肽制剂依降钙素

有谁做过鲑降钙素的相关物质,降钙素C峰定位的吗?具体应该怎么做,用什么溶解原料药?我按药典方法做不出来啊?

酶制剂的酶活测定方法及影响因素随着我国畜牧业的发展和生物工程技术的不断进步，酶制剂在饲料工业中的应用越来越普遍。由于酶制剂能够消除饲料中的某些抗营养因子的负面作用，提高饲料消化率，改善动物生产性能，降低生产成本，因此日益受到饲料界的重视。但是，由于酶制剂来源比较复杂、分子结构不明确，分离提纯困难等多种原因，使这类产品有国家标准的不多，即使有国标也存在一些问题。给广大养殖用户和生产企业带来很大不便。本文简要介绍一下常用的酶活测定方法及测定过程的影响因素，仅供广大饲料工作者提供参考。1 酶制剂的定义及分类所谓的酶制剂就是通过产酶微生物发酵工程或含酶的动、植物组织提取技术生产加工而成，具有一种或多种底物清楚的酶催化活性，有助于改善动物对饲料营养成分的消化、吸收等，并有功效的生物学评定依据，符合安全性要求，作饲料添加剂用的酶制剂产品（NY/T 722-2003）。工业上应用的酶制剂大多为水解酶，按作用底物的不同，可分为淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、植酸酶、木聚糖酶、果胶酶、葡聚糖酶、纤维素酶等。按动物体内是否分泌，分为消化酶和非消化酶两大类。消化酶指动物自身能够分泌的淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶等，在幼龄动物或特殊生理阶段时，动物也存在消化酶分泌不足需要外源供给的情况。非消化酶是指动物自身不能够分泌或很少分泌，必须由外源供给的酶，这类酶能消化动物自身不能消化的物质或降解一些抗营养因子，主要有植酸酶、木聚糖酶、果胶酶、葡聚糖酶、纤维素酶等。2 常见的酶活测定方法通常酶制剂活性的检测是采用实验室分析手段来进行评价，它可以用来筛选优质酶制剂、确定复合酶制剂的最佳组方及确定产品的最佳添加量等，酶制剂实验室评价技术是目前饲料厂家应用最为广泛的一种方法。其操作相对简单，检测所用时间短，便于生产实践应用。酶活测定结果虽不能完全反映酶的使用效果，但通过检测至少可以避免使用劣质的酶制剂。我国饲料工业标准中已经确立了饲用植酸酶（GB/T 18634）、纤维素酶（NY/T912）、β-葡聚糖酶（NY/T 911）的测定方法。另外，许多企事业单位为了生产研究的需要也制定了很多用于各种酶制剂活力的测定方法。目前测定酶制剂活性的方法主要有：2.1 比色法比色法是以反应生成有色化合物的显色反应为基础，通过比较或测量有色物质溶液颜色深度来确定待测组分含量的方法，根据原理不同可分为还原糖法和色原底物法。2.1.1 还原糖法 这种方法是通过酶作用于化学合成或从自然界提取出来的底物来进行测定的。非淀粉多糖酶与底物在特定的条件（温度、pH值和底物浓度）下反应，反应产物为还原糖，在与显色剂反应后，通过比色确定还原糖的生成量，同时制作标准曲线。酶的活性表示为单位时间产生一定浓度的产物所需要的酶量（mg 或mL）。该法可适用于大部分酶活力的测定，如淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、植酸酶、木聚糖酶、果胶酶、β-葡聚糖酶、纤维素酶等的测定。根据显色剂的不同又可分为DNS 法、钒钼酸铵法和地衣酚法。其中DNS 法由于操作简单、显色稳定，是目前众多实验室和饲料企业在测定非淀粉多糖酶时应用最多的测定方法。2.1.2 色原底物法 原理是利用人工合成的含色原基团的底物在酶的作用下释放出有色物质，利用分光光度计比色测定有色物质的含量计算酶活。如木聚糖酶活力的测定。该法操作简单、重现性好，但酶作用于合成底物与天然底物的效果有一定区别，用合成底物测定的酶活并不能代表酶制剂在应用于天然饲料时所能发挥的酶活大小。2.2 黏度法这种方法是根据酶能够降低一定浓度的标准底物（控制pH值、温度等条件）的黏度的能力来确定酶的活性。利用的底物主要有化学合成的底物（如CMC 用于纤维素酶的测定） 和自然提取的底物（如小麦阿拉伯木聚糖用于木聚糖酶的测定）。测定的酶的活性值是通过与同时测定的标准酶活性的比较，来确定酶的活性。该法可用于木聚糖酶、β-甘露聚糖酶、β-葡聚糖酶等酶活测定。这种方法的特点是通过降低底物的粘度来反映酶的活性，这也正是酶在体内起作用的重要特征。该法虽然灵敏度较高，但重现性差，操作复杂费时，应用难于普及。2.3 免疫学法用于酶活性分析的免疫学法包括ELISA 法和免疫凝胶扩散法。这两种方法是根据酶与抗体之间发生反应，然后ELISA 法通过第二步反应，凝胶扩散法则通过印染过程来确定酶的活性。这些方法非常灵敏，能够检测到极低水平的酶蛋白。但它们的缺点是对于每个产品的酶需要特殊的抗体，另外抗体能够与非酶蛋白质发生反应。由于抗体本身所用的蛋白质是特定的，因此，由不同生产者生产的同种类型的酶之间是没有交叉性的。另外，采用实验动物的敏感性也值得探讨。2.4 凝胶扩散法这种方法是将酶作用的底物与某种凝胶混合后倒入培养皿中，凝固之后，在凝胶上切开一条凿，倒入标准酶液和测试酶液。培养一定时间后，在切开的凝胶周围能够看到水解区域，区域的大小与酶的含量成正比。在某些情况下，还可以再加入其他试剂来显示水解的区域。如木聚糖酶活力的测定。这种方法虽然简单，但培养时间长。因为这种方法是根据区域的大小来确定酶的活性，所以其准确性要低于其他非扩散的方法。2.5 比浊法以酵母或酵母细胞壁在缓冲溶液中的浊度或吸光度的降低来表示酶活力，如β-葡聚糖酶活力的测定。2.6 体外模拟消化技术酶活测定毕竟不能反映外源酶在机体内真实的作用效果，因此，对于体外法评定饲料营养价值的研究不断增加。体外法评定饲料营养价值是通过模拟消化道内温度、pH、消化酶分泌、胃肠运动和养分吸收等参数，在体外建立一套与畜禽消化道内环境接近的操作程序，对饲料及酶制剂进行营养价值预测和评定。常用的体外模拟消化技术包括：①胃蛋白酶—胰酶法；②胃蛋白酶—小肠液法；③胃蛋白酶—胰酶—瘤胃液法；④胃蛋白酶—胰酶—碳水化合物酶法。由于不同的饲料用酶是不同的微生物通过发酵过程产生的，酶产品的酶学性质差别较大。并且各种微生物所分泌的酶的最佳pH 值、温度和对底物的亲和性都不相同。而目前，饲用酶除植酸酶、纤维素酶、木聚糖酶和β-葡聚糖酶有正式颁布的国标或行标酶活测定方法外，其他饲用酶制剂目前都还没有一个统一的定义及检测标准。因此，饲料厂家在比较不同厂家的酶制剂时，在没有统一的测定方法情况下，应首先确定自己认可的检测方法，然后在完全相同的测定条件进行检测，这样得出的结论才具有可比性。3 酶制剂活性测定影响因素的分析饲用酶制剂活性测定的主要影响因素有温度、pH、作用时间、底物等4大要素以及一些非定义要素，如酶液稀释度、标准曲线、显色剂、缓冲液等，下面就这几方面进行归纳分析一下：3.1 影响饲用酶制剂活性测定的四大要素所谓的酶活性就是指在特定的系统和条件下测到的反应速度。为了确保酶制剂测定结果的一致性，饲用酶制剂活性单位定义中对影响酶活大小的主要条件进行了规定，其中包括温度、pH 值、时间和底物，这些都是酶活力测定系统中最重要的因素，对酶促反应速度影响很大。3.1.1 温度对酶活测定的影响 酶制剂对温度非常敏感，在检测过程中对温度的控制则显得非常重要。温度对酶活性影响主要表现在两个方面：一方面，是当温度升高时，酶与底物的反应速率加快；另一方面，由于随着温度的升高将使酶的稳定性下降，部分酶蛋白分子逐渐变性而失去活性，引起酶反应速率下降。温度的这两种影响的综合作用而产生酶反应的“最适温度”。对于不同的酶制剂在不同的情况下最适温度是有一定的差别。研究木聚糖酶时发现，在30℃～40℃条件下酶活较稳定，50℃后随着温度的升高，酶活力开始下降，90℃时基本失活。研究纤维素酶最适酶解条件时发现，在36℃～58℃之间纤维素酶相对酶活随着温度升高而升高，当温度在58℃～62℃之间时，相对酶活性没有明显变化，曲线近似呈水平状态，在40℃、45℃、50℃条件下，其相对酶活分别为56%、70%、80%，而当温度大于58℃以上时相对酶活不再升高。同时，酶在不同条件下适宜温度也可能要受到酶的纯度、底物、激活剂、抑制剂以及酶促反应时间等因素的影响。3.1.2 pH 对酶活测定的影响 pH 值在酶活测定时对测定结果影响很大，各种酶制剂在一定条件下都有其特定的最适酶解pH，酶的最适pH 会随着底物种类和浓度、缓冲液种类和浓度的不同而改变，因此最适pH 也只有在一定条件下才有意义。pH 影响酶活力的原因可能有以下几个方面：① 过酸或过碱可以使酶的空间结构破坏，引起酶构象的改变，也影响酶活性部位催化基团和结合基团的解离状态，酶活性丧失；② 当pH 改变不是很剧烈时，酶虽未变性，但酶活受到了影响。pH 影响了底物的解离状态，或者使底物不能和酶结合，或者结合后不能生成产物。pH 影响酶分子活性部位上有关基团的解离，从而影响与底物的结合或催化，使酶活性降低可能影响到中间络合的解离状态，不利于酶解生成产物；③ pH 影响维持酶分子空间结构的有关基团解离，从而影响了酶活性部位的构象，进而影响酶的活性；④ pH 影响底物的带电状态。这些都直接影响酶和底物的亲和力，影响酶解反应速度。有文献报道，很多酶最适酶解pH 都在3.0～6.0。研究不同pH 值对嗜热毛壳菌木聚糖酶活性的影响发现，在pH 值3.6 以下，随着pH 值的增大，木聚糖酶的活性逐渐升高；pH 值为3.6 时，木聚糖酶的活性最高，且在3.

