妥昔单抗创新药物

题目：抗肿瘤创新药物研究进展作者：张万年缪震元期刊：《中国新药杂志》2010年 第24期 9 页 2277-2284页链接：http://www.cqvip.com/qk/97417a/201024/36643931.html

创新药物的研制很难跟上疾病的发展变化啊，怎么才能在最短的时间内研制出最具效果的药物呢？

第三届全国新药药代会议资料[img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=18672]创新药物及其代谢物浓度测定方法的建立及应注意的问题[/url]

IMS：2011年最畅销的10种抗癌药物作者：snakecard http://img.dxycdn.com/cms/upload/userfiles/image/2012/05/18/1337231222_small.jpg肿瘤药物的研制十分火热。揭开大多数主流制药商的面纱，各个药厂都处于不同的发展阶段。通常对药物需求量的增加有以下原因：像中国这样的国家医疗开支不断增长；越老越多的中产阶级能够更好地享受到印度和其他新兴市场的医疗保健；高龄人口对美国和日本等大的药品市场的贡献。但人们对抗癌药物的需求有其自身的特点。这些药物用于治疗一些致命疾病，这就使得患者哪怕花费天价也要购买这些药物。如果不是制药公司漫天要价，像英国国家健康与临床高级研究院这样锱铢必较的守门员还是非常乐意将新药用于绝症患者的治疗。许多最近获批和正在研制的新型抗癌药物旨在治疗特定基因变异引起的癌症。这些药物可以有针对性地使部分患者受益，这种益处为抬高价格提供了理由。最终，癌症的生物治疗药物不会像传统药物一样面临过多的的竞争压力，所以有些制药商不惜低成本仿制赫赛汀这种相对比较老的药物。美国有关生物药品仿制的若干规定承诺将改变这种局面，但至今仍未有任何改变。三个最畅销的抗癌药物：B细胞单克隆抗体，阿瓦斯丁和赫赛汀，分别在1997年，2004年和1998年获得批准。对于其开发者，美国罗氏公司（ RHHBY ）的子公司基因泰克公司来说，这些药物是长期卖点。最新上榜药物特罗凯是该公司另一个产品，于2004年11月获得了FDA的批准。根据IMS市场研究公司得到的数据，去年因为这10种药物给美国带来的销售额达5.64亿美元到30亿美元不等。应当指出，获得FDA批准的药物并不一定代表能够获得其他药政机构的批准。2011年最畅销的10种抗癌药物英文名商品名通用名适应症Rituxan美罗华利妥昔单抗非霍奇金淋巴瘤Avastin安维汀贝伐珠单抗转移性结直肠癌Herceptin赫赛汀曲妥珠单抗HER2过度表达的转移性乳腺癌Gleevec格列卫甲磺酸伊马替尼慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤Eloxatin乐沙定奥沙利铂氟脲嘧啶治疗无效的结直肠癌Alimta力比泰培美曲塞胸膜间皮瘤Erbitux爱必妥西妥昔单抗直肠癌Velcade万珂硼替佐米多发性骨髓瘤Xeloda希罗达卡培他滨片晚期或转移性结直肠癌、胃癌Tarceva特罗凯盐酸厄洛替尼片非小细胞肺癌

[center]恒瑞医药望在创新药领域取得突破[/center] 公司背景 江苏恒瑞医药股份有限公司是国内最大的抗肿瘤药物的研究和生产基地，也是国家定点麻醉药品生产厂家，抗肿瘤药占公司收入的60%以上。 主要发现 抗肿瘤药保持稳定增长。奥沙利铂逐渐进入成熟期，由于收入基数较大，未来增速可能放缓。公司正在进行多西他赛和伊立替康胃癌适应症的研究，新适应症的获批将使这两个产品继续保持较快增长。左旋亚叶酸钙上市也将给亚叶酸钙带来新的增长动力。新产品S1和培门冬酰胺有望于2009年获得生产批文。 手术用药快速发展。公司已将手术用药作为另一重点发展领域。麻醉药阿曲库铵和七氟烷增长势头迅猛，造影剂碘氟醇将是09年重点推广品种。 在研产品丰富。公司研发方向主要聚焦在抗肿瘤、手术用药、心血管、内分泌领域，并已积累了一批有潜力的在研产品。创新药卡曲沙星已经提交新药申请材料，艾瑞昔布正在进行三期临床总结。抗肿瘤靶向药物阿帕替尼即将进入二期临床。 进入OTC领域。公司通过收购连云港华晨医药有限公司进入OTC领域，旨在培养OTC销售队伍和完善销售网络，首个OTC产品贝莱销售势头良好，未来公司将继续引入一些成熟的处方药品种来丰富OTC产品梯队。 国际化进程稳步推进。公司现有4个原料药品种通过了美国FDA认证，未来还将继续选取部分特色原料药进军规范市场。制剂方面，公司已向美国FDA提交了伊立替康注射液和加巴喷丁胶囊认证申请。 初步结论 公司发展战略清晰，现有产品梯队完善，在研产品丰富，正逐步实现从仿制药企业向专利药企业过渡，可能成为国内最早在创新药领域取得实质性突破的企业。信息来源:中银国际

新华社堪培拉2月22日电 澳大利亚联邦科工组织22日发表研究报告说，澳科研人员与多国科研机构合作，研发出一种抗流感病毒新药物，可能从“根”上防治各类流感病毒。 研究人员表示，新药物的工作原理在于破坏流感病毒“识别发现”健康细胞的能力，从而阻止流感病毒传染。实验室模型中证实，该新药可有效阻止不同流感病毒株的扩散，同时也适用于具有抗药性的流感病毒。 常规流感药物“乐感清”的研发人员布莱斯金博士指出，“新药物对抗药病毒株是有效的，随着流感病毒中药理学标靶的发现，这种新药甚至可以应对未来新变异的流感病毒。” 根据国际卫生组织的数据，流感每年导致全球大约50万人死亡。 该项研究由澳大利亚联邦科工组织、加拿大不列颠哥伦比亚大学和英国巴斯大学共同完成，相关研究报告发布在新一期《科学》杂志上。研究人员说，新药物用于治疗仍约须7年时间。（记者 王小舒）

医药产业相关的“十二五”规划文件陆续下达，这些文件可能侧重点各异，但都宣示产业研发创新的强劲之风。对于站在创新十字路口的制药企业而言，选择适合企业发展的方向至关重要新药加鞭创新药研发是国家和制药企业综合实力的缩影。我国创新药研究还处于较低水平，随着医改的深入推进，相关基药制度、各地招标采购等政策落实，医药市场竞争加剧，只有创新才能带领企业闯出生机。http://www.bioon.com/industry/UploadFiles/201201/2012010318504982.bmp2005~2008年的创新药申报数据显示，国内已有90家企业进行创新药的研制和申报，从研发规模到适应症范围均明显拓展。以化学药为例，从2011年新药申报的资料来看，截至11月30日，一类化药品种有25个，其中3个为申报生产，占全部申报数量的12%。11月28日，科技部发布的《“十二五”生物技术发展规划》明确提出，“十二五”期间，生物医药技术发展将主要围绕艾滋病、病毒性肝炎、结核病等重大传染病，突破临床诊断、预测预警、疫苗研发和临床救治等关键技术，研制新型诊断试剂和新型疫苗等生物制品，争取有5~10个自主创新的重要新药进入产业化生产。科技部、卫生部、国家食品药品监督管理局等10个部门于11月15日联合发布的《医学科技发展“十二五”规划》也以新型国家医学科技创新体系为总体目标。至于出台日子渐近的“十二五”生物医药规划，近日有消息传出，自主知识产权化学药、基因工程药物、单克隆抗体药物、疫苗、诊断试剂将有望成为未来5年国家重点支持的项目。为了实现这一系列目标，国家将出台一系列配套政策。“十二五”期间，我国重大新药创制专项将获中央财政下拨资金100亿元，地方配套资金300亿元。据悉，除重大新药创制专项外，数10个投资专项规划和支撑计划等扶持配套政策正在紧锣密鼓地制订中。虽有政策扶持，新药创制这条路并不轻松。新药的研发创新越来越成为全球性挑战，研发成本和周期空前加大。因此，仿制药研发又成了企业创新的另一种选择。仿制必须更好生物仿制药高峰论坛的数据显示：中国已经批准上市的13类25种382个不同规格的基因工程药物和基因工程疫苗产品中，只有6类9种21个规格的产品属于原创，其余都属于仿制。“其实，制药企业做原研新药的机会比较少，加上研究经费短缺，新药创新比较困难。目前看来，仿制药仍然是中国医药行业的主业。”华北制药集团有限责任公司首席科学家王正品向记者表示。在王正品看来，仿制药可以为中国带来很多好处。“首先，现在很多仿制药治疗领域广泛，副作用也优化得比较好。如果能够仿制，在经济上应该是很大的节约。其次，可以让民众使用较好的药物。这对政府、民众和制药企业都有很大的益处。”另一组数据让生物仿制药成为了医药产业近年最关注的焦点：2010年，全球药品市场销售额达到8500亿美元，其中生物技术药与仿制药创下新高，分别达到1400亿美元和1200亿美元。在美国以外，生物仿制药的销售额也突破了10亿美元。2013~2014年，一批生物医药专利将集中到期。美国FDA针对生物仿制药的法规也即将出炉，预示着生物仿制药在未来5~10年将迎来重要的发展机遇。中投顾问医药行业研究员郭凡礼提醒道：“明年仿制药虽然有机遇，但也有挑战。未来几年，很多专利药到期，市场份额也很大，但是，与国外企业相比，国内制药企业的仿制药水平还是有一定差距。”与此同时，仿制药的仿制性也大大限制了药品的毛利率，要求企业必须通过创新，造出“好”的仿制药，做到me-better。王正品建议，学术领域和产业界的创新要分开。因为中国企业创新能力弱一些，能看清哪种药能降低副作用、提高疗效或改变适应症的科学家还不多。在这种情况下，应该更多地发挥学术界的作用，让专注相关领域的专业学者对一个过期的或有很好市场前景的新药进行研究创新，然后由企业负责具体的产业化过程。中药传承固防随着国内传统中药市场竞争日趋激烈，国外中药产品高附加值化、营销理念现代化给我国中药产业发展带来极大冲击，在传承的路上创新成为国内中药企业的唯一出路。“对于中国企业来说，中药确实是个宝藏。毕竟在临床上用了几千年，如果没有疗效，中药是不可能传承下来的。目前，很多国外企业都对中药感兴趣。挖掘中药领域的好东西是一条很好的思路，值得国内企业思考。”中山大学药学院院长黄民向记者指出。传统受热捧2000年以来，中药行业的增速一直低于行业发展速度。然而，从2009年5月起，中药行业开始提速，逐步超越行业发展速度。行业数据显示，2011年1~9月，中药行业的收入增速达到35.66%，超出同期医药行业增速5.49%，其相对于医药行业的增长溢速也正逐步拉大。早前，科技部下属中国生物技术发展中心发布的报告指出，未来十余年，中国将加速实现中医药现代化，进一步完善中医药理论体系，大幅提高中医诊断与治疗水平，让更多人、更多国家接受和享用中医技术。同时，中国还将逐步实现中药现代化，逐步完善并广泛应用中药标准体系，系统化、标准化、规模化中药材的种植、生产和加工，提高中药创新能力。郭凡礼十分看好中医药的光明前景，他说：“在新医改共计8500亿元的巨额投资里，有一部分就是用于支持我国中药产业的发展。如今，国家把国民健康的重点放在病前的控制而非病后的治疗，中药‘治未病’的概念已深入人心，随着人们对养生保健的重视，我国中药产业将获得进一步发展。”记者了解到，由于心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病等重大疾病机理复杂、病程较长，目前仍缺乏化学特效药，因而，多靶点作用的中成药倍受追捧。由于中药含有很多指向性明确的活性成分，利用中药临床经验开发新药的效率比单纯的化合物筛选高10倍，所以越来越多的跨国制药巨头都相中了中医药宝库。而且，由于我国在中医药等传统知识保护方面的法律规定尚存在许多空白，一些外资药企正加快收集研究我国民间的中药秘方，并申请专利。有数据显示，中国在国外申请中药专利有3000多项，而外国在中国申请的中药专利高达1万多项。这已对中国中药产业构成了严重的冲击。

