免疫原性

新型冠状病毒引起的疫情仍在持续，如何研发一种既能对抗当下流行毒株、又能对抗未来可能出现的变异流行株的相对广谱的疫苗，是一个重要的科学问题。武汉大学病毒学国家重点实验室教授蓝柯、徐可课题组通过追踪新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的进化和突变规律，提出了“基于病毒进化共识序列，优化设计疫苗免疫原”的广谱疫苗设计新策略，该成果于2023年1月4日经同行评议，正式发表于学术期刊SCIENCE Translational Medicine（《科学转化医学》）。论文题目为“Vaccination with Span, an antigen guided by SARS-CoV-2 S protein evolution, protects against challenge with viral variants in mice”（《基于新冠病毒刺突蛋白进化设计的免疫原Span可保护小鼠免受病毒变异株攻击》）。武汉大学病毒学国家重点实验室博士后赵永亮，博士生倪文佳、梁斯萌、董良辉、向敏、牛丹萍，实验师蔡曾博士等为论文共同作者，蓝柯和徐可为共同通讯作者。该研究研发了一种覆盖“共性突变”的广谱疫苗免疫原Span（泛新冠病毒S抗原），可诱导产生针对阿尔法（Alpha）、贝塔（Beta）、伽马（Gamma）、伊塔（Eta）、卡帕（Kappa）、德尔塔（Delta）、拉姆达（Lambda）和奥密克戎（Omicron）及其亚系在内的广谱中和抗体，保护实验小鼠抵抗包括Omicron在内多种新冠病毒变异株的致死性攻击。图1.截至2022年12月SARS-CoV-2突变株出现的频率该研究首次报道了新冠病毒的进化路径，发现在人群中存活下来的病毒分离株中，新冠病毒刺突（Spike，S）蛋白的突变并非完全随机，而是沿着三条定向路径进化。其中一条路径是突变导致高细胞感染性的同时保持弱的免疫逃逸能力（如Delta株和Lambda株），第二条路径是突变导致低细胞感染性的同时获得强免疫逃逸能力（如Gamma株），第三条路径的变异株数量相对较少，它们的细胞感染性和免疫逃逸能力同时增强（如Beta株）（图2）。这说明在大多数情况下，S蛋白的突变对功能的调控需要协调，而不是简单的增强或减弱。图2.新冠病毒S蛋白的进化规律（包含11,650,487条序列）为了获得一个能够覆盖绝大多数变异株的广谱免疫原，研究团队分析了NCBI数据库中的2675条新冠病毒S蛋白序列，通过进化聚类（图3A），计算所有突变位点的发生频率（图3B），最终设计了一种覆盖共性突变的拟合新抗原（Span）（图3C）。结果表明，Span序列位于S蛋白系统发育树的中心位置（图3D）。图3.Span位于系统发育树中心位置Span在Delta和Omicron流行暴发前就已设计完成，但其覆盖了进化计算得到的共性突变，反应了S蛋白突变的趋同规律，因此与后来出现的Omicron聚类到一起，说明Span具有覆盖未来变异株的潜力（图3E）。进一步分析证明，研究团队得到的上述6个共性突变位点在后来爆发的Omicron亚系毒株中均保留，显示出很强的共性规律和预见性（图4）。上述共性突变位点和广谱疫苗抗原设计方案已于2022年8月5日获中国发明专利授权（专利名称：新型冠状病毒突变株S蛋白及其亚单位疫苗；专利号：ZL 2021 1 1181856.X）。图4.研究团队发现的6个共性突变位点（横向标记）在后来爆发的Omicron流行株（纵向标记）中均有很大程度的保留（红色表示该位点保留）与设计预期相符，研究团队发现Span免疫原相比于原型株免疫原（Swt）展现出明显的广谱中和优势：在免疫2针原型株S蛋白再加强免疫1针Span蛋白后，与免疫3针原型株S蛋白相比，Span诱导出针对WT、Beta、Delta、Omicron毒株及其亚系更高效的、广泛的中和抗体（图5A，图5B），并能100%保护小鼠免受Omicron毒株的致死性攻击（图5C）。这说明，Span作为加强针能提供广谱保护。即便是单纯的2针Span免疫，也可以提供跨谱系的交叉免疫保护，同时抵抗WT、Beta和Delta毒株的致死攻击。研究人员也观察到，原型株免疫原（Swt）是无法提供跨Beta毒株的有效交叉保护的。Span能高效诱导针对Delta和Omicron及其变异株的广谱中和抗体，表明该研究提出的免疫原设计策略具有前瞻性。因此，基于新冠的共性进化突变设计的泛新冠病毒S蛋白免疫原（Span）有望成为预防新冠病毒现有及未来潜在流行株的广谱候选疫苗（图6）。该研究工作对这一创新的广谱疫苗设计构想进行了概念性验证（Proof of Concept），取得了优异的效果。图5.Span疫苗免疫在小鼠体内提供了广谱性免疫保护作用图6.Span疫苗效果科普图(广谱疫苗免疫原(Span)如坚固的城堡抵御多种新冠病毒变异株)武汉生物制品所在抗原纯化过程中提供了技术支持。该工作依托武汉大学病毒学国家重点实验室、动物三级生物安全实验室/疫苗研究院、泰康生命医学中心完成，研究得到了国家自然科学基金、湖北省创新团队、武汉大学新冠肺炎专项研究基金、北京泰康溢彩公益基金会的资金资助。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo3332

据“北京亦庄”公众号，经开区内两处疫苗接种点在原有四款新型冠状病毒疫苗类型基础上新增一款二价新冠变异株疫苗，即神州细胞公司研发的安诺能。作为国内首个针对变异株的新冠广谱多价疫苗，临床研究数据显示[1],安诺能®2免疫原性可媲美辉瑞mRNA疫苗，并且具有突出的安全性和免疫持久性优势。神州细胞创始人、神州细胞集团董事长、总经理谢良志博士介绍，安诺能®2采用了全长刺突蛋白天然三聚体纳米颗粒抗原，并且添加比传统铝佐剂更先进的新型水包油佐剂，既可以增强抗体反应，又能激发强烈的T细胞免疫反应，对预防变异株感染，降低重症率和死亡率具有重要意义。据悉，安诺能®2是国内首个针对变异株的新冠广谱多价疫苗。在临床前动物模型和临床人体试验中，安诺能®2对病毒变异株Alpha、Beta、Delta和Omicron，均能诱导出均一的、超高的中和抗体滴度[2]。国外III期临床研究显示，在灭活苗背景人群进行序贯加强，针对奥密克戎 BA.1和BA.5变异株，接种安诺能®28天后，诱导的真病毒中和抗体滴度分别达到基线的19.4倍和15.9倍，达到了优效标准[3]。在国内绝大部分群众基础免疫接种灭活苗的背景下，这样的临床数据表明，安诺能®是更符合我国国情的加强针选择。北京之后，安诺能®2将在全国其它省份陆续接种，为各地人民群众提供更好的疫苗接种选择，进一步筑牢免疫屏障。北京市接种点信息查询请访问此地址了解：https://www.bjcdc.org/article/69021/2021/10/1634685869733.html参考资料[1] 《北京神州细胞生物技术集团股份公司自愿披露关于控股子公司新冠疫苗SCTV01E和SCTV01C临床试验III期安全性和免疫原性研究与mRNA苗头对头比较期中分析结果的公告》 (公告编号2022-054)[2] A Bivalent COVID-19 Vaccine Based on Alpha and Beta Variants Elicits Potent and Broad Immune Responses in Mice against SARS-CoV-2 Variants[3] 北京神州细胞生物技术集团股份公司自愿披露关于控股子公司新冠疫苗SCTV01E 和SCTV01C 临床试验 III 期安全性和免疫原性研究期中分析结果的公告 （公告编号：2022-040）

面对变异的新冠毒株，目前的疫苗对于变异病毒是否有效？接种疫苗后多久免疫作用会下降？疫苗加强针需要打吗？国人离实现群体免疫还要多久？什么情况下能实现？这些你最关心的问题，钟南山院士做出了最新的解答。　　1、我国疫苗对于变异病毒有用吗？　　最近国内多轮散发疫情都是由德尔塔变异毒株引起，但是资料显示，被感染者多数是接种了新冠疫苗后被感染的，那国产疫苗对德尔塔毒株有用吗？　　“有效，非常安全。”7月31日，中国工程院院士钟南山在广州出席某峰会活动时明确回答。他强调，这几个中国疫苗在实验室的检查发现，它们对病毒的杀死综合力度有所下降，但还是有保护作用的。他介绍，基于今年5月份广州新冠病毒德尔塔变异株暴发疫情的研究，结果证明国产疫苗是有保护作用的。研究初步统计显示，疫苗对重症的保护效果为100%，对中度、轻度、无症状的保护效果分别为76.9%、67.2%、63.2%。相关研究成果后续将发表。　　对于广州疫情中出现的重症患者情况，钟南山院士进一步补充道，广州疫情中出现的13名重症患者，有4位上了ECMO（体外膜肺氧合，俗称“人工肺”），全部救活了，他们全部都没有打疫苗。　　2、目前是否有针对变异病毒的疫苗？　　虽然现有疫苗对于变异病毒依然有效，但是病毒也在不断变异，因此科研人员也在全力研发新的疫苗。　　4月24日在广州召开的中国工程院2021年医学科学前沿论坛上，钟南山院士做了线上报告。他表示，目前出现的变异毒株来自英国、巴西等世界各地，而正在使用的全病毒灭活疫苗对部分变异毒株效力有所降低，因此我们正在全力研发针对变异毒株的疫苗。　　钟南山院士介绍，我国目前有近50种疫苗在研发过程中，在全世界有200多种疫苗正在研发。发展哪一种疫苗对预防工作更有利，我们的力量能不能用在刀刃上，也是面临的重要问题。　　3、疫苗接种后抗体可以维持多久？　　我们都知道，接种新冠疫苗之后产生的抗体并不像某些传染病一样是可以终身免疫的，那么它的有效率可以维持多久？　　8月20日，钟南山院士在第五届中国—阿拉伯国家博览会大健康产业论坛暨第三届“互联网+医疗健康”应用大会上发表视频演讲表示，目前已有的数据显示，灭活疫苗或mRNA疫苗，接种之后半年，免疫功能都有明显的下降。钟南山指出，以色列是全球疫苗接种率最高的国家，病例一度急剧减少。接种初期，以色列使用的辉瑞疫苗保护率达95%，但在半年之后，保护率降到了39%。这说明mRNA疫苗的有效率能够维持半年时间。　　2021年7月25日，由江苏省疾病预防控制中心疫苗评价所联合复旦大学公共卫生学院、科兴生物、复旦大学附属华山医院等多家单位合作，在预印本论文平台Medrxiv上发表的一项研究结果显示，接种疫苗6个月后中和抗体水平下降，但两剂疫苗免疫程序可以产生良好的免疫记忆。　　4、第三针疫苗加强针有必要打吗？　　疫苗在一定的时间段内中和抗体水平会下降，免疫效果也会受影响，那么是否有必要定期接种疫苗或者在已接种疫苗的接触上，再增加一剂加强针呢？　　8月20日，钟南山院士在第五届中国—阿拉伯国家博览会大健康产业论坛暨第三届“互联网+医疗健康”应用大会上发表视频演讲还强调，根据国内最新研究，接种疫苗第二剂后6个月再接种一剂，抗体水平增幅达到十多倍，且接种后再过6个月还维持在比较高的水平。这是一个很有希望的增强免疫的办法。不过目前国外接种mRNA疫苗后强化免疫水平的数据尚未统计，国内接种加强针在真实世界的保护效果也有待进一步证明。　　上述发表在预印本论文平台Medrxiv上的研究显示，接种两剂科兴的新冠灭活疫苗后可产生良好的免疫记忆，在接种第二剂后的第28天至6个月接种第三剂后，中和抗体水平显著高于基线水平，不良事件均为1级或2级，未出现相关的严重不良反应。　　研究结果表明，接种两剂科兴灭活疫苗后具有良好的免疫原性，且能够诱导机体产生免疫记忆，第三剂灭活疫苗接种后具有良好的免疫原性和安全性。　　值得注意的是，部分作者表示，尽管第三剂接种可能是必不可少的，但制定和实施加强方案应综合考虑当地的疾病流行情况、感染风险、疫苗供应等因素。根据当前形势，从中短期来看，与接种加强剂相比，更应确保更多的人完成两剂疫苗的接种。　　5、我国离群体免疫还有多久？　　群体免疫从疫情之初就受到了各国热烈的讨论。据国家卫健委，截至8月22日，我国疫苗接种已超过19亿剂次，中国要达到怎样的疫苗接种水平才能实现“群体免疫”？　　8月20日上午，钟南山院士在第五届中国—阿拉伯国家博览会大健康产业论坛暨第三届“互联网+医疗健康”应用大会上发表视频演讲中指出，这与疫苗的有效率相关，还要看病毒的传播系数。中国疫苗的有效率大概是70%左右，那么中国需要全部人口的80%以上接种疫苗，才能够建立一个有效的群体免疫。现在，中国的疫苗接种率大概到今年年底可以达到80%以上。