胰岛素制剂在临床上的应用日趋广泛，其分类和命名方式较为复杂，易导致概念混淆，使用不当，本文针对胰岛素制剂的分类和特点作一概述，以便我们更好地为病人提供药学服务。胰岛素制剂可根据胰岛素来源、制备工艺、作用时间长短等来进行分类。1.根据胰岛素来源胰岛素制剂可分为人胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素。动物胰岛素与人胰岛素的区别在于结构上氨基酸序列的不同，因而动物胰岛素存在一定的免疫原性，可能在人体产生抗体而致过敏反应。另外，动物胰岛素的效价低，由动物胰岛素换用人胰岛素时，剂量应减少15%～20%，否则会增加低血糖风险。2.根据制备工艺2.1 经动物胰腺提取或纯化的猪、牛胰岛素，目前传统的普通结晶的动物胰岛素逐渐被淘汰，取而代之的是单组分或高纯化胰岛素，是指经凝胶过滤处理后的胰岛素，再用离子交换色谱进行纯化，以进一步降低胰岛素原的含量并去除部分杂质。2.2 半合成人胰岛素：以猪胰岛素为原料进行修饰得到的人胰岛素。2.3 生物合成人胰岛素：用重组DNA技术生产的人胰岛素，又称重组人胰岛素，为中性可溶性单组分人胰岛素。2.4 胰岛素类似物：通过重组DNA技术，对人胰岛素氨基酸序列进行修饰生成的可模拟正常胰岛素分泌和作用的一类物质。目前已用于临床的有赖脯胰岛素;门冬胰岛素;甘精胰岛素;地特胰岛素。人胰岛素为六聚体，皮下注射不能直接进入血液循环，必须解聚成单体或二聚体才能透过毛细血管进入循环。而不同个体分解和吸收的差异较大，导致最后进入循环的胰岛素量会有明显差异。另一方面，胰岛素混悬液若混合不充分或形成晶体会使吸收率降低，不同的注射部位也会影响最后的作用效果，这使得人胰岛素不能很好地重建人体正常的生理性胰岛素的分泌。胰岛素类似物克服了人胰岛素的这些不足，其中速效胰岛素类似物起效、达峰及维持正常时间较人胰岛素缩短，更符合生理餐后胰岛素谱，长效胰岛素类似物吸收变异小，作用时间长，更好地模拟人体生理基础胰岛素分泌。

类胡萝卜素的制剂化研究 类胡萝卜素长期被认为是一类色素，但着色功能仅是类胡萝卜素功能方面很小的一部分，其用途更主要地体现在其生物功能方面，这方面的研究文献很多，主要有作为维生素Ａ原、清除自由基、防癌抗癌及眼保健等，从某种意义上讲，类胡萝卜素是具有维生素功能的类维生素类。 类胡萝卜素制剂化的必要性 增强类胡萝卜素的稳定性 类胡萝卜素分子中至少存在９个双键，是非常不稳定的物质，易受光、氧、水分、重金属、氧化剂或还原剂的作用而降解，而且条件改变时易产生活性不高的异构体。但通过制剂化处理后能大大提高其对环境的适应能力，增强其稳定性。 扩大类胡萝卜素的应用范围 由于类胡萝卜素的脂溶性，其在食品及饮料中的直接应用受到很大的限制。目前类胡萝卜素晶体在食品和饲料及药物上都不直接使用，因为结晶形式的类胡萝卜素吸收很差，且几乎没有着色效果。因此为了增加着色效果并增强吸收性，改变溶解能力，扩大其应用范围，必须将类胡萝卜素制剂化。 增加类胡萝卜素的生物利用度 影响类胡萝卜素生物利用率的因素有很多，它们或者影响到类胡萝卜素的吸收，如类胡萝卜素的结构形式、在食物中的物理结合状态、膳食中脂肪和蛋白质的含量、动物体内的ｐＨ值的变化、胆汁中胆酸和胆酸盐的浓度、肠道中胰酶以及体内维生素Ａ的营养状况等，都影响到类胡萝卜素的转化，或者直接影响类胡萝卜素加双氧酶的活性，有些抑制剂也会降低类胡萝卜素的吸收。

一、新制剂品种的开发除片剂和胶囊等常用剂型外，从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是开发新制剂的一个重要方面。如将雌二醇、黄体酮、甲地孕酮等开发成软胶囊，将硫酸沙丁胺醇等药物开发成鼻腔给药制剂、雾化吸入剂等，将阿昔洛韦和环孢素分别制备成缓释制剂和微乳制剂等。　　儿童及老人用制剂如滴剂和栓剂，五官科用制剂如牙线、毫微粒、口胶剂、眼胶剂以及速溶、速效制剂等都是具有治疗或技术特色的制剂。除分散片外，还有多种剂型可达到速溶和速效。如含水溶性药物的软胶囊和滴剂，可溶性包合物制剂，固体分散物制剂，可溶性片等。　　研究复方制剂也是国外制剂行业的重要方向。大量的OTC药物是复方制剂。与普通制剂开发相比较，国内的复方制剂较少，对开发复方制剂应有充分的临床用药依据和药效学依据，对开发治疗危重疾病的复方制剂应充分调研。开发原则是应有协同作用，减少副作用。二、口服缓释及控释制剂的发展　　缓控释制剂不断增加，对其技术及质量的要求也不断提高。国外对这类制剂发展提出了更高要求，即从仅要求平稳血药浓度发展到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。开发这类产品应解决三个关键的问题：①该制剂能否提高治疗值？即该制剂能否有治疗需要的释药速度、释药时间及部位或靶位？②该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否优化？是否经药效学和药理学实验取得了药动学与药效学的相关，特别是在疾病状态下的相关？③该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？是否包括了对经济学、方便用药和制定剂量方案等方面的综合考虑。按此标准，仅有很少缓控释制剂符合要求。　　但从现有开发角度，缓控释品种大大增加。许多作用强的药物、半衰期很短或很长的药物、抗生素药物、成瘾性药物均制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。发展1天1次给药的缓释及控释品种、复方缓释及控释制剂、液体缓释及控释制剂是今后的重要趋势。三、注射给药剂型1、注射用微球 发展注射用微球的主要目的是为了达到缓释、长效。1986年法国Ipsen上市肌注曲普瑞林-聚丙交酯-乙交酯微球；此后又陆续生产了醋酸亮丙瑞林、布舍端林和米特瑞林肌注微球。正在研究的其它微球制剂有皮下注射的生长激素释放因子（GRF）毫微球、羧基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒、睾丸酮微球等。2、静脉注射用脂质体 各种抗癌药物等的脂质体均有研究，上市的有阿霉素、两性霉素、柔红霉素等。采用挤出冻干设备生产以及采用空白脂质体包合是发展脂质体的重要工艺改进。有报道将各种细胞因子如IFN-γ、IL-1、TNF-α等包埋于脂质体中，静脉注射达缓释效果，改变体内的分布特性，更易进入细胞发挥作用、提高受体敏感性，提高细胞毒活性。值得一提的则是脂质体用作基因治疗的载体。脂质体可携带各种基因片段，保护基因不被核酸酶降解，并且脂质与细胞膜融合将目的基因导入细胞。脂质体介导的基因转移方法被美国癌症协会批准为应用于临床基因治疗的第一方案。3、疫苗控释制剂 一次接种疫苗以达到完全免疫、提高接种类、减低接种费用是世界卫生组织疫苗发展规划的主要目标之一。目前进行的研究的疫苗控释制剂主要是微球或其它微粒制剂，通过材料的选择和包埋程度。可控制疫苗释放速度，如速释及恒释，脉冲释放等。研究的疫苗包括类毒素疫苗、病毒疫苗、核酸疫苗及人工合成疫苗等。4、脂肪乳剂 近年来已臻成熟的乳剂生产工艺和乳剂辅料为含药脂肪乳的开发生产创造了条件。如依托米酯、异丙酚、棕榈酸地塞米松脂质乳剂、氟比洛芬乙氧基α-乙酯脂质乳剂、前列腺素E1脂质乳等。

请教各位大侠！制剂只改规格，还需要做稳定性考察和检验方法的验证吗？

甜味抑制剂可以降低人对糖的感觉，不使人感觉不腻（有的产品如果糖的含量低，外观就不好看)。降糖剂一般用于用于月饼，糖果等产品。只是什么一类化合物？

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 近期，监测和研究数据表明含右丙氧芬的药品制剂存在严重的心脏毒副作用，且过量服用可危及生命。国家食品药品监督管理局组织相关专家对该药品国内外监测和研究资料进行评价和论证后，认为该药品在我国使用的风险大于效益。 为保证公众用药安全，依据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》，国家食品药品监督管理局决定将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场，并就有关问题通知如下： 一、右丙氧芬为阿片类镇痛药，长期使用该药的患者突然停药可能会引起停药反应，应逐渐减量停药，并采取适宜的替代治疗措施。本通知下发之日起至2011年7月31日，正在使用含右丙氧芬的药品制剂治疗的患者应咨询处方医生，并在医生的指导下完成撤药过程。 二、自2011年7月31日，停止生产、销售和使用含右丙氧芬的药品制剂，撤销该药品批准证明文件，已上市药品由生产企业收回销毁。 三、药品生产企业应制定撤市工作实施方案，积极协助医生和患者减量停药，采取适宜的替代治疗措施，加强撤药期间的不良反应监测，并保证在撤药完成前医生和患者可以获得含右丙氧芬的药品制剂。药品生产企业应在2011年2月20日前将撤市工作实施方案上报所在省食品药品监督管理局，并在撤市工作完成后提交总结报告。 四、各级食品药品监督管理部门要立即将有关情况通知辖区内相关药品生产、经营、使用单位，并负责将辖区内相关工作监督落实到位。 附件：含右丙氧芬的药品制剂生产企业名单 国家食品药品监督管理局 二○一一年一月二十八日 附件： 含右丙氧芬的药品制剂生产企业名单 1．江苏恒瑞医药股份有限公司 2．国药集团国瑞药业有限公司 3．东药集团沈阳第一制药厂

