尾流结构

近日，韩国基础科学研究所的Taegyu Pak等人观察到高功率太赫兹辐射从被100太瓦级激光脉冲照射的气体喷射器中发射出来，用于电子的激光视场加速。在氮气靶上，小于10太赫兹时产生了超过4毫焦耳的能量，激光到太赫兹的转换效率约为0.15%。这种强大的太赫兹辐射被认为是由等离子体电子产生的，这些电子在激光脉冲时间尺度上加速。该模型通过粒子在细胞中的模拟和分析计算进行研究，以更好地理解激光尾流场加速中高能太赫兹辐射的产生机制。太赫兹（THz）是位于电磁波谱的微波和红外区域之间的一个频段，这个频段下传统技术在产生和检测辐射方面效率低下，人们正在通过开发新的太赫兹源和检测器来弥补这一缺口。基于激光的太赫兹源由于能够产生相干的、单周期到多周期的、宽带（或窄带）辐射而备受关注。这种源也可以提供与驱动激光的自然同步，允许超快时间分辨光谱和成像。最近，高功率飞秒激光器被用来产生强大的太赫兹辐射，以及探索新的太赫兹驱动的现象，如分子排列，谐波生成和分子加速等。在许多基于激光的源中，基于激光等离子体的源很适合于高功率太赫兹的产生。等离子体已经被电离，因此可以维持高电磁场，当高功率激光脉冲被聚焦到一个小的体积中用于产生能量可存储的太赫兹时，几乎不需要材料损坏。从激光产生的气体和固体密度等离子体中产生的相干太赫兹已经被广泛地研究。在气体中，单色或双色激光产生的等离子体可以通过超快的激光驱动电流产生相干的宽带太赫兹辐射。在双色激光混合中，通过使用中红外激光驱动器，激光到太赫兹的转换效率提高到百分比水平。最近，从一个被高能量皮秒激光脉冲照射的金属箔中观察到了几十毫焦耳的太赫兹能量。然而，与气体靶材不同，高密度的靶材往往会带来靶材碎片和靶材重装的问题，这使得它们不利于用于连续或高重复率的操作。激光尾流场加速器（LWFA）是一种基于气态等离子体的紧凑型电子加速器方案，可以产生宽带电磁辐射。在激光尾流场加速器中产生的相对论性电子束，当它通过相干过渡辐射离开等离子体-真空边界时，可以发射出太赫兹辐射。当电子束的长度与发射的太赫兹辐射的波长可比拟或小于辐射波长时，就会出现这种情况，且单个电子产生的太赫兹场在辐射方向相干叠加。在实验中，用10 TW级激光器从激光尾流场加速器中观察到小于100纳焦的太赫兹能量，太赫兹辐射的波形被单次测量，也被利用来诊断电子束本身。然而到目前为止，激光尾流场加速器输出的太赫兹能量尚未超过微焦水平，人们也没有研究过太赫兹能量的扩展。韩国基础科学研究所的Taegyu Pak等人通过使用相对论激光科学中心（CoReLS）的150太瓦激光器，在激光尾流场加速器中明显增强了太赫兹的产生，达到了多毫焦耳水平。研究人员测试了激光尾流场加速器和各种目标条件下太赫兹的生成，并同时表征了两种光束，以便更好地了解激光尾流场加速器中太赫兹产生的起源。实验结果表明，多兆焦耳的太赫兹生成并不完全由相干跃迁辐射模型解释。研究人员研究了太赫兹产生的另一种可能机制，即由激光推动力和等离子体加速的等离子体电子的相干辐射。实验装置示意图如图1所示，激光脉冲电离气体射流并通过激光尾流场加速器加速等离子体电子，同时产生太赫兹辐射。在电子束通过带有偶极磁铁的电子光谱仪后，测量电子能谱。从等离子体发出的太赫兹辐射被准直，传送到真空室外，然后重新聚集到热释电检测器上进行检测。图1 激光驱动的电子加速和太赫兹生成示意图发出的太赫兹辐射通过其光谱、能量和偏振进行了表征，得到的太赫兹光谱在图2（a）中以散射形式显示，水平误差条代表滤波器传输带的光谱宽度，红线表示放置在光束路径上所有过滤器的整体传输曲线。其偏振通过一个带有热释电探测器的线栅偏振器来表征，收集35个热释电信号并取其平均值，结果显示在图2（b）中。测量的偏振分布是各向同性的，与电子的径向加速所预期的偏振相一致，沿垂直偏振方向有一些明显的增强。图2 太赫兹辐射的光谱和偏振表征

日前记者从中国科学技术大学获悉，该校地球和空间科学学院教授薛向辉团队在相干测风激光雷达系统研制方面取得重大突破，首次实现空间分辨率3米、时间分辨率0.1秒的风场探测。据悉，这是迄今为止有报道的全球最高精度的风场连续探测。相关成果发表在国际知名光学期刊《光学快报》。测风激光雷达的封装样机 课题组供图 米级-亚秒级分辨率的大气风场探测在航空航天安全、高价值目标保障、数值天气预报等方面具有重大意义，但高时空分辨的连续风场观测对激光雷达仍是一个挑战。比如，为获取3米和0.1秒时空分辨率的风场观测结果，需要将现有激光雷达信号检测灵敏度提高2个数量级以上。 为了实现“看的远、看的细，测的快、测的准”的高时空分辨测风激光雷达，团队通过在激光光源、光学收发系统、高速数据采集电路和数据处理算法上对激光雷达进行全面优化，并在时频分析、脉冲编码基础上提出一种新的反演算法，大大提高了风场反演精度和稳健性，最终实现了一套全国产化的“产品级”测试样机。图1 3米距离分辨率相干测风雷达实验装置：(a)实验装置实物；(b)白天观测；(c)夜间观测；(d)光学系统及电路控制示意图；(e)连续5分钟观测的阵风结构图（时间分辨率为1秒）。图2 高铁尾流风场结构观测及模拟结果：(a)雷达观测的0.1秒分辨率尾流中风场结构图；(b)基于CCM+模拟的300km/h运行列车的尾流风场结构。 据介绍，雷达样机工作波长为1550.1纳米，具有人眼安全、设备轻便（整装设备40公斤）、工作稳定、环境适应性强等特点。通过外场对比试验，该雷达样机风场观测结果与定标设备对比误差小于0.5米每秒。 为进一步测试雷达观测性能和环境适应性，团队在安徽省宿州市高铁站实地测量了高速列车尾流中的风场结构。雷达在无人值守下连续稳定工作超过100小时，获得了3米和0.1秒高时空分辨率下的350公里每小时的高铁尾流连续观测，并首次利用激光雷达捕捉到高铁尾流中类似于冯卡门涡街的风场结构，与计算流体力学模拟结果高度一致。 审稿人认为，“观测结果是引人注目和印象深刻的”、“迄今为止首次实现连续观测的高分辨率结果”。

记者获悉，中国科学技术大学地球和空间科学学院教授薛向辉团队在相干测风激光雷达系统研制方面首次实现空间分辨率3米、时间分辨率0.1秒的风场探测。据了解，米级-亚秒级分辨率的大气风场探测在航空航天安全、高价值目标保障、数值天气预报等方面具有重大意义，但高时空分辨的连续风场观测对激光雷达仍是一个挑战。据介绍，薛向辉团队雷达样机工作波长为1550.1纳米，通过外场对比试验，该雷达样机风场观测结果与定标设备对比误差小于0.5米每秒。为进一步测试雷达观测性能和环境适应性，薛向辉团队在安徽省宿州市高铁站实地测量了高速列车尾流中的风场结构。雷达在无人值守下连续稳定工作超过100小时，获得了3米和0.1秒高时空分辨率下的350公里每小时的高铁尾流连续观测，并首次利用激光雷达捕捉到高铁尾流中类似于冯卡门涡街的风场结构，与计算流体力学模拟结果高度一致。相关成果发表于国际光学期刊《光学快报》。审稿人认为，“观测结果是引人注目和印象深刻的”“迄今为止首次实现连续观测的高分辨率结果”。中科大地球和空间科学学院博士研究生梁晨为该论文第一作者，王冲副研究员和薛向辉教授为论文共同通讯作者。

大家好，本周为大家分享一篇发表在Analytical Chemistry上的文章，Microfluidic Platform for Time-Resolved Characterization of Protein Higher-Order Structures and Dynamics Using Top-Down Mass Spectrometry [1]，文章的通讯作者是北京大学生物医学前沿创新中心的王冠博教授和中国科学院深圳先进技术研究院的门涌帆副研究员。　　蛋白质的高阶结构和动力学特性对理解蛋白质的生物学功能和揭示其潜在机制至关重要。自顶向下质谱法(Top-down MS)在完整蛋白水平和肽段碎片水平都能获得结构信息。非变性Top-down MS可以分析蛋白质复合体的结构以及完成亚基鉴定和修饰分析。自顶向下氢/氘交换质谱(Top-down HDX MS)为构象或结合界面分析提供了高空间分辨率，并实现了构象特异性表征。微流控芯片可以为这些质谱工作流程的前端反应提供优越的平台。然而，目前大多数质谱微芯片装置是为Bottom-up或Top-down蛋白质组学设计的。本文中，作者提出了一种用于蛋白质高阶结构和动态Top-down MS分析的芯片设计策略。它适用于时间分辨的非变性质谱和HDX质谱，该设计旨在有效电离完整的蛋白质复合物，灵活控制多种反应物流动，并在较大的流速范围内精确控制反应时间在亚微升/分钟。本文通过对单克隆抗体、抗体-抗原复合物和共存蛋白构象等体系的分析来验证该装置的性能。　　TDK-MS(Top-down and kinetic MS)芯片的结构如图1A所示，该方法可以有效电离完整的蛋白质，包括单克隆抗体(mAb)和抗体-抗原复合物(图1 B, C)。　　图1. 完整蛋白质和蛋白质复合体在非变性条件下的高效电离　　虽然分析蛋白质组合化学计量学和监测构象变化需要保持蛋白质高阶结构和非共价相互作用的完整性，然而为了推导结构信息或在串联MS中展开蛋白质以提高碎裂效率，往往需要不同程度的变性来产生亚复合体，因此变性剂的浓度和变性的时间对变性程度至关重要。本文中，作者采用交错人字微结构(Herringbone microstructure, HM)(图2A, B)，并对其性能进行了评估(图2C−E)。如此高的混合效率为进一步微型化芯片混合模块提供了可能。在监测Mb的变性时，作者使用TDK-MS芯片和商用混合三通管平行混合holo-Mb溶液(5 μM)与乙腈(ACN)，并比较它们在混合比例变化时的响应(图2F)。TDK-MS芯片在非变性和变性条件之间切换的快速响应通过NIST mAb的变性得到了证明，在向NIST mAb溶液中添加甲酸后，响应时间小于5分钟(图2G)。　　图2. 高效混合和快速响应的流体控制　　微芯片的灵活通道设计允许引入独立控制的溶液。例如，尽管酸和有机溶剂都能诱导变性，但这两种变性剂同时存在时，对变性途径的影响是不同的。Mb和Hb是血红素蛋白，其中血红素基团分别非共价连接在1条多肽链和4条非共价组装链上，因此这是研究共存复合体解离动力学和亚基构象变化的理想模型。将5 μM holo蛋白溶液与ACN和FA按一定的混合比例依次混合，可以通过解离产物的出现和蛋白质离子电荷态分布的变化来表征复杂的解离和蛋白质的展开。在固定ACN浓度下，随着FA浓度从0.01增加到0.3% (v/v)，依次观察到的主要现象是血红素丢失、apo-Mb展开以及折叠的holo-Mb转化为展开的apo-Mb(图3A)。相比之下，在FA浓度恒定的情况下，当ACN从1增加到50%时，Mb主要表现为血红素损失，只有中等程度的apo-Mb展开，这可能是由于展开的部分迅速聚集(图3B)。　　图3. (A)增加FA浓度，固定ACN浓度和(B)增加ACN浓度，固定FA浓度时获得的Mb和Hb的质谱图。　　在HDX MS检测中，TDK-MS芯片提供了快速和有效的氘代及淬灭，精确控制HDX反应时间，并在2H-标记形式下高效电离完整蛋白质(图4)。　　图4. 2H标记完整的(A)Mb、(B)Hb α亚基和(C)Hb β亚基在不同反应时间下的HDX质谱图　　由于过大的流速不利于电离效率，并且有可能会增加堵塞或流动中断的风险，因此流速应保持在最佳范围内，这又限制了混合通道中HDX时间的可调节范围，从而影响了HDX动力学分析的灵活性。为了解决这一问题，作者设计了一个具有多个不同长度反应通道的混合模块，在不更换芯片的情况下，除了改变流速外，还可以通过通道切换在更大范围内调整反应时间。在原型芯片中，5个不同长度的通道可以在对蛋白质电离和流动稳定性都最优的流速下，产生从几秒到几分钟不等有效的HDX时间(图5)。　　图5. Top-Down HDX MS 分析　　本文中作者开发的策略将有利于生物大分子结构的精细分析，并有助于质谱微芯片的方法开发。

作者：李勋锋 程子阳 来源：传热传质研究中心随着电子芯片朝着高性能化和微小型化的快速发展，其热流密度不断增加，部分高性能芯片的热流密度已超过500W/cm2，传统的风冷、液冷以及被动式冷却技术已经不能满足要求，热失效成为电子设备失效的主要形式；发展先进高效散热技术是解决芯片热失效的有效对策。射流冲击结合微结构表面强化沸腾传热技术作为一种新型主动散热技术，具有结构紧凑、传热系数高、有效消除局部热点等优点，可作为解决上述问题的有效措施。分布式阵列射流结构由于射流入口与流体排出口间隔排布（如图1所示），不存在传统射流冲击的出口横流干扰，具有系统压降小，汽液流体易排出等优点。传热传质研究中心以分布式射流冲击强化沸腾传热技术为研究对象，建立相关试验测试平台，研究了微肋柱阵列表面、多孔丝网结构表面以及Cu-Al2O3多孔沉积表面强化射流冲击沸腾传热特性，获得了不同微结构表面对应的传热系数变化规律（如图2所示，为HFE-7100电子氟化液工质测试结果），结合可视化观测和表面微结构形貌分析揭示了微结构表面强化射流沸腾传热机制，结果表明多孔丝网结构表面具有较好的强化射流冲击沸腾传热特性，其传热系数与光滑表面的传热系数相比可提高50%以上。采用水作为冷却工质，且加热壁面温度控制在85℃以下时，试验测试结果表明，分布式阵列射流冲击结合微结构表面强化沸腾传热技术的冷却能力可达到800W/cm2以上，且具有较小的泵功输入，对应的单位泵功冷却能力大于16kW(热量)/W（泵功），该先进高效主动冷却技术的研发可为高性能芯片技术的快速发展提供有效热管理手段。基于以上研究已申请1项发明专利。图1 分布式阵列射流冲击进出口分布图2 不同微结构表面传热系数分布特性

CPSA上海2015会议通知　　尊敬的同仁：　　第六届化学和药物结构分析上海年会(CPSA Shanghai 2015)将于2015年4月15-17日在上海淳大万丽酒店举行。本届会议主题是&ldquo 穿针引线：共享跨学科科学技术，助推项目规划&rdquo 。CPSA会议是化学与药物结构分析领域内享有极高声誉的国际性会议，截至2014年已经在美国连续举办十六年。　　CPSA上海年会的目标是通过公开讨论行业相关的问题和需求，提供创新的技术和工业实践。一年一度的CPSA上海年会主要是针对那些追求更高速的药物开发时间人员和对药物新兴市场的发展趋势有了解需求的市场营销经理等专业人士。　　CPSA上海年会采用带有高度互动性质的专题讨论会和圆桌会议的形式，邀请科学家分享他们的实际经验和经历。会议将重点讨论目前业内的新技术、存在的问题以及未来的需求，关注当前能够带动产品市场快速发展的全球工业景观和需求。　　CPSA上海2015年会大会主席是来自杨森制药的Philip Timmerman博士。本届会议上，国际知名科学家将再一次就制药相关行业焦点问题进行讨论：药代动力学/临床科学，生物分析，与制药科学。　　其中，备受行业专家和学者关注的以下议题也将在本次会议上得到讨论：　　1、液质、气质分析平台的新进展 　　2、代谢组学的检测平台新进展 　　3、体内小分子代谢标志物的检测研究进展 　　4、质谱分析与肿瘤等疾病诊断　　此外，本届会议将延续圆桌会议和培训会议、海报展以及社会活动等形式，奖项方面与以往相同，设置了&ldquo CPSA 青年科学家优秀奖&rdquo 和&ldquo 创新奖&rdquo 两个奖项。&ldquo CPSA 青年科学家优秀奖&rdquo 主要是为了培养和鼓励年轻科学家并给他们创造更多机会和来自工业界和学术界的资深科学家们进行学术交流。有关参赛和评奖的细节，请登陆网站查询：http://www.cpsa-shanghai.com/2014/yse_info.shtml。　　会议日程概览：　　2015年4月15日 会前研讨会Workshops和欢迎晚宴　　2015年4月16-17日 正式会议、晚宴、午餐会、海报评选、企业展示、颁奖晚宴等　　2015年4月18日 上海药物代谢动力学研讨会活动　　会议注册费用:类别日期费用2015年1月22日前2015年1月23日-4月6日2015年4月6日以后4月15日Workshop注册费用700元900元1200元4月16-17日正式会议注册费用（教师和企业代表）1700元2100元2800元4月16-17日正式会议注册费（学生/博士）800元1100元1400元　　付款账户信息：　　账户全称：上海逸星商务咨询有限公司　　开户银行：上海银行曹安支行　　银行账号: 31661203001254927　　有关会议的细节，注册方式及组委会名单可从以下网址获取：http://www.cpsa-shanghai.com。　　期待您的支持和参与。　　如有疑问，请随时联系我们：　　杨老师　　电话：021-39152015　　邮箱：info@mice-partners.com　　地址：上海市嘉定区万镇路1177弄22号602室，邮编：201824　　附：注册表　　Registration Form注册表注册类别2015年1月22日前2015年1月22日-4月2日2015年4月2日后4月15日Workshop注册费用700元900元1200元4月16-17日正式会议注册费用（教师和企业代表）1700元2100元2800元4月16-17日正式会议注册费（学生/博士）800元1100元1400元　　请完整填写此表后，连同付款凭证一起发邮件至：star.yang@mice-partners.com　　Your Information参与人员信息　　Mr. Mrs. Ms.　　First Name Middle Initial Last Name　　Institution/Company:　　Address: Postal Code:　　E-mail Address:　　Telephone: Mobile:　　如需发票，请注明发票抬头：　　Conference Registration会议注册费用:　　备注：　　l 参会注册报名已实际收到会务费为准。　　付款账户信息：　　账户全称：上海逸星商务咨询有限公司　　开户银行：上海银行曹安支行　　银行账号: 31661203001254927　　如有疑问，请联系：　　杨老师　　电话：021-39152015　　邮箱：info@mice-partners.com