[align=center]抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展[/align][align=center] [/align][align=center]摘　　要[/align][align=center] [/align]　通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,特别是对抗肿瘤单克隆抗体药物的研究已获得了重要进展。多年来,许多研究证实了抗肿瘤单克隆抗体药物的作用,为其应用于肿瘤治疗提供了重要依据。这类药物的特异性强，疗效显著。本文主要就近年来抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展进行了综述，并对抗肿瘤单克隆抗体药物的发展前景进行了展望。[align=left] [/align][align=left]关键词：抗肿瘤；单克隆抗体；研究进展[/align][align=center] [/align][align=center] [/align][b]一 引言[/b]抗肿瘤单抗药物因与烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物药等抗肿瘤药物相比,具有高效价、高特异性、血清交叉反应少等特点与优点,在肿瘤治疗中起着不可替代的作用。单抗药物是当前生物技术药物领域甚为活跃的部分。针对特定的分子靶点(抗原),单抗有高度特异性。针对各种不同的抗原,可以制备为数众多的、各不相同的单抗；因此,作为药物来源,单抗又具有高度多样性。由于其特异性和多样性,研制单抗药物有巨大的潜力。单克隆抗体药物治疗恶性瘤主要机制有两种[sup][/sup]:一是利用单克隆抗体本身来阻断癌细胞生长的信号,单克隆抗体在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体,阻断信号传递过程,从而阻止癌细胞的生长和扩散,诱导细胞凋亡或者间接激活宿主的抗肿瘤免疫反应；二是利用单克隆抗体作为药物载体的靶向治疗,如将有细胞毒性的药物或有放射性的药物靶向性的运送到肿瘤细胞,从而杀伤肿瘤细胞。目前,国际上与肿瘤治疗相关的抗体研究主要集中在将抗体与耦联物作用后直接杀伤肿瘤细胞,利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面。此外，研究表明静脉内注射抗肿瘤单抗,在肿瘤部位的浓度较高,显示特异性定位；单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征,在靶肿瘤的浓度较高[sup][/sup]。[align=center]二　　单克隆抗体药物作用靶点[/align]特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20分子作为靶点的人鼠嵌合抗体,对非霍奇金氏B细胞淋巴瘤有疗效,是第一个获美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin是抗HER-2/neu癌基因编码蛋白的单抗,临床研究对乳腺癌有效,与化疗药物联合有更显著的疗效。Mylotarg是由抗CD33单抗与calicheamicin构成的偶联物,已获批准用于治疗急性复发性髓性白血病[sup][/sup]。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人的鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道,抗EGFr单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验,显示良好的抗癌效果。抗EGFr的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道,抗VEGF的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用,对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效[sup][/sup]。[b]三 单抗诱发肿瘤细胞凋亡[/b][align=left] 3.1 通过免疫细胞表面抗原的交联作用而诱导恶性肿瘤细胞的凋亡[/align]用于治疗血液系统恶性肿瘤的单克隆抗体药物大多是通过免疫细胞表面抗原的交联作用诱导恶性肿瘤细胞凋亡而起作用的,如目前用的抗-CD20的单克隆抗体——美罗华。其单克隆抗体的作用机制是通过诱导CD20分子在B细胞膜上的脂筏区聚集,再在一系列激酶的作用下使脂筏信号传导区域的CD20分子亲和性增强,从而形成CD20交联形式；交联的CD20分子启动了细胞内凋亡信号的传导通路,使线粒体释放出细胞色素C,激活下游的caspase级联反应,最终导致细胞凋亡[sup][/sup]。3.2 作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体而诱导细胞凋亡许多生长因子及其受体通过作用于细胞的存活途径、刺激细胞的有丝分裂、促进细胞的生长增殖来阻止细胞凋亡。与正常细胞中生长因子信号传导的严格调控相比,肿瘤细胞中的失控则导致细胞的恶性增殖,从而使恶性细胞获得“永生”。单克隆抗体通过作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体可阻断存活信号传导通路,从而导致其凋亡,同时还能对化疗和放疗有正协同作用。目前主要集中在对血管内皮生长因子(VEGF)及其受体、表皮生长因子受体(EGFR)等的研究。美国FDA于2006年批准了第一个用于治疗头颈部鳞状细胞癌的单克隆抗体药物——Cetuximab,它为一种IgG1单克隆抗体,主要通过干扰癌细胞表面EGFR的生长,从而减少癌细胞进入正常组织的概率,控制癌细胞的转移,达到抗癌目的[sup][/sup]。最初想到制备针对恶性肿瘤凋亡相关分子的单克隆抗体药物时,虽然从理论上来说无疑是给人们注入了一针兴奋剂,但在实际应用中则并不然,所以在通过单克隆抗体药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡的研究和治疗中,还有待进一步开发新的、更经济、更有效地药物。[b]四　 单克隆抗体耦联物[/b]4.1 抗体与化疗药物耦联目前,国内外研究较多的与单克隆抗体耦联的化学药物有平阳霉素、柔红霉素、丝裂霉素、多柔比星(阿霉素)、顺铂以及长春碱类衍生物等。同时还可以通过脂质体靶向制剂作为化疗药靶向治疗肿瘤,利用脂质体制剂将药物导向靶标进行有选择性地杀伤癌细胞和抑制癌细胞的繁殖,以达到提高疗效和高度定向作用。目前已上市的脂质体有复方氟脲嘧多相脂质体、喜树碱多相脂质体、阿霉素脂质体和紫杉醇脂质体等。4.2 抗体导向酶耦联利用抗体与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合,将前体药物的专一性活化酶与单抗耦联,导向输入到靶细胞部分,再注入前体药物,使其在酶的作用下转化为活性药物,进而杀伤肿瘤细胞[sup][/sup]。目前这种用作前体药物的抗癌药有苦杏仁苷、氮芥、鬼臼乙叉苷、阿霉素、丝裂霉素等。而作为活化前体药物的导向酶有碱性磷酸酶、青霉素V或G酰胺酶、羧基酶肽、胸腺嘧啶核苷酶、β葡萄苷酶等。临床研究表明，单抗耦联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对由于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞,单抗氨甲蝶呤耦联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗药性(MDR)的肿瘤细胞,抗P-170糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用[sup][/sup]。这说明,单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。[b]五　　单克隆抗体靶向药物[/b]单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物的疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。研究表明,单抗靶向药物具有很好的疗效,在免疫偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。免疫偶联物与相应的游离物比较,具有更高更好的疗效和较低的细胞毒性[sup][/sup]。单克隆抗体体积小,能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后,可较快被清除 循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障[sup][/sup],因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物,把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位,利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。近年来,随着医学、药学和生物工程学及技术的进步,临床对肿瘤的根治和对癌细胞的攻击锁定于表皮生长因子和血管内皮生长因子等靶位,使药物治疗的切入点由细胞水平提升到分子和抗体水平,从而提高了肿瘤综合治疗的效果。[align=center]六　　人源化单克隆抗体[/align]单克隆抗体是近年竞相开发的品种,自1997年第1个单克隆抗体rituximab通过食品与药物管理局(FDA)批准应用于临床以来,目前已经上市的单克隆抗体靶向药物的疗效令人瞩目,在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域得到了有力的推广,其以独特的作用优势,在肿瘤的治疗中不但能够选择性杀伤癌细胞,且在体内表现出特异的分布特性,具有高效、低毒的特点,从而在生物技术产品领域中占据了1/3的市场[sup][/sup]。目前用于治疗肿瘤的单克隆抗体药已有多个,包括伊珠单抗奥加米星、帕尼单抗、曲妥珠单抗等。伊珠单抗奥加米星又名CMC-544，是以人源化抗CD22的抗体伊珠单抗与 CalichDMH偶联形成的ADC药物，用来治疗复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell-NHL）和急性淋巴细胞白血病（ALL），目前已经进入临床 III期试验[sup][/sup]。帕尼单抗是一种IgG2单克隆抗体完全人源化可以与EGFR高度特异性地结合，进而阻断配体诱导的信号激活，从而抑制肿瘤生长。有临床研究选择既往未治疗过的ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌患者比较卡铂(AUC=6，每3周)，加紫杉醇(200mg/m21次/3周) 联合或不联合帕尼单抗(2.5 mg/m2，1次/周) 化疗的疗效及其安全性。研究结果显示，单纯化疗组与帕尼单抗联合化疗组之间在PFS(5.3个月对比4.2个月、P=0.55)和总生存( Overall survival，OS)(8.0个月对比8.5个月，P =0.81)上均无显著差异。结果提示帕尼单抗联合一线化疗方案可能对晚期非小细胞肺癌无明显疗效[sup][/sup]。曲妥珠单抗是一种抗Her2的单克隆抗体，他可以和肿瘤细胞的HER2/neu特异性地结合，从而阻断细胞内生长信号的转导，同时曲妥珠单抗还可以诱导体内巨噬细胞以及自然杀伤细胞攻击肿瘤细胞，以达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的。比较用或不用曲妥珠单抗联合一线化疗方案用以治疗ⅡB/Ⅲ期HER2/neu阳性的 NSCLC患者差异的两项大型的随机Ⅱ期临床试验，其结果显示两个试验结论相似，曲妥珠单抗不能提高化疗的疗效,但也不加重化疗的不良反应。试验中HER2/neu值为3+的患者对曲妥珠单抗治疗的反应性较好，提示曲妥珠单抗对这一较少见类型的NSCLC效果要更好[sup][/sup]。在临床治疗中使用鼠派生单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应,通过基因工程技术制备嵌合抗体的I-IPdVIA反应率较鼠源性单抗低,但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。噬茵体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备完全人源单抗的两种方法[sup][/sup]。因此,只有不断地完善单克隆抗体人源化的技术,才能更好地将完全人源化的单克隆抗体用于肿瘤分子靶向治疗中,从而使医学界迈向更高的台阶。[b]七　　问题与对策[/b]在限制单克隆抗体临床治疗效果的因素有:(l)循环免疫复合物导致的肝肾功能损害。(2)可溶性肿瘤抗原释放造成的体液中的封闭作用。(3)异种蛋白反应。(4)特异性还不够专一,引起了正常细胞的伤害。(5)天然免疫功能低下(如补体介异的细胞毒,网状内皮系统清除和ADCC作用等)。(6)主要的问题还在这种免疫疗法会导致靶细胞(肿瘤细胞)上抗原的转换。为了解决这些问题,今后的研究应着重:(1)制备对肿瘤抗原有高度特异性的单克隆抗体。(2)选择不易诱导抗原转换的单克隆抗体。(3)研究副作用较少,既安全疗效又高的偶联制剂。单抗（Mab）药物存在的一个最关键问题就是人抗鼠抗体反应（HAMA）。由于用于临床研究的Mab药物一般使用鼠源Mab,这不可避免地会引起HAMA反应,所以尽量避免HAMA反应这一副作用才是Mab药物能否真正适合治疗肿瘤性疾病的重点[sup][/sup]。近些年来,Mab药物的研究主要是向减轻宿主对外源抗体的排斥,促进抗体人源化,改变抗体的氨基酸序列而增加或降低该抗体的生物学效应,加抗体的亲和力,制备双特异性抗体,改造抗体重链恒定区以增强抗体功能,以及寻找新的分子靶点(相对特异的肿瘤抗原)等方向发展[sup][/sup]。Mab药物的不断更新,必将为全球的肿瘤患者带来更大的希望。[align=center]八　　总结与展望[/align]目前肿瘤治疗中使用最广泛的仍是化疗以及放射性疗法,其毒副作用较大。随着基因工程技术和DNA重组技术的兴起,利用单克隆抗体治疗肿瘤已经日渐取代副作用较大的传统疗法而成为新的发展趋向。所以,如何研制更多的单克隆抗体以及怎样更好的利用单克隆抗体治疗肿瘤,将成为肿瘤治疗研究中的又一艰巨任务。同时,生物技术以及抗肿瘤化学药物的发展也必将推动单抗药物的发展与进步,单克隆抗体药物将在各种肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。在未来10年内,单克隆抗体药将成为国内、外生物药品发展的主旋律。此外，利用与肿瘤细胞相关抗原的特异结合力,相应的单克隆抗体可以用于肿瘤早期诊断和预后判定。例如用放射标记抗体能够确定肿瘤存在的位置,扩散的部位和范围,以便确定手术时机和化疗方案。通过测定抗体结合白血病细胞的增减,可以检查白血病的化疗效果[sup][/sup]。利用单克隆抗体检测某些癌的特异性产物,如前列腺癌产生的酸性磷酸酶,绒毛膜上皮癌产生的促性腺激素,结肠癌产生的癌胚抗原及肝癌产生的甲胎蛋白等,有助于癌肿的早期诊断[sup][/sup]。单克隆抗体在肿瘤的治疗中的作用功不可没，但同时也面临着巨大的挑战，例如如何选择优势人群、进一步提高疗效、降低不良反应的发生都是需要进一步解决的。如贝伐单抗的突出不良反应是出血，在NCCN指南中特别指出贝伐单抗仅适用非鳞癌的[sup][/sup]，既往无咯血史的患者，限制了贝伐单抗的临床应用。而其他大部分单克隆抗体均需与其他化疗药物联用，单独应用的疗效仍有限，选择合适的指标以及合适人群应用单克隆抗体仍任重而道远。[b]参考文献[/b] Adams GP, Weiner LM．Monoclonalantibody therapy of cancer ．Nat Biotechnol，2005，23（9）：1147~1148 甄永苏．抗肿瘤抗生素和单克隆抗体药物的研究进展．中国抗生素杂志，2002，27（1）：1~5 Sievers E L, Larson R A, Stadtmauer E A, [i]et al[/i]．Effica-cy and safety ofgemtuzumab ozogamicin in patients withCD33-positive acute myeloid leukemia infirst relapse ．Clin Oncol，2001，19（21）：3244~3246 Kamiya K, Konno H, Tanaka T, [i]et al[/i]．Antitumor effect on humangastric cancer and induction of apoptosis by vascular endothelial growth factorneutralizing antibody ．Jpn J Cancer Res，1999，4（21）：794~798 邹学，李俊，尹庆春．单克隆抗体药物诱发肿瘤细胞凋亡的研究进展．总装备部医学学报，2008，10（2）：115~117 Rao AV, Schmader K．Monoclonalantibodies as targeted therapy in hematologic malignancies in older adults ．Am J GeriatrPharmacother，2007，5（3）：247~250 杨海东，罗傲雪，范益军．单克隆抗体在治疗肿瘤中的研究进展．时珍国医国药，2007，18（11）：2685~2686 甄红英，薛玉川，甄永苏．抗肿瘤抗生素C1027抑制血管生成及其抗肿瘤转移作用．中华医学杂志，1997，77（21）：657~660 刘霆．抗肿瘤单克隆抗体靶向药物的研究进展．国外医学生理、病理科学与临床分册，2003，23（3）：254~257 Plw a JL，Britta E，Jayne L，[i]et al[/i]．Targeting rat anti-mouse transferrinreceptor monoclonal antibody through blood-brain barrier in mouse ．pharmacology andexperiment therapeu-ties，2000，4（21）：1048~1057 刘德忠，张石革．分子和抗体靶向抗肿瘤药的研究进展．中国药房，2007，18（26）：2067~2068 丰雪，龙亚一，廖翰．抗肿瘤抗体-药物偶联物的临床研究进展．现代生物医学进展，2013，16（21）：3164~3168 江山，杨小琼．晚期非小细胞肺癌单克隆抗体治疗的研究进展．吉林医学，2013，34（35）：7482~7483 SpicerJ，Harper P．Targetedtherapies for non-small cell lung cancer ．In t J C l in Pract，2005，59（9）：1055~1057 彭建柳，杨丽华．人源化单克隆抗体用于肿瘤分子靶向治疗的研究进展．现代医院，2009，9（5）：8~11 王飞，董军，黄强等．转基因完全人抗体的制备及其抗肿瘤作用研究．中华神经外科疾病研究杂志，2002，1（1）：90~91 Kim J A．Targeted therapies for thetreatment of cancer ．Am J Surg，2003，186（9）：264~269 侯盛，郭亚军．单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用．中国处方药，2007，4（61）：53~56 清水惠司．抗肿瘤用药的应用及进展．临床免疫，2009，13（11）：912~915 沈倍奋．抗体药物研究进展．第二军医大学学报，2002，23（10）：1047~1049