1.甜味剂：包括天然的和合成的两大类。天然的甜味剂蔗糖和单糖浆应用最广泛，具有芳香味的果汁糖浆如橙皮糖浆及桂皮糖浆等不但能矫味，也能矫臭。甘油、山梨醇、甘露醇等也可作甜味剂。天然甜味剂甜菊苷，为微黄白色粉末、无臭、有清凉甜味，甜度比蔗糖大约300倍，在水中溶解度（25℃）为1：10，pH值4～10时加热也不被水解。常用量为0.025%～0.05%.本品甜味持久且不被吸收，但甜中带苦，故常与蔗糖和糖精钠合用。合成的甜味剂有糖精钠，甜度为蔗糖的200～700倍，易溶于水，但水溶液不稳定，长期放置甜度降低。常用量为0.03%医学|教育网搜集整理.常与单糖浆、蔗糖和甜菊苷合用，常作咸味的矫味剂。阿司帕坦，也称蛋白糖，为二肽类甜味剂，又称天冬甜精。甜度比蔗糖高150～200倍，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者。　　2.芳香剂：在制剂中有时需要添加少量香料和香精以改善制剂的气味和香味。这些香料与香精称为芳香剂。香料分天然香料和人造香料两大类。天然香料有植物中提取的芳香性挥发油如柠檬、薄荷挥发油等，以及它们的制剂如薄荷水、桂皮水等。人造香料也称调和香料，是由人工香料添加一定量的溶剂调合而成的混合香料，如苹果香精、香蕉香精等。　　3.胶浆剂：胶浆剂具有粘稠缓和的性质，可以干扰味蕾的味觉而能矫味，如阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶、甲基纤维素等的胶浆。如在胶浆剂中加入适量糖精钠或甜菊苷等甜味剂，则增加其矫味作用。

目前正是感冒的高发季节，患感冒后很多人会自行到药店购药服用，购买中西药复方制剂的不在少数，但却很少有人特意关注其是否为“中西药复方”。有关专家指出，不了解其中既含有中药成分也含有西药成分，超剂量用药、不合理地合并用药等，导致人们在使用中西药复方制剂时存在一些潜在的不安全因素。　　去年9月，国家食品药品监管局发布通报，警示公众关注中西药复方制剂维C银翘片的安全性，引起坊间热议。其实，这并不是中西药复方制剂第一次出现在国家食品药品监管局的不良反应通报中，2002年，感冒通片（批准文号为H头，但其中含有马来酸氯苯那敏和人工牛黄等中西药成分）也曾因致血尿被通报。　　你知道哪些药是中西药复方吗　　公众对中西药复方制剂的认知度有没有随着药品监管部门的通告有所提高呢？记者随机选取维C银翘片、复方感冒灵片、消渴丸、珍菊降压片这四种比较常用的中西药复方制剂，通过网络分别对没有医药知识的普通人群和一线药学服务人员进行了小范围的调查。　　在10名普通人中，有8人认为四药是纯中药，一人认为复方感冒灵片是西药，一人说出了维C银翘片含有西药成分；被调查的10名一线药学服务人员虽然知道四药为中西药复方，但具体添加了哪些成分却回答不确切，或表示要“看看说明书”、“查下资料”，并说不会在售药过程中特别提醒消费者。　　据了解，经国家审批的含西药成分的中成药有160余种，均为Z字头批号，主要集中在抗感冒药、止咳平喘药、胃肠类药等种类，还有一些降糖药和降压药。添加的西药成分主要有马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚、麻黄碱、苯海拉明、维生素C等。　　尤其应注意的是，目前感冒药市场上的中西药复方制剂约有18种之多，且基本均为非处方药（OTC），不需医生处方，公众可自行购买。如强力感冒片、复方感冒灵片（胶囊）、速感康胶囊等。其添加的西药成分大同小异，除了抗过敏的马来酸氯苯那敏和能够解热镇痛的对乙酰氨基酚，有的还添加咖啡因等兴奋剂类成分。　　国家药典委员会执行委员周超凡教授指出，由于在报批时将此类药物统一归类为中药，且药名表达不清，老百姓很难通过名称了解其成分，可能会重复用药，带来安全隐患。　　如维C银翘片，从名字就很容易与它的“兄弟”银翘片相混淆。但其实银翘片是由金银花、连翘、薄荷、荆芥、淡豆豉、牛蒡子、桔梗、淡竹叶、芦根、甘草组成的纯中药。而维C银翘片则是在银翘片的基础上添加了维生素Ｃ、马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚，因此自然也就具有这些西药成分的不良反应。　　又如在临床上广泛应用的降糖药消渴丸，也与维C银翘片一样常常被误认为纯中药，但其实它既含有中药黄芪、地黄、天花粉，也含有二代磺脲类降糖药格列本脲，也就是优降糖。优降糖可能引起低血糖反应甚至低血糖昏迷；会加重肾功能不全、酮体阳性及肝炎患者病情；不适合肝肾功能异常的老年2型糖尿患者。　　应用较广的降血压药珍菊降压片则是由珍珠层粉、野菊花膏粉、芦丁、氢氯噻嗪、盐酸可乐定组成。盐酸可乐定属于中枢性α受体激动药，氢氯噻嗪属于噻嗪类利尿药，芦丁属于维生素P类。三药有严格的使用剂量，有下列常见不良反应：导致水、电解质紊乱，如低钾血症等；可使糖耐量降低，血糖升高；可干扰肾小管排泄尿酸，引起高尿酸血症；可使低密度脂蛋白和三酰甘油水平升高，高密度脂蛋白降低等等。　　1+1是否大于2 　　“一位67岁的高血压女患者，服用珍菊降压片一个月，血压控制还可以，就是有口干、烦渴、疲乏无力的感觉。我当时回答她，可能是药物的副作用。建议她复诊，查一下电解质，看是否有低钾血症。因为珍菊降压片是一个中西药复方制剂，其中的氢氯噻嗪长期服用易发生低钾血症。”　　这是湖北省黄冈市中心医院药剂科的王树平药师在药物咨询时碰到的一个病例。他如此发问：“如果珍菊降压片中不加入芦丁、氢氯噻嗪、盐酸可乐定，是否有降压作用呢？中西药复方制剂真的有‘西药治标，中药治本’的好处吗？”　　事实上，不仅王树平有如此疑问，在中药中添加西药的有效性和安全性一直在业内外争议不断。那么，中药加西药的中西药复方制剂到底能否达到“1+1大于2”的效果呢？　　周超凡介绍，在中药中添加西药成分源于上个世纪50年代，兴盛于70年代末，主要是一些南方厂家生产。由于当时的质量和标准偏低，基本上就是简单地1＋1形式，没有进行相应的疗效和安全性研究。因此在1985年《药品管理办法》实施后，国家严格药品审批制度，已经淘汰了一批质量、效果不好的中西药复方制剂，但仍有一部分品种留了下来。　　记者在采访中发现，恰恰是中医药从业人员反对中西药复方制剂，确切地说是反对将这类药物归为中药管理。一位临床中药师说：“所谓中药，应是在中医药理论的指导下应用的药物。而中西药复方制剂中添加了西药成分，不能用中医理论来指导应用，不是中药。”　　“我更愿意给病人开汤药。”北京中医药大学东方医院主任医师杨晓晖是一位对糖尿病很有研究的内分泌科医生。他说，虽然中西药复方制剂在特定的历史时期发挥过积极的作用，但有关的基础研究相对薄弱，很多问题目前难以解释，给临床医生的合理应用带来了一定的困难。但由于这类药中有很多是OTC品种，因此用量还是很大。　　“我个人认为这类药价值不是很大，因为医生完全可以开两种药，而不是固定成分、固定比例的复方制剂。”第二军医大学药物分析教研室的陆峰教授认为，与单独中药成分或者西药成分的新药相比，中西结合的复方对研发的要求也更高。他说，这不是简单的1对1或1对2的问题，而是既要研究西药成分的疗效和安全性，也要研究中药成分的疗效和安全性；还要证实中西药物合用后产生的疗效大于单独用药，并至少可降低毒副作用的发生；还要说明这些中西药成分和其他中西药应用的协同作用。这样的研发要求目前很难达到。　　应展开中西药复方制剂再评价　　目前有关中西药复方制剂的不良反应的文献报道非常少。有关专家介绍，由于这类药的主体为OTC品种，而我国百分之八九十的不良反应是由医疗机构而并非药厂和普通患者提供的，因此相关研究并不多。　　2009年2月，《中国药物警戒》杂志发表的《消渴丸致严重低血糖反应36例文献分析》一文，是为数不多的对此类药物应用进行总结分析的文献。该文分析了在1994~2008年中国期刊全文数据库中检索到的36例由消渴丸导致的严重低血糖反应病例。其中表现为低血糖昏迷的共有28例，严重低血糖致死亡的有7例，表现为严重低血糖反应的1例。　　杨晓晖也曾经关注过消渴丸的安全应用问题。他指出，不少不良反应是由于公众对其中含有西药成分不了解，超剂量用药、重复应用同类西药引起的。2006年3月的《中国药物警戒》杂志发表的他和另外几位学者撰写的《消渴丸的不良反应与合理应用》一文，认为该药的不良反应主要与以下因素有关：组方中含有化学药——格列本脲是导致低血糖的主要原因；临床使用不合理，出现低血糖反应救治不及时；患者对该药组方缺乏足够的认识，未严格在医生指导下使用等。　　周超凡认为，对中西药联用要持谨慎态度，既不能急于肯定，也不能急于否定，而是要从临床实际出发及时总结中西药联用的利弊。作为一种药物创新的途径，中西药复方也是一种研究的方向，关键是要完善基础和临床研究。切实证实这类制剂能够达到1＋1大于2的临床疗效，并能减少毒副作用。　　“任何药物都有不良反应，不良反应的发生并不能说明药物的安全性不能保证，中西药复方制剂同样如此，公众应客观看待。在当前有关中西药复方制剂的基础研究相对薄弱的情况下，对中西药复方制剂进行上市后再评价十分必要。”杨晓晖说。 　　一些业内人士还表示，中西药复方生产厂家应主动承担社会责任，而不是遮遮掩掩。首先应完善产品说明书和包装、标签，增加相关安全性信息，提示医生和患者注意哪些药是中西药复方制剂；其次开展药物上市后的再评价工作，推进临床的合理、安全应用。

生物制剂 是用病原微生物（细菌、病毒、立充次体）、病原微生物的代谢产物（毒素）以及动物和人血浆等制成的制品，可用于预防、治疗和诊断疾病。用于防治传染病的生物制品可分为人工自动免疫制品（如疫苗和类毒素等）和人工被动免疫制品（如丙种球蛋白、白喉抗毒素、破伤风机毒素等）常用的生物制剂有干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等。其主要特点为： 1、生物活性功能多，均具有抗肿瘤、抗病毒和免疫调节活性。 2、作用范围广，在体外这些生物制剂几乎对所有肿瘤细胞都有抑制效应。 3、对机体的免疫功能有调节增强作用。

