平。

2017年6月，由澳大利亚研究促进会（RFG）赞助支持，12家企业，3所高校，2个联合合作伙伴共同参与的“K-Project”CCFLOW-连续流合成工艺国际联合会正式成立，格拉茨大学教授Oliver Kappe任技术总监。Kappe教授专注研究连续流动工艺领域15年以上，不仅在国际顶级期刊发表多篇相关论文，而且在实际的工艺生产上也颇有经验。Chemtrix公司的流动微通道反应器在业内使用广泛，效果显著，受邀加入CCFLOW。 CCFLOW技术总监Oliver Kappe K-Project由学术合作伙伴格拉茨大学（UG）和格拉茨工业大学（TUG）药物工程研究中心（RCPE）执行，由项目合作伙伴支持，现已获得第一阶（2017.07-2021.06）为期4年的经费资助， 共4，700，000欧元。 K-Project的战略目标是将连续流动工艺及流动化学的理论知识产业化，遵循工艺简化，工艺强化，工艺集成化的三项基本原则，对现有药物活性成分（API）连续生产工艺进行创新性改造，实现简易放大生产。为了实现目标，CCFLOW实行 “产学合作”，注重专业化和多样化的技术创新研究，包括合成化学，化学工程，过程分析，过程动力学，模拟科学，分离科学，增材制造，工厂设计等，以保证对整个工艺链的关键参数进行严格把关。 CCFLOW 学术伙伴：格拉茨大学和格拉茨工业大学药物工程研究中心。CCFLOW项目合作伙伴[C1]: AntonParr（安东帕）, AstraZeneca（阿斯利康），Chemtrix，Eli Lilly（美国礼来制药），Lithoz(奥地利，3D打印及陶瓷增材制造公司)，Lonza，Microinnova，Patheon，Phyllon，Prozess Optimal, Thales Nano and UCB（加州大学伯利克分校）。CCFLOW联合伙伴:Janssen Pharmaceutica（杨森制药），Zaiput Flow Technologies。

近年来，基于流动化学迅猛发展起来的智能化和自动化合成化学设备及微化工技术正让传统实验室工作模式和生产方式发生着翻天覆地的变化，引导合成化学向小型化、智能化和连续化方向发展，如何更好地应用流动化学技术成为现阶段科研工作者寻求创新的技术突破口。在药物研发和生产的合成化学中，通常要经过合成路线设计和筛选、工艺优化（选择工艺简单和收率较高的合成条件）、中试和放大批量生产几个典型的阶段。如何设计和筛选合理的合成路线是开展合成化学研究的开始工作，也是最重要和最耗时的步骤，需要反复试验调整方案。使用传统的合成化学方式，在每一个阶段都费时费力，对科研工作者的体力、脑力和管理都是很大的挑战。如何进行工艺优化，选择好的反应条件，提高目标化合物的收率，对后续的中试和生产放大至关重要。理论上，筛选的反应越多，那么得到良好条件和良好产率的可能性也就越大。这意味着要耗费大量的时间、精力、试剂和金钱，实际应用中很难找到良好反应条件和收率。进行至放大批量生产阶段时，传统合成化学研究中，在得到优化反应条件后，必须经过中试才能实现最终的生产放大，期间还有各种不确定性因素导致转化风险高，但如今在制药领域，基于微反应技术的连续流动合成方法依据数量放大原则，可以省掉中试步骤，直接实现从小试到生产放大。流动化学对传统化学合成是一种创新性方法，与经典的药物合成工艺结合具有独特的优点和前景，快速交换的合成反应中也取得越来越多的突破。为了帮助制药、化工企业抓住关键技术，欧世盛（北京）科技有限公司邀请到沈阳药科大学药物化学专业教授孙铁民，讲解如何攻克及解决小试中试放大技术与工艺薄弱环节，解决存在的困惑和普遍问题，进而助推产业升级。孙铁民教授主要研究方向抗结核药物和降血糖药物设计与活性研究，手性药物的工业化研究，计算化学在药学领域的应用研究。流动化学在药物合成中的应用。已经与医药企业开发数十个品种并实现产业化。孙铁民教授将分享如何利用流动化学技术，进行药物合成领域的研究；如何解决药物合成工艺的技术问题；如何实现从传统控制反应活性中间体，实现高效率、高选择性的反应；如何通过微流控的药物合成工艺向流动化学合成工艺的转化问题，加速流动化学在药物合成领域的应用和开发… … 热点问题。微反应流动化学技术云上公益课堂由欧世盛科技冠名，联合国药励展在API制药家线上学习平台推出，新一期课程将于6月6日上线，欢迎扫码报名。课程名称流动化学在药物合成领域的研究课程时间6月6日 19:30课程目录01如何利用流动化学技术，进行药物合成领域的研究02如何解决药物合成工艺的技术问题03如何实现从传统控制反应活性中间体，实现高效率、高选择性的反应04如何通过微流控的药物合成工艺向流动化学合成工艺的转化问题05如何加速流动化学在药物合成领域的应用和开发课程讲师孙铁民沈阳药科大学药物化学专业教授（二级）博士研究生导师讲师简介● 孙铁民，沈阳药科大学药物化学专业教授（二级），博士研究生导师；● 曾获辽宁省教学名师，辽宁省普通高等学校专业带头人（制药工程专业）等荣誉；● 获国家教学成果二等奖、辽宁省教学成果二等奖；● 为国家实验教学示范中心药学实验教学中心负责人、国家精品课程《药物化学》负责人，国家双语教学示范课程《药物化学》及国家精品课程《药学概论》《化学制药工艺学》主要完成人；● 国家高等学校特色专业制药工程专业负责人，辽宁省本科示范专业，制药工程专业负责人；● 主编和参编国家规划教材20余部，获得教育部全国普通高等学校教材二等奖、全国高等学校医药教材一等奖等奖项；●《中国药物化学》，《沈阳药科大学学报》，《中国医科大学学报》编委和《中南药学》等杂志副主编；● 已经培养硕士研究生120余名，博士研究生近20余名；● 近10年发表研究文章100余篇，其中SCI 60余篇；● 曾主持“十五”重大专项、国家自然基金面上项目等5项；● 孙铁民教授主要研究方向抗结核药物和降血糖药物设计与活性研究，手性药物的工业化研究，计算化学在药学领域的应用研究。流动化学在药物合成中的应用。已经与医药企业开发数十个品种并实现产业化。

7月27日，国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布《药品及原料药连续制造指南》征求意见稿。 该指南旨在从现行GMP中获取适用于连续生产的技术及监管要素，协调药品制造商采用灵活方式开发、实施或整合连续生产小分子化药及蛋白类药物（多肽、抗体类等），为行业和监管机构在药品及原料药中应用连续生产技术的开发、实施和评估提供指导。从批制造到连续制造 众所周知，药物开发成本昂贵、耗时、技术上也很复杂，主要内容包括药物合成、药物传递和药物评价。一般来说，开发一种新药通常需要十多年的时间，而相应的成本可能从数亿美元到数十亿美元不等。 征求意见稿在附件中对不同类型药物的连续生产提供了具体要素及生产流程指导原则。该指南适用于化学实体和治疗性蛋白质原料药和制剂的连续制造；适用于新产品的连续制造以及现有产品从“批制造“转变为“连续制造”。 对于药物化合物的合成和传递，微通道反应可用于进行药物研发合成的不同基础步骤，包括样品制备、反应、分离和检测。微通道反应可以实现高度可控的混合和反应动力学，装置可直接用于药物输送，可以有效消除传质、传热的限制，适用于强放热反应的研究。为什么要选择Vapourtec流动合成仪？需要强大的动力系统和有效的防堵塞模式1)Vapourtec流动合成仪可在很宽泛的流速内实现简单、可靠、平稳的输送作用；2)能够泵取强酸、金属有机反应物以及悬浮物；3)V3泵可泵送浆料、可耐受微小气泡和固体颗粒 。需要不同类型的反应器确保实现更复杂的反应Vapourtec流动合成仪有多种不同类型反应器供选：双核双管低温反应器、高温反应器、标准线圈盘管式反应器、柱式反应器、光化学催化反应器。在高通量系统的构建中，需要更先进的自动化软件和硬件Vapourtec流动合成仪触摸屏操作，反应器有流速控制和温控装置，保证反应自动运行和精确的温度控制。R系列可以根据需要建立模块化系统。关于Vapourtec Vapourtec成立于2003年，已有17年生产经验。作为专业生产流动化学系统的厂家，一直致力生产实验室级别的流动化学系统的研发生产。 Vapourtec设计和生产流动化学合成系统持续在市场保持技术优势，提供了新的连续化学合成能力，并且始终保持着技术兼容性，从而使得即使最早期的用户仍可利用技术发展提供的优势。目前已推出两个系列产品：1. R-Series 一个高度特定的模块化系统，能够独立操作或与其他设备的集成，提供多功能的自动化流动合成 R-Series2. E-Series 一个易于使用的入门级系统平台，适合新用户和学校实验室教学。 E-Series 当前，辉瑞、GSK、诺华等知名药企均已布局便携式、连续、微型和模块化(PCMM)工厂，致力于开发按需片剂所用的连续生产技术解决方案。可见，连续生产是制药行业未来发展的重要方向，FDA和ICH的指导原则也将促进药企在连续制造技术方向的探索，Vapourtec流动合成系统专注实验室级别的自动化连续流动管道反应，快速高效合成化学原料，也为药物连续制造助力新的策略和强大方法！