[align=center]抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展[/align][align=center] [/align][align=center]摘　　要[/align][align=center] [/align]　通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,特别是对抗肿瘤单克隆抗体药物的研究已获得了重要进展。多年来,许多研究证实了抗肿瘤单克隆抗体药物的作用,为其应用于肿瘤治疗提供了重要依据。这类药物的特异性强，疗效显著。本文主要就近年来抗肿瘤单克隆抗体药物的研究进展进行了综述，并对抗肿瘤单克隆抗体药物的发展前景进行了展望。[align=left] [/align][align=left]关键词：抗肿瘤；单克隆抗体；研究进展[/align][align=center] [/align][align=center] [/align][b]一 引言[/b]抗肿瘤单抗药物因与烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物药等抗肿瘤药物相比,具有高效价、高特异性、血清交叉反应少等特点与优点,在肿瘤治疗中起着不可替代的作用。单抗药物是当前生物技术药物领域甚为活跃的部分。针对特定的分子靶点(抗原),单抗有高度特异性。针对各种不同的抗原,可以制备为数众多的、各不相同的单抗；因此,作为药物来源,单抗又具有高度多样性。由于其特异性和多样性,研制单抗药物有巨大的潜力。单克隆抗体药物治疗恶性瘤主要机制有两种[sup][/sup]:一是利用单克隆抗体本身来阻断癌细胞生长的信号,单克隆抗体在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体,阻断信号传递过程,从而阻止癌细胞的生长和扩散,诱导细胞凋亡或者间接激活宿主的抗肿瘤免疫反应；二是利用单克隆抗体作为药物载体的靶向治疗,如将有细胞毒性的药物或有放射性的药物靶向性的运送到肿瘤细胞,从而杀伤肿瘤细胞。目前,国际上与肿瘤治疗相关的抗体研究主要集中在将抗体与耦联物作用后直接杀伤肿瘤细胞,利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面。此外，研究表明静脉内注射抗肿瘤单抗,在肿瘤部位的浓度较高,显示特异性定位；单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征,在靶肿瘤的浓度较高[sup][/sup]。[align=center]二　　单克隆抗体药物作用靶点[/align]特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20分子作为靶点的人鼠嵌合抗体,对非霍奇金氏B细胞淋巴瘤有疗效,是第一个获美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin是抗HER-2/neu癌基因编码蛋白的单抗,临床研究对乳腺癌有效,与化疗药物联合有更显著的疗效。Mylotarg是由抗CD33单抗与calicheamicin构成的偶联物,已获批准用于治疗急性复发性髓性白血病[sup][/sup]。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人的鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道,抗EGFr单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验,显示良好的抗癌效果。抗EGFr的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道,抗VEGF的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用,对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效[sup][/sup]。[b]三 单抗诱发肿瘤细胞凋亡[/b][align=left] 3.1 通过免疫细胞表面抗原的交联作用而诱导恶性肿瘤细胞的凋亡[/align]用于治疗血液系统恶性肿瘤的单克隆抗体药物大多是通过免疫细胞表面抗原的交联作用诱导恶性肿瘤细胞凋亡而起作用的,如目前用的抗-CD20的单克隆抗体——美罗华。其单克隆抗体的作用机制是通过诱导CD20分子在B细胞膜上的脂筏区聚集,再在一系列激酶的作用下使脂筏信号传导区域的CD20分子亲和性增强,从而形成CD20交联形式；交联的CD20分子启动了细胞内凋亡信号的传导通路,使线粒体释放出细胞色素C,激活下游的caspase级联反应,最终导致细胞凋亡[sup][/sup]。3.2 作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体而诱导细胞凋亡许多生长因子及其受体通过作用于细胞的存活途径、刺激细胞的有丝分裂、促进细胞的生长增殖来阻止细胞凋亡。与正常细胞中生长因子信号传导的严格调控相比,肿瘤细胞中的失控则导致细胞的恶性增殖,从而使恶性细胞获得“永生”。单克隆抗体通过作用于恶性肿瘤细胞膜上的生长因子及其受体可阻断存活信号传导通路,从而导致其凋亡,同时还能对化疗和放疗有正协同作用。目前主要集中在对血管内皮生长因子(VEGF)及其受体、表皮生长因子受体(EGFR)等的研究。美国FDA于2006年批准了第一个用于治疗头颈部鳞状细胞癌的单克隆抗体药物——Cetuximab,它为一种IgG1单克隆抗体,主要通过干扰癌细胞表面EGFR的生长,从而减少癌细胞进入正常组织的概率,控制癌细胞的转移,达到抗癌目的[sup][/sup]。最初想到制备针对恶性肿瘤凋亡相关分子的单克隆抗体药物时,虽然从理论上来说无疑是给人们注入了一针兴奋剂,但在实际应用中则并不然,所以在通过单克隆抗体药物诱导恶性肿瘤细胞凋亡的研究和治疗中,还有待进一步开发新的、更经济、更有效地药物。[b]四　 单克隆抗体耦联物[/b]4.1 抗体与化疗药物耦联目前,国内外研究较多的与单克隆抗体耦联的化学药物有平阳霉素、柔红霉素、丝裂霉素、多柔比星(阿霉素)、顺铂以及长春碱类衍生物等。同时还可以通过脂质体靶向制剂作为化疗药靶向治疗肿瘤,利用脂质体制剂将药物导向靶标进行有选择性地杀伤癌细胞和抑制癌细胞的繁殖,以达到提高疗效和高度定向作用。目前已上市的脂质体有复方氟脲嘧多相脂质体、喜树碱多相脂质体、阿霉素脂质体和紫杉醇脂质体等。4.2 抗体导向酶耦联利用抗体与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合,将前体药物的专一性活化酶与单抗耦联,导向输入到靶细胞部分,再注入前体药物,使其在酶的作用下转化为活性药物,进而杀伤肿瘤细胞[sup][/sup]。目前这种用作前体药物的抗癌药有苦杏仁苷、氮芥、鬼臼乙叉苷、阿霉素、丝裂霉素等。而作为活化前体药物的导向酶有碱性磷酸酶、青霉素V或G酰胺酶、羧基酶肽、胸腺嘧啶核苷酶、β葡萄苷酶等。临床研究表明，单抗耦联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对由于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞,单抗氨甲蝶呤耦联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗药性(MDR)的肿瘤细胞,抗P-170糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用[sup][/sup]。这说明,单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。[b]五　　单克隆抗体靶向药物[/b]单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物的疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。研究表明,单抗靶向药物具有很好的疗效,在免疫偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。免疫偶联物与相应的游离物比较,具有更高更好的疗效和较低的细胞毒性[sup][/sup]。单克隆抗体体积小,能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后,可较快被清除 循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障[sup][/sup],因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物,把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位,利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。近年来,随着医学、药学和生物工程学及技术的进步,临床对肿瘤的根治和对癌细胞的攻击锁定于表皮生长因子和血管内皮生长因子等靶位,使药物治疗的切入点由细胞水平提升到分子和抗体水平,从而提高了肿瘤综合治疗的效果。[align=center]六　　人源化单克隆抗体[/align]单克隆抗体是近年竞相开发的品种,自1997年第1个单克隆抗体rituximab通过食品与药物管理局(FDA)批准应用于临床以来,目前已经上市的单克隆抗体靶向药物的疗效令人瞩目,在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域得到了有力的推广,其以独特的作用优势,在肿瘤的治疗中不但能够选择性杀伤癌细胞,且在体内表现出特异的分布特性,具有高效、低毒的特点,从而在生物技术产品领域中占据了1/3的市场[sup][/sup]。目前用于治疗肿瘤的单克隆抗体药已有多个,包括伊珠单抗奥加米星、帕尼单抗、曲妥珠单抗等。伊珠单抗奥加米星又名CMC-544，是以人源化抗CD22的抗体伊珠单抗与 CalichDMH偶联形成的ADC药物，用来治疗复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell-NHL）和急性淋巴细胞白血病（ALL），目前已经进入临床 III期试验[sup][/sup]。帕尼单抗是一种IgG2单克隆抗体完全人源化可以与EGFR高度特异性地结合，进而阻断配体诱导的信号激活，从而抑制肿瘤生长。有临床研究选择既往未治疗过的ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌患者比较卡铂(AUC=6，每3周)，加紫杉醇(200mg/m21次/3周) 联合或不联合帕尼单抗(2.5 mg/m2，1次/周) 化疗的疗效及其安全性。研究结果显示，单纯化疗组与帕尼单抗联合化疗组之间在PFS(5.3个月对比4.2个月、P=0.55)和总生存( Overall survival，OS)(8.0个月对比8.5个月，P =0.81)上均无显著差异。结果提示帕尼单抗联合一线化疗方案可能对晚期非小细胞肺癌无明显疗效[sup][/sup]。曲妥珠单抗是一种抗Her2的单克隆抗体，他可以和肿瘤细胞的HER2/neu特异性地结合，从而阻断细胞内生长信号的转导，同时曲妥珠单抗还可以诱导体内巨噬细胞以及自然杀伤细胞攻击肿瘤细胞，以达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的。比较用或不用曲妥珠单抗联合一线化疗方案用以治疗ⅡB/Ⅲ期HER2/neu阳性的 NSCLC患者差异的两项大型的随机Ⅱ期临床试验，其结果显示两个试验结论相似，曲妥珠单抗不能提高化疗的疗效,但也不加重化疗的不良反应。试验中HER2/neu值为3+的患者对曲妥珠单抗治疗的反应性较好，提示曲妥珠单抗对这一较少见类型的NSCLC效果要更好[sup][/sup]。在临床治疗中使用鼠派生单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应,通过基因工程技术制备嵌合抗体的I-IPdVIA反应率较鼠源性单抗低,但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。噬茵体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备完全人源单抗的两种方法[sup][/sup]。因此,只有不断地完善单克隆抗体人源化的技术,才能更好地将完全人源化的单克隆抗体用于肿瘤分子靶向治疗中,从而使医学界迈向更高的台阶。[b]七　　问题与对策[/b]在限制单克隆抗体临床治疗效果的因素有:(l)循环免疫复合物导致的肝肾功能损害。(2)可溶性肿瘤抗原释放造成的体液中的封闭作用。(3)异种蛋白反应。(4)特异性还不够专一,引起了正常细胞的伤害。(5)天然免疫功能低下(如补体介异的细胞毒,网状内皮系统清除和ADCC作用等)。(6)主要的问题还在这种免疫疗法会导致靶细胞(肿瘤细胞)上抗原的转换。为了解决这些问题,今后的研究应着重:(1)制备对肿瘤抗原有高度特异性的单克隆抗体。(2)选择不易诱导抗原转换的单克隆抗体。(3)研究副作用较少,既安全疗效又高的偶联制剂。单抗（Mab）药物存在的一个最关键问题就是人抗鼠抗体反应（HAMA）。由于用于临床研究的Mab药物一般使用鼠源Mab,这不可避免地会引起HAMA反应,所以尽量避免HAMA反应这一副作用才是Mab药物能否真正适合治疗肿瘤性疾病的重点[sup][/sup]。近些年来,Mab药物的研究主要是向减轻宿主对外源抗体的排斥,促进抗体人源化,改变抗体的氨基酸序列而增加或降低该抗体的生物学效应,加抗体的亲和力,制备双特异性抗体,改造抗体重链恒定区以增强抗体功能,以及寻找新的分子靶点(相对特异的肿瘤抗原)等方向发展[sup][/sup]。Mab药物的不断更新,必将为全球的肿瘤患者带来更大的希望。[align=center]八　　总结与展望[/align]目前肿瘤治疗中使用最广泛的仍是化疗以及放射性疗法,其毒副作用较大。随着基因工程技术和DNA重组技术的兴起,利用单克隆抗体治疗肿瘤已经日渐取代副作用较大的传统疗法而成为新的发展趋向。所以,如何研制更多的单克隆抗体以及怎样更好的利用单克隆抗体治疗肿瘤,将成为肿瘤治疗研究中的又一艰巨任务。同时,生物技术以及抗肿瘤化学药物的发展也必将推动单抗药物的发展与进步,单克隆抗体药物将在各种肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。在未来10年内,单克隆抗体药将成为国内、外生物药品发展的主旋律。此外，利用与肿瘤细胞相关抗原的特异结合力,相应的单克隆抗体可以用于肿瘤早期诊断和预后判定。例如用放射标记抗体能够确定肿瘤存在的位置,扩散的部位和范围,以便确定手术时机和化疗方案。通过测定抗体结合白血病细胞的增减,可以检查白血病的化疗效果[sup][/sup]。利用单克隆抗体检测某些癌的特异性产物,如前列腺癌产生的酸性磷酸酶,绒毛膜上皮癌产生的促性腺激素,结肠癌产生的癌胚抗原及肝癌产生的甲胎蛋白等,有助于癌肿的早期诊断[sup][/sup]。单克隆抗体在肿瘤的治疗中的作用功不可没，但同时也面临着巨大的挑战，例如如何选择优势人群、进一步提高疗效、降低不良反应的发生都是需要进一步解决的。如贝伐单抗的突出不良反应是出血，在NCCN指南中特别指出贝伐单抗仅适用非鳞癌的[sup][/sup]，既往无咯血史的患者，限制了贝伐单抗的临床应用。而其他大部分单克隆抗体均需与其他化疗药物联用，单独应用的疗效仍有限，选择合适的指标以及合适人群应用单克隆抗体仍任重而道远。[b]参考文献[/b] Adams GP, Weiner LM．Monoclonalantibody therapy of cancer ．Nat Biotechnol，2005，23（9）：1147~1148 甄永苏．抗肿瘤抗生素和单克隆抗体药物的研究进展．中国抗生素杂志，2002，27（1）：1~5 Sievers E L, Larson R A, Stadtmauer E A, [i]et al[/i]．Effica-cy and safety ofgemtuzumab ozogamicin in patients withCD33-positive acute myeloid leukemia infirst relapse ．Clin Oncol，2001，19（21）：3244~3246 Kamiya K, Konno H, Tanaka T, [i]et al[/i]．Antitumor effect on humangastric cancer and induction of apoptosis by vascular endothelial growth factorneutralizing antibody ．Jpn J Cancer Res，1999，4（21）：794~798 邹学，李俊，尹庆春．单克隆抗体药物诱发肿瘤细胞凋亡的研究进展．总装备部医学学报，2008，10（2）：115~117 Rao AV, Schmader K．Monoclonalantibodies as targeted therapy in hematologic malignancies in older adults ．Am J GeriatrPharmacother，2007，5（3）：247~250 杨海东，罗傲雪，范益军．单克隆抗体在治疗肿瘤中的研究进展．时珍国医国药，2007，18（11）：2685~2686 甄红英，薛玉川，甄永苏．抗肿瘤抗生素C1027抑制血管生成及其抗肿瘤转移作用．中华医学杂志，1997，77（21）：657~660 刘霆．抗肿瘤单克隆抗体靶向药物的研究进展．国外医学生理、病理科学与临床分册，2003，23（3）：254~257 Plw a JL，Britta E，Jayne L，[i]et al[/i]．Targeting rat anti-mouse 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全球首个每日一次给药的蛋白酶抑制剂锐艾妥（阿扎那韦）日前被中国国家食品药品监督管理局批准在中国上市。锐艾妥是由百时美施贵宝公司自主研发的新型蛋白酶抑制剂，具有持续强效抑制HIV病毒、低耐药、用药方便、对脂肪代谢副作用小等特点。 　　蛋白酶是HIV病毒复制所必需的物质，而蛋白酶抑制剂能有效阻断HIV蛋白酶的合成。作为一种强效的蛋白酶抑制剂，锐艾妥与其他抗病毒药物联合应用于艾滋病的抗病毒治疗，在从未接受过抗病毒治疗的初治患者中，临床试验研究至今，耐药率只有2%。自2003年6月在美国获准上市，截止到2006年底,仅在美国就已有约13万名患者受益于锐艾妥。 　　“在抗病毒初治的艾滋病患者中，含有锐艾妥的方案疗效相当于目前的标准治疗方案，但是锐艾妥由于每日一次给药、对脂肪代谢副作用小、耐药率低、且与其他蛋白酶抑制剂无交叉耐药等特点，使其更具优势。”中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心主任、锐艾妥在中国的临床试验主要研究者张福杰医生说。 　　“在抗病毒经治患者中，锐艾妥需要与利托那韦联合使用，与目前的标准治疗方案，如克力芝相比，疗效相当；而锐艾妥在现有蛋白酶抑制剂中对脂肪代谢的副作用最小。”对脂肪代谢的副作用增大可引起患者血脂升高，可能增加心血管疾病的危害性。 　　据张福杰医生介绍，在中国，每年大约新增5000至10000名从未接受过治疗的HIV/AIDS病人，政府免费诊治的病人数已超过36000人，并以每年6000人左右的速度递增，其中约20%的患者对一线的治疗方案产生耐药而需要二线治疗药物。 　　“百时美施贵宝公司是全球三大抗艾药物研发和生产厂商之一。继在中国上市抗艾药物赛锐特TM（司坦夫定）和惠妥滋（去烃肌苷）后，我们很高兴今天又能上市代表全球范围内最新医学成果的抗艾新药锐艾妥。”百时美施贵宝公司（中国）总裁柯彼呐先生说，“希望这一创新药物能够为更多的中国艾滋病患者提供更好的治疗选择。” 　　据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织的最新统计，自世界上首例艾滋病于1981年6月被美国疾病控制中心（CDC）确认以来，截止2003年，艾滋病已在全球范围内夺走约3000万人的生命，而HIV感染的成人及儿童已逾4000万人，每年新增500多万HIV感染病例。若不能有效的预防控制，预计20年后HIV感染者将达2亿人。 　　自我国在1985年发现首例艾滋病人以来，据卫生部发表的通报显示，截止2006年10月31日，全国历年累计报告艾滋病达183,733例，其中艾滋病病人40,667例；死亡12,464例。 　　关于锐艾妥 　　一项对锐艾妥II和III期试验的关键数据的分析显示，锐艾妥除了在血脂代谢方面具有独特的优点外，还有独特的耐药性表现。资料表明，如果初治患者中出现锐艾妥耐药性，总会发生特异性的I50L突变。这种特异突变导致病毒对锐艾妥的敏感性下降，与其他蛋白酶抑制剂无交叉耐药，且在体外对其他蛋白酶抑制剂的敏感性增强。对于首次用药的患者，先用锐艾妥保留未来使用其他蛋白酶抑制剂的可能性。 　　一项III期研究(AI424-034)的结果显示，在初治患者中，经过48周的治疗后，锐艾妥＋拉米夫定＋齐多夫定（n＝405）的抗病毒疗效与SUSTIVA（依发韦仑）＋拉米夫定＋齐多夫定的标准治疗方案（n＝405）相似。 　　另一项III期试验(AI424-045)中，比较了增强的锐艾妥300mg＋两种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）的联合用药方案（n＝120）和用利托那韦增强的洛匹那韦＋两种NRTIs的联合用药方案（n＝120）在接受过治疗的患者中的应用。在这项研究中，含有增强的锐艾妥的治疗方案不亚于标准治疗方案克力芝方案（洛匹那韦/利托那韦），且含有锐艾妥的治疗方案脂肪代谢的副作用明显少于克力芝方案。对于抗病毒初治患者，锐艾妥的推荐用量为400mg（两粒200mg的胶囊），每天一次，餐后给药，与其他抗逆转录病毒药物联用。更多信息请登录www.reyataz.com 查阅完整的处方药资料。 　　锐艾妥不能治愈HIV或阻止HIV的传播。