1、下列用于中药提取液中药物分子分离的滤过方法是 A.微孔滤膜滤过 B.石棉板滤过 C.超滤法 D.垂熔滤器滤过 E.离心分离 2、碘化钾在复方碘口服液中的作用是 A.增溶剂 B.主药 C.助溶剂 D.助悬剂 E.反絮凝剂 3.关于蜜丸的叙述错误的是 A.是以炼蜜为黏合剂制备的丸剂 B.大蜜丸是指重量在5g以上者 C.多用于镇咳祛痰药、补中益气药 D.传统制备方法一般为塑制法 E.服用剂量大，微生物限度易超标 4.下列关于药物微囊化后具有的特点，叙述错误的为 A.改变药物的物理特性 B.提高药物的稳定性 C.掩盖药物不良气味 D.加快药物的释放 E.降低药物在胃肠道中的副作用 5.含芳香挥发性成分的药材干燥时，温度一般不宜超过 A.30℃ B.100℃ C.90℃ D.50℃ E.80℃ 6.混悬液型液体药剂属于 A．微粒分散体系 B．动力学稳定体系 C．均相分散体系 D．热力学稳定体系 E．分子分散体系 7.关于栓剂的叙述，正确的是 A．栓剂是一种供腔道使用的半固体制剂 B．栓剂中解离型药物较分子型药物易吸收 C．栓剂最常用的制法是冷压法 D．制备水溶性或亲水性基质栓剂时，可选用液体石蜡作润滑剂 E．基质不影响栓剂中药物的释放速度 8.片剂常用的薄膜包衣材料是 A．聚乙二醇 B．羟丙基甲基纤维素 C．阿拉伯胶浆 D．糖浆 E．甘油 9.以接近零级释药速度为主要特征的制剂是 A．被动靶向制剂 B．前体药物制剂 C．磁性微球制剂 D．渗透泵控释片 E．膜控缓释胶囊

[size=6][b]石药集团口服固体制剂和维生素C通过美国FDA认证[/b][/size] 转自 [color=#a20010]新浪资讯[/color]　　近日，从大洋彼岸传来喜讯，石药集团口服固体制剂车间和维生素C、维生素C钠原料药，以零483缺陷项的优异成绩顺利通过了美国食品药品监督管理局(以下简称FDA)的认证现场检查，拿到了进军美国市场的“通行证”。石药集团国际化战略取得了重大进展，不仅填补了河北省制剂FDA认证的空白，而且成为中国维生素C原料药行业首个零缺陷通过FDA认证的企业。　　石药集团是中国最大的“综合制剂生产基地”和“维生素C生产基地”之一，片剂、粉针、胶囊的年生产能力分别达到200亿片、30亿支、80亿粒；维生素C年产能达3.5万吨，居于全球首位，80%产品用于出口。石药集团口服固体制剂认证创造了行业内两个第一：一是成为国内第一家动态生产，并且零缺陷通过FDA现场检查的制剂企业；二是成为第一家全部采用国产设备通过FDA现场检查的企业，维生素C、维生素钠不仅在行业内率先通过FDA认证，更重要的是以此实现了与国际药品最高质量标准的对接，提升了市场竞争的内涵。　　早在2003年，石药集团就吹响了向国际高端市场进军的号角，通过质量管理体系的完善、人员的优化，及软、硬件的全速匹配，在国际认证的征程上拿下一个又一个“战地堡垒”。目前已有咖啡因、维生素C、维生素B12、阿莫西林等12个原料药产品取得了欧盟COS认证。美国FDA作为国际知名度和权威度最高的药品监管机构，以严格监管和高标准著称，认证范围涵盖生产、质量、设备设施、物料、实验室、文件管理六大系统的各个方面。通过了FDA认证，意味着产品拿到了向国际高端市场迈进的许可证。石药集团将以此为契机，开辟和扩大口服固体制剂和维生素C产品在欧美市场的占有率，为其国际化战略布局提供强大支撑。 [color=#ec0078]思考：国内还有哪个企业，什么品种获得FDA认证了？获得FDA认证，是否就意味着产品可以打入欧美市场？获得FDA认证，是否能带来利润的提升？或仅是企业形象地位的提升？....欢迎各位踊跃发言！[/color]

（一）固体制剂稳定性特点　　1、复杂性　　固体制剂为一多相系统，有固相、液相（吸附的水和溶剂）、气相（空气与水气），三相的组成与状态常发生变化，影响实验结果。其中水分的影响最大，有时温度升高，反应速度下降，原因是水分减少；各组分之间的相互作用可导致成分分解，如对乙酰氨基酚与乙酰水杨酸之间的乙酰基转移反应，使乙酰水杨酸分解。　　2、系统不均匀性　　每片主药含量与水分含量不相同，分析结果重现性差；氧化作用局限于固体表面，而将内部分子保护起来，使表里不一。　　3、反应速度缓慢　　固体药物降解速度较慢，需要较长时间和精确的分析方法；温度对反应速度的影响，一般仍可用阿仑尼乌斯定律描述，但当反应达到平衡后，则不宜再使用。　　4、反应类型的多样化　　既有氧化、水解等化学变化，也有晶型转换等物理变化。　　（二）影响固体制剂稳定性的因素　　1、药物的晶型　　同一药物，不同晶型，其溶解度、稳定性、熔点、密度、蒸气压等也不同。如醋酸可的松使用不合要求的晶型制成的混悬液可导致结块；利福平的无定型在70℃/15天，含量下降15%，而晶型A、B只下降1-4%.　　2、含水量　　对于在水中发生水解而水量又不足以溶解所有的药物时，每单位时间药物降解的量与含水量成正比。如氨苄青霉素钠的水分应控制在1%以下，否则水分增加则稳定性显著下降。　　3、温度　　温度升高，一般反应速度增加；但由于含水量下降，有时反而有利于稳定稳定。故实验过程应控制含水量不变。　　4、湿度　　当大气中的水蒸气压（PA）大于药物表面的饱和溶液蒸气压（P）时，固体开始吸湿。吸湿速度与（PA－P）、表面积成正比。故应控制湿度在药物的临界相对湿度以下。　　5、光线　　光线影响易光解和氧化的药物，应注意避光操作、避光贮存。　　（三）稳定性试验方法　　1、试验应注意的问题　　由于固体制剂的特殊性，试验时应特别注意以下事项：　　（1）每个样品必须测定水分，加速试验过程中也要测定；（2）样品必须用密封容器；（3）测定含量和水分的样品，要分别单次包装；（4）固体制剂含量应均匀；（5）药物颗粒的大小及分布应一致；（6）实验温度不宜过高，以60℃以下为宜。　　2、试验方法　　固体制剂的稳定性试验方法基本与液体制剂相同，常用的也是留样观察法和加速实验法，而经加速试验后药物间或药物与辅料间的相互作用及稳定性可用热分析法和温反射法来判断。　　（1）热分析法　　通过观察热分析曲线形状的改变，判断药物间的相互作用、稳定性情况，包括差示热分析法（DTA）、差示扫描量热法（DSC）。　　（2）漫反射光谱法　　药物间反应后，有时会变色；当光线照射在样品表面时，部分光线被样品吸收，部分光线从样品表面向各个方向反射（漫反射），测定反射率，判断药物－辅料或药物－药物有无相互反应、有否化学吸着作用。本法常用于片剂赋形剂筛选的常规试验。