肿瘤免疫治疗的策略之一就是使免疫系统特异性靶向肿瘤细胞而不是正常细胞。而突变相关的新抗原（neoantigen）正是这样的靶标，肿瘤细胞中体细胞突变产生的序列改变的肽段被细胞处理，被主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）呈递至细胞表面，进而被T细胞识别，对肿瘤细胞进行杀伤。由于新抗原只在肿瘤细胞中存在，其成为肿瘤免疫治疗的热门靶标之一【1】。但是大部分肿瘤只有有限的肿瘤突变荷载并不能够产生新抗原相关的反应，同时只有5%的新抗原能被MHC分子提呈，而能激活有效的杀伤性T细胞的新抗原更少【2】。同时，肿瘤细胞中大部分的促癌因子和蛋白都是胞内蛋白，这也限制它们作为新抗原被人白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA, 人MHC分子）呈递作为肿瘤治疗的靶标【1】。神经母细胞瘤（Neuroblastoma）是儿童中常见的一种恶性肿瘤，其具有很少的肿瘤突变，相反其是由于转录调控网络表观遗传学上的失调而引起的【3】。在实体瘤，尤其是肿瘤突变荷载少的实体瘤中发现特异性以及免疫原性都较好的肿瘤免疫治疗新靶标，一直以来是肿瘤免疫治疗存在的挑战。2021年11月3日，来自美国宾夕法尼亚儿童医学院的John M. Maris团队在Nature上发表题为Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs的文章。团队分析神经母细胞瘤的免疫肽组，在HLA-A*24:02上发现来自神经母细胞瘤主要促癌转录因子PHOX2B的未突变肽段QYNPIRTTF具有很好的肿瘤特异性，以该肽为中心设计的CARs能识别多种不同HLA呈递的QYNPIRTTF，且在体外和小鼠模型中具有不错的效果。高度多态性的人白细胞抗原（HLA-A,-B,-C）基因编码的MHCI分子能够将来自于细胞内蛋白质组的一段8-14个氨基酸长度肽段提呈至细胞表面，这些肽段为免疫肽组（immunopeptidome），随后T细胞识别监视这些肽-MHC复合体（pMHC），发现来自于外来病原的抗原。研究团队假设肿瘤细胞的免疫肽组中存着在一部分来自于肿瘤发生必须的促癌因子的特异性的肽，针对这些肽便可设计出以肽为中心的嵌合抗原受体（peptide-centric CARs, PC-CARs）来特异性靶向肿瘤细胞。首先，研究团队对8个神经母细胞瘤细胞来源的异种移植物和病人来源的异种移植物（cell-derived xenografts (CDX), patient-derived xenografts PDX）进行免疫肽组的检测，通过MHC的捕获，肽段洗脱以及后续LC-MS/MS质谱等一共发现了7608个肽段。筛选这些肽段和HLA的结合力，筛选到2286个强亲和力的肽段。随后分析肿瘤组织和正常组织的RNA-Seq数据，研究团队筛选到61个肽段，其来源的母基因在肿瘤组织中高表达。最后研究团队分析正常组织中MHC肽组，进一步把可能在正常组织中提呈的肽段筛选掉。最后得到13个肽段，其来自于9个特异在神经母细胞瘤中表达的基因。同时研究团队在原代神经母细胞瘤中也进行同样的免疫肽组筛选，发现56个肽段。CDX和PDX筛选的13个肽有7个在原代肿瘤细胞中也被筛选到。随后，根据pMHC结合力，HLA等位基因频率，母基因表达情况以及神经母细胞瘤生物学信息对这些肽进行排序，6条分别来自来自CHRNA3, GFRA2, HMX1, IGFBPL1, PHOX2B 和TH的肽段被选择继续研究。分析不同发育时期的转录组学数据，研究团队发现PHOX2B只在胎儿发育过程中表达而在出生前的正常组织中PHOX2B完全被沉默。PHOX2B也是神经母细胞瘤发生的主要调控因子，PHOX2B的表达也是神经母细胞瘤诊断检测的手段之一。这表明，PHOX2B是神经母细胞瘤高度特异性的肿瘤抗原且是免疫治疗的理想靶标。由于自身抗原的免疫原性较弱，研究团队决定设计基于scFv-CARs而不是TCRs来靶向PHOX2B。随后研究团队筛选sc-Fvs库，寻找能结合PHOX2B肽的特异性克隆，并通过sCRAP算法预测排除其抗原交叉反应。研究团队筛选到10LH克隆并进一步研究，scFv 10LH和PHOX2B具有很强的亲和力，KD为13 nM，kd是 7.6 × 10-4 s-1。据此，研究团队设计出识别在HLA-A*24:02上提呈的PHOX2B 9氨基酸肽QYNPIRTTF的PC-CARs。发现PHOX2B 9氨基酸肽QYNPIRTTF也可被其他类型的HLA-A提呈，而10LH PC-CARs能打破传统的HLA限制和不同种类pMHC识别结合。随后在体外细胞模型以及体内PDX模型中证明了PHOX2B特异性的PC-CAR T细胞的跨HLA肿瘤杀伤能力。图1 肿瘤抗原的发现以及PC-CARs设计工作流程本文利用多种技术手段从非突变的促癌蛋白中发现神经母细胞瘤的肿瘤特异性抗原，并靶向这些肿瘤自身肽段设计出了PC-CARs，具有较好的肿瘤杀伤能力以及跨HLA的反应活性。该方法将非免疫原性的胞内促癌蛋白纳入到选择中，极大扩大了肿瘤免疫治疗的候选靶标，有助于神经母细胞瘤以及其他肿瘤的免疫疗法的发展。同时打破传统的HLA限制，也会扩大肿瘤免疫治疗的受益人群。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04061-6

癌症免疫治疗是一种通过刺激宿主免疫反应来抑制肿瘤生长和转移的临床治疗模式，近年来取得了巨大进展，但在实际应用中仍然面临效率低下、不良反应等诸多挑战，因此免疫疗法结合其它疗法的协同治疗模式引起了人们的广泛关注。光疗，包括光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)和光热疗法(Photothermal therapy，PTT)，与化学疗法相比是侵入性较小的治疗方式之一。PDT和PTT诱导的免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death，ICD）可释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），一定程度上刺激免疫反应。光免疫疗法是光疗和免疫疗法相结合的新型治疗方法，与单一的治疗方式相比，该方法可以显著提高治疗效果。目前已有多种纳米系统作为光敏剂用于光免疫治疗，然而大多数纳米体系仅使用单一的PDT或PTT模式来诱导相对有限的免疫反应，难以突破肿瘤免疫抑制微环境的屏障，在启动免疫反应过程中受到了明显的阻碍。目前，构建简单且多功能的光免疫系统仍处于起步阶段，还没有关于PDT联合PTT进一步整合toll样受体(TLR)激动剂来刺激免疫反应的相关报道。因此，迫切需要开发一种多功能、安全的光免疫治疗系统，以提高肿瘤治疗效果。近日，苏州医工所董文飞课题组开发了一种载有咪喹莫特（R837，TLR7激动剂）的介孔六方核壳锌卟啉-二氧化硅纳米粒子(MPSNs)，该纳米粒子可用于乳腺癌PDT、PTT和特异性免疫联合治疗。该纳米材料以四苯基卟啉锌（Zinc(II) Tetraphenylporphyrin，ZnP）为核，介孔二氧化硅骨架为壳。一方面，该粒子只需一种光源即可高效产生活性氧（ROS）并将光子转化为热能，实现PDT和PTT效果；另一方面，二氧化硅壳的介孔结构实现了R837的高效装载，与肿瘤相关抗原一起功能化，有效促进树突状细胞（DC）成熟，激发强烈的免疫反应。综上所述，MPSNs不仅能作为优良的光敏剂，还可以作为高效的药物载体，基于MPSNs@R837的治疗策略不仅通过光疗方式（PDT和PTT）根除原发性肿瘤，而且由于双向机制相互作用引发的强烈免疫反应，有效抑制了肿瘤转移。纳米材料用于乳腺癌光免疫治疗的示意图相关研究成果以“Light-triggered multifunctional nanoplatform for efficient cancer photo-immunotherapy”为题发表于纳米生物材料领域国际高水平期刊Journal of Nanobiotechnology（中科院一区，IF：10.435）。博士研究生岳娟为论文第一作者，董文飞研究员和梅茜研究员为共同通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划（2020YFC2004500）等项目的资助。

近日，同济大学医学院李永勇教授课题组证明了免疫抑制代谢物腺苷的增加在光热疗法（PTT）诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）过程中起到负反馈调节作用，会严重抑制抗肿瘤免疫治疗的效果。在此基础上，该团队开发了一种具有强大抗肿瘤免疫效果的纳米系统，能够抑制原发肿瘤和异位肿瘤的生长，并减少其转移。相关研究成果已发表在国际知名期刊《Advanced Science》（IF: 16.806）。△ 图1国际知名期刊《Advanced Science》（IF: 16.806）肿瘤免疫治疗中，利用针对抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序化细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫检查点抑制剂（ICB）治疗癌症，已在多种类型的肿瘤治疗中表现出显著疗效。但是，它们在实体瘤中效果有限。肿瘤微环境(TME)是肿瘤周围的细胞环境。研究发现，在TME中存在抑制免疫细胞的物质，其会导致肿瘤细胞逃脱免疫细胞的杀伤，影响ICB的治疗癌症效果。随着越来越多的难治性实体瘤患者出现，有必要对TME内的分子抑制机制有更深入的了解，开发更加有效的治疗手段。腺苷是TME中产生肿瘤免疫抑制的重要物质之一。由ATP分解，在TME中的含量是正常组织中的17倍，通过与免疫细胞和癌细胞上的腺苷2A受体(A2AR)结合，抑制免疫细胞的功能和免疫活性，使得肿瘤细胞逃脱免疫细胞的杀伤。已发现阻断腺苷-A2AR通路可增加TME中的NK细胞成熟，改善DC交叉呈递功能，并减少Tregs和MDSCs的肿瘤聚集。ICD是一种细胞死亡模式，通过促进抗原呈递细胞（APC）激活和触发抗原特异性CD8+T细胞反应，来增强抗肿瘤免疫反应。目前已经开发了多种组合策略，如PTT诱导的ICD、光动力疗法（PDT）诱导的ICD和化疗诱导的ICD。之前的研究表明，ICD效应不足以产生强大的抗肿瘤免疫。这意味着负反馈机制存在，就像在抗肿瘤免疫治疗中一样。考虑到ATP的显著升高是ICD的一个基本特征，可以假设腺苷-A2AR通路在ICD中起着关键的免疫抑制调节作用。基于上述背景，研究人员开展的实验发现PTT治疗导致肿瘤组织中腺苷的显著上调，这表明腺苷-A2AR途径起着平衡作用。在此基础上，研究人员开发了一种负载A2AR抑制剂SCH58261的聚多巴胺（PDA）纳米颗粒（NPs）载体，以实现肿瘤特异性递送和PTT增强的ICD免疫治疗。同时，为了增加A2AR拮抗剂的肿瘤积累，研究人员设计了一种酸响应的可拆卸PEG壳（PPDA）。当到达酸性肿瘤环境时，PEG壳被释放出来，呈现出负载抑制剂的PDA，其模仿贻贝的粘附性并将其粘连到肿瘤组织上，实现在肿瘤的滞留和聚集。代谢检查点A2AR的阻断降低了肿瘤浸润性免疫细胞中腺苷的代谢应激，并增强了ICD介导的有效抗肿瘤免疫反应(方案1)。该策略通过平衡腺苷的负反馈，为改善ICD免疫治疗提供了新的见解。△ 图2方案一：一种通过使用TME响应性PPDAIn（载有抑制剂SCH58261的PPDA）NPs阻断代谢检查点A2AR来增强ICD免疫治疗功效的策略。M1，M1型巨噬细胞。iDC，未成熟的树突状细胞。文章中，评估标记FITC的纳米材料在活体的分布代谢和肿瘤靶向情况，使用了博鹭腾多模式动物活体成像系统AniView100拍摄。△ 图3材料尾静脉注射后 24 小时后，主要器官和肿瘤的离体荧光图像（H）和荧光信号的定量分析（I）。论文链接https://doi.org/10.1002/advs.202104182广州博鹭腾博鹭腾作为一家集生命科学仪器设备的研发、生产、服务于一体的国家高新技术企业，目前已开发并上市了多款具有自主知识产权的产品，形成了活体成像、分子影像、蛋白凝胶预制及印迹处理系统、发光检测四个系列，用户包括清华大学、中山大学、西北农林科技大学等上百家高校及科研单位。

导 读10月26日，《科学》杂志及其子刊一口气发表了四篇关于新冠的论文，内容覆盖极广——从德尔塔变种为何感染性高，到新冠的长期免疫力，再到导致年轻人病情加重的基因… … 这些论文让我们从更全面的角度，加深了对新冠的认知。撰文 | 学术经纬图1 在第一篇发表于《科学》的论文中，哈佛医学院的陈冰教授课题组对德尔塔变种的感染性进行了深度分析。研究人员们指出，自出现以来，这种新冠变种很快就成为了全球的主流病毒株，背后与其特殊的变异不无关联。于是他们获得了德尔塔变种刺突蛋白三聚体（S trimer）的结构，并分析了它的功能和抗原性。作为比较，研究人员们也分析了来自其它新冠变种的数据。比较结果表明，德尔塔变种的刺突蛋白在入侵细胞上更有效。如果说普通新冠病毒的刺突蛋白就像是敲开细胞大门的破城槌，那么德尔塔变种的刺突蛋白就像是轰开大门的火箭炮。即便细胞表面让新冠病毒结合的ACE2受体水平较低，在其变异刺突蛋白的帮助下，德尔塔变种依旧可以与细胞膜进行融合，高效进入细胞，远胜其它变种。图2 德尔塔变种与细胞膜融合的活性要超过其它5种变种 | 图源[5]“细胞膜融合需要很多能量，也需要催化剂，”陈冰教授解释道，“在不同的变种里头，德尔塔变种因能催化细胞膜融合而脱颖而出。这也解释了为什么德尔塔变种传播更快，为什么人在短暂接触后就能感染病毒，以及为什么德尔塔变种能在身体里感染更多细胞，产生更高的病毒载量。”图3第二篇发表于《科学-免疫学》的论文中，研究人员们指出，随着新变种的不断出现，我们需要知道针对新冠病毒的免疫力究竟能持续多久，以及能带来怎样的保护。于是他们使用金仓鼠（golden hamster）为模型，评估了新冠感染和新冠再次感染过程中，动物免疫系统的变化。研究人员们发现在感染新冠后，先天免疫系统的启动虽然有所延迟，但后续的适应性免疫系统能做出有效应对。不仅T细胞能减少病毒水平，针对新冠病毒的B细胞也能被快速诱导起来，表明两类免疫淋巴细胞都能参与对抗新冠。图4 过去的新冠感染史只能保护仓鼠自己，但无助于防止新冠病毒的传播 | 图源[2]当这些动物重新感染新冠后，研究人员们发现它们体内的T细胞和B细胞依旧能有效控制感染。然而这种保护力不足以阻止新冠病毒的传播。因为先前感染过新冠的缘故，这些金仓鼠在二次感染时，本身几乎不会出现任何问题。但当它们与其它金仓鼠共处一室时，依旧可以将病毒传播出去。作者们在讨论环节提到，传播所需的病毒量，或许要低于研究人员们的检测阈值。这对疫情有着重要启示，因为这不仅表明接种疫苗可以最大程度上为自己带来保护，还表明不接种的疫苗的人依旧处于高风险之中——即便身边的人都接种了疫苗，疫苗接种者在自身安全的情况下，还是可能将病毒传播给没接种过的人。对于疫情，这个发现算是喜忧参半。 图5第三篇论文发表于《科学-转化医学》，关于新型疫苗的开发。作者们指出目前的疫苗虽然已经取得了很大的成功，但为了满足全球接种需求，可能还需要开发更多新的疫苗。基于大猩猩体内的一种腺病毒，研究人员们开发出了一类全新的腺病毒疫苗。在年轻和年长的健康志愿者中，他们测试了一针腺病毒疫苗的效果。在肌肉注射后，研究人员们指出疫苗的不良反应大多为轻度或中度，持续时间不长。接种的四周后，几乎所有的志愿者中都能检测到针对新冠刺突蛋白及受体结合域的血清转化。与之一致，在89名志愿者中，87人的体内能检测到中和抗体的存在。此外，绝大多数志愿者也出现了针对刺突蛋白的T细胞反应。研究人员们指出，这一新型疫苗表现出了良好的安全性和免疫原性，有望在未来得到进一步开发。图6最后一篇论文同样发表在《科学-转化医学》上。在这项研究里，科学家们关注年轻人在感染新冠后，为何会发展为危重症——住进ICU，需要接呼吸机。为了找到危重症背后的驱动因子，研究人员们做了多组学的分析，包含全基因组测序、全血RNA测序、血浆和血液单核细胞蛋白质组、细胞因子分析、以及高通量的免疫表型分析等。此外，他们也使用机器学习、深度学习、量子退火算法、以及结构因果模型来协助分析。研究指出危重症新冠患者的炎症有所加剧，淋巴和骨髓会出现扰乱，会更容易凝血，也有病毒相关的细胞生物学特征。而在众多表达不同的基因中，研究人员们观察到编码金属蛋白酶ADAM9的基因有明显上调。图7 ADAM9基因可能是危重症新冠的驱动因子 | 图源：[4]在另一组独立的患者群体中，这一基因特征得到验证——无论是转录水平，还是蛋白水平，ADAM9都有所上升。后续实验发现，体外对ADAM9进行抑制，可以在人类肺部上皮细胞中减少新冠病毒的复制。基于这些结果，研究人员们对年轻人中出现的新冠危重症有了新的理解。他们指出这些年轻人平时虽然看似健康，但ADAM9基因的上调可能驱动了疾病朝危重方向发展。这也为我们带来了治疗新冠的潜在靶点，有助于未来的新药开发。在全球范围内，新冠累计病例数已接近2.5亿，死亡人数也趋近500万。尽管人类在对抗新冠的战斗中已经取得了很多成就，但距离疫情彻底平息，还有不短的距离。我们也期待这些科学研究能加快疫情平息的速度，早日让世界恢复正常。