[center] 研发新药流失 挫伤我制药业的创新发展作者: 曾利明 来源: 上海情报服务平台[/center]近几年，我国不少重大创新药物和技术成果，由于缺乏后续研发费用、无法打入国际市场而无奈地被外资收购或控股，中国已成为跨国医药公司猎取新药的场所。一、现象呈现：多个重大新药成果和技术被外资收购或控股重组人纽兰格林是张江的泽生科技开发有限公司（以下简称泽生科技）自主开发的抗心衰基因工程新药，已经申请了多项国际专利。该药在刚进入临床试验Ⅱ期之际被某跨国药企收购。泽生科技以3700万美元的技术转让费和该药上市后9%的全球销售额分成，出让了该新药的专利技术和全球销售权。重大创新药物一直是我国制药产业求之不得的“香饽饽”，为什么泽生科技却将重大成果“拱手相让”呢？原因是公司无力支付后期的研发费用和上市费用。其实，泽生科技只是中国新药研发企业的一个缩影。2005年，中科院上海药物研究所研制的治疗老年痴呆症的重大新药——石杉碱甲衍生物，在欧洲6个国家完成了Ⅱ期临床试验以后，因为无法承担后续的高昂费用，以区区600多万元的费用转让给了瑞士德彪药业公司。2007年，军事医学科学院一代号为“NJS”的新型抗痴呆中药的研发，因资金压力将独家专利许可权出售给英国植物药公司，后者因此负责临床研究以及在全球市场的开发。该院透露，这是目前国内医药最大额度的专利许可转让，不过“这次出售的是独家专利许可权，知识产权还属于我们，我们对他们的研发和经营都有监控权。”被转让的新型抗痴呆中药，是从传统中药的甾体皂苷类化合物中提取的，目前已经完成全部临床前研究，并申请了国家专利。另外，在欧洲、美国等潜在市场也申请了专利。另一家研发企业——上海药港生物技术有限公司股权的变化史，同时是公司一类新药“肾参”所有权的变更史：2000年，公司由上海创业投资公司出资300万元风险资金、占股65%，肾参研发者黄寰35%技术入股合而成立；2003年，肾参临床试验迫切需要资金,上海创投65%的股权因此被某港资收购，公司大股东易主，港资提供全部临床试验所需资金，肾参因此陆续申请了英、美、德、日、法等7个国家的国际专利。此后，随着港方逐步增资，黄寰35%的技术股比例被稀释至10%左右。如今港商正筹划以数倍于当年的收购价，把公司卖给其他国际投资公司。而一旦公司被外资控股，肾参的药材标准所有权、专利权以及产品的经营权都将控制在外资企业手中。香港《大公报》在分析这一现象时还举了上海凯赛生物技术有限公司（以下简称凯赛）的例子，凯赛拥有世界领先的利用生物法生产长链二元酸的技术。2006年9月，国外风险投资机构踊跃投资帮助凯赛扩大长链二元酸产品的生产、下游产品开发以及股份重组，百奥威达[1]（中国）、瑞士HBM基金、新宏远创投资基金[2]以及上海浦东新区创业风险投资引导基金（以下简称引导基金）共同出资，为凯赛一期融资2600万美元，其中引导基金200万美元。2007年1月，由高盛牵头，联合新宏远创等投资基金，又向凯赛投资5200万美元，此时引导基金则以400万美元退出。还有更多的例子，据2月14日《医药经济报》报道，在张江，有4个正在孕育国家一类新药的中小企业已被外资参股或控股，而被外资后期介入的新药则多达20—30个。报道因此说，“上海张江高科技园区生物医药基地诞生的不少新药已经很无奈地转姓‘外国’了。”

开发新药从来都是一件很棘手的事情，它需要健全的科学、精明的监管和营销技巧做支撑。过去一年，这个领域里交织着成功与失败。在这里，美国《科学家》杂志叙述了一些在药物开发中具有新闻价值的大事情。著名的新药审批52年来第一个狼疮药物：Benlysta今年，美国FDA批准了52年来首个治疗狼疮的新药贝利木单抗，这也是FDA批准的第一个基于基因组数据开发的药物。在贝利木单抗之前，FDA在1948年批准阿司匹林、1955年批准羟基氯喹和皮质激素治疗狼疮。贝利木单抗是人类基因组科学公司花了15年时间研制出来的，由人类基因组科学公司和葛兰素史克联合销售。它是一种B淋巴细胞刺激因子（BlyS蛋白）抑制剂，可以减少导致狼疮患者病情加重的异常B淋巴细胞的数量。这些异常的B淋巴细胞是导致免疫系统产生细胞错误攻击血管和自身其他健康组织引起狼疮和其他免疫系统疾病的诱因。医学界对贝利木单抗的获批表示欢迎。不少医生表示，该药为那些渴求新药的患者提供了新的选择。华盛顿医科大学红斑狼疮的专家以及狼疮研究中心的一名顾问称，贝利木单抗虽然不能对每个患者都有效，但确实能帮助很多人改善生活质量。但是，今年9月，根据花旗分析师分析，市场对贝利木单抗反响不佳，需求远远低于预期。丙肝的希望：Incivek和Victrelis今年FDA批准了两个治疗丙肝的药物：Vertex制药的特拉普韦和默克的波塞普韦。这两种药物都是突破性新药，与以往使用的免疫系统增强药利巴韦林（Ribavirin）药丸和α干扰素注射液不同，这两种新型片剂药物都通过阻断允许丙肝病毒复制的蛋白酶来起作用。与抗艾滋病药物类似，默克和Vertex两家公司的这两种新药将作为鸡尾酒疗法的一部分与两种现有的抗丙肝药一起给予，从而降低病毒水平。新的抗癌药物8月，FDA批准了由罗氏研发的Zelboraf (vemurafenib)，用于治疗已经转移或不能通过外科手术切除的晚期黑色素瘤。与Zelboraf一起获批的还有被称为钴4800 BRAF V600的首个突变基因测试方法，该方法用于诊断患者的肿瘤细胞是否发生BRAF V600E基因突变。BRAF蛋白通常起到细胞生长调节作用。研究发现，近一半的晚期黑色素瘤患者存在BRAF蛋白基因发生突变的现象。Zelboraf是一种能够阻止V600E基因突变的BRAF抑制剂。9天之后，FDA批准辉瑞的Xalkori (crizotinib) ，用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌，这是第一个对间变性淋巴瘤激酶进行靶向治疗的药品。与此同时，雅培的Vysis ALK Break Apart FISH（荧光原位杂交）探针试剂盒获批，这个试剂盒主要用于发现ALK融合基因。科罗拉多大学医学中心的肿瘤学家保罗邦恩为此解释道，这两种药物代表着药物开发的新模式，它让很小部分人也可以获得一种有针对性的非常明确的药物。著名的药物撤回FDA吊销罗氏Avastin (bevacizumab)治疗乳腺癌许可11月，FDA吊销了阿瓦斯汀对乳腺癌的治疗许可。阿瓦斯汀是一种单克隆抗体类药物。它通过抑制血管内皮生长因子来阻断对肿瘤的血液供应，使肿瘤无法在体内扩散，并能使化疗有效发挥作用。作为罗氏最畅销的抗癌药物，阿瓦斯汀2009年的销售额达到59亿美元。FDA在2008年通过简易程序批准阿瓦斯汀用于乳腺癌治疗，但结果发现，阿瓦斯汀并不能延长乳腺癌患者的生存期，其副作用却非常明显，包括血压升高、易疲劳、白细胞异常等。FDA的这一决定不影响阿瓦斯汀在其他方面的应用，这种药物仍可用于治疗肺癌、肾癌、结肠癌和直肠癌。默克Movectro(cladribine)一直止步不前今年，默克的克拉屈滨在提出上市申请时，遭到FDA和EMA（欧洲药品管理局）的拒绝。克拉屈滨最初是作为白血病治疗药物得以开发，旨在用于重度或不能耐受β干扰素或醋酸格拉默的多发性硬化症患者，但由于在三期临床实验中，它在证明自己显著疗效的同时，表现出对免疫细胞强大的杀伤力，导致4例恶性肿瘤事件，因此FDA一直未将克拉屈滨用于治疗多发性硬化症。EMA也表示其暂停使用克拉屈滨的决定是出于安全性考虑，因为在招募到的多发性硬化症患者中，已有越来越多的患者罹患癌症，而且有迹象表明随着时间推移以及剂量的增加，患者罹患癌症风险增加。礼来全面撤回败血症药物Xigris10月，礼来宣布全面撤回败血症药物奇格瑞。奇格瑞在2001年和2002年分别通过了美国和欧洲的上市许可，但是临床显示该药对患者的存活时间没有积极改善，并且该药也一直没有达到礼来最初的长期销售目标，因此最后礼来决定全面将其撤回。其他重大药物新闻葛兰素史克开发出疟疾疫苗葛兰素史克和非营利机构“疟疾疫苗倡议”合作研发出一款名为“RTS,S”或Mosquirix的疫苗。临床测试结果显示，它可使非洲5个月至17个月年龄段婴儿患疟疾的风险降低大约一半。“RTS,S”的特别之处在于，它以寄生虫而非病毒、细菌为打击目标，免疫机理是在疟原虫进入人体血液后触发人体免疫应答，阻止这些寄生虫进入肝脏发育、繁殖。这款疫苗的副作用包括发烧和接种点红肿，属于儿童疫苗的常见反应。比尔-盖茨说，这款疫苗具“里程碑”意义，根除疟疾不再是不切实际的幻想。葛兰素史克首席执行官威蒂说，他们已投入3亿美元研发“RTS,S”疫苗， 有望在2015年前送往非洲儿童手中。大型药企纷纷面临专利悬崖2011年，很多大型药企的“重磅炸弹药”都面临着专利到期的局面，其中最具代表性的是辉瑞的抗胆固醇药立普妥(Lipitor)。立普妥是辉瑞的“明星药物”，用于降血脂，上市15年，销售远超千亿美元。11月30日，它在美国的专利保护正式到期。紧接着，12月1日，由辉瑞授权的立普妥首仿药――美国华生制药(W atsonPharm aceuticals)的版本正式上市。在今天的制药行业，最有影响力的一幕就是“专利悬崖”。如此众多的药品面临了专利过期，以至于扭曲了制药行业前进的道路，整个产业都在积极地寻求解决的方法。一些公司，比如辉瑞和默沙东，正在与主要的竞争对手整合。其他一些公司则在抢购一些辅助的业务，如仿制药和非处方药，同时将业务扩展到以前被它们忽视的国家。还有一些公司仍然在前面奋力拼搏，把赌押在新产品上，寄希望于能够能够设法开发出足够多新药品来弥补专利过期带来的损失。美国Geron终止干细胞临床实验11月15日，美国杰龙（Geron）生物医药公司宣称，由于所需费用过高，他们决定终止全球首例获得官方批准的人类胚胎干细胞临床试验。该实验开始于2010年10月份，对脊髓伤害病人进行干细胞治疗临床试验，至今已有4位病人接受了试验治疗。杰龙公司称，终止这项试验与安全问题无关，而是因为缺少资金以及“监管太过复杂”。他们将不再招收新的试验病人，但是将完成对那些已经接受试验的病人的治疗，这些病人每人都注射了200万个细胞。此后，杰龙公司会将重点转向癌症药物研究。这个决定一出，让一部分人对干细胞研究的前景产生了怀疑，让许多对这项研究充满期待的人士感到愤怒，他们认为，这不是一个进步，这纯粹是科学上的一个耻辱。