pspan style="color: rgb(0, 112, 192) "strong1、双特性抗体简介/strong/spanbr//pp style="text-align: justify text-indent: 2em "双特异性抗体（BsAb）又称双功能抗体，可同时识别和结合两种不同的抗原和表位，并阻断两种不同的信号通路以发挥其作用。根据不同结构可将双特异性抗体结构主要有2大类：含Fc片段的双特异性抗体（IgG-like双特异性抗体）与不含Fc片段的双特异性抗体（non-IgG-like双特异性抗体）。/pp style="text-indent: 2em "strongIgG-like双特异性抗体/strong：IgG样BsAb有Fc部分，具有Fc介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）。分子量相对较大，其Fc部分有助于抗体后期的纯化并提高其溶解性、稳定性。IgG样BsAb相对分子量较大，且Fc部分与受体FcRn结合，增加了抗体血清半衰期。此类抗体结构主要包括Triomabs/quadroma、DVD-Ig（dual variable domain Ig）、CrossMAb、Two-in-one IgG、scFv2-Fc。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/cd9bb872-271d-45cb-afbc-35f7cba5588c.jpg" title="1.jpg" alt="1.jpg"//pp style="text-align: justify text-indent: 2em "双特异性抗体（BsAb）又称双功能抗体，可同时识别和结合两种不同的抗原和表位，并阻断两种不同的信号通路以发挥其作用。根据不同结构可将双特异性抗体结构主要有2大类：含Fc片段的双特异性抗体（IgG-like双特异性抗体）与不含Fc片段的双特异性抗体（non-IgG-like双特异性抗体）。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "strongnon-IgG-like双特异性抗体：/strong非IgG样BsAb缺乏Fc片段，仅通过抗原结合力发挥治疗作用，具有较低的免疫原性、易于生产、分子量小等特点。因相对分子量较小，其在肿瘤组织的渗透性较高，因此具有更强的治疗效果。这些BsAb有诸多形式，主要包括TandAb（tandem diabody）、scFv-HSA-scFv、BiTE（bi-specific T-cell engager）、DART（dual affinity retargeting）、Nanobody。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/9acc75b7-4909-447c-adaf-5781ed723f89.jpg" title="2.jpg" alt="2.jpg"//ppspan style="color: rgb(0, 112, 192) "strong2、双特异性抗体的临床优势/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "BsAb与普通抗体相比增加了一个特异性抗原结合位点，在治疗方面表现出了以下优势：/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "strong√ 介导免疫细胞对肿瘤的杀伤/strong：双特异性抗体的一个重要作用机制是介导免疫细胞杀伤，双特异性抗体有两条抗原结合臂，其中一条与靶抗原结合，另一条与效应细胞上的标记抗原结合，后者可以激活效应细胞，使其靶向杀伤肿瘤细胞。目前已经批准上市的2个双特异性抗体产品都属于这个类别，Trion Pharma公司开发的catumaxomab能够靶向肿瘤表面抗原EpCAM和T细胞表面受体CD3，而Micromet公司和Amgen公司开发的Blinatumomab可以同时结合CD19和CD3。两者都是通过激活并召集杀伤性T细胞，从而达到治疗肿瘤的目的；/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/f2b9023b-cc8d-488f-92f5-4a2013fa0fd8.jpg" title="3.jpg" alt="3.jpg"//pp style="text-align: justify text-indent: 2em "strong√ 双靶点信号阻断，发挥独特的或重叠的功能，有效防止耐药：/strong同时结合双靶点，阻断双信号通路是双特异性抗体的另一个重要作用机制。受体络氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）是最大的一类酶联受体，在细胞增殖过程中发挥重要的调节作用，如Her家族等。RTKs在肿瘤细胞表面异常高表达，导致肿瘤细胞恶性增生，因此也是肿瘤治疗的重要靶点。针对RTKs的单靶点单克隆抗体已在肿瘤治疗中得到广泛应用，但是，肿瘤细胞可以通过转换信号通路或通过HER家族成员自身或不同成员之间的同源或异源二聚体激活细胞内信号进行免疫逃逸。因此采用双特异性抗体药物同时阻断两个或多个RTKs或其配体，可以减少肿瘤细胞逃逸，提高治疗效果；/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "strong√ 具备更强特异性、靶向性和降低脱靶毒性：/strong利用双特异性抗体两个抗原结合臂可以结合不同抗原的特点，两个抗原结合臂分别结合癌细胞表面2种抗原，可以有效增强抗体对癌细胞的结合特异性和靶向性，降低脱靶等副作用；br//pp style="text-align: justify text-indent: 2em "strong√ 有效降低治疗成本：/strong以BiTE为例，与传统抗体相比在组织渗透率、杀伤肿瘤细胞效率、脱靶率和临床适应症等指标方面都具有较强的竞争力，临床优势显著。特别在使用剂量方面，由于其治疗效果可以达到普通抗体的100-1000倍，使用剂量最低可将为原来的1/2000，显著降低药物治疗成本。相对于组合疗法，双特异性抗体的成本也远远低于两个单药联合治疗。br//pp style="text-align: justify text-indent: 2em "双特异性抗体的制备主要有双杂交瘤细胞法，化学偶联，重组基因制备等方法。重组DNA技术是目前制备BsAb使用最多的技术。/ppspan style="color: rgb(0, 112, 192) "strong3、双特异性抗体的制备方法/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "双特异性抗体的制备主要有双杂交瘤细胞法，化学偶联，重组基因制备等方法。重组DNA技术是目前制备BsAb使用最多的技术。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "strong√ 化学偶联法：/strong该方法最早出现于上世纪80年代，其原理是通过化学偶联剂（如邻苯二马来酰亚胺、N-琥珀酰-3-（2-吡啶二硫基）丙酸盐、二硫代酰基苯甲酸等）将两个完整IgG或两个F(ab)2抗体片段偶联成一种BsAb，这种方法快速简便，但是容易破坏抗原结合部位从而影响抗体活性，同时交联剂本身的安全性和致癌性不确定；/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "strong√ 双杂交瘤融合法：/strong通过细胞融合的方法将2株不同的杂交瘤细胞融合成双杂交瘤细胞株，然后通过常规的杂交瘤筛选法克隆靶细胞。由于双杂交瘤的遗传背景来源于亲代的两种杂交瘤细胞，它必然要产生2种重链和2种轻链分子，而这些轻重链的随机组合配对方式才能产生所需的BsAb.利用双杂交瘤方法制备双特异性抗体随机性较大，效率低，但是BsAb生物活性较好，抗体结构比较稳定。利用Konck-in-hole技术可以有效解决异源抗体抗体重链正确配对的难题。制备方法是将一个抗体的重链CH3区366位体积较小的苏氨酸突变为体积较大的络氨酸，形成突出的“杵”型结构；将另一个抗体重链CH3区407位较大的络氨酸残基突变成较小的苏氨酸，形成凹陷的“臼”型结构；利用“杵臼”结构的空间位阻效应实现两种不同抗体重链间的正确装配。化学偶联法和双杂交瘤融合法生产出的双特异性抗体为鼠源性，具有较强的免疫原性，且产量低纯度差，在临床应用上有很大的制约；br//pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/1c866bc3-af96-4ab1-919d-6adc354c4247.jpg" title="4.jpg" alt="4.jpg"//pp style="text-align: justify text-indent: 2em "strong√ 基因工程：/strong利用基因工程技术制备双特异性抗体是目前最常用的制备方法，其制备原理为利用基因工程技术对传统抗体进行基因工程方面的改造，从而形成多种形式的双特性抗体。br//pp style="text-align: justify "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong4、双特性抗体在肿瘤治疗中的研发现状/strong/span/pp style="text-align: justify "strongCatumaxomab/strong/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "Catumaxomab（Removab，Trion）于2009年正式获得EMA批准在欧洲上市，用于治疗恶性腹水（腹腔转移癌晚期患者常见的一种并发症），成为全球第一个上市的双特异性抗体。在II / III期研究中，腹膜内catumaxomab改善了无穿刺存活率和下次腹腔穿刺的中位时间，减少了腹水的体征和症状，并显示出改善OS的趋势。 最常见的不良反应是发热，恶心，呕吐和腹痛。目前正在进行的临床试验包括卵巢癌、胃癌和上皮癌。Catumaxomab是一个分子量在150kDa三功能的抗体，由一个靶向肿瘤EpCAM的小鼠IgG2a和一个靶向CD3ε的大鼠IgG2b构成，同时还能通过Fcγ受体激活单核细胞、巨噬细胞、星状细胞以及NK细胞。由于小鼠和大鼠的轻重链之间很少发生错配，通过quadroma（hybrid-hybridoma）的方式，将分别表达小鼠和大鼠抗体的杂交瘤进行二次融合，从而得到同事分泌Triomab双特异性抗体以及小鼠和大鼠单克隆抗体的杂交瘤细胞株。然后在通过亲和力纯化的方式、分别去除小鼠和大鼠单克隆抗体。虽然Catumaxomab是第一个批准上市的双特异性抗体，但同时也具有非常明显的局限性，主要体现在Triomab抗体复杂的生产工艺以及异源抗体比较容易产生的免疫原性问题。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/e30a7448-be1a-4ee1-a003-2d0a8e910074.jpg" title="5.jpg" alt="5.jpg"//ppstrongBlinatumomab（博纳吐单抗）/strong/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "Blinatumomab于2014年12月4日获得美国FDA批准，用于治疗费氏染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病。Blinatumomab由Micromet公司（后被Amgen公司收购）开发，是利用DNA重组技术制备的一种双特异性的单链抗体BiTE，通过一条多肽链把靶向肿瘤细胞和T细胞表面抗原的两种单克隆抗体的可变区连接起来，Blinatumomab选择性地靶向B细胞表面抗原CD19，同时特异性地结合T细胞表面抗原CD3从而激活T细胞。因为主要由两条单链抗体连接而成，BiTE的分子量较小（55-60kDa），容易渗透肿瘤组织。同时BiTE缺乏Fc段因而免疫源性较低。临床试验已经证明Blinatumomab即便在很低的使用剂量下，依然可以有效召集T细胞并清除肿瘤，显着改善复发或难治性B细胞前体ALL患者的中位OS。 其常见的不良反应包括发热，头痛，发热性中性粒细胞减少和外周性水肿。但是由于没有Fc片段，BiTE抗体分子的体内半衰期很短，试剂使用的时候需要额外配备连续输液装置。2017年Blinatumomab全球销售达1.75亿美元（2014年300万美元、2015年0.77亿美元、2016年1.15亿美元）。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/25849992-832f-4ea8-8403-4b0326c9455a.jpg" title="6.jpg" alt="6.jpg"//ppstrong其他在研双特异性抗体/strong/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "目前有多个双特异性抗体正在开展用于治疗肿瘤的临床试验，其结构中多包含CD3抗原结合位点（用于募集T细胞到肿瘤细胞附近），另一个结合位点包括CD19,CD20,CD33,CD123,HER2,CEA，神经节苷脂GD2，PSMA，gpA33等等。另外，还有一些双特异性抗体为：HER2 + HER3, IL1α+IL1β,IL13+IL17, IL17A/IL17F和CD30+CD16A。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/65a7606a-7037-4841-bb6c-51b9ddccfe40.jpg" title="7.jpg" alt="7.jpg"//pp style="text-align: justify text-indent: 2em "strong部分终止临床的双特异性抗体：/strong在进入临床用于治疗肿瘤的双特异性抗体中，共有8个临床试验被终止。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/214002fa-5ac5-4e25-a649-06403b0bcffd.jpg" title="8.jpg" alt="8.jpg"//ppspan style="color: rgb(0, 112, 192) "strong5、国内双特异性抗体研发企业/strong/span/pp style="text-indent: 2em "span style="text-align: justify "据不完全统计，国内目前从事双特异性抗体研发的企业共有19家，其中上市公司3家，分别为珠海丽珠、江苏恒瑞、浙江海正药业，非上市公司16家，分别为武汉友芝友（石药占股40%）、武汉中美华世通、苏州康宁/spanspan style="text-align: justify "杰瑞、苏州信达、苏州天演药业、苏州博生吉（安科生物占股20%）、上海君实生物、上海复宏汉霖（复星医药子公司）、上海岸迈生物、上海健能隆（合肥亿帆子公司）、上海宜明昂科、北京康众生物、北京天广实、深圳本康生物、中山康方生物、杭州特瑞思。/spanbr//pp style="text-align: justify "strong武汉友芝友：/strong友芝友是一家专门从事生物医药自主创新研发的高科技企业。从团队上讲，友芝友是一个由院士领衔，制药巨头研发高管参与的国际化背景团队。CDE的数据显示，友芝友自主开发的“注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体”(M802)和“注射用重组抗EpCAM和CD3人鼠嵌合双特异性抗体”（M701），分别于2017年9月29日和2018年3月6日获得临床批件。/pp style="text-align: justify "strong武汉中美华世通：/strong中美华世通成立于2009年，由“国家千人计划”专家张发明博士回国创立。其子公司杭州翰思生物致力于肿瘤免疫领域生物大分子的研发及产业化，自主研发的PD-1目前已在进入国内二期临床。临床前品种围绕PD-1布局多个双特异性抗体，包括PD-1/CD47,PD-1/IL-10,PD-1/VEGF,CD47/VEGF等等，其中PD-1/CD47（HX009）目前已完成中试，正在猴子体内进行长毒试验，预计明年中获得临床批件。br//ppstrong style="text-align: justify "苏州康宁杰瑞：/strongspan style="text-align: justify "CRIB（Charge Repulsion Improved Bispecific）是康宁杰瑞自主研发的双特异性抗体平台，基于完整的抗体框架结构，通过有针对性的调整不同Fc链之间的电荷网络分布，大大增加异二聚体形成的几率的同时，阻碍同二聚体的形成，从而达到构建双特异性抗体分子的目的。目前康宁杰瑞的研发的“注射用重/spanspan style="text-align: justify "组人源化抗HER2双特异性抗体”已于2018年4月10号获得临床批件，另外还有多个双特异抗体处于临床前研究。/spanbr//ppstrong style="text-align: justify "苏州信达生物：/strongspan style="text-align: justify "信达生物制药致力于做国内最好、国际一流的高端生物制药公司。在双特异性抗体领域，信达生物与岸迈生物、礼来达成合作协/spanspan style="text-align: justify "议，获得岸迈生物的FIT-Ig平台技术的全球权益，开发包括IBI302在内的双靶点单克隆抗体注射液。IBI302可用于治疗多种眼底黄斑疾病和实体瘤，通过同时阻断疾病发生和发展过程中的两个靶点，达到标本兼治的效果，显著优于现有治疗水平。/spanbr//ppstrong style="text-align: justify "苏州天演药业：/strongspan style="text-align: justify "天演药业成立于2012年，致力于开发新一代治疗性和诊断用抗体技术的生物制药公司。公司的药物筛选平台“动态高精度抗体技术”突破了生物抗体药物研发面临的两大瓶颈：如何扩展治疗性抗体的靶向空间和如何提高抗体药物开发的成药性。目前，天演药业已经建立了高质量的、多样性达千亿的可开发性抗体库，能精准地设计/spanspan style="text-align: justify "、构建及筛选治疗性抗体，并能生成针对不同靶点的单特异性与双特异性抗体，包括传统上难以生成抗体的复杂靶点的但特异性及双特异型抗体产品线。/spanbr//ppstrong style="text-align: justify "苏州博生吉：/strongspan style="text-align: justify "博生吉医药以肿瘤细胞免疫治疗技术与产品为主要发展目标、以临床技术服务为主要业务的高科技企业。博生吉以细胞疗法为主，但在双特/spanspan style="text-align: justify "异性抗体方面也崭露头角，公司研发的针对多发性骨髓瘤的CD3/CD138 BiTE在细胞水平上展现了骨髓瘤细胞的杀伤作用。/spanbr//ppstrong style="text-align: justify "上海君实生物：/strongspan style="text-align: justify "君实生物是一家以开发治疗性抗体为主的研发型高科技公司，专注于创新单克隆抗体药物和其他治疗性蛋白药物的研发与产业化，已搭/spanspan style="text-align: justify "建国内一流创新人源化抗体药物产品研究开发技术平台。该平台涵盖分子抗体药物筛选、高产稳定CHO细胞株的构建及治疗性抗体分析检测在内的多个核心技术。公司旗下目前在研的双特异型抗体候选药物主要有两款：创新性人源化JS005双特异抗体注射液、创新型人源化JS003双特异抗体注射剂。/spanbr//ppstrong style="text-align: justify "上海复宏汉霖：/strongspan style="text-align: justify "复宏汉霖由复星医药与美国科学家团队于2009年12月合资组建，公司主要致力于应用前沿技术进行单克隆抗体生物类似/spanspan style="text-align: justify "药、生物改良药以及创新单抗的研发及产业化。目前，复宏汉霖有14个单抗药物处于在研阶段，其中双特异性抗体药物两个（HLX31、HLX32）。/spanbr//ppstrong上海岸迈生物：/strong岸迈生物成立于2016年，主要关注肿瘤领域的双特异性抗体研发。岸迈生物的核心技术是双特异性抗体研发平台FIT-lg，FIT-Ig是一项新型的构建双特异性抗体的技术平台，保留了单克隆抗体的主要基本结构元素及生物学特性，同时可以结合及抑制两种不同的致病因子(靶源)，并且该项技术已经通过了对产品的可药性和产业化规模生产的验证。目前公司正全力将现有产品向临床推进，预计第一个产品将于2018年进入临床试验阶段。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/34f5b2cf-de66-47c6-b113-b1ea83dfd5f5.jpg" title="11.jpg" alt="11.jpg"//pp style="text-align: justify "strong上海健能隆：/strong健能隆医药建立了免疫抗体技术平台ITabTM（Immunotherapy Antibodies），启动了一系列双特异性抗体药物的开发，用于多种实体瘤和血液肿瘤的免疫治疗。利用该技术凭条设计合成的双特异性抗体分子具有独特的结构特征，可在真核细胞中表达，易于大规模生产。/ppstrong style="text-align: justify "上海宜明昂科：/strongspan style="text-align: justify "宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司创立于2015年6月， 致力于肿瘤的免疫治疗产品的开发研究，在研产品包括针对免疫调节靶/spanspan style="text-align: justify "点的单克隆抗体、经过武装的靶点特异性NK细胞以及双特性性抗体。公司针对CD47靶点的单抗已于2018年9月1日获得NMPA临床试验研究受理。/spanbr//ppstrong style="text-align: justify "北京康众生物：/strongspan style="text-align: justify "康众生物的肿瘤T细胞生物治疗技术平台，基于其独创的羊驼纳米抗体快速分离技术，用于重点研发纳米抗体双特异性抗体（nano/spanspan style="text-align: justify "BiTE）。BiTE(Bispecific T-cell engager)技术是采用DNA重组技术将识别T细胞的CD3抗体与其它抗体的重链和轻链可变区通过连接肽连接形成单一的双特异性抗体，这种抗体能够介导T细胞和靶细胞之间形成溶细胞行免疫连接，有效杀伤肿瘤细胞。/spanbr//ppstrong style="text-align: justify "北京天广实：/strongspan style="text-align: justify "是一家处于临床阶段的生物制药公司，具备国内领先的单抗药物研发和产业化技术能力并形成了完善的技术体系。根据CDE的数据显示，公司的“注射用重组人源化双功能单克隆抗体MBS301（HER2-D2/D4）/spanspan style="text-align: justify "”已于2018年8月27日获得临床批件。/spanbr//ppstrong style="text-align: justify "深圳本康生物：/strongspan style="text-align: justify "成立于2015年，主要从事生物制药和细胞治疗创新工具和技术解决方案的开发。公司技术团队中不乏出自安进、拜耳这些巨头公司的研发人才，依托公司在蛋白质工程领域多年的研究经验，公司储备了大量有望改造和提升细胞治疗技术的工具，涵盖双特异性抗体药物开发、细胞培养方案及基于磁珠的细胞分离技术以及细胞检测等诸多方面。目前一共有5个双特异性抗体药物，其中有三个正在展开临床试验，除了一项是在美国申报以外，其他两项试验尚未公布申报地点。/spanbr//ppstrong style="text-align: justify "中山康方生物：/strongspan style="text-align: justify "AK-104是中山康方生物医药开发的一种双特异性抗体，同时靶向于CTLA-4和PD-1。CTLA-4和PD-1是在肿瘤浸润淋巴T细胞上共表达的免疫检查点蛋白，康方研发的AK104能同时阻断这两个通路。AK-104目前已在澳大利亚启动了临床一期试验，用于治疗晚期实体瘤。中山康方生物医药已于2017年11月向CFDA药品审评中心递交了该药的新药临床试验(IND)申请。/spanbr//ppstrong style="text-align: justify "杭州特瑞思：/strongspan style="text-align: justify "特瑞思是由国家“千人计划”专家吴幼玲博士领导的海外归国精英联合浙江民营企业家创立的，是一家集研发、中试放大和商业化生产、销售为一体的创新生物制药企业。公司拥有丰富的产品管线，其中2个双特异性抗体处于临床前研究，分别是TRS008（治疗非小细胞肺癌、尿路上皮癌）、TRS009（治疗肺癌、黑色素瘤、膀胱癌，消化道肿瘤）。TRS008是特瑞思于2018年4月与上海岸迈生物合作引进的品种，浙江特瑞思该药的中国市场开发权益,岸迈生物将保留该项目除中国以外的全球商业权益。/spanbr//ppspan style="color: rgb(0, 112, 192) "strong6、结语/strong/span/pp style="text-align: justify "双特异性抗体是抗体药物领域最新的一个概念，被视为治疗肿瘤的第二代抗体疗法。国内虽然有多家企业布局双特抗体领域，但多处于临床前研发状态，进入临床阶段仅有武汉友芝友、苏州康宁杰瑞、北京天广实等几家企业。作为一种前瞻技术，其在产业化面临诸多挑战，如解决错配和纯化，改善下游工艺不稳定，保证双抗的稳定性和平衡两个抗体的表达量等。随着技术的进步，相信未来可以利用更多更好的策略来优化各种双特异性抗体，使其具有更强大的疗效和更低的副作用，为肿瘤患者带去福音。/ppspan style="color: rgb(0, 112, 192) "strong7、参考文献/strong/span/ppspan style="color: rgb(84, 141, 212) "曾静，双特异性抗体在肿瘤免疫治疗中的研究进展/span/ppspan style="color: rgb(84, 141, 212) "袁庆云，双特异性抗体药物在抗肿瘤治疗中的应用/span/ppspan style="color: rgb(84, 141, 212) "闫莉萍，双特异性抗体药物非临床研究的考虑要点/span/ppspan style="color: rgb(84, 141, 212) "郭婷婷，双特异性抗体药物的研究进展/span/ppspan style="color: rgb(84, 141, 212) "吴丹青，双特异性抗体技术及其临床应用进展/span/ppspan style="color: rgb(84, 141, 212) "黎晓维，双特异性抗体的结构设计及其装配工艺研究进展/span/ppspan style="color: rgb(84, 141, 212) "房世娣，双特异性抗体的结构及应用研究进展/span/ppspan style="color: rgb(84, 141, 212) "Recent advances of bispecific antibodies in solid tumors/span/ppspan style="color: rgb(84, 141, 212) "Bispecific antibody based therapeutics：Strengths and challenges/span/ppspan style="color: rgb(84, 141, 212) "Bispecific antibodies：design, therapy, perspectives/span/ppspan style="color: rgb(84, 141, 212) "Bispecific antibodies for cancer therapy：A review/span/ppspan style="color: rgb(84, 141, 212) "Bispecific antibodies and their applications/span/p

