异质性

10月28日-10月30日，第二届国际再生医学健康产业论坛暨第四届国际实验生物学和医学论坛在成都举行，美国伊利诺斯州大学香槟分校高级研究员Stanislav S.Rubakhin 博士应邀出席并发表主题演讲。　　Stanislav S.Rubakhin 博士在其《质谱工具在探索细胞间化学异质性中的应用》主题演讲中，介绍了其利用质谱工具对单细胞中的代谢物和细胞多肽的研究，以期获得细胞间异质性的成果，为正常细胞与疾病细胞间的分析提供依据，从而对疾病的诊断提供有效的方法或技术。　　Stanislav S.Rubakhin 博士介绍了其团队利用质谱技术对人手神经元疼痛化学物质的分析和大鼠胰岛单细胞多肽异质性的研究，试验结果表明高分辨率的质谱工具可以减少分析时粒子碎片化的时间，具有高检测灵敏度和高效率，使细胞间化学异质性的研究得到进一步发展。　　据了解，第二届国际再生医学健康产业论坛暨第四届国际实验生物学和医学论坛在成都举行，以“细胞治疗技术新进展”及“单细胞技术”为主题。四川省再生医学工程技术中心主任、成都清科生物科技有限公司首席科学家康裕建教授担任大会主席，2012年诺贝尔生理学或医学奖获得者、英国皇家学院及医学科学院院士 John Gurdon教授，华盛顿大学医学院病理学系副教授Jason Bielas Ph.D，伦敦帝国理工学院化学系教授Oscar Ces Ph.D.，美国辛辛那提儿童医院医疗中心教授Leighton Grimes Ph.D.，阿尔伯特爱因斯坦医学院遗传学系、眼科及视觉科学教授Jan Vijg Ph.D.等12位国际知名学者以及解放军第463医院细胞治疗中心主任杨晓凤教授等国内知名专家应邀出席并发表了主题演讲。　　人物简介：　　Jonathan Sweedler, Ph.D.，美国伊利诺斯州大学香槟分校高级研究员，James R. Eiszner Family 化学讲席教授。主要研究方向：生物分析化学，专注于开发新方法分析纳升体积样品中的化学反应发生， 并应用这些分析方法描述多种动物模型中神经递质和神经肽的分子组成、分布和动态释放的特征。

2018 年，关于肿瘤免疫的那些事儿6 月：国内首款 PD-1 单克隆抗体药物获批，中国跨入肿瘤免疫时代10 月：诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家詹姆斯艾利森 (James Allison) 与日本科学家本庶佑 (Tasuku Honjo) ，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所做出的贡献12 月：国内首款国产 PD-1 单克隆抗体药物获批，开启肿瘤免疫治疗“亲民”时代肿瘤免疫治疗的火爆让单克隆抗体药物（下文简称单抗）的研究越来越受到关注，今天我们就来聊聊单抗的一大特性——电荷异质性。抗体是指能与相应抗原特异结合的具有免疫活性的球蛋白，而单抗是由单一 B 细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。同其它蛋白一样，单抗常常存在广泛的翻译后修饰和降解，如糖基化、碳端赖氨酸丢失、脱酰胺化、二硫键错配、糖化和氧化等。几乎这些所有的翻译后修饰都会直接或间接的引起单抗表面电荷的变化，这就是单抗的电荷异质性。电荷异质性影响单抗的体外及体内的活性、安全性、可行性和质量，在新药研发和生物类似药的开发中都非常重要。电荷异质性的检测通常采用基于电荷分离的技术手段，如离子交换色谱、毛细管等电聚焦（CIEF），以及成像毛细管等电聚焦（iCIEF）等。与主峰 (Main peak) 相比，这些变异体峰通常被称为酸性峰 (Acidic variants) 和碱性峰 (Basic variants) 。大部分的人源 IgGs 具有碱性的等电点，因此，阳离子交换色谱通常被用于分离。