各位大咖：　　由中国蛋白药物质量联盟主办的“2016中国蛋白药质量与技术创新研讨会” 于2016年3月，在太仓召开。关于生物药前沿进展及发展趋势的报告引发了来自生物药研发、生产、检测及 CRO企业和科研机构等参会人员的热烈讨论。而作为生物药之中的明星，单抗药物更是引来高度关注。 仪器信息网行业应用栏目，对截止到2016年3月底，仪器厂商发布在本栏目的单克隆抗体药物解决方案进行了遴选，并根据厂商解决方案的数量和质量，评选出“单抗药解决方案”排行榜。希望此榜单能够为各位仪器用户在选购相关解决方案和仪器设备时提供一定参考。此项工作会持续进行，榜单每月定期更新一次，欢迎大家持续关注。同时，我们也会在相关合作学会、协会、联盟等举办的各种学术活动上对本活动进行宣传推广。 想知道谁排第一名么？请点击“单抗药解决方案”排行榜链接：http://www.instrument.com.cn/zt/dankangyaophb 欢迎各位大咖吐糟评论！http://simg.instrument.com.cn/bbs/images/default/em09510.gif

2013岁末，桑国卫接受新康界采访，总结了重大新药创制专项实施以来取得的成果，“前五年，国家对重大新药创制专项总投入65亿元，直接经济效益达到800多亿元，间接产出达到3000亿元，我们的投入产出比是较高的；从研发成果看，截至2013年9月，我们共有52个品种获得了74个新药证书，其中36个品种拥有自主知识产权一类新药，占总数的69.23%。”重大新药创制专项实施后，我国的创新药物显著增多，品质明显提升，桑国卫例举了如抗癌新药盐酸埃及替尼，Ⅰ类生物技术新药重组人尿激酶原，重组幽门螺杆菌疫苗，抗糖尿病肾病1类中药新药大黄酸等。并且指出一五”期间我国的药品监管技术体系成为全世界第七个，发展中国家第一个WHO认可的评估中心，我国药物安全性评价也有了很大提高，突破了对部分前沿的关键技术，整个药物创新体系得到全面提升。桑国卫点评优秀企业桑国卫特别指出，通过实施重大新药创制专项，企业创新实力明显提升。他例举了其中的佼佼者，如石药集团、天士力、恒瑞、义翘神州等企业，它们的创新实力和市场竞争能力大幅度提升。石药集团“石药集团依靠重大专项支持的5个新药成功上市，专项支持的恩必普，玄宁，欧来宁，津优力，多美素等已成为他们新的增长点。”桑国卫说，现在石药集团基本实现了“从原料到制剂，从普药到创新药”的战略转型，作为治疗脑卒中领域的全球领先药物“恩必普”也已经成功上市，获得全球86个国家的专利保护，并向欧美和韩国市场转让了专利使用权，开创了中国医药企业向世界最发达国家转让药品知识产权的先例，自主创新的一类新药丁苯酞系列产品2013年销售预计突破10亿元；而抗高血压药物“玄宁”，与进口药“络活喜”相比，使患者负担由每人每天7元降到了0.7元，减少费用90%，真正做到了造福于民。“十一五”以来，石药集团共承担了32项重大新药创制专项，期间研发完成新药40种并成功上市5种，自主创新带来的利好逐渐显现；目前石药集团在研新药项目有170多项，其中国家一类新药25个，涉及抗肿瘤、心脑血管、糖尿病、精神药物等多个领域，预计“十二五”时期将有12种新药获批上市。天士力集团天士力是中药现代化的领军企业，从1400万元规模起步，2012年实现收入212.53亿元，规模翻了几翻。坚持创新研发现代中药是天士力发展的基石，另外天士力率先建立了国内领先的中药材GAP药源基地、现代中药数字化制造平台、数字化提取中心以及国内最大的中药冻干粉针剂生产基地。桑国卫指出，天士力牵头实施的“现代中药国际化产学研联盟建设”项目，形成了助推中医药国际化的强大平台，而且“天士力在中药国际化过程中得到了FDA很好的评价”，事实上，天士力的复方丹参滴丸，于2007年启动FDAⅡ期临床试验，2009年12月圆满完成，现在正在开展Ⅲ期临床试验。天士力凭借复方丹参滴丸增进了与FDA的交流、了解与合作，从而为中医药走向国际市场开辟了一条通路，搭建了一个平台，使复方丹参滴丸FDA临床试验的有益积累转化成为重要资源。据了解，复方丹参滴丸 2009年销售额已有14.6亿元，2012年销售额超过了20亿元。此外，值得一提的还有天士力的重大新药创制科技新药普佑克，是“十一五”期间国内唯一批准的一类上市生物新药，标志着中国自主制造的第一个换代溶栓药已达到了世界先进水平。恒瑞医药桑国卫重点介绍了恒瑞，称其建立的抗肿瘤ADC药物平台，实现了中国抗体小分子偶联药物零的突破，同时称恒瑞药业每年增长速度达到20%，被国际上认为是国内做肿瘤药物发展最快的企业。恒瑞药业作为国家“重大新药创制”专项创新药孵化器基地，也是“中国抗肿瘤药物技术创新产学研联盟”的牵头单位，其中抗肿瘤药销售已连续7年在国内排名第一，市场份额达12%以上。桑国卫表示，恒瑞对新药研发非常重视，其2012年科研投入4.66亿元，2013年预计达到6亿元，公司拥有1117名研发人员，其中有500多名博士、硕士及海归人士，有4人被列入国家“千人计划”，7人被列入“江苏省高层次创新创业人才引进计划”。此外，恒瑞药业在上海、成都、连云港和美国都成立了创新药物研究中心，这四大研发中心为公司创新药的输出提供了保障。近年来，公司先后承担了4项国家863计划重大科技专项项目、15个项目列入国家“重大新药创制”专项，申请了近200项发明专利，其中90项全球专利（PCT专利）。前期的创新投入之后，现在恒瑞的创新药开始步入收获期，2011年公司第一个创新药艾瑞昔布上市销售，同年伊立替康通FDA认证，获准在美国上市销售，据桑国卫称恒瑞还有10多个新药已在临床研究阶段。北京义翘神州生物在生物制药领域，桑国卫特别提及了北京义翘神州生物有限公司。据了解该公司成立于2007年，重点从事重组蛋白，抗体，ELISA试剂盒的研究开发与生产。从该公司介绍看，该公司每年能够新增重组蛋白种类800-1000种，新增抗体1500余种，已经为全球前十的制药企业和生物技术公司提供数百种单克隆抗体候选药物的临床前生产技术服务是跨国制药企业在重组蛋白和单克隆抗体研究开发领域的全球首选技术服务供应商。而且公司称其是目前全球范围内抗体生产速度最快的企业，从基因序列到1-30克纯化后单克隆抗体仅需几周的时间。对于公司的高效，桑国卫也有举例，“在H7N9病毒肆掠期间，义翘神州在短时间内获得并公开的H7N9病毒的基因序列信息，又仅花了六个月时间，完成攻坚级的抗体GMP应急生产，现在已经有足够的人源化抗体能在紧急情况下使用”。桑国卫也介绍道，该公司拥有5名“千人计划”专家，其抗体、VLP产品技术平台居国际先进水平，其重组凝血八因子，突破了关键的产业技术，产量比国外提高10~20倍。在重大新药创制专项支持下，我国制药企业创新能力显著得到提升，桑国卫总结道，我国现在有特色的企业基地60多个，核心团队80多个，产出新药70余项，大品种改造前五年完成150余项，大型企业科研投入占总产值的6.6%，中小型研发企业研发投入甚至达到43.53%，而企业内也聚积了大量高层次人才， 仅“千人计划”的人才就有164位，位居各个重大专项之首。

对于世界众多的制药公司而言，开发新药是一件很棘手的事情，它需要健全的科学、精明的监管和营销技巧做支撑。2011年，这个领域里交织着成功与失败。在这里，美国《科学家》杂志叙述了一些在药物开发中具有新闻价值的大事情。52年来第一个狼疮药物：Benlysta今年，美国FDA批准了52年来首个治疗狼疮的新药贝利木单抗，这也是FDA批准的第一个基于基因组数据开发的药物。在贝利木单抗之前，FDA在1948年批准阿司匹林、1955年批准羟基氯喹和皮质激素治疗狼疮。贝利木单抗是人类基因组科学公司花了15年时间研制出来的，由人类基因组科学公司和葛兰素史克联合销售。它是一种B淋巴细胞刺激因子（BlyS蛋白）抑制剂，可以减少导致狼疮患者病情加重的异常B淋巴细胞的数量。这些异常的B淋巴细胞是导致免疫系统产生细胞错误攻击血管和自身其他健康组织引起狼疮和其他免疫系统疾病的诱因。医学界对贝利木单抗的获批表示欢迎。不少医生表示，该药为那些渴求新药的患者提供了新的选择。华盛顿医科大学]红斑狼疮的专家以及狼疮研究中心的一名顾问称，贝利木单抗虽然不能对每个患者都有效，但确实能帮助很多人改善生活质量。但是，今年9月，根据花旗分析师分析，市场对贝利木单抗反响不佳，需求远远低于预期。丙肝的希望：Incivek[特拉普韦]和Victrelis[波塞普韦]今年FDA批准了两个治疗丙肝的药物：Vertex制药的特拉普韦和默克的波塞普韦. 这两种药物都是突破性新药，与以往使用的免疫系统增强药利巴韦林（Ribavirin）药丸和α干扰素注射液不同，这两种新型片剂药物都通过阻断允许丙肝病毒复制的蛋白酶来起作用。与抗艾滋病药物类似，默克和Vertex两家公司的这两种新药将作为鸡尾酒疗法的一部分与两种现有的抗丙肝药一起给予，从而降低病毒水平。新的抗癌药物8月，FDA批准了由罗氏研发的Zelboraf (vemurafenib)，用于治疗已经转移或不能通过外科手术切除的晚期黑色素瘤。与Zelboraf一起获批的还有被称为钴4800 BRAF V600的首个突变基因测试方法，该方法用于诊断患者的肿瘤细胞是否发生BRAF V600E基因突变。BRAF蛋白通常起到细胞生长调节作用。研究发现，近一半的晚期黑色素瘤患者存在BRAF蛋白基因发生突变的现象。Zelboraf是一种能够阻止V600E基因突变的BRAF抑制剂。9天之后，FDA批准辉瑞的Xalkori (crizotinib) ，用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌，这是第一个对间变性淋巴瘤激酶进行靶向治疗的药品。与此同时，雅培的Vysis ALK Break Apart FISH（荧光原位杂交）探针试剂盒获批，这个试剂盒主要用于发现ALK融合基因。科罗拉多大学医学中心的肿瘤学家保罗邦恩为此解释道，这两种药物代表着药物开发的新模式，它让很小部分人也可以获得一种有针对性的非常明确的药物。