p　　strong仪器信息网讯/strong 　6月17日，第六届全国冷冻电子显微学与结构生物学专题研讨会在北京开幕。本次研讨会由中国生物物理学会冷冻电子显微学分会(以下简称：中国冷冻电镜分会)主办，北京大学承办，中国电子显微镜学会低温电镜专业委员会协办。开幕式由研讨会秘书长、北京大学生命科学学院副院长高宁教授主持。本次研讨会共组织安排了44场精彩报告，其中包含：2个大会特邀报告，“中国冷冻电镜杰出贡献奖”获得者特别报告，以及41个专题报告(冷冻电子显微学新技术新方法，生物大分子复合物的高分辨率动态结构，细胞器、亚细胞及原位结构生物学研究)。作为单数年国内最重要的冷冻电子显微学盛会，吸引了来自海内外400多名代表与会。br//pp style="text-align: center "img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/201906/uepic/5b666457-3b8f-4b97-8826-959e9cd62627.jpg" title="会场局部.jpg" alt="会场局部.jpg"//pp style="text-align: center "　　研讨会现场/pp style="text-align: center "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 276px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/201906/uepic/8bef02e0-ea6c-47dc-b6f1-bb56d98ab605.jpg" title="高宁.jpg" alt="高宁.jpg" width="450" vspace="0" height="276" border="0"//pp style="text-align: center "　　高宁教授主持开幕式及上午特邀报告/pp　　大会主席、中国冷冻电镜分会荣誉理事长、中科院院士、清华大学教授隋森芳出席并致开幕辞。隋森芳在致辞中说到， 2009年第一届冷冻电子显微学与结构生物学专题研讨会召开，二三十人参会，本次会议到会400多人，这彰显了冷冻电子显微学学科在中国的蓬勃发展。中国冷冻电子显微学学科发展有两个特点：(1)国内同行互助互通，引领走出当年十几个人三四条枪的艰难、困苦 (2)海内海外一家亲，打开学科发展新局面。隋森芳寄语新一代能继承和发扬优良传统，取得更大辉煌!/pp style="text-align: center "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 276px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/201906/uepic/3f60e01c-4f57-4904-aba6-bc004bc15ec0.jpg" title="隋森芳1.jpg" alt="隋森芳1.jpg" width="450" vspace="0" height="276" border="0"//pp style="text-align: center "　　隋森芳院士致辞/pp　　本次研讨会特邀文安德尔研究所(Structural Biology Program Van Andel Research Institute GrandRaids,MI)教授李慧林作《Let’s Talk about Evolution - of me, EM, and Complex I》大会报告，特邀普渡大学(Purdue Cryo-EM Facility)教授江文作《High-resolution Cryo-EM: From Sample Preparation to Image Processing》大会报告。/pp style="text-align: center "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 276px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/201906/uepic/356ccc86-f9d3-4e2a-a06d-b12dc46d82a6.jpg" title="李慧林.jpg" alt="李慧林.jpg" width="450" vspace="0" height="276" border="0"//pp style="text-align: center "　　李慧林作《Let’s Talk about Evolution - of me, EM, and Complex I》大会报告/pp style="text-align: center "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 450px height: 276px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/201906/uepic/8df45acc-6989-4ee9-bc77-92764c5e6874.jpg" title="江文.jpg" alt="江文.jpg" width="450" vspace="0" height="276" border="0"//pp style="text-align: center "　　江文作《High-resolution Cryo-EM: From Sample Preparation to Image Processing》大会报告/pp　　为奖励在冷冻电镜的方法学开发与应用方面获得重要突破、在中国冷冻电镜的重要设施建设与技术服务做出杰出贡献、在中国冷冻电镜的人才培养和推广中做出杰出贡献的国内科学家，以进一步推进中国冷冻电镜学科的发展，全面加强中国冷冻电镜的人才队伍建设，中国生物物理学会冷冻电子显微学分会在2017年特别设立了“中国冷冻电镜杰出贡献奖”。研讨会期间，揭晓2019年第二届“中国冷冻电镜杰出贡献奖”获奖名单，并举行“中国冷冻电镜杰出贡献奖”仪式，文安德尔研究所李慧林为清华大学生命科学学院教授王宏伟颁发“中国冷冻电镜杰出贡献奖”。王宏伟受邀作《From Biology to Methodology in Cryo-EM》报告。/pp style="text-align: center "img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/201906/uepic/8804203a-efca-468e-bfce-0856d69828de.jpg" title="颁奖.jpg" alt="颁奖.jpg"//pp style="text-align: center "　　王宏伟荣获“中国冷冻电镜杰出贡献奖”/pp　　本次研讨会得到赛默飞世尔、Gatan、日本电子、蔡司、徕卡、日立等20多个企业的支持，其中有常见的仪器企业，更有类似DELL Technologies、思腾合力等AI、数据计算处理类型企业。研讨会会期为6月17日——19日，后续3个专题报告会更多精彩内容欢迎关注：冷冻电子显微学新技术新方法，生物大分子复合物的高分辨率动态结构，细胞器、亚细胞及原位结构生物学研究。/pp style="text-align: center "img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/201906/uepic/5f803510-4ec2-4e5a-bb8a-f4d4d4fe3fc2.jpg" title="厂商掠影.jpg" alt="厂商掠影.jpg"//pp style="text-align: center "　　部分研讨会赞助企业掠影/pp style="text-align: center "img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/201906/uepic/1e4adf53-806b-4b10-aba2-8e954b81b7ad.jpg" title="合影.jpg" alt="合影.jpg"//pp style="text-align: center "　　全体会议代表合影留念/ppbr//p

按照《北京市自然科学基金管理办法》规定，经“三审一定”，拟资助2022年度杰出青年科学基金项目30项（详见附件1），总经费3000万元，其中企业联合资助项目3项，企业出资150万元。现将项目予以公告。2022年度北京市杰出青年科学基金拟资助项目名单序号学科资助编号项目名称依托单位申请者资助金额（万元）1数理科学JQ22001纳米限域水溶液的全量子化计算研究北京大学陈基1002数理科学JQ22002低能强子物理的实验研究华北电力大学王雅迪1003化学与材料科学JQ22003电解水制氢耦合醇类催化氧化的研究清华大学段昊泓1004化学与材料科学JQ22004基于中空多壳层结构的医疗废水太阳光净化设备开发中国科学院过程工程研究所杨乃亮1005化学与材料科学JQ22005高比能金属-硫基二次电池及关键材料中国科学院化学研究所辛森1006化学与材料科学JQ22006有机热电材料的设计合成和器件化北京大学雷霆1007工程科学JQ22007超冗余度空间机械臂构型设计与运动规划方法研究北京工业大学张自强1008工程科学JQ22008大型风电场尾流演化机理和数学模型研究华北电力大学葛铭纬1009工程科学JQ22009高海拔特殊环境下特高压长间隙放电机理及应用中国电力科学研究院有限公司丁玉剑10010信息科学JQ22010基于铁电陶瓷的新型人工结构低频天线与前端系统研发北京邮电大学毕科10011信息科学JQ22011太赫兹三维集成大规模天线理论与技术北京交通大学李雨键10012信息科学JQ22012开放环境视觉导航技术研究中国科学院计算技术研究所宋新航10013信息科学JQ22013多模态多时间点超声影像智能分析与肝癌诊疗应用研究中国科学院自动化研究所王坤10014信息科学JQ22014知识与数据驱动的视觉目标分析与识别中国科学院自动化研究所高晋10015信息科学JQ22015亚周期光场调控电子阿秒超快动力学中国科学院物理研究所方少波10016生物科学JQ22016复制压力小分子抑制剂的发现与机制研究清华大学马天骅10017生物科学JQ22017基于三代测序的多组学研究吸烟对肠道菌群稳定性和功能影响中国科学院微生物研究所王军10018生物科学JQ22018基于神经振荡信号调节的非侵入性镇痛研究中国科学院心理研究所胡理10019医药科学JQ22019间质巨噬细胞调控进展性纤维化间质性肺疾病的作用机制研究首都医科大学附属北京朝阳医院宋楠10020医药科学JQ22020急性缺血性卒中血管再通后微循环障碍机制及干预策略研究首都医科大学宣武医院赵文博10021医药科学JQ22021动态核极化磁共振成像技术中创新型极化剂的开发北京大学刘国全10022医药科学JQ22022靶向给药载药磁控微纳米机器人设计与控制技术研究北京航空航天大学冯林10023医药科学JQ22023新型磁纳米粒子分子影像技术研发与应用中国科学院自动化研究所惠辉10024医药科学JQ22024超声压电效应增效肿瘤免疫治疗研究北京大学第三医院梁晓龙10025城建与环境科学JQ22025火灾与强动载联合作用下高性能混凝土构件设计方法北京工业大学金浏10026城建与环境科学JQ22026基于低碳低热水泥的长墙结构大体积混凝土服役性能研究中冶建筑研究总院有限公司曹擎宇10027城建与环境科学JQ22027污水深度处理过程中膜污染关键物质的诊断与调控新方法中国科学院大学肖康100企业联合资助项目序号申报学科资助编号项目名称依托单位申请人资助金额（万元）1化学与材料科学JQ22028高电压富锂锰基/卤化物电解质体系的全固态电池界面调控及机理研究国联汽车动力电池研究院有限责任公司王建涛1002医药科学JQ22029多模态高光谱电子内窥成像及智能诊断技术中国科学院大学张金刚1003医药科学JQ22030基于实时影像融合和血流动力学智能感知的肺动脉栓塞精准介入诊疗研究中国人民解放军总医院段峰100北京市自然科学基金项目实行公告异议制度，任何单位和个人认为2022年度北京市杰出青年科学基金项目有弄虚作假行为的，均可在2022年9月21日16时前提出书面异议（详见附件4）。以单位名义提出的异议，须写明单位名称、联系人、联系电话和详细地址，并加盖单位公章；以个人名义提出的异议，须写明本人真实姓名、工作单位、联系电话和详细地址，并签名。书面异议材料需扫描成PDF文件发送至bjnsf02@kw.beijing.gov.cn。联系人：杰出青年科学基金项目：李澳，010-66155774。北京市科学技术委员会、中关村科技园区管理委员会2022年8月23日

p style="TEXT-ALIGN: center"strong第一届磁共振网络会议（iCMR 2017）特邀报告/strong/pp style="TEXT-ALIGN: center"strong核磁共振残留偶极耦合参数在有机分子结构鉴定中的应用/strong/pp style="TEXT-ALIGN: center"strongimg title="QQ截图20171026164003.jpg" style="HEIGHT: 299px WIDTH: 400px" border="0" hspace="0" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201710/insimg/e8577b4c-88b2-4b59-a0cc-09b1187ef006.jpg" width="400" height="299"/ /strong/pp style="TEXT-ALIGN: center"strong雷新响 教授/strong/pp style="TEXT-ALIGN: center"strong中南民族大学药学院/strong/ppstrong　　报告摘要：/strong/pp　　残留偶极耦合(residual dipolar coupling, RDC)作为核磁共振各向异性参数在有机分子构型及优势构象等方面的应用具有强而有力的优势, 它反映分子中原子在磁场中的空间距离与角度信息, 实现分子三维空间的构建。 将针对残留偶极耦合在有机分子结构鉴定方面的进展进行介绍。首先，简要介绍残留偶极耦合的原理；其次，介绍定向介质和脉冲方法；再次，以若干实例展示RDC在天然产物, 合成药物，有机反应中间体络合物中的应用；最后，展望未来的发展趋势。/ppstrong　　报告人简介：/strong/pp　　雷新响，男，博士，毕业于中国科学院成都生物研究所，于2010-2011年在耶鲁大学从事研究工作1年。现为中南民族大学药学院教授，硕士研究生导师，从事有机及生物分析研究工作15年，讲授波谱分析，生物化学，化学生物学等课程，主持国家自然科学基金及国际合作等项目。目前已在JACS，《德国应用化学》，《核酸研究》，《欧洲化学》，Organic Letters，《磁共振化学》等期刊发表SCI文章30余篇，曾被美国化学会(Highlighted by ACS " Noteworthy Chemistry" )进行了专栏介绍点评。多次应邀在国际、全国或地区学术研讨会上做核磁共振在有机分子研究中的应用工作报告。2014年11月与德国科学院院士，磁共振主席Christian，Griesinger教授合作共同组织的，由中德科学研究中心资助的“中德核磁共振新方法在有机化学中的应用及前沿研讨会”，成功召开。2014年以“有机分子的立体化学及手性的核磁共振新分析方法”获得了中国分析测试协会科学技术奖（CAIA）“三等奖”1项。/pp　　strong报名地址：/stronga title="" href="http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/iCMR2017/" target="_self" textvalue="http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/iCMR2017/"http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/iCMR2017//a/p

序 言贝壳做为水边软体动物的外壳，由软体动物的一种特殊腺细胞的分泌物所形成的钙化物，具有保护动物本身的作用。一、贝壳的种类说到贝壳的种类，可以说是五花八门，主要分为五大纲：腹足纲（有法螺宝螺、蜒螺）、头足纲（鹦鹉）、多板纲、撅足纲（似象牙）、双壳纲（俩壳）。其形态也是千差万别，但是最有名的要数四大名螺了：万宝螺、唐冠螺、凤尾螺和鹦鹉螺。图1、四大名螺：万宝螺、唐冠螺、凤尾螺和鹦鹉螺二、贝壳的成分虽然贝壳的形态各自不同，但是其主要成份基本相同，分为95%的碳酸钙和少量的壳素。贝壳一般主要分为三层，褐色的角质层（壳皮），薄而透明，有防止碳酸侵蚀的作用，由外套膜边缘分泌的壳质素构成；中层为棱柱层（壳层），较厚，由外套膜边缘分泌的棱柱状的方解石构成，外层和中层可扩大贝壳的面积，但不增加厚度；内层为珍珠层（底层），由外套膜整个表面分泌的叶片状霰石（文石）叠成，具有美丽光泽，可随身体增长而加厚。图2是虎斑贝贝壳，可以看出斑点状的花纹。图2、虎斑贝贝壳三、台式电镜下的贝壳那么现在就让我们用coxem台式扫描电镜对我们常见的鲍鱼壳进行显微结构的观察，进一步了解其微观结构吧。图3是我们进行观察的鲍鱼壳，可以看出存在多个孔洞，表面显现出彩色的花纹。图3 、我们选择观察的鲍鱼壳的光学照片进一步我们用coxem台式电镜对鲍鱼壳的截面进行观察，可以看出片层状的结构（图4所示）。进一步放大可以看出片层状的文石结构以及不定形的有机结构颗粒。可以看出贝壳是由片层结构之间相互重叠组成的，其片层结构厚度大约为400nm（图5）。这些无机的片层状的结构的主要成份是CaCO3，提供了贝壳的强度性能，而存在于层状结构间隙的非定形结构的有机蛋白提供了贝壳的韧性，因此，这种砖块加水泥型的微观结构，造成了贝壳的既有一定的强度又有一定的韧性的特征。图4、贝壳的片层状图5、贝壳的片层结构的放大图后 记经过对贝壳的微观结构的观察，可以看出生物材料中的为微纳米结构的特殊排布，可以对材料的性能产生重要的影响，也使我们认识到应该进一步向自然界学习。下期有什么精彩内容呢？敬请期待吧！