截至北京时间7月10日，全球累计确诊超1236万例，死亡超55万例，感染人数仍以约15万人/天的速度在增加。在全世界对疫苗望眼欲穿的当下，能否研制出一款安全、有效的新冠疫苗，牵动着全球人紧绷的神经。据统计，全球范围内已有百余个新冠病毒疫苗研发项目正在提速进行中。【一、新冠疫苗的种类】目前有多种SARS-CoV-2疫苗正在开发，按照原理和工艺可以大致分为五大类：分别是灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗（包括mRNA疫苗和DNA疫苗）。各种不同技术路线的疫苗各有优缺点：1.灭活疫苗：是指先对病毒或细菌进行培养，然后通过物理或化学手段将病毒灭活。病毒的蛋白质外壳可以诱导人体产生特异性免疫应答，从而让人产生相应的疾病免疫力；研发工艺较为成熟，安全性高；但灭活病毒疫苗的免疫原性较低，通常需要多次接种才能激活足够的免疫反应。2.重组蛋白疫苗：运用基因工程重组技术，利用病毒最具有免疫原性的部分制成疫苗，能诱导较强的免疫反应且没有致病性，可以应用于免疫缺陷或有慢性病个体的接种；然而制备工艺复杂，技术难度较大且需要添加佐剂提高免疫原性才能保持免疫力。3.腺病毒载体疫苗：用经过改造的无害腺病毒作为载体，装入新冠病毒S蛋白基因，制成腺病毒载体疫苗。腺病毒载体疫苗注射入人体后，免疫系统会识别出这个病毒抗原，激活机体免疫反应获得免疫力。是一种较为成熟的疫苗技术路线，安全高效，但很多人体内可能存在中和腺病毒载体的抗体导致降低疫苗效果。陈薇院士团队领衔研发的新冠疫苗属于腺病毒载体疫苗。4.减毒流感病毒载体疫苗：利用已经减毒的流感病毒疫苗作为载体，将新冠病毒上致病的S蛋白通过生物工程的方法移到减毒的流感病毒疫苗上，共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。如果成功，就既可以预防新冠病毒感染，又可以预防流感。但研发速度慢，筛选难度高。5.核酸疫苗：将编码的S蛋白基因，mRNA或者DNA直接注入人体，在人体内合成S蛋白，刺激人体产生抗体。研制时不需要合成蛋白质或病毒，流程简单，但核酸疫苗从未有过获批疫苗的先例，多数国家无法大规模生产，价格较高。【二、新冠疫苗顺利投产的关键】首先，我们来了解一下疫苗研发的三大阶段：实验室——动物——临床（人体），最后获监管当局批准，然后量产、投放使用。研发阶段，理想的新冠疫苗需要具备以下几点：1. 能激发机体广泛的免疫应答：体液免疫（包括粘膜免疫）和细胞免疫；2. 能刺激B细胞产生强中和抗体，减少非中和或者弱中和抗体的产生；3. 能刺激以TH1为主的CD4+T细胞和CD8+T细胞。临床试验通常分为3个阶段，I期临床主要是安全性的指标的观察；II期临床是免疫原性和安全性指标的观察；III期主要在更大人群范围内评价疫苗的安全性和有效性。虽然我国部分新冠疫苗品种顺利完成I/II期临床试验，但真正确定疫苗能否顺利投产还需III期临床试验。6月下旬，全球首*个新冠灭活疫苗国际临床（三期）试验正式在阿联酋启动。鉴于III期临床需要更大的样本量，使新冠疫苗的安全性评价贯穿整个临床研究过程，而国内疫情已获得有效控制，不具备Ⅲ期临床试验条件。【三、百款疫苗齐头并进】新冠病毒SARS-CoV-2的基因序列自2020年1月公布后，全球开始疫苗研发竞跑，据世界卫生组织（WHO）统计，截至6月底，全球共有140多种新冠疫苗正在研发之中，其中英国、中国和美国的研发进展最快。至少有5款疫苗已经或即将进入到最关键的临床III期试验阶段。全球新冠疫苗研究概况除了上述提到的开展至Ⅲ期临床的灭活疫苗外，国内还有另外几款疫苗研发已陆续进入Ⅱ期临床阶段。1、AD5-nCoV——重组新冠病毒（腺病毒载体）疫苗：陈薇院士团队联合开发的腺病毒载体新冠疫苗于6月完成II期临床试验揭盲，临床试验数据证实其具有良好的安全性，及较高的体液免疫及细胞免疫应答水平。目前已获得中央军委后勤保障部卫生局颁发的军队特需药品批件，仅限于军队使用。2、LV-SMENP-DC和具病原特异性的aAPC：前者是慢病毒载体修饰树突状细胞疫苗，后者是慢病毒载体修饰的具病原特异性的人工抗原递呈细胞。由于病毒载体技术已经比较成熟，同时已有针对其他疾病的重组蛋白的疫苗获得许可，这也就意味着一旦完成临床试验，将很快步入量产。 这三个候选疫苗都基于病毒载体，这类疫苗可提供高水平的蛋白质表达，且具有长期稳定性，并能诱导强烈的免疫反应。【四、MP Essentials】疫苗研发历来是一项极端复杂的工作，一般情况下，一种新疫苗的开发周期是十到十五年。面对目前依然严峻的疫情形势，新冠疫苗的研发进展一直备受瞩目。中节能万润股份有限公司旗下子公司MP Biomedicals可为疫苗研发提供相关原料，以此贡献一份力量。（注：部分文章和图片来于网络，如有侵权，请联系yun.yang@mpbio.com删除）

p style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em "　　为进一步规范和提高疫苗临床研发水平，落实国家关于加强疫苗质量安全监管工作的要求，明确和统一临床技术标准，保证同类疫苗注册上市时具有相似的安全性和有效性，指导非创新性疫苗的临床研发和评价，国家药品监督管理局决定制订相关技术指导原则。/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 424px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/201912/uepic/df424c09-d101-412c-b42a-8a515a0b5d84.jpg" title="疫苗一致性评价.png" alt="疫苗一致性评价.png" width="600" height="424" border="0" vspace="0"//pp style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em "　　其中，指导原则中非创新性疫苗是指已有同类疫苗在中国境内上市，其在质量、安全性和有效性方面与已上市同类疫苗具有可比性的疫苗。适用于采用免疫原性替代终点进行有效性评价的非创新性疫苗。/pp style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em "　　此外，对涉及处方和生产工艺等变更的疫苗，如需要通过临床可比性研究进一步评价其变更可行性的，也可参考本指导原则。/pp style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em "　　strong对于临床前研究/strong，通常应首先进行候选疫苗(或称试验疫苗)与已上市同类疫苗(或称对照疫苗)在药学和非临床方面的比对研究，其比较数据结合临床试验结果用于评价两种疫苗的可比性。/pp style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em "　strong　对于临床研究/strong，疫苗临床可比性研究通常采用非劣效性的试验设计，疫苗的临床批(次)间一致性评价则采用等效性检验。其中，随机对照临床试验一般应选择原研产品作为对照疫苗。选择非原研产品时应提供充分、合理的依据。/pp style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em "　　strong对于临床终点/strong，除采用抗体阳转率、几何平均滴度/浓度(GMT/GMC)等作为主要评价指标外，还可以以免疫原性作为替代终点，另外，在缺少可靠的免疫原性替代终点时，应进行临床保护效力试验，无法提供保护效力试验时应阐明理由，并提供支持注册的其他证据。/pp style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em "　　本指导原则主体内容共分六个部分。/pp style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em "　　第一部分“前言”，说明本指导原则的起草背景，明确了适用范围。/pp style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em "　　第二部分“临床试验前的考虑”，简要介绍了开展临床可比性研究前，在疫苗临床研发立题、药学和非临床研发方面的考虑。/pp style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em "　　第三部分“临床试验设计的一般考虑”，详细阐述了临床可比性研究中对照疫苗的选择、研究疫苗管理及免疫原性替代指标的具体要求，重申了安全性评价的考虑。对批间临床一致性研究和临床试验生物标本检测的要求也进行了详细介绍。/pp style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em "　　第四部分“临床试验设计的统计学考虑”，详细介绍了疫苗临床可比性研究中统计处理应遵循的一般原则，并重点介绍了非劣效、等效研究设计的具体考虑，包括界值的确定、样本量估算及缺失数据处理等。/pp style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em "　　第五部分“数据管理和质量保证”，针对临床试验数据管理和质量保证诸多环节明确了技术要求。对于数据库提交的标准也进行了说明。/pp style="margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em "　　第六部分“临床试验结果评价”，从安全性和免疫原性两个方面结合临床可比性研究的特点，阐明了技术评价的标准，强调了对临床结果可评价性的要求。/pp　　strong附件：/strong/pp style="text-indent: 2em "strong/strong/pp style="line-height: 16px text-indent: 2em "img style="vertical-align: middle margin-right: 2px " src="/admincms/ueditor1/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif"/a style="font-size:12px color:#0066cc " href="https://img1.17img.cn/17img/files/201912/attachment/8450969e-d673-43c3-aba8-e94c941df091.docx" title="1.预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则.docx"1.预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则.docx/astrong　/strong/pp style="line-height: 16px text-indent: 2em "img style="vertical-align: middle margin-right: 2px " src="/admincms/ueditor1/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif"/a style="font-size:12px color:#0066cc " href="https://img1.17img.cn/17img/files/201912/attachment/c6a6ca1b-1c1e-4570-a280-a959fadbace5.docx" title="2.预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则起草说明.docx"2.预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则起草说明.docx/a/p

国药集团中国生物在前期已上市原型株新冠灭活疫苗和完成贝塔、德尔塔变异株灭活疫苗研发的基础上，第一时间从香港大学引进奥密克戎变异毒株，2021年12月9日迅速启动了奥株灭活疫苗研发。根据国家药监局改良型新冠疫苗指导原则和研发策略，国药集团中国生物利用新建的P3高等级生物安全实验室，完成了奥株毒种的筛选、传代、扩增，建立了三级毒种库，完成了工艺验证、多批规模化产品的制备、质量标准研究、动物体内安全性评价和免疫原性研究，结果显示奥株新冠灭活疫苗可以针对奥株及多种变异株产生高滴度中和抗体。2022年3月3日，北京生物制品研究所、武汉生物制品研究所同香港研究机构确定临床方案及相关细节，3月26日和30日分别获得中国药品食品检定研究院的检定合格报告，4月1日向香港卫生署提交了临床申请资料，4月12日获得伦理批件，4月13日获得临床研究批件，成为全球最早获批进入临床的奥密克戎株灭活疫苗。同时，国药集团中国生物从1月26日开始向国家药监局药品审评中心滚动提交国内临床申报资料，启动技术审评。4月26日，中国生物北京生物制品研究所奥密克戎变异株新冠病毒灭活疫苗获得了中国国家药监局颁发的临床批件。中国生物将采用随机、双盲、队列研究的形式，在已完成2或3剂新冠疫苗接种的18岁及以上人群中进行序贯免疫临床研究，评价奥密克戎变异株新冠病毒灭活疫苗的安全性和免疫原性。中国生物微信公号截图