在主峰前面的峰通常称为酸性峰，因为其带有的正电荷较少，洗脱较快；在主峰后面的峰称为碱性峰。酸碱峰的鉴定采用离线收集鉴定或多维液相-质谱联机在线鉴定。图 1. 阳离子交换色谱分离酸碱峰示例图毛细管等电聚焦（CIEF）是电荷异质性表征的主要手段，但采用 CIEF 分离时收集馏分用于鉴定非常困难，所以 CIEF 通常用于监控电荷异质性而不能用于表征。质谱检测虽然广泛应用于单抗的表征，但是将 CIEF 和 MS 联机一直是非常大的挑战。质谱在线检测的缺失也限制了 CIEF 在蛋白电荷异质性的表征上的应用。将 CIEF 分离的高分辨特性和质谱的表征能力结合起来是电荷异质性表征迫切需要的技术。Agilent 7100 CE-QTOF 联机的特点无与伦比的毛细管分离的分辨率：甘油改性剂降低非 CIEF 电泳迁移和区带展宽两性电解质：兼顾电泳分辨率和质谱灵敏度质谱友好的阳极液和阴极液优化的鞘流液组成：有效的聚焦、迁移和电喷雾离子化纳流级别的鞘流液流速：基于电渗流技术的纳流鞘流液最大限度提高检测灵敏度优化的 CIEF 运行参数：进样量、电场强度、压力灵敏度高、抗污染的质谱：Agilent 6200 系列 TOF，6500 系列 Q-TOF图 2. Agilent 7100 CE-QTOF 联机图CIEF-MS 的方法可行性及卓越表现采用等电点标记物（pI markers）进行验证，等电点和迁移时间之间具有良好的线性相关性 (R^2=0.99)。此外，CIEF-MS 方法采集的四种单抗的电荷变异体分离的轮廓图也通过成像毛细管等电聚焦紫外方法比对验证一致。pI markers 的绝对迁移时间的相对标准偏差小于 5%（n=4）。贝伐单抗三次进样的相对迁移时间 RSD 小于 1%，绝对迁移时间小于 2.3%，峰面积的 RSD 小于 7%。并且，单抗的电荷变异体可通过质谱直接测得其分子量。CIEF-MS 采集的电荷变异体轮廓分布和 iCIEF-UV 检测具有高度的一致性。iCIEF-UV 通过全柱成像检测去除了等电聚焦后分析物迁移到检测器端的步骤，CIEF-MS 和 iCIEF-UV 检测结果的高度一致性证明了在线 CIEF-MS 分析单抗电荷变异体史无前例的高分辨率。除了高分辨率之外，该方法具有非常好的重现性。CIEF-MS 电荷异质性分析的应用实例大集结贝伐珠单抗的分析CIEF-MS 和 iCIEF-UV 分析得到的酸碱峰比例接近，分别为酸性峰: 主峰: 碱性峰= 23% : 72% : 5% 和 27% : 68% : 5%。除了 CE 的高分离度之外，质谱数据优异的原始谱图是实验分析制胜的关键，尤其是在鉴定跟主峰质量差别很小的变异体时，如在分析一个脱酰胺 (+1Da) 质量差时，一款性能优异的质谱是 CIEF-MS 分析的必备之选。贝伐珠单抗的主峰分子量为 149 202 Da，碱性峰 B1 和主峰之间的质量差为 +128 Da，和碳端赖氨酸 (+128 Da, +1K) 异质性匹配；碱性峰 B2 (?=-17Da) 和氮端焦谷氨酸环化修饰 (-17Da) 匹配；酸性峰 A1 (?= 1Da) 和脱酰胺修饰匹配。酸性峰 A1 和主峰只有 1 Da 的质量差别，虽然我们会担心质谱准确度因素带来的不确定性，但酸性峰的位置和正好 1 Da 的质量差让我们有理由相信酸性峰 A1 是脱酰胺的修饰峰。A2 峰的信号非常弱，可能是高糖基化修饰的峰。图 3. 贝伐珠单抗 CIEF-MS 分析结果图曲妥珠单抗的分析曲妥珠单抗和贝伐珠单抗的电荷异质性分布的差异较大。iCIEF-UV 测得的低含量碱峰在CIEF-MS上未检出，同时其对酸峰的分离效果也优于 CIEF-MS 分离。质谱检测结果清晰的展示了酸性峰中四种主要的糖型变异体。曲妥珠单抗的主峰分子量为148 224 Da，酸性峰 A1 (?m = +1Da) 和酸性峰 A2 (?m = +2Da) 和脱酰胺修饰匹配，并且和 2D CZE-MS 的结果一致。