连续流技术

Boehringer Ingelheim 连续流案例过渡金属催化构建 C-C 键的反应在医药，农药中间体领域存在广泛应用。该类反应常用的催化剂多为钯类或镍类，铁类催化剂由于价廉、易得、低毒等优势得到了越来越多的关注。

作者利用聚四氟乙烯制造过程中产生的无法利用的副产物CHF3作为起始物料，采用连续流能够直接合成二氟甲基氨基酸，该类化合物是磷酸吡哆醛脱羧酶的高度选择性和强效抑制剂。该反应所需的原料便宜易得，产物通过简单的水解和沉淀能够得到良好的收率和纯度。由于原子经济性、可持续性、试剂成本和试剂可用性是工业化参考的重要因素，因此，该工艺展现出良好的工业化应用前景。

辉瑞 (Pfizer) 科学家Laia Malet-Sanz和 Flavien Susanne在JMC上发表了一篇综述（DOI：10.1021 / jm2006029 ），系统地阐述了该如何进行连续流工艺的研究，并且列出了很多的案例。这对于初入连续流的工艺研究人员具有很好的启示。

连续流动技术是反应在平衡状态下检测，即物理混合和化学反应均发生完全的状态，该技术在反应系统中注入气泡，使反应更充分，可达最大的灵敏度，样品浓度亦达到持续最大值，并可减少样品残留，反应环境的微小变化不会影响测试结果，测试准确度高、重复性好、检出限低，由于其管径设计大，适用范围更为广泛，尤其对于需要充分消解的样品，只有连续流动分析技术符合国际要求。

很多化学问题的解决方案取决于在连续流动中的许多变量，比如传热和传质混合效率，反应条件的精准可控等。在连续流动化学中，这些变量的微小变化都可能对反应结果产生影响。在过去的几年里，连续流动化学取得了长足的进步，也让我们发现了在连续流动化学中运行反应的许多额外优点。美国Discovery Chemistry and Technology, AbbVie, Inc.公司Andrew R. Bogdan等，于2019年2月23日在Journal of Medicinal Chemistry发表了一篇综述，概述了过去8年流动化学在医药行业的许多进展和广泛应用。尽管还远远不够全面，但您会从中发现许多间歇流动反应案例，都可以转化为连续流动化学来实施。

连续流动合成（也可称为微型合成）在有机合成中应用非常广泛，尤其在化学合成药物中间体的合成中，更加方便。该方法介绍连续流动方式合成Zyvox中间体的过程。

连续流不仅在有机合成中得到应用，而且在无机化学中也得到应用。一个例子是金属纳米颗粒的制备。 1 金属纳米颗粒的应用范围很广

脂化反应是有机合成中经典的合成方法。采用连续流动合成（微型反应）方式，除了能加快条件探索外，也可以实现小量的生产。连续合成方式采用类微波条件（快速加热），反应速度快，自动化程度高，操作简单。非常合适在研究中使用

Nelson Mandela大学的Paul Watts等人成功地建立了 (-) -奥司他韦磷酸酯 (1) 连续流动的九步全合成方法，这一工艺要比大多数报告的工艺路线短得多，而且产量也要高得多。

使用英国Uniqsis公司生产的Flowsyn合成a-ketoesters 的研究。连续流动合成是一个全新的合成方式，已经在欧洲有广泛的使用，尤其是在药物中间体的合成更是广泛。

使用英国Uniqsis公司生产的Flowsyn合成a-ketoesters 的研究。连续流动合成是一个全新的合成方式，已经在欧洲有广泛的使用，尤其是在药物中间体的合成更是广泛。

