模板合成

近日，大连化物所固体核磁共振及催化化学创新特区研究组（05T5组）侯广进研究员、赵侦超副研究员团队与低碳烃综合利用及沸石催化材料研究组（DNL0804）李秀杰研究员合作，利用固体核磁共振技术揭示了有机/无机模板剂在分子筛选择性铝取代中作用的本质。　　硅铝分子筛作为一类重要固体酸催化材料，其催化性能与酸中心分布即铝落位密切相关，因此铝位点的精确调控对其催化反应性能有至关重要影响。此外，尽管人们认为分子筛中的铝位点不是随机分布的，且通过调节有机和无机模板剂可以实现不同的铝分布的调控，但关于模板剂对铝落位调控的微观作用机制大多基于理论计算、或者Co2+离子交换的UV-Vis等，缺少直接的实验证据。　　MCM-49超笼孔口处的B酸被认为是苯-乙烯液相烷基化的活性中心。对比传统环己亚胺（HMI）为模板剂，利用环己胺（CHA）合成的MCM-49分子筛超笼孔口处的T2铝含量明显较多。1H-13C二维相关谱等核磁共振结果表明，HMI在分子筛合成中主要以质子化形式存在，而CHA则存在质子化和非质子化两种状态。2D 1H-27Al相关谱发现，两种合成体系中T2铝位点与有机模板剂的1H并无相关信号，这表明T2铝位点是由Na+导向生成的，27Al MQ进一步验证了该机制。该团队还利用1H{23Na}双共振实验研究发现，只有非质子化的CHA与Na+有相关作用，这表明非质子化CHA在Na+附近形成配位，两者协同促进了分子筛孔道的形成，这同时有利于体系中容纳更多的Na+，进而实现了CHA合成体系中T2铝位点的优势落位。　　相关研究成果以“The Role of Organic and Inorganic Structure-Directing Agents in Selective Al Substitution of Zeolite”为题，发表在《物理化学快报》（The Journal of Physical Chemistry Letters）上，并被选为Supplementary Cover。该工作的第一作者是大连化物所05T5组博士研究生王志利。上述工作得到国家自然科学基金、国家高层次人才计划、辽宁省“兴辽英才计划”、大连化物所创新基金等项目的资助。

p　　今年是“大气十条”的收官之年。8月16日，清洁空气联盟在北京发布了《城市空气质量达标规划编制手册》(简称手册)，结合国际和国内先进经验，为我国城市提供大气治污“模板”，助力各地空气质量达标管理长效机制的建立。br//pp　　手册包括达标规划编制的原则、具体方法、目标和步骤等，还有系列相关工具的介绍及使用，汇集国内外清洁空气治理百余项措施的数据库等。其编制得到美国环保署、中国环保部环境规划院、中国环科院、清华大学等支持。/pp　　中国环科院大气环境首席科学家柴发合说：“手册是推行达标规划管理的好工具，一大突破就是把政府在编制规划的作用、各个部门角色讲得很清晰。”/pp　　“空气质量持续改善意味着我国环境管理从粗放式到精细化、科学化的重大转变，空气质量达标规划是管理机制变革中最关键的一环。”清洁空气创新中心主任解洪兴说，规划以空气质量达标为管理目标，应用科学手段开展城市空气质量管理，设计并评估改善的措施，以实现持续达标的规划管理模式。通过达标规划，可使空气质量达标作为一个明确的长期限制指标，对城市能源和交通发展、产业布局做出前置约束，使空气质量得到持续改善。/ppbr//p

数字PCR是第三代PCR技术，和qPCR技术相比具有灵敏度高、精准度高、对抑制剂耐受性更强等优势，不依赖于标准品和标准曲线，并可直接对起始核酸进行绝对定量，尤其适用于对低丰度样品的检测。目前，数字PCR在医学、制药、环境、食品检测等多个领域展现出了良好的应用前景。集多重优势于一体的数字PCR实验该如何实施呢？今天呢，我们就一起来看一下数字PCR实验的第一步：模板的制备。图源：gene-π数字PCR学习网站模板制备是数字PCR实验成功的关键一步。模板提取、质量控制、避免污染和保存都是模板制备过程中的重要因素。1、清除环境污染大多数Taq聚合酶的敏感性都比较高，一旦存在污染可能会发生外源DNA扩增并影响整个实验。而外界环境中存在多种污染源，因此必须遵守严格的实验规程并做好清除污染措施。为了避免DNA污染，应遵循以下常规PCR建议：☑ 定期使用3%漂白剂溶液和水/乙醇清洁实验室工作台和设备，或根据应用情况使用DNase/RNase；☑ 尽可能将管盖好；☑ 涡旋后进行离心；☑ 设置无模板对照。2、模板提取数字PCR的DNA和RNA模板提取方法与实验室中各种提取方法是兼容的，包括苯酚氯仿法,各种试剂盒提取方法。☑ 在提取过程中，尽量简化步骤，缩短提取时间；☑ 减少化学因素对核酸的降解；☑ 减少物理因素对核酸的降解，如机械剪切力和高温；☑ 防止核酸的生物降解。3、质量控制模板提取之后，我们需要对模板的纯度和质量进行检测，以保证得到最佳的实验效果。例如分光光度法可以验证提取的DNA溶液的良好吸光度(A260/280)的比例。常用的方法还有PicoGreen荧光染料定量检测、琼脂糖凝胶电泳、毛细管凝胶电泳和3' ：5' 分析等，尽量避免污染物和潜在抑制剂的存在。4、保存提取的DNA模板的存储也是一个重要的监控因素。保存时需要避免核酸降解，如胞嘧啶脱氨和8-Oxo-2' -脱氧鸟苷的形成，因为氧化损伤可能导致在PCR扩增过程中的碱基转位。缓冲液和温度条件对样品的质量也有影响，一般提取的DNA模板用TE溶解并-20℃保存。除了上述这些，样本本身固有的其他参数也可能会对数字PCR实验产生影响：A 、富含GC的模板因为GC键非常稳定，如果模板包含富含GC的区域可能导致模板不能完全扩增。因此，为了使模板获得更好的变性，可以尝试在PCR混合物中添加DMSO或甜菜碱。B、高分子量DNA与qPCR一样，模板的复杂性可能会影响检测性能，例如质粒和长片段基因组DNA。对DNA片段进行限制性酶切可以平衡模板差异，并防止对目标分子的低估。但要保证扩增子序列中不能有酶切位点，对已经片段化的DNA(例如来自福尔马林固定、石蜡包埋组织或细胞游离的DNA)进行酶切可能导致信号丢失。通常高分子量的DNA或质粒作为模板可能会影响阴阳性微滴分区，建议在进行数字PCR之前使用化学或酶切方法进行DNA剪切，而且剪切步骤可以直接在PCR mix中进行。C、DNA拷贝数的转换在数字PCR实验中，需要对模板浓度进行检测，以避免浓度过高造成检测结果饱和（全部都是阳性微滴）。当浓度足够高时，常用的方法如荧光法和分光光度法，可用于定量核酸，从而初步预估使用数字PCR的适合测量浓度。值得注意的是，这种方法测量的是组成核酸碱基单位体积的质量。因此，使用测量质量的方法来确定基因组拷贝数，需要进行相应的换算。当以质量为基础的核酸定量与dPCR结果进行比较时，或从任何用于计算分子拷贝数的方法中得出的结果时，必须包括用于计算基因组分子量的清晰描述，以及用于计算该值的方法。在数字PCR中，DNA拷贝数的计算只需要知道被研究基因组的质量，然后应用以下公式即可：反应体积中拷贝数=反应体积DNA质量(ng)/研究基因组质量(ng) 。这里还有在线网站供大家参考：http://cels.uri.edu/gsc/cndna.html详情可参考深蓝云公众号的推文：技术小站 | 浓度到拷贝数的换算。D、逆转录酶在逆转录酶数字PCR (RT-dPCR)中，RNA转录本需通过一步法或者两步法转化为互补DNA (cDNA)进行使用。在一步法中，逆转录和PCR均在同一分区中按顺序排列。即使每个RNA分子产生多个cDNA拷贝，结果也不会被高估。在两步法中，先进行批量转录，然后对cDNA进行微滴分区，在单独的反应中进行dPCR。逆转录酶的步骤可能是一个主要的错误来源，应在实验设计中考虑。通过上述的介绍，大家是不是发现数字PCR的模板制备并没有那么复杂呀，感兴趣的小伙伴可以先把模板制备好，然后联系我们，赶紧来体验一下数字PCR的魅力吧。快速学习网址：足不出户，网页自动翻译让您轻松快速掌握Gene π数字PCR学堂。参考文献：1 Cai, Y., Li, X., Lv, R., Yang, J., Li, J., He, Y., & Pan, L. Quantitative Analysis of Pork and Chicken Products by Droplet Digital PCR. BioMed Research International, 2014, 810209. http://doi.org/10.1155/2014/810209. PMID: 252431842 Pérez-Barrios, C., Nieto-Alcolado, I., Torrente, M., Jiménez-Sánchez, C., Calvo, V., Gutierrez-Sanz, L., Palka, M., Donoso-Navarro, E., Provencio, M., Romero, A. Comparison of methods for circulating cell-free DNA isolation using blood from cancer patients: impact on biomarker testing. Transl Lung Cancer Res. 2016 Dec 5(6):665-672. doi: 10.21037/tlcr.2016.12.03. PMID: 281497603 Demeke, T., Malabanan, J., Holigroski, M., Eng, M. Effect of Source of DNA on the Quantitative Analysis of Genetically Engineered Traits Using Digital PCR and Real-Time PCR. J AOAC Int. 2017 Mar 1 100(2):492-498. doi: 10.5740/jaoacint.16-0284. Epub 2016 Dec 22. PMID: 281181374 Holmberg, R.C., Gindlesperger, A., Stokes, T., Lopez, D., Hyman, L., Freed, M., Belgrader, P., Harvey, J., Li, Z. Akonni TruTip and Qiagen Methods for Extraction of Fetal Circulating DNA-Evaluation by Real-Time and Digital PCR. PLoS One. 2013 Aug 6 8(8):e73068. doi: 10.1371/journal.pone.0073068. Print 2013. PMID: 23936545.5 Rajasekaran, N., Oh, M. R., Kim, S.-S., Kim, S. E., Kim, Y. D., Choi, H.-J., Byum, B., Shin, Y. K. Employing Digital Droplet PCR to Detect BRAF V600E Mutations in Formalin-fixed Paraffin-embedded Reference Standard Cell Lines. Journal of Visualized Experiments : JoVE, 2015, (104), 53190. Advance online publication. http://doi.org/10.3791/53190. PMID: 26484710.6 Devonshire, A. S., Whale, A. S., Gutteridge, A., Jones, G., Cowen, S., Foy, C. A., & Huggett, J. F. Towards standardisation of cell-free DNA measurement in plasma: controls for extraction efficiency, fragment size bias and quantification. Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2014, 406(26), 6499–6512. http://doi.org/10.1007/s00216-014-7835-3. PMID: 24853859.7 Group T D , Huggett J F . The Digital MIQE Guidelines Update: Minimum Information for Publication of Quantitative Digital PCR Experiments for 2020[J]. Clinical Chemistry(8):8.

近日，芯宿科技宣布此前已完成亿元 Pre-A 轮及 Pre-A+ 轮融资，由绿动资本、复星集团旗下复健资本、阿里健康、以及老股东峰瑞资本、启明创投、嘉程资本、芯航资本参与投资。本轮融资主要用于产品研发及服务运营以及扩建产能。芯宿科技即将启动新一轮融资。芯宿科技成立于 2021 年，愿景是利用集成电路等半导体技术开发分子芯片，驱动生物技术的半导体化。该公司技术的首个应用方向为高通量的 DNA 合成，旨在通过 CMOS 芯片的基因合成技术推动 DNA 合成成本的指数级降低。目前芯宿科技国内首款自主研发的短链 CMOS 芯片已流片成功。除芯片合成外，芯宿科技也战略布局了酶促生物法，酶促法和芯片法用于 DNA 合成是两种相辅相成的路径，公司目前正在开发新的可控策略提高酶效和适应酶促合成的自动化方法。桌面式高通量DNA合成仪示意图电学调控的芯片DNA合成超高合成通量：借助于日益进步的半导体制程工艺，合成芯片上单位面积内的微电极密度可以不断提高，是可实现最高通量的技术路线，也是DNA信息存储唯一可能的技术路线。小型化设备：由于硅基合成芯片内部设计有集成电路，是可以通过电子电路来控制的，整个合成系统易于小型化。低合成成本：芯片合成可以并行无模板合成成千上万，甚至百万、千万条不同寡核苷酸序列，能够将单个碱基合成的成本降低三个数量级以上。低成本自动化长链DNA合成集成电路在纳米尺度上的控制赋能原位组装，因而可以实现长链拼接全链条自动化，使成本跟随通量下降；在DNA原位组装过程中，引入原位的碱基错位检测和筛查功能，提高了长链DNA合成的准确率和长度；桌面式小型化的设备实现了由碱基单体至长链DNA的端到端合成。绿动资本投资董事总经理黄宽表示：" 半导体和生物技术两大战略高地的结合，使得基因合成、测序等底层技术以超‘摩尔定律’的速度进化，是 21 世纪生物制造高速发展最核心的驱动力。芯宿科技融合了半导体、微流控和分子生物等领域全球顶尖的团队，并在商业化、服务能力等方面展现了卓越的执行力，已实现国内首颗自主研发的基因合成芯片成功流片。同时，芯宿通过超高通量的生物芯片，使得生物研发在试剂使用效率、废物排放量、循环利用等方面产生 2-3 个数量级的改进，是生物制造绿色可持续发展的重要推动力量。我们期待芯宿在长链 DNA 合成、基因存储等底层技术的战略争夺中继续攻坚克难，成为全球领跑者。"阿里健康投资部执行董事秦正表示：" 在数字生物学、基因细胞治疗与合成生物学的时代，对 DNA、RNA 等生物大分子的理解和操控是重要的基础能力。DNA 合成作为生命科学上游产业，服务于基础科学研究、细胞工厂、生物医药、DNA 信息存储等领域，在生命科学领域发挥着巨大作用。芯宿科技在过往‘生物芯片’基础上发展、实现‘分子芯片’愿景，持续推进生物技术半导体化，对我国的先进生物技术有重要战略价值。我们非常认可赵昕博士带领的团队，期待芯宿科技的产品早日进入工业化阶段，为生命科学产业带来突破性的收益。阿里很高兴能参与此次融资，并将与团队共同努力、长期赋能、惠及社会。"启明创投合伙人陈侃表示：" 高通量 DNA 合成是现代生物科技发展的重要基础，但是其研发也充满了挑战。芯宿科技作为赛道内的开拓者之一，是少见具备集成电路、MEMS、有机化学、生物化学等多学科交叉能力的企业，有望实现新一代技术突破。自上一轮融资至今，公司先后达成多个重大里程碑，充分体现了团队极强的执行力和冲劲。启明创投因而持续加码，很高兴继续支持公司的发展，坚定看好公司在高通量 DNA 合成领域的发展潜力，也期待公司持续实现革命性的创新，打造领先世界的技术平台，推动全球生物医药产业的发展。"峰瑞资本合伙人马睿表示：" 恭喜赵昕博士和团队在寒冬中逆势完成大额融资。将半导体技术和生物科技交叉融合，是带来颠覆性技术的有效路径，自峰瑞资本天使轮投资芯宿短短 2 年来，公司跑出了加速度，在 DNA 合成短链高通量和长链拼接芯片上率先突破，并初步实现商业落地。期待芯宿未来在合成生物、农业、测序、医药等广阔赛道上展现新作为。"复健资本投资执行总经理靳碧表示：" 作为产业投资方，我们非常看好高通量 DNA 合成技术平台的未来发展和应用潜力。芯宿团队展现了高效的执行力和突出的专业能力，高效地完成了底层技术突破和半导体 DNA 合成技术平台的样机研发，并通过了我们的相关测试。复健资本苏州基金很高兴能参与其中助力企业发展，并相信通过创始团队和公司的奋发努力，芯宿医疗将进一步提升平台的技术能力和应用场景，成为中国高通量 DNA 合成领域的领军企业。"芯宿科技联合创始人兼CEO 赵昕芯宿科技创始人兼 CEO 赵昕表示：" 非常感谢新老股东对芯宿科技的大力支持，也感谢产业伙伴对芯宿科技技术及商业化能力的肯定。半导体芯片是人类能控制的最小尺度、最大规模、功能最多元化的一种底层技术，本轮融资后，芯宿科技将从技术、平台、生产、团队、管线五大维度进一步深耕 " 半导体 + 分子芯片 "，持续通过分子芯片这一基础设施，不断实现底层技术的创新与突破，赋能合成生物、生物医药、检测与测序、农业、数据存储等应用领域，为产业的发展提供更综合、更高效、更低成本的解决方案。"