图 4. 曲妥珠单抗 CIEF-MS 分析结果图英夫利昔单抗的分析英夫利昔单抗的三个电荷变异体峰在 CIEF-MS 上有良好的分离。解卷积结果显示两个碱峰为碳端赖氨酸变异体，碱性峰 B1 (?m = +258 Da) 和两个赖氨酸匹配；碱性峰 B2 (?m = +129 Da) 和一个赖氨酸匹配；酸性峰 A (?m = +5Da) 小的质量偏差显示其可能为脱酰胺的修饰。图 5. 英夫利昔单抗 CIEF-MS 分析结果图西妥昔单抗的分析西妥昔单抗是人鼠嵌合的 IgG-1 单抗，具有高度的微观不均一性，该特性主要源于高度复杂的糖基化修饰。西妥昔单抗重链的 Fab 和 Fc 上各有一个糖基化位点，同时有碳端赖氨酸的不完全剪切，这些高度的异质性会造成分离上的困难。采用 CIEF-MS 实现了八个电荷变异体的良好分离，不仅和 iCIEF-UV 的结果一致，同时也和文献报道一致。但是由于西妥昔单抗复杂的糖基化修饰，通过质谱获得的分子量信息不足以反应修饰的情况。图 6. 西妥昔单抗 CIEF-MS 分析结果图西妥昔单抗亚基水平的分析针对西妥昔单抗这类具有复杂异质性的抗体，通过 IdeS 酶切和 DTT 还原降低其复杂程度，更利于质谱检测。通过高分辨质谱检测，IdeS 酶切后的八个变异体峰及 IdeS 酶切同时 DTT 还原后得到的 11 个变异体都得以检测。研究发现，西妥昔单抗的电荷异质性主要源于 Fc 区末端赖氨酸的异质性、Fd’ 区 N-羟乙酰神经氨酸和可能存在的脱酰胺修饰。轻链上未发现有电荷异质性。图 7. 亚基水平 CIEF-MS 分析流程图安捷伦 CE-QTOF 解决方案不仅兼顾了毛细管电泳的高效分离，离子源接口的高灵敏度和高分离度，也实现了质谱的高灵敏高分辨检测。在完整蛋白分析的层次上增加亚基水平的解决方案，即使是具有高度复杂异质性的抗体分析也能轻松应对。访问安捷伦药典系列文章，了解更多信息。参考文献：1. 安捷伦应用文献 5994-0672EN2. Jun Dai,*,? Jared Lamp,? QiangweiXia,? and Yingru Zhang?, Capillary Isoelectric Focusing-Mass SpectrometryMethod for the Separation and Online characterization of Intact Monoclonal AntibodyCharge Variants. Anal Chem. 2018 Feb 6 90(3):2246-22543. Jun Dai, and Yingru Zhang, AMiddle-Up Approach with Online Capillary Isoelectric Focusing-Mass Spectrometryfor In-depth Characterization of Cetuximab Charge Heterogeneity. Anal. Chem.,2018, 90 (24), pp 14527–14534扫描下方二维码，关注“安捷伦视界”公众号，获取更多资讯。

大家好，本周为大家分享一篇发表在Current Opinion in Structural Biology上的文章，Understanding glycoprotein structural heterogeneity and interactions: insights from native mass spectrometry，通讯作者是英国牛津大学化学系的Carol V . Robinson教授。　　蛋白质糖基化的过程会产生具有多种组成、连接和结构的聚糖，这些聚糖具有多种生物学功能。哺乳动物的主要两类糖基化修饰为 N糖和粘蛋白型O糖(图1 a,b)。N-聚糖的分支结构、单糖延伸、岩藻糖基化和唾液酸化是主要特征 粘蛋白型O-聚糖根据其核心结构分为四类。