复方制剂有关物质测定，目前的检测手段是有限，而有关物质在某种程度上还是不很明了，但我们可以利用当前的检测手段来进行研究，正如“念去去，千里烟波，暮霭沉沉楚天阔。”，一叶扁舟，虽途远无知，但航向不偏，终究到达彼岸。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/07/201307181107_452074_1621890_3.gifhttp://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2013/07/201307181107_452075_1621890_3.gif 目前，国家审评中心对复方制剂的审批更加严格了，特别是有关物质的研究已经要求到杂质的归属，就是杂质主要由哪种组分产生的，杂质的归属很多要用到多种检测方式，如超过限度的杂质提纯进行结构鉴定等。 CDE审评四部审评七室 张震 张玉琥注文：关于复方制剂杂质来源归属研究的基本思路，中心电子刊物中已进行了讨论，但在复方制剂的审评过程中我们注意到，有关物质的研究仍然存在不少问题，很多复方制剂药学方面的发补也往往是由于有关物质研究的不规范和限度确定的不合理造成。下面就复方制剂中有关物质定性归属的研究方法谈几点的认识，希望能对研发者在这方面的研究有所帮助。 1、存在的主要问题 目前国内很多复方制剂中的有关物质研究中，研究者往往采用某一单方制剂中有关物质研究的HPLC色谱条件或进行微小调整后，将几种主成分进行简单分离，然后用面积归一化法或自身对照法，将各主成分的峰面积之和（或某一主成分的峰面积）作为对照，计算单个杂质和总杂质的量，限度往往定为总杂质不得过X％，或单个杂质不得过X％，总杂质不得过Y％。未对处方中各主成分的有关物质进行分别研究和分别控制，限度的确定没有依据，且可能存在较大的安全性隐患。 2、问题分析 由于历史的原因，目前国内不少单方制剂的有关物质限度多采用自身对照法，仅限定单个杂质和总杂质。这种方法尽管与ICH的要求还有差距，但对相对控制药品的质量和保证药品的安全有效也起到了积极的作用。然而，这种方法对于控制复方制剂中的有关物质则可能存在很大的风险。 由于复方制剂中几种主成分的量往往差别很大，或者紫外响应值不同，表现在HPLC图谱中，几种主成分往往有几倍甚至几十倍的积分面积差别。这时，对于积分面积较小的主成分，其有关物质在计算时往往会被忽略，即使其有关物质与其单方制剂相比已经高很多，总有关物质的量仍然符合申报的限度要求。这时，该主成分的有关物质就可能会产生安全性问题。例如：某国内首创的复方制剂，两种主成分的HPLC积分面积相差25倍左右，申报单位在有关物质计算时，将两种主成分峰面积之和的1％作为对照，对其中的各种有关物质进行计算，标准中仅简单规定了单个杂质和总杂质。审评时我们发现，由于两种主成分的相容性问题，积分面积较小的主成分稳定性较差，其有关物质已经有了明显增加，远远高于单方制剂的限度，但采用这种方法计算后却显示其有关物质未见明显增加，如此控制就存在着很大的安全性隐患，因而我们认为采用该方法进行有关物质检查明显不合理。 针对上述问题，我们建议在复方制剂的有关物质研究中，对各主成分的有关物质进行分别研究和分别控制。 3、定性归属方法 对各主成分进行分别控制的基础是：我们必须首先将各有关物质分别归属为各个主成分。对于这种归属，很多申报单位认为有一定难度，研究不深入。事实上，由于有关物质与主成分存在渊源关系，因而仅进行归属研究并不是一件非常困难的事情。归属的方法可以有多种，较常使用的有HPLC峰保留时间对比法和LC-MS联用方法等。 （1）HPLC峰保留时间对比法 峰保留时间法是采用HPLC法，在相同的色谱条件下分别测定复方制剂和各主成分（原料药或相同辅料单方片）的HPLC图谱，经对比研究将各个有关物质归属为不同的主成分，在质量标准中用相对保留时间法将各杂质归属为不同的主成分，然后分别进行控制。HPLC峰保留时间对比法具有方便、快捷的优点，但对于制成复方制剂后新增加的杂质则无法进行控制，需要LC-MS等其他的方法研究确定。不过，仍然可以采用相对保留时间来表征各有关物质的归属情况。 （2）LC-MS联用法 LC-MS联用法是对复方制剂中的有关物质进行归属的最为有效的方法之一。该方法可以采用液质联用仪对复方制剂HPLC图谱中出现的各个主要色谱峰分别进行质谱分析，获得各主要杂质的一级质谱图和二级质谱图，根据各杂质的分子离子峰和及裂解后产生的碎片离子峰的信息进行初步的质谱分析，从而推测杂质是由哪种主成分产生的。由于主成分与其相应的有关物质一般皆具有渊源关系，可利用质谱中出现的一些信息进行归属。通常我们可以根据观察主成分中存在的特征官能团和特征元素进行归属： ①观察特征官能团：在质谱图中，主成分及其有关物质往往会出现系列相似的特征碎片离子峰，例如：主成分中如苯磺酰基、氯/氟代苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、四氮唑等等基团时，其工艺杂质和降解产物一般也会出现这些基团的特征峰，经与主成分的质谱图进行简单对比即可进行归属。在多数情况下，我们无需确定该有关物质的结构即可将其归属为某一主成分的有关物质。如苯磺酰基为较为稳定的结构，如果化合物结构中含有苯磺酰基结构，在其质谱的裂解图中，一般都会出现m/e 142的特征峰，因而如果主成分中有苯磺酰基结构，则有关物质的质谱图中出现m/e 142峰的则可初步确定该峰为该主成分的有关物质。 ②观察特征元素：某些元素具有很强的特征性，可以帮助确定有关物质的归属，例如：某复方制剂中的主成分之一的结构中存在溴代基团，其有关物质的结构中也多为溴取代产物，因而在质谱中该主成分的有关物质就会出现溴的特征质谱峰（m/e相差2、丰度相当的双峰），对于我们的归属研究具有很好的提示作用。以上为个人对复方制剂中有关物质定性归属的研究方法的粗浅认识，不当之处欢迎讨论。需要说明的是，定性归属仅仅是复方制剂有关物质研究的第一步，在完成归属后仍然需要进行一系列的方法学研究才能最终确定方法。而且目前这种方法仅是对复方中各主成分的有关物质进行分别归属和控制，随着我们对有关物质研究的不断深入，对有关物质控制的要求不断提高，对复方制剂中出现的每一个有关物质进行分别鉴定和分别控制也必然成为将来复方制剂有关物质研究的趋势。个人研究举例：阿莫西林双氯西林钠胶囊有关物质研究，色谱条件：有关物质取装量差异项下的内容物适量，精密称定，用磷酸盐缓冲液溶液溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林2mg/ml的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液溶液稀释至刻度，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.1mol/L磷酸二氢钾溶液-0.018mol/L十二烷基硫酸钠-甲醇-乙腈（275:275:200:250），用磷酸调节pH值至2.0；流动相B为乙腈；流速为每分钟1.0ml；检测波长为225nm。以下表进行线性梯度洗脱。理论板数按阿莫西林峰计算不低于2000。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%～25%。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液阿莫西林主峰面积的2倍（2.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液阿莫西林主峰面积的5倍（5.0%）。（供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计）。时间（分钟）流动相A（%）流动相B（%）0

最近有朋友找我帮忙，做个制剂的杂质分析，复合维生素（脂溶性）冻干，发现维生素a棕榈酸酯的峰前出来个小包。想用[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]液质联用[/color][/url]看看小包的分子量大概 是多少。但我发现这个制剂中含有不少吐温80，不太敢上机器。还有 就是我没做过这方面的工作，不知道该如何下手

一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。加速试验和长期试验通常采用3个批次的样品进行。稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。另外，制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验，通常是通过在加速和/或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据；所以，高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。相容性研究的具体内容与试验方法，可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则。三、原料药的稳定性研究（一）影响因素试验影响因素试验是通过给予原料药较为剧烈的试验条件，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。影响因素试验通常只需1个批次的样品，试验条件应考虑原料药本身的物理化学稳定性。高温试验一般高于加速试验温度10℃以上（如50℃、60℃等），高湿试验通常采用相对湿度75%或更高（如92.5% RH等），光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性，则应加试2个批次样品进行相应条件的降解试验。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO3饱和溶液（25℃，92.5%RH）。可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准，ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm的发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO 10977（1993）所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度不超过3mm（疏松原料药厚度可略高些）；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等。如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，温度由50℃或60℃降低为40℃，湿度由92.5%RH降低为75%RH等。（二）加速试验加速试验及必要时进行的中间条件试验，主要用于评估短期偏离标签上的贮藏条件对原料药质量的影响(如在运输途中可能发生的情况)，并为长期试验条件的设置及制剂的处方工艺设计提供依据和支持性信息。加速试验通常采用3个批次的样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如1.5月，或1、2月。如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化"。如长期试验的放置条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件试验。拟冷藏保存（5℃±3℃）的原料药，加速试验条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH。新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月的试验数据。另外，对拟冷藏保存的原料药，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验。目前尚无针对冷冻保存（-20℃±5℃）原料药的加速试验的放置条件；研究者可取1批样品，在略高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃)条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。对拟在-20℃以下保存的原料药，可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的原料药，酌情进行加速试验。（三）长期试验长期试验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期（复检期）提供数据支持。长期试验通常采用3个批次的样品进行，放