p style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "2020年校招旺季即将到来/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "还在为做简历发愁？/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "作为获取工作机会的敲门砖，/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "简历重要性不容多说。/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "如何在在简历大潮中脱颖而出？/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "你需要/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei "strongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "一份让人眼前一亮的简历/span/strongstrongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "/span/strong/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei "strongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "！！！/span/strongstrongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "/span/strong/span/pp style="text-align: left line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei " /span/pp style="margin: 5px 0px text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "/span/pp style="text-align: left line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei "/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "img src="https://img1.17img.cn/otherfile//images/201809/webinar/545fac94-e934-4db4-baaa-f107b654d2b0.jpg"//pp style="text-align: left line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei "br//span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "但自己设计不好/span/spanspan style="font-family: 宋体 "~/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "网上说好的免费简历模板却要收钱/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "不要怕/span/spanspan style="font-family: 宋体 "~/span/pp style="margin: 5px 0px text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-size: 16px "/span/pp style="text-align: left line-height: 1.75em " /pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 宋体 "img src="https://img1.17img.cn/otherfile//images/201809/webinar/5fdf7e0e-fc79-4170-b3cc-d705bbf03b88.jpg"//span/pp style="text-align: left line-height: 1.75em "span style="font-family: 宋体 "br//span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "在收到很多同学留言/spanspan style="font-family: 宋体 "“/spanspan style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "简历模板/spanspan style="font-family: 宋体 "”/spanspan style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "后，/span/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "最近小编为大家搜集了一波/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei "span style="color: rgb(255, 0, 0) font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei "strongspan style="font-family: 宋体 font-size: 16px "精美的简历模板/span/strong/spanstrongspan style="color: rgb(71, 193, 168) font-family: 宋体 font-size: 16px "/span/strongstrongspan style="color: rgb(71, 193, 168) font-family: 宋体 font-size: 16px "/span/strong/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "span style="font-family: 微软雅黑,Microsoft YaHei font-size: 16px "大家快来领取吧！/span/pp style="text-align: center line-height: 1.75em "strongspan style="font-family: 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从创造日常用品到开发尖端技术，制造工业几乎在每个领域都发挥着关键作用。确保产品质量和合规性是这项工作的关键，而工件检测有助于维持这些高标准。为了简化检测过程并优化质量控制工作，我们的工程师开发了一种新的厚度测量功能：交互式自定义模板。72DL PLUS超声测厚仪上提供的交互式自定义模板可在工件图像上显示清晰标注的检测位置，从而为用户进行常规厚度测量提供有用的可视化工具。此文将探究这种交互式自定义模板如何在从标准化厚度检测过程到改进质量控制和促进数据分析等方面为制造工业提供支持。标准化制造工业的厚度检测过程交互式自定义模板使用清晰标注的检测位置提供被检工件的视觉参考标记。管理员可以使用PC界面应用程序，通过几个简单的步骤创建模板：上传工件图像标记要检测的具体位置为检测位置添加自定义名称（可选）选择用于指示厚度测量状态和质量的颜色创建自定义模板后，管理员就可以轻松地将模板发送到生产车间的一台或多台72DL PLUS测厚仪上。通过在多台设备上实施标准化，消除了歧义，让所有检测员都可以遵循相同的流程，对工件进行一致的评估，而不受地点或当班时间的限制。通过PC界面应用程序上的工件创建工作流程，管理员可以在上传的工件图像上添加厚度测量位置(TML)，并选择用于指示TML状态的颜色。厚度检测过程的效率和准确性当检测员在72DL PLUS测厚仪上调用工件设置时，仪器会显示待测工件的图像，并清楚标明检测位置。检测员可以使用触摸屏缩放和平移模板，以确认他们正在检测工件上的正确位置。自定义模板的交互特性可在检测过程中提供实时反馈。在记录测量值时，测厚仪会根据厚度测量位置(TML)的状态更新模板的颜色，从而为检测员提供即时的视觉反馈。通过这种交互式功能，检测员可以快速识别潜在的厚度变化或缺陷，从而缩短检测时间，迅速纠正问题。72DL PLUS测厚仪上显示汽车工件图像的交互式自定义模板。相应颜色的TML为生产车间的检测员提供实时反馈。厚度检测培训和支持交互式自定义模板还有益于培训新的检测员，因为模板明确了需要检测的具体位置。在检测数据文件(IDF)中，管理员和检测员等人员都可以轻松复核每个TML的测量值、轴向扫描、报警状态和其他信息，包括其在模板上的检测状态。这些数据可以直接在仪器上或通过PC界面应用程序进行复核。这种设置可促进检测做法的一致性，并方便新检测员遵守既定的检测标准。在PC界面应用程序上复核包含每个TML测量值的检测数据文件，并可在波形视图和工件图视图之间切换。促进厚度检测的数据管理和分析交互式自定义模板还有助于数据管理和分析。测量数据可轻松记录并与模板上的具体位置相关联。数据分析师可以回顾传输到PC界面应用程序的检测数据文件。他们可以研究工件每个TML的厚度趋势，并将这些信息用于质量控制文档、工艺改进和合规目的。PC界面应用程序显示多层测量工件的TML厚度趋势赋能制造工业数据驱动决策通过PC界面应用程序中的报告生成器，数据分析师可以利用一系列检测数据为利益相关方生成报告：工件设置信息检测数据文件统计厚度趋势带TML的工件图像通过这些支持数据驱动决策的全面报告，利益相关方可以根据可靠、全面的数据做出明智的选择。通过使用交互式自定义模板标准化检测、提高效率和准确性、改进培训和促进数据分析，制造商可以优化质量控制工作。我们期待看到这一功能给制造业带来的不断进步和影响。

各省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团市场监管局（厅、委）检验检测监督管理职能处室，国家资质认定司法鉴定评审组，中国合格评定国家认可中心：为进一步优化司法鉴定检测实验室资质认定行政审批服务，统一全国司法鉴定领域资质认定申请事项，落实《司法鉴定资质认定能力提升三年行动方案（2022-2024年）》（司办通〔2022〕10号），在2019年发布的《司法鉴定领域法医物证类、法医毒物类和微量物证类鉴定资质认定能力申请表模板》基础上，结合司法鉴定领域实际需求和标准更新情况，联合司法鉴定评审组修订编制了《司法鉴定检测实验室资质认定能力申请表填报模板》（见附件），模板涵盖法医物证、法医毒物、微量物证和声像资料四类鉴定能力，供各地资质认定部门受理司法鉴定检测实验室资质认定事项使用。本次修订分别新增1大类、1小类、82小项，新增标准553项次；修订后共有43小类、228小项，涉及相关标准378个、992项次。以上能力申请表可在市场监管总局认可检测司网站（http://www.samr.gov.cn/rkjcs/）查询，并动态更新。使用中如有问题与建议，请及时联系市场监管总局认可检测司或市场监管总局认证认可技术研究中心。联系人：市场监管总局认可检测司，焉迪，010-82262705；国家资质认定司法鉴定评审组，袁昌振，010-65152335；市场监管总局认证认可技术研究中心，刘曦，010-82261373。附件：司法鉴定检测实验室资质认定能力申请表填报模板认监委秘书处2023年6月6日附件下载 司法鉴定检测实验室资质认定能力申请表填报模板.pdf

3月6日，国家人造板及林化工产品质量监督检验中心研发的“树脂覆面杉木拼接模板及其技术标准”获得了国家实用新型专利证书。　　这项技术通过该项目系以速生丰产林杉木小径材为原料，采用与传统旋切单板不同的加工工艺，独辟蹊径地使用了拼接杉木条的方式来组坯，克服了杉木结疤多、旋切材料浪费严重、做胶合板成本过高的缺陷，并采用胶粘剂饰面，增加了产品表面的耐磨性能和抗碱性，提高了产品的耐用性，广泛用于工程混凝土的施工，尤其是桥梁、隧道等重点工程建设，具有施工方便、容易脱模、表面光滑，不需要二次抹灰、性价比高等优点。　　据了解，国家人造板及林化工产品质量监督检验中心是福建省唯一具备人造板、地板、林化工产品检测能力的国家级产品质量监督检验机构。

大家好，本周为大家分享一篇发表在Journal of Proteome Research上的文章，Template-Assisted De Novo Sequencing of SARS-CoV‑2 and Influenza Monoclonal Antibodies by Mass Spectrometry [1]，文章的通讯作者是德克萨斯大学生物医学研究支持中心的Maria D. Person。抗体在对病毒和其他病原微生物的适应性免疫反应中起着重要作用。对病毒中和抗体的详细表征对于开发能够有效预防病毒疾病的新疫苗和单克隆抗体疗法至关重要。目前，仅从蛋白质中获得抗体的完整氨基酸序列仍然具有挑战性，且许多用于氨基酸从头测序的软件对计算、硬件及操作人员知识和经验的要求较高。另一种蛋白基因组学方法是使用来自DNA序列的数据库作为起点，以数据库序列和实验数据之间的最佳匹配作为模板。这种方法在分析抗体时特别有用，因为大部分抗体序列（不包括CDR3区域）通常与种系序列非常相似。此外，准确区分Ile和Leu在抗体CDR区测序时尤为重要，而大多数蛋白质从头测序软件都没有解决这个问题。Supernovo是从种系序列模板开始的测序程序之一，该模板可以利用ETD和EThcD片段数据来自动区分Ile/Leu。在这项研究中，作者利用SARS-CoV-1人类抗体来开发模板辅助从头测序的方案，对两株SARS-CoV-2人类单克隆抗体进行了测定，最终优化的方案使用四种蛋白酶、双片段化方法、优化补充激活归一化碰撞能量和Supernovo获得99%准确的氨基酸序列，并以该方案对25株流感人单抗进行了测序。一、模板辅助从头测序方法的建立Supernovo的工作原理是，首先将MS/MS数据与种系数据库中的序列进行匹配，在初始种系序列选择之后，使用通配符搜索来确定接合（J）区域，以与可变区和恒定区候选最佳结合，然后进行in silico重组以生成模板。接下来，限制的从头测序和Byonic通配符搜索通过在迭代过程中改变单个氨基酸来改进模板，实现实验数据最佳匹配。最初由种系序列确定的Ile和Leu残基通过蛋白酶切割特异性和w离子的存在进行修正。利用多种蛋白酶从基因组数据库中选择种系支架序列，并通过通配符搜索获得从头测序所需的各种肽。胰蛋白酶和糜蛋白酶是根据其不同的切割特异性选择的，并选择特异性较低的弹性蛋白酶和胃蛋白酶提供额外的切割位点。由于Supernovo利用来自特异性和非特异性裂解肽的所有信息来构建序列，因此具有许多重叠的裂解位点对于序列测定至关重要。作者首先用序列已知的重组单抗CR3022制定和优化方案。CR3022用胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶和胃蛋白酶酶切，用HCD和EThcD LC-MS/MS分析酶切溶液。实验显示使用EThcD可以在不针对选定的单个z离子的情况下全局碎裂肽混合物，并且产生足够的w离子来区分Ile/Leu。b、c、y、z和w离子的产率取决于SA-NCE， 35%的SA-NCE值产生了最高数量的高置信度Ile/Leu分配，并被选择用于最终方案。图1显示了两种含有Leu和Ile的重链肽，其中检测到w离子z-43（Leu）和z-29（Ile），从而允许Supernovo区分Ile和Leu。虽然在碎裂谱中可以检测到w离子，但使用单一SA-NCE值的宽带碎裂，其丰度较低，这是该方法的主要限制。将多重断裂能量相结合，可以提高对w离子的检测，而使用额外的蛋白酶增加切割位点的数量，有助于分离位置相近的Ile/Leu。图1 使用EThcD对Ile/Leu进行MS/MS分配图2显示了用胰蛋白酶、糜蛋白酶、胃蛋白酶和弹性蛋白酶酶切的重链Fab区域在HCD碎裂下的序列覆盖图。由于四种蛋白酶的不同切割特异性以及Supernovo对非特异性切割肽的匹配，可以观察到肽在许多氨基酸残基上的切割。除脯氨酸外，大多数残基的MS/MS中都观察到对应碎片离子。图3显示了DNA确定的参考CR3022序列（DNA sq）、通过将IMGT数据库中的序列片段与MS数据（SNO-gm）进行数据库匹配而识别的种系模板，以及通过对抗体可变区Fab的MS数据（SNO-MS）进行Supernovo分析而生成的最终从头序列之间的比较。所有CDR区域均实现100%正确的氨基酸序列（灰色高亮）覆盖，具有正确的Ile/Leu分配。Supernovo的错误分配（蓝色高亮）主要发生在HC和LC上的N-末端残基以及LC上的C-末端序列。与DNA衍生序列不匹配的外来N和 C-末端残基均与初始种系支架存在偏差，如图3中重链末端的洋红高亮所示。末端氨基酸具有较少的裂解和片段数据，并且可能具有混杂的修饰。半胱氨酸残基可导致附近氨基酸的错误分配，因为半胱氨酸硫的氧化修饰。总的来说，99%的单克隆抗体序列是通过这种方法正确测定的。结合HCD和EThcD数据，68个Ile/Leu中有67个被正确分配。图2 用胰蛋白酶（黑色）、糜蛋白酶（蓝色）、弹性蛋白酶（红色）和胃蛋白酶（黄色）酶切并用HCD裂解的CR3022重链Fab的肽覆盖图。图3 对CR3022 DNA衍生序列（DNA sq）、MS Supernovo种系模板（SNO-gm）和Fab区域的实验结果（SNO-MS）进行比对接着，作者使用两种具有DNA衍生序列的SARS-CoV-2抗体CM66和CM67来测试该方案的最终版本（即四蛋白酶酶切，HCD和EThcD活化，SA-NCE 35%）。表1总结了该方法对已知序列的三种抗体CR3022、CM66和CM67的测试结果。CDR区氨基酸在HC和LC中的分配均正确，只有两个Ile错误分配给Leu。在高通量方法中，产生足够强度的诊断性w离子仍然不一致，但当与蛋白水解切割偏好和种系模板结合使用时，该方法是有效的，至少提供97%的正确Ile/Leu分配。因此，四酶酶切双活化法被确定足以对抗体进行高度准确的序列测定。表1 受试单抗的氨基酸序列和Ile/Leu分配置信水平以及正确匹配的总结二、基于质谱的25种流感抗体分析产生高置信度序列作者用最终确定的方案分析了另外25种序列信息不确定的抗体，以评估该方法在更大规模的实验下是否能产生与SARS-CoV-1和2抗体相同水平的高置信度结果，并最终确定生成的序列是否可用于产生克隆和表达功能性抗体的基因。对于25株流感单克隆抗体，平均97%的序列和76%的Ile/Leu分配可在高置信度下确定。大多数置信度较低的氨基酸分配位于N端和C端，因此不太可能影响抗体结合。与半胱氨酸残基相邻的序列也有较高的中低置信度分配和偏离种系序列的发生率。在25株单克隆抗体中的24株中，两条链上三个CDR区域的所有残基都得到了高度可信的鉴定。由于该方法不总是在可检测水平上产生可区分的w离子，CDR区域具有一些中低置信度Ile/Leu分配。因此，当大规模应用于各种IgG抗体时，该方案提供了高置信度氨基酸序列。获得的流感单克隆抗体序列随后用于通过克隆和在HEK293细胞中表达产生抗体。三、流感病毒HA特异性人单克隆抗体的生物学活性及序列分析在克隆、表达和纯化后，通过ELISA评估原始25种流感病毒和相应重组表达的HA特异性单克隆抗体的生物活性。图4显示了25种单克隆抗体与原始和重组单克隆抗体的HA抗原的结合曲线。通过评估单克隆抗体对相应HA抗原的结合活性，证实了单克隆抗体对H1N1、H3N2和B型流感病毒HA的特异性。如图4所示，流感特异性单克隆抗体表现出与季节性和大流行性流感病毒株的重组HA（rHA）的差异结合，与原始抗体显示的结合活性相当。图4 原始MS测序（左曲线）和重组表达（右曲线）流感HA特异性单克隆抗体的ELISA结合曲线总的来说，作者通过对25个未知序列单克隆抗体进行测序，确认所采用的方法在不同单克隆抗体上产生的残基测定置信度与已知序列或商业来源的单克隆抗体相同。蛋白质组学方法可以用来检查基于DNA的方法，这些方法被认为更准确，或者可以用来清除样本处理和标记中的错误。通过ELISA结合试验观察并验证了CDR序列的多样性。这些分析证实，当克隆和重组表达时，质谱模板辅助从头测序产生的高置信度序列会产生与特异性流感病毒rHA抗原结合的重组单克隆抗体，从而对该方法进行生物学验证。撰稿：夏淑君 编辑：李惠琳文章引用： Template-Assisted De Novo Sequencing of SARS-CoV-2 and Influenza Monoclonal Antibodies by Mass Spectrometry.