p　　2015年1月22日，《Molecular Cell》杂志在线发表了题目为 “Cryo-EM Structure of Influenza Virus RNA Polymerase Complex at 4.3 Å Resolution”的流感病毒RNA聚合酶复合体的结构和功能研究方面的重要研究成果。/pp　　流感病毒属负链RNA病毒，有A、B和C型三种类型。其中，A型流感病毒是具有极强的致病性和传播能力的流感病毒种类，在过去有记录的人类历史上，曾经反复爆发，造成人类社会巨大灾难。由于流感病毒的快速变异特点，可以不断产生具有抗药性、高致病性的新毒株，从而对人类健康构成长期的重大威胁。流感病毒的复制和转录由其自身编码的流感病毒RNA聚合酶复合体负责，揭示流感病毒RNA聚合酶复合体的复制机制是控制流感病毒的关键所在，国际上对此项研究高度重视。流感病毒聚合酶包括PA，PB1和PB2三个亚基，总分子量约为250KD。对这一复合体的结构研究是揭示该复合体工作机制的关键条件之一。虽然对其结构研究的历史可追溯长达四十年，但是由于研究该复合体的难度，该复合体结构一直没有得到解析。由于其极端重要性，国际上众多国家的研究团队竞相对此开展了长期的研究，竞争十分激烈。/pp　　经过长期不懈的努力，由生物物理所刘迎芳和清华大学王宏伟课题组等中外多方参与的实验室最终经过通力合作，通过使用最新的高分辨率单颗粒冷冻电镜三维重构技术，解析了含有A型流感病毒RNA聚合酶大部分成分的4.3埃分辨率的四聚体电镜结构。该复合体涵盖了流感病毒聚合酶催化活性的核心区域。四聚体的每个单体内部有一个空腔。从三维重构密度图中可以清晰识别出该空腔内PB1上的催化结构域以及结合的RNA复制起始链，推测是进行RNA合成反应的区域。其活性中心结构与正链RNA聚合酶具有相似性，由此提出推测了流感病毒合成新生RNA链的机制。在四聚体复合物中，四个单体以D2对称性排列构成一个近似正方形结构。进一步的生物化学与功能研究发现该RNA聚合酶的寡聚状态与其结合的不同RNA底物相关，并可以发生单体-二体-四体之间的四级结构转换，多聚体界面残基的突变可以大大降低流感病毒的活力。在此基础上该论文首次提出了流感病毒转录和复制的转换模型，即四聚体是该复合体复制状态，而单体很可能是转录状态。在该论文的审稿过程中，法国的一个研究组率先在Nature杂志同时发表了两篇文章，分别报道了B型和蝙蝠流感病毒RNA聚合酶复合体的晶体结构。晶体结构验证了冷冻电镜解析的结构模型，但是与本工作揭示的A型流感不同，这些聚合酶仅以单体形式存在，因此无法提出复制的可能机制。/pp style="text-align:center "img alt="" height="585" src="http://life.tsinghua.edu.cn/userfiles/image/2015/0123_t.jpg" width="600"//pp　　该项目主要研究成员包括生物物理所常胜海、孙大鹏博士、梁欢欢博士、清华大学生命科学联合中心博士研究生王家等十余名联合攻关团队成员。参加本课题研究的还有：美国UCLA的程根宏教授研究组、瑞士Paul Scherrer Institute的Dr. Meitian Wang研究组、清华大学王佳伟研究组以及浙江大学医学院感染性疾病协同创新中心的李兰娟教授研究组等。该工作的高分辨率冷冻电镜数据采集于国家蛋白质科学研究(北京)设施清华大学a href="http://www.instrument.com.cn/zc/1139.html"冷冻电子显微镜/a平台，也获得了中科院生物物理所a href="http://www.instrument.com.cn/zc/1139.html"电镜/a中心的大力帮助。该项研究课题得到了中国科学院先导B项目、科技部和国家自然科学基金委的资助。/p

近日, 南方科技大学物理系、量子科学与工程研究院副教授林君浩课题组与国内外研究团队合作，围绕二维功能性材料的微观结构，在力学与磁学性质中的构效关系研究中取得系列研究进展，相关成果分别在Advanced Science, Nature Electronics和Advanced Materials期刊上发表。二维材料由于其独特的结构和丰富的性质，不仅为探索奇异的物理现象提供了理想的平台，也为下一代电学、光学器件的研发提供了坚实的基础。在原子尺度上理解二维材料的构效关系，是深入理解其理化性质，推动器件研发的关键，另外，还能够指导材料设计，通过结构调控实现材料物性转变或者性能提升。比如，研究人员在蓬勃发展的缺陷工程研究中发现，有目的的在二维材料中引入特殊的缺陷结构，能够实现对二维材料载流子浓度、光学带隙、偶极矩等的连续调节。受益于微纳加工技术的发展，离子束和电子束处理可以在一定范围内实现缺陷尺寸和浓度的连续调控。然而，在周期晶格中引入的缺陷结构会如何影响二维材料的宏观力学性能，尤其是在施加载荷和应力工作环境下的材料失效机制等方面的研究相对匮乏。因此，建立缺陷结构、浓度与二维材料力学行为之间的相关性具有重要的意义。有鉴于此，林君浩研究团队使用氦离子电镜的氦和镓离子刻蚀，在悬浮的单层MoS2中分别产生高密度的硫（S）空位和MoSn空位，协同AFM纳米压痕技术与STEM原子结构表征，揭示了不同类型和浓度的点缺陷对单层MoS2杨氏模量、断裂强度等力学性能和原子尺度的断裂行为的影响。研究人员通过分析裂纹原子结构发现引入的原子缺陷加剧了裂纹的偏转或分叉，缩短了裂纹传播距离，结合分子动力学模拟发现这种改变源于缺陷引起的晶格对称性破坏，改变了角刚度和局域应变分布，导致键能的各向异性在断裂过程中出现众多不同转向的微裂纹，最终提高了断裂过程中的能量释放率，提升了MoS2的断裂韧性。基于以上结果，研究团队最终提出了一种通过缺陷诱导裂纹钝化、抑制裂纹扩展的断裂增韧机制。相关论文以“Engineering the crack structure and fracture behavior in monolayer MoS2 by selective creation of point defects”为题，发表在期刊Advanced Science上。南科大物理系博士生王刚，中南大学副教授王云鹏为论文第一作者，林君浩为唯一通讯作者，南科大为论文第一单位。图1. 单层MoS2分子膜中不同缺陷结构导致的力学参数和断裂行为差异。 二维材料的结构除了可以通过后处理调控外，也能通过改变生长参数，在合成时实现调控或新的结构组装。南科大林君浩团队和新加坡南洋理工大学教授刘政、北京理工大学教授周家东以及哈尔滨工业大学教授李兴冀团队合作，使用化学气相沉积 (CVD) 法，通过调控反应温度和降温速率，实现了新型二维磁性材料Cr5Te8的相调控，成功合成出三方相和单斜相的Cr5Te8纳米片。通过选区电子衍射以及高分辨HAADF-STEM成像，精确确定出Cr原子层间因插层位置不同而引起的相结构变化，从而证实了Cr5Te8自插层体系相结构的可调性。与此同时，研究人员结合磁性测试及理论计算，揭示了相结构对磁有序的显著影响，通过控制相结构和厚度，可以获得高达200K的居里温度。另外，研究团队还发现结构更无序的单斜相Cr5Te8存在巨大的反常霍尔效应（σAHE ~ 650 Ω-1cm-1，θAHE ~ 5%）。该研究为二维磁性材料的可控和规模化合成提供了一条新途径，并揭示了Cr5Te8纳米片在磁电和自旋电子器件应用方面的巨大前景。相关论文以“Phase engineering of Cr5Te8 with colossal anomalous Hall effect”为题发表在学术期刊Nature Electronics上，南洋理工大学汤碧珺、王小伟博士，南科大博士后韩梦娇（现为松山湖国家实验室副研究员），哈工大徐晓东博士为论文共同第一作者，刘政、周家东、李兴冀、林君浩为论文共同通讯作者。图2：三方相与单斜相Cr5Te8纳米片的成分及结构确定。此外，另一种调控二维材料结构的思路是借助基底晶格的束缚实现外延生长调控。传统的共价异质外延，对生长材料和基底材料的晶格匹配度有严格要求，且工艺兼容性差。林君浩团队与纽约州立大学布法罗分校教授曾浩、北京大学教授侯仰龙团队合作，提出了一种由界面配位键驱动的外延生长机制，使用CVD在六方晶格的单层WSe2上外延生长了二维磁性单晶Cr5Te8，得到公度匹配的3×3 (Cr5Te8)/7×7 (WSe2) 摩尔超晶格，并在界面处形成束缚力较弱的超周期Cr截止结构。该晶体表现出了几乎没有缺陷钉扎位点的锐利方形磁滞回线。合作研究团队提出二维界面的“配位外延”手段，作为一种概念上独特的薄膜外延范例，不但具有与vdW外延相似的充分灵活性，规避了共价外延严格的晶格匹配性要求；而且具有与共价外延相似的晶体取向约束力，避免了vdW外延中取向难以控制的难题。相关结果以 “Dative Epitaxy of Commensurate Monocrystalline Covalent van der Waals Moiré Supercrystal”为题在期刊Advanced Materials上发表，北京大学博士后卞梦颖，南科大博士后朱亮为论文的共同第一作者，曾浩、侯仰龙和林君浩为论文的共同通讯作者。图3. Cr5Te8/WSe2摩尔超晶体的结构表征。以上研究的开展和完成得到国家自然科学基金、广东省科技厅国际合作创新领域、“珠江人才计划”创新创业团队、深圳市高层次人才团队、高校稳定支持等项目以及南方科技大学皮米中心的大力支持。论文链接：1、http://doi.org/10.1002/advs.202200700 2、https://www.nature.com/articles/s41928-022-00754-6 3、https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202200117

显微 CT 成像在药物制剂结构分析中的应用引言药物是用于预防、治疗、诊断疾病的活性物质，需制成一定的剂型才能作用于人体。药物攸关人民生命安全，因此对药物制剂的质量进行控制和评价至关重要。制剂的结构影响药物的疗效发挥，同时也影响制剂的释药行为，因此制剂的结构在制剂设计和评价方面发挥着重要的作用。药物制剂结构表征常用的技术有光学显微镜、电子显微镜等技术工具，但这些技术手段仅能给出制剂的表面特征，无法有效地表征其内部特征。X 射线具有波长短、分辨率高和穿透力强等特点，能够实现对样品内部结构进行成像，曝光时间短、效率高，可用于观察分析多种微观物理、化学变化以及微纳米结构，在生物医学、材料科学上有着广泛的应用。利用显微 CT 成像研究药物制剂结构的应用包括：&bull 药物制剂的晶型研究&bull 制剂内部结构的表征研究&bull 制剂涂层结构的无损表征&bull 药物释放机制研究图注：NEOSCAN 台式显微 CT 扫描抗过敏药盐酸西替利嗪片本文通过文献资料摘录 3 个实际应用案例介绍显微 CT 技术在固体制剂药品领域的应用和功能。Part 01 利用显微CT对仿制药开展一致性评价昝孟晴等利用显微 CT 技术对盐酸特拉唑嗪片的内部微观结构进行观察分析，发现溶出度测定结果不满足标准限度要求的样品与参比制剂相比具有更大的孔隙率。将溶出度不合格样品和参比制剂的结构进行对比分析，二者局部孔径大小分布见下图。由图可知，二者的局部孔径尺寸大多数都分布在 10~20 μm，平均孔径大小分布没有较大差别。图注：参比制剂样品(蓝色)和溶出度不合格样品(橘色)的局部孔径大小分布但通过分析制剂的孔隙率(片剂表观体积中，除原辅料外，内部的孔隙占总体积的比例)，发现溶出不合格样品的孔隙率远大于参比制剂，分别为 32.851%(仿制制剂)和 6.545%(参比制剂)，见下图(图中白色部分代表主药和辅料， 红色部分代表孔隙)。从结构对比结果推测，溶出度不合格样品可能是由于孔隙率偏大，因而能迅速吸收大量水分，由于重力作用而沉积在普通溶出杯底部。显微 CT 技术能够提供药品固体制剂的高分辨率三维内部结构图像，包括活性成分的分布、空隙、颗粒大小和分布等，这有助于了解药品的均匀性和质量分布。图注：参比制剂(左图)和溶出度不合格样品(右图)的三维结构图Part 02 显微CT 中药制剂结构研究中药制剂重视药辅合一, 其剂型和辅料的运用蕴含着丰富的药方配比智慧。中药活性成分从剂型里溶出、释放受制于制剂的结构, 并影响其疗效的发挥。制剂结构的创新是中药制剂的发展趋势, 在以缓控释制剂和靶向给药系统等为代表的新剂型发展过程中, 制剂结构发挥着重要作用。微丸压制片是由可持续释药微丸与适宜辅料混合后压制成的制剂, 压片后具有体积小、可刻痕和可分剂量使用等优点。使用显微 CT 无损成像技术对微丸压制片的三维微结构与药物、辅料的空间分布的研究, 有助于进行深度的质量评价与控制。茶碱微丸片 (THEODUR) 为 24h 骨架型缓释制剂, 微丸在片剂径向上的分布均匀, 但在轴向上存在明显的微丸富集区。片剂内部呈现 3 种不同的区域: 基质层、保护缓冲层与载药微丸, 基质层和保护缓冲层并无特定的结构, 两层依次包裹在微丸周围。基质层主要分布有茶碱、蔗糖、乳糖和十二烷基硫酸钠, 而单硬脂酸甘油酯主要存在于缓冲层 (图 A)。琥珀酸美托洛尔微丸片 (倍他乐克) 遇介质快速崩解成单个微丸, 持续释放药物 24h。其中, 微丸在片剂内均匀分布, 且呈光滑球形, 具三层球形结构。此外, 片剂中基质并非十分紧实, 基质中以及基质和微丸之间均有一些空隙, 这不仅有利于片剂在介质中快速崩解, 也保证微丸在压片过程中结构的完整性 (图 B)。另外, 肠溶型微丸压制片的结构研究也有报道, 如埃思奥美拉唑微丸片 (耐信)。图注：显微 CT 分析茶碱微丸片Part 03 显微 CT 对原辅料粉体结构中药物晶型的辨别制剂是由药物活性成分和辅料组成, 原辅料粉体中的药物晶型、粉体粒径及其分布、 配比与规格直接影响药物制剂的质量。显微 CT 成像可以避免剂型中辅料的干扰, 准确识别药物的晶型, 且能无损伤、原位检测制剂内药物微粒的粒径及其分布。该方法解决了固体制剂内药物晶体的识别和药物粒径及其分布的测定难题, 具有重要应用价值, 为仿制药一致性评价中原辅料粉体结构的研究提供了新的视角和思路。例如，Yin 等采用 SR-μCT 研究多晶型混合物中硫酸氢氯吡格雷的晶型, 基于两种晶型颗粒表面的粗糙度差异, 有效地识别硫酸氢氯吡格雷的不同晶型。关于台式显微 CT可在不破坏样品的同时，得到样品的结构信息（空腔孔隙）、密度信息（组分差异），同时可以输出三维模型，进行仿真分析。 参考文献《采用高分辨显微成像技术从药物制剂结构角度分析盐酸特拉唑嗪片溶出度测定结果》昝孟晴，黄韩韩，张广超，马玲云，许鸣镝，牛剑钊*，刘倩*(中国食品药品检定研究院，国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室）《结构药剂学与中药制剂结构研究进展》杨 婷, 李 哲, 冯道明等(1. 中国科学院上海药物研究所；2. 江西中医药大学)《从结构出发的制剂一致性研究策略》张继稳, 孟凡月, 肖体乔(1. 安徽中医药大学药学院 2. 中国科学院上海药物研究所 3. 中国科学院上海应用物理研究所)《高分辨三维 X 射线显微成像在药物制剂结构分析中的应用》昝孟晴，黄韩韩，南楠等(中国食品药品检定研究院，国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室)

冷冻电子显微学近年来在电子显微镜的硬件设备及结构解析的软件算法等方面取得了多个重要的技术突破, 正在成为结构生物学研究的重要技术手段, 为越来越多的生物学研究者所重视. 冷冻电子显微学的技术特点决定了它所具备的一些独特优势和发展方向, 同时作为一个正在迅速发展的科学技术领域, 需要多学科的交叉促进. 　　近期来自清华大学生科院的王宏伟发文介绍了冷冻电子显微学的研究现状及面临的技术挑战, 并提出未来可能实现结构生物学与细胞生物学不同尺度的研究在冷冻电子显微学技术上融合的新方法.　　结构生物学是 20 世纪后半叶, 尤其是在 80~90年代蓬勃发展起来的重要学科. 通过对生物大分子(蛋白质、核酸及其复合体)的三维空间结构的测定, 结构生物学可以在微观尺度上精确地描述复杂生物大分子的形状, 原子与分子组合方式, 及其表面带电、亲疏水等物理性质, 从而为生物大分子发挥生物学功能的机理提供关键的解释. 进入 21 世纪以来, 结构生物学研究的技术手段日益成熟, 在现代生物学研究的各个分支领域中均发挥着重要的作用. 至今为止, 国际蛋白质结构数据库中的结构数据已经超过 100000, 其中绝大部分结构由 X 射线晶体学及核磁共振波谱学解析而来. 　　近年来, 技术的进步使得结构生物学新的研究手段取得了长足的进展. 2013 年 12 月份发表在Nature 上的利用冷冻电子显微学解析获得 TRPV1 原子分辨率结构的两篇文章, 在结构生物学领域造成了巨大的反响. 美国加州大学旧金山分校的程亦凡研究组与 Julius 研究组合作, 利用冷冻电子显微学技术首次获得了 300 kD膜蛋白 TRPV1的 3.4 Å 分辨率的三维结构, 并建立了该分子的原子模型.　　其实在过去的几年间, 已经有若干工作报道了利用冷冻电子显微学解析病毒、蛋白酶体复合物、核糖体等近原子分辨率模型. 这些工作的里程碑式意义在于: 高分辨率结构解析过程不需要生长三维晶体, 样品用量非常少, 而且可以在短时间内同时获得多个复合体状态的三维结构. 短短一年里, 冷冻电子显微学技术作为直接解析生物大分子原子分辨率结构的技术手段受到人们的广泛关注.　　事实上, 电子显微学是结构生物学研究中的老兵. 该技术自从 20 世纪 50~60 年代以来, 一直在研究细胞、 亚细胞及生物大分子结构的研究中扮演着独特的角色, 揭示了很多重要的细胞内精细结构. 在研究生物大分子的结构方面， 该技术采取与 X 射线晶体学及核磁共振波谱学迥然不同的原理, 在过去的几十年里逐渐建立了成熟的图像处理及分析算法, 成为结构研究的一种独特技术手段. 近 10 年来, 该领域的日臻成熟以及科研团队的扩大更快地催生了冷冻电子显微学成像技术与结构解析技术的革命性突破. 自从 2008 年以来, 冷冻电子显微学已经连续获得多种生物大分子复合体的原子分辨率结构, 而且高分辨率结构的解析速度正在呈现迅速上涨的趋势。　　冷冻电子显微学从 20 世纪中叶开始, 经历了 80年代到 90 年代的技术方法建立时期, 21 世纪初的技术成熟期, 在过去的两年里发生了革命性的技术进步, 进入了快速发展期. 结构生物学和细胞生物学研究者如何抓住这个契机, 如何尽快适应新的局面, 掌握新的技术, 充分发挥该技术的优势从而更加更深入地研究生命现象, 将是未来几年里的一个主题. 数学、物理学、计算机科学、材料科学、化学等众多领域的研究者们必将在未来冷冻电子显微学的新技术新方法的开发中发挥重要的作用, 成为该技术的进一步完善与成熟的重要力量.　　冷冻电子显微学领域研究者们则需要以主动开放的态度吸引其他领域研究者的合作, 并积极迎接来自更多领域研究者的挑战, 保持并发展自己的技术特长, 站在技术发展的制高点上选准研究方向, 始终在冷冻电子显微学的技术前沿上开疆拓土.　　原文检索：　　王宏伟. 冷冻电子显微学在结构生物学研究中的现状与展望. 中国科学: 生命科学, 2014, 44: 1020&ndash 1028　　Wang H W. Current status and future perspective of cryo-electron microscopy in structural biology. SCIENTIA SINICA Vitae, 2014, 44: 1020&ndash 1028 doi: 0.1360/052014-140