康希诺生物股份公司（以下简称“公司”）与下属公司康希诺（上海）生物科技有限公司共同开发的新型冠状病毒mRNA 疫苗 CS-2034（以下简称“CS-2034”）在一项评估序贯加强安全性和免疫原性的临床研究中，取得了积极的阶段性数据。由于药物临床试验过程中不可预测因素较多，临床试验、审评和审批的结果以及时间都具有一定的不确定性，敬请广大投资者谨慎决策，注意防范投资风险。现将相关情况公告如下：一、产品基本情况CS-2034是对现有变异株有保护效果的 mRNA 疫苗，临床前研究结果显示，该款疫苗可以诱导出针对多种WHO 认定的重要变异株的高滴度的中和抗体，与以原型株为基础开发的新冠疫苗相比广谱性更强，可以更有效地保护机体免受现有变异株的感染。截止目前，CS-2034尚处于临床 IIb 期阶段，当前推进进度符合预期，未来会根据疫情情况、国家免疫策略、评审机制等，并基于已获得的积极的临床数据，进行下一阶段研发工作的规划。二、临床研究相关情况和主要结果该研究为一项在 18 岁及以上完成 3 针新冠灭活疫苗接种的成年人中开展新型冠状病毒 mRNA 疫苗序贯加强的安全性和免疫原性的随机、盲法、平行对照临床研究，于 2022 年 10 月启动，在江苏开展，共 433 人入组，正在开展长期随访。研究设置招募既往接种过 3 针灭活疫苗且间隔满 6 个月的受试者，分为 A 组和 B 组，其中 A 组分为 18~59 岁和≥60 岁 2 个年龄层（各 160 人），受试者按照 3:1 的比例随机接种一剂 CS-2034 或新冠灭活疫苗，其中 mRNA 组接种疫苗为 0.3ml，灭活疫苗组接种疫苗为 0.5ml，所有受试者在接种后 28 天内进行系统性安全性观察并在接种当天、接种后 7 天、14 天、28 天、3 个月、6 个月采集样本进行免疫评价；B 组均为≥60 岁的受试者（113 人），均接种一剂CS-2034，只进行安全性观察。（1）安全性方面免后 28 天的安全性分析显示，在既往接种过 3 剂灭活疫苗的人群中加强接种一剂 CS-2034，安全性良好，总体不良反应以轻度为主，不良反应发生率及严重程度显著低于文献报道的已上市 mRNA 疫苗。老年人亚组的安全性优于成年人亚组。（2）免疫原性方面真病毒中和抗体检测结果显示，CS-2034 加强后 28 天针对原型株、奥密克戎 BA.1 变异株的中和抗体几何平均滴度（GMT）分别为 877、293，分别是灭活疫苗同源加强的 27 和 23 倍。针对当下流行的奥密克戎BA.5 变异株开展了交叉中和抗体动力学研究，发现在免后 7 天抗体水平即达峰值，GMT 为 407，是灭活疫苗同源加强的 29 倍。CS-2034 加强在 60 岁及以上的老年人亚组也可诱导较高中和抗体，免后 7 天针对奥密克戎 BA.5 变异株 GMT 为 296，是灭活疫苗同源加强的 23 倍。三、风险提示1、CS-2034 尚处于临床 IIb 期阶段，能否获得国内外紧急使用或上市批准尚存在不确定性。2、经查询，国内截至目前已有 13 款新冠疫苗获得国家药监批准附条件上市或紧急使用，有 3 款被列入世界卫生组织的紧急使用清单，另有多款处在临床试验阶段。公司新冠疫苗未来的市场销售仍将面临较为激烈的竞争态势，并同时受国内外疫情的发展变化、新冠疫苗接种率及免疫策略等多种因素影响。3、敬请广大投资者谨慎决策，注意防范投资风险。有关公司信息以公司指定披露媒体《中国证券报》、《证券时报》、《证券日报》、《上海证券报》以及上海证券交易所网站刊登的公告为准。特此公告。康希诺生物股份公司董事会2023 年 1 月 6 日自愿披露关于新冠mRNA疫苗近期一项序贯加强临床研究成果的公告.pdf

科兴公司获悉，智利公共卫生研究院已批准了一项评价科兴三价新冠（原型株、德尔塔株、奥密克戎株）灭活疫苗和单价奥密克戎株灭活疫苗的临床研究。　　“此次临床研究采用多中心、随机、双盲、阳性对照设计，将对三价新冠疫苗和单价奥密克戎株灭活疫苗在成人中的安全性和免疫原性进行研究。”科兴生物新闻发言人刘沛诚告诉科技日报记者，研究将评估三价新冠疫苗所激发的抗体针对不同毒株的中和能力。　　资料显示，该研究是全球首个多价新冠病毒灭活疫苗的临床研究，将在已完成4剂新冠疫苗接种的18岁及以上人群中进行。研究计划招募826名已完成4剂新冠疫苗接种的志愿者，根据接种史分为异源组（已接种2剂科兴原型株新冠灭活疫苗克尔来福后，又加强接种2剂mRNA或腺病毒载体疫苗）和同源组（已接种4剂克尔来福）。其中异源组576名志愿者分为3组，分别接种1剂三价新冠病毒灭活疫苗、1剂奥密克戎变异株灭活疫苗或1剂新冠灭活疫苗克尔来福；同源组的250名志愿者分为两组，分别接种1剂三价新冠病毒灭活疫苗或1剂奥密克戎变异株灭活疫苗。　　据介绍，已经完成的临床前研究显示，两款疫苗均安全、有效。该研究将为科兴新冠变异株疫苗的应用提供可靠数据，指导后续针对新冠变异毒株的疫苗研发工作。此前，专门针对奥密克戎变异株的灭活疫苗已经在中国内地和香港特区进入临床研究阶段。科兴方面表示，预计9月将获得单价奥密克戎变异株灭活疫苗的免疫原性及安全性数据，并向有关国家药物监管机构申请紧急使用授权。

2022年4月26日，国药集团中国生物奥密克戎变异株（以下简称奥株）新冠病毒灭活疫苗获国家药监局临床批件。国药集团中国生物在前期已上市原型株新冠灭活疫苗和完成贝塔、德尔塔变异株灭活疫苗研发的基础上，第一时间从香港大学引进奥密克戎变异毒株，2021年12月9日迅速启动了奥株灭活疫苗研发。根据国家药监局改良型新冠疫苗指导原则和研发策略，国药集团中国生物利用新建的P3高等级生物安全实验室，完成了奥株毒种的筛选、传代、扩增，建立了三级毒种库，完成了工艺验证、多批规模化产品的制备、质量标准研究、动物体内安全性评价和免疫原性研究，结果显示奥株新冠灭活疫苗可以针对奥株及多种变异株产生高滴度中和抗体。2022年3月3日，北京生物制品研究所、武汉生物制品研究所同香港研究机构确定临床方案及相关细节，3月26日和30日分别获得中国药品食品检定研究院的检定合格报告，4月1日向香港卫生署提交了临床申请资料，4月12日获得伦理批件，4月13日获得临床研究批件，成为全球最早获批进入临床的奥密克戎株灭活疫苗。同时，国药集团中国生物从1月26日开始向国家药监局药品审评中心滚动提交国内临床申报资料，启动技术审评。4月26日，中国生物北京生物制品研究所奥密克戎变异株新冠病毒灭活疫苗获得了中国国家药监局颁发的临床批件。中国生物将采用随机、双盲、队列研究的形式，在已完成2或3剂新冠疫苗接种的18岁及以上人群中进行序贯免疫临床研究，评价奥密克戎变异株新冠病毒灭活疫苗的安全性和免疫原性。

p style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/df412dcf-9ecc-4f2e-a1b7-ce0ec8097783.jpg" title="14.jpg" alt="14.jpg"//pp　　★前沿疗法监管规范的探索进展如何?/pp　　★免疫基因及细胞疗法的新靶点、新适应证如何评估立项?/pp　　★前沿疗法的CMC药学与工艺开发如何权衡安全性和有效性?/pp　　★下一代技术创新、移植免疫反应、免疫原性、成药性的技术问题如何攻关?/pp　　面对一系列前沿创新疗法的转化与CMC挑战，IGC China 2020第四届免疫基因及细胞治疗论坛，将在北京与您一起“聚力未来疗法，引领源创新”。/pp　　IGC2020部分嘉宾抢鲜预览/pp　　刘阳，美国昂科免疫生物技术公司创始人，美国科学促进会院士,美国马里兰大学人类病毒研究所免疫治疗中心主任 /pp　　韩忠朝，法国国家技术科学院院士、法国国家医学科学院外籍通讯院士 、国家干细胞工程技术研究中心主任 /pp　　王全军，国家北京药物安全评价研究中心主任 /pp　　刘明耀，上海邦耀生物科技有限公司董事长兼首席科学家 /pp　　王辛中，基石药业首席科学官 /pp　　王歈，永泰生物首席执行官 /pp　　邓涛，成都美杰赛尔生物科技有限公司董事长 /pp　　康小强，维立志博创始人 /pp　　屈向东，启愈生物创始人 /pp　　郑彪，劲方医药首席科学官 /pp　　郝好杰，北京恒峰铭成干细胞研发中心总裁 /pp　　陈枢青，杭州纽安津科技创始人 /pp　　赵永祥，教授，主任医师，博导，国家生物靶向诊治国际联合研究中心主任 /pp　　范国煌，艾美斐生物创始人 /pp　　方日国，博雅辑因研发高级总监 /pp　　林欣，华夏英泰创始人 /pp　　谢兴旺，北京可瑞生物科技有限公司CEO /pp　　何志颖，赛傲生物再生医学研究院执行院长… … /pp　　更多嘉宾确认中，敬请期待!/pp　　进入官网查看更多论坛信息：www.bmapglobal.com/igc2020/ppstrong　　IGC2020亮点/strong/pp　　学习新版药物注册生产管理办法下中国前沿生物治疗制品申报最新要求 /pp　　跟进国内外前沿疗法-基因编辑、AAV基因治疗、溶瘤病毒、干细胞治疗与免疫治疗(细胞、抗体、疫苗、小分子)的技术创新与成药性开发最新进展，及在罕见病、肿瘤、慢病等领域治疗突破 　/pp　　掌握细胞治疗商业化GMP生产下工艺验证、质控与注册核查标准与领先经验 /pp收获国产替代、低成本高效率的细胞治疗工艺生产领先经验与解决方案，破解质量一致性难题… … /ppstrong　　IGC2020论坛结构精彩设置/strongbr//pp　　会场1 细胞免疫治疗创新与产业化专场(DAY1)/pp　　 细胞免疫治疗新靶点/基因编辑研发与转化 /pp　　 低成本/通用型/现货细胞治疗技术与工艺探索 /pp　　 加速报产：细胞治疗商业化生产与质控策略 /pp　　会场2 基因治疗研发与申报专场(DAY1)/pp　　 基因治疗热点品类研发与转化申报：基因编辑，AAV基因治疗 /pp　　 基因治疗热点品类创新：溶瘤病毒 /pp　　会场3 下一代免疫治疗创新专场(DAY2)/pp　　 IO2.0:下一代抗体免疫治疗发现与转化 /pp　　 肿瘤疫苗 /pp　　 小分子免疫治疗药物 /pp　　会场4 干细胞研发与申报专场(DAY2)/pp　　 干细胞治疗药物申报 /pp　　 干细胞治疗技术研发与转化前瞻… … /pp　　早鸟尝鲜，优惠倒计时1周惠享福利：/pp　　两人同行立享9折，3人同行立享8折!/pp　　另：赞助合作火热进行中!活动期间赞助咨询立享8折钜惠。/pp　　多样的赞助方式，高质的演讲赞助要求，通过 IGC高品质，专业化的平台，为赞助商高效、实际落地的商务合作起到助力作用。/pp　　主题演讲、产品展示、合作邀约等多种形式全方位供您展示免疫& 基因治疗解决方案。/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/47bc9e3c-53c1-44b0-a5c1-5c41242b37fa.jpg" title="15.png" alt="15.png"//pp　　立即扫码进入官网抢占一席/pp　　欢迎联系组委会，获取更多会议信息!/pp　　电话：+8618017939885/pp　　邮箱：igc@bmapglobal.com/pp　　网址：www.bmapglobal.com/igc2020/ppbr//p