2010年5月17日，在各自领域均处于领先地位的ThalesNano公司和梅特勒-托利多公司正式宣布了一项合作计划。ThalesNano公司的H-Cube连续流动氢化反应系统与梅特勒-托利多的ReactIR&trade 流动池集成系统的结合俨然成为流动化学的新利器。 此项不仅融合了ThalesNano公司H-Cube连续流动氢化反应系统实时在线修改反应参数、在几分钟之内便可提高产量和优化选择性，还融合ReactIR&trade 可实时监测反应的特点。整合后的H-Cube连续流动氢化反应系统可以内部监测并通知用户是否所有的中间体或原料已反应完全，并且更适用于可能产生有毒/危险的反应中间体反应，使化学反应更便捷更安全。 这款H-Cube连续流动氢化反应系统也可应用于大规模合成：当ReactIR&trade 和H &ndash Cube Midi或H &ndash Cube Maxi（连续流动氢化反应放大系统）整合后，可监测工艺或生产过程中的化学反应中催化剂的活性，催化剂活性下降或催化剂中毒后，更换新催化剂柱。这将确保高纯度的产品，避免了不必要的废料的纯化费用。 Official ThalesNano website: www.thalesnano.com Official ThalesNano contact email: flowchemistry@thalesnano.com Official website: www.pynnco.com Contact Information: 美国培安公司 地址：朝阳区吉庆里14号佳汇国际A202 Email: sales@pynnco.com， Tel:010-65528800

——要节省能源、要绿色发展还要反应速率快？？——不是合成研发要太多，只是光化学更有优势！以在药物发现和天然产物合成中受到极大关注的高度官能化环丁烷为例，就采用了[2+2] 光环加成的合成方法。合成方法限制有利自然有弊。这种方法常受到设备、耗时耗力以及非常低的批量处理能力的限制。当采用人工方式进行化合物库合成时，大量繁琐且重复的工作很可能导致人为错误或失误，更可怕的是，实验人员中途可能不知道自己做错了，导致实验结果不可信赖，中途停下实验的一步步验证也耗时耗力。 随着时代发展，越来越多的合成设备开始出现，以前沿技术优化传统合成流程。今天这篇文章介绍的“自动化流动化学合成+在线流动核磁监测”连用：● 采用流动合成仪实现高可复现率，代表了实验的稳定性，连接自动进样器方便进行条件筛选；● UV/Vis光谱用于保障产品收集的准确性，有效保证了实验记录的及时性、完整性和可追溯性；● 实验过程中通过NMR实时在线监测，优化反应条件，及时消除副产物，有效保证新药筛选过程的高效率！案例介绍：[2+2]光环加成库合成实验 在50mg量级下，迅速合成12个[2+2]光环加成产物的化合物库快速筛选一系列光敏剂对两种产物进行优化和规模化生产01、实验装置Vapourtec R系列流动合成仪配备一个5ml盘管反应器和一个容积为10ml的UV-150光化学反应器进行。 图1：连续流反应器示意图，用于[2+2]光环加成库的合成系统连接了一个自动进样器，由Flow Commander&trade 控制。试剂由自动进样器加载到盘管反应器中，与乙烯混合，进入UV-150光化学反应器。内联UV分析用于监测反应进展，而处于压力调节模式的SF-10（独立的V-3泵）用于维持反应压力。02、合成产物在线监测 图2：使用Vapourtec UV-150连续光化学反应器合成代表性小型药用分子库该库的合成花费了350min（约6h），并在工作日结束时设置为在Flow Commander&trade 的控制下在实现无人值守情况下夜间运行。 图3：[2+2]光环加成库的结果a由1H NMR测定，b由于存在大量脂肪聚合物而无法分辨。c起始物质完全消耗，但水解产物获得率 99%，没有任何[2+2]环丁基加合物。d高度不溶的产物，无法获取核磁共振数据。 图4 a) 由内联UV/Vis光谱测量的从反应器中产物的洗脱； b) 反应过程中输送试剂和收集产物的位置。紫色表示试剂正在输送，试剂瓶上显示了编号。橙色条表示收集，并指示收集到哪个瓶中。从核磁共振分析中明显可见存在大量脂肪烃聚合物材料。考虑到使用了乙烯气体，猜测这是聚乙烯！已知在氧气存在且足够高能量的波长下，聚乙烯可以光化学反应生成。于是在后续实验阶段进行脱气处理，脱气处理后，再也没有检测到聚乙烯的形成。通过NMR的及时检测，使得实验很快调整优化，加快库合成进程！03、反应优化在成功合成库后，选择了两种化合物进行优化和扩大规模生产，即马来酰亚胺和尿嘧啶的环丁烷加合物。光敏剂的筛选也由Flow Commander&trade 自动控制，历时4h完成，同时也通过流动合成仪主机控制温度，研究了温度和乙烯过量对尿嘧啶转化的影响，最终选定45°C为最佳库合成反应温度。04、规模化和纯化在进一步研究了几个反应参数的影响后，进行马来酰亚胺和尿嘧啶环加成物的合成扩大规模生产。仅用了2.5h，转化率分别为80%和85%，扩大规模近35倍！05、总结在本文中描述了使用 UV-150光化学反应器和配备自动进样器的Vapourtec R系列流动合成仪主机合成了一系列小型、具有药用价值的分子。Flow Commander&trade 的自动控制能力可以实现在无人值守时进行安全操作，如有需要还可以进行远程监控。通过NMR的及时监测，优化反应条件，及时消除副产物；内联UV/Vis光谱用于保障产品收集的准确性，并成功地将两种产品放大到几克的数量，并且获得了较高的转化率。产品联用方案：流动化学和流动核磁 – 自我优化和控制 --更高的安全性；--更低的能耗；--更好的收益 ；--更好的反应选择性；--体积小，安装紧凑；--最小化放大→缩短产品上市时间；Vapourtec R系列流动合成仪— 微通道光热电连续合成 — ● 特别的灵活性能根据需要增加更多试剂馈送通道的反应器组合，轻松满足实验室需求；● 高精度自动化泵监测系统可维持正确流速。温度控制更精确，反应重现性好；● 高生产率可排队自动执行无数次无人监控的反应，能迅速达到反应温度，实现反应高效率！Bruker Fourier RxnLab— 在反应器旁边的反应监测 — Bruker Fourier80是一款经济高效、性能强悍的紧凑型台式核磁共振波谱仪，为科研工作人员提供多方位的核磁共振分析能力。Fourier 80现可通过Fourier RxnLab实现先进的反应监测功能。用于Fourier 80的RxnLab可在高达10 bar的压力和可调节的温度控制下运行。温控传输线和可调节的样品温度确保了混合物整个反应路径上的温度控制，以尽可能大的限度减少温度损失，并精确地优化反应结果，实时监测化学反应和生物过程：● 过程控制● 结构信息● 即时定量信息如果您对上述产品感兴趣，欢迎随时联系德祥科技德祥科技德祥集团成立于1992年，总部位于香港特别行政区。作为科学仪器供应商和服务商,德祥服务于大中华区和亚太地区，每年都为数以千计的客户提供全套解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。作为深耕科学仪器行业的供应商与服务商，德祥现已服务于政府、高校、科研、制药、检测、食品、医疗、工业、环保、石化以及商业实验室等众多领域。公司目前在亚太地区设有13个办事处和销售网点，3个维修中心和1个样机实验室。2009至2021年间，德祥先后荣获了“最具影响力经销商”、“年度最佳代理商“、”年度最高销售奖“等奖项。我们始终秉承诚信经营的理念，致力于成为优秀的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每一天都在使这个世界变得更美好！Vapourtec英国Vapourtec是德祥集团旗下代理品牌之一。英国Vapourtec公司成立于2003年，专业致力于研发和生产流动合成仪。并在世界上诸多制药公司中被广泛使用。其生产的R系列产品质量可靠、性能成熟，高效能模块系统可随您的生产需要无缝扩大，能满足您的业务发展需求。新型的E系列操作界面清晰、简单、触摸屏操控，开机即用式、无需培训或少量培训即可上手使用。同时针对性的反应器如光化学反应器、离子电化学反应器等提高对应反应的效率。Bruker德国Bruker是德祥集团旗下代理品牌之一。Bruker的使命在于通过突破性的技术和创新来支持科学界，从而推动科学研究向前发展。从高性能磁体、高效配件到新颖且精简的软件，Bruker致力于投资新的解决方案来实现这些科学发现。Bruker的产品帮助科学家不断取得突破性进展，并开发出能够提高人类生活质量的全新应用。其高性能科学仪器以及极具价值的分析诊断解决方案，使科学家能够在分子、细胞和微观层面上对生命和物质进行探索。通过与客户的密切合作，Bruker致力于帮助实现创新、生产力提升以及客户成功，领域涉及生命科学分子研究、应用材料与制药行业应用、显微技术、纳米级分析、工业应用，以及细胞生物学、临床前成像、临床表型组学与蛋白质组学研究、微生物学和分子诊断。