一、项目基本情况　　项目编号：GXZC2022-J1-002004-GXJX　　项目名称：广西师范大学凝聚态物理科研设备采购项目　　采购方式：竞争性谈判　　预算总金额（元）：1511800　　采购需求：　　标项名称:广西师范大学凝聚态物理科研设备采购　　数量:1　　预算金额（元）:1511800　　简要规格描述或项目基本概况介绍、用途：无掩模板紫外光刻机、气相色谱仪、低温恒温器、1200℃双温区开启式管式炉等设备，如需进一步了解详细内容，详见竞争性谈判文件中《采购项目技术规格、参数及要求》。　　最高限价（如有）：1511800　　合同履约期限：自签订合同之日起120个日历日内必须到货，并全部安装调试合格完毕。　　本项目（否）接受联合体投标　　备注：/　　二、申请人的资格要求：　　1.满足《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定；　　2.落实政府采购政策需满足的资格要求：无　　3.本项目的特定资格要求：无　　三、获取采购文件　　时间：2022年07月11日至2022年07月15日，每天上午00:00至12:00，下午12:00至23:59（北京时间，法定节假日除外）　　地点（网址）：http://www.zcygov.cn（政采云平台）　　方式：供应商登录政采云平台https://www.zcygov.cn/在线申请获取采购文件（进入“项目采购”应用，在获取采购文件菜单中选择项目，申请获取采购文件）。如在操作过程中遇到问题或需技术支持，请致电政采云客服热线：400-881-7190 。　　售价（元）：0　　四、响应文件提交　　截止时间：2022年07月15日 09:30（北京时间）　　地点（网址）：通过“政采云”平台在线提交响应文件。　　五、响应文件开启　　开启时间：2022年07月15日 09:30（北京时间）　　地点：广西建信建设项目管理有限公司开标室（广西桂林市秀峰区翠竹路77号耀和荣裕写字楼2栋13楼）通过“政采云”平台在线解密开启。　　六、公告期限　　自本公告发布之日起3个工作日。　　七、其他补充事宜　　1.对在“信用中国”网站(www.creditchina.gov.cn)、中国政府采购网(www.ccgp.gov.cn)等渠道列入失信被执行人、重大税收违法案件当事人名单、政府采购严重违法失信行为记录名单及其他不符合《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定条件的供应商，不得参与政府采购活动。　　2.单位负责人为同一人或者存在直接控股、管理关系的不同供应商，不得参加同一合同项下的政府采购活动。除单一来源采购项目外，为本采购项目提供整体设计、规范编制或者项目管理、监理、检测等服务的供应商，不得再参加该采购项目的其他采购活动。　　3.本项目需要落实的政府采购政策：　　3.1本项目非专门面向中小微企业采购，《政府采购促进中小企业发展管理办法》（财库[2020]46号）、《广西壮族自治区财政厅关于贯彻落实政府采购支持中小企业发展政策的通知》（桂财采〔2022〕31号）。　　3.2《关于政府采购支持监狱企业发展有关问题的通知》（财库[2014]68号）。　　3.3《关于促进残疾人就业政府采购政策的通知》（财库[2017]141号）。　　4.信息公告发布媒体：http://www.ccgp.gov.cn（中国政府采购网）、http://zfcg.gxzf.gov.cn（广西壮族自治区政府采购网）。　　5.响应文件解密：响应文件提交截止时间后，“政采云”平台自动提取所有供应商响应文件，各供应商须在提交响应文件截止后30分钟内（2022年7月15日9时30至10时00分)，登录“政采云”平台，通过“项目采购-开标评标”功能解密电子响应文件。若供应商在规定时间内无法解密或解密失败或超时解密的，系统默认自动放弃，响应文件按无效响应文件处理。　　6.本项目需要供应商代表在响应文件提交截止时间当天，按谈判小组要求及时登陆“政采云”平台等候在线谈判及提交最后报价。　　7.“政采云”平台在线响应（电子响应）相关事宜说明：　　7.1本项目实行全流程电子化采购，供应商通过“政采云”平台参与在线响应（电子响应），并应做好以下相关准备工作：①在“政采云”平台注册成为正式供应商（操作方法详见广西壮族自治区政府采购网—办事服务—办事指南）；②完成CA证书申领和绑定（费用由供应商自行承担，办理流程详见广西壮族自治区政府采购网—办事服务—下载专区，完成CA证书办理预计一周左右，建议供应商尽快办理）；③下载“广西壮族自治区全流程电子招投标项目管理系统--供应商客户端”（操作方法详见广西壮族自治区政府采购网—办事服务—下载专区，以下称“政采云电子投标客户端”）并安装成功，供应商应当在提交响应文件截止时间前在“政采云”平台完成的身份认证，确保能够对相关数据电文进行加密和使用电子签章；④自备计算机和网络设备并确保能接入互联网（费用由供应商自行承担，设备确保可进行视频通话和读取政采云CA证书）。因供应商未做好相关准备工作等自身原因导致无法参加本项目在线响应（电子响应）或响应失败的，造成的一切后果，由供应商自行承担。　　7.2在线响应（电子响应）具体操作流程参考《政府采购项目电子交易管理操作指南-供应商》（详见广西壮族自治区政府采购网—办事服务—下载专区-广西壮族自治区全流程电子招投标项目管理系统--供应商客户端）；如遇平台技术问题详询400-881-7190。　　7.3电子响应标文件的制作、加密、提交等相关事宜详见第二章“谈判供应商须知”。　　八、凡对本次招标提出询问，请按以下方式联系　　1.采购人信息　　名 称：广西师范大学　　地 址：广西桂林市雁山区雁中路1号　　项目联系人：辛裕煜　　项目联系方式：0773-3696563　　2.采购代理机构信息　　名 称：广西建信建设项目管理有限公司　　地 址：广西桂林市秀峰区翠竹路77号耀和荣裕写字楼2栋13楼　　项目联系人（询问）：邓桂艳　　项目联系方式（询问）：0773-2886298

两亲分子在选择性溶剂中发生自组装，可形成多种高级结构。在生物系统中，两亲分子的组装形成细胞膜，运输载体和反应容器，其具有精确控制的尺寸和含量。在合成系统中，表面活性剂，磷脂和嵌段共聚物形成各种两亲性结构，例如胶束，囊泡，环形和双连续结构，其可用于生物医学，食品科学，分离科学和模板合成等。为了设计特定的结构，并实现一般在自然界中观察到的精确控制，需要了解组装过程的热力学和动力学过程。尽管之前的研究做出了重大努力，两亲自组装结构演化的分子机制仍未完全解决，特别是在控制失衡-平衡途径方面。两亲性自组装结构可以通过自上而下或自下而上的方法制备。对于嵌段共聚物体系的自下而上组装而言，其自组装过程的第一步一般是球形胶束的形成，其可以稳定或转化成其他结构，例如圆柱体或囊泡。众所周知，在特定条件下，均聚物溶液可以进行液 - 液相分离，由旋节线分解过程形成富含聚合物的液滴。Sato和Takahashi理论上描述了在弱两亲性条件下两亲共聚物体系中如何发生相分离，但对于其他两亲性过程中的相分离过程并未进行讨论和验证。近日，来自荷兰Eindhoven University of Technology的吴杭隆和Alessandro Ianiro等人于Nature Chemistry杂志上发表了题为“Liquid–liquid phase separation during amphiphilic self-assembly”的文章，文中作者利用DENSsolutions 原位液体样品杆结合透射电镜首次直接观察到囊泡的形成过程，显示了液体前体相的形成并揭示了相分离在囊泡形成过程中的作用，对Sato和Takahashi的理论框架进行了修正，证明相分离应该在各种两亲系统的自下而上自组装过程中发生。对于高分子材料而言，因其不耐受电子束辐照，对于这类材料以往均是采用冷冻电镜进行表征，本文中作者利用DENSsolutions的原位液体杆结合普通透射电镜进行实验，得到了与冷冻电镜相比，分辨率仍然很好的照片，同时还可以观察到原位过程。这对于很多仅可以使用冷冻电镜完成的实验提供了新的实验思路。

1、前言逆转录是以RNA为模板合成DNA的过程，即RNA指导下的DNA合成。在逆转录过程中必不可少的逆转录酶，除了其依赖RNA的DNA聚合酶活性，还需要镁离子或锰离子等辅助因子，同时包括依赖于DNA的DNA聚合酶活性和RNase H活性，它可以降解DNA与RNA杂交链中的RNA链。与典型的DNA聚合酶不同，逆转录酶缺乏校对功能，在PCR实验中逆转录酶存在抑制Taq聚合酶活性的功能，进而导致不准确的测定结果。目前，最常用的逆转录酶类型有两种，一是来自禽类成髓细胞瘤病毒（AMV）的逆转录酶，二是来自莫洛尼小鼠白血病病毒（M-MLV）的逆转录酶。AMV逆转录酶相对于其他类型的逆转录酶，它更具有加工性，具有更高的最佳活性温度范围（42~48°C），更适合逆转录具有较强二级结构的RNA。然而，AMV逆转录酶具有相对较高的RNase H活性，这使其在合成长转录本方面的作用较小。相比之下，M-MLV 逆转录酶是由一个单一的亚基组成，具有较低的RNase H活性，由于这些特性，M-MLV RT经常被用于较长的转录本。M-MLV逆转录酶最适活性温度为37°C。许多M-MLV变体是可用的，包括RNase H点突变体，它们更耐热，更适合复杂困难的模板。2、工作流程和用途逆转录可用于生成适合各种下游应用的cDNA。▲ 图1 RNA工作流程在某些情况下，逆转录和实时荧光定量PCR在一个单一的反应混合液中反应时，称为一步法RT-qPCR。当逆转录和实时PCR在不同的反应混合液中发生时，被称为两步法RT-qPCR。▲ 图2 两步法RT-qPCR工作流程当需要大量cDNA通过PCR或qPCR研究多个转录本时，两步法是首选。在一步法RT-qPCR中，目标序列在同一反应孔或容器中进行逆转录和qPCR扩增。用随机引物或oligo（dT）引物代替目标特异性引物。一步法RT-qPCR相对于两步法RT-qPCR需要的样本更少。此外，任何技术重复之间的方差都可以用来评估这两个酶促步骤的联合可变性。一步法RT- qPCR经常被用于RNA的定量和质量控制。一步法可能的劣势在于引物设计更复杂，因为引物必须在逆转录和PCR温度下同时发挥作用。3、考量点理想情况下，每一个靶向转录的RNA或mRNA分子都将转化为一个cDNA分子，即所有的靶RNA都将以相同的效率转录。然而，RT效率的可变性，无论是由于RNA样本质量、引物设计、RT酶的选择，还是其他因素，都会影响所产生的代表RNA分子在样本中的分布程度的cDNA。RT效率的变化是在RT-qPCR反应总体结果质量中一个被严重低估的因素，其影响已延伸到大量已发表的基因表达研究。MIQE指南中概述的如样本、核酸提取和逆转录细节，均是为了可以获得有效的RT-qPCR结果。成功的逆转录考量参数有以下几点：RNA纯化和纯度：在选择RNA提取方法时，需要考虑许多参数，但理想情况下，RNA样本应该不受污染蛋白质，如核酸酶，这可能会干扰cDNA合成和下游应用。产量是一个主要的考虑因素，然而，有效地去除基因组DNA（gDNA）同样重要。即使是少量的gDNA污染也会导致qPCR结果的可变性，而大量的gDNA污染也会导致直接的定量错误。减少对gDNA污染一种方法是在RNA分离方法中加入一个DNase酶消化的步骤。此外，应使用无逆转录酶对照（无RT）来确定RNA样本中是否存在gDNA。RNA完整性：RNA样本的完整性对于许多下游应用都是至关重要的。完整的真核生物的RNA一个重要特征是同时存在28S和18S核糖体RNA（rRNA）（图3）。这些条带的存在和整体RNA质量可以通过琼脂糖凝胶电泳和其他方法来评估。理想情况下，在琼脂糖凝胶上显示时，28S带的亮度应该是18S带的两倍，尽管大致相等的亮度也可以表明RNA在大多数应用中具有足够高的质量。▲ 图3：RNA完整性电泳图，RNA降解导致拖带现象逆转录引物：cDNA合成通常涉及使用三种引物中的一种：Oligo（dT）引物、随机引物（Random primer）或基因特异性引物。随机引物是一种随机序列的短寡核苷酸，对于长（4kb）或缺乏poly (A)尾巴的转录本，如原核mRNA的情况，它们可以在转录本的多个点上启动逆转录，因此，它们对于长mRNA和具有重要二级结构的转录本很有用。通常使用随机六聚体引物，使用随机八或九聚体引物可以促进更长的cDNA合成，因为它们杂交的频率较低。基因特异性引物通常用于一步（偶联）RT-PCR。这些方法通过将所有逆转录酶活性引导到特定的信息，而不是转录整个RNA来提高敏感性。对于目标扩增子长度约为100bp或以下的RT-qPCR应用，使用更高浓度的随机引物可能是有利的。设计跨越内含子或内含子-外显子边界的引物可以确保cDNA是由剪接的mRNA序列合成的，而不是gDNA中的亲本基因序列合成。经过生物素修饰或在5‘端添加序列标签等修饰的引物可用于纯化和/或分析由特定义或反义模板链合成的cDNA。RNA的二级结构：RNA分子具有影响逆转录的二级结构，而高GC含量会降低逆转录效率。在逆转录或cDNA合成前高温变性处理，可能有利于困难模板的逆转录。RNA可以通过在65°C下变性5分钟来打开其二级结构。cDNA的qPCR定量：强烈建议在cDNA合成后进行RT酶的热失活处理。RT酶失活后，要么直接通过qPCR对cDNA进行目标特异性的定量分析，要么将灭活的反应液冷冻保存，直到需要时才使用。qPCR反应混合物通常可容纳cDNA样本体积的增加，最高可占总反应体积的20%。cDNA可以作为未稀释的逆转录反应产物直接添加到qPCR中，也可以稀释后进行qPCR反应。cDNA的定量是RT-qPCR工作流程成功的关键。一般来说，作为模板的cDNA的量不应超过投入100ng总RNA逆转录后所得的量。由高度丰富的转录本产生的cDNA可以在不到1pg的总RNA中检测到。4、总结逆转录是RT-qPCR和其他广泛应用的关键步骤，我们必须仔细考虑RNA模板质量和实验设计细节，并清楚了解RT效率和RT偏差程度等性能特征。MIQE指南提供了一个实验设计细节框架，遵循相应准则可以获得有效且准确的RT-qPCR结果。

p 在分子层面具有莫比乌斯构象的共轭体系有着独特分子性质，在分子合成和芳香性理论基础研究领域具有重要意义。莫比乌斯构象的共轭分子通常处于亚稳态结构，此类分子的合成与表征长期以来是合成化学中的难点，基于莫比乌斯共轭分子构建更复杂的超分子复合体更具挑战。/pp 近日，中国科学院理化技术研究所超分子光化学研究团队与厦门大学科研人员合作，利用铜模板法高效合成对苯撑全共轭索烃，并通过单晶X-射线衍射揭示固态下的该索烃化合物由两个稳定莫比乌斯构象的共轭碳环组成。理论计算结果显示，构成索烃的共轭碳环之间存在高达每摩尔84千卡的分子内非共价π-π相互作用，是稳定分子固态下莫比乌斯构象的关键。理论模型确认了该碳环π体系的共轭性和芳香性。/pp 合成化学与理论化学的结合对探索具有复杂且新颖结构的分子具有重要意义。对苯撑全共轭索烃不仅可作为互锁超分子结构的组成单元，也可作为一类新型莫比乌斯共轭分子。该研究为分子设计以及探索芳香性和成键规律提供了新思路。/pp 相关研究成果发表在《自然-通讯》上，理化所研究员丛欢是论文通讯作者并主导研究工作，厦门大学教授朱军作为共同通讯作者负责理论计算的研究；理化所研究生范洋洋、厦门大学研究生陈丹丹、理化所博士后黄泽傲是论文共同第一作者。相关研究得到了中科院战略性先导科技专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金委、中组部和中国博士后科学基金的资助。/pp style="text-align: center "img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/73d9e6f3-810c-4287-8b3c-efed19cc057e.jpg" title="W020180806306976252698.png"//pp style="text-align: center "基于莫比乌斯共轭的分子构建更复杂的超分子复合体/p

牙釉质是一种高度钙化的硬组织，具有紧密有序的羟基磷灰石（HAp）纳米晶体排列结构，以满足其所需的力学强度和韧性等性能。目前可通过生物矿化、无机模板合成等方法仿生天然牙釉质的独特结构。然而，上述方法只能在纳米尺度、微米尺度或以粗糙的宏观形状实现单个水平面HAp的有序排列。且天然牙釉质不仅有平行排列的外层结构，还有一定偏转角度的内层结构。更重要的是，其清晰的宏观结构（厚度大于1 cm，尺寸大于1 cm）也进一步增加了制备仿生牙釉质的难度。目前3D打印牙齿从最初的简单材料打印牙齿模型的阶段，到性能优化打印阶段，到进一步混合活性细胞、抗菌材料、生长因子等功能打印阶段，其打印精度和效果在不断地提高，但也并未复刻天然牙齿的各项性能，离临床应用还有较远的距离。 图1. 多尺度、高精度牙冠的3D打印 东华大学纤维材料改性国家重点实验室朱美芳院士、张耀鹏教授受到天然牙齿中牙釉质多阶段生长的启发，基于单分散的“超重力+”HAp基齿科修复树脂材料，采用挤出成型3D打印技术，开发了一种自下而上的逐步组装策略，利用剪切诱导构建了多尺度高度有序HAp结构的高精度仿生牙冠（图1），实现了天然牙的成分（HAp）、结构（紧密有序）以及性能（力学及再矿化）仿生。相关成果以题为3D Printed Strong Dental Crown with Multi-Scale Ordered Architecture, High-Precision, and Bioactivity发表在Advanced Science上，博士生赵梦露为第一作者，北京化工大学博士生杨丹蕾、范苏娜博士、姚响副教授和北京化工大学王洁欣教授为共同作者，张耀鹏教授和朱美芳院士为共同通讯作者。部分实验完成于上海光源BL19U2线站，北京化工大学合作制备“超重力+”羟基磷灰石。 图2. 基于高度有序HAp基复合树脂牙冠的3D打印流程示意图图3. 3D打印牙冠的个性化修复 本工作制备了单分散的“超重力+”HAp基齿科修复树脂材料，使HAp纳米棒均匀且稳定地分散在树脂基体中。根据不同配方浆料的流变学行为，通过理论计算选择了最适合剪切诱导有序的打印墨水配方。并基于此浆料的流变特性，通过计算流体力学设计了具有逐渐收缩通道的定制喷嘴，从而有利于浆料顺利的挤出和稳定的剪切（图1）。以HAp的纳米晶体结构作为基础（原子尺度），到单分散的纳米棒在打印过程中受到剪切诱导而沿着打印方向进行有序的排列（纳米尺度），进一步控制打印路径使其平行排列（微米尺度），在宏观上制备三维高度有序的树脂样品，最后根据牙冠的三维模型，打印出个性化修复的牙冠（图2）。其打印精度可达95%（图3）。由于中断了裂纹扩展，当使用最小直径260 µm的喷嘴进行打印时，取向程度最高，其弯曲强度最高可达138 MPa，压缩强度可达370 MPa，优于传统模具法制备的样品（图4）。其优异的再矿化活性减少了细菌聚集和继发龋齿的机会（图5）。此工作为制备具有独特结构和功能的仿生材料提供了新的思路。图4. HAp基复合树脂的力学性能及断面形貌图 图5. HAp基复合树脂的体外生物活性 此工作得到了国家重点研发计划（2016YFA0201702）及上海市优秀学术带头人项目（20XD1400100）等项目的资助。特别感谢岛津公司宁棉波工程师在Micro-CT测试中提供的帮助。 近年来，张耀鹏教授团队在3D打印仿生生物材料研究方向取得了一系列研究成果（Compos. Sci. Technol., 2021, 213, 108902 Cellulose, 2021, 28, 241-257 Carbohyd. Polym., 2019, 221, 146）。 原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202104001 高分子科技原创文章。欢迎个人转发和分享，刊物或媒体如需转载，请联系邮箱：info@polymer.cn 本文转发自高分子科技公众号本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