新加坡国立大学增添新实验室，加强研究基础，实验室中的其中一台先进显微镜将有助于让科研人员对接近原子体积的物质取得更好的基础了解，有望让国大在顶尖研究大学的排名中跨前一步。　　国大设立了等离子体光学与先进照影科技实验室(Plasmonics and advanced Imaging Technology Laboratory)，负责生命科学、医药、石墨单原子层(graphene)与纳米科技的研究。　　全球第三拥有这种显微镜　　约10个月前才获得显微镜的实验室已经研究取得了5纳米厚的石墨的单原子层的成果。　　文奇说，这是目前的世界记录。这类极薄的石墨的单原子层日后若应用在电子中，将可发挥突破性的效果。例如：一个两千兆赫(GHz)的电脑晶片若使用该科技，速度将可增加10倍。不过文奇强调，目前研究还处于基础研究阶段，存在不少问题。如果要推出市场，还需要一段时间。　　此外，氦离子显微镜也可让研究人员在无需　　除了美国哈佛大学和美国国家标准局(National Institute of Standards and Technology，NIST) 外，该实验室是全球第三个拥有这台先进仪器——氦离子显微镜(helium ion microscope)——的研究机构。　　负责在实验室利用几乎可看到原子(atom)结构的氦离子显微镜进行实验的文奇教授(Thirumala Venky Venkatesa)受访时说，显微镜生产商向他透露，虽然国大是最后才获得仪器的研究机构，但却是至今取得最多突破的机构。 国大的这台氦离子显微镜原价200万元，但在同显微镜制造商Carl Zeiss SMT签署联合研发协议后，国大只需支付95万元就可拥有这台顶尖的科研仪器。（海峡时报） 　　约10个月前才获得显微镜的实验室已经研究取得了5纳米厚的石墨的单原子层的成果。　　文奇说，这是目前的世界记录。这类极薄的石墨的单原子层日后若应用在电子中，将可发挥突破性的效果。例如：一个两千兆赫(GHz)的电脑晶片若使用该科技，速度将可增加10倍。不过文奇强调，目前研究还处于基础研究阶段，存在不少问题。如果要推出市场，还需要一段时间。　　此外，氦离子显微镜也可让研究人员在无需借助其他媒介的情况下，直接观察生物样本。　　之前，科研人员利用电子显微镜观察生物样本时，必须把样本放在金属上，但金属和样本的互动却会改变它一些原有的特质，使观察变得不太准确。有了氦离子显微镜后，这方面的限制将不复存在。　　显微镜也可让公众看到健康和患病细胞结构的不同，结构在患病后出现怎样的演变等。这有助于对药物和疗法的研究取得更精确的结果。　　实验室目前也同杨潞龄医学院合作，研究肾脏细胞内的纳米毒素物质。 国大的这台氦离子显微镜原价200万元，但在同显微镜制造商Carl Zeiss SMT签署联合研发协议后，国大只需支付95万元就可拥有这台顶尖的科研仪器。（海峡时报）国大的这台氦离子显微镜原价200万元，但在同显微镜制造商Carl Zeiss SMT签署联合研发协议后，国大只需支付95万元就可拥有这台顶尖的科研仪器。（海峡时报）

Interfacial Structures and Properties of 2D Materials with Atomic Force Microscopy（4）- Intercalated Structures讲座内容简介： 近年来，由于其潜在的巨大应用价值，关于二维层状材料的基础和应用研究方兴未艾，核心工作是理解和控制其多种多样的有趣性质。之前的研究工作主要集中在二维材料的面内结构，多种多样的层间相互作用在调控其力学、电学、热学以及光学等性质方面也有重要作用。虽然已有许多实验和理论研究工作来表征和理解这些界面结构，但对于界面行为是如何影响其物理与化学行为的仍然不是特别清楚。一个重要原因是，内部界面结构的直接微观成像和性质研究在实验技术上是相对比较困难的。石墨烯内部界面水分子插层的高分辨成像研究 在之前，报告人已经针对的AFM的基础知识、基本模式以及功能化AFM探测模式进行了介绍。本系列报告，将基于我们在原子力显微术的技术研究工作，利用多种先进原子力显微术针对二维材料的本征界面、异质界面以及材料/基底界面开展的研究工作。在每次报告中，我们首先将在较为详细地介绍主要使用的先进AFM模式的基本原理、技术实现及其相关应用。在此基础上，介绍我们利用该AFM模式所开展的关于二维材料界面结构与性质方面的研究工作。希望通过本系列报告有助于相关AFM使用者能够利用比较复杂的AFM功能模式开展研究工作。 本次报告是《二维材料界面结构与性质的原子力探针显微学研究》系列的第四次报告。在本次报告中，将介绍我们通过发展和利用多频原子力显微术，针对二维材料体系的内部界面插层结构等的高分辨成像表征和力学性质探测开展的一些工作。 #主讲人介绍 程志海，中国人民大学物理学系教授，博士生导师，基金委优青，中国仪器仪表学会显微仪器分会理事，中国硅酸盐学会微纳米分会理事。2007年，在中国科学院物理研究所纳米物理与器件实验室获凝聚态物理博士学位。2011年8月-2017年8月，国家纳米科学中心(中科院纳米标准与检测重点实验室)，任副研究员/研究员。曾获中国科学院“引进杰出技术人才计划”（技术百人计划）和首届“卓越青年科学家”，卢嘉锡青年人才奖获得者，青年创新促进会会员并获首届“学科交叉与创新奖”等。目前，主要工作集中在先进原子力探针显微分析技术方法及其在低维材料与表界面物理等领域的应用基础研究。网络讲座时间：北京时间 2021年11月29日 上午10：00-上午11:00申请方法：请关注“Park原子力显微镜”公众号查看首页内容，即可参与。

转载自Knowable Magazine "Structural biology: How proteins got their close-up"前言从细菌到人类，所有的生物都由细胞组成。细胞由四种大型生物分子构成：碳水化合物、脂肪、核酸（即DNA和RNA）和蛋白质。这些生命的重要组成部分小到肉眼无法观测，甚至用光学显微镜也难以成像。因此，尽管19世纪的科学家们知晓这些"隐形"分子的存在，也能够通过实验找出它们的化学成分，但科学家们却看不到它们：这些分子结构的任何细节始终是个谜题。这就是今天的主题：这些"隐形"分子是如何在20世纪被人们成功观测到的。 "许多基础的生物问题是非常容易解决的：只要能看到它们就行！" —理查德• 费曼这是一个漫长而艰辛的故事：关于开发能够解析生物分子结构的工具和技术，以及对这些分子结构的解析如何使我们能够理解它们的功能，并设计出阻止或加强其作用的药物。为了讲述这个故事，我们将重点放在蛋白质上：这些大分子参与了我们身体中几乎所有的化学过程：它们解读遗传密码、催化化学反应、并充当我们细胞的守门员。蛋白质由名为氨基酸的小分子链构成。了解这些链如何折叠成三维结构至关重要，因为正是蛋白质的三维形态决定了它们的功能。若要创建一个准确的蛋白质三维模型，我们需要知道组成该蛋白质的所有氨基酸中的所有原子在空间中的排列。 我们无法看到原子，因为它们比可见光的波长还要小。 为了探测这些原子，我们需要一种波长更短且穿透性极佳的波：这种波使我们能够同时对蛋白质内部和外部的原子进行观测。因此，今天的故事开始于德国的维尔茨堡大学城。在那里，伦琴发现了X射线。X射线的发现那是1895年，威廉• 伦琴正在实验室里工作。像他那一代的许多物理学家一样，他正在做阴极射线的实验：在一个叫做克鲁克司管的设备中产生的电子流。但与他同时代的人不同的是，伦琴注意到了一些意想不到的事情：离克鲁克司管相当远的一个屏幕在发光。伦琴认为，那个屏幕太远了，发光绝不可能是由阴极射线引起的。在接下来的几周里，他研究了这种发光的荧光，并意识到他发现了一种能够穿透固体物体的新型射线。 就在圣诞节前，他把他的妻子带到实验室，给她的手拍了一张照片。 在照片中，她的血肉消失了，但骨头和戒指都清晰可见。威廉• 伦琴因发现X射线于1901年获首届诺贝尔物理奖关于他的发现，伦琴写了一份的报告。1896年初，一份英文译本发表了在《自然》杂志上。"我们看到，一些剂能够穿透对紫外线、阳光或弧光不透明的黑色纸板。所以，研究其他物体能在多大程度上被同一个剂穿透是很有意义的。"该报告继续说道："厚的木块仍然是透明的。两三厘米厚的松木板只吸收了很少的光线。一块15毫米厚的铝板仍然能够让X射线通过，但大大减少了发出的荧光。"伦琴的发现立即产生了影响。在几个月内，医生们就开始用X射线来拍摄骨折。人们为X射线写诗，奇妙的X射线也成为各大展览中的热点。1901年，伦琴因其发现被授予第一个诺贝尔物理学奖：这是本故事中授予科学家们的众多诺贝尔奖中的第一个。与此同时，在实验室里，物理学家们对X射线的性质感到困惑。它们究竟是波还是粒子？另一位德国物理学家马克斯• 冯• 劳厄推断，如果X射线是波，那么它们的波长可能与晶体中原子之间的规则空间相似，从而提供一种破译晶体结构的方法。马克斯• 冯• 劳厄因发现晶体中X射线的衍射现象获得1914年诺贝尔物理学奖这是一个非常重要的推断，它启蒙了X射线晶体学的发展，这种技术最终将使科学家们能够弄清蛋白质结晶的结构，但走到这一步却花了几十年。起初，X射线晶体学被应用于更小的分子。而在这之前，弄清楚该技术的原理也花费了很长的时间。X射线晶体学时代1912年夏天，数学家和物理学家威廉• 亨利• 布拉格和他的儿子，另一位物理学家劳伦斯• 布拉格在英国的海边度假时听闻了冯• 劳厄的一个讲座。 假期结束后，父子俩回到他们的大学，思考晶体对X射线的衍射问题。那年晚些时候，老布拉格给《自然》杂志写信。 他首先描述了通过发射X射线获得的显著效果。"...细小的X射线流在通过晶体后并被发射到照相板时，有了显著效果。在照相板上发现了一种奇怪的斑点排列，其中一些斑点与中心斑点相距甚远，以至于它们必须被解释为大角度的散射....."这些是被晶体中的原子散射的X射线，在胶片上形成了一个独特的斑点图案。"这些斑点的位置似乎取决于简单的数字关系，以及晶体对入射流的呈现方式。我发现，当晶体（锌闪石）被放置到入射光线平行于晶体中立方体的边缘时，斑点的位置可以通过以下简单规则预测。假设原子以矩形方式排列，相邻原子产生的斑点距离为NA，其中A是相邻原子之间的距离，而N是一个整数......"闪锌矿的X射线衍射照片布拉格父子找到的数学规则提供了一种解释X射线产生的衍射图案的方法，从而揭示了晶体中原子的排列。老布拉格设计了一种新的、更强大的方法来进行X射线衍射，发明了一种叫做X射线光谱仪的仪器。1914年，冯• 劳埃因其工作获得了诺贝尔奖。第二年，布拉格父子也得到了诺贝尔奖。当时只有25岁的小布拉格目前仍是最年轻的诺贝尔奖科学得主。布拉格父子的布拉格定律使科学家能够解析各种晶体的原子结构获1915年诺贝尔物理奖起初，布拉格的方法被应用于简单物质，如食盐、苯和糖分子，揭示了它们结构的秘密。许多科学家对像蛋白质结构这样复杂的东西能否用这种方法解析持怀疑态度。1936年，《生物化学年度评论》中讨论了X射线研究的进展。DOI: 10.1146/annurev.bi.05.070136.000431"对于像糖和氨基酸这样的晶体物质，晶体内分子和原子的排列是能被完全解析的；但对于像多糖和蛋白质这样的物质，其中原子的排列不太规则，同时缺乏共同的晶体外观，我们不能指望完全解析它们。"但几年后，即1939年，有人提出了一个更乐观的观点：作者指出，像X射线晶体学这样的技术，正在深刻地改变生物学。 当作者考虑到各种可能性时，他似乎相当兴奋。DOI: 10.1146/annurev.bi.08.070139.000553"生物学迅速成为了一门分子科学，站在物理学和化学的肩膀上，生物学的前景广阔，人们迫切地想知道生物学会将人类带向何方。生物分子的结构成为了学界的主流追求。这些分子中最重要的是蛋白质，而蛋白质的结构解析也是最激动人心的。"为了解决蛋白质问题，需要取得一些进展：寻找更好的蛋白质结晶方法，并用新的数学方法解析X射线的衍射图案；以及用计算机计算数据。 英国剑桥的科学家们正致力于应对所有这些挑战。1953年，X射线晶体学获得了巨大突破：它被用于解析一个极其重要的结构， 并不是蛋白质，而是DNA，詹姆斯• 沃森、弗朗西斯• 克里克和莫里斯• 威尔金斯为此获得了诺贝尔奖。因解析DNA分子结构，以及一些相关研究获1962年诺贝尔生理学或医学奖的三位得主约翰• 肯德鲁是沃森和克里克在剑桥的同事，作为一位非常积极的研究人员，他下决心解析肌红蛋白的结构。 肌红蛋白是在肌肉中储存氧的蛋白质。肯德鲁选择它的原因是尺寸：肌红蛋白并不大。 他的首要任务是培育适合被X射线解析的晶体。在尝试对马、鼠海豚、海豹、海豚、企鹅、乌龟和鲤鱼的肌红蛋白进行结晶后，他终于成功地培育出从抹香鲸肉中提取的肌红蛋白的美丽晶体。 鲸鱼肌肉细胞内部的含氧肌红蛋白（红色）以及肌动蛋白和肌球蛋白纤维（黄色和棕色）。大量的蛋白质结构现在已经被确定，这是一个曾经无法想象的成就--为生命的生物化学提供了关键的见解，也为新型药物设计和其他发明提供了素材。与此同时，肯德鲁的同事马克斯• 佩鲁兹开发了一种向蛋白质分子添加"重"原子的技术。这些重原子并不会改变蛋白质的结构，但它们为比较不同角度的X射线照片提供了一个参考框架。经过多年的工作，肯德鲁仍然不知道肌红蛋白中每一个原子的精确位置，但他拥有了足够的信息，使得他可以制作一个蛋白质的三维模型。 这个模型并不像DNA的双螺旋那样漂亮；它看起来更像一根扭曲的香肠。马克斯• 佩鲁兹(左)与约翰• 肯德鲁(右)，因发现血红蛋白分子结构获1962年诺贝尔化学奖肯德鲁和他的肌红蛋白3D模型就在这个时候，理查德• 亨德森加入了这个小组。直到今天，亨德森仍然在剑桥从事蛋白质结构解析的工作，并以开拓新技术而闻名，我们稍后将听到这些技术。但那时他刚刚毕业，正在寻找一个博士生职位。他还记得从爱丁堡到剑桥参观实验室的情景：理查德• 亨德森(右)冷冻电镜三位开创者之一于2017年获诺贝尔化学奖理查德• 亨德森： "他们有一个开放日，也就是星期六上午，他们周末居然也在工作！而在我去过的其他实验室，科学家都回家了，积极性也不够高。所以我当时就想：“哦，这是个非常好的实验室”。亨德森加入了这个勤奋的剑桥团队。这项工作虽令人激动，但进展极慢。理查德• 亨德森： "在1959年，他们以非常高的分辨率得到了肌红蛋白的结构，1960年这项研究成果发表，之后的五年没有任何其他结构被发表，直到伦敦的皇家研究所发表了溶菌酶。然后在那之后，又过了三年才有了第三个结构。"难以相信科学家们花了这么久的时间，为什么进展如此缓慢？一开始，X射线晶体学家研究的小分子包含不到50个原子，例如苯和糖环。相比之下，肌红蛋白，一种相对较小的蛋白质，包含了超过1000个原子。为了弄清这么多原子的位置，科学家不得不拍摄数百张X光照片，测量每张照片中每个光点的强度，并进行繁琐的计算。这是一个对数据处理的巨大挑战。理查德• 亨德森："在我的博士论文中，我拍摄了大约300张这样的照片，一开始我必须亲自测量它们：我得把胶片放在胶片扫描仪里，一束光沿着一排斑点移动，然后每隔三分钟，就能得到一张印有痕迹的纸，上面可能有40个斑点。这时我需要用尺子在纸上测量斑点被衍射的强度，然后再把这个数字打到电脑纸上。而这仅仅是一排斑点的工作量。"这是非常耗费时间的。研究人员逐渐渴望如何将这一过程的一部分自动化。他们发明了自动的X射线探测器和仪器，以加快斑点的测量。约翰• 肯德鲁意识到，解析一个结构所需的计算可以由计算机来完成。幸运的是，剑桥大学数学实验室刚刚建成了第一批具有存储程序的电子计算机。它们被称为EDSAC，肯德鲁便学习了如何为它们编程。随着更强大的计算机的出现，X射线晶体学家们开始使用借助计算进行结构解析。亨德森回忆说，在20世纪60年代，他们前往伦敦，使用帝国学院的IBM 7090。剑桥大学的团队每天可以使用这台计算机1个小时。最早的两台IBM7090之一理查德• 亨德森 ："于是，每天下午4点，一辆出租车就来了，带着一批研究人员和一箱箱打包好的电脑卡，送到剑桥的火车站。她们上了去伦敦的火车，上了地铁，在南肯辛顿站和帝国学院之间的隧道里带着所有这些沉重的盒子走上大约有一公里。然后从晚上7点到8点，剑桥大学的MRC程序在计算机上运行，操作程序的人大多数是被招募的年轻女性，在当时被我们称为 "计算机女孩"，她们现在都是大师了。在当时，她们做的极其完美：数据会被打印好并带回来。第二天早上9点，每个研究员都会检视他们前一天的数据，并为下午4点的寄送工作做好准备"。罗莎琳• 富兰克林“DNA之母”世界公认的名誉诺奖得主难怪这是个缓慢的工作! 女士们不仅要携带着成箱的数据穿越伦敦，她们还要抽出时间去做X射线晶体学解析。在伦敦国王学院，罗莎琳• 富兰克林制作了DNA的X射线衍射图案。她的照片使沃森和克里克能够制作他们著名的模型。 在牛津，多萝西• 霍奇金解决了青霉素的结构，后来又研究了其他重要的医学分子，包括维生素B12和胰岛素。她于1964年获得了诺贝尔奖，该领域的另一个诺贝尔奖!多萝西• 霍奇金因解析青霉素、维生素B12等结构获1964年诺贝尔化学奖随着更多计算机的出现和计算能力的提高，更多的结构被解决了。计算机的持续进步是另一个主题，我们将回到这里。对结构生物学这一新领域的兴奋之情日渐高昂。一些科学家认为，最终他们甚至不需要X射线晶体学便能弄清蛋白质的结构。"人们甚至希望有一天可以完全从氨基酸序列中推断出构象。"那是在1965年在《生物化学年鉴》上被提出的。 当时的想法是，如果你知道展开的蛋白质链中的氨基酸序列，那么通过遵循原子和分子如何相互作用的简单规则，你可以算出蛋白质链将如何折叠起来。DOI: 10.1146/annurev.bi.34.070165.001335化学家克里斯蒂安• 安芬森在1972年的诺贝尔奖演讲中重复了这一主张。"我们对序列和三维结构之间相关性的大量数据积累，加上多肽链折叠的能量学理论的日益成熟，预测蛋白质构象的想法越来越现实了。"这是一个有吸引力的想法。 如果可以用蛋白质折叠的规则对计算机进行编程，并输入氨基酸序列，那么结构可能在几天而不是几年内得到解决，为昂贵和耗时的实验方法提供一个替代方案。克里斯蒂安• 安芬森因对核糖核酸酶的研究获1972年诺贝尔化学奖但现在还不行。为了实现这样的目标，生物学家首先必须通过使用和改进X射线晶体学来解决更多蛋白质的结构。并通过发明新的方法来观察蛋白质。而这项工作将产生更多的诺贝尔奖。在1999年的最后几周，生物化学家罗杰• 科恩伯格终于抵达了他十多年工作的顶点：他在斯坦福同步辐射实验室成功解析出他一直在研究的蛋白质的结构。罗杰• 科恩伯格因对真核转录的分子基础所作的研究获得2006年诺贝尔化学奖罗杰• 科恩伯格： "一开始的时候，我们远远不清楚是否可以做到。当然，这是让我们从也许永远不会成功的恐惧中解脱出来的原因，也是对最终结果感到振奋的原因。"科恩伯格和他的团队已经解决了RNA聚合酶的结构。 这是一个巨大的成就，并且得到了另一个诺贝尔奖的认可。罗杰• 科恩伯格： "在我们解析这个结构的时候还是20年前，但迄今为止，这依然是通过X射线衍射法研究的最大和最具挑战性的结构。"RNA聚合酶可以说是生物学中最重要的蛋白质。 这是一个挑战，因为它不是一个单一的蛋白质。该团队研究了来自酵母的RNA聚合酶，它实际上是由12种蛋白质组成的。更重要的是，它是一个有活动部件的分子机器。罗杰• 科恩伯格："RNA聚合酶实际上是在读取遗传信息。因此，它负责决定哪些信息将被储存在基因组的DNA中，以指导每个生物的活动能力。简单如病毒，或复杂如人类，没有生物体不依赖RNA聚合酶而生存。"为了解决RNA聚合酶的结构，科恩伯格和他的团队花了数年时间，为他们的蛋白质寻找合适的晶体和 "重 "原子。但这还不够。他们还需要更强烈的X射线束。罗杰• 科恩伯格： "X射线衍射的方法依赖于结构中各个原子的X射线光子散射--原子数量越多，为此必须记录的散射光子数量就越大。 如果光束强度太低，光子的数量就太少了，获得的信息也会因此不足。使用强度较高的光束，可以检测和记录更多的原子"。这一难题的解决方案便是同步加速器。同步加速器是一种粒子加速器，它以极高的速度推动电子束，这些高速电子发出的X射线比传统的X射线要亮几百万倍。它本质上是伦琴发现X射线时使用的克鲁克司管的一个升级版本。来自同步加速器的高强度X射线和不断提高的计算机能力相结合，使得像科恩伯格这样的科学家能够解决更复杂的蛋白质结构。2007年至2019年，当我在《自然》杂志工作时，我们经常对结构生物学论文的数量开玩笑：似乎每周都有一个新的、重要的蛋白质结构发表。但这是有限制的。X射线晶体学仍然很耗时，尽管不像早期那样耗时。 而且一些类型的蛋白质被证明很难或不可能结晶。冷冻电镜时代在世纪之交，一种新的技术进入了人们的视野。或者说，一种新的技术让科学家们对蛋白质有了新的认识。 该技术不使用X射线，而使用电子束。 这就是所谓的冷冻电镜。称之为冷冻，是因为蛋白质样品会被冻结。理查德• 亨德森是最早使用该技术的人之一。ThermoFisher Krios G4 冷冻透射电镜理查德• 亨德森： "当你照射任何东西时，无论是用X射线还是电子，除了得到一个美丽的图像外，分子实际上在被破坏，在一定的曝光后，分子已经失去了它的结构，所以在不得不因照射次数太多而停止之前，能得到的信息量是有限的，因为样品已经失活了。而事实证明，对于同样数量的有用信息，电子所造成的损害要比X射线小一千倍。"对于冷冻电镜，蛋白质不需要是一个晶体。相反，它被从细胞中分离出来，然后冷冻到液氮温度或以下。 冷冻有助于保护蛋白质免受辐射损害。亨德森将该技术应用于嵌入细胞膜的蛋白质。事实证明，这些大型蛋白质复合物极难通过X射线晶体学进行研究。 冷冻电镜变得非常流行。 在2000年代，科学家们谈到了一场 "冷冻电镜革命"，许多人从X射线晶体学转向了这种新的、更快的技术。2017年，理查德-亨德森被授予诺贝尔奖。与X射线晶体学一样，随着计算能力的提高，冷冻电镜成为一个更强大的工具，使更多的数据能够更快地被分析出来。罗杰• 科恩伯格："我们不能低估计算能力的非凡进步所做出的贡献。从这个角度来看，就RNA聚合酶而言，当我们在1999年底记录RNA聚合酶的X射线衍射以解决其结构时，需要在制造商提供给我们的特制计算机上进行一个多月的计算。今天，同样的计算可以在几分钟内在一台笔记本电脑上完成"。计算机一直是X射线晶体学和冷冻电镜成功的关键。 现在我们是否可以完全摒弃这些实验技术，而仅仅使用计算能力来预测蛋白质的结构？还记得克里斯蒂安• 安芬森在其诺贝尔演讲中提出的挑战吗？"...使预测蛋白质构象的想法更加现实。"AlphaFold的盛大登场为了预测一串氨基酸将如何折叠起来，科学家们使用了一个叫做"自由能"的概念。自由能使蛋白质不稳定。我们的想法是，氨基酸将以这样一种方式折叠起来，以使自由能最小化。理查德• 亨德森: "你可以通过能量最小化来做结构，最多可达60或70个氨基酸。所以美国西雅图的大卫• 贝克小组在这方面做得特别好。但是一旦你想尝试1000个氨基酸左右的蛋白质，答案就会迅速变得遥不可及。"因此，这项技术对于弄清一个蛋白质的一小部分，也许是一个重要的侧链，是有效的。但是对于有数百或数千个氨基酸的整个蛋白质，科学家们采用了不同的方法。他们并不是要求计算机从第一原理中找出结构，而是利用已知的蛋白质结构数据库训练一种算法。 这就是谷歌的人工智能实验室最近所做的，他们的蛋白质预测算法AlphaFold在2020年的一次比赛中超过了所有其他的算法。罗杰• 科恩伯格："AlphaFold的基础确实来自于蛋白质结晶学的悠久历史和它的巨大成功，以及已经解析并存入蛋白质数据库的巨量的结构。AlphaFold的不同之处可能在于，其公司背景下大量的人工智能专家，这远远超出了任何个人学术研究者所能做到的，他们所拥有的计算能力，来自于分布在全球各地的顶级计算中心。从某种程度上说，他们除了将他们所拥有的资源用于解决一个经过充分研究的、现在看来已经解决的问题之外，也没做太多贡献嘛。科恩伯格当然认识到像AlphaFold这样的蛋白质预测程序在预测非常多的蛋白质结构方面的潜力，包括那些以前没有被解决的蛋白质。罗杰• 科恩伯格： "而如果预测的数量足够多，那么AlphaFold对生命科学，尤其是生物学的影响是深远的。"了解蛋白质的结构本身就很有启发性和满足感，但它也使我们能够设计出更好的药物，最近对新冠病毒的研究就表明了这一点。 称为蛋白酶的酶帮助病毒进行复制，其中也包括冠状病毒。所以它们一直是药物的靶点。罗杰• 科恩伯格： "针对蛋白酶的药物已经用X射线衍射法进行了改进，通过观察药物与其靶点的结合，然后看看如何改进药物的结构以获得对靶点的更好效果。"X射线晶体学和冷冻电镜已经非常成功，理查德• 亨德森认为我们已经接近解析所有蛋白质的结构了。理查德• 亨德森： "我们基本上已经通过实验确定了几乎所有蛋白质的结构--可能是其中的一半，可能是其中的四分之三。而如果不是你感兴趣的蛋白质，例如一个瞄准病毒的药物，就会有一些同源结构。"实验技术和人工智能的结合是否会如此成功，以至于让结构生物学家失业？亨德森记得，多年前科学家们有一长串他们想解决的蛋白质结构清单。理查德• 亨德森："我记得我们年轻的时候，在会议上，每个人都在研究一种蛋白质，然后他们会说 ‘我们接下来应该研究什么？’ 每个人都会有自己的预期名单。我还记得我的名单，有核糖体、肌动蛋白、肌球蛋白、ATP酶、氧化还原酶、细菌素，所有这些结构都是几十年前解决的。所以现在如果你问人们什么结构，他们会告诉你他们正在研究的那个，但他们已经没有一个大的名单了。"现在他们已经把大多数蛋白质从名单上勾掉了，那么结构生物学家还能做什么？理查德• 亨德森： "一旦你知道了所有东西的结构，并且你已经有了一种激活剂或抑制剂的药物，之后你总是可以发明东西，尽管这个话题存在一些争议。有这样一个思路，即从所谓的发现科学到发明科学，在那里你为一些东西申请专利并开发一种新的化合物，这可能是一种新的蛋白质。"亨德森正在谈论的是合成生物学，这是一个相对较新的领域，在这个领域中，科学家们试图制造新型的氨基酸和蛋白质，对遗传密码进行设计，或从头开始构建简单的细胞。生物学家们似乎有很多乐观的看法。“分子生物学家孤军奋战的日子已经一去不复返了。实验室、研究团队和国家正在进行前所未有的合作，以解决那些紧迫的问题，从污染到能源到大流行。”这句振奋人心的话出自2021年的《生物物理学年度评论》。DOI: 10.1146/annurev-biophys-091720-102019随着基因编辑、结构解析等令人眼花缭乱的方法改进，以及AI计算的预测可靠性不断提高，科学家们完全有能力解决科学、健康和工业方面的许多重要问题。