单克隆抗体药物治疗肿瘤的研究现状与展望[关键词] 单克隆抗体 免疫偶联物 抗肿瘤药物 单克隆抗体 (简称单抗)药物用于治疗肿瘤的研究已获得重要进展。抗肿瘤单抗药物一般包括 单抗治疗剂与单抗偶联物。研究表明，单抗药物对肿瘤相关靶点显示特异性结合，对肿瘤细 胞有选择性杀伤作用并在动物实验有显著的疗效。单抗药物已开始应用于临床肿瘤治疗。抗 肿瘤单抗药物研究的发展趋势是继续寻求新的分子靶点、抗体人源化以及偶联物分子的小型 化。由于单抗有高度特异性，研制单抗药物有巨大的潜力，单抗药物将在肿瘤治疗中发挥重 要作用。　　生物技术药物(biotechnology medicines)近年来获得迅速发展。通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的单克隆抗体(单抗)药物是生物技术药物领域的重要方面。单抗作为诊断剂或检测剂，近20年来已在医学和生物学领域得到广泛应用；单抗作为治疗剂的研究也已获得重要进展。单抗药物(monoclonal antibody agents)可能用于治疗肿瘤、病毒性感染、心血管病以及其它疾患，尤其是用于治疗肿瘤，已显示出良好的前景。抗肿瘤单抗药物一般包括两类，一是抗肿瘤单抗；二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物(immunoconjugate)。免疫偶联物分子由单抗与“弹头”药物两部分构成。单抗所针对的靶标通常为肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原或特定的受体。用作“弹头”的物质主要有三类，即放射性核素、药物和毒素；其与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。自80年代以已对抗肿瘤单抗药物进行了大量研究，特别是自1997年以来，Ritux an、Herceptin在美国相继获批准用于临床肿瘤治疗，单抗药物的研究与开发有了新的发展势头，成为生物技术药物的新热点［1，2］。 单抗药物的研究进展　　抗肿瘤单抗药物研究已取得多方面进展，研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了重要依据［3，4］。　　单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用　研究结果表明，单抗与药物偶联物或与毒素偶联物对肿瘤靶细胞显示选择性杀伤作用，对表达有关抗原的肿瘤细胞作用强，对抗原性无关细胞的作用弱或无作用。研究还表明，单抗药物偶联物对肿瘤细胞的杀伤活性比无关抗体偶联物的活性强；药物与单抗偶联后对肿瘤靶细胞的活性比游离药物强。这种选择性杀伤作用是单抗药物用于肿瘤治疗的重要基础。免疫电镜观察可见单抗或单抗偶联物能结合到细胞表面，经过受体介导的内化过程进入细胞。结合到肿瘤靶细胞表面的数量多，到非靶细胞的数量少；进入靶细胞内的数量多，进入非靶细胞内的数量少。这种特异性结合和内化进一步阐明了单抗或单抗偶联物对靶细胞选择性杀伤作用的机制。　　单抗药物具有更高的疗效　由抗人体肿瘤的单抗与药物构成的偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。偶联物与相应的游离药物比较，一般具有更高的疗效或显示较低的毒性。曾与单抗进行偶联并在裸鼠进行疗效观察的抗癌药物有阿霉素、柔红霉素、平阳霉素、博安霉素、丝裂霉素、新制癌菌素、氨甲蝶呤、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、顺铂以及长春碱类衍生物等。使用的肿瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。来源于植物或细菌的毒素，由于有强烈毒性，很难作为治疗剂使用；但毒素( 或单链毒素)与单抗的偶联物可在动物模型显示疗效。研究表明，单抗药物在动物体内呈特异性分布。静脉内注射抗肿瘤单抗，在肿瘤部位的浓度较高，显示特异性定位。单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征，在靶肿瘤的浓度较高。确定单抗或单抗偶联物在体内具有靶向性，为进一步阐明其疗效提供了依据。 　　单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用　特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20 分子为靶点的人鼠嵌合抗体，对非霍奇金B细胞淋巴瘤有疗效，是第一个获美国FD A批准用于治疗恶性肿瘤的单抗［5］。Herceptin 是抗HER-2/neu 癌基因编码蛋白的单抗，临床研究对乳腺癌有效，与化疗药物联合有更显著的疗效 ［6］，亦已获批准用于治疗肿瘤。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道，抗 EGFr 单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验显示良好的抗癌效果。抗 EGFr 的人鼠嵌合抗体已进入临床研究［7］。转铁蛋白受体在某些肿瘤有较高的表达。抗转铁蛋白受体单抗构成的免疫毒素对脑瘤细胞有高度细胞毒性；高度恶性的肿瘤对免疫毒素的敏感性更高［8］。在人体乳腺癌和卵巢癌常见HER-2 基因扩增而且相应的HER-2 蛋白含量增高。抗HER-2 蛋白单抗与抗 EGFr 单抗联合使用对卵巢癌细胞的作用增强，显示相加的抗增殖作用。CD30 受体在霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞高度表达，可以作为免疫毒素攻击的靶点。近年来，以血管内皮细胞为靶点的单抗药物受到广泛关注。实体瘤的生长与血管密切相关，肿瘤细胞增殖如果缺乏相应的血管新生成将不能发展为肿瘤。以内皮细胞为靶点的单抗药物，抑制血管新生成，可能达到抑制肿瘤生长的目的；而且静脉注射的单抗药物也易于到达靶部位(内皮细胞)，不需要穿越细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中有重要作用。据报道，抗VEGF 的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用，对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效 ［9］。　　单抗药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用　单抗偶联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对于长期使用氨甲蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞，单抗氨甲蝶呤偶联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗性(MDR)的肿瘤细胞，抗 P-170 糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用。说明单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。 存在的问题与解决途径 　　单抗药物的临床研究结果已为其应用于治疗肿瘤展示出良好的前景，但仍有些问题需要进一步研究解决［3］。单抗药物存在的问题主要涉及免疫学和药理学两方面。免疫学方面问题主要是人抗鼠抗体(HAMA)反应。因为多年来用于临床研究的单抗药物多数使用小鼠单抗制备，往往导致HAMA反应。此外，肿瘤细胞群体在抗原性方面的异质性，肿瘤细胞的抗原性调变等也可能影响单抗药物的疗效。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不足。单抗药物在体内运送过程受多种因素影响。由于它是异体蛋白，会被网状内皮系统摄取，有相当数量将积聚于肝、脾和骨髓。单抗药物是大分子物质，通过毛细血管内皮层以及穿透肿瘤细胞外间隙均受到限制。解决问题的主要途径包括：　　降低单抗药物的免疫原性　目前多数单抗药物使用鼠源性抗体制备，在临床使用可导致HAMA 反应。据报告，在黑色素瘤、结肠癌、乳癌和卵巢癌患者，HAMA发生率高达100%。 HAMA 对注入的单抗药物起中和作用，从而抵消其疗效。避免或减少 HAMA 反应的主要途径是使鼠源性单抗人源化或研制完全的人源抗体。单抗人源化主要通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)或改形抗体(reshaping antibody)。嵌合抗体是将 Fc 段置换为人源性，其它部分仍为鼠源性。改形抗体是指除互补决定区(CDR)为鼠源性外，其它部分均为人源性。临床研究表明，嵌合抗体的副反应轻，HAMA 反应率较鼠源性单抗低，在血中半衰期也较长。已获准在临床应用的抗肿瘤单抗药物 Rituxan 和 Herceptin 均属嵌合抗体。　　植物或细菌来源的毒素为大分子肽类物质，具有较强的免疫原性。在人体使用免疫毒素，不仅鼠源性单抗部分可引起 HAMA 反应，而且毒素部分亦可导致产生抗毒素的抗体。使用人源化单抗仍不能解决“弹头”(毒素)的免疫原性问题。使用化疗药物为“弹头”则可避免此部分的抗体反应。　　提高单抗药物在肿瘤组织的浓度　单抗药物具有体内分布特异性，但有研究表明，能到达肿瘤细胞的药物量仍属有限。据推算，肿瘤组织的单抗摄取量约为 0.005% (注入剂量/克组织)，说明可到达靶部位的药物量甚少。单抗药物在体内的运送过程受多种因素影响。首先与肿瘤局部的血供状况有关，动物实验表明，血管丰富、血流量较大的肿瘤，用单抗药物治疗的效果也较好。　　单抗及其偶联物均为大分子物质。以IgG型单抗为导向载体、以蓖麻毒素 A 链为“弹头”制成的免疫毒素，其相对分子质量约为 180 000；用 IgM 型单抗为导向载体，偶联物的相对分子质量更大。庞大的药物分子难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。用体外培养的多细胞球体观察表明，免疫毒素对多细胞球体的穿透性很差，培养1 h 仅到达球体外周的 2 至 3 层细胞。对在裸鼠移植的肿瘤进行观察，发现静脉注射免疫毒素 1 天后，瘤结外围部分与中心部分的浓度比为 2∶1；在注射后 5 天才达到 1∶1［ 10］。使用抗体片段，如 Fab、Fab′ 制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。为提高药物在肿瘤的浓度，单抗药物分子的小型化是研制的重要途径。　　提高单抗药物在肿瘤浓度的另一种办法是局部注射。据报告，在移植人

新药物的开发 　 一、概述 　　近20年来，在药剂学基本理论和新的推动下，世界医药工业飞速发展，新药的研究、开发竞争日趋激烈，特别昌90年代以来，第三代控释制剂和第四代靶向制剂的出现，使我国新药的研制开发面临着严峻的挑战。在当前形势下，要使我国的新药研究开发工作走出困境，获得生机，除了调整策略方向，并主要依靠新药研究机构和制药企业的努力外，广大医药学工作者也肩负着重大的使命和责任。 　　近年来，随着我国医药学的迅猛发展，为医院新制剂、新剂型的研究和药开发打下了良好的基础。在我国当前新药研究开发体形势下，从医院制剂中开发新药有下几方面的。第一，人才优势。医院药学技术队伍在我国药学专业人员中占绝大多数，尤其在大、中城市的大、吕型中，蕴集着相当数量的高，中级技术人员，他们大多有具有长期从事医院制剂工作的经验，其中不乏在某一技术领域有较深造诣的专门人才。充分发挥、提高和利用这些人才的优势，将会在医院制剂大多是工业制剂供应不足或无供应，而临床的医疗和科研又迫切需要的品种。由于医院制剂来自临床，故有着疗效确切，安全可靠，适合临床使用的特点，将其进一步研究提高为新药，有着良好的临床基础，成功率较高。第三，医院制有着品种和剂型上的优势。医院制剂品种多，剂型多，有的剂型甚至国内药典尚未收收载，且随着医院药学的不断发展，新制剂和新剂型将不断出现。这些具有一定基础而临床疗效肯定的制剂是新药开发选题的雄厚基础，可以达到少走弯路缩短开发周期，减少开发费用和提高命中率的目的。第四，如果说祖国医药学是一个伟大的宝库，那么医院中的药制剂是一个聚宝盆。许多大、中型拥有大量的中药制剂，这些中药制剂各具特色，很多都经过临床的长期考验，如果运用现代制剂技术，通过改变剂型，研制新制剂，或进一步研究复方制剂中的有效成分，将是新药开发的一个重要方面。 　　从目前一些大 、中型医院的技术力量和仪器设备来看，从医院制剂中开发新切的基本条件是具备的，特别是临床药学深入开展和新方法技术应用，无凝进一步确立了医院制剂高层次研究开发的有效手段。从国内新药开发的现状来看，1992年－1995年国家批准的新药（西药）共568种，其中医院开发的16种，占2.8%；1992年卫生部批准的新药（中药）82种，医院开发14种，占16.6％。可见医院开发新药有着巨大的潜力和现实可行性。 　　然则由于医院制剂和新药之间的要求上有着严格的区别，医院药学科研究人员和条件也有着某些局限性，因此，在重视医院制剂在新药开发中重要地位的同时，必须清楚地认识到新药开发的艰巨性，以科学的态度和实事求是的精神，正确引起循序渐进。 二、新药的概念与分类 　　（一）新药的概念 为了对新药进行管理，许多国家都对其含义和范畴作出明确的法律规定。我国《药品管理法》规定，“新药指我国未生产过的药品”。卫生部颁发的《新药审批办法》进一步明确规定“新药系指我国未产生的药品。已生产的药品，凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的，亦属新药管理范围”。这些规定指明新药管理范畴包括了：国内外均未产过的制制品，国外已有生产或仅有资料报导的仿制药品，以及由一般药品配伍新组方药品；还有已生产的药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和改变剂型的药品。 　　（二）新药的分类 　　1．新药分类的原则新药分类的应注意掌握如下原则： 　　（1）新药的类别要是从药政管理角度划分，以便于新药的研究和审批，而不完全从药物的药理作用角度考虑。对每类药品都相应规定必须进行的研究项目和审批必须申报的资料。 　　（2）对每类新药，要求呈报相应别的资料，必须能够保证该类药品的安全与有效。而不能仅仅为了简化手续或减少人财物的消耗而忽视新药研究的质量并进而影响到新药的评价。 　　（3）属于同一类别的新药，原则上应该具备相似的条件，即它们所需要研究的项目和审批时必须提供的资料是相同的或大部分是相同的。 　　（4）新药的类别中，尽可能包含各种类的新药，以便于研究者对号入座，正确地执行国家关于新药的规定。 　　2．新药的分类目前我国对于新药的分类，是将新药佞成中药和西药两大部分，而中药、西药又按照各自不同的成熟程度再分类。现行《新药审批办法》将在西新药各分为五类，具体如下： 　　（1）中药 　　第一类：中药材的人工制成品；新发现的中药材；中药材新的药用部位。 　　第二类：改变中药传统给药途径的新制剂；天然药物中提取的有效部位及制剂。 　　第三类：新的中药制剂（包括古方、秘方、验方和改变传统处方组成者）。 　　第四类：改变剂型但不改变给药途径的中成药。 　　第五类：增加适应症的中成药。 　　上面所列“中药材的人共制成品”系批用人工合成、培养发酵等方法配制的与原中药材性能和相仿的产品，如人工麝香、人工牛黄，而不是指用提取或合成方法制的中药材中的某一有效成分，“中药材新药用部位”是指那些与原来使用的动植物药用部位不同者，如原使用的中药材为某一植物的,而现在用其茎或叶等，即属此类。“改变中药传统给药途径的新制剂”主要是指注射剂，也含有传统中的药所不采用的喷雾剂、肛门栓剂等。“天然药物中提取效部位”则是指由动植物中用化学方法提取的非单一有效成分，如总黄酮、总生物碱、总甙等，此点请勿与“中药材新药用部位”相混同。 　　（2）西药 　　第一类：我国创制的原料药品及其制剂（包括天然药物中提取的及合成的新的有效单体及其制剂）；国外未批准生产，仅有文献报道的原料药品及其制剂。 　　第二类：国外已批准生产，但未列入一国药典的原料药品及其制剂。 　　第三类：西药复方制剂；中西药复方制剂。 　　第四类：天然药物中已知有效单体用合成或半合成方法制取者；国外已批准生产，并已列入一国药典的原料药品及其制剂；改变剂型或改变给药途径的药品。 　　第五类：增加适应症的药品。 　　现就上面所列有关类别的药品作一简单解释。“我国创制的”药品，是指在国际上我国首次研制成功的药用的品种，或此化合物原属已知的，但从未见供药用的报道，我国首次研供作药用。一般为化学合成或从动，植物中提取所得的纯品，有明确的化学结构的理化性（抗生素可能为含有几种类似组分的混合物，其组成应基本恒定的并有足够的纯度），例如青蒿素是从植物提取出的一个新化学结构一倍半萜内酯的抗疟有效单一成分，是我国首创的与现有抗疟药结构完全不同的新药，青蒿即为植物青蒿中的“有效单体”。“国外未批准生产，仅有文献报道的”药品，其文献报道的内容可能只是少量的初期实验室药理、毒理的研究报告，也可能已达到临床研究阶段，但尚未成为产品投入市场，我国似首先作为药品生产。“西药复方制剂”主要是指自行设计处方的复方制剂。引用国复方制剂仿制品对待，列入第四类，但如果其中主药有所改变可能影响其安全、疗效或药物之间相互作用的则应列入第三类。而“中西药复方制剂”则通常为我国所特有，由中药和西药组方而成。“天然药物中已知有效单体用合成或关全盛方法制取者”这里所说，“已知有效单体”系指经提取方法获得并已批准供药用的单一有效成分，如三尖杉酯碱为一已知有效单体，如由粗榧碱通过半合成方法制剂取，即属此类。另外，改变剂型如片剂改为胶襄、糖浆剂改为口服冲剂等；改变给药途径如片剂改为注射剂、片剂改为栓剂等，即原通过口服药的现改为注射给药或肛门、阴道给药等。 三、新药的开发 　　新药的开发是一个系统工程，涉及药剂学、药理学、毒理学、药物分析、药物动力及临床医学等诸多学科。开发新药的工作虽然符合科学研究的一般规律，但其投资大、周期长、风险高，因此，从立题报批，溶不得半点疏忽和懈怠，否则很可能白白消耗大量的人力，财力，物力和时间而得不到任何回报。从医院制剂中开发新药的一般程序为：情报资料的调研和立题一处方和生产工艺研究一质量标准研究一稳定性研究一药效学研究一毒理学研究一临床资料的整理和报临床一临床研究一全部资料的整理和报生产一生产或技术转让。 　　医院药剂科开发新药应充分发挥和利用医院制剂品种及剂型的优势，紧密结合临床重点从以下几个方面进行研究： 　　（一）新剂型的研究 目前我国的剂型研究大大落后于西方发达国家。美国药典90版（USP90）收载的剂型为31种，英国药典（BP88）为36种，日本药局方（12版）也收载了27种，而中国药典90版仅收载了12种。创制一个新剂型相当于创制一个新药，但比起缓释、控释、靶向及透皮吸收给药系统。这些新剂型具有高效、低毒、定时、定量、定向恒速和持久等特点。一个新的缓、控释剂型或靶向给药剂型有着相当高的技术含量，目前美国已把这类型列入NCE类管理，享受同等条件的专利保护。因此，从剂型改革入手制新药是一种短、平、快的开发新药途径。 　　（二）新制剂的研究 　　改变给药途径，创制的制剂属于四