仪器信息网讯 2011年11月1日，大昌华嘉商业(中国)有限公司(以下简称：大昌华嘉)与清华大学化学系徐柏庆教授课题组联合举办的新材料表征技术研究专题研讨会在清华大学化学馆301报告厅召开；30余位业内的专家学者出席了会议，仪器信息网作为特邀媒体亦参会。会议现场　　本次会议分为上下两场，主题分别为“最新颗粒表征技术研讨会”和“β亚基介孔分子筛的合成，表征及催化学术讲座”。 大昌华嘉公司科技事业部产品经理严秀英女士与樊润先生分别主持会议　　大昌华嘉是一家总部位于瑞士的全球性企业，2009年收益总额高达86亿瑞士法郎，在亚太、欧洲和美洲地区的35个国家有560个营业网点，自2002年至今，大昌华嘉在全球已拥有22000名专业员工。其中，大昌华嘉科学仪器部分为市场、销售、维修及应用4个部门，其仪器设备产品主要应用领域包括材料科学、物理性质、化学反应、化学分析和食品分析等。　　此外，大昌华嘉目前在中国已有49名员工，并设立了11个办事处，拥有超过20000名中国客户；同时大昌华嘉为众多的中国客户专门在上海建立了应用开发实验室，还积极参与或组织各种相关的会议展览、用户培训等活动。美国麦奇克有限公司副总裁 Mr. Paul Cloake　　Mr. Paul Cloake首先介绍到，自Leeds & Northrup研究所成功推出第一台商用激光粒度分析仪(Microtrac Model 7991)到现在，麦奇克几经坎坷，但是公司一直致力于颗粒表征方面的科技创新和仪器开发。2000年，Microtrac正式成立Microtrac Inc.；2003年，公司隆重推出Microtrac S3500系列激光粒分析仪；2004年推出全新设计的干粉递送系统Turbotrac；2005年，Microtrac S3500系列仪器全面升级；2007年，公司在仪器中引进Zetatrac和蓝波技术等。　　随后，Mr.Paul Cloake主要谈到了激光散射技术的原理和最新的技术进展，并特别提到了采用三激光技术的激光粒分析仪S3500、S3500SI及其相应的图像分析软件。S3500系列激光粒分析仪采用固定位置的三激光固体光源设计及“Bluewave” 技术，配合双接受透镜，可以实时大角度的接受颗粒的衍射/散射光信号(0-165度)，信号稳定，重复性好。在S3500的基础上，2011年麦奇克公司推出了S3500SI激光粒度粒形分析仪，实现了一台仪器具有两种技术（静态激光衍射法和动态图像分析法）能同时测量12种粒径和14种粒形的参数。　　最后，Mr.Paul Cloake还讲到，麦奇克公司凭借其在激光衍射/散射技术和颗粒表征方面的独到见解，开发了最新一代Nanotrac Wave 纳米粒度及Zeta电位分析仪。该款仪器采用先进的“Y”型光纤探针光路设计和先进的动态光背散射技术，融纳米颗粒的力度分布和Zeta电位测量于一体，操作简单，测量迅速，结果准确可靠，重现性好。Mr. Paul Cloake 给大家介绍仪器的操作及维护技巧　　研讨会下半场，日本Gifu大学的Yoshihiro SUGI教授和日本拜尔公司的Keita Tsuji博士分别给参会人员作了有关介孔分子筛的合成、表征和催化及吸附技术最新进展等方面的精彩报告。日本Gifu大学 Yoshihiro SUGI 教授　　Yoshihiro SUGI教授从微孔、介孔材料谈起，介绍了不同材料的划分区域及其相关的应用情况，并向大家展示了不同种类分子筛的孔径大小和结构模型。随后介绍了以CTMABr和TEAOH为模板合成具有β沸石结构单元的介孔硅铝分子筛的过程，并对所合成的材料进行了X射线衍射(XRD)、核磁(NMR)、透射电镜(TEM)、傅立叶红外光谱(FT-IR)等多方面的性能表征，结果表明，所合成的材料具有很好的耐热性及稳定的机械加工性能等优良的特性。最后Yoshihiro SUGI教授通过维他命E的合成形象说明了介孔材料在催化方面所表现出的高活性和高选择性。日本拜尔有限公司 Keita Tsuji 博士　　日本拜尔成立于1988年，是一家研究生产容量法/重量法气体吸附分析仪的专业制造厂商。其产品主要包括比表面和孔隙分析仪、化学吸附仪、金属分散度分析仪等一系列高品质的仪器。　　Keita Tsuji博士结合日本拜尔多款表面吸附产品，在报告中介绍了表面吸附技术的最新进展。例如，日本拜尔BELSORP-max是一款高性能容量法气体吸附仪，可以实现原位脱气功能，在极宽的压力范围内对被测多孔材料进行吸附/脱附等温线分析。同时，针对近年来低温吸附要求越来越多的情况，日本拜尔开发的BELCryo低温控制系统，配合BELSORP系列吸附仪器的使用，可以将相关的应用领域延伸至极低的温度范围，为吸附表征打开了一扇通往低温方向的大门。　　此外，Keita Tsuji博士重点讲到，日本拜尔吸附仪产品与X射线衍射技术(XRD)相结合可实现结构和数据两方面信息的同时检测；还有如果BELCAT 系列程序升温化学吸附仪选配CATCryo低温控制装置，可以增加低温化学吸附功能，控温范围能从-100℃到1100℃。与会代表与Keita Tsuji 博士沟通交流

微区扫描电化学新技术讲座本讲座定于2011年9月22日（星期四）在北京科技大学腐蚀中心404会议室（腐蚀楼404室）举办，热忱欢迎有关的科技工作者光临！具体安排如下： 上午9:00-11:00 主讲：Dr. Rob Sides （Princeton Applied Research）题目：Applications of Different Localized, Scanning Electrochemical Measurements上午11：15-12：15 主讲：林昌健教授 (厦门大学)题目：扫描电化学技术及应用中午12：30-13：30 工作午餐下午14：00-16：30 仪器实践主讲人介绍Rob Sides简介 Rob Sides 博士出生于美国南卡罗琳娜州，2000年于Clemson大学化学专业学士毕业后，进入佛罗里达州立大学攻读硕士及博士学位，师从于Charles R. Martin 教授，并在其课题组进行锂离子电池电极材料纳米级研究，此研究在纳米材料模板合成电化学表征领域处于领先地位。 2005年10月，Rob Sides博士在完成学位后加入美国Gamry公司，担任应用专家一职。主要负责腐蚀研究的应用支持。 2008年10月，Rob Sides加入美国Ametek公司普林斯顿应用研究部门，主要负责扫描微区电化学仪器的应用支持，针对不同的扫描电化学技术满足客户的应用及分辨率要求。迄今，Rob Sides已经在全球提供多于30套微区电化学仪器的应用方案设计与技术支持，深受广大扫描微区电化学仪器的信赖。林昌健简介林昌健,1985年在厦门大学化学系获理学博士学位(师从田昭武院士)，同年留校，1987-90年赴美国NIST和FDA从事博士后研究、1987年破格提拔为副教授、1991年起聘为厦门大学教授(博士生导师)、2006年始聘为厦门大学卢嘉锡特聘教授，现为山东大学兼职教授、台湾国立成功大学兼职教授。曾在美国(1994-1995, 1999)、加拿大(1996)、香港(1998)等做访问教授研究。现任福建省电化学技术工程研究中心主任、亚太腐蚀控制联盟理事、中国腐蚀与防护学会副理事长、金属腐蚀与防护国家重点实验室学术委员、海洋腐蚀与防护国防重点实验室学术委员、中国生物材料委员会理事，《电化学》学报副主编、《International Journal of Corrosion》、《金属学报》、《中国腐蚀与防护学报》、《腐蚀科学与防护技术》、《表面技术》、《装备环境与工程》等学报编委。历任厦门大学学术委员会秘书长（理工科）、厦门大学科技处处长、教育部科技委学部委员、教育部高等学校材料科学与工程教学指导委员会委员、厦门大学物理化学研究所副所长、厦门大学材料科学与工程系首任主任、厦门大学化学化工学院副院长，第46届国际电化学会议秘书长、第1、2届海峡两岸材料腐蚀与防护研讨会主席、第4届中国功能材料及应用学术大会执行主席、第8、9届国际钝化会议国家代表等。主要从事电化学研究新方法、材料电化学、腐蚀与防护、生物材料与表面、纳米功能材料等研究。已主持承担国家973计划课题、国家863计划课题、国家科技支撑计划课题、国家自然科学基金项目、福建省科技计划重大项目等科研课题40余项。在微区电化学及扫描微探针研究、复杂体系界面及腐蚀测试技术、不锈钢表面技术及理论、生物材料及表面、纳米二氧化钛表面构筑及应用等研究已取得重要成果。已在国内外重要刊物发表学术论文300余篇, 申请国家发明专利40 余项，其中20项已授权。已获教育部、福建省及军队科技进步奖8项，已有多项科研成果实现产业化应用。已培养博士后、博士生、硕士生100余名。1991年获国家教委，国务院学位委员会授予&ldquo 作出突出贡献的中国博士学位获得者&rdquo 荣誉称号, 并荣获第二届国家杰出青年科学基金。联系方式：美国阿美特克科学仪器部（普林斯顿及输力强）联系人:李荣，王敏 电话: 010-85262111-10，13488680137传真: 010-85262141Email：infosi@ametek.cn, rong.li@ametek.com.cn, min.wang@ametek.com.cn

“mRNA就像一个电脑程序，你可以对其进行编程以执行所需的任何操作，你甚至都可以变成蝴蝶。医学的未来是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。”在Axel Springer的专访中，新晋世界首富埃隆马斯克给予了mRNA技术超高评价，称它是医学的未来。mRNA（信使核糖核酸）是由DNA的一条链作为模板转录而来、携带遗传信息能指导蛋白质合成的一类单链RNA。mRNA理论上可以表达任何蛋白质，被称为“万能钥匙”，可以探索治疗几乎所有基于蛋白质的疾病。mRNA技术的应用领域包含免疫疗法、蛋白质替换疗法和再生医学疗法等；在新冠疫苗研发中，mRNA技术首次得到产业化验证，推动其在生物制药领域成为极具潜力的技术平台。截至目前，全球mRNA疫苗和药物在研管线已超200条。其中，传染病、罕见病和肿瘤相关管线多达158条，印证了mRNA技术的应用场景在不断拓宽。新冠疫情的爆发无疑大大加速了mRNA技术的商业化进程。随着mRNA疫苗研发管线越来越丰富，其生产工艺也逐渐趋于成熟。mRNA生产工艺主要包括质粒原液生产、mRNA原液生产、mRNA制剂制备与纯化、质检及储存运输。mRNA自身存在精准合成难度高、易降解、难保存等特性，使得mRNA药物在研发生产过程控制、工程保证、大规模制备工艺、质量控制与质量体系等多方面存在复杂挑战。mRNA技术的开发难点和关键技术点在于合成修饰（提高mRNA分子的稳定性，防降解）和递送系统（提高进入人体细胞的效率，产生抗原刺激人体发生免疫反应）。针对mRNA的批量合成，目前较为高效的方式为体外转录（In Vitro Transcription，IVT）。IVT主要是以线性DNA为模板制备mRNA，主要工艺环节包括将线性化质粒DNA转录为mRNA、化学修饰（包含5’端加帽结构（Cap）和3’-polyA加尾结构）、分离纯化等过程。体外转录所用质粒DNA的质量、转录和修饰工艺优化、反应过程控制，都对最终mRNA原液质量至关重要。体外转录合成（IVT）是一个相对复杂的酶催化过程。在合成mRNA的过程中，除DNA模板外，科研人员还需加入所需的酶、核苷酸及其它相关试剂。为了保证工艺稳定性，研发人员通常采用实验设计法(DoE)进行工艺优化和规模逐级放大(比如从1mL-50mL-500mL-5L的放大路径)，以实现产量的稳步提升。尽管酶促合成技术在生化行业是较为成熟的（常用于合成多肽、DNA、RNA、小分子化合物等），但是在mRNA的转录合成中，研发人员仍面临如下挑战：i.合成批次间的不一致性；ii.升温速率、温度控制、加料过程等条件的可重现性；iii.工艺过程中包含多个人工操作步骤，人为误差影响较大。梅特勒托利多全自动合成反应器可智能管理合成过程（包括试剂与原材料识别、加样、混合等）并控制和监测关键过程参数（包括pH，温度等）。i. 精准地控制反应温度、搅拌速率、加料过程等，保证合成批次间的稳定性。体系可迅速达到设定所需温度(如：2˚C、37˚C、70˚C)，并在反应过程中保持±0.1˚C温度稳定。ii. 提供多种不同规格的反应釜选型可以适应多种体积规模的反应，保证了mRNA合成工艺规模放大的可行性。iii. iControl控制软件全程控制并记录所有工艺过程参数，自动保存并生成、导出实验报告，方便批次追溯和数据化管理。iv. iControl控制软件可编辑模板实验方法，调用统一工艺流程模板，运行批次实验，实现批次间的可重复性。v. 合成平台扩展性优良，可搭载原位在线光谱探头设备，深化工艺开发过程监测控制。文末福利 扫描二维码可下载查看《全自动合成反应器EasyMax助力mRNA合成工艺优化及放大》方案。扫码填写信息后我们将从参与的小伙伴中抽取20位送出以下奖品（奖品图片仅供参考，以收到的实物为准）：l 富士instax拍立得（价值379元）1份l 摩飞便携榨汁杯（价值 199元）4份l 哈根达斯代金券（价值50元）15份 活动截止日期：2022年7月31日（通过梅特勒托利多官方微信号公示中奖名单）