解读聚糖异质性对于了解糖蛋白的结构和功能至关重要。高分辨率nMS在完整水平上提供聚糖组成的全景图，并且将糖蛋白结构的异质性与相互作用的化学计量和功能联系起来。这篇文章集中讨论了利用nMS阐明糖蛋白结构异质性和生物分子功能的最新进展。　　图1 糖基化特征可以用native MS方法表征　　一、描绘糖型组成异质性　　糖蛋白的主要特征包括聚糖占据、N-聚糖分支/延伸、岩藻糖基化和唾液酸化。通过native MS 和糖蛋白组学的方法表征人胎球蛋白糖型，native MS确定全局宏观和微观异质性，而糖蛋白组学描述了位点特异性糖基化信息，可以根据特定于位点的信息对蛋白native MS谱中每种糖型的详细组成进行注释(图1c)。　　使用凝集素的亲和纯化质谱(AP-MS)有助于靶向分析糖蛋白上具有感兴趣结构的糖型。例如，特异性识别α1-3岩藻糖残基的凝集素 (AAL)，揭示了人类α1-酸糖蛋白(AGP)上的 α1-3岩藻糖残基的化学计量 使用与糖基β1-6分支相互作用的凝集素PHA-L，表明 β1-6 分支在所有 AGP 糖型上的普遍存在。　　外切糖苷酶处理在糖组学中广泛用于区分具有不同键的单糖残基。一项最近的工作使用了α-神经氨酸酶、β-半乳糖苷酶、β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶和α-岩藻糖苷酶的组合外切糖苷酶，揭示了 AGP 在完整糖蛋白水平上核心和触角岩藻糖基化的化学计量。对于同时具有 N-连接和 O-连接聚糖的高度糖基化生物治疗药物，例如依那西普、使用外切糖苷酶、内切糖苷酶和蛋白酶的综合酶处理对于全面了解糖蛋白的整体异质性至关重要(图2)。　　图2 (a) 依那西普的结构 (b) 唾液酸酶(一种外糖苷酶)和PNGase F(一种内糖苷酶)处理的依那西普的native MS。　　2、描绘结构异质性　　蛋白质O-糖基化在许多细胞表面蛋白质中普遍存在，如 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 (S-RBD)，该蛋白具有核心 1 和核心 2 粘蛋白型O糖。最近的一项突破将软着陆 MS 和扫描隧道显微镜 (STM) 相结合，能够对单个聚糖的构象和结构进行成像。　　以前的报告表明，N-聚糖分支和核心岩藻糖基化受到糖基化位点局部构象的限制，远离蛋白质表面的唾液酸化和末梢岩藻糖基化被认为受蛋白质骨架结构的影响较小。随着 nMS 分辨率的进步，通过比较位点特异性和全局异质性直接重新审视这一假设是可行的。如果每个位点上的糖基化事件是独立的，那么全局异质性应该与位点特异性信息一致。对于核心岩藻糖基化IgG和携带简单 N糖的人胎球蛋白，位点特异性糖基化完美地解释了整体异质性。然而，最近对高度分支和唾液酸化的 rhEPO 和 S-RBD 的研究表明，糖基分支上唾液酸化打破了native MS 和糖蛋白组学数据之间的这种相关性。因此，这些情况表明唾液酸化并非完全独立于所有糖基化位点。　　3、破译N聚糖生物合成途径 监测N-聚糖宏观和微观异质性提供了对其生物合成途径的见解。N-聚糖分支由一系列N-乙酰胺基葡萄糖转移酶催化，它们将单糖依次连接到糖基的不同分支上。对敲除了个别N-乙酰胺基葡萄糖转移酶基因的细胞表达的糖蛋白进行分析，可以揭示糖基的生物合成偏好。除了N聚糖的分支合成以外，岩藻糖基化过程也可以通过native MS揭示。人类AGP最多能携带11个岩藻糖, 用连续的外切糖苷酶消化和native MS来区分 AGP 上的核心和分支岩藻糖基化N-聚糖，揭示了岩藻糖基化在完整糖蛋白水平上的联系和化学计量(图3)。　　图3 (a)人AGP结构。(b)外切糖苷酶处理可区分AGP上N糖的核心和分支岩藻糖基化。(c) 外糖苷酶消化的AGP的native MS揭示了在完整糖蛋白水平上岩藻糖基化的联系和化学计量学。　　