p style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "9月12日，由仪器信息网主办的“抗体药物开发与质量控制”网络研讨会成功召开。9位来自国内外知名生物制药企业、仪器公司的企业高管、技术大咖及仪器应用专家为我们奉上了一场抗体药物开发策略及质量控制技术方法的知识盛宴！/pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "本次会议，首次将国内外多位知名药企的技术大咖们聚集在直播间进行线上报告，会议当日吸引了众多抗体药物相关听众听取报告。为给未能参加会议直播的用户提供学习相关知识的机会，仪器信息网特将本次会议报告视频剪辑整理，以飨网友。/pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "strong另外，应报告专家要求，本次会议部分视频仅能在本平台播放span style="color: rgb(255, 0, 0) "2个星期/span，请各位网友注意及时观看学习。/strong/pp style="text-align: center "img width="580" height="489" title="aaa.png" style="width: 580px height: 489px max-height: 100% max-width: 100% " alt="aaa.png" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201909/uepic/ca7a31fb-69d4-4bc8-9c63-f1fa105f960c.jpg" border="0" vspace="0"//pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong从人工智能技术到免疫原性分析，“抗体药物开发”专场回顾/strong/span/pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "北京天成新脉生物技术有限公司总经理孙乐博士通过实际案例分享，详细讲解了DKK2“Me-first”抗体药创新和I/O靶点”Me-too”抗体药研发策略。a href="https://www.instrument.com.cn//webinar/video_105693.html" target="_self"span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong《人工智能助力抗体药研发》点击观看/strong/span/a/pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "当前，色谱、质谱的检测技术越来越精进，有很高的准确性和灵敏度。但是数据重现性常常不令人满意，限制了利用分析数据做重要决定的能力，这其中主要原因在于前处理环节，目前多肽、蛋白质尤其是抗体药物的分析需求通量不断增多，这一问题也越来越受到重视。针对此问题，安捷伦开发和提供了一套自动化系统，使得前处理过程更加精确，提升整体实验室质量。 a href="https://www.instrument.com.cn//webinar/video_105696.html" target="_self"span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong《自动化解决方案助力高效高质样品前处理》点击观看/strong/span/a/pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "在FDA指南中，生物仿制药被定义为生物制药。尽管在临床活性成分方面存在微小差异，但它与已经获得许可的生物制品高度相似，并且在纯度、效价和安全性方面没有临床意义的差异。这两种产品中，生物仿制药的发展过程复杂，具有一定的挑战性。本报告重点介绍美国食品及药品监督管理局（FDA）对生物仿制药开发指南的解释。《a href="https://www.instrument.com.cn//webinar/video_105690.html" target="_self"span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongFDA guidance overview related to biosimilar development》点击观看/strong/span/a。strongspan style="color: rgb(255, 0, 0) "本视频观看时间仅限2星期！/span/strong/pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "随着细胞工程技术的日益成熟，2014年以后，单抗药物以没你那7个左右的数量日益增加，截至2017年FDA已经通过了70个治疗性抗体药物，并有超过500个处于临床阶段的抗体药物，全球单克隆抗体药物的市场规模已经达到1061亿美元。相比于小分子药物，作为大分子药物，抗体药物具有特异性高、要午间干扰少等优点，邢春博士从抗体库的筛选，细胞株的建立以及抗体功能鉴定三个方面介绍了单克隆抗体药物高通量筛选方案。a href="https://www.instrument.com.cn//webinar/video_105692.html" target="_self"span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong《单克隆抗体药物高通量筛选方案》点击观看/strong/span/a/pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "因为不需要的免疫原性相关问题会为药物安全及有效性带来风险，所以免疫原性评估在生物治疗药物的开发中至关重要。然而，免疫原性数据以及数据的解释很容易受到许多因素的影响，这些因素包括但不限于对免疫原性分析、临床研究设计和异质性疾病群体的各种干扰。本报告将讨论免疫原性评估中的挑战和解决方案，特别是解决与免疫原性分析相关的问题，以便在临床试验期间提供有临床意义的数据。a href="https://www.instrument.com.cn/webinar/video_105694.html" target="_self"span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong《生物大分子的免疫原性分析的策略，挑战和解决方案》点击观看/strong/span/a/pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong知名药企真实案例分享，“抗体药物质量控制”专场回顾/strong/span/pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "连续多年，单抗和融合蛋白生物药占据全世界上市销售前10名的绝对多数，而生物类似药是提升广大病患对高质量抗体药物可及性的重要途径。我国是发展中的人口大国，最近10年对创新单抗和生物类似药的开发均取得重大进展并开始惠及肿瘤病人。要加速发展和缩小与美国等先进国家在生物药上的差距，采用QbD等先进抗体药物开发理念极为重要。/pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "基于QbD的质量研究和风险评估是是确定抗体生物药关键质量属性的有效途径。我们通过对抗体类似药和原创药的开发和申报要求的各自特点，比较对其质量研究的策略和分析方法。原创药开发中，从分析，非临床到临床研究比重逐步增加，而生物类似药的开发采用逐步递进和全面相似的原则，分析相似性至关重要， 除蛋白氨基酸序列要一致外，需用一系列先进灵敏的分析方法来证明生物类似药和原创药从结构、纯度、杂质和异构体、到活性与功能高度相似。对关键质量属性，需用先进正交的方法从不同角度证明生物类似药和原研药的相似性。复宏汉霖谢红伟博士报告a href="https://www.instrument.com.cn//webinar/video_105701.html" target="_self"span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong《抗体药物的质量研究与控制》点击观看/strong/span/a/pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "近二十年来大分子生物制品（尤其是单克隆抗体）发展十分迅猛，其市场份额逐年提升，针对热门药物的类似药研究也火热异常，各国纷纷出台相关指导原则以规范相关研究，本报告结合实例剖析了典型抗体类生物类似药的质量研究。乔怀耀老师a href="https://www.instrument.com.cn/webinar/video_105700.html" target="_self"strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "《单克隆抗体及其类似药研究》点击观看/span/strong/a/pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "生物治疗药物是生物制剂和生物仿制药，通常时候蛋白质比如疫苗 和单克隆抗体等。而生物药物的构象聚集稳定性和糖基化等修饰是影响药物疗效的关键因素。他们的高阶结构和动力学与其功能直接相关，生物治疗药物通常是由活细胞生产的，这使得其质量控制变得更加重要和困难。2018年，大约有30%的临床药物是生物制剂或生物仿制药，这意味着生物药物的研发和生产逐年增长。核磁共振波谱一在解析结构方面有独特优势，具有极高的重现性，这种重现能力，能够额外提供更多复杂样品的统计学信息。a href="https://www.instrument.com.cn//webinar/video_105691.html" target="_self"span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong《NMR在生物治疗药物质量控制中的应用》点击观看/strong/span/a/pp style="line-height: 1.5em text-indent: 2em margin-bottom: 10px "易继祖博士由浅入深，从抗体简介、抗体结构与功能的关系、表征研究、完整分子质谱、序列确定、PTMs 转录后修蚀: glycosylation, oxidation, deamidation 等产品相关的杂质研究，系统完整的诠释了生物制药中抗体的质谱表征研究a href="https://www.instrument.com.cn//webinar/video_105699.html" target="_self"strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "。《生物制药中抗体的质谱表征研究》点击观看。/span/strong/astrongspan style="color: rgb(255, 0, 0) "本视频观看时间仅限2星期！/span/strong/pp /pp /pp style="text-align: center "img width="470" height="468" title="图片1.png" style="width: 209px height: 204px max-height: 100% max-width: 100% " alt="图片1.png" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201909/uepic/23a23ecd-d184-4d94-89f0-d68d3c458c78.jpg"//pp style="text-align: center "添加微信，加入“抗体药物交流群”/pp style="text-align: center"img style="" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201909/uepic/f164cca3-8c16-46df-8e57-1ea4a14f0978.jpg" title="微信尾缀二维码01.png"//pp style="text-align: center"img style="" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201909/uepic/1370ecda-4b41-4493-a163-3f54ffb0b999.jpg" title="微信尾缀二维码02.png"//pp /p

手术仍然是大多数实体瘤患者的首选治疗方案。然而，包括局部根治性切除在内，很多肿瘤病人在手术治疗后会发生复发和转移，给临床治疗带来极大的挑战。肿瘤术后复发转移和机体抗肿瘤免疫状态密切相关。肿瘤疫苗是利用肿瘤抗原诱导机体自身的免疫反应对肿瘤细胞进行特异性杀伤。由于机体的免疫反应具有系统性和全身性的特点，这种疗法不仅可以对术后残留的肿瘤病灶进行特异性杀伤，也能有效作用于远端转移的细胞，相比于其他治疗方法作用范围更特异且广泛。然而，由于肿瘤抗原免疫原性较弱，如何将多样化、异质性的肿瘤抗原高效地呈递给机体免疫系统成为相关肿瘤疫苗设计的关键问题。虽然细菌来源的分子可以作为佐剂增强疫苗中抗原的免疫原性，也有不少商用佐剂是利用细菌成分激活机体固有免疫反应。然而，以脂多糖为代表的这类佐剂有可能会过度激活非特异性的免疫反应，产生细胞因子风暴等严重副作用。因此，如何在保证良好安全性的前提下，发展新型佐剂或疫苗系统实现更有效、更广谱的抗肿瘤效果，成为目前研究关键问题。　　近日，国家纳米科学中心聂广军研究员、吴雁研究员与赵宇亮院士团队合作在个性化纳米肿瘤疫苗设计方面取得重要进展。相关研究成果“Bacterial cytoplasmic membranes synergistically enhance the antitumor activity of autologous cancer vaccines”在线发表于《科学-转化医学》(Science Translational Medicine, 2021, DOI:10.1126/scitranslmed.abc2816)。　　针对临床中肿瘤术后易复发转移和相关肿瘤疫苗设计的难点，研究团队根据肿瘤细胞和细菌的细胞结构，巧妙利用纳米技术，将含有肿瘤抗原信息的肿瘤细胞膜和含有佐剂信息的细菌内膜展示于聚合物纳米颗粒表面，制备成个性化的杂合膜纳米肿瘤疫苗。这种疫苗中的细菌膜成分可以向机体免疫系统提供外源的“危险信号”，使得源于患者“自体”的肿瘤膜能够一起被认为是危险入侵者进而高效的被树突状细胞摄取，从而提高肿瘤抗原的递送和呈递效率。由于疫苗中的佐剂成分使用的是不含有细菌脂多糖的细菌内膜，不易引起细胞因子风暴等免疫治疗相关的副作用。实验结果表明，杂合膜疫苗能够激发强烈的特异性抗肿瘤免疫反应，在多种小鼠肿瘤模型中都能有效抑制肿瘤复发，延长其术后生存期。此外，该疫苗也能有效诱导记忆T细胞的产生，防止肿瘤再次侵袭。总之，该研究团队构建的个性化纳米疫苗，能够实现个性化肿瘤膜抗原的有效递送，诱导机体产生特异性免疫反应抑制肿瘤的术后复发，具备在多种实体瘤中应用的潜力，临床应用前景广阔。　　国家纳米科学中心陈龙、覃好和赵瑞芳为该文章的共同第一作者。赵瑞芳副研究员、吴雁研究员、赵宇亮院士和聂广军研究员为文章的共同通讯作者。上述工作得到了科技部国家重点研发计划项目，中科院战略性先导科技专项(B类)，国家自然科学基金重点项目和广东省重点研发计划等项目支持。　　聂广军课题组长期致力于利用纳米技术增强肿瘤免疫治疗方面的研究。通过两亲性多肽的设计，成功开发出两种免疫检查点的纳米抑制剂(Nano Lett 2018 J Am Chem Soc 2020) 利用基因工程技术，成功构建了嵌合有免疫检查点PD1抗体的天然纳米囊泡OMV-PD1(ACS Nano 2020) 通过点击化学的原理，构建了具有人工淋巴结靶向性能的肿瘤疫苗(Adv Mater 2021) 利用基因工程技术和多肽分子胶水技术，构建了个体化肿瘤疫苗平台用于肿瘤多肽抗原输送(Nat Commun, 2021)。杂合膜纳米肿瘤疫苗的制备流程和作用机制

9 月 18 日下午，陈薇院士团队徐俊杰研究员在杭州举办的中国药学大会上进行了题为「腺病毒载体疫苗的抗疫贡献与中国创新」的报告，在报告中首次披露了「2 针灭活+吸入」临床实验初步结果。　　雾化吸入疫苗是什么原理？　　我们先简单说一点关于雾化吸入疫苗的基础知识。　　康希诺疫苗是腺病毒载体疫苗，用的是 5 型腺病毒载体（Ad5），搭载新冠病毒 S 蛋白的全长基因，这一点是大家比较了解的，国内也有一些朋友已经接种过康希诺疫苗了。　　康希诺疫苗今年 2 月 25 日获批上市，截至今日，已经在国内外接种达数千万剂次。　　下图是全球四个已获批的腺病毒载体新冠疫苗。 同样一种疫苗，可以做成多种不同的接种形式。　　我们今天要讨论的并非大家熟知的肌注式康希诺疫苗，而是雾化吸入式康希诺疫苗。　　很多人听到雾化吸入，第一反应就是——不用打针。　　其实在我个人看来，不用打针倒是雾化吸入疫苗比较次要的一个优势，毕竟现在几种肌注疫苗也并不麻烦，在胳膊上扎一针就完了，而雾化吸入毕竟第一次在国内应用，因此可能要在接种点医生培训上花费更多精力。　　雾化吸入疫苗，最大的优势是在于诱导强大的黏膜免疫。　　虽然传统的疫苗也可以诱导出高水平的 IgG 抗体，但是这些抗体主要在下呼吸道提供保护，在上呼吸道（比如鼻黏膜）提供的保护远不如 lgA 抗体。　　雾化吸入疫苗可诱导黏膜免疫、细胞免疫和体液免疫三重保护，由于接种后疫苗直接进入呼吸道，其诱导的 lgA 分布于鼻腔、咽喉、肺部等位置的黏膜，可以更好地抵御流感、新冠等呼吸道传播病毒的感染。　此外，呼吸道定植 T 细胞也是黏膜免疫的重要组成部分，可以产生细胞因子并主动清除呼吸道被病毒感染的细胞。　　因此，在病毒入侵的第一道防线上预防感染和阻断传播，既是保护自己，也是保护身边的人。　　另外还有很重要的一点，IgA 的产生时间远快于 IgG，在鼻吸入 3 天之后呼吸道黏膜就能快速生成 IgA。　　按照现在主流两针法的灭活疫苗、mRNA 疫苗的研究结果，需要打完第二针 7～14 天，才能形成完全保护。　　这对于需要快速形成免疫保护的地区来说，至关重要。　　黏膜免疫：鼻喷还是吸入？　　在康希诺雾化吸入疫苗正式开始临床试验前，研究人员就在探讨几个问题：黏膜免疫疫苗相对于肌注疫苗有何优势？为了形成黏膜免疫，到底是鼻喷还是吸入好？　　动物实验结果告诉了我们答案。　　在小鼠中，单次免疫后 10 周肺洗液，无论是真病毒中和抗体和假病毒中和抗体水平，黏膜免疫组都高于肌注组。　　虽然两个组在小鼠肺洗液中均检测到了抗 S 蛋白特异性的 IgG 抗体，但抗 S 蛋白特异性的 IgA 抗体仅在黏膜免疫组中检出，也就是说，肌注的上呼吸道可能缺乏足够的 IgA 保护，更容易出现感染。　　而在食蟹猴中，吸入仅使用鼻喷 1/4 的剂量，但在 2 剂免疫后，雾化吸入组产生了约 10 倍于鼻喷组的抗体水平。接种 3 天后肺洗液中检测 IgA 抗体水平，吸入组显著高于鼻喷组。 因此，在人体临床试验上，康希诺选择了雾化吸入的接种方式。　　临床结果：异源序贯接种，安全性和免疫原性良好 　我们再来看看这次的试验结果。　　康希诺这次的临床试验，名为「雾化吸入异源序贯」，一共招募了 420 名志愿者，他们在 3～9 月前已经完成两剂灭活疫苗的接种。　　这 420 名志愿者以 140 人为一组，分别为：　　0.1mL 腺病毒载体疫苗组（低剂量雾化吸入）　　0.2mL 腺病毒载体疫苗组（高剂量雾化吸入）　　0.5mL 灭活疫苗（肌肉注射） 主要区别就是第三针接种的是原有的灭活，还是新的腺病毒载体疫苗。　　根据会上报告的初步结果显示：康希诺雾化吸入疫苗用于异源序贯接种时，安全性和免疫原性良好。　　安全性方面，最常见的不良反应有疲劳、发热和口干等。　　免疫原性方面，以 0.1 或 0.2mL 雾化吸入剂量序贯接种后均可诱导高水平的 S-RBD IgG 抗体和 T 细胞反应。　　在接种后第 21天，无论是哪个剂量的雾化吸入组，其 IgG 水平都远高于第三针打肌注灭活疫苗，两者的 IgG 滴度（4624 & 6175）分别是灭活第三针后（670）的 7～9 倍。在不同变异体的研究当中，雾化吸入序贯可获得针对原型株、Alpha、Beta、Gamma、Delta 株的高效中和抗体。　　研究人员同时检测了接种后的细胞免疫应答，在序贯接种后均可诱导较强的细胞免疫，加强接种用雾化吸入比灭活疫苗更有优势，前者的几个关键的细胞免疫应答（IFN-γ、IL-2、IL-13）比后者高得多。　　实际上，这不完全是雾化吸入的优势，更多是腺病毒载体疫苗本身的优势。　　由于腺病毒载体疫苗更接近自然感染，有胞内过程，因此诱导的细胞免疫会通常比没有胞内过程的灭活疫苗强大很多。　　整体来说，相较于加强接种使用灭活疫苗来说，使用康希诺雾化吸入疫苗进行异源序贯接种更有优势。　　此外，根据研究人员另外一项已经发在medRxiv上的预印本论文，在使用康希诺肌注疫苗进行异源序贯接种时，同样展现出和雾化吸入相似的效果。　　下面是 4 种不同的序贯接种方案最后一针 14 天后的中和抗体水平（活病毒）。　　两针灭活+一针康希诺，197　　两针灭活+一针灭活，34　　一针灭活+一针康希诺，54　　一针灭活+一针科兴，13　　结果表明，接种第二剂灭活疫苗 3～6 个月后，使用腺病毒载体疫苗加强产生的中和水平比使用灭活疫苗高了 6 倍左右。　　总体来说，三针的中和抗体水平优于两针，Th1 反应（检测 IFN-γ）更强，灭活+腺病毒载体的异源接种的这两个指标也优于纯灭活的同源接种。　　写在最后　　截至日前，已有至少 6 个国家和地区采用「异源序贯免疫」作为加强策略，均以 mRNA 疫苗或腺病毒载体疫苗作为加强针，用以加强完成 mRNA、腺病毒或灭活疫苗者。　　从接种形式来说，康希诺的雾化吸入疫苗是目前最接近新冠病毒自然感染的，其在上下呼吸道诱导黏膜免疫是最大优势，这也是其他几种类型疫苗缺乏的。　　不过，作为一种新型技术疫苗，康希诺的雾化吸入疫苗仍然也会遇到一些挑战，比如产能是否可以满足大规模序贯接种的要求，比如这种接种方式是否方便基层普及等等，这些问题随着研究的深入以及工艺的改进，在将来我们会获得更明确的答案。　　随着像 Delta 这样的变异体出现，以及疫苗接种后中和抗体水平随着时间推移而下降，加强接种成了摆在许多国家面前的一个重要问题。　　还是之前说的那句话，无论何种新冠疫苗，最终的考核都是临床试验，尤其是真刀真枪的 III 期临床试验。　　唯有更多的临床研究，才能更好指导疫苗的实际运用。