导读近期，美国食品药品监督管理局（FDA）授予黑色素瘤mRNA疫苗“突破性疗法”的认定，这是全球首个获此认证的mRNA肿瘤疫苗。国内首款新型冠状病毒mRNA疫苗也于近期纳入紧急使用。mRNA疫苗是目前最炙手可热的医药领域之一，被誉为“全能钥匙”的mRNA疫苗，理论上能够表达任何蛋白，在疫苗、肿瘤治疗、先天性代谢疾病等领域都有着极为广阔的前景。但作为一类全新的疫苗，其质量控制仍处于探索阶段，一起来看看岛津最新的应用研究成果！mRNA疫苗作用原理与生产流程mRNA疫苗是通过将编码抗原蛋白的mRNA接种至人体，mRNA作为模板合成抗原蛋白，诱导或激活机体免疫系统产生免疫反应，从而预防和治疗疾病。mRNA的生产工艺流程主要包括以下五步：质粒制备，体外转录，体外修饰，纯化，载体递送。mRNA疫苗质量控制根据mRNA疫苗制备流程，岛津结合自身仪器建立了mRNA疫苗质量控制解决方案。方案优势：&bull 此方案涵盖了mRNA生产工艺流程中关键质量控制，且同一个分析项目提供多种仪器的解决方案，内容丰富。&bull 方案中涉及的岛津新款仪器在mRNA质量控制中表现出优异性能，如蒸发光散射检测器ELSD-LT III、生物惰性液相色谱仪Nexera XS inert、基质辅助激光解吸电离-飞行时间质谱仪MALDI-8030等仪器。质粒构型分析质粒具有3种基本构型：超螺旋(Supercoiled，简称SC)、线性(Linear)和开环(Opencircular，简称OC)。岛津采用生物惰性液相分析3种构型质粒，实现基线分离，可用于超螺旋质粒纯度的测定。图片生物惰性液相色谱仪实物图（左）和3种状态质粒色谱图（右）mRNA原料定性分析mRNA制备过程中非常重要的一步是将DNA转录为RNA，其中需要用到的原料有三磷酸核苷（NTPs）。岛津通过单四极杆质谱(LCMS-2050)确定不同NTPs分子量，从而对原料进行定性分析。LCMS-2050标配DUIS（ESI+APCI）离子源，质量范围广，兼顾了小型化及高性能。LCMS-2050实物图（左）和mRNA合成原料ATP质谱图（右）mRNA疫苗加帽率分析帽子结构是mRNA翻译起始的必要结构，为核糖体识别mRNA提供了信号，协助核糖体与mRNA结合，使翻译从AUG开始。同时帽子结构可增加mRNA的稳定性，保护mRNA免遭核酸外切酶的攻击。所以，加帽率的高低直接影响着mRNA疫苗的药效及稳定性。岛津推荐通过MALDI-TOF(MALDI-8030)或QTOF(LCMS-9030 /9050)对加帽率进行检测，其中MALDI-TOF测定加帽率操作简便快速，无需优化流动相、色谱柱等繁琐操作。MALDI-8030实物图（左）和mRNA样品加帽后质谱图（右）mRNA疫苗纯度分析mRNA 纯度对于保障 mRNA 疫苗的有效性和安全性至关重要。由于mRNA中含磷酸基团，在常规液相系统中容易产生金属吸附，从而影响分析的灵敏度、精密度等性能。岛津生物惰性液相系统中管路经peek内衬，整个流路无不锈钢金属材料，从而抑制金属吸附，完美实现mRNA纯度分析。生物惰性液相色谱仪实物图（左）和mRNA纯度分析结果（右）递送介质分析为了mRNA免受核酸酶的攻击，并允许传递进入细胞，需要使用递送系统。目前mRNA疫苗递送介质主要为脂质纳米粒（LNP），其由四种成分组成，分别是胆固醇，修饰化PEG，可离子化脂质和辅助脂质。因LNP组分无紫外和荧光信号，因此推荐使用液相色谱联合蒸发光散射检测器（ELSD）定量分析LNP四种成分。ELSD-LT III是岛津最新一代蒸发光散射检测器，具有灵敏度高、线性范围广等优异特性，在样品分析时采用wide模式，无需优化增益值，可同时快速分析四种不同含量的LNP成分。ELSD-LT III检测器实物图（左）和LNP色谱图（右）根据中国药典，可采用基质辅助激光解吸附飞行时间质谱(MALDI-TOF)等方法测定LNP成分之一聚乙二醇的重均/数均分子量及多分散性。利用岛津MALDI-8030即可分析PEG分子量。MALDI-8030实物图（左）和PEG质谱图（右）使用岛津扫描探针显微镜（SPM-9700HT），测定了mRNA疫苗样品的表面形貌，并使用仪器自带的软件一键将其转换成了更加清晰、直观的三维形貌图。扫描探针显微镜SPM-9700HT实物图（上）和mRNA表面形貌图（下）结语mRNA技术应用前景非常广阔，除了能够用于预防传染性疾病，也为治疗肿瘤、免疫疾病带来了新的星火。但mRNA在序列设计和递送系统等环节还存在一定的技术壁垒，众多mRNA疫苗仍处于研发和临床阶段，希望岛津mRNA质量控制解决方案为mRNA疫苗的发展添砖加瓦。本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

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p　　strong仪器信息网讯/strong 截至今日，全国新型冠状病毒感染的肺炎病例累计确诊病例已超过3万例，疑似病例超过2.6万例，疫情发展态势严峻，拐点尚不会很快出现，因此新型抗病毒药物的研发成为公众关注的焦点。/pp　　2月3日，华中科技大学同济医学院、华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院学者联合西安交通大学第一附属医院、中科院北京基因组研究所、华为云科研团队宣布，筛选出五种可能对2019新型冠状病毒(2019-nCoV)有效的抗病毒药物。/pp　　据悉，上述联合科研团队针对2019新型冠状病毒的多个靶标蛋白(其中Mpro 蛋白晶体结构由中科院饶子和院士团队提供)，对8506种上市或者正在进行临床试验的药物中进行超大规模计算机辅助药物筛选工作，并在一周内取得了第一阶段成果。/pp　　研究发现，有五种药物可能对2019新型冠状病毒有效，分别是Beclabuvir，沙奎那韦(Saquinavir)，比特拉韦(Bictegravir)，洛匹那韦(Lopinavir)，多替拉韦(Dolutegravir)。/pp　　联合科研团队发现，Beclabuvir不仅可以和Mpro蛋白结合，还可能是2019新型冠状病毒RNA依赖的RNA聚合酶NSP12的一种潜在抑制剂 沙奎那韦(Saquinavir)不仅可以很好地同Mpro蛋白结合，还能够和2019新型冠状病毒的S蛋白相结合，可以同时在细胞内部和表面阻止病毒的扩增。/pp　　2月4日，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队，在武汉公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果。/pp　　李兰娟院士说，根据初步测试，在体外细胞实验中显示：/pp　　(1)阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。/pp　　(2)达芦那韦在300微摩尔浓度下，能显著抑制病毒复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达280倍。/pp　　李兰娟院士说，抗艾滋病药物克力芝对治疗新型冠状病毒感染的肺炎效果不佳，且有毒副作用。她建议将以上两种药物列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》。/pp　　2月5日，中国医学科学院院长王辰教授、曹彬团队在武汉市金银潭医院宣布启动瑞德西韦治疗新型冠状病毒感染研究。临床试验将一共入组患者761例，2月6日起患者开始接受用药。/pp　　大家都希望能尽快有好的药物来对付这突如其来的不速之客，但是我们必须清楚地认识到，药物的研发、生产、应用有基本的规律和时间要求。/pp　　以传统的小分子化学药物为例，新药研发从无到有，要历经药物发现、临床前研究和临床试验“三部曲”，最后才能进入医药市场用于治疗疾病。/pp　　第一步：候选新药的发现/pp　　候选药物的发现首先需要选择和确定药物的作用靶标。靶标是一种与某种疾病发生发展密切相关的生物分子,如蛋白和核酸等，对这种生物分子进行干预，能够治愈或缓解与其相关的疾病。药物作用的靶标确定之后，药物化学家们需要根据靶标的空间结构，设计或者合成有作用的先导化合物。这些化合物可以是全新结构的化合物，也可以来自天然产物(动物、植物、海洋生物)，甚至还可以是一些已经上市的药物。/pp　　经活性筛选得到先导化合物后，还需要以先导化合物为模板合成大量的新化合物，以进行构效关系研究，进一步筛选优化得到活性更好的化合物，同时还得系统地研究化合物的理化性质，代谢性质以及毒理早期数据，才能筛选出来满足成药性的最优化合物，这时候可以作为候选药物，进入临床前开发。/pp　　第二步：候选新药临床前研究/pp　　确定候选药物是新药研发的基石，接下来新药就从研究进入了开发阶段，也就是系统的临床前和临床研究工作，这时候需要大量的资金投入这个“主角”身上。/pp　　临床前研究需要进行包括原料药和制剂的药学研究，动物体内的药理药效，药代动力学，以及安全性评价在内的系统研究工作，这部分研究需要在动物身上进行。随着新药研发进入后面的临床阶段，药物化学家们还得不断地放大合成的规模，优化开发更加合理的生产工艺，并且符合GMP(Good Manufacturing Practice)生产的要求，逐步满足将来商业化生产的需求。/pp　　制剂部门需要进行系统的处方和工艺研究，质量标准和控制研究，稳定性研究等工作，从而开发出符合临床需求的新药制剂。/pp　　第三步：临床研究/pp　　在完成了系统的临床前研究后，接下来就是进入临床阶段了，临床阶段需要在人体上进行试验，因此药物进入临床研究前必须得到国家药品监督管理部门的审批。在中国，新药的研发机构需要向国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)提交新药临床申请(investigational new drug, IND)，获得许可后才能进行人体临床试验。/pp　　热分析技术常用于新药研究中。热分析法是测定物质的理化性质与温度关系的一类仪器分析方法，即在程序控温和一定气氛下，准确记录物质的理化性质随温度(或时间)变化的关系。而今在药物分析中最常用的是差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA），二者经常联合应用使得到的样品热特征信息可互为补充。热分析技术可用于判断药物的熔点、确定药物的结晶水、测定药物的纯度、处方及辅料筛选等。/pp　　目前，将热分析得到的数据同时与其他仪器分析的数据一起综合分析、相互印证已经成为发展趋势，发达国家已把热分析方法作为控制药品质量、从事新药研究及药物新剂型开发的主要检测手段之一，国内外将热分析技术应用于药物分析领域亦越来越广。建立化学药品对照品热分析数据库，在化学药品检验体系中准确、高效、可靠地应用好热分析技术，加强相关基础性研究并服务于药品检验，意义重大。/pp　　针对新型冠状病毒的抗病毒药物的研发是一项周期长，投资高，风险大的系统工程。迄今2019-nCoV还没有针对性的特效药。一些个案报道的治疗药物仍需更多的临床实践证明效果。现有至少7个针对病毒RNA聚合酶或蛋白酶的小分子药物，包括CR3022抗体药物都处于不同临床研究阶段 相关疫苗的研发也在开展中，但距离临床应用尚需时间。/ppbr//p

化学合成是一个重要的工艺，在制药、材料、石油化工等诸多领域都需要用到。以制药领域为例，在药物研发阶段，合成药物分子是整个 DMTA（设计-合成-测试-分析）周期中的一个核心环节。据相关报道表明，在过去的十几年间，新药分子的结构变得日益复杂，这一趋势无疑给药物的研发工作带来了前所未有的挑战。复杂药物分子的合成过程往往依赖于经验丰富的有机化学家，他们通过深入的文献研究和大量的实验条件筛选，才能够实现这一合成目标。由此产生的大量人力资源和时间成本，不仅严重拖延了新药的开发进度，而且还导致了患者难以承受的高昂药价。近年来，自动、智能、精准的化学合成愈发成为趋势，旨在突破现有化学合成方式的局限性，使化学合成变得 “反应条件简单、反应快、产率高、后处理简单、操作标准化”，为化学家提供一个高效简便的工作环境。以药物筛选为例，化合物库的构建是药物筛选的重要基础，获取先导化合物 6 种主要途径中，化合物库筛选占比高达 80%。目前各大国际制药企业都有自己大型的高质量化合物库，可谓是制药公司 “保护最为严密的资产”，化合物库的构建涉及大量重复的人工操作，后处理费时费力、数据易出错等问题都需要“高通量、自动化”的化学合成方式解决。为满足客户多元化学合成的应用场景，晶泰科技推出全自动高通量合成筛选工作站 XmartChem&trade 智能合成工作站。该自动化合成工站专门为化学人员研发，人机协作，操作标准化，提高合成效率；同时，应用科学家与自动化技术人员组成研发团队，突破了自动固体投料、自动分离纯化技术壁垒，开发的智能手套箱工作站，适用于无水无氧操作体系的合成反应，真正实现化学合成实验流程全自动高通量运行，系统稳定高效，已落地客户场景。晶泰科技XmartChem&trade 智能合成工作站XmartChem&trade 智能合成工作站打通合成实验中投料、反应、产物稀释、过滤和液质分析全过程，软件系统直观易用，可根据研究需求配置不同反应体积、温度条件、混合方式、惰性气氛条件，突破高通量合成筛选的瓶颈，降低操作门槛，提高合成效率。● 应用场景● 产品特点提高合成效率，增加研究产出&bull 人机协作：系统高效稳定，7×24 小时不间断安全运行；&bull 降低操作门槛：减少水氧敏感化学合成反应操作难度；实验过程操作标准化，减少人为出错率；&bull 提升安全性：减少了合成工作人员暴露于有害化学物质和潜在危险反应的风险；根据客户需求搭建专属合成平台&bull 灵活模块：固/液投料、反应、稀释、过滤、SPE 固相萃取、分析及纯化；&bull 固体投料：覆盖大粒径（1.2mm）、流动性差、蓬松、静电等复杂性质粉末投料，投料范围 1mg~20g，称量分辨率 0.1mg；&bull 惰性气氛条件：智能手套箱工作站，适用于无水无氧操作体系的合成反应，实现投料反应及监测需求；&bull 开放集成：支持多种第三方设备如 LC-MS、离心机等集成到工作站；&bull 柔性拓展：根据不同应用场景，兼容不同反应容器，六轴/四轴机器人系统支持集成多种自动化模块。专门为化学人员研发的软件系统 ，直观易用&bull 可视化软件系统：触屏式操作界面，轻松访问资源、方法、任务及数据等功能信息；资源配置界面与设备内部布局完全一致，操作方式直观，充分降低学习成本，易于使用；&bull 简化工作流程：可直接创建或调用模板实验设计流程方法，如酰胺合成、还原胺化、金属催化偶联、环化反应等常用实验，轻松设定参数，节约时间；支持批量实验参数导入，简化操作；&bull 用户权限设定：划分用户权限，维护实验方法、数据安全；&bull 完整数据记录：实时自动采集反应条件、实验控制以及数据，确保完整实验流程可追溯；&bull 数字化平台：支持接入 LIMS 系统，并兼容晶泰数字化软件（ELN、数字孪生仿真系统等）。完善的本地技术支持体系&bull 多元化团队：化学家与自动化结合的研发团队，深入理解应用场景，产品更符合您的需求；&bull 高效支持和服务：产品从安装、培训、维护、维修到升级，提供全生命周期支持；&bull 售后无忧：专业完善的服务团队，当日响应。扫码留言获取产品彩页晶泰科技自动化赋能的化学合成平台AI 和自动化已经大踏步迈进合成化学的领域，并逐渐实现产业化。自 2019 年起，晶泰科技便开始探索自动化实验室的自主研发之路，已在自动化化学合成、自动化结晶等场景中应用。晶泰科技的自动化化学合成平台，采用人机协作的工作模式，通过自主研发的云端软件控制系统，可以远程操控自动化工站和起串联作用的 AGV 小车，实时记录实验过程数据和结果，有效保证了实验记录的及时性、完整性和可追溯性，确保规范性。帮助客户最大程度地实现提质增效，自动化合成在高通量反应或平行反应中，有明显的优势。