探索固液界面微观结构 材料的物理化学性质不仅由其内部的组分、结构决定，而且与其周围的介质环境及表界面性质息息相关。而水作为最常见的介质环境，不仅与材料产生多种不同的作用力，如亲水作用力、疏水作用力，甚至会与材料发生各种物理和化学过程，从而对材料的性能产生重要影响。因此，在分子层面解析水与材料表面的相互作用与化学过程，对深入研究材料的表界面性质、形成机理具有重要的推动作用，同时有助于指导人们开发更好的材料与器件。 岛津 SPM-8100FM 图1 岛津SPM-8100FM 当前市场上扫描探针显微镜（SPM）有多个品牌，大多数都是使用调幅模式（AM），但是在原理上调频模式（FM）可以获得更高的图像分辨率。岛津SPM-8000FM就是采用调频检测方法，成为世界上首个商品化调频模式的扫描探针显微镜（注：原子力显微镜只是扫描探针显微镜的一种），并荣获2014年第57届“十大新产品奖”。而SPM-8100FM为SPM-8000FM的升级款，与之相比不仅分辨率有了进一步的提升，稳定性也得到了大幅提升。它不仅在大气及液体环境中达到了超高分辨率的观察，还实现了对固液界面的水化层作用或溶剂化作用层的观察，恰好适用于水-材料表界面性质的研究。下面小编就向大家介绍岛津SPM-8100FM（图1）在研究水与不同材料表界面作用中的应用。 采用SPM-8100FM 测试样品 图2 固定在液体池中三个样品的光学图片 小编通过三种不同的样品向大家展示：亲水的云母片、疏水的高定向热解石墨（HOPG）以及可以与水发生反应的方解石（图2）。采用SPM-8100FM的调频模式即可对样品的固液界面进行Z-X方向测试，也就是测试垂直于样品表面的水分子排布，测试示意图如图3所示。 图3 液体样品池测试示意图 测试结果 图4 测试所得三种体系的SPM图及水分子分层信息 所得结果（图4）中的下方黑色区域为固相（即方解石、云母和HOPG），紧靠其上表面的规整区域就是排布在固相表面的水分子层，图中红色虚线框标记的就是一个水分子哦。仔细对比，我们可以发现方解石和云母表面的水分子排布十分相似，但与HOPG表面的水分子排布相差很大。 对三者进行定量分析可知，第一层水分子距方解石、云母及HOPG的表面距离分别为0.15nm 、0.21nm 和0.38nm ，而第二层水分子的距离分别为0.34nm 、0.35nm 和0.92nm。有力地证实了水分子易在亲水材料表面铺展，而在疏水表面具有较大的水分子层间距，这也是水在普通纸张和荷叶表面具有不同铺展性的原因。 撰稿人：刘仁威

中科院理化技术研究所段宣明团队、日本理化学研究所河田聪团队通过合作，近日在利用飞秒激光多光子纳米加工技术进行三维微纳结构制备的研究中获得重要进展，成功突破了光学衍射极限，实现了纳米尺度的三维金属纳米结构加工。近年来，利用飞秒激光直写技术进行三维纳米结构加工，已成为一个广泛受到关注的研究工作。该研究团队利用基于非线性光学原理的飞秒激光多光子直写纳米加工技术，突破衍射极限，利用多光子聚合反应成功地获得纳米尺度加工分辨率，并实现了功能性纳米复合材料的三维微纳结构加工。金属纳米材料与结构在电子信息、生物检测等多个领域有重要应用前景，但是加工制备具有各种金属三维纳米结构，仍然是目前国际上研究开发的热点与难点。在利用飞秒激光多光子三维纳米加工技术进行金属纳米结构加工的研究中，加工分辨率长期徘徊在微米至亚微米尺度范围，未能实现突破光学衍射极限的纳米尺度加工。针对飞秒激光多光子还原制备金属纳米结构过程中，金属纳米粒子在激光作用下易于生长成为大块晶体的问题，研究团队提出了利用表面活性剂限制金属纳米材料生长，以获得三维金属纳米结构的思路。他们在硝酸银水溶液中添加了含有肽键的羧酸盐阴离子表面活性剂，使多光子光化学还原的银纳米粒子由微米及亚微米尺度不均一分布，成为尺寸约20纳米的均一分布，获得了仅为约激光波长六分之一的120纳米线宽的银纳米线，成功地突破光学衍射极限，实现了纳米尺度加工与三维金属纳米结构的加工。同时，激光加工所用功率也由数十毫瓦降低到了一毫瓦以下，为进行金属纳米结构的多光束平行快速加工奠定了技术基础。该项研究工作成果发表在5月18日出版的Small上。该研究工作所展示的任意三维金属纳米结构加工能力，使飞秒激光多光子三维纳米加工技术具备了在微纳电子器件的三维金属纳米布线与三维金属T型栅、人工介质材料、亚波长等离子光学器件、表面等离子生物传感器及太阳能三维纳米电极等纳米器件制备中获得广泛应用的可能性。中国科学院、科技部国际科技合作计划、日本科学技术振兴机构对该研究工作给予了支持。