四、将糖的异质性与糖蛋白相互作用联系起来　　通过保留完整的蛋白质与配体/药物的复合物，nMS 为蛋白质相互作用的化学计量和动力学提供了信息。AGP 与抗凝药物华法林的研究表明，单岩藻糖基化可减弱蛋白质-药物相互作用(图4)。　　图4 (a)人 AGP在其疏水袋中特异性结合抗凝药物(华法林)。 (b) 将 AGP-华法林复合物的native MS绘制为华法林浓度的函数 (c)华法林浓度和与华法林结合的非岩藻糖基化AGP或单岩藻糖基化AGP的百分数的对应曲线。非岩藻糖基化为蓝色，单岩藻糖基化为红色。 (d) 不同糖型解离常数的比较表明，N-聚糖分支和岩藻糖基化降低了 AGP 对华法林的亲和力。　　native MS的分辨率革命已经使糖组学、糖蛋白组学和top-down MS之间建立了联系，以揭示糖基的宏观异质性。未来，蛋白质糖基化的数学模型和多组学方法的整合将为我们理解“不可解析”的糖蛋白复合物提供新的思路。

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仿制药质量一致性评价工作方案有望在近期出台。近日，国家食品药品监督管理局(SFDA)注册司组织召开的“仿制药质量一致性评价工作企业座谈会”呈现了上述方案的讨论稿。 　　讨论稿对今后仿制药质量一致性评价工作规划作了具体安排，明确了评价目标、评价方法、各单位的职责以及评价内容和时间安排。明确了仿制药质量一致性评价主要针对基本药物和临床常用化学药品种，旨在通过质量一致性评价淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。 　　方案初定 　　上述讨论稿指出，由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱，部分仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效。为此，《国家药品安全“十二五”规划》明确提出，要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致。 　　按照工作方案要求，国家食品药品监督管理部门将组织制定仿制药质量一致性评价工作方案，发布相关评价方法、标准和技术指导原则，组织对药品生产企业提交的一致性评价资料进行审查。省级药品监督管理部门负责辖区内仿制药质量一致性评价工作的组织和协调。承担仿制药质量一致性评价的实施和宣传。 　　记者了解到，目前SFDA及有关机构已经在着手一致性评价相关技术标准的研究和讨论工作，最终会形成技术要求下发。 　　仿制药质量一致性评价将选择基本药物目录中用药人群广、市场销量大、生产企业多并且有明确原研企业的品种先行试点，随后推广 根据药物自身性质和药物剂型特点分类别、分剂型分步实施。首先开展口服固体制剂的一致性评价 其次开展注射剂的一致性评价 最后开展其他剂型的一致性评价。 　　具体工作将包括遴选拟评价品种、确定参比制剂并建立评价指标、企业自我评价、仿制药质量一致性评价资料的受理和现场检查及药品监管部门对企业自评资料的审查等步骤。 　　在时间安排上，展开品种调研，出台口服固体制剂评价相关指导原则，启动参比制剂筛选评价工作 2013年建立参比制剂目录，在专网中构建口服固体制剂仿制药数据库，建立国家局、药品检验机构和企业之间仿制药质量一致性评价的数据传输与申报的网络系统，并完成参比制剂的遴选与确认 2014年全面开展口服固体制剂仿制药品与参比制剂的比对研究与评价，完成部分品种质量一致性评价 2015年完成基本药物目录中固体口服制剂质量一致性评价的工作任务。2015～2020年，开展注射剂及其他剂型的质量一致性评价工作。 　　提升质量 　　按照中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会(RDPAC)的统计，未来4年我国将完成涉及570个化药品种、3.3万个批准文号、2400余家药品生产企业的仿制药质量一致性评价工作。 　　