人冠状病毒广谱抑制剂的研究进展（一）宋乐天，程玉森，高升华，姜向毅，展鹏＊，刘新泳＊（山东大学药学院药物化学研究所化学生物学教育重点实验室，山东济南250012）摘要：冠状病毒在全球范围内的三次流行对人类生命健康造成了极大威胁，特别是目前针对新冠疫情仍然缺乏有效的抗病毒药物。冠状病毒广谱抑制剂通过作用于病毒生命周期中的关键靶标或宿主关键因子来抑制病毒感染。本文作者聚焦冠状病毒生命周期中的药物靶点，综述了现有广谱冠状病毒抑制剂的研究进展，以期为研发抗冠状病毒药物提供参考，更好地应对当下及未来的冠状病毒疫情。关键词:冠状病毒 广谱抑制剂 老药新用 药物发现冠状病毒(coronaviruses, CoVs)在自然界中 广泛分布,1947年首次由啮齿类动物体内分离得到，其常在多个宿主间传播，对多种家畜、野生动 物及人类具有潜在威胁[1]。冠状病毒在动物间传播至人类，即形成人冠状病毒HCoV。至今已出现7种对人类具有传染性的冠状病毒，分别为HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2[2]。常见的人冠状病毒如HCoV-229E和 HCoV-OC43可导致上呼吸道感染、消化道及神经系统症状，不严重且能自愈[3-4]，因此在较长时间内未受到重视。2003年暴发的重症急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)疫情造成全球范围内8000多人感染，死亡率为10%左右 2012年暴发的中东呼吸综合征(middle east respiratory syndrome, MERS)死亡率高达39%；而2019年底暴发的新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease- 2019, COVID-19)疫情已经导致全球超过1.6亿人感染，350多万人死亡[5]，造成了全球公共卫生危机，这促使人类加快对冠状病毒抑制剂的研究，但至今仍缺乏特异性药物或疗法。相比较，广谱抗病毒药物可作用于某一类病毒或某种病毒不同的变异株，具有独特的优势。本文作者聚焦冠状病毒生命周期中的关键靶标，探讨了开发广谱抗冠状病毒药物的思路。1.冠状病毒的基本结构冠状病毒的遗传物质为单正链RNA,可以作为病毒增殖时的遗传物质及复制模板，也能以mRNA的形式参与合成相应的蛋白质，或直接组装入子代病毒颗粒。冠状病毒基因组从5,端开始，前三分之二序列由两个重合的开放阅读框组 成,编码多聚蛋白pplab,其最终转化为16种非 结构蛋白(non-structural protein, nsp)，与病毒基 因组转录与复制有关。3,端附近的序列编码冠状 病毒所共有的4种结构蛋白，包括核衣壳蛋白 (nucleocapsid protein, N 蛋白)、刺突糖蛋白 (spike glycoprotein, S 蛋白)、膜蛋白(membrane protein,M蛋白)和高度疏水的包膜蛋白(envelope protein, E 蛋白)(图1)[6] 。2.冠状病毒的生命周期冠状病毒的生命周期包括侵入宿主细胞、基因组复制和结构蛋白合成、子代病毒组装和释放 等基本步骤(图2)。S蛋白介导病毒入侵时，由宿主半胱氨酸组织蛋白酶和跨膜丝氨酸蛋白酶 (transmembrane protease serines 2, TMPRSS2)催化，裂解为S1、S2两个亚单位[7]。S1和S2分别负责病毒与细胞受体结合以及与细胞膜融合，二者协同介导病毒与细胞表面血管紧张素转化酶2 (ACE2)结合，引起S蛋白进一步的空间结构改变,使病毒以脱壳或膜融合方式纳入细胞[8]。相比于SARS-CoV, SARS-CoV-2和宿主细胞膜融合也可有成对碱性氨基酸蛋白酶(PACE,也称 Furin蛋白酶)的参与。其通过选择性水解刺突蛋 白中的氨基酸片段,预活化刺突蛋白以增强其与ACE2的结合力，提高对宿主细胞的侵染能力[9]。病毒侵入后,RNA复制产生子代RNA,并以之为模板合成多聚蛋白，后者在胞浆中受到主蛋白酶(main protease, Mpro或3CLpro)与木瓜样蛋白酶(papain-like protease, PLpro)协同作用，裂解生成功能性蛋白[10]。PLpro除此之外还具有去泛素活性,能在宿主细胞内将蛋白质脱除泛素和类泛素蛋白ISG15 ,以抑制宿主的抗病毒免疫反应[11]。最终,在功能性蛋白的作用下合成子代病毒颗粒的各个组分，装配并释放出胞。Figure 1 The structure of coronaviruses, represented by SARS-CoV-2Figure 2 The life cycle of coronaviruses, represented by SARS-CoV-23.抗冠状病毒药物的主要靶点通过将SARS-CoV-2的基因测序结果与不同的人冠状病毒基因序列对照，可以辨识出一系列 高度保守的序列。这些序列编码各种关键酶或蛋白质,包括S蛋白、主蛋白酶、木瓜样蛋白酶及依 赖RNA的RNA聚合酶(RdRp)等[12]。进一步研究表明，以上酶的活性位点在SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV乃至其他冠状病毒中保持高度相似[13],因此这些酶都是广谱抗病毒药物研发的重要靶点。同时，病毒增殖的过程中高度依赖宿主细胞的物质、能量与酶，因此靶向宿主细胞中与病毒生命周期密切相关的靶点，也是广谱抗病毒药物开发的重要策略[14]。靶向宿主的广谱冠状病毒抑制剂可充分克服病毒耐药性、突变性与种间差异性,具有较大的发展空间[15]。4.广谱冠状病毒抑制剂本文讨论的冠状病毒广谱抑制剂是针对冠状病毒与宿主的关键靶点开发的抗病毒化合物。现阶段，根据这类化合物靶向的生理过程不同，分别靶向冠状病毒的侵入过程、RNA复制过程、多聚蛋白裂解过程以及宿主靶标… … 下一期将分享靶向冠状病毒刺突蛋白、RdRp、蛋白酶及宿主靶标的一系列冠状病毒广谱抑制剂，以及其对抗击新冠肺炎疫情、预防未来的冠状病毒传播具有的重要意义。 参考文献：[1] BAILEY O T.PAPPENHEIMER A M.CHEEVER F S ,et al. A murine virus (JHM) causing disseminated encephalomyeliti s with extensive destruction of myelin: L Isolation and biological properties of the vinis[J]. J Exp Med, 1949,90(3) ：195 -212.[2] YEZ W, YUAN S, YUEN K S, et al. Zoonotic origins of human coronaviruses [ J ]. Int J Biol Sci, 2020,16(10) ： 1896 -1897.[3] WEISS S R, NAVAS-MARTIN S. Coronavirus pathogenesis and the emerging pathogen severe acute respiratory syndrome coronavirus[ J]. Microbiol Mol Biol Rev,2005,69(4) ：635 -664.[4] DE WIT E, VAN DOREMALEN N,FALZARANO D, et al. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses [ J ]. Nat Rev Microbiol, 2016,14(Suppl. 1) ：523 -524.[5] World Health Organization WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard[EB/OLJ. [2021 -08 -23]. https://covid!9. who. int/.[6] YANG D, LEIBOWITZ J L. The structure and functions of coronavirus genomic 3' and 5' ends[ J]. Virus Res,2015,206：120 -133. [7] LAN J,GE J, YU J, et al. 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近年来，科研高校实验室在生物医药、新能源和新材料等领域不断取得进展。在这些领域中，很多化学反应对实验过程中的水分和氧含量要求十分严格，比如 Buchwald-Hartwig 偶联反应；也有一些化合物和试剂对空气中的水分和氧气极为敏感。科研工作者为了能够高效的开展研究，必须借助特殊的设备和技术来进行无水无氧操作。如果操作不当，即便反应路径和条件设计得当，也可能无法得到期望的产物。因此，无水无氧技术在科学研究中占据了重要位置，已经得到了广泛应用。目前，无水无氧操作主要有以下三种方法：高真空线操作（Vacuum-line）：适用于对无水无氧条件要求不是很高的体系，通过直接用惰性气体置换反应体系中的空气，这种方法简单实用，适用于多种常规反应，是最常见的保护方式。Schlenk 线操作：在需要进行无水无氧的回流、蒸馏和过滤等操作时，使用 Schlenk 线技术较为便捷。手套箱操作（Glove-box）：对于需要称量、物料转移、稀释和过滤等更为复杂的操作体系，通常在充满惰性气体的手套箱中进行。手套箱已在科研实验室中被应用在有机合成、OLED 封装、锂电池制作与研究、对水氧敏感的试剂的存储与分装以及生物领域如厌氧菌培养、细胞低氧培养等方面[1] 。XmartChem智能合成工作站（手套箱工站）晶泰科技将自动化技术与手套箱有机结合，研发的机器人工作站系列——XmartChem 智能合成工作站（手套箱工站），自动完成合成实验中投料、反应、产物稀释、过滤全过程，实现无水无氧操作体系下化学合成实验操作流程自动化，专门为化学人员研发的软件系统 ，直观易用。突破高通量合成筛选的瓶颈，降低操作门槛，提高实验的效率和安全性，增加科学研究产出。● 产品特点&bull 无水无氧操作体系：具备高效的气体净化系统，O2 & H2O 1ppm；&bull 高通量全自动：自动化完成合成实验中投料、反应、产物稀释、过滤全过程，突破高通量合成筛选的瓶颈，降低操作门槛，提质增效；&bull 人机协作 ：系统高效稳定，7×24 小时不间断安全运行；&bull 信息溯源：支持条码扫码，样品信息可溯源；&bull 可视化软件系统：触屏式操作界面，轻松访问资源、方法、任务及数据等功能信息；资源配置界面与设备内部布局完全一致，操作方式直观，充分降低学习成本，易于使用；&bull 简化工作流程：可直接创建或调用模板实验设计流程方法，轻松设定参数，节约时间；支持批量实验参数导入，简化操作；&bull 用户权限设定：软件系统支持划分用户权限，维护实验方法、数据安全；&bull 完整数据记录：实时自动采集反应条件、实验控制以及数据，确保完整实验流程可追溯；&bull 数字化平台：支持接入 LIMS 系统，并兼容晶泰数字化软件（ELN、数字孪生仿真系统等）；&bull 立体仓储物料架：多层自动化控制，适用于多种物料存放；&bull 人工操作位设计：惰性气体手套箱一机多用，用于敏感试剂的人工备料和存储；自动物料架，实验过程中按需补料；&bull 开放集成：支持多种第三方设备如 LC-MS 等集成到工作站，实现产物的快速鉴定；● 工作流程参考文献[1]郑杰，张福平，李玉佳. 无水无氧手套箱在实验室安全运行与管理中的探索与实践[J]. 大学化学，2023，38（10）：300-305.

聚合酶链式反应 (The polymerase chain reaction ,PCR) 彻底改变了 DNA 分析和扩增的方式。自 20 世纪 80 年代推出以来，PCR 已发展成为分子生物学中最重要的技术之一。它是一种快速、定向扩增特定 DNA 序列的方法，基于 DNA 变性、引物杂交和耐热 DNA 聚合酶合成 DNA 的原理。PCR 在科学和医学领域有着广泛的应用。在基因表达分析中，它可用于量化特定基因的表达并研究其调控。在基因分型中，PCR 能够识别基因变异并将基因型分配给特定性状或疾病。在法医 DNA 分析中，PCR 还可用于放大 DNA 的微小痕迹，并利用它们来识别嫌疑人或分析亲属关系。PCR也用于传染病的诊断。这样可以快速、准确地检测病毒或细菌等病原体，从而实现早期诊断和针对性治疗。在产前诊断中，PCR 还用于识别未出生婴儿的遗传异常或染色体疾病。PCR 基础知识PCR 由几个步骤组成。在第一步变性中，双链 DNA 通过加热分离，形成单链。当溶液冷却时，短的合成 DNA 引物特异性结合两条单链并标记要扩增的区域（退火）。在随后的延伸过程中，DNA 聚合酶与标记位点结合并沿着模板合成新的 DNA 链。该酶通过添加核苷酸（DNA 的组成部分）来激活。通过重复变性、退火和延伸步骤，复制的 DNA 片段数量可以呈指数增长。因此，经过多次PCR循环后，原始DNA序列可以被扩增成数千或数百万个拷贝。PCR 可以通过多种方式进行修改，以适应特定的应用，例如，通过使用特定的酶或标记。PCR 具有许多优点，使其成为现代分子生物学中不可或缺的工具。这里首先要提到的是高灵敏度和低材料要求。PCR 可以扩增最少量的 DNA 或 RNA，从而可以非常灵敏地检测病原体或特定序列。为此只需要少量的 DNA 或 RNA，这简化了采样和样品制备，并减少了所需起始材料的数量。通过使用与精确定义的 DNA 或 RNA 序列结合的特异性引物，PCR 可以非常具有特异性并选择性地扩增目标材料。快速获得结果；扩增过程通常可在数小时内完成。自动化 PCRPCR 的最大优势之一是其自动化能力，可以更轻松地检查大量样本并减少相关工作量。自动化 PCR 包括自动化系统和仪器执行的所有经典子步骤。所需试剂（DNA 模板、引物、DNA 聚合酶、核苷酸和缓冲溶液）的精确配量和添加是在受控环境中进行的，以最大程度地减少污染。热循环仪用于精确控制温度循环，包括变性（将 DNA 分离成单链）、退火（引物与目标 DNA 结合）和延伸（由引物合成互补 DNA 链）的步骤。 DNA 聚合酶）。现代自动化 PCR 系统可以实时检测和评估 PCR 结果。这可以使用与特定 DNA 序列反应的荧光探针或染料来完成。该系统在 PCR 过程中检测荧光信号，以确定目标 DNA 的存在和定量。使用特殊软件分析从自动 PCR 获得的数据。该软件可以解释 PCR 结果、计算扩增曲线、确定阈值以及对目标 DNA 进行定量。市场上有各种各样的自动化 PCR 仪器，每种仪器都提供不同的功能和功能。Thermo Fisher Scientific（美国沃尔瑟姆）是提供各种自动化 PCR 系统的领先供应商之一，其中包括 Veriti Dx 96 孔热循环仪以及 Applied Biosystems QuantStudio 3 和 5 实时 PCR 系统。这些系统具有从实时 PCR 到数字 PCR 的各种功能，可用于研究实验室和临床环境。Bio-Rad（美国赫拉克勒斯）也是著名的实验室仪器制造商，提供自动化 PCR 系统，例如 CFX Opus 实时 PCR 检测系统和 QX200 微滴式数字 PCR 系统。除此之外，这些系统能够实时或以数字液滴格式进行精确的 DNA 扩增和检测。Roche Diagnostics（瑞士巴塞尔）提供用于实时 PCR 的 LightCycler 仪器。这些仪器可快速扩增和检测 DNA 序列，广泛应用于分子诊断。Illumina（美国圣地亚哥）是新一代测序 (NGS) 领域的领先公司，其产品组合中拥有自动化 PCR 系统。MiseqDx 仪器是一款自动测序仪，可在一个集成系统中实现基于 PCR 的扩增和 DNA 测序。为了进一步提高自动化程度，可以通过提取、清洗和选择性片段化来制备 DNA。Maxwell 仪器（Promega，麦迪逊，美国）等适合此目的，因为它能够自动提取和纯化可用于 PCR 的核酸。QIAcube 自动化系统（Quiagen，希尔登，德国）还可以自动纯化 DNA 样品。还有许多其他制造商提供自动化 PCR 系统。该领域的市场正在迅速发展。因此，在选择系统时，建议考虑具体要求、所需功能以及与计划应用程序的兼容性。自动化 PCR 系统应具有几个重要特性，以实现高效可靠的 PCR 结果。这首先包括精确的温度控制。它对于正确实施 PCR 各个步骤（变性、退火和延伸）至关重要。该系统应提供对温度循环的精确控制并保持严格的耐受温度范围。自动化 PCR 系统必须提供可靠的检测技术来测量 PCR 结果。这可以通过荧光探针、染料或其他检测方法来实现。检测的高灵敏度、特异性和重现性对于准确的 PCR 结果至关重要。质量保证和污染控制机制还应结合起来，以确保结果的准确性和可靠性。这可以通过使用阴性对照、自动移液、封闭反应管或其他方式来实现。其他要求包括灵活性和适应性。该系统应支持不同的 PCR 格式（例如实时 PCR、数字 PCR 或等温 PCR），并提供设置和定制不同 PCR 反应和方案的可能性。根据应用，必须保证与常用试剂和耗材的适当兼容性。与不同 PCR 试剂盒制造商和试剂的兼容性是能够使用各种测定和方案的优势。自动化 PCR 系统还应该具有可扩展性，以适应 PCR 反应的通量以满足要求。它们应该提供并行处理大量样品以实现高通量的可能性。用户友好的软件具有直观的用户界面，是易于操作的标准配置。该软件应该能够对 PCR 方案进行编程、监测反应进度并分析数据。通常内置用于量化、阈值和分析扩增曲线的强大数据分析功能。与手动实施相比，自动 PCR 具有多种优势。通过使用热循环仪和 PCR 机器人等自动化系统可以提高 PCR 的准确性和重现性。温度循环的精确控制和试剂的准确剂量可以提高效率并减少错误和污染。此外，自动化允许同时进行多个 PCR 反应，从而节省大量时间。自动化还可以实现复杂的 PCR 方案，例如多重 PCR [1] 和巢式 PCR [2]，广泛应用于研究和诊断。图 1：自动 PCRPCR 技术的最新发展 尽管 PCR 是分子生物学中的一项成熟技术，但它仍在不断得到进一步发展，以提高效率、灵敏度和应用领域。与经典 PCR 相比，等温 PCR 保持恒定温度，这使得过程更容易、更快 [3]。环介导等温扩增 (LAMP) 等等温 PCR 技术无需热循环仪即可扩增 DNA。这些方法用于快速诊断传染病和遗传性疾病。此外，数字PCR（dPCR）的发展进一步扩大了PCR的可能性[4]。DNA 不是在单个反应中扩增，而是被分解为数千或数百万个单独的反应。对结果进行统计分析可以精确确定 DNA 拷贝的绝对数量。dPCR 可用于检测癌症中的微小残留病、测定基因拷贝数以及准确测定病毒载量等应用。数字液滴 PCR (ddPCR) 是数字 PCR 的一种变体，其中 PCR 反应分为数千或数百万个水滴 [5]。每个液滴都含有一个或几个 DNA 拷贝。通过分析阳性和阴性液滴可以精确确定DNA拷贝的绝对数量。ddPCR 具有高灵敏度、精确度和重现性，可用于非侵入性产前诊断和癌症液体活检等应用。小型便携式 PCR 系统的开发使得 PCR 可以在实验室外使用。即时 PCR 设备用于医疗诊断，特别是在偏远地区或快速诊断传染病。这些系统易于使用，不需要复杂的基础设施，并能在短时间内提供可靠的结果。PCR 和 NGS 技术的结合彻底改变了 DNA 测序 [6]。通过使用基于PCR的方法，例如测序前的PCR扩增，可以有针对性地扩增和分析特定的DNA序列。这样可以识别突变、遗传变异，并对 DNA 序列进行详细研究。参考文献[1] Hasan, M. R., Kalikiri, M. K. R., Mirza, F. (2021). Real-Time SARS-CoV-2 Genotyping by High-Throughput Multiplex PCR Reveals the Epidemiology of the Variants of Concern in Qatar. International Journal of Infectiuos Diseases. 112, pp. 52-54. DOI: 10.1016/j.ijid.2021.09.006.[2] Green, M.R. (2019). Nested Polymerase Chain Reaction (PCR). Cold Spring Harbor Protocols. DOI:10.1101/pdb.prot095182.[3] Asielle, P. J., Baeumer, A. J. (2012). Miniaturized isothermal nucleic acid amplification, a review. Lab Chip, 11, pp. 1420-1430, DOI:10.1039/C0LC00666A.[4] Morley, A. A. (2014). Digital PCR: A brief history, Biomolecular Detection and Quantification, 1(1), pp. 1-2, DOI: 10.1016/j.procbio.2012.11.007.[5] Kojabad, A. A., Farzanepour, M. Galeh, H. E. G. et al. (2021). Droplet digital PCR for viral DNA/RNA, current progress, challenges, and future perspectives. Journal of Medical Virology, DOI: 10.1016/j.bdq.2014.06.001.[6] Ladetto, M., Brüggemann, M., Monitillo, L. et al. (2013). Next-generation sequencing and real-time quantitative PCR for minimal residual disease detection in B-cell disorders, Leukemia, 28, 1299-1307, DOI: 10.1038/leu.2013.375.关于作者Kerstin ThurowCenter for Life Science Automation, Universität Rostock, Rostock, DeutschlandRostock, Germany教授、博士、工程师。于 1995 年在慕尼黑路德维希马克西米利安大学获得博士学位。1999 年，她取得了测量与控制工程的资格。同年，她被任命为罗斯托克大学工程学院“实验室自动化”教授。自 2004 年以来，她一直担任罗斯托克大学“自动化技术/生命科学自动化”系主任，并担任罗斯托克大学生命科学自动化中心主任。她的研究主题包括生命科学过程的自动化、机器人技术、移动机器人技术以及系统集成和系统工程。原文：Automation of Polymerase Chain Reaction (PCR)，Wiley Analytical Science newsletter，8 February 2024供稿：符 斌