深圳市朗诚实业有限公司作为长江科学院水土保持研究所的供应商之一，已于4月8日完成了FLOWSYS连续流动化学分析仪的安装调试培训工作，并已顺利通过长江科学院信息中心、科研计划处以及水土保持研究所相关负责人的验收。（详细报道见长江水利科技网：http://www.crsri.cn/Show.asp?ArticleID=4654） 意大利SYSTEA公司生产的连续流动分析仪FLOWSYS是世界一流的多通道连续流动分析仪,广泛应用于水质监测(包括海水、生活污水、工业废水、地下水、河水、饮用水等)，烟草分析，食品检测，酒类分析，土壤溶液等领域,FLOWSYS分析全过程由电脑控制，自动化程度高，操作过程简易，测量精度更高，测量速度更快，检测分析结果精确可靠，符合ISO、AOAC、BATF、USEPA、AFNOR、COFRAC等国际认证标准。 如想了解更多朗诚实业相关行业产品及服务信息, 请浏览我们的网站 http://www.lightsun.com.cn/ FLOWSYS连续流动化学分析仪

6月16日晚7点，由中国农药工业协会和康宁反应器技术有限公司联合举办的“绿色创新合成、分离技术在农药产业转型升级中的应用”技术交流会，将在中国农药工业协会官方微信公众号直播大厅举行。欢迎您关注“康宁反应器技术“公众号点击阅读原文了解详情并报名参会！背景硝磺草酮（通用名：mesotrione；商品名：Callisto）是先正达成功开发的HPPD抑制剂类除草剂中的领军产品。硝磺草酮结构式硝磺草酮的常规合成方法是1,3-环己二酮和2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯酯化后再重排反应制得。前人对该合成工艺做了很多优化工作，但大都是基于釜式基础上的改进。浙江工业大学的研究人员基于前人的研究基础上成功地开发了全连续酯化-重排合成硝磺草酮的工艺，并实现了丙酮氰醇的无害化处理，总收率为90.5% ，纯度 99% 。该工艺实现了多步安全连续化反应，提高了酯化反应速度（20s vs.釜式3h）和总收率（较釜式提高3.9%）。本文将为您简单介绍相关内容。研究过程一. 从反应机理出发，分解研究内容从下图的反应机理可以推测：初始物料1,3-环己二酮经历酯化、重排后得到最终产物。图1. 反应机理作者重现了釜式工艺，也验证并认可上述反应机理。基于此，研究人员分步研究了酯化反应和重排反应连续化的可行性。二. 溶剂研究前人研究的釜式工艺中，大多溶剂不能完全溶解反应物或中间体。为了避免由于体系存在固体堵塞反应通道，作者首先对溶剂做了优化，重点研究了烯醇酯在各种溶剂中的溶解度以及不同溶剂对重排反应的效果和影响。经研究发现烯醇酯在乙腈中的溶解较高，且乙腈条件下酯化和重排的分离产率较高，因此选择乙腈作为连续流反应溶剂。三. 酯化反应连续化研究1. 酯化反应阶段釜式工艺问题：不安全，反应放热剧烈，有安全风险；时间长，反应物未完全溶解在溶剂中，且需要缓慢加入三乙胺，反应时间长（3 h）；副反应，反应过程中产生不稳定中间体，易发生副反应；收率低，反应物转化率、收率较低。2. 连续流工艺，非常适合中间体不稳定的反应，具有以下优势：反应安全，传热效率提高，可以迅速移走反应过程中的热量，提高反应安全性；时间变短，精准控制物料，物料混合效率高，反应时间可大大缩短；减少副反应，可以精确控制反应温度，减少或消除副反应；收率提高，通过优化反应条件，使反应完全高效，提高收率。3. 连续酯化工艺流程图2.酯化连续流工艺如上图作者将2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯溶解在乙腈中配成一股物料，在乙腈中加入1,3- 环己二酮和三乙胺配成另外一股物料，进行预冷/预热后，通过一个三通混合，注入管式反应器。在水浴中进行延迟循环后，将反应液收集在 -20 °C 的预冷容器中，用过量的乙腈搅拌淬灭反应。作者优化了反应条件，发现在酯化反应中停留时间是影响收率的关键因素，时间过长产物发生副反应的可能性增大，三乙胺需要过量。最终确定了反应温度为20℃，反应时间20 s。分离收率99%，纯度98.6%。四. 重排反应连续流工艺的研究1. 重排反应阶段釜式工艺的主要问题是酯化反应产物烯醇酯易发生副反应，由于釜式工艺温度很难精准控制导致副反应的发生。2. 连续流工艺可以精确控制反应条件，最大程度上减少副反应的发生。并且其相对密封的反应体系也有助于解决当前工业生产中的毒性试剂接触性安全问题。3. 连续重排反应工艺流程图3.重排连续流工艺如上图作者将烯醇酯、乙腈溶液和乙腈、三乙胺、丙酮氰醇溶液，经过管道进行预冷/预热后，通过T形接头注入管式反应器。在水浴中经过延迟反应，将反应液收集到-20 °C 的预冷容器中，用过量的乙腈搅拌淬灭反应。作者同样做了条件的优化，该重排过程中反应温度对收率的影响较大，最终选择反应温度为25 °C，停留时间为252min，收率为91.3% ，纯度为99.3% 五. 全连续工艺图4.全连续流程如图4所示，为了充分发挥连续流动反应的技术优势，研究人员设计了全连续流动酯化重排制备硝磺草酮的工艺。由于丙酮氰醇有毒性，需要进行处理以降低对环境的影响。研究者参考文献选用次氯酸钠和丙酮氰醇反应。次氯酸钠溶液，经预冷/预热管道泵入带有反应混合物的管式反应器，40 °C下反应30min。酯化-重排和丙酮氰醇淬灭3步反应温度分别为20 °C、25 °C 和40 °C，停留时间分别为20s，252min，30min。表1.釜式工艺和连续流工艺对比综上采用连续流工艺发现：酯化反应时间和总反应时间显著减少。纯度和分离收率都有所提高。此外，还增加了丙酮氰醇的无害化处理。研究结果研究人员开发了一种连续合成硝磺草酮的新工艺；该方法提高了反应效率，减少了酯化后处理操作，降低了成本，减少了连续流工艺中重排副产物；此外，采用连续流工艺可以强化传热，避免操作人员过多接触丙酮氰醇，提高了工艺安全性；该工艺酯化收率为99% ，重排反应收率为91.3% ，纯度分别为98.6% 和99.3% 。酯化连续重排合成硝磺草酮的分离收率为90.5% ，纯度 99%。参考文献：Journal of Flow Chemistry 12, 197–205 (2022)编者语全连续合成一直是近几年农药先进工艺研究非常热门的话题，但是实现全连续的工业化生产的例子却凤毛麟角。康宁反应器无缝放大的特性有利于连续化生产的快速实现。同时连续化生产技术是一项综合的科学技术，离不开连续化合成、分离、提纯等生产工艺技术、PAT分析技术、专业技术培训等各个方面的进步与发展。更离不开企业在相关技术的投入与支持。为了让更多的农药企业了解连续合成工艺和分离技术的应用与进展，6月16日晚7点我们特邀浙江工业大学化学工程设计研究所所长姚克俭教授与康宁AFR项目经理周太炎先生，在线畅谈农药绿色工艺研究和自动化分离技术等话题！欢迎您点击阅读原文或拨打400-812-1766联系康宁反应器技术了解详情。