沃森生物公告，由公司控股子公司上海泽润生物科技有限公司自主研发的“重组人乳头瘤病毒九价病毒样颗粒疫苗（6、11、16、18、31、33、45、52、58型L1蛋白）（毕赤酵母）”（简称“九价HPV疫苗”），于近日正式启动“重组人乳头瘤病毒九价疫苗与Gardasil 9免疫原性比较Ⅲ期临床试验”首例受试者入组，标志着该疫苗正式进入Ⅲ期临床研究阶段。

3月24日，世界著名医学期刊《柳叶刀-传染病》报道了中国科学院微生物研究所高福院士团队联合安徽智飞龙科马生物制药有限公司研发的重组蛋白亚单位疫苗(ZF2001)1 期和2期临床试验结果(Yang et al, 2021, Lancet Infectious diseases)。　　试验结果表明，该疫苗安全性良好，没有与疫苗相关的严重不良事件，接种3剂次25μg疫苗的97% 入组者产生了可以阻断活病毒的中和抗体，中和抗体水平超过康复患者血清。　　目前，全球已经有多种针对COVID-19的疫苗，但它们仍不能满足人们接种的需求(Dai and Gao, 2021, Nature Reviews Immunology)。因此，大范围、多元化地广泛开发疫苗才可能有效控制COVID-19在全球的传播。重组蛋白亚单位疫苗具有产量高、安全性高、易于存储和运输等优势，是预防和阻断COVID-19传播的重要选择之一。　　　　ZF2001 疫苗基于以往MERS冠状病毒刺突蛋白(S)受体结合区(RBD)的二聚体理念(Dai et al, 2020, Cell)，将新冠病毒RBD进行串联重复设计成二聚体(RBD-dimer)抗原，成功保留了疫苗的效力，且小鼠免疫后的中和抗体滴度高于单体免疫效果。　　ZF2001 疫苗在国内的两期临床实验共招募950名、18至59岁的健康成年人，采用了随机、双盲和安慰剂对照的试验方案，试验在重庆医科大学第二附属医院、首都医科大学北京朝阳医院和湖南省湘潭疾控中心完成。试验对疫苗的安全性和免疫原性进行评估，包括不良事件和严重不良事件、抗体滴度、中和抗体滴度以及血清阳转率。　　结果表明：该疫苗具有良好的耐受性和免疫原性。大多数入组者没有观察到不良反应或者为轻度或中度的不良反应，主要是红肿、注射部位疼痛、骚痒等，为重组蛋白疫苗接种后常见反应。没有疫苗相关的严重不良事件发生。接种2剂次疫苗后，76%的人可以产生中和抗体。接种3剂次疫苗后97% 的人可以产生中和抗体。抗体的几何平均滴度(GMT)达到102.5，超过89份新冠康复病人血清中和抗体水平(GMT, 51)(图1)。此外，疫苗能产生适度和平衡的Th1/Th2细胞免疫应答。　　图1：新冠重组蛋白亚单位疫苗ZF2001在受试者身上产生超康复病人水平的中和抗体1期临床(A)结合抗体阳转率(B)结合抗体滴度(C)中和抗体阳转率(D)中和抗体滴度 2期临床(E)结合抗体阳转率(F)结合抗体滴度(G)中和抗体阳转率(H)中和抗体滴度。　　此外，今年2月，中国疾病预防控制中心高福团队在bioRxiv发布正在国际开展3期临床试验的部分结果，显示国产重组蛋白亚单位新冠疫苗ZF2001对南非新变种(501Y.V2)的中和效果。　　结果显示，虽然该疫苗接种者血清对南非新变种的中和效果稍有下降，但是依然保留大部分中和活性，提示该疫苗对南非新变种依然有保护效果(Huang et al, 2021, BioRxiv)。但是，由于动物源性冠状病毒的长期流行及相互重组 (Su et al, 2016, Trends in Microbiology)，未来仍需要研制通用的冠状病毒疫苗。　　目前，该疫苗正在乌兹别克斯坦、印尼、巴基斯坦和厄瓜多尔开展国际多中心3 期临床试验，且于2021年3月1日获得乌兹别克斯坦批准注册使用，是全球第一个获批使用的新冠重组蛋白疫苗。该疫苗亦于2021年3月10日获得中国紧急使用批准。　　安徽智飞龙科马杨世龙，中国科学院微生物所李燕、戴连攀，中国食品药品检定研究院王剑峰、何鹏为论文共同第一作者。中国食品药品检定研究院孟淑芳，中国科学院微生物所严景华，中国食品药品检定研究院胡忠玉，湖南省疾病预防控制中心高立冬和中国科学院微生物研究所高福为论文共同通讯作者。此项目获得国家重点研发计划、国家科技部药物研发重点项目、中国科学院先导专项和安徽智飞龙科马生物制药公司的支持。

HPLC肽图分析是蛋白质一级结构研究中极为重要的手段之一，不但可以比较重组与天然蛋白质结果之间的同一性，确认基因工程上游和下游处理过程中是否发生差错、重组产物中是否存在翻译后修饰及未预期氨基酸的变异等，而且不同批次产品的肽谱比较可验证工艺过程的稳定性。因此，肽图分析在生物技术药物质控中尤为重要。 目前肽图分析常用方法主要是胰蛋白酶切RP-HPLC方法。蛋白样品经酶解后进入HPLC，进行色谱分离，保留时间不同的肽段依次进入紫外检测器进行检测。 岛津的相关液相产品，例如Nexera-i系列、LC-40以及生物惰性兼容液相Nexera Bio均可实现蛋白类药物的HPLC肽图分析。 蛋白类药物肽图分析电荷异构体的存在将会影响到蛋白质药物的活性、结合能力、药代动力学、免疫原性及结构稳定性，从而影响药物有效性、安全性及保质期。同时，电荷异质性的控制程度也反映了重组蛋白类药物生产工艺的一致性。因此，在生物类似药的研发及与原研药的一致性评价研究中，电荷异质性是工艺质量控制的重要因素。 为了最大限度地降低蛋白质与固定相填料的离子相互作用及二者之间可能存在的吸附作用，电荷异质性分析通常使用高离子强度的流动相，并且采用碱性或酸性分析条件。但是，高离子强度流动相和碱性/酸性分析条件给液相色谱仪的耐腐蚀性和系统稳定性带来严峻的挑战。 ATP分析 糖基化是蛋白质的一种重要翻译后修饰，糖基分析主要包含唾液酸含量测定、单糖组成分析、糖基化位点测定、糖链结构测定等。 唾液酸含量的测定是先将唾液酸从糖链上解离成游离状态，再进行化学反应实现衍生化，通过测定衍生化产物从而测定唾液酸含量，常用的方法有间苯二酚显色法和HPLC法。间苯二酚显色法是利用间苯二酚将游离的唾液酸进行衍生生成有色化合物，再用紫外分光光度法测定其含量；HPLC法是利用邻苯二胺（OPD）对唾液酸进行衍生，然后用带紫外检测器的HPLC或者LC-MS/MS进行定量。 蛋白类生物药糖型分析 蛋白质药物在其生产、贮藏、运输、销售以及用药过程中由于外力因素的作用可能会产生聚集。蛋白质聚集现象会导致蛋白药活性和其在药品中的浓度降低，并可能产生有害的毒理学作用和免疫应答，甚至发生危及生命的药物反应。FDA关于聚集体的指导原则中就指出蛋白聚集体在人体内极易产生免疫原性。 对于常见的蛋白质低聚体（二聚~四聚体），非还原型聚丙烯酰胺凝胶电泳（ SDS-PAGE ）需要在变性条件下进行，一般会影响多聚体的检测。而体积排阻色谱法（SEC）条件温和，不会对蛋白的形态产生较大的影响。因此，SEC法能较准确地检测蛋白质中的低聚体，是蛋白质药物开发、质量控制和稳定性研究中常用的聚集体分析方法。 大小变异体，聚体分析 应用案例：单抗药物聚集体分析，推荐生物惰性液相 作为细胞生长的环境和营养来源，培养基的性能很大程度上决定了细胞密度和表达产物的产量和质量，因此培养基是工艺开发最重要的环节之一。其中，在生产工艺优化和确认过程中，以及QC过程中，细胞上清液中氨基酸含量的监测对细胞培养有着重大的意义。但是，离线衍生后使用HPLC分析，以及HPLC柱后衍生法检测氨基酸等方法，不仅耗时耗力，并且对结果准确度影响较大。因此，开发操作简单、高效稳定的分析方法，对氨基酸组成分析非常有意义。 24种氨基酸标准溶液色谱图（双波长同时检测）

Biacore新产品信息 　　今年的九月份，Biacore T100的软件将升级到2.01版。同时，BiacoreT100将推出新的软件模块Biacore T100 Immunogenicity Package(免疫原性分析模块)。 　　Biacore系列的仪器是基于表面等离子共振(SPR)技术来实时跟踪生物分子间的相互作用。Biacore是可以了解两种分子结合的特异性，计算两种分子的结合有多强(亲和力)，结合速度的快慢(动力学)，观察生物分子的结合过程共有多少个协同者和参与者的先进技术。适用于各类小分子化合物、多肽、蛋白质、寡核苷酸和寡聚糖直至类脂、噬菌体、病毒和细胞。GE Healthcare 在SPR领域有着18年的应用历史，是SPR技术和行业的领先者。全球著名的制药公司和生物实验室都是Biacore的客户，以生物分子相互作用作为技术平台发表的论文中，使用Biacore的占到了90%以上。由于Biacore具有极佳的重复性和准确性，因此美国FDA和国际权威组织AOAC都给予了Biaocre作为药物研发和食品中营养成分维生素检测方法的标准认证。 　　BiacoreT100是通用电气公司推出的检测各种生物分子之间相互作用的旗舰产品，是在总结了以往18年的Biacore系统的技术和经验的基础上，根据高水平的21CFR Part 11而设计开发，内置了GLP/GMP/GCP支持具有最灵活的和最多功能的应用的一款设备。检测灵敏度更是达到了直接可以检测100道尔顿的生物分子，为同类检测设备中检测灵敏度最高。软件中内设的引导模式能够帮助用户获得所有的蛋白质分析参数，使该系统对新手和有经验的用户来说都是简单易懂的。同时作为可选配置的G× P附件可以为我们节省大量的认证时间。 　　新的Biacore T100软件2.01版功能 　　· 单循环动力学分析模式。传统的分析软件只支持经典的动力学分析，每次分析至少需要6次样品循环。现在的软件同时支持经典的动力学分析和单循环动力学分析模式。 　　· 无需标准曲线的浓度分析(CFCA)。 　　· 估算实验所需时间，试剂和缓冲液消耗量。 　　· 传感芯片的选择和推荐 　　· 批处理的动力学和亲和力分析。传统的软件每次只能分析一个样品，现在可同时分析所有在一个程序中同时打开的样品原始数据。 　　· 动力学分析结果质量评估工具。基于公司18年的经验和科学计算工具帮助用户评价分析结果的可靠性和合理性。 　　· 用户自定义动力学，亲和力和浓度分析模式。最大限度地满足客户的各种应用所需。 　　· 自动化的对照样品校正功能 　　Biacore T100 Immunogenicity Package 　　Biacore T100 Immunogenicity Package将在今年九月正式推出，专门用于药物临床试验的免疫原性分析。2005年，制药公司在研发上的投入的20%被用于药物的临床试验。随着美国FDA对数据可靠性和安全性的要求越来越高，样本量的增加，药物临床试验的投入将不断增加。 　　Biacore T100 Immunogenicity Package的功能 　　· 筛查，确认和表征病人体内的抗药物抗体anti-drug antibodies(ADAs) 　　· 通过检测给药后产生的抗药物抗体(ADAs)定义药物冲突 　　· 引导用户建立免疫原性检测实验方法 　　更多信息请浏览：http://www.biacore.com/lifesciences/index.html 　　或发送邮件至：lifesciences@ge.com