模块化设计，根据您的化学合成需求扩展升级模块化设计使 PurePep Chorus成为下一代多肽合成器，可以满足实验室不断变化的需求。凭借惰性的专有内部流路 PurePep Pathway ，可实现最高质量的固相合成。*Inert PurePep Pathway “inside” – pure reliability惰性内部流路 – 稳定运行保障*Configurable 2, 4 or 6 reaction vessels可配置 2、4 或 6 个反应容器*Controlled induction heating with oscillation mixing带振荡混合的可控感应加热*Real-time UV monitoring实时紫外监测*Automated cleavage自动切肽*Preactivation预激活*Intuitive software designed for 21 CFR Part 11直观软件设计，符合21 CFR Part 11要求PurePep Pathway “inside”仪器内部流路专有PurePep Pathway(阀块系统)的优良设计使其具有零死容积、无交叉污染和持续数年的免维护性能。没有交叉污染，也不会因为苛刻的化学合成条件导致多肽合成失败。有了PurePepChorus内部可信的PurePep流路，您每次都能收获高纯度的多肽。 ，时长02:10 Configurable 2, 4 or 6 RVs 2通道，4通道，6通道配置您可以根据通量需求选择2通道、4通道或6通道的合成仪配置。仪器是模块化的设计，您也可以根据多肽研究的需求，后续进行实验室扩展升级，比如随着合成需求的增加可以将2通道仪器升级成6通道仪器。Controlled induction heating and Oscillation mixing带振荡混合的可控感应加热可控感应加热和振荡混匀专利，可以在25°C到90°C之间调节反应温度，不会导致温度超调。该技术完全兼容振荡混匀，确保均匀的温度分布，均匀的化学反应，和高产量。同时，每个反应通道可进行氮气鼓泡混合，氮气混合强度和频率可调。PurePep Chorus完全可控的反应参数设置，保证了多肽合成的准确性和可重复性。Real-time UV monitoring实时紫外监测您可以选择多少反应通道配置紫外监测功能。在PurePep Chorus上使用IntellisynthTM实时紫外在线监测合成多肽时，可尽量减少试验和错误次数。UV监测功能有什么作用呢？在进行脱保护反应，溶液混合时，通过检测Piperidine与Fmoc复合物的光吸收值，监测脱保护程度，不仅可以调节脱保护的次数，也可以延长脱保护的时间。当使用Single-Shot技术传输氨基酸时，实时紫外监测功能可以确保氨基酸试剂充分利用。Automated cleavage自动切肽PurePep Chorus 配置原位切肽功能，可在合成仪上实现多肽的自动化切割。您可以自主设定多肽切割程序，可以立即切割多肽，也可以在整个合成过程结束后切割多肽，或者是特定的日期与时间切割多肽。切割的多肽链收集于50mL离心管。PTI品牌所有型号的多肽合成仪都采用了耐TFA腐蚀的材料，因此您可以放心的在仪器上进行多肽切割。如果对自动切肽不感兴趣，也可以灵活的将收集位转换成非天然氨基酸添加位。Preactivation预激活PurePep Chorus可以平行运行3个通道的预活化反应，是空间位阻氨基酸添加的理想选择。此外，DIC/HOBt 化学法合成可以进行优化，并直接放大生产。Intuitive software直观的软件图形化用户界面简化了化学家的工作流程，加速多肽合成方法的设定。预编辑的方法文件可以直接使用，您也可以已此为模板，结合多肽序列与合成条件进行自定义编辑。在合成反应运行的同时，您也可以着手编辑下一个合成反应文件。Chorus的软件设计符合21 CFR part 11的要求，主要特点包括:用户管理、电子签名、跟踪审计、报告审查，以实现最大的可追溯性，保障仪器可以合规使用。

新冠病毒肺炎疫情至今已造成全球1.4亿人感染和300余万人死亡。随着疫情进展，突变病毒株不断出现，对中和抗体和疫苗的防护效果提出了严重挑战，迫切需要针对各型突变株中高度保守的转录复制过程开展深入研究，阐明关键药物靶点的工作机制，发现能够有效应对各种突变株的抗病毒药物。 新冠病毒是目前已知RNA病毒中基因组最大的一种病毒（约30 kb），其基因组编码了一系列非结构蛋白，并按照一定的空间和时间顺序，形成复杂的超分子蛋白质机器“转录复制复合体”（RTC），负责病毒转录复制的核心过程，包含了众多保守的抗病毒药物设计的关键靶点。由于基因组极大，同时聚合酶复制保守性较差，新冠病毒进化出一种独特的“复制矫正”（proofreading）机制，利用转录复制复合体中关键的nsp14蛋白对复制过程进行矫正，一旦发现聚合酶合成了错误配对的碱基，立刻通过nsp14具有的外切核酸酶（ExoN）将错误碱基处理掉，保证复制的准确进行，这也是病毒逃逸核苷类抗病毒药物的关键途径。同时，nsp14是一个独特的双功能蛋白，除负责复制矫正的外切核酸酶外，还拥有一个N7甲基化酶（N7-MTase），负责mRNA加帽过程关键的第三步催化反应。复制矫正和加帽过程如何进行，特别是两个截然不同的生化过程如何在一个nsp14蛋白中协同作用，是20多年来冠状病毒研究领域中最关键的几个“未解之谜”之一。 2021年5月24日，清华大学饶子和院士、娄智勇教授团队与上科大高岩博士合作在Cell发表研究论文Cryo-EM Structure of an Extended SARS-CoV-2 Replication and Transcription Complex Reveals an Intermediate State in Cap Synthesis，解析了新冠病毒超分子蛋白质机器“转录复制复合体”关键状态的三维结构，揭示了病毒mRNA加帽、基因组复制矫正、逃逸核苷类抗病毒药物的分子机制。这是该团队在新冠病毒转录复制复合体研究中，继在Science、Cell等期刊上连续发表4项成果后的又一重要工作。 新冠疫情爆发后，清华大学饶子和院士、娄智勇教授团队针对新冠病毒转录复制机制开展的深入研究，先后阐明了“核心转录复制复合体”（C-RTC）[1]、“延伸转录复制复合体”（E-RTC）[2]和“加帽中间态转录复制复合体”[Cap(-1)’-RTC][3]的工作机制。在此基础上，研究团队成功解析了Cap(-1)’-RTC与nsp10/nsp14形成的超级复合体Cap(0)-RTC的三维结构（图1）。 图1 新冠病毒Cap(0)-RTC的工作机制 在该复合体中，nsp9蛋白发挥了“适配器”（adaptor）的作用，通过与nsp14蛋白相互作用，将nsp10/nsp14复合体招募到Cap(-1)’-RTC中，从而利用nsp14的N7甲基化酶结构域完成mRNA加帽过程的第三步关键反应。尤为重要的是，研究团队发现Cap(0)-RTC在溶液状态下会形成稳定的同源二聚体。在二聚体中，解旋酶nsp13通过其1B结构域的重大构象变化，引导模板核酸链反向移动，引发产物链backtracking机制，从而将产物链3’末端传输至另一Cap(0)-RTC的nsp14外切核酸酶结构域的反应中心，完成错配碱基的矫正过程（图2）。 图2新冠病毒复制矫正的in trans backtracking机制 这一发现所提出的in trans backtracking的复制矫正机制，与真核/原核细胞RNA聚合酶Pol II的复制矫正机制具有一定的类似性，表明作为基因组最复杂的RNA病毒，新冠病毒的转录复制过程已与高等生物具有一定的类似性，阐明了冠状病毒研究领域20多年来悬而未决的关键科学问题。同时，复制矫正机制是新冠病毒逃逸核苷类抗病毒药物（如瑞德西韦）的关键机制，一旦核苷类药物被加入RNA产物链中，即会被病毒的复制矫正过程去除，从而丧失抑制活性，目前仅有NHC及其衍生物可以逃逸该过程。该成果也将对未来进一步优化和发展新型核苷类抗病毒药物提供关键的结构基础。 该成果的获得得益于研究团队在冠状病毒转录复制领域中17年多的长期积累。自新冠疫情发生后，研究团队系统研究了新冠病毒转录复制过程，阐明了关键药物靶点蛋白主蛋白酶Mpro和转录复制复合体多个状态三维结构，为认识病毒的生命过程、发展高效抗病毒药物提供了关键信息，先后在Nature[4]、Science[1]、Cell上[3,5]和Nature Communications[2]上发表系列研究论文，是国际上抗新冠药物靶点研究中最为系统、引用最多的工作之一。 清华大学饶子和院士、娄智勇教授/ChangJiang学者特聘教授和上海科技大学的高岩博士为共同通讯作者，清华大学医学院和生命学院的闫利明博士、杨云翔博士，以及博士生李明宇、张盈、郑礼涛、葛基、黄雨岑、刘震宇为共同第一作者。 专家点评（一） 钟南山（中国工程院院士） 从“非典”到“新冠”，科学依靠坚守 基础研究是科技创新的源头，是人类认识自然、适应和改造自然的知识源泉，需要科学家长期的坚守和耕耘。 自2003年“非典”开始，在不到20年的时间里，全球已经出现了3次由冠状病毒导致的传染病。尤其是此次新冠疫情，在全球已经造成超过1亿多人感染，而且随着疫情发展，突变病毒不断出现，一些已有的中和抗体不能很好的中和突变病毒，部分疫苗针对突变病毒的保护效果也有一定程度下降。深入认识病毒的生命周期，开发能够有效应对各种突变病毒的广谱抗病毒药物，将成为今后一段时间抗疫工作的重点内容之一。 目前针对新冠病毒的抗病毒药物研究，主要针对的是病毒转录复制过程的关键靶点蛋白，如蛋白酶和聚合酶等。针对这两个靶点的抑制剂已有相当数量的进入临床实验，例如瑞德西韦（Remdesivir）等。以瑞德西韦为代表的核苷类抗病毒药物主要作用于病毒的聚合酶，在被掺入产物核酸链后，阻断病毒核酸的合成，进而抑制病毒的转录复制过程。然而，在此类抑制剂进入临床研究后，其抗病毒效果与预期有一定差距。除药物代谢等问题外，冠状病毒通过特有的“复制矫正”（proofreading）机制逃逸核苷类抗病毒药物的抑制，可能是此类抗病毒药物抑制效果不佳的一个重要原因，目前仅有NHC及其衍生物能够躲避病毒复制矫正机制的干扰。对这个机制开展深入研究，将为今后发展广谱、高效的抗冠状病毒药物提供关键的科学信息。 子和教授及其团队在新冠疫情爆发后，针对新冠病毒转录复制机制开展了系统研究，先后阐明了“核心转录复制复合体”（C-RTC）[1]、“延伸转录复制复合体”（E-RTC）[2]和“加帽中间态转录复制复合体”[Cap(-1)’-RTC][3]的工作机制。在这些工作的基础上，他们又在世界上第一次成功组装成含有形式复制矫正功能的nsp14蛋白的超分子机器Cap(0)-RTC。通过结构分析，他们发现在Cap(0)-RTC形成的同源二聚体中，解旋酶通过自身构象改变，引导模板核酸链反向移动，引发产物链“回溯”（backtracking）机制，进而将产物链3’末端传输至另一Cap(0)-RTC的nsp14外切核酸酶结构域的反应中心。复制矫正机制是新冠病毒逃逸核苷类抗病毒药物的关键机制，一旦核苷类药物被加入RNA产物链中，在其被聚合酶感知为“错配碱基”后，立刻会被病毒的复制矫正过程去除，从而丧失抑制活性。他们的研究工作，为我们生动展现了这一过程的可能机制。复制矫正的回溯机制，是从低等到高等生物细胞保证基因复制准确性的重要机制，但在病毒中以往还没有发现此类机制。这一研究成果不但发现病毒中的类似机制，是认识生命进化的重要成果，而且为进一步优化和发展新型核苷类抗病毒药物提供了关键的结构基础。 子和教授自2003年SARS爆发后，就一直在冠状病毒转录复制机制研究领域开展工作，至今已坚持了18年。2003年SARS疫情爆发期间，我当时即已了解子和教授在SARS病毒的一系列成果，智勇教授那时才刚刚开始博士阶段的学习。子和教授的研究组在国际上率先解析了SARS-CoV主蛋白酶的三维结构[6]，并研发了一系列高效抑制剂[7]，他们当时在转录复制复合体上的研究[8]至今仍被国际同行认为是冠状病毒转录复制复合体机制研究的“开篇之作”。这些积累，为新冠疫情爆发后他们在新冠病毒基础研究中取得的一系列重要成果奠定了坚实的基础，通过阐明新冠病毒主蛋白酶和转录复制复合体多个状态的三维结构，为认识该病毒的生命过程、发展高效抗病毒药物提供了关键信息，先后在Nature[4]、Science[1]、Cell[3,5]和Nature Communications[2]上发表系列研究论文，是国际上抗新冠药物靶点研究中最为系统、引用最多的工作之一。 2020年9月11日，习近平总书记在科学家座谈会上总结了新时代科学家精神，强调要有勇攀高峰、敢为人先的创新精神，追求真理、严谨治学的求实精神，淡泊名利、潜心研究的奉献精神，集智攻关、团结协作的协同精神，甘为人梯、奖掖后学的育人精神。18年来，子和教授的团队中有100多人先后参与冠状病毒研究，累计发表50余篇研究论文，引用超过6000余次，均篇引用超过100次，一批早期参与的俊彦陆续成长为国家科研骨干。科学依靠坚守，子和教授团队在冠状病毒的奋斗历程，对科学家精神做了一个很好的诠释。 专家点评（二） 康乐（中国科学院院士） 从结构生物学角度认识新冠病毒的转录复制机制 新冠病毒造成的疫情，是近一个世纪以来人类面对的最大的一次公共卫生事件，深入研究病毒生命周期的分子机制，是认识病毒特征、研发抗病毒手段的关键所在。新冠病毒非常特殊，它的基因组是目前已知RNA病毒中基因组最大的一种，其生命过程所涉及的分子机制也非常复杂。新冠病毒通过两个机制保证蛋白质翻译和相对准确的转录复制过程，一是要在病毒mRNA前端加上一个帽结构（cap），用于维持mRNA的稳定性和蛋白翻译的有效进行；二是通过一个独特的“复制矫正”（proofreading）机制，对病毒基因组的复制实施控制，一旦发现核酸中的错配碱基，随时进行修正。病毒转录复制复合体上的nsp14蛋白参与了这两个关键过程，可通过其C端的N7甲基化酶完成mRNA加帽过程的第三步催化反应，同时还可通过其N端的外切核酸酶完成复制矫正过程。这一现象在“非典”病毒（SARS-CoV）即已发现，但20年来一直无法回答两个截然不同的过程如何由一个蛋白来协同执行，是冠状病毒研究领域中多年来关注的核心基础生物学问题之一。 清华大学饶子和教授、娄智勇教授团队与上海科技大学合作在Cell发表的这一工作，解析了两种不同状态的“Cap(0)转录复制复合体”Cap(0)-RTC的三维结构，发现在转录复制复合体中，病毒编码的nsp9蛋白发挥了“适配器”（adaptor）的作用，将nsp10/nsp14形成的复合体招募到聚合酶上，与聚合酶上的NiRAN结构域共同形成一个“共转录加帽复合体”（Co-transcriptional Capping Complex, CCC），展示了mRNA加帽过程中，mRNA 5’端在多个关键酶分子之间的传输路径，第一次明确揭示了基因组超大的RNA病毒是如何将以聚合酶为中心的“延伸复合体”（Elongation Complex, EC）与“加帽复合体”连接起来。更加重要的是，他们在研究中发现Cap(0)转录复制复合体在溶液状态下会形成稳定的同源二聚体，通过深入研究该二聚体的结构，提出了冠状病毒复制矫正中称之为反式回溯（in trans backtracking）的机制。进一步的研究发现，在二聚体中，一个Cap(0)转录复制复合体的聚合酶催化中心与另一个Cap(0)转录复制复合体的nsp14外切核酸酶结构域催化中心相对，使合成的产物RNA 3’末端能够通过回溯的方式传输到nsp14外切核酸酶结构域进行加工。同时，他们还发现解旋酶nsp13的1B结构域发生了重大构象变化，并通过与模板核酸链的作用，引导模板核酸链反向移动，引发产物链回溯机制。值得指出的是，通过回溯的方式进行复制矫正，在真核/原核细胞中广泛存在，但是在病毒中还是第一次观察到此类机制。虽然该过程与真核/原核细胞Pol II转录过程的复制矫正机制具有一定类似性，但在Pol II的研究中，并未观测到蛋白具有巨大的构象变化，因而Pol II中回溯的驱动力也不是十分明确，而该工作表明解旋酶通过构象变化提供了回溯的驱动力，为深入理解这一基础生物学过程提供了重要的范例。