可烯醇化酮的α-羟胺化反应一、以苯乙酮或苯丙酮的α-羟胺化反应以苯乙酮或苯丙酮为底物，在高效、多功能流动化学工艺平台进行了α-氯亚硝基衍生物原位制备、底物拔氢、α-羟胺化反应、硝酮中间体酸解、产物分析、液液分离、环戊酮骨架循环套用的整个流程（下图）。该连续流工艺平台实验室和放大规模反应单元采用的是康宁 LowFlow Reactor 和G1反应器，康宁反应器无缝放大的技术优势是该反应进一步扩大产能的保障。图7. 苯乙酮或苯丙酮的α-羟胺化反应连续流反应体系底物苯乙酮/苯丙酮与LiHMDS进入反应模组I在0℃、1 min停留时间条件下完成拔氢反应。反应液与发生器II中生成的 1-氯-1-亚硝基环戊烷进入反应模组II在0℃、1 min停留时间条件下发生亲电胺化反应。所得反应液中的硝酮中间体与盐酸进入反应模组III在60℃、1 min停留时间条件下发生酸解，原料转化率分别为70%（苯乙酮）和98%（苯丙酮），产物分离收率分别为62%（苯乙酮）和90%（苯丙酮）。表8. 产物收率随时间和温度变化曲线值得一提的是，在反应釜条件下，如果以一级酮（苯乙酮）为底物，即便将反应温度冷却至-78℃，反应生成的硝酮中间体还是更容易与原料烯醇负离子质子交换，进一步反应后只能得到46%的二胺化杂质。而在连续流工艺条件下，得益于物料的快速混合效果、低返混以及局部化学计量的精准控制，有助于得到目标产物，避免二胺化杂质的产生（下表）。对比典型的间歇釜反应条件（-78℃），在连续流工艺中，亲电胺化反应可以在更温和的反应温度（0℃）中进行，同时避免物料分解并在停留时间1分钟内达到几乎定量的转化。但不建议尝试高于0℃的反应条件以进一步减少停留时间，这可能会导致堵塞或物料的爆炸性分解。反应模块III的出料口集成了Zaiput高效液-液分离器在用来在线自动分离水相和有机相，水相中基本为纯的目标产物的盐酸盐，有机相中主要为环戊酮骨架。对有机相进一步处理以回收环戊酮，可转化为环戊酮肟，分离收率83%。环戊酮骨架的循环利用，使整个工艺更加绿色环保。Zaiput 液-液分离器是康宁在中国独家代理的在线分离仪器。是由MIT孵化出来的新型专利技术，可取代传统萃取技术。 二、扩展实验维持反应器设置不变，尝试了包括苯乙酮在内的22个底物，原料转化率和产物分离收率列于下表：实验结果讨论本通过独特、高效、可放大的连续流平台，可实现从可烯醇化酮和α-氯亚硝基化合物1a以高分离收率制备α-羟胺化酮化合物库。对高附加值的α-羟胺化酮中间体的生产可以实现工业化生产。分别以一级、二级和三级酮类化合物为原料制备了22个α-羟胺化酮化合物，为几种医药中间体 （包括世卫组织必需品和短缺药物）的生产开辟了道路。本项研究充分体现了连续流工艺的主要优点包括：高效的传热、传质系数，在线分析的集成、很少的占地面积等。反应平台保持了紧凑和高度集成的反应器设计（包括辅助设备在内小于2平方米）。连续流工艺条件下毒性和有潜在爆炸风险的化合物的原位制备和消耗使反应对环境的影响大大降低，对绿色合成技术延伸与拓展具有显著的参考意义！Reference：Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336

艾塔连续流动分析仪的运用领域较广，其中运用最多的是连续流动分析仪在水文系统检测，它是一款用于检测包括总氮、挥发酚、硫化物、阴离子洗涤剂和六价铬在内的专业实验室分析仪器。 江苏艾塔科仪有限公司生产的CFA系列连续流动分析仪，由自动进样器、蠕动泵、化学反应模块、检测器四个部分组成。主要通过多通道蠕动泵和三维全自动进样器将待测样品及试剂泵入密闭管路中，同时通过气泡注入装置向管路中均匀注入气泡，采用吹脱蒸馏、紫外消解、膜透析、相分离等一系列在线前处理技术将脏样品转变为干净样品后自行进行比色、计算。 艾塔连续流动分析语FIA相比，具有明显技术优势，由于FIA受技术限制，管路非常细，所有待检样品和试剂均需进行繁琐的前处理工作，否则经常发生堵塞而无法使用；FIA管路较短，器浓度检测范围小，无法检测高含量的样品，存在检测精度低、稳定差、自动化程度低等缺陷。 而艾塔CFA连续流动分析仪可用于大批量样品的快速准确分析检测，专利的气泡注入及分离技术，避免样品干扰；专利的在线蒸馏技术，可快速完成蒸馏工作；全自动在线完成消解、加热、蒸馏、膜过滤等操作；多路通道独立，满足不同项目任意搭配；多通道同时检测，提高工作效率；全中文工作站，功能强大。 艾塔连续流动分析仪可应用于地表水、生活污水、工业废水、海水及饮料中测定氨氮、总氮、总磷、硫化物、活性剂、氰化物、挥发酚、六价铬的含量。

贯彻《中华人民共和国环境保护法》，保护环境，保障人体健康，提高环境管理水平，规范环境监测工作，我部决定制订《水质 氨氮的测定 连续流动分析法》等4项国家环境保护标准。目前，标准编制单位已编制完成标准的征求意见稿。根据国家环境保护标准制修订工作管理规定，现将标准征求意见稿和有关材料印送给你们，请研究提出书面意见，并于2010年10月15日前反馈我部。　　联系人：环境保护部科技标准司 谷雪景　　通信地址：北京市西直门内南小街115号　　邮政编码：100035　　联系电话：(010)66556214　　传真：(010)66556213　　附件：1.征求意见单位名单.doc　　2.《水质 氨氮的测定 连续流动分析法》(征求意见稿).pdf　　3.《水质 氨氮的测定 连续流动分析法》(征求意见稿)编制说明.pdf　　4.《水质 总氮的测定 连续流动分析法》(征求意见稿).pdf　　5.《水质 总氮的测定 连续流动分析法》(征求意见稿).pdf　　6.《水质 总氮的测定 碱性过硫酸钾消解紫外分光光度法》(征求意见稿).pdf　　7.《水质 总氮的测定 碱性过硫酸钾消解紫外分光光度法》(征求意见稿)编制说明.pdf　　8.《水质 钡的测定 石墨炉原子吸收分光光度法》(征求意见稿).pdf　　9.《水质 钡的测定 石墨炉原子吸收分光光度法》(征求意见稿)编制说明.pdf　　二○一○年九月十日