记者9日从中国科学院动物研究所获悉，该所李伟研究员与周琪研究员团队开发的逆转座子基因工程新技术，首次实现以RNA为媒介的基因精准写入，有望为遗传病、肿瘤等疾病带来更高效、更安全、更低成本的全新治疗方式，为新一代创新基因疗法的发展提供了基础。相关研究成果在线发表于《细胞》杂志。基因工程技术是现代生物技术发展的前沿，有着广泛的应用。以CRISPR基因编辑技术为代表的技术进步已经基本实现了单碱基和短序列尺度的精准编辑。“然而，如何针对应用场景的需求，实现大片段基因尺度的DNA在基因组的高效精准整合，仍然是整个基因工程领域亟须突破的难题。”论文共同通讯作者李伟说。针对这一重大技术挑战，多种基因写入技术已被开发，但是这些技术大多以DNA为媒介。在实际医学应用中，DNA媒介面临免疫原性高、在体递送困难、在基因组中具有随机整合风险等诸多挑战。相比之下，RNA媒介具有更低的免疫原性、可被非病毒载体有效递送、在细胞内迅速降解，无随机整合风险等特点，能有效应对DNA媒介所面临的挑战。“因此，以RNA为媒介的大片段精准写入技术，在安全性、可递送性方面都具有显著的优势。”李伟说。　　此次，基于自然界存在的R2逆转座系统，科研人员结合基因组数据挖掘和大分子工程改造等手段，开发了以RNA为媒介进行大片段基因精准写入的R2逆转座子工具。该工具能够在多种哺乳动物细胞中实现大片段基因高效精准整合，成功实现了以RNA为媒介的功能基因在多种哺乳动物基因组的精准写入。　　值得注意的是，该逆转座子基因工程新技术目前还无法实现在不同基因组位点的可编程写入，且在人原代细胞中的基因写入效率较低，因此未来需要进一步发展和优化。

2020年初，新冠病毒（SARS-CoV-2）导致的肺炎疫情开始在全球大流行，并一直延续至今。遗憾的是，直到今天，新冠疫情的形势仍然非常严峻。据世界卫生组织（WHO）报告，截至目前全世界范围内超过3.2亿人被感染，累计死亡人数超过550万。而 Nature 近日的一篇文章更是指出，550万的死亡人数被大大低估了，全世界新冠相关死亡人数可能高达1200万到2200万【1】。值得注意的是，随着新冠病毒在全球范围内的广泛传播，新的变种病毒不断涌现，包括Alpha、Beta、Gamma、Delta，以及近期开始快速传播的Omicron，表现出超强的传染性。更关键的是，现有的新冠疫苗对Omicron的防护作用大大下降。这提醒了我们，在新冠病毒不断变异的大背景下，现有疫苗和治疗性抗体效果开始逐渐下降。因此，迫切需要开发安全有效的预防新冠病毒及其突变株感染的疫苗。2022年1月11日，北京大学魏文胜团队在预印本平台 bioRxiv 上发表题为：Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2 and Emerging Variants（抗SARS-CoV-2和新变种的环状RNA疫苗）的研究论文【2】。魏文胜团队在去年3月份发表的 bioRxiv 论文的基础上，在恒河猴上验证了他们之前开发的编码新冠病毒刺突蛋白三聚体受体结合域（RBD）的环状RNA疫苗（circRNA-RBD）能够引发有效的中和抗体和T细胞应答，对Delta和Omicron突变株产生有效防护。不同于现在使用的线性mRNA疫苗，这种环状RNA疫苗，由于环状RNA本身均有很高的稳定性，不需要核苷酸修饰，在室温下储存2周时间，仍不影响效果。这表明环状RNA疫苗在抗击新冠变种病毒上具有十分良好的应用前景。值得一提的是，魏文胜教授创立了基于环状RNA的疫苗和治疗公司圆因生物，并于2021年底完成了超亿元PreA轮融资。接种疫苗是结束和预防新冠大流行最有希望的方法。目前已应用的新冠疫苗种类众多，包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、亚单位疫苗以及新兴的mRNA疫苗。mRNA疫苗，具有生产速度快、成本低，并且能快速应对病毒变异等优点。但与此同时，mRNA疫苗储存和运输条件较为苛刻（零下70℃），并具有潜在的免疫原性副作用。在自然界中，环状RNA（circRNA）普遍存在于真菌、植物、昆虫、鱼类和哺乳动物，甚至于某些病毒的基因组本身就是环状RNA，如D型肝炎病毒和植物类病毒。与线性mRNA不同，环状RNA是高度稳定的，因为它的共价闭合环结构可以保护它免受外切酶介导的降解。到目前为止，只有少数内源性的环状RNA被证明可以作为蛋白质翻译模板。虽然环状RNA缺乏翻译成蛋白质所必要的元件，但它可以通过内部核糖体进入位点（IRES）或其5' UTR区域的m6A修饰来实现蛋白质翻译。魏文胜团队针对新冠病毒及其变种病毒设计了环状RNA疫苗，魏文胜实验室也是全世界首个将环状RNA应用于疫苗研发的实验室。研究团队利用自我剪接Ⅰ型内含子核酶来产生编码SARS-CoV-2-RBD抗原的环状RNA——circRNA-RBD。为了增强RBD抗原的免疫原性，他们将噬菌体T4纤溶蛋白三聚体基序融合到其C端，以此模拟了新冠S蛋白三聚体的自然构象。circRNA-RBD的设计模式图细胞实验显示，circRNA-RBD可以在人类细胞和小鼠细胞中大量表达新冠病毒的RBD抗原，表达量显著高于线性的mRNA-RBD，且能够有效阻断新冠假病毒感染细胞。在小鼠实验上，脂质纳米颗粒（LNP）递送的circRNA-RBD能够有效中和新冠假病毒，且小鼠脾脏中产生了强烈的T细胞免疫应答。这表明circRNA-RBD疫苗确实在小鼠体内诱导了持久的体液免疫应答和强烈的T细胞免疫应答。circRNA-RBD疫苗在小鼠体内诱导了持久的体液免疫应答和强烈的T细胞免疫应答研究团队还设计了针对Delta突变株的circRNA-RBD疫苗，实验结果显示，该疫苗能够产生针对Delta和Omicron突变株的高水平中和抗体。这一次，研究团队还在猴子中测试了这种环状RNA疫苗的效果，实验结果显示，该环状RNA疫苗能够对恒河猴产生有效保护。脂质纳米颗粒（LNP）递送的环状RNA疫苗能够引发有效的中和抗体和T细胞应答，产生比经过修饰的线性mRNA疫苗更强更持久的效果。重要的是，该研究发现，针对Omicron的环状RNA疫苗只能诱导针对Omicron的高水平中和抗体，而针对Delta的环状RNA疫苗既可以诱导针对Delta的高水平中和抗体，又能诱导针对Omicron的高水平中和抗体。这表明针对Delta的环状RNA疫苗是疫苗的有力选择，能够对目前主要的新冠流行株提供广泛防护。总的来说，这项研究证实，环状RNA疫苗具有热稳定性好、编码抗原表达量高以及适用性广泛等优点，并成功设计了相应的环状RNA疫苗来对抗新冠病毒及其突变株的感染，表明环状RNA疫苗在COVID-19大流行中可以作为一种全新的疫苗和治疗平台。论文链接：1.https://www.nature.com/articles/d41586-022-00104-82.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.16.435594v2

p　　7月25日，强生公司(Johnson & Johnson)宣布，旗下Janssen Pharmaceutical Companies的在研HIV-1疫苗获得了可喜的首个临床(APPROACH研究)数据。/pp　　人类已经在与HIV病毒/艾滋病的全球战斗中取得了重大进展，包括发展了关键作用的抗逆转录病毒疗法和艾滋病预防工具，但该疾病仍然是我们时代最严重的全球健康威胁之一。目前全球共有3700万人患有HIV病毒感染，每年近200万的新增感染人群。由于HIV病毒的独特性质，包括其遗传多样性和迅速突变的能力，有效的HIV病毒疫苗仍然尚未获得。/pp　　自2005年以来，Janssen的疫苗预防部门就一直参与由NIH支持的综合临床前/临床期艾滋病疫苗发展计划(IPCAVD)。上述APPROACH临床研究使用了一类基于“马赛克”嵌合型技术的疫苗，含有来自全世界引起HIV-1感染的不同HIV病毒亚型的免疫原。这些免疫原应用了Janssen基于腺病毒血清型26(Ad26)的AdVac技术，通过病毒载体递送。于是，病毒载体与可溶性蛋白质等成分组合，形成了嵌合型初始加强性疫苗方案：它们首先引发免疫系统反应，然后增强免疫系统，最终目的是产生更强大和更持久的免疫力。/pp　　在临床前临床研究中，含有“马赛克”嵌合型疫苗的方案证明可以防止感染HIV样病毒。这些研究中最有效的初次加强方案将感染的暴露风险降低了94%，并在六次暴露后导致66%的完全保护。/pp　　APPROACH(HIV-V-A004 / NCT02315703)在美国、卢旺达、乌干达，南非和泰国进行，是一涉及393例健康未感染HIV病毒成年人的多中心、随机、平行、安慰剂对照、双盲临床1/2a研究。它正在评估各种“马赛克”嵌合型初始加强HIV-1疫苗的安全性、耐受性和免疫原性。所有疫苗方案似乎都具有良好的耐受性。第三次疫苗接种后的主要分析显示，大多数活性疫苗方案在100%的研究参与者中引发抗体反应。/pp　　基于在APPROACH中观察到的免疫反应，以及在临床前研究中观察到的保护作用，结合Janssen Ad26嵌合候选物和Clade C gp140可溶性蛋白的先导HIV-1疫苗方案被选作为进一步2b期概念验证性功效(proof-of-concept efficacy)研究的基础。如果本研究向前推进，Janssen及其全球合作伙伴预计将于2017年底或2018年初在南部非洲国家开展此项调查。/pp　　强生公司的首席科学官Paul Stoffels博士说道：“近年来，新的乐观前景浮出水面：我们将可能在有生之年找到有效的HIV病毒疫苗预防艾滋病。今天宣布的研究结果增强了这一信念，我们期待着尽快进入下一个临床发展阶段。”strongspan style="color: rgb(153, 153, 153) "br//span/strong/ppstrong参考资料：/strong/pp[1] Johnson & Johnson (JNJ) Announces Encouraging First-In-Human Clinical Data For Investigational HIV Preventive Vaccine/pp[1] Janssen Pharmaceutical官方网站/p

p　　6月28日，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所和中国生物北京生物制品研究所联合研制的新型冠状病毒灭活疫苗I/II期临床揭盲。结果显示，该疫苗具有较好的安全性和免疫原性。这是继6月16日武汉生物制品研究所研制的新冠病毒灭活疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验揭盲后，中国生物新冠灭活疫苗临床研究获得的又一重要数据。/pp　　与此同时，中国生物已建成全球最大的新冠疫苗生产车间，是目前全球首个具备年产1亿剂次能力，且唯一按照生物安全和GMP标准建设，从数量上能够满足紧急接种需求的新冠疫苗生产车间，填补了国内重大疫病防控在疫苗领域的生物安全空白。/pp　　众所周知，新冠肺炎具有较高的传染性，且目前为止没有一个有效的、特异性的针对治疗药物，疫苗是防控病毒传染的重要手段，是终结新冠肺炎最有力的科技武器。和疫苗研发一样重要，全球最大新冠疫苗生产车间的建成，为大批疫苗上市提供了生产规模，同时也增强了我们赢得疫情防控阻击战最终胜利的信心！/p

p style="margin: 0px 0px 1px padding: 0px list-style: none font-weight: 400 font-size: medium line-height: 1.54 color: rgb(51, 51, 51) text-indent: 2em "strongspan style="text-align: justify font-family: sans-serif font-size: 16px "仪器信息网讯/span/strongspan style="text-align: justify font-family: sans-serif font-size: 16px " 近日，由中国人民解放军军事科学院军事医学研究院及康希诺生物股份公司申请的“一种以人复制缺陷腺病毒为载体的重组新型冠状病毒疫苗”申请已被授予专利权。/spanbr//pp style="text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em "据国家知识产权局的消息，这是我国首个新冠疫苗专利，且span style="text-indent: 2em "于2020年3月18日申请，在8月11日获得批准。发明人包括陈薇、吴诗坡、侯利华、张哲等人，由此可见，该疫苗即此前陈薇院士团队开发的腺病毒载体疫苗（Ad5-nCoV疫苗）。（相关报道：a href="https://www.instrument.com.cn/news/20200629/552556.shtml" target="_blank" style="color: rgb(0, 112, 192) text-decoration: underline "span style="text-indent: 2em color: rgb(0, 112, 192) "strong新冠疫苗获批在我军使用 陈薇院士团队再次受到全世界瞩目/strong/span/a）/span/pp style="text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/13ceb9f8-9caa-48b8-b397-0defdb97ad12.jpg" title="1111111111111111111.png" alt="1111111111111111111.png" style="text-indent: 2em text-align: center max-width: 100% max-height: 100% "//pp style="text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em "专利摘要显示，本发明提供一种以人5型复制缺陷腺病毒为载体的新型冠状病毒疫苗。span style="text-indent: 2em "所述疫苗以E1、E3联合缺失的复制缺陷型人5型腺病毒为载体，以整合腺病毒E1基因的HEK293细胞为包装细胞系，携带的保护性抗原基因是经过优化设计的2019新型冠状病青(SARS- CoV- 2)S蛋白基因(Ad5-nCoV)。/span/pp style="text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em "span style="text-indent: 2em "/span/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 668px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/5d41d8f2-9c4b-4f6e-a843-840dbba6e4a8.jpg" title="222222222222.png" alt="222222222222.png" width="600" height="668" border="0" vspace="0"//pp style="text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em "span style="text-indent: 2em "S蛋白基因经优化后，在转染细胞中的表达水平显著升高。该疫苗在小鼠和豚鼠模型上均具有良好的免疫原性，能在短时间内诱导机体产生强烈的细胞及体液免疫反应。/span/pp style="text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em "hACE2转基因小鼠上的保护效果研究显示，单次免疫Ad5-nCoV14天后能够明显降低肺组织内部的病毒载量，说明该疫苗对2019新型冠状病毒具有良好的免疫保护效果。此外，该疫苗制备快速简便，可在短期内实现大规模生产用于应对突发疫情。/pp style="text-align: justify line-height: 1.75em text-indent: 2em "据相关报道，中国工程院院士、军事科学院研究员陈薇8月11日获“人民英雄”国家荣誉称号。她带领团队研发重组新冠疫苗，在国内和国际分别率先进入I期、Ⅱ期临床试验，验证了疫苗的安全性和免疫原性。目前，该疫苗Ⅲ期国际临床试验正在有序推进。/p