“国家食品药品监管局正在研究起草《天然药物注册技术要求》、《已上市中药变更研究指导原则》和《证候类中药新药的临床试验指导原则》，以鼓励中药创新。”这是国家食品药品监督管理局注册司专员杨威日前在吉林通化召开的全国食品药品监管系统“科学监管通化交流峰会”上透露的。 对于中药如何创新？他建议，没有好的科学理论依据，或改良剂型以及低水平仿制的中药，企业应慎重开发。复方中药制剂应先从临床实践中总结经方，验证为安全有效后再进行研发。此外，对于企业的中药拳头产品，也可以进行二次开发，其基本原则是有效物质相对清楚，治病机理相对清晰，适应症相对明确，这样新药研发才会成功。 中国工程院院士、中科院上海药物研究所所长丁健则在报告中说：“目前，全球天然药物、药用植物及其制品市场约为600亿美元，其市场发展速度为10％～20％，明显高于世界药品市场的增长速度。我国药物创新环境处于历史最好时期，应着力培育创新引领、依托科技发展的骨干医药企业，促进产学研合作，推动医药产业快速健康发展。”

质谱技术是抗体药物分析最重要的技术手段之一。本文简述了抗体药物的发展和质谱技术的原理。对于质谱技术在抗体药物的分析中应用进行了归类整理，主要分为在一级结构和高级结构分析中的应用。抗体类药物是指含有抗体片段的蛋白类药物，所以在恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、感染和器官移植排斥等重大疾病上得到了快速的发展，是当前生物药物领域增长最快的一类药物.1.抗体药物发展新趋势在生物药物领域，抗体药物占据着越来越重要的地位，全球销售排名前10位的药物中有6个为抗体药物，抗体药物按来源分类可以分为：鼠源单克隆抗体、人鼠嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。目前，批准的单克隆抗体药物中，人源化单抗和全人源单抗数量已占据大多数。1.1 抗体药物偶联物（ADC）抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体和小分子化合物两部分组成。通过抗体的靶向作用，ADC 的抗体部分和肿瘤细胞表面抗原特异性识别并结合，通过细胞内吞作用，将抗体和小分子化合物一起带进肿瘤细胞内部，释放出小分子化合物。这样既可以降低小分子药物的毒性，同时具有靶向结合的作用。已经上市的两个ADC 是Kadyla 和Adcetris。1.2 双特异性抗体（BsAb）双特异性抗体（BsAb）是含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶细胞和功能分子（细胞）之间架起桥梁，由于基因工程的发展，目前双特异性抗体已经研发出多种类型，主要类型有三功能双特异性抗体、IgG-scFv、三价双特异性分子、串联单链抗体（串联scFv）、DVD-Ig 等多种形式。2.质谱技术近年来质谱仪性能的显著改进主要基于开发出的两种离子化技术：一种是介质辅助的激光解吸/离子化技术。另一种是电喷雾离子化技术。由于这两种电离技术的出现，使原本只能检测小分子的质谱技术，可以运用于检测生物大分子。在过去质谱技术主要运用于对一级结构和序列的表征，而现在质谱技术越来越多地运用于高级结构的分析，而高级结构对于抗体药物的生物活性至关重要。3.质谱技术在抗体药物一级结构分析中的应用3.1 完整抗体药物精确分子量测定当得到抗体药物时，可以直接通过高分辨率的MALDI-TOF或者ESI-MS进行分子量的检测。通过对于脱糖后分子量的检测，可以对于抗体药物进行初步定性分析，并将可以作为药物常规放行的分析方法。对于脱糖前的抗体药物进行分析，可以得到抗体药物的糖基化类型的信息及糖基化水平的分布，对于快速了解生产工艺与药物质量的关系具有十分重要的意义。3.2 药物抗体偶联比（DAR）对于赖氨酸链接的抗体偶联药物，采用C4色谱柱及联用的质谱对去糖基化样品进行分析，根据偶联不同数目药物分子的质量数增加判断偶联数目。对于质谱测定的结果，不仅可以给出确切的药物抗体偶联比值，更能够给出链接不同个小分子药物的分布情况，及反应过程副产物空链接头的分布情况。3.3 肽图谱分析蛋白被特异酶切后的蛋白酶水解后得到的肽片段质量图谱。由于不同的抗体药物具有不同的氨基酸序列，蛋白质被酶水解后，产生的肽片段也各不相同，肽混合物的质量数具有唯一特征。可以通过LC-ESI-MS进行肽片段的一级质量数的鉴定，也可以通过LC-ESI-MS/MS对于每个肽片段进行进一步确证，提高肽图谱的准确性。3.4 翻译后修饰研究蛋白质的翻译后修饰（PTM）对于抗体药物的生物学功能十分重要。常见的翻译后修饰有：磷酸化、脱酰胺、甲硫氨酸氧化、糖基化修饰、N端焦谷氨酸环化，C端赖氨酸切除等。质谱分析仪检测蛋白和肽片段的分子量偏差，可以实现高灵敏、高通量和高精确地鉴别蛋白质的翻译后修饰的种类。3.5 N端氨基酸序列检测常规N端氨基酸检测用Edman降解法进行检测，但是抗体药物有时候会出现N 端环化的现象，在这种情况下用Edman降解法需要先对抗体进行去封闭处理，而直接使用质谱可以直接测出N端的氨基酸序列，同时可以检测出N端环化的相对比例。4.质谱技术在抗体药物高级结构分析中的应用4.1 氢/氘交换质谱（HDX-MS）常规的质谱只能获得蛋白的一级结构信息。氢/氘交换质谱（HDX-MS）可以进行蛋白质构象，溶液动力学和表位映射进行分析。在能够调查的蛋白质的高阶结构和动态结构技术中，HDX-MS已经证明适合单克隆抗体和单克隆抗体-抗原复合物的构象分析。4.2 离子淌度质谱法（IM-MS）离子淌度是根据蛋白的电荷和形状选择性分离的方法，可以区分相同分子量的蛋白和肽段，可用于检测蛋白的简单高级结构。4.3 高分辨率傅立叶变换离子回旋共振质谱（FTICR-MS）高分辨率傅立叶变换离子回旋共振质谱（FTICR-MS）能够检测最高质量数的质谱仪器，并且有着很高的分辨率。FTICR-MS 是目前被公认为是蛋白质组学研究的有力工具，特别是和完整的蛋白质鉴定和上/下调翻译后修饰（PTM）蛋白质的鉴定。

[align=center]靶向抗癌药物的研究进展[/align][align=center]摘　　要[/align][align=center] [/align][align=left]恶性肿瘤是威胁人类健康的常见病和多发病，其病死率极高，死亡率占所有疾病死亡率的首位，引起了人们的普遍关注。传统意义上的抗癌药物在体内无一定的特异性分布，导致对肿瘤细胞起作用的药物剂量无法达到要求，在杀死或抑制肿瘤细胞的同时也损伤相当数量的正常细胞，从而产生严重的器质性病变。随着人体内各种通路及肿瘤实体生理机制的阐明，出现了一种通过将药物或者相关蛋白直接导向肿瘤细胞的新型抗癌药物，即靶向抗癌药物。这类药物的特异性强，疗效显著。本文主要就近年来靶向抗癌药物的研究进展进行了综述，并对靶向抗癌药物发展前景进行了预测和展望。[/align][align=left] [/align][align=left]关键词：靶向；抗癌药物；研究进展[/align][align=center] [/align][align=center] [b]Progressin the research of anticancer drugs targeting [/b][/align][align=center][b]ABSTRACT[/b][/align][align=center][b] [/b][/align]Malignant tumor is aserious threat to human health of the common and frequently occurring disease,its mortality is very high, mortality accounts for all disease mortality in thefirst place, caused the widespread attention of people. Anticancer drug in thetraditional sense of no specific distribution in the body, leading to drug doseeffect not to meet the requirements of the tumor cells, damage to normal cellsin a considerable number of kill or inhibit tumor cell at the same time,resulting in serious pathological changes. With the elucidation of variouspathways and tumor entity and physiological mechanism of the human body, theemergence of a new anticancer drug or by direct guidance related proteins intumor cells, namely targeting anticancer drugs. This drug is of good effect. Thispaper mainly in recent years targeted anticancer drugs research progress were narrated,and the target anticancer drug development prospect is forecasted andprospected.[b]Keywords[/b]： Targeting anticancer drug research progress[b]一 引言[/b][align=left] 在癌症的治疗中，传统化疗药物细胞毒的特异性差，在杀死或抑制肿瘤细胞的同时也损伤相当数量的正常细胞，直接影响心、肺、肝、肾以及神经系统等功能。严重者必须中断化疗,导致化疗失败[sup][/sup]。并且，药物分子不能有效到达预期靶标部位，造成药物在靶部位浓度不足。因此，研究者在癌症治疗中开始寻求具有较好靶向性并具有较高释放效率[sup][/sup]的体系，即靶向抗癌药物。靶向抗癌药是指针对在肿瘤发生发展过程中具有关键作用的特定靶标进行治疗的药物[sup][/sup]，近年来这类药物被相继开发出来。例如，肿瘤新生血管生成抑制剂阿瓦斯丁等已经开始在临床应用；拓扑异构酶Ⅰ抑制剂及其同类物最近对其机理的研究也取得了新的进展；另外基于肿瘤信号转导机制的药物如蛋白激酶抑制剂等在肿瘤治疗中的研究也成为新的热点[sup][/sup]。[/align][b]二 肿瘤新生血管生成抑制剂[/b]任肿瘤细胞的生长与转移很大程度上依赖于新血管的生成。肿瘤会诱导其周围血管的快速生成，导致血管内皮细胞组织形态的改变，内皮细胞不断迁移、增殖，从而使新血管逐渐生成[sup][/sup]。开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物，是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比,靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性,更低的毒性,以及有利于克服肿瘤的耐药性,而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。抗肿瘤新生血管药物的主要类型有:以血管内皮细胞生长因子为靶点的单克隆抗体,如贝伐单抗(阿瓦斯丁)；以血管内皮细胞生长因子受体为靶点的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼；作用于血管内皮细胞靶点的血管生成抑制剂，如重组人血管内皮抑制素(恩度)、沙利度胺(反应停)。以近几年来研究热门的蛋白酪氨激酶（PTK）抑制剂为例，对其作用机制和上市情况进行阐述。PTK是一组酶系,能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上,使其残基磷酸化,从而激活各种底物酶,通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化[sup][/sup]。多数肿瘤细胞PTK活性异常升高,因此PTK是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。2005-2010 年间，此类药物累计申报新化合物总量已经达到 27 个，占所有类别抗肿瘤新药的50%[sup][/sup]。这些药物大多数为me-too药，如盐酸埃克替尼，该产品是在2004年获得 FDA批准上市的厄洛替尼基础上进行结构改造得到，是一种表皮生长因子受体( EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，针对同样靶点的上市产品还有吉非替尼[sup][/sup]。[b]三　 微管蛋白抑制剂[/b]一直以来，肿瘤细胞的微管都被视为抗肿瘤药物的良好靶点，微管蛋白抑制剂被作为最有效的抗肿瘤临床一线药物。许多化合物都能干扰微管蛋白的功能，主要是与微管作用以抑制其聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂的中期或者促进微管聚合，抑制微管解聚进而影响细胞分裂[sup][/sup]。较为经典的如长春碱类和鬼臼霉素类可与微管蛋白结合，阻滞微管蛋白聚合成微管，影响微管蛋白稳定性，干扰纺锤体的形成，阻滞有丝分裂的进行，使细胞分裂停滞在中期[sup][/sup]。近年来，细胞微管相关的抗肿瘤药物在原有基础上得到了进一步的发展，长春花生物碱类长春氟宁、多拉司他汀、罗米地新、艾立布林等药物已经相继进入二到三期临床试验，有的甚被作为某些肿瘤的二三线临床用药[sup][/sup]。这些药物在原有基础上增加了药物作用的特异性，并在一定程度上减少了不良反应。相信在不久的将来，以细胞微管为靶点的抗癌药物能为我们带来更多的惊喜，成为临床上更有效的抗癌药物。[b]四　　叶酸介导的抗肿瘤药物[/b][align=left]在叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。某些以二氢叶酸还原酶为靶点的叶酸拮抗剂可以不可逆的抑制二氢叶酸还原酶的活性。这样通过抑制二氢叶酸还原酶，从而抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长[sup][/sup]。此类药物如甲氨喋呤，临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌，常与亚叶酸钙合用降低毒性[sup][/sup]。[/align][align=left]此外，叶酸受体在大部分人体肿瘤细胞表面过度表达，而在正常细胞表面则很少表达，甚至不表达。这就使得利用叶酸介导的抗肿瘤药物靶向作用于叶酸呈阳性的肿瘤细胞成为可能，从而减少传统抗癌药物对正常细胞的毒副作用。此类药物如EC0225，Endocyte 公司于2007 年 3 月开始对其进行Ⅰ期临床试验用于治疗顽固性或病灶转移性肿瘤[sup][/sup]。[/align][b]五　　DNA拓扑异构酶抑制剂[/b] DNA 的不间断复制是肿瘤细胞不断增生的关键所在。如果有效的抑制DNA 引物酶，阻断引物的合成，DNA制将会受到限制，肿瘤细胞将不再增生，进而抑制了肿瘤的生长[sup][/sup]。DNA引物酶作为理想靶点为抗肿瘤药物的研究提供了线索，当前抑制DNA复制主要以 DNA拓扑异构酶为靶点展开的。作为一种独特酶，DNA拓扑异构酶存在于真核生物和原核生物细胞中，用以调节DNA空间构型动态变化，参与DNA的不断复制、翻译、重组和修复等过程，在形成染色体结构及染色体分离与浓缩方面起到了主导作用[sup][/sup]。[b]六　　端粒酶抑制剂[/b]在基因端粒酶是一种RNA 聚合酶,能以本身RNA 为模板,在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸TrAGGG 的重复序列,以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短,解决“末端复制问题”[sup][/sup]。正常人体细胞的端粒酶活性较低，但大多数的肿瘤细胞的端粒酶活性显著升高。因此，检验端粒酶活性是癌诊断的重要方法，是抗癌药物需要研究的靶点之一。端粒酶在肿瘤细胞被过度表达，它是肿瘤细胞增殖所必需的。抑制端粒酶的活性,肿瘤细胞进入静止状态,最后产生细胞凋亡。端粒酶抑制剂是一类潜在的高选择性的抗肿瘤药物,在恶性肿瘤的基因治疗中有重要作用。已发现的端粒酶抑制剂有AZT、AZGT及其衍生物、异噻唑啉衍生物TMPI、类黄连素、小的非核苷合成复合物BIBR等。[align=center]七　　总结与展望[/align][align=left]近年来，抗癌药物的研究已从利用和改进毒性较大的传统抗癌药物发展向靶向药物设计和研发转变。随着科学技术的发展和对肿瘤发病机制认识的深入，临床抗癌药物的靶向性越来越集中。靶向抗癌药物已凭其特异性、针对性和有效性较强，患者耐受性较好而毒副反应相对于细胞毒药物较低等特点，在肿瘤治疗中取得很大成功。与此同时，靶向抗癌药物研发中仍存在很多需要解决的科学与技术问题。例如：单一靶点的小分子类药物治疗范围窄，且易产生耐药性；即使是使用抗肿瘤靶向药物治疗非常成功的适应证，由于肿瘤细胞具有高度变异的性质，患者的肿瘤仍可能在初始治疗成功后复发；有些肿瘤靶点精确性不够，它们也存在于某些正常细胞，所以会导致相应毒性；多数靶向抗癌药物不良反应多等。[/align][align=left]这些问题都有待于解决。并且，要清醒的认识到靶向抗肿瘤药物开发近几年呈现爆炸式增长，可以想象在未来 5-10年市场将相当拥挤，此类药物的开发立项中需要趋于冷静和理性，需要药企和研究者之间的合作，探索更具有创新性思维的临床研究模式。[/align][align=left]无论如何，根据特定导向的靶点的需要来设计制备疗效确切的抗癌药物，将是靶向抗癌药物的发展方向，靶向抗癌药物必将随着其疗效最优化的进步而在各类肿瘤中得到更广泛的应用。在靶点治疗理念的指导下,在合理的研究设计、全面的临床前评价和严谨合理的临床试验的基础上,抗肿瘤药物新靶点研究前景变得更加广阔,也能开发出更多新靶点特异性抗肿瘤新药。[/align][align=left]另一方面，根据患者的基因和蛋白资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对患者合理用药，以提高药物的疗效，降低药物的毒副反应，同时减轻患者的痛苦和经济负担，利用基因导向个体化用药；能否通过对靶位基因的筛查达到早期诊断并提示预后，甚至可以通过干预这些基因的异常表达达到治疗的目的。个人认为，这将是我们努力的方向。[/align][b]参考文献[/b] EavanG1 Prolififeration,elleyeleandaPotosisineaneer.Nature,2004,411(6835):342~348. 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可杀死处于所有阶段的疟原虫 新华社华盛顿3月21日电（记者任海军）美国研究人员日前报告说，他们开发出一种新型抗疟疾药物，在动物实验中，其效果强于临床抗疟药，且不易产生耐药性。 这种新药名为ELQ－300。在动物实验中，它能以疟原虫的线粒体为标靶发挥作用，杀死处于所有阶段的寄生虫。疟原虫体内线粒体的主要功能是制造DNA所需的构建模块，而新药能阻断这一过程。 研究人员还发现，新药治疗实验鼠的效果强于临床抗疟药阿托伐醌。仅需阿托伐醌剂量的十分之一，新药便可保护实验鼠免受蚊虫传播的疟原虫感染。此外，研究发现很难筛选出对新药产生耐药性的疟原虫，这意味着新药如果用于人类，可以在临床上应用较长时间。 相关研究报告发表在美国最新一期《科学转化医学》杂志上。领导研究的俄勒冈卫生科学大学教授迈克尔·里斯科表示，这一药物“具有阻止疟疾传播的潜力”，但在用于人类临床试验前还需接受严格的安全测试。 疟疾是由疟原虫引起的疾病，如不治疗，疟疾可能中断对重要器官的供血，从而威胁生命。在世界很多地区，疟原虫已经对一些抗疟药产生耐药性。据统计，全球每年约有近百万人死于疟疾，其中大部分分布在撒哈拉以南非洲地区。