海光仪器 今天为进一步宣传企业发展成果，激励自主创新，促进国产科学器材产销结合，中国科学器材产销联合会(以下简称“中科联”)特开展中科联(CSIMA)优秀产品奖和优秀经营单位评选活动。海光公司HGCF系列连续流动分析仪荣获“2020年首届CSIMA优秀产品金奖”。　　中科联(CSIMA)成立于1981年，已经走过四十年的历程，在这些年中，联合会以促进和加强产销需的有机结合，提高全体会员单位的社会效益和经济效益，为科学技术事业服务为本会的宗旨。始终坚持促进会员单位跨部门横向联合，协调会员之间的经营合作、技术合作、产销衔接等工作。推动国产科学器材技术进步，提高会员单位经营管理水平，在促进行业技术进步及会员单位发展方面做出了巨大的贡献。　　海光公司自加入中科联以来，依托平台同联合会以及其他会员单位之间保持着良好的沟通、联系与合作关系，积极参加各项活动。海光公司建有原子荧光、原子吸收、测汞仪、流动分析等多个事业部，不断拓宽无机元素检测产品线，并且向前处理领域延伸，同时也为分析检测领域提供技术支撑服务，向大众展示海光的企业技术创新和产品研发能力。未来，我们将继续保持与中科联的紧密合作关系，为我国科学仪器的发展贡献力量。　　海光连续流动分析技术　　连续流动分析技术是在反应平衡状态下分析检测。其主要特征是反应中注入间隔规律的气泡，降低了样品的扩散和带过，提高了分辨率，使反应更充分，提高灵敏度，减少样品残留，尤其适用于生活污水、工业废水、海水、烟草等行业的检测，适用范围更为广泛。在水质等检测领域，具有其无可比拟的优势。

2023年12月5日，上海仪真分析仪器有限公司（以下简称仪真分析）与SEAL Analytical水尔分析仪器有限公司（以下简称水尔）达成最新的独家合作协议，涵盖水尔全线产品，进一步扩大了双方合作的领域。仪真分析将全面负责水尔旗下包括连续流动分析仪、全自动间断化学分析仪和机器人分析系统产品的所有产品在中国（包含香港地区）指定市场的推广宣传、销售、技术支持和售后服务等工作，详细如下：连续流动分析仪（除烟草、农业、土壤、植株和肥料外的所有市场）全自动间断化学分析仪（除烟草、农业、土壤、植株和肥料外的所有市场）机器人分析系统（所有市场）全自动消解系统（所有市场） 水尔是以优良技术著称的连续流动注射分析仪器厂家，十年前收购了德国著名品牌德国布朗卢比BRAN+LUEBBE流动注射，在德国和中国均拥有生产基地， 多年来为中国客户提供优质的仪器，品牌深得客户信赖。仪真分析与水尔在全自动消解产品已有十余年的默契合作，同时在环境检测、食品安全、石油化工和临床检测等领域拥有广泛的客户积累，更有强大的技术支持团队支撑，其上海的研发实验室具备方法开发和验证能力。此番强强联手将为国内新老用户提供更加优质的产品和服务！ 水尔公司旗下产品包括：关于SEAL Analytical水尔公司是全球专业环境科技集团Porvair plc的全资子公司，专门从事连续流动分析仪、全自动间断化学分析仪、机器人分析仪以及全自动消解系统的设计、开发和制造，尤其对于在环境领域的应用和样品处理设备方面具有丰富的经验和优势。水尔公司的分析仪在水质检测（水、废水、自来水、海水）、土壤和植物中的养分检测、以及工业产品、食品、肥料和烟草的质量控制等方面被广泛的使用和认可。 关于仪真分析仪真分析是专业从事于仪器研发、生产、销售、服务于一体的现代化企业，为环境监测、食品安全、石油化工和临床检测等分析实验室提供样品前处理到分析测试全方位解决方案。由多位留学博士、硕士和具备专业技能的人才组成的技术开发及服务团队，为中国客户提供多方位的技术服务。我们致力于市场研究与应用开发，将世界领先的分析技术及行业标准与中国发展相结合，开发出本土化的解决方案。

康宁连续流技术在氟化反应及含氟化学品合成中的应用线上分享会邀请函尊敬的客户您好：我们诚挚邀请您参加8月24日晚19:00-19:40举行的康宁连续流技术在氟化反应及含氟化学品合成中的应用线上分享会。含氟化学品的合成一般有直接氟化法和间接氟化（如氟交换）。使用氟气直接氟化属于强放热反应，放出大量的热可使反应物分子结构遭到破坏，在传统间歇釜中容易发生失控。连续流技术，由于微反应器具有超强换热效率，可以从源头提高本质安全水平，实现稳定连续化生产。 现阶段连续氟化反应、含氟化学品连续合成研究与工业化应用，已成为业内普遍关注的热点。 为了帮助行业客户及朋友能够深入了解连续流技术在含氟化学品研发和生产的整个流程的应用，特别推出此次分享会。8月24日晚7点伍博士与您相约线上!我们用心准备内容，本次分享会伍博士将和您讲解以下内容：连续流氟化工工艺研究进展使用连续流技术进行绿色氟化工艺开发的难点和解决方案光催化连续流氟化工艺应用含氟化学品工业化生产案例分享会议时间：8月24日晚上19:00-19:40报名方式：1.关注微信公众号“康宁反应器技术” 2.打开8月14日发布的文章《叮咚，请查收康AFR在七夕发给您的“氟”利邀约或通过本商铺联系方式咨询

双-（4-N,N-二甲基氨基苯基）甲烷(bis-(4-N,N-dimethylaminophenyl) methane，简称MBDA)，是合成重要精细化工产品米氏酮的前体化合物，也是合成碱性荧光黄GR与热敏、压敏染料结晶紫内酯(crystal violet lactone，简称CVL)的重要中间体。近年来，双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷在制备高纯金属有机化合物和 N-异硫氰酸酯的催化合成中也有广泛应用[2-4]。本文将介绍江西师范大学国家单糖化学合成工程技术研究中心廖维林教授团队的连续流技术研究成果：以 N，N-二甲基苯胺和甲醛为原料，对氨基苯磺酸为催化剂在康宁微反应器中连续合成MBDA[1]。研究结果表明与传统间歇釜式合成工艺相比，连续流工艺实现了该合成反应的连续稳定进行，大大缩短了反应时间，适合工业化生产。MBDA的合成方法主要有二苯甲烷二胺甲基化法[5]和N，N-二甲基苯胺与甲醛缩合法[6]。迄今为止，后者是工业生产双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷的常用路线。该路线是在酸性催化剂的催化下完成的，主要的酸性催化剂有硫酸、盐酸、对氨基苯磺酸、酸性树脂、甲酸等。但是N，N-二甲基苯胺与甲醛缩合法传统釜式工艺需要较长的反应时间，且工业生产目前还是批次操作，产品质量和收率稳定性受到影响。而康宁微通道反应器高效传质和传热且无放大效应可以直接将实验室工艺放大到和工业化生产。所以该研究尝试将釜式工艺转为连续流工艺！ MBDA的合成研究过程一、传统的间歇釜式合成实验为了对连续流反应工艺的反应条件和产物进行对比，研究者首先在实验室条件下参照文献[2]最佳反应条件(反应温度75℃，反应时间6h，N,N-二甲基苯胺、甲醛和对氨基苯磺酸的摩尔比为2:1.5:0.1) 进行了釜式反应实验。结果反应产物收率为 95.13% ，HPLC 纯度为 97.4% 。二、连续合成实验研究研究者选用康宁G1玻璃微通道反应器进行连续合成，经过G1反应后出来的物料直接流入冰水经过静置、过滤、醇重结晶，真空干燥后得到白色片状晶体，计算收率，测定其HPLC 纯度。研究者分别对停留时间、反应温度、物料比和催化剂用量进行了反应条件的优化：根据优化实验得到的最佳工艺参数:反应温度为120 ℃ ，N，N-二甲基苯胺进料速度为 30.67 mLmin-1 ，37% 甲醛进料速度为 10.9 mLmin-1，保持停留时间为 90 s，n( 甲醛) : n( N，N-二甲基苯胺) =0.6: 1.0，催化剂的用量 3%（相对于甲醛的摩尔比例） 。反应器连续运行 30 min，后处理，得到 877.8g 白色片状双-( 4- N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷晶体，反应收率为95.2% ，产物 HPLC纯度为 98.2% 。三、结果讨论 MBDA的合成反应从间歇式转化为更高效、安全的连续过程是可行的； 康宁反应器高效传质、传热特性有助于部分慢反应提高反应速度实现快速合成，应用到工业化生产可以提高生产效率和效益； 康宁反应器无缝放大技术优势使该反应工艺可以快速放大到工业化生产。 参考文献[1]芮培欣，廖维林，郭晓红等．一种微通道反应器中连续制备双-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲烷的方法 [J]. 江西师范大学学报(自然科学版)，2020，44 ( 2) : 175- 177．[2]王帅，钟宏，唐联兴等．双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基)甲烷的合成[J]tt精细化工中间体，2004，34 ( 4 ) : 26- 27．[3]Sharmistha Dutta Choudhury, Samita Basu. Caging of phenazine by 4, 4' -bis(dimethylamino) diphenylmethane: a comparative study with phenazine-N, N-dimethylaniline Chemical PhysicsLetters, 2004, 383(5/6):33- 536.[4]安华． 我国MO源发展状况 [J]. 低温与特气，1999(4):1-6．[5]邱泽刚，王军威，亢茂青等． 4，4' -二苯甲烷二胺与碳酸二甲酯甲基化反应合成4，4' -双( 二甲氨基) 二苯甲烷 ［J］． 精细化工，2008，25( 8) : 821-824．[6]苏广武，李梅香，罗先金． 高纯度 4，4' -N，N' -二甲氨基二苯甲烷的合成 [J]. 染料工业，2000，37( 5) : 19-20．