2020年，新药创新依然强劲。美国食品药品监督管理局(FDA)在2020年一共批准了53款药物，为二十多年来第二高的批准数量，这是制药行业生产力的一个积极指标。化学结构创新是FDA去年批准了的许多小分子药物背后的驱动力。　　FDA在2020年批准的新药包括小分子、抗体、抗体-药物偶联物、多肽和寡核苷酸。其中，具有环结构的小分子药物仍占主导地位，在批准的新药中，有31款药物为具有环结构的小分子(不包括诊断性显像剂)。在这些小分子药物中，65%(即20款药物)的化学结构是新颖的，这意味着它们至少有一个基于新分子形状的新分子实体(NME)。在本文中，我们将探讨一些新药及其分子形状对临床的影响。　　分子形状的重要性　　化学结构创新和药物取得临床与商业成功的潜力之间存在着明显的联系。事实上，与其他小分子药物相比，化学结构新颖的药物被FDA指定为突破性疗法的可能性要高出2.5倍，成为重磅药物的可能性要高出2倍。　　最近发表在美国化学会《药物化学快报》(ACS Medicinal Chemistry Letters)上的论文阐述了通过药物的化学结构来评估药物创新的价值。因为化学结构和药理活性之间有着直接的关系，所以将药物的创新性与其分子结构联系起来是有意义的。大多数小分子药物的作用取决于它们与蛋白质上特定位点的结合能力，这些位点是人体内自然产生的某些分子的作用位点。例如：一种药物可能比天然分子的结合力更强，从而阻止了该分子实现其生物学功能。因此，药物结合到所需位点的能力是其分子结构的功能。　　常用来分析药物结构的概念工具之一是药物的骨架。它被定义为分子结构的一部分，由所有的环和连接环的链段组成。药物结构的这一部分很重要，因为它的作用是固定特定的化学基团，这些化学基团必须以特定的方式定位，以便与药物靶点的结合位点相互作用。具有相似药理活性的药物具有相同的骨架并不罕见。可以通过忽略某些化学细节(例如，特定类型的元素和键)来进一步简化骨架，并将其视为一个抽象形状，如下图所示。　　图1：药物分子形状和骨架的定义示例　　尽管分子形状简单，但它们经常被用来比较化学结构，而且可以被用来评价药物的化学结构创新。如果一款最近被批准的药物的分子形状从未出现在任何以前被批准的药物的化学结构中，我们就认为它在结构上是新颖的。这类药物有效地开辟了“化学空间”的新区域，因此我们称其为原创药物。　　骨架和形状的概念只适用于至少有一个环的分子，大多数药物分子都满足这一条件。FDA在2020年批准的33款小分子药物中，有31款至少有一个环。根据我们的新分类方案，其中有20款是化学结构新颖的原创药物。　　新的化学结构特征改善了患者的预后　　化学结构创新的动机往往是希望改善直接影响患者预后的药物特性，如疗效和毒性。这一点可以从FDA在2020年批准的三款用于治疗罕见或“孤儿”疾病的新药中看出，由于患者人数少，这些疾病往往缺乏足够的治疗选择。　　由PharmaMar开发的Zepzelca (Lurbinectedin)是一款被批准用于治疗转移性小细胞肺癌的DNA烷化剂。Lurbinectedin的分子形状在1992年首次被报道(16年前Lurbinectedin的新药研究申请[IND]被提交给FDA)，目前被报道的其他物质中有不到150个物质与Lurbinectedin具有相同的分子形状。Lurbinectedin包含一个环系，但它是一个极其复杂的环系，由十个环组成。图中突出显示的结构部分是一个三环系(tryptoline)，为药物化学中一个众所周知的结构砌块。Tryptoline被发现稠合在一些天然产物和药物希力士(他达拉非)的环系中。在之前被FDA批准的药物trabectedin(FDA在2015年批准其用于治疗转移性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤)的化学结构中，用Tryptoline替代了四氢异喹啉环系。Tryptoline已经被用于Lurbinectedin的化学结构设计中。这一替代创造了一种新的、没有在以前被批准的药物的化学结构中出现过的环系。与Trabectedin相比，Lurbinectedin的新环系显著改善了其毒性、效价和药代动力学。　　图2：Lurbinectedin的结构　　由PTC Therapeutics开发的 Evrysdi(risdiplam)是一种SMN2剪接修饰剂，被FDA批准用于脊髓性肌萎缩症的治疗。这是第一款被批准用于治疗这种罕见的致命遗传疾病的口服药物。Risdiplam的分子形状首次被报道是在2013年(在它的IND提交给FDA的三年前)，目前被报道的其他物质中只有不到50个物质具有这种分子形状。Risdiplam的骨架由三个连接在一起的环系组成。图中突出显示的环系(4,7-diazaspiro[2.5]octane)是一个从未在以前被批准的药物的化学结构中出现过的环系。这个新颖的环是螺环系的一个例子，其中两个环通过一个共同的原子连接。具体来说，它是哌嗪环和三元环的螺稠合。虽然哌嗪的这种螺环衍生物对已批准的药物来说是新颖的，但哌嗪环本身并不是 它已被用于大量的上市药物的化学结构中。像这样的螺环系由于能够增加分子结构的非平面性，从而增强其三维性而在药物化学中引起越来越多的关注。　　图3：Risdiplam的结构　　由Array BioPharma开发的Retevmo(selpercatinib)是一款RET(转染期间重排)抑制剂，用于治疗伴有RET基因突变或融合的肺癌和甲状腺癌。Selpercatinib是FDA批准的首款选择性RET靶向药物。Selpercatinib的分子形状首次报道于2018年(在其IND提交给FDA一年后)，目前被报道的其他物质中有不到350个物质具有这种分子形状。Selpercatinib的骨架由四个连接在一起的环系组成。图中突出显示的环系(3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷)从未在以前被批准的药物的化学结构中出现过。这种新颖的环(与上段文中提到的药物Evrysdi中的环一样)也是哌嗪的衍生物。这种衍生物是通过在哌嗪环上加一个单碳桥而生成的。最近的研究发现，将这些类型的环合并到药物的化学结构中可以降低其亲脂性(即，其对类脂环境的亲和力)。这是影响药物活性许多方面的重要性质。X射线晶体学发现，与2020年批准的第二款RET抑制剂pralsetinib相比，selpercatinib的两个中心环(包括其新型桥接的哌嗪)在目标蛋白的配体结合裂缝中埋得更深。这说明了环结构在药物与靶标的结合中所起的重要作用。　　图4：Selpercatinib的结构　　原创药物在肿瘤学领域取得了重大进展　　为了进一步了解一些化学结构新颖的获批药物，我们将重点放在肿瘤的治疗领域。2020年，FDA批准的小分子肿瘤药物有12款，比任何其他治疗领域都多。下图展示了肿瘤药物分类：原创药物和使用现有分子形状的药物，在获批的这些药物中，原创药物的数量是非原创药物的三倍。　　图5：获批的原创和非原创药物　　FDA在2020年批准的12款具有环结构的小分子肿瘤药物中，有9款是化学结构新颖的药物。作为这些原创药物的一个例子，图6展示了6款被FDA指定为突破性疗法的原创肿瘤新药。仔细观察这些药物就会发现，它们代表了癌症治疗方面的一系列重要的“首创”，进一步加强了化学结构创新的临床影响。　　图6：2020年代表肿瘤治疗“首创”的原创药物　　Ayvakit是首款被FDA批准用于治疗由血小板源性生长因子受体特异性突变引起的胃肠道间质肿瘤的疗法。　　Pemazyre是首款被FDA批准用于治疗转移性胆管癌(胆管癌,这种肿瘤的成纤维细胞生长因子受体发生了突变)的药物。　　Qinlock是一款治疗晚期胃肠道间质瘤的药物，是第一款专门批准用于治疗已接受过三种或三种以上激酶抑制剂治疗的患者的药物。　　Retevmo(如上所述)是首款被FDA批准用于治疗非小细胞肺癌和一些甲状腺癌的药物(肿瘤的RET基因发生了改变[突变或融合])。　　Tabrecta是首款被FDA批准用于治疗转移性非小细胞肺癌(肿瘤导致了MET[间充质上皮转化]外显子14跳跃的突变)的药物。　　Tukysa是一款被FDA批准作为联合用药方案的组成成分，用于治疗不可手术、局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌(包括已扩散到大脑的癌症)的药物。　　推动化学结构创新能够加速药物开发　　正如我们最近基于结构的药物创新分析所显示的那样，FDA在过去几十年批准的药物中，原创药物的比例呈上升趋势。对FDA在2020年批准的药物进行分析后发现，化学结构的创新趋势可能会持续，因为药物猎人寻求改进现有药物，为目前无法治疗的疾病寻找药物，并在高价值治疗领域建立独有的知识产权。此外，微生物对现有抗生素的耐药性或新型病毒病原体(如导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2)等新威胁的出现，继续加强了开发新疗法以减轻这些威胁的紧迫性。问题是，我们可以做些什么来加速发现?机器学习和新兴的预测方法在未来几年对这一趋势的影响会达到什么程度呢?

北京航空航天大学机械工程及自动化学院冯林教授课题组学生宋斌，近日在国际期刊《Biomicrofluidics》发表了一篇文章“On-chiprotational manipulation of microbeads and oocytes using acoustic microstreaming generated by oscillating asymmetrical microstructures”。研究人员在实验过程中使用了深圳摩方材料科技有限公司微尺度3D打印设备S140，该设备具有10um精度的分辨率，94*52*45mm大小的三维加工尺寸。基于该设备加工了尖锐侧边和尖锐底面微结构，通过PDMS二次倒模并与玻璃基底键合形成声流体芯片。该声流体芯片通过正弦信号激励压电换能器振动，从而带动芯片内微结构振动，并在其周围产生局部微声流，最终实现卵细胞的三维旋转。该研究在细胞三维观测、细胞分析及细胞微手术方面有重大研究意义。（声流体芯片制备工艺示意图） （a）图中声流道长度15mm, 深度250μm，最小宽度200μm。槽道内分布着对称的尖锐结构和斜坡陡坎结构：尖锐结构顶角20°，高度250μm；斜坡陡坎斜角28°，高度80μm。声流体芯片制备工艺如上图所示，先通过深圳摩方（BMF）10μm精度的微立体光固化3D打印机S140打印出微米级别的尖锐侧边和尖锐底面微结构(最小尖端20°)，再倒模出纯PDMS模具，然后经表面处理之后二次倒模获得的PDMS尖锐侧边和尖锐底面微结构。最后把PDMS二次倒模的结构与玻璃基底键合形成声流体芯片。本研究声流体芯片的实验操作系统如上图a所示，主要观测系统和驱动系统两部分组成。上图b展示了声流体芯片的概念图，由受正弦信号激励的压电换能器振动，带动尖锐侧边和尖锐底面微结构振动，从而在相应的微结构周围产生微漩涡（如上图c所示）。在由微漩涡产生的扭矩作用下，最终实现了细胞的三维旋转。对应的微流道及微结构尺寸如上图d-f所示。细胞三维旋转作为一项基本的细胞微手术技术，在单细胞分析等领域有着重大科学意义和工程意义。本文提出了一种基于声波驱动微结构振动诱导产生微声流以实现细胞搬运及三维旋转的简单有效的方法。细胞旋转的方向和转速均可以通过施加不同频率和电压来实现。本研究以单细胞为操作对象，以微流控芯片为手段，以高通量全自动化多功能微操作为目标，为促进我国在微操作技术领域的发展以及生物医学工程交叉学科的革新，进一步为加强我国微纳制造水平提供系统性方法。（BMFnanoArchS140 System）了解更多https://www.bmftec.cn/links/7

近期，中国科学院合肥物质科学研究院智能机械研究所刘锦淮课题组的杨良保研究员等人在阐明单个的各向异性的金微米片上拉曼增强与光催化活性之间关系的研究上取得新进展。相关成果已发表在《欧洲化学》杂志上。该研究对于理解SERS活性纳米结构的增强机制和等离子体有关的催化效应具有重要的意义。　　各向异性贵金属微纳结构因其独特的尺寸依赖效应和形状依赖效应，成为了越来越多的研究领域的热点，逐渐应用于光学、催化等领域。但是，在如何克服化学效应的贡献并获得分子层面信息的同时，阐明贵金属结构上的拉曼散射和光催化活性之间的关系，仍然是一个巨大挑战。　　研究人员刘洪林博士等人通过简单的方法合成了纳米厚度的金微米三角片和六角片，并直观地展示了这些结构不同位置上拉曼信号和光催化活性之间关系。通过等离子体光催化敏感分子的结构的变化，利用其SERS信号峰相对强度的变化，成功刻画了金微米片角、边、面上不同位置的光催化活性的可视画面，排除了常规研究中浓度效应和分子覆盖度差异的问题。　　研究结果表明，金微米片上特定位点分子吸附数目的增加，并不必然导致更高的光催化转化率，而是与其等离子体共振强度、电磁场强度密切相关，这与理论模拟的结果一致。相关研究策略排除或者弱化了等离子体局域热效应，也在一定程度了成功克服了浓度差异效应和化学贡献效应在贵金属等离子体光催化中的作用，清晰的刻画了等离子体共振强度相关的催化特性。　　该研究工作得到了科技部重大科学研究计划纳米专项项目&ldquo 应用纳米技术去除饮用水中微污染物的基础研究(2011CB933700)&rdquo 以及国家重大科学仪器设备开发专项子任务&ldquo 动态表面增强拉曼光谱技术用于农药残留检测&rdquo 和&ldquo PERS仪器在环境污染物检测领域中的应用&rdquo (2011YQ0301241001 & 2011YQ0301241101)等项目的支持。　　 合肥研究院阐明各向异性贵金属微纳结构的拉曼增强和光催化活性之间的关系

2021年10月9日，在2021年第四届低维材料应用与标准研讨会（LDMAS2021）期间，全国纳米技术标准化技术委员会低维纳米结构与性能工作组（以下简称“工作组”）2021年会及委员扩大会议成功召开。会议对工作组2021年重要工作进行了总结，并就相关国际标准、国家标准的申报和起草等事项展开讨论。工作组主任、南京大学教授王欣然主持会议工作组秘书长梁铮汇报2021年工作组年报低维材料应用与标准研讨会（Symposium on Low-Dimensional Material Application and Standardization, LDMAS）是由工作组发起的全国性学术会议，每年举办一届。LDMAS2021重点关注纳米能源与催化材料等低维材料以及低维半导体电子/光电子器件等领域的研究、应用及标准化，旨在为相关领域的专家学者及企业家交流最新研究成果、探讨产业发展方向提供平台。2021年，工作组重点开展了4项标准的起草工作，并计划新增4项国家标准的立项申请；组织召开线上、线下标准编制讨论会，走访低维纳米材料相关企业；参加其他标准化活动，互相交流。工作组副主任丁荣宣读工作组章程修改说明随即，《纳米技术 拉曼光谱法测量二硫化钼薄片的层数》国家标准项目启动，并由中国科学院半导体研究所所长谭平恒介绍项目整体情况和工作计划。谭平恒介绍《纳米技术 拉曼光谱法测量二硫化钼薄片的层数》国家标准项目情况《纳米技术 拉曼光谱法测量二硫化钼薄片的层数》（计划号20212960-T-491）国标由中国科学院半导体研究所起草。二硫化钼是二维层状材料中过渡金属硫化物的代表性材料，具有优异的电学、光学、力学、热学、润滑、催化等性能，以及半导体或超导性质，应用前景及其广阔。然而，二硫化钼薄片的物理和化学性质会随着其层数或厚度的改变而改变，其层数将显著影响光学和电学等性能，因此，二硫化钼薄片层数是其商业产品的重要指标参数研究表明，拉曼光谱法是一种表征二硫化钼薄片层数的简单、可行、高效、无损的方法。谭平恒所长详细介绍了本项目的先进性、创新性，以及标准编制的工作计划安排。该标准的发布实施将为生产企业提供二硫化钼薄片层数表征的质检控制标准，规范行业，有效筛除不合格产品；为科研院所和高校进行二硫化钼薄片基础科学研究提供保障，推动其持续、健康、有序发展；可拓展到其他二维半导体材料等产品；引领国际标准,在国际竞争中占据制高点。工作组副秘书长吕俊鹏介绍三项国际标准研究解读与转化目前，《纳米技术 纳米尺度薄膜厚度评估 椭圆偏振技术应用指南》（项目号：IEC/TR 63258:2021）、《纳米技术 石墨烯及相关二维材料的特性及测量方法矩阵》（项目号：ISO/TR 19733:2019）、《纳米技术 石墨烯结构表征 第1部分：石墨烯粉末及分散》（项目号：IS0/TS 21356-1:2021）三项国际标准在国内无相关标准，为填补国内空白，进一步提升工作组在低维材料领域的话语权，工作组将对上述标准进行采标与转化。工作组部分委员合影

p style="text-align: center "　img style="width: 450px height: 300px " title="" alt="" src="https://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20180225/3c8aab60dba745dba378baa58e3763e7.jpeg" height="300" hspace="0" border="0" vspace="0" width="450"//pp　　2018年2月7日，国际学术期刊—美国神经科学学会会刊《Journal of Neuroscience》以封面形式报道了中国科大微尺度物质科学国家研究中心与生命科学学院毕国强、刘北明与周正洪教授合作课题组的研究成果—利用冷冻电子断层三维重构技术(cryo-electrontomography,cryoET)与冷冻光电关联显微成像技术(cryo- correlative light and electron microscopy, cryoCLEM)解析神经突触超微结构。/pp　　突触是大脑行为、意识、学习与记忆等功能的最基本结构与功能单元，同时也是多种脑疾病发生的起源。精确解析突触的分子组织架构，及其在神经活动过程中的变化被认为是解密大脑奥妙的最直接有效的方法，也是神经科学中最基础的研究工作之一。早期，生化与分子生物学、电生理学等研究发现了突触中的各种大量分子和细胞器组份，并揭示了突触的各种功能特性和可塑性规则。然而，由于研究手段的局限，突触中的这些不同的组件是如何组织成复杂的机器来执行不同的功能，还远远没有充分观察和解析。最新发展的冷冻电镜技术(cryoEM)，尤其是cryoET技术能够实现对亚细胞乃至全细胞在纳米水平分辨率的三维成像，为突触分子组织架构的解析提供了契机。/pcenterp style="text-align:center"img style="width: 450px height: 253px " title="" alt="" src="https://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20180225/1a09c6615b644cab8d1b801fb8bf6375.jpeg" height="253" hspace="0" border="0" vspace="0" width="450"//p/centerp　　合作课题组利用cryoET结合自主研发的冷冻光电关联显微成像技术实现了对中枢神经系统中两类最主要突触-兴奋性/抑制性突触的精确区分以及结构特征的定量化分析。通过将大鼠的海马神经元培养在冷冻电镜的特型载网上，随后进行快速冷冻后并直接进行CryoET/CryoCLEM成像，课题组获得了一系列完整突触在近生理状态下的三维结构。结合定量分析手段，首次报道了抑制性突触的均匀薄片状突触后致密区结构，并发现两类突触中均存在椭球状突触囊泡，结束了关于两类突触在突触囊泡和突触后致密区形态精细结构上的由来已久的争论。进一步，利用当前最先进的结合了Volta相位板、电子能量过滤器和直接探测相机的冷冻电镜成像设备，合作课题组获得了突触在分子水平的精细组织架构，实现了在突触原位直接观察单个神经递质受体蛋白复合物及其与支架蛋白的相互作用。/pcenterp style="text-align:center"img style="width: 450px height: 338px " title="" alt="" src="https://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20180225/3d9159e6d55349468de507eb6529dbf6.jpeg" height="338" hspace="0" border="0" vspace="0" width="450"//p/centerp　　这是当前国际上首次利用冷冻电镜技术对完整突触进行系统性定量分析。这一工作，一方面推动了对突触超微结构与功能这一“黑匣子”的解密，另一方面为突破冷冻电镜技术在复杂细胞体系中原位解析生物大分子复合物的组织结构这一技术挑战奠定了基础。/pcenterimg alt="" src="https://5b0988e595225.cdn.sohucs.com/images/20180225/45e3e783ec57412d8f858989386d1214.jpeg" height="454" width="356"//centerp　　图: 利用CryoET解析离体培养海马神经突触三维结构的三维可视化渲染(Journal of Neuroscience 2018年2月7号封面)/p

“大手”把关大工程国家网架及钢结构质检中心为多项国家重点工程检验施工质量 日前，国家网架及钢结构质检中心（以下简称中心）刚刚通过了由中国合格评定国家认可委员会对该机构进行的现场认可评审。认可的项目主要包括工程施工质量评价、结构设计复核、结构安全性与可靠性评价3个项目，涉及34个标准及规范。至此，中心成为全国质检系统综合性产品质量检验机构中第一家取得建筑工程领域检查机构认可的检查机构。 据了解，通过检查机构认可后，中心不仅可以开展对网架钢结构工程零部件常规性能试验，还可以对网架钢结构整体工程进行施工质量评价、结构设计复核、结构安全性和可靠性评价，更好地保证工程的质量。中心就像一只把关工程质量的“大手”，用高科技的手段确保工程质量和安全。 据悉，中心是苏北第一家国家级质检中心，集检验、实验与科研为一体，于2007年12月正式成立挂牌开展工作，建有大型力学实验室和综合检测楼，拥有国内外先进仪器设备100余台（套），具备网架钢结构、钢结构型材、标准紧固件、涂料及装辅材料等4大类135种产品（参数）的检验及科研能力。中心自成立起就把 “国内领先、国际一流”作为目标，力求为政府提供科学决策依据，为执法部门提供技术保障，为企业提升产品质量服务。 近年来，中心凭借检测设备量程大、精度高等优势，积极拓展国内外检验大市场，为国家重点工程建设把好质量关。今年4月，受京沪高铁徐州监理组委托，中心对建设中的京沪高铁（徐州段）后八丁特大桥进行检验。据悉，本次检验的后八丁特大桥总长98米，由于建设工期紧、检测任务重，中心全体技术人员加班加点，多次去施工现场与监理方、施工方沟通、协调，帮助研究确定检验项目，抓紧时间开展检测工作。通过努力，中心仅用7天时间就完成了相关检测工作，受到了京沪高铁徐州监理组的高度评价。 近期，中心分别受徐州飞虹网架（集团）有限公司、江苏火花钢结构集团有限公司、徐州光环钢结构工程有限公司委托，圆满完成了对印度汽电联产项目、尼日利亚拉科斯丹歌特面粉厂工程和罗马尼亚阿迪斯轻钢厂房等3项涉外工程质量把关检测工作，累计完成32项涉外网架及钢结构工程质量检验工作。 中心负责人告诉记者，日前，由中心承担的“网架结构安全性检测技术研究”、“网架结构节点检测技术研究”课题科研成果已顺利通过省级鉴定，创下“六个首次”，总体达到国内领先水平，部分达到国际先进水平。