为保证公众用药安全，依据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》有关规定，国家食品药品监督管理局1月28日发出通知，决定将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场。　　近期监测和研究数据表明，含右丙氧芬的药品制剂存在严重的心脏毒副作用，且过量服用可危及生命。国家食品药品监督管理局组织相关专家对该品种国内外监测和研究资料进行评价和论证后，认为该药品在我国使用的风险大于效益。　　国家食品药品监督管理局提醒，右丙氧芬为阿片类镇痛药，长期使用该药的患者突然停药可能会引起停药反应，应逐渐减量停药，并采取适宜的替代治疗措施。自通知下发之日起至2011年7月31日，正在使用含右丙氧芬的药品制剂治疗的患者应咨询处方医生，并在医生的指导下完成撤药过程。　　国家食品药品监督管理局要求，第一，自2011年7月31日，药品生产、经营、使用单位应停止生产、销售和使用含右丙氧芬的药品制剂，并收回已上市药品。第二，药品生产企业应制定撤市工作实施方案，积极协助医生和患者减量停药，采取适宜的替代治疗措施，应加强撤药期间的不良反应监测，并保证在撤药完成前医生和患者可以获得含右丙氧芬的药品制剂。药品生产企业应在2011年2月20日前将撤市工作实施方案上报所在省食品药品监督管理局，并在撤市工作完成后提交总结报告。第三，各级药品监督管理部门要立即将有关情况通知辖区内相关药品生产、经营、使用单位，并负责将辖区内相关工作监督落实到位。　　小贴士：　　1、国家食品药品监督管理局对右丙氧芬采取什么措施?　　近期，监测和研究数据表明含右丙氧芬的药品制剂存在严重的心脏毒副作用，且过量服用可危及生命。国家食品药品监督管理局组织相关专家对该药品国内外监测和研究资料进行评价和论证后，认为该药品在我国使用的风险大于效益。为保证公众用药安全，依据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》，国家食品药品监督管理局决定将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场。　　2、右丙氧芬为何种药物?在我国的上市情况如何?　　右丙氧芬为阿片类镇痛药，于20世纪50～60年代在国外上市，用于轻到中度疼痛的治疗。该药有单方制剂，也有复方制剂，临床使用的主要是右丙氧氛的复方制剂。剂型包括片剂、胶囊剂、注射剂等。　　目前，我国生产上市的仅有右丙氧芬的复方片剂，包括丙氧氨酚片与丙氧匹林片，生产企业分别为江苏恒瑞医药股份有限公司和国药集团国瑞药业有限公司。　　丙氧氨酚片为右丙氧芬与对乙酰氨基酚的复方制剂，商品名为“达宁”，用于治疗各种中轻度癌性疼痛，也可治疗神经性疼痛、手术后疼痛、血管性头痛、骨关节痛。丙氧匹林片为右丙氧芬与阿司匹林的复方制剂，用于缓解伴或不伴发烧的各种轻、中度疼痛。这两种药品在我国均作为处方药管理。　　3、右丙氧芬的主要安全性风险是什么?　　右丙氧芬对心脏有一定的副作用，这种作用是剂量依赖性的。最新研究结果显示，即使在说明书推荐的剂量下使用，右丙氧芬也可以引起明确的心电改变，包括QT间期延长、QRS波群加宽及QT间期延长，并可增加严重甚至致死性心律失常的风险。该药用于治疗癌性疼痛的患者多为老年人，其本身就可能存在心血管风险因素，使用右丙氧芬的风险更高。　　右丙氧芬的使用安全性低、过量风险高。该药治疗窗窄，过量使用可能引起严重毒性反应，如呼吸抑制、血压下降、昏迷等，且毒性反应的发生速度较快，患者可能因救治不及时而死亡。对英国及欧盟其他成员国死亡病例的统计分析表明，由于有意或疏忽造成的过量使用该药品导致的死亡人数明显增加。　　4、我国为什么要采取撤市的措施?　　右丙氧芬的安全性，尤其是过量使用的安全性一直受到各国药品监督管理部门的关注。2007年，国家食品药品监督管理局组织药品评价中心和药物滥用监测中心对右丙氧芬在我国的使用风险进行了评估。当时我国的监测数据显示，与右丙氧芬及其复方制剂相关的不良反应和药物滥用病例仅属个案，未发现药物过量中毒、致死事件及药物滥用事件，为保证用药安全，国家食品药品监督管理局加强了对该产品的安全性监测和风险控制。同时，国家食品药品监督管理局与药品生产企业进行了风险交流，要求药品生产企业修订了产品说明书，在说明书中加入警示语，要求严格按照推荐剂量用药，并慎用或禁用于某些高风险人群。　　近期，国家局再次组织了对右丙氧芬的评估工作。在综合了国内外监测和研究资料、国内临床专家意见的基础上，国家局决定在我国撤市含右丙氧芬的药品，撤市将分阶段逐步进行，以便那些正在使用该药的患者有足够的时间转换其他药品治疗。　　5、右丙氧芬撤市后，对我国患者的治疗有何影响?　　右丙氧芬与其他镇痛药相比，不具备显著的疗效。在相同剂量下，右丙氧芬的镇痛作用不如吗啡和可待因等阿片类药物。用于轻、中度疼痛的治疗效果也未超过对乙酰氨基酚、布洛芬等非甾体解热镇痛药。　　在我国临床中，右丙氧芬复方制剂主要用于癌性疼痛的治疗，对于其他原因的疼痛治疗应用较少。无论对于癌性疼痛还是其他原因的疼痛治疗，均有可替代右丙氧芬治疗的药物。在癌症疼痛治疗原则中，因右丙氧芬存在治疗局限性，目前国际上也不推荐使用该药品。因此，右丙氧芬的撤市不会给患者的治疗带来负面影响。　　6、右丙氧芬撤市设立过渡期的理由?　　右丙氧芬为阿片类镇痛药，与其他阿片类镇痛药类似，其不正确使用可能带来一定的成瘾性。但与吗啡、可待因等强阿片类药物不同，右丙氧芬的成瘾性较低，临床还将其用于脱瘾的二线治疗。　　根据药品说明书的要求， 右丙氧芬复方制剂不宜长期、连续服用。按照说明书的指导用药，停药时患者一般不会出现明显撤药症状，但如果长期、连续、大剂量用药，可能会出现戒断综合征，此类患者应咨询医生，逐渐减量停药。因此，国家食品药品监督管理局做出逐步撤市的决定，便于患者能够在一定时间内顺利停药，并逐步过渡到其他替代药品治疗，确保患者用药安全。　　7、在过渡期对医护人员和患者有什么建议?　　建议医生在过渡期内，不要为新患者处方右丙氧芬复方制剂;目前正在使用该药品的患者，应及时就诊，并向医生咨询停药及替换药品治疗的方案。　　在替换其他药品治疗之前，患者如需继续用药，应对患者进行密切监测，出现异常状况应立即就诊。该药与酒精同时使用，可降低其毒性反应的阈值，因此用药期间禁止饮酒或使用其他含酒精的药品或饮品。与其他中枢神经抑制药(如镇静催眠药、抗抑郁药)共同使用可能产生协同作用，增加发生不良反应的风险。在用药期间，尽量使用可达到镇痛效果的最低剂量和最短疗程，严禁超剂量用药。　　8、企业应采取何种措施配合国家食品药品监督管理局采取撤市行动?　　在撤市的过渡期内，相关企业应严格控制已上市含右丙氧芬药品制剂的流向和数量，并定期向药品监督管理部门汇报;继续监测该药品的不良反应，同时与相关专业人员和患者积极联系，通报国家食品药品监督管理局的处理决定和相关信息，保证有需要的患者能够获得药品，以便顺利完成药品的转换治疗。自 2011年7月31日起，相关企业应停止含右丙氧芬的药品制剂的生产和销售，收回已上市药品。　　9、英国和欧盟的评估结论及采取的措施是什么?　　英国最早注意到右丙氧芬的安全性问题，尤其是药品过量的风险。2004年，英国药品管理部门对右丙氧芬的风险和效益进行了评估，评估结果认为，右丙氧芬在治疗疼痛效果方面无明显优势，而药品过量的风险却不可被接受，即右丙氧芬的效益/风险比是负向的。2005年1月英国宣布将此药品逐步撤出市场。　　2009年6月，欧洲药品管理局在欧盟范围对此药品进行了评估。专家委员会认为，已有的证据不能证明右丙氧芬比其他可替代的镇痛药更有效，但证据表明该药因过量使用导致的死亡数量却明显增加。委员会最终得出结论：右丙氧芬的风险，尤其是过量使用(有意或疏忽造成)导致死亡的风险大于其治疗效益，建议将右丙氧芬及其复方制剂逐步撤出欧盟市场。　　10、美国的评估结论及采取的措施是什么?　　美国食品药品监督管理局(FDA)也组织专家对右丙氧芬的安全性和有效性进行了评估。2009年7月FDA发布信息，允许右丙氧芬仍留在市场，但要求在说明书中加入黑框警告，强调过量使用导致的风险。与此同时，FDA要求制药公司开展一项新的研究，以明确右丙氧芬在心脏方面的毒副作用。新的研究数据表明，右丙氧芬的使用升高了患者发生严重甚至是致死性心律失常的风险。据此，2010年11月FDA也做出了右丙氧芬撤市的决定。

胆制剂　　胆汁中含有胆盐、胆色素、卵磷脂、胆固醇、粘液蛋白、脂肪以及无机盐类。它们的含量比例随胆汁的来源不同而异。其中以胆盐为最重要。　　各种胆酸常以甘氨酸或氨基乙磺酸用肽链结合而成各种胆汁酸，这些胆酸均具有固醇的结构，可认为是胆酸的衍生物，最重要的有胆酸，去氧胆酸。胆盐一般系指担汁酸的钠盐。　　胆酸与脂肪酸能化合成次胆酸能溶于碱液及稀酸液中，能扩散，并能降低表面张力增进乳化，故胆汁在肠中对脂肪的消化和吸收有很大功用，此外，对油溶性维生素如A、D、E等的吸收也有同样功用。　　胆盐常用于医治多种肝病，亦常用作利胆剂。近年临床用以治疗百日咳、支气管炎等症均有显著疗效。此外胆汁还有轻泻作用。

无论是自愿的还是形式所迫的转型，国内药企搞制剂出口还是习惯于一窝蜂，听说国家要扶持，管他有没有比较优势，有否可行性，先上了再说，前段时间通用名药物国际化专项没想到一下扶持30余家企业搞国际化，看得人热血沸腾，全球市场仿佛即将就是中国药企的盘中菜了。就像国内争取科研项目一样，管他怎么样，扶持资金几千万搞到手里才是首要的。滥竽充数者有之，浑水摸鱼者有之，盯着国内虚晃国外的也有之。昨天还在担忧国内仿制药的质量和安全问题，今天就开始大干快上，一下就有30余家企业有实力走向世界了，呵呵，势头太猛，已经有人在担心产能过剩的问题了。其实大可不必担心，过剩了没有比较优势的自己会死掉退出。更何况，出口规范市场并不是做衣服、拉链和钢铁，上了就能销售的，更大的可能是，以国内目前的质量管理现状，上的越大死的越快。毕竟这事可不是国内市场靠“营销”就可以征服的，意愿、能力、比较优势一个都不能少，研发、认证、文号、产能、高效管理、产业链一体化、成本优势、销售渠道等等缺一不可。缺任何一环，产能投产就等于折旧亏损。看看国内“致力于”制剂出口的企业，哪些是靠谱的：1、海正药业：05年就开始不断投入，后续两次增发募投，预计2012年底，海正药业在杭州富阳基地约80亿粒的固体片剂及其他注射剂产能将建成；该基地总投资30亿元，原始定位原料药及制剂出口，本来承载着海正甚至国内医药界期望的大手笔，由于文号认证的问题，返回来装进了海正辉瑞合资公司，在出口和国内市场之间摇摆，做了辉瑞的垫脚石和马前卒。欧洲出口吹得很**的他克莫司胶囊也未见起色，但还是相信海正制剂出口会实现的，毕竟他世界级的原料药还是很强大的，但还需要时间。2、恒瑞医药：尽管国内营销、关联问题倍受诟病，但这个企业研发和质量一直盯着国际领先水平。所以能够取得欧洲、美国注射剂的通行证也不意外，可喜可贺。恒瑞薄弱环节比较少，只是需要时间扩产产品线，增加效益比，以有效打开销售市场。对国内价格和招标的意义更大，恒瑞大概率会成为国际化中型药企。也算承载着我国医药国际化的期望，特别是如果创新药做出原创重磅，将来会走向武田走过的道路。3、华海药业：做的是相对容易的固体制剂仿制药，文号、销售刚刚摸到门道，产能规划200亿片，总投资13亿元。加上原有20亿片产能，和在建的5亿片肿瘤药产能，一旦建成合计达到225亿片。这个规模放在全世界可以做到仿制药前5名。33亿片已经建成，本身单位产能投资就最低，花的钱还比预算少。野心很大，关键在于怎么消化。原料药、管理、成本等都不是问题，需要文号、销售模式支撑，好在慢慢摸到了门道。大概率会成为国际化中型药企，但是长期的隐忧在于往高端爬升的新药进度、生物药介入较晚。4、海翔药业：像8年前的华海，规划制剂投资产能8亿片，投资1.5亿元。限制太多，目前还看不到希望所在。就是搞成了也没有什么比较优势，而且留给中国企业的大概就5年机遇期。5、浙江医药：募资20亿元，增资浙江昌海实施“生命营养品、特色原料药及制剂出口基地建设项目”。包括年产能42.75亿粒的口服制剂及年产300万瓶的冻干粉针剂与口服溶液等。预计两年半后完工，只能说还早，投产会不会和海正一样，难说，不确定性太多。好在浙江医药原料药业务利润现金流充足，估值也低，即使失败也不至于致命。6、 深圳立健药业：头孢类制剂自主出口欧盟，后头做国内市场的模式比较成功，但是规模很小，出口几千万，总产值约2亿。研发、产品线等受限，难以承载做大做强的希望。7、京新药业：他汀类为欧洲纯粹代工，5分钱一片，自己缩减募投产能10亿片至8亿片。8、东阳光药业：03年成立，目标是为欧美制药企业代加工制剂产品，即贴牌加工；长远目标是向美国FDA和欧洲EMEA递交制剂产品注册申请，真正把中国自主品牌的制剂推向欧美市场。目前已有产品美国获批，但产品单一销售受阻。9、人福医药：人福普克预计今年将通过FDA的cGMP认证，通过购买ANDA走捷径。反正既没有原料药支撑，也没有研发支撑。但是喊的很响亮：“人福医药已在美国研发和获得近20个美国食品和药物管理局颁发的药证。其位于光谷生物城的药品出口基地，一期工程的设计产能达15亿粒软胶囊，将于今年起全部出口到欧美市场。”人福医药董事长王学海曾表示，预计今年人福普克在美国市场能实现5000万元人民币的药品销售额，明年就能做到3亿元人民币的销售额；而5年后的目标，则是做到30亿元人民币。10、绿叶制药：绿叶制药在新加坡、马来西亚、越南、菲律宾、印尼等东南亚国家和地区获得血脂康系列、绿汀诺、麦通纳、欧莱等产品的注册并实现销售。公司2006~2009期间连续三年制剂产品出口增长率达到269%，实现跨越式发展。系列产品在俄罗斯和韩国的注册工作也在进行中，血脂康在美国已开展二期临床实验。走的是农村包围城市的路线。11、其他：目前已有20余家企业取得制剂的欧洲、美国、日本和世界卫生组织等规范市场认证。实现出口的也不少，但是都还很小，没看出来明显的优势和代表性模式。包括山东新华、桂林南药、新北江制药、浙江万丰、浙江日升昌、齐鲁制药、北京赛科、华益药业、北京悦康、深圳九新、杭州民生、深圳致君、康恩贝、北京泰德等等，还有石药、华北制药等国企也在搞，手笔惊人。但国企手笔越惊人，后果可能越恐怖。这样算起来确实有近30家。但需要面对的是全世界30余家国际化仿制药企的堵截和拼杀。这可不比国内市场，一个产品一个关系就可以放量。[color=#444444