p　　strong仪器信息网讯 /strong广西科文招标有限公司受宾阳县疾病预防控制中心的委托，就“医疗设备采购”项目(项目编号：BYZC2019-J1-01553-001-KWZB(重))组织采购，评标工作结束，北京海光仪器有限公司HGCF-100型连续流动分析仪以64.99万元中标该项目。/pp　　详情如下：/pp　　strong一、项目名称：/strong医疗设备采购/pp　　项目编号：BYZC2019-J1-01553-001-KWZB(重)/pp　　strong二、采购预算/strong：捌拾伍万元整/pp　strong　三、竞标内容：/strong/ppstrong/strong/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/201912/uepic/0ff46f3b-f471-452c-840c-fc8b0c7d7c67.jpg" title="1.png" alt="1.png"//pp　　strong四、成交信息/strong/pp　　成交供应商名称：南昌增鹏贸易有限公司/pp　　成交供应商地址：江西省南昌市进贤县文港镇长安路154号206室/pp　　成交金额：陆拾肆万玖仟玖佰元整(¥ 649900.00元)/pp　　主要成交标的基本信息:/pp style="text-align: center "img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/201912/uepic/8a2841fb-e0b1-4384-9b7a-f4e3c029e76d.jpg" title="2.png" alt="2.png"//p

2021年8月17日，海光公司委托中国分析测试协会组织召开了HGCF-200型连续流动分析仪科技成果评价会。评价委员会由清华大学张新荣教授、国家地质实验测试中心杨啸涛研究员、北矿检测技术有限公司冯先进正高级工程师、清华大学分析中心邢志老师、北京市疾病预防控制中心刘丽萍研究员5位专家组成，由张新荣教授担任本次评价会专家组组长。中国分析测试协会吴淑琪研究员、薛莉研究员、海光公司刘海涛总经理及项目相关领导出席会议。成果评价会现场　　会议由中国分析测试协会吴淑琪研究员主持。海光流动分析事业部薛慧经理对“HGCF-200连续流动分析仪”进行了汇报。专家组听取了该项目的技术总结，并现场观摩了仪器的工作状况，通过审核研究报告、科技查新报告、权威机构的测试报告、用户使用报告以及专利申报情况等评价材料，就仪器特点、性能指标、应用实例等方面与海光项目组成员进行了深入的交流与探讨。　　经过质询和讨论，专家组一致认为：HGCF-200连续流动分析仪的各项指标达到同类进口产品水平，可实现进口替代，该成果已形成批量生产能力，达到产业化阶段，可广泛应用于多领域多参数检测，尤其适用于生活饮用水、地表水、污水等水质样品的检测。仪器现场考察HGCF系列连续流动分析仪　　HGCF系列连续流动分析仪是北京海光仪器有限公司研发并推出的一款独立式一体机设计的连续流动分析仪器，每台仪器包括独立的蠕动泵，化学反应模块，CCD检测器及与化学反应配套的控制电路等，可灵活配备多种自动进样器，所有功能及分析过程均由自主开发的工作软件控制。　　HGCF系列产品应用领域广，测试项目多，实现了批量样品的全自动分析，提高了实验室人员的工作效率，降低了工作强度。产品方便易用，快速准确，经久耐用，便于操作，易于维护，是广大相关行业实验室的良好选择。

近些年来，上海药物所药物发现与设计中心（DDDC）合成组研究生在柳红的带领和指导下，瞄准学科发展前沿，积极发展新的化学合成方法，并将其应用于药物合成，取得了一系列重要进展。 柳红带领研究生郭涤亮、黄河等采用廉价、环境友好的铁铜等催化体系，发展了几种快速高效的C–C键与C–N键偶联的方法，实现卤代芳烃与多种底物进行偶联。相关研究工作在Org. Lett. (2008, 10, 4513)、J. Org. Chem. (2008, 73, 9601)、J. Comb. Chem. (2008, 10, 358；2008, 10, 617)等重要杂志上发表多篇论文。他们发展的微波促进的钯催化体系，可以使惰性的氯代芳烃与多种底物进行快速高产率的偶联，适用于Sonogashira、Suzuki、Heck和Buchwald-Hartwig等偶联反应，具有较高的学术价值和应用价值，论文发表在J. Org. Chem. (2008, 73, 6037)后，获得国际同行的高度评价，被SYNFACTS和Organic Chemistry Porta作为重要有机合成进展报道(Synfacts, 11, 1201)。在此基础上，柳红带领研究生黄河、李召广等通过微波辅助的手段，建立了液相平行合成技术平台，快速构建出具有不同母核的多样性杂环化合物库，用于多种药物中间体的合成，相关结果在Org. Lett. (2008, 10, 3263)、J. Comb. Chem. (2007, 9, 197)、J. Comb. Chem. (2008, 10, 484)等杂志上。 柳红指导研究生邓光辉首次探索了Ni(II)螯合物诱导合成手性氨基酸的方法学工作，王江等人对该方法进行了优化，首次采用Ni(II)螯合物诱导，合成了β-氨基酸等单体、β2氨基酸、环状氨基酸、a,b-二氨基氨基酸及其衍生物，丰富了Ni(II)螯合物诱导合成手性氨基酸的应用范围。与其他手性氨基酸的合成方法相比较，该方法具有合成过程简洁方便、合成的氨基酸结构丰富、光学纯度高、收率好、操作步骤少、可直接得到游离氨基酸等优点，具有很高的应用价值。相关研究论文发表在J. Org. Chem. (2007, 72, 8932)、J. Org. Chem. (2008, 73, 8563)、Tetrahedron. (2008, 64, 10512)杂志上。 此外，柳红指导研究生叶德举等在合成抗流感药物Zanamivir及其衍生物的基础上，发展了一种双重立体选择性的2-O-脱乙酰化和4-胺化全乙酰基保护的唾液酸合成方法，以较高的产率得到C-4位环状二级胺取代的唾液酸衍生物以及C-4位哌嗪衍生物连接的唾液酸二聚体，从而为合成非天然唾液酸多聚体提供了新的途径，相关论文发表在Tetrahedron Lett. (2007, 48, 4023)、Tetrahedron (2008, 64, 6544)。 DDDC合成组有机合成化学方法学发展方面的研究成果，为创新药物研发奠定了重要的技术基础。