关于发布2022年度北京市杰出青年科学基金、重点研究专题、小米创新联合基金项目资助决定的通知京科基金字〔2022〕38号北京市自然科学基金委员会办公室依据《北京市自然科学基金管理办法》等有关规定，完成了2022年度北京市自然科学基金杰出青年科学基金、重点研究专题、小米创新联合基金的项目评审工作。经公示，决定资助2022年度杰出青年科学基金项目30项，资助总经费3000万元，其中企业联合资助项目3项，企业出资150万元；资助2022年度重点研究专题项目25项，资助总经费6898.64万元；资助2022年度小米创新联合基金项目35项，其中重点研究专题项目7项，前沿项目28项，资助总经费4899.76万元。各依托单位和项目申请人可登录“北京市自然科学基金依托单位工作系统”查询申请项目的资助决定，若项目申请人遗忘用户名和密码，请同本单位科研管理部门联系查询。特此通知。附件：1.2022年度北京市杰出青年科学基金资助项目名单 2.2022年度北京市自然科学基金重点研究专题资助项目名单 3.2022年度北京市自然科学基金-小米创新联合基金资助项目名单 北京市科学技术委员会、中关村科技园区管理委员会2022年9月23日2022年度北京市杰出青年科学基金资助项目名单序号学科资助编号项目名称依托单位申请者资助金额（万元）1数理科学JQ22001纳米限域水溶液的全量子化计算研究北京大学陈基1002数理科学JQ22002低能强子物理的实验研究华北电力大学王雅迪1003化学与材料科学JQ22003电解水制氢耦合醇类催化氧化的研究清华大学段昊泓1004化学与材料科学JQ22004基于中空多壳层结构的医疗废水太阳光净化设备开发中国科学院过程工程研究所杨乃亮1005化学与材料科学JQ22005高比能金属-硫基二次电池及关键材料中国科学院化学研究所辛森1006化学与材料科学JQ22006有机热电材料的设计合成和器件化北京大学雷霆1007工程科学JQ22007超冗余度空间机械臂构型设计与运动规划方法研究北京工业大学张自强1008工程科学JQ22008大型风电场尾流演化机理和数学模型研究华北电力大学葛铭纬1009工程科学JQ22009高海拔特殊环境下特高压长间隙放电机理及应用中国电力科学研究院有限公司丁玉剑10010信息科学JQ22010基于铁电陶瓷的新型人工结构低频天线与前端系统研发北京邮电大学毕科10011信息科学JQ22011太赫兹三维集成大规模天线理论与技术北京交通大学李雨键10012信息科学JQ22012开放环境视觉导航技术研究中国科学院计算技术研究所宋新航10013信息科学JQ22013多模态多时间点超声影像智能分析与肝癌诊疗应用研究中国科学院自动化研究所王坤10014信息科学JQ22014知识与数据驱动的视觉目标分析与识别中国科学院自动化研究所高晋10015信息科学JQ22015亚周期光场调控电子阿秒超快动力学中国科学院物理研究所方少波10016生物科学JQ22016复制压力小分子抑制剂的发现与机制研究清华大学马天骅10017生物科学JQ22017基于三代测序的多组学研究吸烟对肠道菌群稳定性和功能影响中国科学院微生物研究所王军10018生物科学JQ22018基于神经振荡信号调节的非侵入性镇痛研究中国科学院心理研究所胡理10019医药科学JQ22019间质巨噬细胞调控进展性纤维化间质性肺疾病的作用机制研究首都医科大学附属北京朝阳医院宋楠10020医药科学JQ22020急性缺血性卒中血管再通后微循环障碍机制及干预策略研究首都医科大学宣武医院赵文博10021医药科学JQ22021动态核极化磁共振成像技术中创新型极化剂的开发北京大学刘国全10022医药科学JQ22022靶向给药载药磁控微纳米机器人设计与控制技术研究北京航空航天大学冯林10023医药科学JQ22023新型磁纳米粒子分子影像技术研发与应用中国科学院自动化研究所惠辉10024医药科学JQ22024超声压电效应增效肿瘤免疫治疗研究北京大学第三医院梁晓龙10025城建与环境科学JQ22025火灾与强动载联合作用下高性能混凝土构件设计方法北京工业大学金浏10026城建与环境科学JQ22026基于低碳低热水泥的长墙结构大体积混凝土服役性能研究中冶建筑研究总院有限公司曹擎宇10027城建与环境科学JQ22027污水深度处理过程中膜污染关键物质的诊断与调控新方法中国科学院大学肖康100企业联合资助项目序号申报学科资助编号项目名称依托单位申请人资助金额（万元）1化学与材料科学JQ22028高电压富锂锰基/卤化物电解质体系的全固态电池界面调控及机理研究国联汽车动力电池研究院有限责任公司王建涛1002医药科学JQ22029多模态高光谱电子内窥成像及智能诊断技术中国科学院大学张金刚1003医药科学JQ22030基于实时影像融合和血流动力学智能感知的肺动脉栓塞精准介入诊疗研究中国人民解放军总医院段峰100关于2022年度北京市杰出青年科学基金、重点研究专题、小米创新联合基金不予资助项目复审申请的通知京科基金字〔2022〕39号2022年度北京市自然科学基金杰出青年科学基金、重点研究专题、小米创新联合基金资助项目名单已公告，对于不资助项目，依托单位和申请人可登录“北京市自然科学基金依托单位工作系统”查询。按照《北京市自然科学基金管理办法》（以下简称《管理办法》）、《北京市自然科学基金项目管理办法》（以下简称《项目管理办法》）的相关规定，申请人对不予资助决定有异议的，可通过依托单位以书面形式提出复审申请。对评审专家的学术判断有不同意见，不可作为提出复审申请的理由。一、复审申请流程申请人对不予资助的决定有异议的，在2022年9月23日至2022年10月8日内提出复审申请。复审申请程序如下：1.申请人填写提交申请人登录依托单位工作系统，在“立项管理”菜单下，选择“复审申请管理（不资助）”菜单项，在规定时间内填写复审申请书，并提交依托单位审核。2.依托单位审核依托单位科研管理部门登录依托单位工作系统，在“立项管理”菜单下的“市基金项目管理”，选择“复审申请管理（不资助）”菜单项，对不资助项目复审申请进行审核。3.复审申请打印、提交单位审核通过后，将带有版本号的复审申请书打印、签字、盖章，扫描形成1个完整的PDF格式文件，并以“依托单位名称+申报编号+复审申请”命名于2022年10月8日16时前发送至bjnsf02@kw.beijing.gov.cn。依托单位应当对所提交复审材料的真实性和有效性负责。温馨提示：未审核通过的申请书打印显示“未提交版本”，不可作为正式版本提交。4.基金办审查基金办将对复审申请进行初步审查，对于具有以下情况之一的复审申请不予受理：(1)对评审专家学术判断有不同意见而提出复审申请的；(2)非项目申请人提出复审申请的；(3)提交复审申请的时间超过规定截止日期的；(4)复审申请手续不完备的。二、联系人杰出青年科学基金：李澳，010-66155774。重点研究专题：涂裔盟，010-66153609。小米创新联合基金：季如佳，010-63977894。北京市科学技术委员会、中关村科技园区管理委员会2022年9月23日

金属卤化物钙钛矿材料具有可溶液法制备、高荧光量子效率、高色纯度等特点。近年来，钙钛矿发光二极管（PeLED）的器件效率提升迅速，成为下一代照明与显示技术的有力竞争者。然而，由于钙钛矿材料较大的折射率，导致大量的光子被限制在器件内部，阻碍了PeLED效率的进一步提升。近日，南京工业大学黄维院士和王建浦教授团队在国际顶尖期刊Nature子刊 Light: Science & Applications 发表论文，他们提出通过构筑光学微腔，制备顶发射PeLED，从而大幅度提升器件效率的新思路。光学微腔一方面能够通过Purcell效应提高辐射复合速率，提升材料的荧光量子效率；另一方面，优化的微腔结构可以使更多光子沿着微腔的光轴出射，从而提高器件的出光耦合效率。现代信息社会的快速发展，对发光显示技术提出了高效率、高亮度、柔性可穿戴等要求。传统的无机发光二极管通常在单晶衬底上通过外延法生长制备，难以获得大面积柔性器件。近年来快速商业化的有机发光二极管能够通过溶液法、蒸镀法制备大面积柔性器件，但有机材料本身的激子特性使其难以在大电流下实现高亮度和高效率。钙钛矿材料兼具无机半导体高导电性和有机材料可溶液法制备的优点，在下一代显示领域极具竞争力。然而，近年来底发光PeLED的效率逐渐达到瓶颈，效率提升速度放缓。发光二极管的效率是由荧光量子效率、载流子注入效率、光耦合效率共同决定的。平板型底发光器件的光耦合效率通常为20%左右，其发光层发出的光子大部分被限制在了器件内部，无法从正面出射。另一方面，将发光器件应用于显示时，还需加上不透光的控制电路，因此显示面板上一部分区域无法发光，也就是产业化过程中面临的开口率的问题。设计具有微腔结构的顶发光器件，能够有效地同时解决以上两个问题。这是由于微腔结构能够提高器件的出光耦合效率，而顶发光能够解决显示面板的开口率问题。图1 顶发光器件和底发光器件构筑基于光学微腔的高效率PeLED需要解决三个难题：1）制备具有高荧光量子效率的钙钛矿薄膜；2）制备高质量光学微腔；3）实现器件内部平衡的载流子注入。在钙钛矿薄膜的选择上，作者选择了具有多量子阱（MQW）结构的准二维钙钛矿。其优点在于，通过调控大尺寸阳离子和小尺寸阳离子的组分，能够精确地调控钙钛矿的结晶性、形貌以及薄膜内部量子阱的分布。基于此思路，作者获得了致密的MQW钙钛矿薄膜，并将其荧光量子效率提升到了78%。图2 MQW-PeLED的能级结构及钙钛矿层形貌构筑高质量的光学微腔需要在器件的两端分别制备全反射和半反射的电极。为此，作者在器件底端蒸镀了100 nm的金电极作为全反射层，并且优化了顶端半反射金电极的厚度，将器件的光耦合效率从20%提升到了30%。要实现增强型的微腔效应，还需将微腔的光学长度设计到发光半波长的奇数倍。作者发现，通过调控电子传输层ZnO和空穴传输层TFB的厚度，可以有效地调控微腔的光学长度。值得注意的是，优化ZnO、TFB厚度的同时，还要考虑发光层在微腔内部所处的位置是否位于微腔效应增强的位置。此外，高性能PeLED的实现还依赖于器件内部载流子的平衡注入。作者前期的研究表明，MQW钙钛矿层内部存在快速的（皮秒量级）能量转移，从而使得发光区域主要位于与TFB的交界处。考虑到ZnO和TFB都具有较高的载流子迁移率，因此ZnO的厚度通常低于TFB的厚度。图3 微腔器件内部不同位置的增强效果及发光区域基于以上对钙钛矿发光层、器件光学结构及载流子注入/输运方面的优化，作者将微腔结构顶发射PeLED的外量子效率提升至20.2%。该器件表现出显著的微腔效应，不同于底发光器件的朗博体发光，顶发射微腔PeLED在正面的出光显著增强，从而大幅度提升了光耦合效率。图4 微腔器件外量子效率及发光轮廓较低的光耦合效率是限制平板发光的重要原因之一，该工作将顶发射微腔结构应用于PeLED，实现了超过20%的外量子效率，是目前顶发射PeLED的效率最高值。该工作的发表，使钙钛矿这种明星材料在LED实际应用方面更进了一步。此外，高质量微腔的制备及其器件内整合，也对电泵浦钙钛矿激光器的实现具有重要的借鉴意义。文章信息：该成果以“ Microcavity top-emission perovskite light-emitting diodes ”为题发表在 Light: Science & Applications 。本文共同第一作者为南京工业大学先进材料研究院博士生缪炎峰、程露、邹伟，通讯作者为王建浦教授、黄维院士、彭其明副研究员。论文地址：https://www.nature.com/articles/s41377-020-0328-6文章来源：中科院长春光机所 Light学术出版中心

近日，大连化物所低碳催化与工程研究部（DNL12）郭鹏研究员、刘中民院士团队与南京工业大学王磊副教授团队合作，在分子筛结构解析研究中取得新进展，利用先进的三维电子衍射技术（cRED）直接解析出含有序硅羟基的纯硅分子筛结构。分子筛是石油化工和煤化工领域重要的催化剂及吸附剂，分子筛的性能与其晶体结构密切相关。分子筛通常为亚微米甚至纳米晶体，传统的X-射线单晶衍射法无法对其结构进行表征。在前期工作中，郭鹏和刘中民团队聚焦先进的电子晶体学（包括三维电子衍射和高分辨成像技术）和X-射线粉末晶体学方法，对工业催化剂等多孔材料进行结构解析，并且在原子层面深入理解构—效关系，为高性能的工业催化剂/吸附剂的设计及合成提供理论依据。团队开展了一系列研究工作，包括针对定向合成SAPO分子筛方法的开发（J. Mater. Chem. A，2018；Small，2019）、酸性位点分布的研究（Chinese J. Catal.，2020；Chinese J. Catal.，2021）、吸附位点的确定（Chem. Sci.，2021）、利用三维电子衍射结合iDPC成像技术解析分子筛结构并观测局部缺陷（Angew. Chem. Int. Ed.，2021）等。本工作中，研究人员利用先进的三维电子衍射技术，从原子层面直接解析出一种含有序硅羟基排布的新型纯硅沸石分子筛的晶体结构，其规则分布的硅羟基与独特的椭圆形八元环孔口结构息息相关。研究人员通过调变焙烧条件，在有效去除有机结构导向剂的同时保留了分子筛中有序硅羟基结构，实现了丙烷/丙烯高效分离，并从结构角度揭示了有序硅羟基和独特的椭圆形八元环孔口对丙烷/丙烯的分离作用机制。相关研究成果以“Pure Silica with Ordered Silanols for Propylene/Propane Adsorptive Separation Unraveled by Three-Dimensional Electron Diffraction”为题，于近日发表在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上。该工作的第一作者是我所DNL1210组博士后王静，该工作得到了国家自然科学基金、中科院前沿科学重点研究等项目的资助。

光谱仪究其实质是一个“分光”仪器，现在有几种方式来实现分光功能。主流的方式是用光栅作为色散部件，将不同波长的光在空间上分开，用阵列探测器接收并输出光谱。另一种方式是用干涉仪调制入射光，用单元探测器接收被调制了的光，并输出光强随时间变化的曲线，再用傅里叶变换还原光谱，这就是傅里叶光谱仪。　　由于在UV-VIS-NIR波段，硅CCD, CMOS阵列的工艺成熟，性价比好，再加上无移动部件，可靠性好，因此，几乎无一例外地使用光栅色散，阵列探测器检测的方式。只是在波长大于900nm的近红外波段，硅材料实在无法胜任，才采用InGaAs线列探测器，但是，至少在现阶段InGaAs线列探测器还是太贵，于是才有人尝试采用傅里叶光谱技术，转动光栅技术，美国德州仪器公司的DLP(Digital Light Procession)技术，其核心是用MEMS技术制造一个微镜陈列，可以用集成电路芯片组驱动每一个微镜的方向，这样就可以用单元InGaAs探测器，使近红外波段的微型光谱仪成本下降。另一种思路是怎么把光谱仪做得更小，更便宜，干脆不用光栅分光，虽然性能不一定那么好，但是对于有些应用也许就足够了，这基本上就是用滤光片加线列探测器的方法。　　就采用光栅分光技术的微型光谱仪而言，其性能主要决定于三个方面，光学设计，光栅的选择，探测器的选用。　　光学设计又与采用的光栅种类有关，现用的光栅有反射光栅和透射全息光栅两大类，采用不同光栅的光谱仪光学设计方案有所不同。现在的主流是反射光栅，这是由于制造工艺相对成熟，因此价格也相对低一些的原因，采用反射光栅，又要做得体积小，采用折叠光路的设计就很自然了，因此，交叉光路Czerny-Turner 结构(Crossed Czerny-Turner)成为市场最流行的设计 另一类是透射全息光栅，它的主要优点是光栅效率高，导致光学系统的光通量大，对于一些测量比较微弱的光的应用，或者快速动态过程分析，不允许长的积分时间，就倾向于选择透射光栅，当然，价格相对会贵一些。　　以下我们就分析典型的交叉光路的Czerny-Turner 结构光谱仪(如图所示)。图 典型的交叉光路Czerny-Turner光谱仪结构。1为SMA 905接头，2为入射狭缝，3为长通滤光片(可选)，4为准直反射镜，5为反射光栅，6为汇聚反射镜，7为柱形汇聚透镜(可选)，8阵列探测器，9为线性可变滤光片阻挡高阶衍射光进入探测器，10为探测器的石英玻璃窗口，取代普通BK7玻璃窗口，用于工作在小于340nm的紫外波段光谱仪(可选)　　-用光纤将待测光束通过标准的SMA905接头接入光谱仪。　　-待测光束通过狭缝进入光谱仪，狭缝就是成像系统中的“物”，通常为矩形，根据应用的要求，狭缝的宽度可选，较宽的狭缝允许更多的光子进入光学系统，即系统的光通量较大，但这是以损失分辨率为代价。典型的狭缝宽度在5um-200um之间，高度为1mm。　　-从狭缝出射的光是发散的，我们希望入射光束的传播方向是可控的，不要散射到不该去的地方，导致杂散光太大，通过准直光学部件，通常是反射镜，将其变为平行光束。　　-光栅作为色散元件：这是对光谱仪性能有决定性影响的元件，不同波长的光被衍射到空间不同的方向。光栅的参数包括刻线密度，闪耀角度等，都会影响到光谱仪的性能指标，包括分辨率，波长范围，光栅效率曲线等。　　-反射镜作为光束汇聚器件，将光栅分光后不同波长狭缝的“像”汇聚到阵列探测器不同的像元上。每个像元会接收到波长范围很窄的光子(15 nm to 0.02 nm，取决于光谱仪的结构)　　众所周知，狭缝的宽度会影响到光谱仪的分辨率和响应率，　　-探测器阵列：探测器是实现光电转换的重要器件。线阵探测器上的每一个象元的读出数据对应于一个特定的波长范围，在紫外，可见光，短波近红外波段，硅CCD是目前使用最多的探测器，其性价比最好，探测器本身的噪声对光谱仪信噪比的影响。只有在900nm-2500nm的近红外波段才使用InGaAs线列探测器。　　-模-数转换电路ADC (Analog-to-Digital Converter):探测器读出电路给出的是电压模拟信号，通过ADC把模拟信号转换为数字信号，将每个像元输出的电压转换为一个特定的数字，这个读数被称为“counts”　　ADC器件性能的重要指标是它输出的数字是用多少位二进制数字来表示。一个12位的模数转换电路可以将满量程光强度用0-4096(212)个counts来表示。相应的，同样的满量程光强度，如果用16位的模数转换电路其输出则是用0-65535(216)个counts来表示。由此可见ADC器件的位数反映了光谱仪在垂直方向的“分辨率“。(如图xxx所示)ADC的位数越高其输出的读数就可以越”准确“地描述光谱的强度。　　因此，对于一个采用2048个像元的线列探测器和12位模数转换器件的光谱仪，每条光谱曲线会输出2048个波长和对应光强的数据对，每个光强的数据用一个12位数字表示。这些数据是光谱的原始数据。图 ADC的位数和垂直方向“分辨率“的关系示意图　　-光谱仪内还包括以微处理器为中心的一些电路，主要包含两部分功能。一方面，产生光谱仪CCD或CMOS探测器所需的控制时序，使探测器按用户设定的工作模式工作 另一方面，实现与PC机的通信，如从探测器中读出数据并传送到PC端。这些电路的性能，譬如，模拟电路的噪声水平、处理器的主频、缓存的大小和通信接口的速度，都会对光谱仪的整体性能有重要影响。