Campinas大学的Julio Cezar Pastre小组开发了一种快速、高效的连续流动合成雷西纳德 1的方法，能够显著减少废物的产生，提高收率效率。

摘 要 2002年国家烟草专卖局发布了《烟草及制品水溶性糖的刚定连续流动法》行业标准。为了适应行业标 准要求，同时又充分利用现有仪器，对现有的ALLIANCE连续自动分析仪水溶性糖检刚通道进行了改造。改造后的仪 器在原理及方法上与行业标准墓本一致，回收率97.79%-104.2%，标准物质含童的检测结果在允许范围内。 关键 词 烟草、水溶性糖、连续流动分析法

(GB一5750—85)作了规定，这些方法操作均比较烦琐，水样需经蒸馏、富集处理，耗费较高的人工、试剂和时间。作者用连续流动分析法(CFA)测定水中挥发性酚和氰化物做了初步探讨和实验。

本文按《海洋监测规范》和《海洋调查规范》（GB17378-1998 和 GB8538-1995）的测定原理，对不同浓度范围的营养盐分别使用分光光度计（UV2102C型）和连续流动分析仪（SANplus SYSTEM 荷兰）进行同步测定。测定结果显示，二种仪器对营养盐测定的相对误差和相对标准偏差都在“规范”允许的范围内，其中以连续流动分析法产生的误差和偏差更小，由此说明，连续流动分析法对营养盐测定的准确度和精密度优于分光光度法。关键词 分光光度法 连续流动分析法 营养盐

海水中营养盐含量的监测是海洋生态环境监测的重要参数，而海水氨氮是海水监测项目中的重要指标，是评价海水质量、水体污染程度、自净状况好坏的标志之一。目前，海水中测定氨氮的方法主要有次溴酸盐氧化法、靛酚蓝分光光度法和连续流动分析方法等。次溴酸盐氧化法和靛酚蓝分光光度法手工操作，容易受污染，空白值高，速度慢，不适合大批量的样品测定。

实验结果表 明：永定河水未受挥发酚和总氰化物的污 染，两者均在《地表水环境质量标准》中规 定的Ⅴ类地表水水质限值之内。利用连续流 动法测定的标准曲线良好，线性相关系数均 为 0.9997；重复性好，精密度分别为 0.75% 和 0.65%；检出限低，分别为 0.16μ g/L 和 0.28μ g/L；准确度高，均在真值范围内； 加标回收率高，在 92.6-105.0%之间。与手 动法相比，该法分析速度快、试剂消耗量少、 可批量检测，并减少了化学试剂对操作人员 的伤害。

利用Futura多通道连续流动分析仪测定葡萄酒中挥发酸含量，具有快速、准确、灵敏度高的特点。该仪器提高了结果的准确性，使测定样品时间大大缩短，测定样品的再现性很好，是一种高效率的检测方法。

亚硝酸盐广泛存在于自然环境中的化学物质，是水体污染指标之一。饮用水中的亚硝酸盐含量过高，能够引起人体高铁血红蛋白症，导致组织缺氧从而导致死亡。研究表明人体摄入0.2g~0.5g即可中毒，3g可导致死亡。亚硝酸盐还是一种致癌物质饮用亚硝酸盐含量过高的水，可使食道癌、胃癌的发病率增高。因此，国家饮用水标准将亚硝酸盐列为饮用水检测项目之一。目前对于水中亚硝酸盐的测定方法主要为重氮偶合分光光度法。该方法分析周期长、分析效率低，难以满足大批量水样的检测要求。海光连续流动分析仪可直接测定水中亚硝酸盐，该方法将经典的化学分析方法应用通过计算机软件进行控制，自动完成每一个样品的分析测定，使实验室工作基本达到自动化。

在合成化合物7的基础之上，作者对每一步开始连续流工艺研究。最终，作者完美地将反应和淬灭结合在连续流工艺中，中间没有分离提纯步骤，从起始物料直接合成API-利奈唑胺（图3）。

由于一系列具有生物活性的化合物中均含有 2-氟联苯结构单元，因此通过简单易得的起始原料采用有效的途径实现 2-氟联苯类化合物的合成是十分必要的。麻省理工学院的 Stephen L. Buchwald 教授课题组报道了一种利用连续流技术合成 2-氟联苯化合物的方法。