培安公司作为 ThalesNano 公司在中国大陆地区的独家授权代理，负责该公司旗下的 Cube 系列连续流动化学反应器在中国市场的推广、销售和售后服务工作，此举开创了国内流动化学的新时代，为国内微量化学领域带来革命性的进步。 为感谢新老用户选用培安公司先进技术和优质的技术与产品，并感谢广大用户过去几十年对我们工作的支持和厚爱。培安公司针对各大高校、中科院、研究所等学术研究领域，特推出5台特价 H-Cube 连续流动氢化反应系统，超乎想象的优惠条件，详情请垂涵培安公司。 H-Cube 连续流动氢化反应系统产品简介 H-Cube 连续流动氢化反应系统，利用独特的微流动技术和出色的软件控制系统可以显著的增加反应效率，提高重现性、稳定性和安全性。利用特殊设计封装的催化剂柱，替代传统高压釜系统中的催化剂，从而大大降低了催化剂使用和过滤产生的危险和劳动量。H-Cube 连续流动氢化反应系统内置氢气发生器，避免实验室使用危险的氢气钢瓶。在 Cube 系列反应器中，可以分别满足进气、排气、进液、排液、快速反应、快速加热和冷却、氢气泄漏检测、在线修改反应条件、连续灌注等要求，全系列产品适合研发、中试和生产等任务的要求。目前，该产品在全球的药化、石化、精细化工领域已经得到众多著名公司的广泛使用。 更多详情，请联系培安公司：电话：北京：010-65528800 上海：021-51086600 成都：028-85127107 广州：020-89609288Email: sales@pynnco.com网站：www.pynnco.com

氮是生物体中含量排名第四的元素，普遍存在于蛋白、多肽和神经传递介质的生物分子中。在含氮有机化合物中，β-氨基醇和α-氨基酮（下图）广泛应用于活性药物成分（API）的分子骨架。构建碳氮键的过程包括常规的亲核胺化和极性转换的亲电胺化。在各类亲电胺化试剂中，亚硝基衍生物主要应用于氮杂Diels-Alder反应和N-亚硝基Aldol缩合反应。而在亚硝基衍生物中，α-氯亚硝衍生物（例如1-氯-1-亚硝基环戊烷 1a 和1-氯-1d-亚硝基环己烷 1b）的使用效率高、碳骨架易于解离并且可以避免繁琐冗长的后处理方案，反应机理如下图所示：间歇釜工艺中1-氯-1-亚硝基环戊烷 1a的大规模批量应用需要-78℃的低温条件，其毒性较高、不稳定且易爆。随着现代化工危化品应用监管日益严格，在间歇釜条件下 ，具有高活性和潜在危险性的化学品的使用也已逐渐受限。而连续流条件下，危化品原位产生、原位消耗的模型有效减轻了处理和储存危化品的安全问题，为高活性中间体的开发与使用提供了可靠的解决方案。接下来小编将分两篇内容为大家介绍最近由著名连续流专家Jean-Christophe M. Monbaliu 带领的团队Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo, Thomas Toupy等人利用康宁多功能微通道反应器G1，取得的最新成果，联合发表在Green Chemistry杂志上。该研究中α-氯亚硝基衍生物独特的反应特性通过开发集成模块化、可放大的连续流工艺并进行各种可烯醇化酮的α-羟胺化反应过程得到充分的展现（下图）。图3.在连续流反应条件下，氯亚硝基衍生物（如1a）与一级、二级和三级烯醇化底物反应。 α-氯亚硝基衍生物的原位制备一、α-氯亚硝基衍生物的原位制备原理与流程流动化学反应条件下物料得到迅速充分的混合反应完全，有助于缓和α-氯亚硝基衍生物的高活性、高毒性对工艺过程带来的影响。α-氯亚硝基衍生物的原位制备过程主要在以下两个串联的发生器中得以实现：图4. （a）发生器I 有机强氧化剂次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）的制备图5.（b）发生器II，肟与发生器I产生的次氯酸叔丁酯反应制备α-氯亚硝基衍生物 二、α-氯亚硝基衍生物的原位制备实验首先在1/16英寸PFA管线中分别以21℃，5 min和10℃，5 min的反应条件制备次氯酸叔丁酯（发生器I）和α-氯亚硝基衍生物（发生器II）。由于1a和1b化学性质不稳定，具有刺激性气味在加热或紫外线照射下分解。实验过程中采取避光措施，最后通过在线IR分光计在5巴负压下实时监测。结果显示成功实现1a和1b的制备。研究者接下来进行了放大实验，将两步反应放大至康宁G1反应器，反应条件分别优化为25℃，36 s和10℃，18 s。在康宁G1反应器中制备α-氯亚硝基衍生物（发生器II），由于玻璃模块的视窗效果，可以很清晰地观察到特征反应现象，随着次氯酸叔丁酯和肟在心形通道中混合反应，反应液立即呈现为α-氯亚硝基衍生物所具有的特征性蓝色（下图）。表6. G1反应器制备α-氯亚硝基衍生物阶段实验结果讨论本实验通过连续流工艺实现了原位制备或生产α-氯亚硝基衍生物。应用康宁反应器可实现放大生产且反应速度提高，康宁反应器高效的传热、传质特点可以实现原位规模化生产，同时原位使用的工艺，有效降低具有毒性和潜在爆炸风险的化合物对环境的不利影响。连续流反应单元与在线分析的集成既可以实时监控反应物变化又可以降低取样操作风险下一篇文章我们将为您继续介绍这项绿色安全工艺后续及扩展研究！敬请期待！Reference：Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336

项目编号：ZF20220131项目名称：南京农业大学园艺学院氮素连续流动分析仪及样品制备系统等采购项目预算金额：268.0000000 万元（人民币）采购需求：包件一：氮素连续流动分析仪及样品制备系统 预算金额：人民币50万元；超高速冷冻落地式离心机 预算金额：人民币55万元包件二：全自动轮转式半薄切片机 预算金额：人民币35万元包件三：高效液相色谱仪 预算金额：人民币30万元包件四：EAG昆虫触角电位测量系统 预算金额：人民币48万元包件五：自定位手持式三维激光扫描仪 预算金额：人民币50万元投标人的投标报价超过预算金额的将作无效投标处理。采购需求：1）本项目分为五个包件，投标人可对其中一个或多个包件进行报价，须对所投包件中所有内容进行报价。2）本项目同一家投标人不限定中标包件数。包件一：氮素连续流动分析仪及样品制备系统、超高速冷冻落地式离心机包件二：全自动轮转式半薄切片机包件三：高效液相色谱仪包件四：EAG昆虫触角电位测量系统包件五：自定位手持式三维激光扫描仪（具体内容详见招标文件第三部分 采购需求）项目地点：招标人指定地点（南京农业大学）。是否专门面向中小企业采购：否，本项目面向大、中、小、微型企业，事业法人等各类供应商采购。本项目是否接受进口产品响应：包件五不接受进口产品，其他包件均接受进口产品。（进口产品是指通过中国海关报关验放进入中国境内且产自境外的产品）。合同履行期限：合同签订后120天内到货完成安装调试并验收合格。本项目( 不接受 )联合体投标。