1月17日，北京市合成生物制造产业创新发展工作推进会日前在北京昌平未来科学城举办。会上，北京市合成生物制造技术创新中心和中关村合成生物制造产业集聚区揭牌并启动建设，旨在打造全市合成生物制造产业发展的“样板间”。北京市把合成生物制造产业作为未来产业的重要支撑，依托昌平区等重点产业承载区，大力推进合成生物制造产业创新发展，为服务北京国际科技创新中心建设，参与全球生物经济产业合作与竞争发挥支撑作用。据了解，筹建中的北京市合成生物制造技术创新中心落地昌平未来科学城，重点布局生物催化剂设计、生物制造原料开发、生物制造过程强化、生物制造产品工程四大分中心，将围绕生物制造产业链、创新链、价值链开展全流程技术攻关，实现更多“从0到1”的突破，为引领生物制造产业创新发展筑牢基础。中关村合成生物制造产业集聚区以昌平全域为基底，以未来科学城为重点，分步规划建设创新孵化区、转化加速区、高端制造区、总部办公区“四大功能区”，有序串联“生命谷”和“能源谷”两大创新组团，衔接医药健康、先进能源、先进制造三大主导产业，更好地服务北京未来产业布局。近期将启动15万平方米起步区建设，打造集“总部办公+研发平台+孵化加速+小试中试”于一体的创新孵化空间，满足各类生物制造产业需求。会上，昌平区围绕创新驱动、金融赋能、生态搭建等方面签署系列合作协议。昌平区政府与北京化工大学签署合作协议，依托驻昌高校在合成生物制造领域的深厚积淀和引领优势，筹建北京合成生物制造技术创新中心。

最近，日本物质材料研究机构与日本东北大学的联合研究小组通过实验模拟确认，陨石高速坠入海洋时引发的化学反应，可以很容易地合成地球生命不可缺少的氨基酸等有机物质。这是世界上首次成功地根据目前掌握的原始地球大气构成合成生命物质。该成果发表在12月7日出版的《自然地球科学》杂志网络版上。 　　氨基酸是含有氨基和羧基的一类有机化合物的通称，是构成地球生物体蛋白质并与生命活动有关的最基本物质，揭开生命物质氨基酸的起源之谜一直以来是科学家梦寐以求的目标。　　关于氨基酸的起源，美国化学家米勒曾于1953年在装有氨、甲烷和氢气的实验瓶内通过放电实验，首次合成了氨基酸。但是构成原始大气的主要成分，并不是当时认为的氨气、甲烷，而是以二氧化碳、氮气和水蒸气为主成分。用这些成分实验并不能产生米勒那样的化学反应。因此生命物质来源再次成为一个谜。　　联合研究小组在实验中，在充满氮气的金属筒中封入水、碳和铁。用以每秒1公里高速飞行的塑料块撞击使金属筒内部大气压瞬间急剧升高，再现了陨石撞击海面的场景。实验结果发现，撞击产生了甘氨酸（氨基酸的一种）、羟酸和胺等构成生物体的基本分子。

前 言在盛夏时节安静的池塘边，正是观赏荷花的好时候。在红花绿叶的点缀下，夏日仿佛多了一丝清凉舒缓。每当提到荷花（莲花），总能想起周敦颐在《爱莲说》中 “予独爱莲之出淤泥而不染，濯清涟而不妖”的诗句。荷花历来被佛教尊为神圣净洁之花，并且极力宣传并倡导学习荷花这种清白、圣洁的精神。另外，李白的诗句“清水出芙蓉，天然去雕饰”，也表明荷花具有天然之美。荷花即青莲，青莲与“清廉”谐音，因此荷花也被用以比喻为官清正，不与人同流合污，这主要是指在仕途中。比如，有一幅由青莲和白鹭组成的名为“一路清廉”的图画，就被很多文人置于自己的书房中。可是，莲为什么可以出淤泥而不染呢？这就要讲到莲花的“自清洁”和“不沾湿”特性了。荷叶效应如果留心观察莲花的叶子，你就会发现荷叶上总是干干净净的，好似不留一点灰尘。这是因为荷叶表面的特殊结构有自我清洁的功能，即荷叶的“自清洁”特性。此外，我们经常会看到这样的场景：当水滴在荷叶上时，水并没有完全铺展开，而是以水珠的形式停留在荷叶上，而且只要叶面稍微倾斜，水珠就会滚离叶面。这就是荷叶的“不沾湿”特性。荷叶的“自清洁”和“不沾湿”特性被统称为“荷叶效应”。这一概念最早是由德国波恩大学的植物学家巴特洛特提出的。图1荷叶效应超疏水特性其实，荷叶的“不沾湿”特性也被称为“超疏水”特性。那么，如何界定“超疏水”这一概念呢？在明确“超疏水”这一概念前，我们要先了解表面化学中的一个概念——接触角。如下图所示，接触角指的是“液－固”界面的水平线与“气－液”界面切线之间通过液体内部的夹角θ。有了这一概念，我们可以很方便地表示液体对固体的润湿情况。当夹角θ小于90°时，我们称该液体可以湿润固体。当θ大于90°时，该液体不能湿润固体。当θ大于150°时，该固体表面具有超疏水特性。通俗地讲，我们可以认为这种固体表面有很强的排斥水的能力。图2 浸润与不浸润的特征在自然界中，奇异的性质往往是其独特的结构决定的。那么，你肯定会问：“荷叶的特性是否与它的结构有关呢？”答案是肯定的。扫描电子显微镜的发展给我们的科学研究带来了更多的可能，也使得我们能够观察到荷叶的微观结构。通过电子显微镜的成像结果，我们可以清晰地看到荷叶表面有许多突起的“小山包”（这类结构被称为“乳突”如图3(a)）。这些乳突的尺寸通常在6微米左右，这些乳突的平均间距在12微米左右。而这些乳突是由许多直径在100纳米左右的纳米蜡质晶体组成。由此可见，荷叶表面存在复杂的“微米-纳米”双重结构，正是这些结构使得荷叶产生了“超疏水”和“自清洁”的双重特性。图3 荷花叶片的sem图像 (a)低倍图像(b) “乳突”高倍图像(c)叶片底部高倍图像（d）“乳突”尺寸对应的接触角曲线分布由荷叶到仿生技术自然界的生物都经历了漫长的演化过程，在物竞天择下，生物自身的结构和功能都经过了长期的筛选、发展和优化，具有极高的效能。荷叶的“自清洁”性能，并不是简单的美观功效，清洁程度直接影响叶片的光合作用效率。那么不仅仅是荷叶，在自然界中具有自清洁功能的生物还有很多种，比如蝴蝶的翅膀具有的超疏水结构，保证蝴蝶翅膀不会粘连露水影响飞行。水黾的脚具有绒毛结构，确保了水黾在水面上能以每秒钟滑行100倍于自身长度的距离，这都由于水黾腿部上有数千根按同一方向排列的多层微米尺寸的刚毛。而这些像针一样的微米刚毛的直径不足3微米，表面上形成螺旋状纳米结构的构槽，吸附在构槽中的气泡形成气垫，从而让水黾能够在水面上自由地穿梭滑行，却不会将腿弄湿。还有蚊子的复眼，它是由许多尺寸均一的微米半球组成，其表面还覆盖有无数精细的纳米乳突结构，这种纳米乳突结构的尖端与雾滴接触的面积无限小，具有理想的超疏水特性，从而确保了蚊子的复眼具有理想的超疏水防雾性能。图4 蝴蝶翅膀，水黾足，蚊子复眼的超疏水结构对自然界演化生成的超疏水结构，科学家们也做了进一步的研究，其超疏水表面的制备方法有多种：溶胶-凝胶法、相分离法、模板法、蚀刻法、化学气相沉积法、自组装法等等，下图为具有独特形状的表面微米阵列（如图5）纳米阵列（如图6），使得它们具有很好的疏水特性。图5不同形态的人工合成的超疏水结构图6 超疏水结构碳纳米管阵列经过先进结构材料的表面改性，我们常见的水也可以变得很有趣，比如我们可以用手切割水珠（图7），利用涂有超疏水材料的刀片对水滴进行切割（图8）。日常生活上，通过先进疏水材料的应用我们可以使得衣物不再被水或者油污污染，减少洗涤衣物的麻烦。在军事上，由于疏水材料的使用使得水的阻力明显下降，有效地提升了舰载的行驶速度。 图7超疏水表面上流动的水珠 图8超疏水表面涂层的刀片切割水滴结束语从荷叶效应到超疏水结构材料的合成制备，实际上是一个仿生学研究的过程。它将生物的结构、功能和行为应用于现代工程系统和技术设计中，解决人类所遇到的科学技术问题。仿生不是对自然模型的简单复制，而是对大自然中生物的理解、升华和具有创新价值的“重塑”。在这“重塑”的过程中，电子显微科学技术对其发展与促进作用是十分巨大的。

小分子药物研发和合成瓶颈传统的小分子抑制剂的作用机制是通过结合靶蛋白的活性位点从而抑制靶蛋白的功能，但小分子成药的技术也面临着诸多的限制和挑战，例如小分子药物会常出现耐药性；需要维持一定的体内药物浓度才能发挥作用；另外，还有很多靶点被认为是小分子所无法靶向的。 PROTAC技术的出现给小分子药物的瓶颈带来了曙光，可以完美地解决小分子药物面临的诸多难题。2001年，PROTAC首次作为化学生物学方法和新的治疗方法被提出来，经过20年的发展，PROTAC技术已日趋成熟，很多突破性的研究显著加速了该领域的发展。由于现在的有机合成常使用HPLC方法进行分离纯化，同时需要较高通量的平行筛选化合物库，因此高通量智能化的溶剂蒸发设备也是制药公司所必备的研发设备之一。PROTAC作用原理PROTAC是蛋白靶向降解嵌合体的缩写（Proteolysis-Targeting Chimera）。这是一种新兴的生物制药技术平台，它可以利用人体自身的天然蛋白质一次性系统地来治疗癌症和其他疑难杂症。 PROTAC原理图PROTAC是由E3连接酶配体(*)组成的异源双功能分子，通过连接酶(蓝色)连接到相应的蛋白质配体(POI，红色)。PROTAC使E3连接酶(蓝色)和POI(橙色)相互接近，引发泛素(绿色)向靶标的多次转移，*导致细胞内POI的蛋白酶体降解。相关临床试验PROTAC技术在克服耐药性和靶向不可成药靶点方面展现出了非常大的潜力。作为PROTAC技术的代表公司Arvinas，目前处于临床I-III期的两个PROTAC药物ARV-110（靶向雄激素受体，治疗前列腺癌）和ARV-471（靶向雌激素受体，治疗乳腺癌），都展现出了积极的治疗数据。 ARV-110是一款靶向雄激素受体（AR）的蛋白降解剂，针对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1/2期临床试验结果显示，ARV-110在携带特定基因突变的患者群中， 将40%患者的前列腺特异性抗原水平降低50%以上 。 ARV-471是一款靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂，已在针对 ER阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的 1期临床试验中取得积极数据。 PROTAC技术优势（来源：Arvinas官网）[ https://www.arvinas.com/our-science/protac-degraders ]（点击可查看大图） 此外，国内PROTAC技术*则起源于四川海思科医药集团。目前，该公司的HSK29116是国内仅有通过NMPA的IND申报，并处于临床一期的药物。 国内其他制药企业及CDMO公司，例如药明康德，分迪科技，凌科药业，开拓药业，五元生物等公司纷纷布局PROTAC平台。其中分迪科技已建立了一个独特的早期PROTAC新药发现平台，利用该平台已完成5类PROTAC分子的筛选与设计，并且已有多个案例证实了其针对降解靶点筛选苗头化合物的能力。五元生物也构建了具有自主知识产权的PROTAC平台，主要应用于新一代非小细胞肺癌新药研发，并用类器官技术为PROTAC分子的提供有效性和安全性评估。 PROTAC合成阶段的难点在合成目标产物时，由于合成条件不确定，很可能会出现大量的不同条件下的合成初产物，需浓缩后鉴定产物是否是目标物质。其中合成过程中会用到类似DMSO，NMP,HCL,TFA等有机溶剂，这些溶剂有的沸点高，有的具有强酸腐蚀性，需要用高质量浓缩设备进行浓缩去除。 DMSO（二甲基亚砜）是一种多样溶剂，可作为有机溶剂，参与到醇，卤化物，环氧化物的氧化过程中；也可以作为溶剂，将药物溶解在其中，加速药物向人体渗透。DMSO在常压下沸点高达189℃，难以蒸发。GeneVac EZ-2可以配备多种高性能真空泵，其中带聚四氟乙烯隔膜的ILMVAC泵具有更高性能，适用绝大部分有机溶剂，结合加热的蒸汽管道和系统组件，可以承受强烈的试剂腐蚀，完美地将DMSO溶剂去除。 TFA（三氟乙酸）是聚合反应的催化剂，也是有机反应的优良溶剂，能促进反应达到理想效果，极易挥发。GeneVac EZ-2可以选配耐酸型号，耐酸设备的材料和零件将会使用镍合金，玻璃和聚四氟乙烯，完全可以抵抗各种酸性试剂的腐蚀。 Genevac消除PROTAC合成阶段的瓶颈无论PROTAC是小分子还是合成后的混合样品，作为一种粗混物，都要在纯化前进行浓缩。这可能涉及到一系列的有机合成步骤包括使用大量的有机溶剂，包括腐蚀性的酸性溶液，比如HCl或TFA。如果一个目标的化合物库正在处于该阶段，并且下游研究需要更多的筛选步骤，那么GeneVac EZ-2/HT S3i将会是一套最完美的平行浓缩设备。 Sample Genie Kit在筛选合成产物阶段，每次合成反应产物都比较珍贵，GeneVac EZ-2可配备Sample Genie浓缩套装，在每一次完成样品的浓缩干燥后，样品可以自动保存到GC小瓶中，免除用户因下游检测导致来回转移样品从而导致浪费的烦恼，大大节省用户时间，且有60ml，125ml和250ml多种规格可供用户选择。 智能运行由于有机合成使用溶剂的复杂性，通常在样品浓缩和干燥过程中会耗费大量时间，用户一般都需要过夜使用仪器设备。GeneVac EZ-2采用全触屏控制面板，可编辑方法中各种参数，只需选择方法，按“开始”键，运行就开始了，整个过程都是智能化的，无需人员干预，结束后，运行自动停止。 离心浓缩不仅仅停留于合成阶段新药研发大致拥有4个阶段（见下表），每个阶段的目的都不同。除了在PROTAC合成阶段的应用之外，在临床前研究阶段，例如药代动力学实验和DMPK实验，研发人员同样需要使用离心浓缩设备代替传统的旋蒸和氮吹的方式，用来进行样品的制备和动物实验测试。使用GeneVac EZ-2设备设置2步仪器就可以自动开始样品浓缩和干燥工作，为用户省时省力省心。 药物研发各阶段SP GeneVac全新第四代EZ-2 溶剂蒸发工作站 第四代SP GeneVac EZ-2系列溶剂蒸发工作站现已隆重上市。GeneVac通过不断的实验与研发，全新升级的EZ-2 4.0溶剂蒸发工作站为用户带来更卓越的性能，更便捷的操作流程，更少的环境影响。EZ-2 4.0操作指导（点击红色字体查看操作指导） EZ-2 4.0溶剂蒸发工作站确保快速、简单、安全和环境友好地清除所有常用的溶剂和酸。使用了先进的*技术——Dri-pure防暴沸样品保护系统，防止样品交叉污染和由于交叉污染而导致的损失。帮助您从干燥、浓缩、冻干得到“蓬松的粉末”。EZ-2 4.0的首批客户中，有这样一家美国生物科技公司，其擅长合成生物学，主营核酸合成业务用于医学和农业，至今已经采购了18台EZ-2 4.0来满足他们的业务需求。 01性能卓越全新触摸屏设计，界面为日常工作提供了更多的预设方法，确保了合成PROTAC时用户的轻松使用 SpeedTrap™ 冷肼收集瓶重新设计，符合人体工程学，玻璃瓶放置于设备正面，便于观察，拆卸简单 EXALT结晶技术，该技术可用于结晶研究，例如多晶型筛选 大功率红外灯和软件的改进提高了整体性能，在保护样品的同时，加快PROTAC合成的研发进程 02简单操控，只需2步操作人员可以通过简单几步操作完成样品加载和设置然后离开，设备将会自动运行并停止，无需任何特殊培训。 关于德祥自1992年创办以来，德祥就一直是科学仪器行业内颇受尊敬的*供应商。我们热忱地信仰，科学技术能为我们的客户带来高品质的生活，为我们的市场、社会以及我们所存在的世界带来价值。参考文献[1] Yutian, Zou, D anhui, et al. The PROTAC technology in drug development.[J]. Cell biochemistry and function, 2019. [2] Ding Y , Fei Y , Lu B . Emerging New Concepts of Degrader Technologies[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2020, 41(7).[3] An S , Fu L . Small-molecule PROTACs: An emerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs[J]. Ebiomedicine, 2018.[4] Qi S M , Dong J , Xu Z Y , et al. PROTAC: An Effective Targeted Protein Degradation Strategy for Cancer Therapy[J]. Frontiers in Pharmacology, 2021, 12:692574.[5] R.R.伯吉斯, M.P.多伊彻. 蛋白质纯化指南[M]. 科学出版社, 2013.