随着生物制药和绿色食品产业的发展，酶催化合成已经成为一股强劲的技术潮流，吸引了很多的技术人员和资金的投入。能否将高效的微反应技术和酶催化技术集成，应用于高效绿色合成过程呢？

康宁反应器既耐压又透明、可视的玻璃模块极大地提升了连续流工艺开发和优化的效率。康宁反应器模块化设计，可快速、灵活地组装成满足数千种不同化学反应需求的反应器。

光化学反应因其具有反应速度快，高效清洁，操作简单和后处理相对比较简单等特点，越来越多的研究者将更多目光转移到光化学研究领域。

近年来，新兴的反应数据采集、处理和控制技术已开始将制药工艺开发转化为日益丰富的科学数据领域。制药企业开始采用 “工业4.0” 的方法，通过模拟在质量、安全、成本效益和可持续性方面，系统集成和大型数据分析是实现自动化和智能化的关键因素。充分利用这些技术进步进行工艺开发和过程在线控制可以显著提高化学品生产的速度和可靠性。

铬广泛存在于天然环境中，在地壳中含量约为0.01%，铬的化合物常见的有三价和六价，在水体中，六价铬一般以CrO24-、Cr2O27-、HCrO4-三种阴离子形式存在，受水中pH值、有机物、氧化还原物质、温度及硬度等条件影响，三价铬和六价铬的某些化合物可互相转化。与三价铬相比，六价铬对人的毒害性更强，其致癌危害是三价铬的，100倍以上，六价铬被人体吸收后，在体内蓄积会导致肝癌。因此，六价铬一直被作为水环境监测中的重要指标。水中六价铬的测定方法有二苯碳酰二肼分光光度法、催化动力学光度法和离子色谱法等，其中较为常用的是二苯碳酰二肼分光光度法。

高效、灵活、原料消耗小、极端条件适用，可以实现-15 ℃至+195 ℃温度范围内，压力小于25 bar的合成反应；轻而易举地实现极端条件下的反应，同时几乎可以实现大部分有机溶剂在液相条件下反应。危险性物质的安全合成: 安全合成危险性物质，如高温下合成叠氮物质等。

连续流反应中在线监测帮助控制产品质量，产品不合格及时预警。在化工生产中，连续流反应新技术相比传统间歇釜式的生产方式具有在线反应量少、传质传热效率高、参数控制精确、工艺稳定、安全高效等优点，能使“危险工艺”在安全高效的可控模式下运行。该技术为合成过程提供更广泛的反应条件，在很多情况下与间歇反应器相比，连续流反应器可以缩短反应时间，提高反应选择性，使合成过程更加安全绿色。

微反应器其中一个zui显著的特点是非常高的比表面积。微反应器的比表面积相对于传统釜式反应器通常要提升两个数量级。高比表面积使反应器具有较强的热交换能力，可以快速加热或冷却到反应所需要的温度，抑制热点的形成。

Auto-ignition phenomena with relevance to lean premixed prevaporised (LPP) combustion have been investigated with laser-optical methods. A generic mixing reactor with optical access was set up, offering the possibility to observe the reaction within a droplet laden hot air flow (up to 1100 K) at elevated pressure levels (0.8 MPa). The measurements aim at a detailed understanding of the local conditions under which auto-ignition and combustion occur in the mixing duct. The onset of chemical reactions in the fuel-air mixture was imaged by planar laser-induced fluorescence (LIF) of formaldehyde (CH2O). Formaldehyde is formed during reaction progress leading to auto-ignition and consecutively consumed during combustion. Simultaneous imaging of droplet Mie scattering was applied to study the correlation of their location with the ignition. Furthermore, the chemiluminescence signal of the flame was analysed, using a high-speed ICCD camera system, in order to track the propagation of the individual ignition spots.