一、背景介绍新冠疫情蔓延全球，急需寻找有效药物。除了瑞德西韦，氯喹与羟氯喹同时被WHO和美国总统点名加入海外抗疫候选药物单用或组合应用的多国多中心临床试验（Solidarity Clinical Trial）。美国选用氯喹/羟氯喹作为新冠治疗候选药物的原因在于这是一种上市多年的老药，因此安全性有保障。如果选用一种全新的（未上市）的药物，其安全性是未知的，也需要花费更多的时间去验证。抛开羟氯喹是否能成为治疗新冠病毒的特效药，世界卫生组织已将羟氯喹（HCQ）确定为基本医疗保健系统的必需抗疟药，但API的高制造成本阻碍了HCQ的全球普及。因此，开发具有成本效益的合成工艺来增加该药物的普及显得至关重要。如今，采用先进技术，开发低成本广谱药物和小批量孤独药是FDA一直致力推动的目标。微反应连续流技术的兴起不光给低成本药物的合成带来可能，还可以快速应对市场的需求。2018年，弗吉尼亚联邦大学化学系和化学与生命科学工程系研究小组，在Beilstein J. Org. Chem. 期刊上发表了抗疟药羟氯喹的高效连续合成报告。小编就带大家来解读，连续流技术如何来助力这场没有硝烟的病毒战！ 二、羟氯喹的逆合成分析从羟氯喹的逆合成分析中可以发现化合物(6)是关键中间体。在传统工艺中化合物(6)通常有以下两种合成路径（图2）。反应路径1a中，使用氯酮（3）进行保护-去保护反应是优化工艺的一个关键点。虽然改进路径1b去掉了此步骤，但它使用了一个复杂的过渡金属-催化剂系统 。考虑到这些问题，研究小组通过逆合成分析，发现可以通过α-乙酰基丁内酯（8）的脱羧开环一步生成（10），然后化合物（10）可以不经分离制备化合物（6）。 三、连续流合成研究研究小组首先开发并优化了一条快速连续合成化合物10的方法（表1）。该路线的收率显著高于之前报道的合成路线 。使用55％的氢碘酸，反应温度80°C，转化率可达98%，分离收率为89％。?四、Zaiput在线连续分离由于使用了过量的氢碘酸，在进行下一步反应之前，必须将过量的氢碘酸从反应流中除去。将含有粗品（10）的产物与甲基叔丁基醚（MTBE）和饱和NaHCO3在线混合，然后使用Zaiput连续流分离器进行在线分离。在有机相中，可以得到纯化后的化合物（10）。连续分离简化了后处理步骤，大大节省了人力和时间。Zaiput高效液液分离技术是由美国MIT孵化的一项新技术。以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。 五、中间体(6)(11)的合成化合物（10）与化合物(7)反应可生成化合物（6），化合物（6）无需分离与羟胺反应，通过K2CO3的填充床生成肟（11）。从生成（11）的两步反应中可以看出，反应物的浓度对肟的形成有显著影响。使用1 M浓度的反应物，结果显示温度100°C，停留时间 20 min，转化率为85%，分离收率为78％。六、连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺作者选择了连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺进行化合物（11）的加氢还原合成化合物（12）。用HPLC泵输送至CSTR中，并通入氢气使其反应。作者优化了化合物（12）的各个步骤后，将各个步骤合为一个连续的反应过程。该过程将化合物（10）转化为化合物（6），再继续转化为化合物（12）（图4）。最终产物化合物（12）的收率达到68％。七、羟氯喹的连续釜式合成为了整个工艺流程的连续化，作者选择使用CSTR 研究最后一步羟氯喹的合成。作者考察了溶剂和碱对HCQ（1）收率的影响。实验总结：• 连续合成工艺大大缩短了反应时间• 减少了步骤并提高了单个反应的收率• 使用了更具成本效益的起始原料和试剂• 连续合成与连续分离技术的完美结合，促使了整个过程的连续化• 具有成本效益的合成工艺来增加该药物在未来的普及新工艺与目前传统的商业工艺相比，总收率提高了52％。连续方法采用连续流反应器、在线连续分离及连续搅拌釜反应器的组合，过程更加安全可靠。参考文献：Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592. doi:10.3762/bjoc.14.45康宁在中国独家代理：Zaiput 高效液液分离器以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器有一个混合流体入口和两个出口，分别为有机相出口和水相出口，分离器使用过程中不需要任何准备或校准。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。产品特性:• 分离液体不依赖密度差，可分离乳液• 在连续流动过程中，分离器可实现连续在线分离• 非常低的死体积，优异的化学耐受性，可在压力下运行• 可实现实验室规模放大至工业化生产规模• 高效分离降低萃取溶剂消耗• 非常适合活性或不稳定中间体的分离

近日，仰仪科技推出两款新品——全自动连续流动反应量热仪和原位红外光谱分析仪。让我们一起来了解这两款仪器的特点吧！全自动连续流动反应量热仪 RC CF-200A该产品是一款自动化程度高、可定制能力强的连续流动反应热分析与量热平台，平台具备自动进样、前置预热、自动脱气、流量控制、强化混合、精确控温、多点测温等功能，能够精确控制连续化反应条件，并实时监测各点温度变化。能够结合热分析理论，分析计算连续流反应器内的反应放热总量、热流分布、峰值温度、温度梯度等结果，可广泛应用于连续化反应的热力学和动力学参数分析、热风险评估和工艺优化等研究。产品特点1）使用系数标定法、流量调节法量热，快速获取反应放热与热流分布，计算峰值温度与温度分布；2）全自动连续化反应工艺操作，可实现自动进样、前置预热、自动脱气、流量控制、强化混合、精确控温、多点测温等功能；3）高性能程控循环水浴，可设定并自动完成预热与反应环境控温；4）安全高效，系统可实现无人运行，自动完成数据记录和分析；5）反应器可更换或加装数量，依照实际需要选择不同材质的反应器；6）支持依据不同反应类型进行实验方案设计，对反应器结构、管路长度与直径、测温位置进行调整，对油浴、混合器、进料泵等各零部件的定制，满足个性化实验需求。技术规格进样流量范围（0.01~50）mL/min进样通道数2（可扩展）进样流量精度＜±0.5%进样流量分辨率0.01 mL/min进样压力脉动0.05MPa夹套控温范围（0~85）℃夹套控温精度±0.05℃管路使用温度范围（-180~260）℃温度传感器测温范围（-50~200）℃测温点数量反应管路：6个，预热管路：1个，夹套温度：1个。可根据实验情况灵活增减原位红外光谱分析仪 IR 360A该产品是一款实时分析反应变化过程的原位中红外光谱系统，可在反应容器中监测原料、产物、中间体的过程特征，帮助实验人员精准获取反应组分浓度、反应速率、杂质形成等关键参数，深入研究反应机理。其具备高分辨率、高信噪比、高稳定性、超快速扫描、波长范围宽等优势，软件支持基线校准、数据可视化处理、自动化动力学分析等，广泛应用于精细化工、制药、材料、石油、食品等领域。参考标准GB/T 21186-2007 傅立叶变换红外光谱仪JJG 001-1996 傅里叶变换红外光谱仪计量检定规程JJF 1319-2011 傅立叶变换红外光谱仪校准规范产品特点1）在间歇、半间歇、连续流工艺中实现长时间原位分析，且不干扰反应进程；2）高性能MCT探测器，具备高灵敏度、高稳定度、高速扫描的能力；3）强大的光谱分析软件系统，支持基线校准、谱图处理、自动化动力学分析等，帮助实验人员建立定性、定量的光谱分析模型；4）ATR钻石探头能承受较为宽广的pH值、温度及压力范围，在多相混合体系中实现无盲区测量，适应各种反应环境；5）工业级紧凑设计，抗振动、抗冲击、抗电磁干扰，占地面积小，使用寿命长。技术规格主机分辨率2cm-1、4cm-1、8cm-1波数范围(5000~834)cm-1探测器探测器类型：探测器型光伏MCT（汞-镉-碲化物）冷却方式：内置TEC控制器工作温度(10~40)℃电源(100~240)V交流电，50/60Hz，1.5A（最大值）湿度＜60%尺寸基本单元：189mm×285mm×127mmATR探头晶体材料钻石棱镜光谱范围(3~17)μm光纤类型AgHal-Broad温度范围(-30~130)℃最大耐压100bar探头长度1.6m轴长度280mm轴直径6mm轴材料哈氏合金C22保护管材料不锈钢V2A制成的扁平钢丝螺旋结构，用玻璃纤维编制包裹，外套：硅橡胶软件定量模型纯物质模型、单变量模型、多变量模型成分分析曲线分解，获取未知体系主要成分变化趋势自动寻峰全光谱范围特征峰自动识别数据联用在线光谱数据与反应器量热数据协同分析关于仰仪科技杭州仰仪科技有限公司于2006年成立，是新能源与化工领域测试仪器设备、解决方案的专业开发者。自成立以来，仰仪科技坚持以技术为核心，不断提升自主创新能力。公司现拥有一支由博士、硕士等专业技术人才组成的高精尖研发团队，已获得国家发明、实用新型近40项，外观和软件著作权10余项，2013年被选为化工产品安全测试技术与仪器浙江省工程实验室联合建设单位。目前，公司产品线主要有热分析与量热、理化参数测试、粉尘爆炸测试和化学品物理危险测试等，产品综合性能达到水平，拥有良好的用户体验和性价比；在应急管理、货物运输、海关监管、市场监管、环境保护、高等院校、大型企业及第三方检测等机构具有广泛应用且口碑良好。