从产业发展的角度看，药品质量和用药安全已经被国家上升到“十二五”规划的高度，以此为目标将会形成一系列配套政策组合来支撑其目标实现，仿制药一致性评价工作被看作全面提高我国药品质量层次的主要的切入点。 　　正因如此，仿制药质量一致性评价工作目前受到整个制药行业的高度关注。广东某大型民营药企老总在相关研讨会上发言认为，作为仿制药大国，仿制药质量一致性评价以及评价效果，将对我国医药行业的定价、招标、医保等环节都可能形成反应链式的影响。 　　“一致性评价将是国内制药产业和企业，特别是本土企业成长的重要契机。如果这项工作能够得到很好的落实，目前仿制药在药品定价、药品招标和医保报销等方面存在的障碍都有可能以此为契机得到根本性的转变。”上述负责人认为，本土企业要主动迎接仿制药质量一致性评价工作，先行对自家重点品种进行相关的研究和试验，以确保过关。 　　RDPAC对于仿制药质量一致性评价工作同样极其关注，在近期该委员会召开的媒体研讨会上，该委员会相关负责人认为，仿制药质量一致性评价将为整体提升我国仿制药质量提供一次历史性机遇。这需要国家的决心和巨大的投入，更重要的是需要在工程开始之初就做好顶层设计，制定科学而严格的评价指标和完善的激励政策，并坚决落实下去。 　　首先开展口服固体制剂的一致性评价 其次开展注射剂的一致性评价 最后开展其他剂型的一致性评价

仪器信息网讯 据WHO官网数据显示，截至2021年8月6日，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)已致全球2亿人感染，425万人死亡，这是本世纪最为严重的全球公共性卫生事件。　　刺突蛋白(Spike, S)是病毒表面重要的标志蛋白，是一种三个相同亚基以非共价键结合成同源三聚体 同时刺突蛋白存在多个N-糖基化位点，糖基通过共价键与蛋白相连组成糖蛋白，而大量糖基的存在则可通过糖基化改变蛋白质分子的空间结构而封闭或破坏抗原表位，从而抑制机体产生免疫应答，对病毒起到保护作用。刺突蛋白的序列主要包括N端结构域(N-Terminal Domain,NTD)、受体结合结构域(Receptor Binding Domain,RBD)、融合肽段(Fusion peptide，FP)、2段七肽重复序列(Heptad Repeat，HR)、中央螺旋(Central Helix，CH)、连接域(Connector Domian,CD)、跨膜结构域(Transmembrane Domain,TD)等。　　SARS-CoV-2通过高度糖基化的刺突蛋白(Spike, S)上的受体结合域(RBD)与人受体蛋白血管紧张素转换酶(ACE2)结合，进而入侵人体细胞，因此刺突蛋白糖基化在改变病毒结合/功能和感染性方面起着关键作用。然而由于传统自下而上糖蛋白组学方法分析完整糖型面临挑战，因此在刺突蛋白受体结合域(S-RBD) 上揭示新O-聚糖的分子结构和聚糖异质性仍是个难题。　　基于此，2021年7月，威斯康星大学葛瑛教授团队在《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society, JACS)上发表了最新的成果，题为“Structural O‑Glycoform Heterogeneity of the SARS-CoV‑2 Spike Protein Receptor-Binding Domain Revealed by Top-Down Mass Spectrometry”。该研究利用自上而下蛋白质组学方法，提供了刺突糖蛋白不同O-糖型的高分辨率蛋白质解析图，为揭示其 O-聚糖的功能作用奠定了强大的分子基础。这种蛋白质解析方法可用于揭示新出现的 SARS-CoV-2 S-RBD 变体以及其他O-糖蛋白的结构O-糖型异质性。　　