（1）对羟基苯甲酸酯类：对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，亦称尼泊金类。这类的抑菌作用随烷基碳数增加而增加，但溶解度则减小，丁酯抗菌力最强，溶解度却最小。本类防腐剂混合使用有协同作用。通常是乙酯和丙酯（1：1）或乙酯和丁酯（4：1）合用，浓度均为0.01%～0.25%.这是一类很有效的防腐剂，化学性质稳定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。　　（2）苯甲酸及其盐：在水中溶解度为0.29%，乙醇中为43%（20℃），通常配成20%醇溶液备用。用量一般为0.03%～0.1%.苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，所以在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值是4.溶液pH值增高时解离度增大，防腐效果降低。苯甲酸防霉作用较尼泊金类为弱，而防发酵能力则较尼泊金类强。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%～0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。　　（3）山梨酸：本品为白色至黄白色结晶性粉末，熔点133℃，溶解度：水中为0.125%（30℃），丙二醇中5.5%（20℃），无水乙醇或甲醇中12.9%；甘油中0.13%.对细菌最低抑菌浓度为0.02～0.04%（pH＜6.0），对酵母、真菌最低抑菌浓度为0.8%～1.2%.本品的防腐作用是未解离的分子，医学|教育网搜集整理在pH值4水溶液中效果较好。山梨酸与其他抗菌剂联合使用产生协同作用。苯甲酸钠在酸性溶液中的防腐作用与苯甲酸相当。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大。需在酸性溶液中使用。　　（4）苯扎溴铵：又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。淡黄色粘稠液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特臭、味极苦。无刺激性。溶于水和乙醇，微溶于丙酮和乙醚。本品在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。作防腐剂使用浓度为0.02%～0.2%.　　（5）醋酸氯乙定：又称醋酸洗必泰，微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0.02%～0.05%.　　（6）其他防腐剂：邻苯基苯酚微溶于水，使用浓度为0.005%～0.2%；桉叶油为0.01%～0.05%；桂皮油为0.01%.薄荷油为0.05%.　　（五）矫味剂：分为甜味剂、芳香剂、芳香剂、泡腾剂等。　　（六）着色剂：分为天然色素与合成色素。　　（七）其他附加剂：在液体制剂中为了增加稳定性，有时需要加入抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂等。

大家好！我最近正在做一个凝胶制剂的质量标准，药物为一种多肽，以羧甲基纤维素钠为基质。此药吸收波长为末端吸收，用乙腈和水为流动相，制剂水溶液进样，因羧甲基纤维素钠粘度较大，进样后造成柱子堵塞柱压升高。因多肽药物及羧甲基纤维素钠皆为水溶性，不能用液液萃取提取药物；过0.22微米的滤膜也不能除去羧甲基纤维素钠。有没有版友做过这类药物制剂啊？该怎么处理呢？多谢各位！

求助usp41 艾塞那肽原料药和制剂部分内容，谢谢

食品添加剂之[font=Arial]酶制剂[/font]--- 酶制剂是指从生物中提取的具有酶特性的一类物质，主要作用是催化食品加工过程中各种化学反应，改进食品加工方法。酶制剂来源于生物，一般地说较为安全 ，可按生产需要适量使用。 [font=Arial][/font]你知道哪些[font=Arial]食品酶制剂[/font]？请按以下格式给出，每条目一分奖励。重复的不算，但补充前面的也有相应的积分奖励！[color=#fe2419][b]--[font=Arial]酶制剂[/font]：【名 称】：【别名及化学式】：【性 质】：【限 量】：【危害事故】：【其 它】：[/b][/color][b][color=#fe2419]希望大家能把食品中使用的非法添加剂指出来，自己知道的也行、有听说的也行，这部分的内容重奖！！！双倍积分[/color][/b]

大家好，请教下：我在做一个复方液体制剂，参考片剂的质量标准时，发现用液相测样品会出现基线不稳定，把波长改变后，效果好点，但同样的浓度，峰面积和峰高明显下降很多。请问，做复方制剂标准时，如何选择紫外波长比较好。

关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议20050323 张宁 当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，最需要验证的问题就是变更前后产品质量是否保持一致。对于口服固体制剂而言，溶出度或释放度对比研究是比较变更前后产品相似性或差异程度的一个重要工具。为保证该对比研究能提供有效的信息，首先此项研究需要结合药物的生物学性质及制剂特性展开，其次要采用合理的方法对研究结果进行统计分析。本文将针对普通口服制剂的溶出对比研究提出一些建议。一、 实验方法 为保证测定结果具有一定的统计意义，并且尽可能减少其他变量的影响，试验中需关注以下问题： （1）变更前后样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。 （2）一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。 （3）除0时外，第1个时间点溶出结果的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%。 下面根据原料药生物学性质的不同，分类阐述： 1．原料药属于高溶解性，高渗透性的 此类药物溶出比较建议首先选择在900mL0.1N HCl中进行，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内（一般认为餐后胃平均保留T50%是15-20分钟）药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述2或3对变更前后溶出行为进行比较。 2．原料药属于高溶解性，低渗透性的 此类药物由于渗透性低而溶解性好，药物的渗透性是体内吸收的限速步骤，而主要不取决于制剂的溶出。因此， 一般不需要在不同pH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。 3．原料药属于低溶解性、高渗透性的 由于此类药物渗透性高，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同PH条件下变更前后产品溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH 4.5-7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可使用适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。 二、统计分析方法 变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。 溶出曲线比较可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型，如线性模型、Weibull模型等。进行此类统计学比较，一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线，选择最合适的模型，建议采用不超过三个参数的模型（例如线性、二次方、对数、概率和Weibull模型），再对模型的参数进行统计学比较，基于对已批准的标准批次的测试单位（例如胶囊或片）的匹配模型的参数变化设置相似区间，以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD，估计在两个批次间真实差别的90%可信区间，比较可信区间和相似区间的限度。如果可信区间是在相似区间的范围内，则认为测试批次与参比批次有相似的溶出曲线。 溶出曲线比较也可选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子f2比较变更前后溶出行为的相似性，当f2数值在50-100范围认为两条溶出曲线是相似的。 f2=50log 上述公式中n为时间点（n≥3），Rt是变更前制剂药物溶出平均百分数，Tt是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件： ● 取样时间点除0时外，至少有3个 ● 每个处方样品至少采用12个剂量单位 ● 只能有一个时间点药物溶出达到85%以上 ● 从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10% ●保证药物溶出90%以上或达到溶出平台 如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。 【附注】 1 药物的水溶解性 主要反应药物在生理PH条件下的溶解性情况。研究工作一般在37±1℃条件下，pH1—7.5的水性介质中进行测定，绘制被测药物的pH—溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH测定点，例如，当药物的pka为3—5时，药物的溶解度建议在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物溶解度的研究。 药物水溶解性可根据pH1—7.5范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。在pH1—7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。 2 药物的渗透性 药物渗透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，而药物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是间接依据。 药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。利用未标记稳定同位素或标记放射性同位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度，但对多数药物研究结果显示，此方法测定结果变异程度大，一般优先考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照，测定口服给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况，如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下，药物吸收程度达到90%以上时，该药物被认为是高渗透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验，体外表皮单细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解，为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下，一种实验方法已经可以说明药物的渗透性（如90%以上的药物可在尿中回收）。当一种方法不能确定药物的通透性时，可用两种不同的方法。此外，药物的化学结构或某种理化性质（如分配系数等）也可为药物渗透性提供有用的信息。 对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性【参考文献】1、Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).转自：CDE 电子刊物