在日前中国工程院第165次科技论坛——创新药物研发方法与策略研讨会上，中国工程院院士、中国中医科学院院长、天津中医药大学校长张伯礼关于中药研发进展及相关问题思考的报告，引起强烈反响。会下，记者就中药发展如何走出一条符合中国国情的新药研发之路，对他进行了专访。 科技日报记者：中药是中华民族的国粹，然而随着西药的大量引入，中药的作用逐渐暗淡。近年来随着中药现代化的推进，中药产业又开始崛起，您对此如何看？您认为中药的发展前景如何？ 张伯礼：中药对人类的贡献不容置疑。但随着西药大量涌入，中药地位开始下降也是不争的事实。但是我们必须看到，随着中药现代化的推进，特别是国家创新药物重大专项的实施，中药产业开始呈现快速增长的态势。尽管全球经济不景气，但我国的中药产业却快速发展，2006年我国中药产值是1444亿元，去年达到5156亿元，年增长率超过20%，占到了我国医药工业总产值的31%。这其中很重要的原因，就是中药产业技术的升级，重大新药专项和中药现代化的大力推进。因此，我认为中药产业的发展前景十分广阔。 科技日报记者：您能简单描述一下近年来中药产业升级和中药创新研究的进展吗？ 张伯礼：近年来，中药产业技术升级是行业的主基调。综观中药企业的发展，现代中药企业聚集度正在增强，2010年销售额超过10亿元中药企业达到30家，中国制药工业百强榜，中药企业占到1/3。中药企业科研意识普遍提高，研发能力不断增强，科技投入大幅增加。 我国中药现代化研究也推动了全球中医药研究。检索资料显示，全球中医药论文发表总量呈现大幅增长趋势，由2001年的2.1万篇增长至2011年的5.3万篇，其中SCI论文由2001年的2274篇增加至2011年的7458篇，而我国研究论文贡献度最大。同时，中医药专利申请量也大幅增加，由2001年的983件增至2011年的5161件。 近年来，国家在中药创新研究方面投入很大，特别是重大新药专项的实施，大大推进了中药创新研究的进程。建起了一批高水平的中药研究平台及关键技术，比如基于整体观的中药药效物质研究技术平台、中药药代动力学研究平台、网络药理学平台、中药安全性研究平台、组分中药研制平台及关键技术等。这些平台的建设和关键技术的突破，培育了一批中药大品种，到2011年，单品销售额过亿元的中药品种已达305个，10亿元以上的超过18个，这是过去从未有过的生产规模。 科技日报记者：您认为当前中药研发和生产中遇到的主要问题和挑战是什么？ 张伯礼：目前中药产业的发展，主要面临三大制约因素：一是资源的约束。随着药材需求不断增长，原来采集野生药材的生产方式，远远不能满足市场需求，特别是濒危药材、动物药材的短缺，更是制约中药产业发展的瓶颈。二是环境的约束，土壤污染、水污染、大气污染、农药残留、重金属超标等因素，影响着中药产品的质量。三是技术的约束，其中包括药材种植技术、安全性分析及评价技术、多成分质量控制及生产技术的突破。同时，在中药研发中还有许多问题亟待解决，比如：中药与中医研究脱节；品种临床定位不清，优势不明；复方中药研发模式滞后，关键技术有待提高；中药安全性相关研究及标准滞后；中药生产工艺优化及质控水平有待提高等。 过去从不问津中药的跨国制药企业，开始大举进军中成药市场。这一方面说明跨国制药企业对中药开始重视，药物研发的思路向复方转变；另一方面也表示我国中药企业将会迎来强劲的竞争对手，为此必须想好对策。 科技日报记者：如何走出一条符合中国国情的中药研发之路，通过哪些方法和策略将中药做大做强？ 张伯礼：中药研发的策略和路径概括起来可以从六个方面考虑：一是中药研发必须突出以需求为导向，要针对西药缺乏有效干预或疗效不理想的病症，发挥中医药优势，填补市场空白；二是要学会从经典方剂中挖掘新药，包括经典方剂、名老中医优秀处方等；三是多源发现、分类指导，从复方中药、有效部位、有效组分或有效成分当中，发现新药、开发新药；四是要做好中药安全性基础研究；五是做好中药制药生产关键技术研究；六是发挥举国体制的优势，协同创新，联合攻关。（科技日报天津8月25日电 本报记者 冯国梧） 《科技日报》（2013-8-26 三版）

转自【资讯中心】自去年3月新的化学药品注册分类改革实施以来，已有539件化学药品注册申请按照新注册分类进行申报，其中创新药291件，占53.99%。数据显示，近年来在“全球新”政策的引领下，我国的药品注册申报正在悄然发生变化。　　记者日前从国家食品药品监督管理总局获悉，自去年3月新的化学药品注册分类改革实施以来，已有539件化学药品注册申请按照新注册分类进行申报，其中创新药291件，占53.99%。数据显示，近年来在“全球新”政策的引领下，我国的药品注册申报正在悄然发生变化。　　中国新药“全球新” 才能走上世界舞台　　按照国务院改革药品审评审批制度的要求，经全国人大授权，国务院同意，去年3月4日国家总局出台了《化学药品注册分类改革工作方案》，将新药定义由过去的“未在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”，虽然只是一字之差，却是一个质的改变。　　国家总局药化注册司负责人表示，新药概念的改变传递出一个信号：我们需要的新药，不是已有药品的简单重复，而是真正意义上的新药。这一改变，为的是鼓励业界走创新之路，更多地研发出青蒿素一样的药品，得到全球认可，解决病患疾苦。只有这样，才能提升中国制药的国际竞争力，使中国生产的新药走上世界舞台。这一政策同时也是希望鼓励国外药企研发的药品早日到中国来，让中国患者早日用上更好更新的药品，更好地满足公众用药需求。　　对于按新注册分类申报的化学药品注册申请，总局实行了新的审评审批标准。对于创新药，一是强调“创新性”，即应具备“全球新”的物质结构;二是强调药物具有临床价值：对于改良型新药，强调“优效性”，即相较于被改良的药品，具备明显的临床优势;对于仿制药，强调“一致性”，要求质量、疗效应与原研药品一致。　　绿叶制药集团有限公司法规与注册部总监由春娜在接受记者采访时表示，注册分类改革理念与国际接轨，体现了鼓励创新的监管思路，新药的含金量明显增加，审评审批的重点放在了创新药及改良型新药的临床价值和应用优势上，让创新脱颖而出，使审评审批标准更合理，对真正专注研发、专注质量的企业，无疑是一大利好。　　创新药申报据半 药企研发趋于理性　　在国家鼓励创新政策的影响下，2016年，药品注册申报结构明显优化，药企研发申报更加趋于理性。截至去年年底，按照新注册分类进行申报的药品注册申请中，创新药占据了半壁江山。过去以仿制药申报为主的格局正在逐渐被创新药所替代。　　据广东省食品药品监管局药品注册处副处长方维介绍，广东省2016年创新药的申报数量为50个，创历史新高，而2015年只有20个，企业研发的积极性明显提高。另据江苏省食品药品监管局统计，江苏省去年共受理药品注册申请176件，其中创新药注册申请137件，仿制药注册申请39件，创新药申请数量明显增加。　　前不久，记者在对多地的走访中，切实感受到了鼓励创新政策给企业带来的变化。在上海张江高新技术园区，坐落着一家家比肩而立的跨国药企研发中心、一个个海归创业的创新型企业。在化学药品注册分类改革、药品上市许可持有人制度等新政鼓励下，企业研发势头强劲。上海市食品药品监管局药品注册处处长张清告诉记者，上海申报的15个药品上市许可持有人注册申请中，就有6个是“全球新”的创新药。　　在集聚了大量高端企业和高端人才的泰州医药城，创新成果更加明显。据泰州医药城新药申报服务中心主任戴伟民介绍，改革之前，园区药品注册申报以仿制药为主，改革之后，仿制药申报数量急剧减少，创新药申报数量逐步增加。在去年的146项临床申请中，有15个一类化药新药和22个生物制品，创新药占比25.3%。在113个已获临床批件中，有15个一类化药新药和9个生物制品，创新药占比21.2%。2016年新增临床批件中，有11个一类化药新药和2个生物制品，创新药申报数量比上年增长了6.5倍。　　新药研发成果初现 业界期待政策持续向好　　药品审评审批改革新政改变了医药研发生态，使行业环境趋于合理、公正和规范，新的研发格局正在逐渐形成，创新产品不断涌现：新一代无氟喹诺酮类药物国家1.1类新药苹果酸奈诺沙星胶囊获批上市，第一个国产生物制品创新药“派格宾”获批上市，中药新药——世界上首个专门针对甲型H1N1流感治疗的有效方剂“金花清感方”面世，另外还有双价人乳头瘤病毒吸附疫苗(HPV疫苗)、脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸(人二倍体细胞)、13价肺炎球菌多糖结合疫苗等多个创新药获批̷̷　　从长远来看，创新药物的研发能力仍然是企业的核心竞争力所在。但也有药企直言，创新药的研发难度很大。新药研究周期长、投入大、风险高，一个新药研发大约会历经七八年的时间，有的甚至更长，需要付出大量的心血，还要有敢于面对失败的勇气，这些都成为制约药物研发创新的瓶颈。　　麦肯锡咨询公司前不久发布的《构建可持续发展的中国医药创新生态系统》显示，2015年全世界创新药市场近6000亿美元，换算成人民币大约4万亿元，但我国占据的市场却不足100亿美元，其中在我国首次获批上市的19个创新产品贡献不到5亿美元。由此可见，我国的药物研发水平与国外还存在不小的差距。　　中国工程院院士、中科院上海药物研究所学术委员会主任丁健在接受记者采访时说，中国是人口大国，是全球第二大医药市场，必须要有自己研发的新药。但做好新药，只靠企业和科学家不行，良好的政策环境至关重要。近年来在药审改革一系列政策支持下，新药研发进入了一个新的时期，创新药正在崛起，相信未来几年，国内创新药格局将会有较大改观。　　制药企业是技术创新的主力军，也是推动监管制度改革创新的重要力量。阿斯利康制药有限公司亚太质量管理负责人肖志坚表示，阿斯利康会将国际领先创新药物的早期研发带到中国，通过“全球新”的注册途径进行研发申报，加速新药在中国的开发，早日惠及中国患者。　　部分医药企业同时建议，加快药品审评审批制度改革步伐，坚持不懈地把改革进行到底，进一步完善审评标准规范和技术指南，研究临床试验管理、数据保护、专利链接等进一步鼓励创新的政策，为药物研发创新营造良好的政策环境，让更多的创新成果惠及百姓。“全球新”引领药物研发新格局_资讯中心_仪器信息网 http://www.instrument.com.cn/news/20170213/212797.shtml