基因编辑技术是面向未来的技术，以CRISPR为代表的基因编辑技术，基本实现了对基因的“单个修改”——单碱基和短序列尺度的精准编辑。那么，能不能发明一种新的基因编辑技术，实现一次修改全面覆盖？中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院的生物学家们开发了一种具有自主知识产权的基因编辑新技术，成功实现了以核糖核酸（RNA）为媒介的基因精准写入，为新一代创新基因疗法的发展提供了基础。这项成果由中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员与周琪研究员团队合作完成，相关论文发表在7月8日晚出版的国际学术期刊《细胞》上。李伟介绍，基因组脱氧核糖核酸（DNA）是生命的蓝图，对基因组DNA实现任意尺度的精准操作代表对生命蓝图进行修改绘制的底层能力，是基因工程技术发展的核心。目前，实现大片段基因尺度的DNA在基因组的高效精准整合，是整个基因工程领域急需突破的难题。针对这一重大技术挑战，多种基因写入技术已被开发，但是这些技术大多依赖于DNA模板作为基因写入的供体。在实际医学应用中，DNA供体面临免疫原性高、在体递送困难、在基因组中具有随机整合风险等诸多挑战。研究人员将视线转向RNA供体。RNA供体具有更低的免疫原性、可被非病毒载体有效递送、在细胞内迅速降解、无随机整合风险等特点，以RNA为供体的大片段精准写入技术，在安全性、可递送性方面都具有显著的优势。在多次尝试后，研究团队选定R2逆转座子进行攻关。李伟介绍：“结合基因组数据挖掘和大分子工程改造等手段，我们开发了使用RNA供体进行大片段基因精准写入的R2逆转座子工具，能够在多种哺乳动物细胞系、原代细胞中实现大片段基因高效精准的整合，最高效率超过60%。”这一技术的突破，意味着可以通过外源功能基因的精准写入，来干预涵盖不同位点多种突变谱的基因所导致的遗传缺陷等疾病，能够开发更为通用的基因与细胞疗法，具有广泛的应用前景。李伟说：“这一技术目前尚无法实现在不同基因组位点的可编程写入，且在人原代细胞中的基因写入效率较低，因此未来需要进一步发展和优化。这也是我们下一步工作的重点。”

2014年3月10-11日，GE医疗生命科学部出席在厦门日航酒店召开的2014（第四届）抗体药物及新药研发高峰会，并推出抗体药物质量分析与过程控制的整体解决方案。会议期间，GE医疗生命科学部的技术人员与来自抗体药物研究开发、工业生产与质量控制，以及抗体药物临床研究领域的专家和业界相关人士，共同探讨生产质控和临床开发的热点话题，并在当前抗体药物及生物类似药市场蓬勃发展的大气候下，分享抗体药物新趋势，以迎接行业挑战与机遇。 此次，GE医疗生命科学部展示了旗下全面、成熟的整体解决方案，涵盖从抗体研发、生产放大直至产品分析的完整工业流程。随着近年来国内质量法规的日渐升级完善，大量在研新药和仿制药进入临床前和临床阶段，抗体药物的临床安全性评价和生产环节质量控制日益受到重视。尤其对于抗体等生物治疗性药物，其复杂的药物结构和多步的生产流程，更容易导致最终产品在质量、药效甚至安全性方面的差异。因此，采用最先进的技术（State-of-art techniques）对临床阶段的免疫原性进行全面筛查表征，对工艺流程中抗体产品的关键的质量属性（Quality Attributes）进行实时监测和控制的理念逐渐被行业认可和应用。因而在此次峰会上，GE更着重介绍了针对抗体药物质量分析和过程控制的解决方案。 来自GE医疗生命科学部的Biacore产品经理蔡河做了“Biacore技术在抗体药物质量控制与安全性评价环节的应用与进展”的主题报告，详尽地介绍了GE非标记生物物理分析技术，特别是Biacore技术的价值与应用，包括无需标准曲线的抗体活性浓度定量技术（CFCA）、生物活性分析（FcR, C1q）、临床免疫原性、ADA筛查和表征等。尽管众多的研究者和业内专家对包括Biacore在内的GE非标记分析技术在抗体的药物靶点发现与确认、抗体筛选、动力学表征等前期开发领域的标杆应用早有认可，此次还是对其延展的强大的质量分析和安全性评价的技术价值和产品应用表示出了极大的兴趣。另外，随着近几年国内生物类似物（生物仿制药）市场不断加温，GE的非标记生物物理技术也一定会在生物类似药的head-to-head的一致性分析方面发挥不可替代的作用。 本次峰会还对近几年抗体药物研发的新热点，如ADC（抗体-药物偶联物）、双特异性抗体、抗体药物的临床试验等具体策略和问题展开了深入的探讨；在专场访谈中对于抗体研发的合作模式，法规和质量要求，以及如何更有效的开展生物制品的临床试验进行了开放式的讨论。 GE医疗生命科学部作为在抗体和生物制药领域的领先供应商，期望借其抗体研发、生产到分析平台，以及包含企业整体化解决方案在内的先进技术和理念，共同推动国内抗体和生物制药的进步和发展。

3月23日，根据中疾控的数据显示，我国新冠感染者还在持续新增中，日感染求诊者在5000左右。阳性人数在2022年12月22日达到高峰（694万）后波动下降，2023年3月16日降至4917；检测阳性率2022年12月25日达高峰（29.2%）后波动下降，2023年3月16日为0.8%。3月22日，石药集团发布公告称，经中华人民共和国国家卫生健康委员会提出建议，国家药品监督管理局组织论证同意，旗下的新型冠状病毒mRNA疫苗(SYS6006)在中国纳入紧急使用，用于预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的疾病(COVID-19)。该产品是中国首个自主研发，获得紧急授权使用的mRNA疫苗产品。公告显示，SYS6006为石药集团自主研发涵盖Omicron BA.5突变株核心突变位点的mRNA疫苗，于2022年4月获得国家药监局的应急批准进行临床试验，目前已在中国完成I、II期和序贯加强免疫临床研究，通过超过5500人的临床研究结果证明了其安全性、免疫原性和保护效力。SYS6006的各种不良事件发生率较低且程度较轻，主要不良事件为发热、注射部位疼痛，且主要为1、2级。相比于成年组，老年组的不良事件发生率及严重程度大幅降低，在老年人群中具有更好的风险获益比。加强接种1剂SYS6006后，14天的针对Omicron BA.5中和抗体的几何平均滴度(GMT)为236，是加强接种前的83倍。在灭活疫苗2剂或3剂基础上接种1剂SYS6006的序贯加强免疫，SYS6006显示出对Omicron BA.5、BF.7、BQ.1.1、XBB.1.5、CH.1.1毒株有很好的交叉中和作用。临床研究结果表明，无论是基础免疫，还是序贯加强免疫，SYS6006都可以持续诱导针对野生株、Delta、Omicron BA.2和BA.5株的特异性T细胞免疫，并在较长时间内维持高水平，且针对不同毒株的细胞免疫强度大致相当。来源：中国疾病预防控制中心、石药集团

摘要干细胞治疗癌症可能是最有效的办法，国内外已开始有干细胞治疗肿瘤进入临床应用。但由于肿瘤发生的基因突变机制相当复杂，就目前的技术水平还很难以在基因结构水平上彻底治疗肿瘤。肿瘤属表观遗传学疾病☆。针对癌基因治疗工程应该是以表观遗传学为基础理论手段来彻底根治。要通过表观遗传学手段将癌基因复制持久能转变为其他动能或转移至另一分子，这才是根治癌症最有效途径之一。基因工程量子技术手段为我们制备出安全适用的干细胞抗癌药物增添了新的途径。广谱抗癌新药一抑癌间充质干细胞就是这样一种崭新的全能技术。 间充质干细胞低免疫原性,全能性，是发展成广谱抗肿瘤药物的重要支撑间充质干细胞具有独特 低免疫原性和全能性,在大量的同种异体动物 临床移植实验中都表现出和角膜移植类似的免疫豁免特性。无论采用静脉注射、皮下注射、复合骨诱导或其它方式移植, 间充质干细胞的耐受原效应都不受影响。间充质干细胞属于多能干细胞。具有多向分化潜能、可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能，间充质干细胞的这种全能性，是发展成广谱抗肿瘤药物的重要支撑。同时干细胞中未分化细胞miRNAs是一类含量丰富的非蛋白编码小分子 RNA, miRNAs主要是与靶 mRNA的 3′UTR区域结合 ,抑制 mRNA的翻译或直接使 mRNA降解 ,能调节多种生物功能。一些 miRNAs,如 miR2 172 92,可能作为致癌基因 而另一些 miRNAs,如 miR2 15,可作为抑癌基因 ,它们在肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用。（在干细胞中有致癌基因，又有抑癌基因怎样发挥抑癌基因作用，又怎样消除致癌基因致癌性，全面统一调控它们抗癌生物活性，这才是抑癌间充质干细胞的独特功能。临床应用干细胞之所以不成功矛盾的地方有赖于此）。抑癌间充质干细胞根治癌症原理抑癌间充质干细胞就是利用基因工程技术敲除间充质干细胞中未分化细胞miRNAs,如 miR2 172 92等致癌基因磷酸化物质。保留利用miRNAs,如 miR2 15等抑癌基因,具有独特低免疫原性和全能性的间充质干细胞。抑癌间充质干细胞是一种广谱抗肿瘤新药。抑癌间充质干细胞抗肿瘤药物原理是利用细胞基因平衡原理一利用抑癌间充质干细胞小分子RNA, miRNAs去平衡沉默癌基因的一种基因工程技术。我们是利用高分子生物滤过装置，在滤过装置中配置高效的活性生物分子药物，对流过癌细胞透析仪的间充质干细胞中的癌基因生长因子直接起到逆转作用，逆转后的间充质干细胞，直接生成抑癌间充质干细胞（抑癌基因}重新输入癌基因原发灶(平衡沉默修复癌基因)，彻底性的杀灭原发灶中的癌细胞及重新编辑扶正缺陷免疫细胞的抗癌功能。有句成语叫解铃还须系铃人。比喻谁惹得麻烦就还得需要谁去解决。癌是细胞核DNA裂变。DNA复制持久性增长还得依靠DNA疗法，RNA疗法，蛋白质疗法来解除转移癌的复制持久能。研究癌基因弛豫现象是解除癌症的根本保证。如何解除癌DNA激发态，返回细胞稳定基态不能再通过复制衰变过程，而是要通过分子间转移或将DNA复制能转变为动能或转移至另一分子，这才是根治癌症最有效途径之一。此方法有很多。我们可以从手术切下肿瘤组织、肿瘤术后引流液中、癌性胸腹水获取DNA，RNA来能制取抗癌药物。但都是来自于患者，获取受患者组织局限性不能广泛应用。我们也可以从过继性免疫疗法中获取来解除转移肿瘤复制能。例如肿瘤浸润淋巴细胞TIL、TCR-T以及CAR-T三种过继性免疫疗法中获取免疫球蛋白肽键能，来快速解除DNA核能。但免疫球蛋白分子能比DNA核能小要千万倍。虽然这些方法有很多,但都属制备性技术。不是一种独特的抗癌药物。抑癌间充质干细胞的出现，它意味着抑癌间充质干细胞正在快速成长为一种广谱抗肿瘤药物。抑癌间充质干细胞制备技术抑癌间充质干细胞制备技术及工作原理不同于分子遗传学基因工程技术敲除方法,这种量子生物学技术为我们制备临床安全应用抑间充质干细胞抗癌药物增添了一个新的途径。干细胞开发与化学小分子、生物大分子在内的结构和成分明确药物有着很大的不同，干细胞是活细胞，具有异质性，其大小、形态具有一定的差异，在功能、行为、状态方面也不同。同种间充质干细胞在不同微环境中可以发挥不同作用并有潜在致恶性肿瘤风险.挑战了传统药物开发的一些基本理念和规律。然而抑癌间充质干细胞则不同，它是通过滤过装置中配置高效的活性生物分子药物处理后,消除了干细胞基因中所有的生长因子,只保留了间充质干细胞DNA，RNA分子结构基因和成分.因此是明确并相对稳定的细胞DNA，RNA分子体系。抑癌间充质干细胞全部属抑癌基因结构,质量可控这才是抗癌药物的基础和前提。抑癌间充质干细胞制备方法及工作程序不同于普通透析与过滤。透析（HD）仅仅清除小分子有毒物质排出体外；滤过透析（HDF）是过滤增强对中分子毒素的清除作用。癌细胞透析技术优于单纯透析与过滤。癌细胞透析是在组织液透析的基础上，利用胞质效技术，交换DNA蛋白质分子高低激发态物质来平衡时空的量子技术及药物。抑癌间充质干细胞制备技术由三项专利技术组成：生物时间机器专利技术,癌细胞透析仪专利技术，生物减速剂抗癌技术,可用于生产抑癌间充质干细胞抗肿瘤药物，或者直接应用临床对癌症患者进行癌细胞透析治疗，治疗实体癌细胞及重新编辑扶正缺陷免疫细胞的抗癌功能。治疗设备及活性生物分子药物都是国家在册药典药物，可以直接应用于临床，并且能立杆见影。根治肿瘤疗效100%.不需投资，可以直接临床应用及推广产品。抑癌干细胞抗癌成果初见成效我们从手术切下的肿瘤组织、肿瘤术后引流液、癌性胸腹水中获取DNA，RNA制取抑癌干细胞miRNAs等药物。输入癌细胞原发灶，能修复沉默癌基因，彻底杀灭原发灶中的癌细胞及重新编辑扶正缺陷免疫细胞的抗癌功能。抑癌干细胞miRNAs抗癌实验成果展示 （2013年武大医学院病毒所中心实验室）抑癌间充质干细胞给癌症治疗带来了新希望。如果在肿瘤治疗，干细胞应用上有意向合作的老师和企业家请联系我们。让我们一起为治服肿瘤，安全成功应用干细胞而共同努力。武大医学部病毒学研究所严银芳武汉市武昌东湖路115号联系电话15927431505最近几年尤其是癌症基因组测序项目的实施，使得人们开始重新审视这一理论。人们发现基因被激活或失活，并不一定要通过DNA序列改变，表观遗传调控失常也可和基因突变一样造成致癌后果。