自己也尝试着将这几年的工作进行了一下小结。同前面两位前辈相比，我出道尚浅，谈不上什么经验，只能算是个人的一点心得体会吧，在高手们面前班门弄斧，仅供刚从事工作的学弟学妹们参考吧。由于自己是药剂专业的，一直从事相关的研发工作，所以将题目定为致：从事制剂研发的学弟学妹们从学科发展来说，药剂学从最初的工业药剂学，扩充到了物理药剂学（物理药学）、药用高分子材料学、药物动力学与生物药剂学、临床药剂学等等。因此对于从事制剂研究的人员来说，应当具备以下制剂理论吧。一、 必备的制剂理论首先，应当熟练掌握的是《药剂学》和《中药制剂学》两本教科书。有人会说，教科书上的东西太基础了太简单了，肯定是不能再熟悉了。其实不然，就是因为太简单了，我们常常忽视其发挥的作用。明明一个简单问题，其在教科书中也有所说明，但是如果没有意识到的话，往往会将问题复杂化。具体的例子一时没有想起来…….总之希望大家经常的温故而知新，多从字里行间中品味吧。其次，药剂学已经从最初的丸丹膏散历经常规制剂、缓控释制剂、靶向制剂、透皮制剂、发展到了第五代自调式智能给药系统。所以还需关注的两本书是《药物新剂型与新技术》《中药新剂型与新技术》（当然还有生物制剂新技术之类的，本人没有接触过，就不再罗列），这两本书涉及到的制剂信息量比较多，可以很好的扩充知识面。再者，如果数学和物理化学功底比较好的话，建议多看看《物理药学》、《生物药剂学和药物动力学》，前者主要是利用物理化学理论来解释制剂方面的问题吧，制剂学理论起源于物理化学吧。参加过近两届的中美药学论坛同行都能体会到，在国外的制剂过程中，对物理药学关注的非常多，而且做的也非常细，值得咱们好好的学习。另外，从事化药制剂的同行都熟悉，口服制剂基本上都要做生物等效性，所以，应当好好学习一下第二本书。有人说，会药剂的人饭做得也非常好，本人制剂做得一般，烧得小菜还是满不错得，呵呵（自我夸奖）。之所以这么说，有其道理，饭菜烧得好，油盐酱醋要搭配好，那么对于制剂中得油盐酱醋就是辅料了。因此，《药用辅料大全》（已有新版），和《药用辅料手册》两本书要像菜谱一样必备哦，并且要经常查看，不断更新搭配（方能改善口味）。需要说明得是，不要提起某种辅料就只想到是什么剂（填充剂、崩解剂啊），要多想想为什么能做此用途，这就要从其自身得性质来考虑了（如他的结构，分子量，取代度啊等等）。比如提起微粉硅胶，第一印象想到得是助流剂，其可以说是助流剂得经典代表了，其实，微粉硅胶在中药浸膏抗粘、抗湿得应用中也十分广泛的哦。还有，书籍毕竟是有一定的滞后期，要想了解最新的进展，就要多看期刊文献，专利文献，具体的网站就不罗嗦了，大家都很清楚，需要说明的是，在学校里看文献很便利，工作起来往往难以坚持，更多的时候根据需要才查阅文献。这里的建议是要坚持看外文文献（外文书籍也可以），哪怕一周看一篇也行啊。毕竟我们的制剂水平落后国外一大截，当然，这存在种种客观的原因（如整个工业水平，设备、辅料等等），但是，不要过多的抱怨，谦虚的学习吧，“师之长技以制夷”，总有一天咱们会赶美超日的。最后，要特别提醒的是，我们是从事的药品研发，不是纯粹的科研，要实实在在的拿出产品，所以药审中心的《技术指导原则》千万不可忽视，并要作为肘后备急要书。二．制剂技能前面说了一堆的理论，可谓“纸上谈兵”。做制剂的大忌就是一味的专注于上述理论，专注于文献，而袖手旁观（不动手操作）。药剂学是属于工科，是一门实践型的科学，实践、实践、再实践方能体会到药剂的乐趣。药剂简单说起来就是将原料和辅料一对付（混合），在一定的工艺条件下在某一设备上制出来的产品。所以，下面要说的是试验方面的心得：首先，是实验室的基本操作，这些在大学里都接触过，做研究生或博士时又加以强化，因此，大家上手都很快，好多是一看就会。为了避免“眼高手低”，还是要少说多做，从固体制剂的混合、制粒、干燥、压片、装胶囊、包衣到液体制剂浓配、活性炭、粗滤、精滤、灌封、灭菌整个过程都要达到熟能生巧的地步。比如说，有的人一小时只能灌封100支安剖，而有的仅需要一刻钟，为什么啊？“无他，维手熟尔。”试验的过程中还要多总结，不同的剂型各有差异，片剂胶囊颗粒是基本，做中药软胶囊滴丸也得掌握，对于中药来说，浸膏、半浸膏、全粉压片各有特色，醇提浸膏与水提浸膏各有千秋，所以要及时归纳总结。其次，是中试放大，学校里很少能接触到中试。在这里制剂就不能比作做饭了，不能认为简单的由小炒换成了大锅饭。对于做制剂研发的来说，在这方面要谦虚，在此面前“硕士毕业等于零”（没有读博，不敢评论博士）。一定要抛开以前的观念，虚心学习中试。我有幸接触过4个月的中试，最大的感触是从手工作坊进展到了小批量生产，打个比方是“人类从爬行进展到直立行走”。通过中试，才对设备有了感性的认识，才真真切切的体会到什么是总混（槽型混合、V型混合、双锥混合立体混合等）、制粒（湿法、干法、摇摆、一步、喷雾制粒等），干燥（热循环、真空、微波），明白了什么是高效包衣锅（不需要一手拿喷枪一手拿吹风机的），才知道用18冲的压片机压一万片的成品率是很低的，才体会到中药有效成分的转移率也有很多猫腻的，不是那么简单控制的。单举一真空干燥的例子吧，用试验室的真空干燥时，一般来说将浸膏往蒸发皿里一放，就可以抽真空，有时可走开让其连续的抽，顶多溢出一点料粘在壁上，挂下来仍可以用；用真空干燥箱可就不同了，其大约有3、4平大小，师傅让我在抽的过程中不时的用探照灯盯着，不时的开关真空，就是这样，还是一眼没照顾到，跑料了，满烘箱都是浸膏，整整擦了一个下午，而且还没法用了。另外，中试过程中对设备有了亲密的接触，不妨在理论上学习一下有关设备的知识，学者按照说明书撰写设备操作SOP，熟悉一下制药工程方面的书籍。最后，是大生产相关知识，“奋斗10年”在其文中总结了不少。这一方面也是我所欠缺并一直渴望学习而没有机会学到的，所以在此不详细谈，之所以提出来，希望有机会接触的学弟学妹们一定要利用好机会学习。通过与大生产人员的接触，最大的感触就是脑子中有了“成本”这一概念。在我们做研究的过程中，考虑更多的往往是如何做出来，不惜使用最好的辅料，这一点本身没有错。但是我想说得是，做出来之后，不要急着定处方，与生产的沟通一下，看看能否改用便宜的辅料。比如说，我在试验中习惯使用PVP做黏合剂，而且用起来也很顺手，有一次，车间反馈说，所制的颗粒在干燥过程中硬度不够，变成了粉末。原来车间多采用沸腾干燥，而实验室用烘箱干燥，最后换用廉价的淀粉浆一试，效果还不错，双方均接受。对此的体会是，我们研发人员的手边要有一本帐，那就是辅料的价格表，如果每一片节约一分钱，放大后节约成本非常客观，哪怕节约几厘，对车间来说都是好事情。因此，要多快好省的制备产品。看到这里，有的人会说，上面的都是小儿科，俺一看就会。那么下一步，我认为就是应该扩充知识面了。三、制剂知识面的扩充首先，给我们提供原料的是合成、植化的人员，有必要多了解一下原料的理化性质等对我们的处方设计有很大的帮助，当然这一点是前面在制备过程中应当具备的，之所以在这里提出来，是想加重一下印象。如《药物制剂化学》、《药物结构与制剂》、《药物的化学稳定性》等方面的书籍浏览一下，遇到问题有这方面的思路。体会比较深的是：要在处方筛选中认真的做影响因素试验，更重要的是要分析其结果，另外，多分析一下有关物质的破坏性试验结果，可以更好的了解原料的性质，对处方设计或许有一定的提示。还有，多查阅一下日本或FDA中的说明书，其中，大多都提到使用的辅料，要详细的分析。还是有很大的借鉴。其次，要学会常规的分析技术，溶出仪，HPLC要熟练使用。并能进行一定的方法学摸索，当然能够做完整的质量标准那就最好了。还有，体内分析，生物等效性对临床人员来说不如咱们制剂的熟悉，如果临床人员不愿做的话，要大胆的接过来做（当然是委托医院），从签订合同、到设计方案、到资料审查、甚至发补也不要怕，都会学到不少的东西。再者，要学会搭建技术平台。制剂涉及到的方面很多，剂型也很杂，一个人的精力是有限的，不可能所有的都精通，所以要结合自己的特长和兴趣，选择一个方向，深入研究。比如，可以选择缓控释制剂，其包括的内容就不少了，骨架制剂（亲水、疏水、融蚀），膜控制剂，虽然国外技术已经很成熟，在国内来说，产业化这一方面还是有很大空间的。有关缓控释的书籍主要有两本吧《缓释控释制剂的设计与开发》（主要是口服缓控释制剂），及《可注射用缓释制剂》（主要是注射缓控释制剂）。最后，做药的要熟悉药品法规，做医药研发的要熟悉药品注册管理办法，依法办事，不要抱有侥幸的心态，不要一味的打“擦边球”，如有精力，还要学习FDA、欧盟的相关法规，毕竟咱们要把自己的产品卖到国际市场上去的，人家做原料药的已经走在咱们前面了，十一五发展指导意见也提出“在化学药物制剂领域，争取有5个制剂产品取得美国或欧盟国家的上市资格，真正进入国际主流医药市场。”咱们要迎头赶上啊。否则，退休的时候说自己是做制剂研发的会让人汗颜的。时间关系，就先写到这里，由于经验尚浅，一些例子可能不太合适，说了不少的废话，请多指正，以在以后的工作中继续完善。如果上面所说的对你来说都小菜一碟的话，那么，你升级的机会到了，没有到的话就要考虑一下自己的待人处事，自己敬业精神，自己的项目管理能力等等。一旦升职应当做什么呢，请高手来谈吧。

2014年化学药品制剂制造企业排名 近几年，我国化学药品制剂行业以平均20%的增速发展，高于中国GDP的增速。2013年行业销售收入超过5730亿元，以14.08%的速度增长，在经济走势放缓的情况下发展态势良好。但中国化学药品制剂行业的产业集中度还是远远低于国际先进国家的水平，从市场占有率看，近年销售收入前十名企业的市场销售份额仅占25%左右，存在生产企业多，产品同质化严重等问题。 中国医保商会数据显示，近两年我国化学制剂企业的出口取得了比较好的进展。行业从金融危机的阴影中走出来，同时受出口退税从13%提高到15%政策的刺激，全年出口金额已超过15亿美元。然而目前我国还没有一个拥有自主知识产权的化学制剂产品能够出口。我国已经有了部分承接国际生产能力的医药企业。很多出口较多的企业也主要是以委托生产或出口仿制药为主。因此，打造具有自主知识产权的产品，是“十二五”期间我国化学药品制剂制造行业发展的一个重点。 前瞻产业研究院《2014-2018年中国化学药品制剂行业市场前瞻与投资规划分析报告》综合企业规模、产品销售区域范围、应用领域以及业内知名度等因素分析，2014年中国化学药品制剂行业前十大企业如下(排名不分先后)：2014年化学药品制剂制造企业排名1扬子江药业集团有限公司2哈药集团有限公司3石药集团有限公司4东北制药集团股份有限公司5华北制药股份有限公司6天津金耀集团有限公司7华润双鹤药业股份有限公司8华润三九医药股份有限公司9西安杨森制药有限公司10广州白云山制药