该工作中，研究人员通过利用捕集离子淌度 (TIMS)-四极杆飞行时间质谱法和超高分辨率傅里叶变换离子回旋共振质谱法解析了完整的 O-聚糖蛋白型的完整结构。自上而下的 TIMS-MS/MS 分离 S-RBD 的蛋白质构象异构体以揭示其气相结构异质性，而自上而下的 FTICR-MS/MS 提供深入的糖型分析，以明确识别聚糖结构和他们的糖基。　　该工作内容首次在结构上阐明了总共八种O-糖型及其相对分子丰度。该发现表明，这种自上而下的混合质谱分析方法可以提供S糖蛋白的不同 O-糖型的高分辨率蛋白质型解析图，这为揭示其 O-聚糖的功能作用奠定了强大的分子基础。这种蛋白质型解析方法可用于揭示新出现的 SARS-CoV-2 S-RBD 变体以及其他 O-糖蛋白的结构 O-糖型异质性。　　研究团队: https://labs.wisc.edu/gelab/　　葛瑛教授

人类大多数肿瘤是异质性的，由具有不同性质的细胞克隆组成，呈现出不同的特点。高度异质性肿瘤具有较差的临床疗效，但其潜在机制仍不清楚。肿瘤的转移性是大多数癌症患者死亡的原因。因此，了解转移进程的驱动因子是改善临床结果的关键。癌症基因组测序研究已经确定了原发性和转移性肿瘤之间具有极小的遗传差异，并显示原位肿瘤和远处转移病灶具有显著的亚克隆异质性。最近的一些研究表明：微观环境变化是肿瘤转移传播和生长的主要媒介，从而突出了在肿瘤进展中的非细胞自发因子的作用。本期IVIS视角小编带您探究一下Nature最近发表的论文：《亚克隆合作通过修饰局部和全身的免疫微观环境驱动肿瘤转移》本文揭示了表达IL11和FIGF (VEGFD)的乳腺癌细胞的小亚克隆协同作用促进转移进展并产生了驱动性和中性亚克隆组成的多克隆转移。单克隆、多克隆原发灶和转移灶的上皮细胞及基质细胞表达谱分析显示了这种协同作用是间接的，是通过局部和系统微环境介导的。作者确定中性粒细胞为主的白细胞群受表达IL11小亚克隆的调节，敲除中性粒细胞的表达，可以阻止肿瘤转移的生长。来自原发性肿瘤、血液和肺的CD45阳性细胞群的单细胞RNA-seq显示IL11作用于骨髓间充质基质细胞，可诱导产生致瘤性和转移性中性粒细胞前体。本文结合IVIS活体成像系统研究发现了非细胞自发因子和小亚克隆在肿瘤转移中起着关键作用。探究驱动转移的亚克隆协同作用分子机制本文用人类乳腺癌细胞系(MDAMB-468)的肿瘤（来源于异质性肿瘤异种移植模型），研究亚克隆在肿瘤表型之间的相互作用。作者之前已经证实一个小的亚克隆通过非细胞自主的相互作用可以驱动肿瘤生长。本文测试了18个亚克隆，每一种表达一种与转移和血管再生有关的分泌蛋白。并发现具有全部18个亚克隆的多克隆肿瘤生长最快（上图a）。相反只有白细胞介素11 (IL11) 和趋化因子 (C-C motif) 配体5在单克隆肿瘤能够促进肿瘤生长。我们还确定了表达IL11和低聚果糖诱导生长因子（FIGF也被称为VEGFD）的亚克隆两者的混合物在很大程度上能够复制肿瘤这种生长特点。克隆之间合作导致多克隆转移Nature Cell Biology :Published: 01 July 2019https://www.nature.com/articles/s41556-019-0346-xIL11缺失的多克隆肿瘤阻止了肿瘤的生长，揭示了IL11和FIGF因子在肿瘤生长中的协同作用。此外，多克隆肿瘤和仅包括IL11和FIGF亚克隆的肿瘤具有高度的转移性（上图b）。本文首先验证含有IL11+和FIGF+驱动因子的原发性转移瘤MDA-MB-468的克隆能力，像中性子亚克隆。单克隆或绿色荧光蛋白 (GFP)的多克隆混合物荧光素酶表达亲本细胞，红色荧光蛋白 (RFP)植入v5标记的IL11+细胞、RFP+FIGF+细胞植入到免疫缺陷NOG小鼠的乳腺脂肪垫。我们每周用卡尺测量原发肿瘤的生长情况并通过每周生物发光观察转移病灶成像。多克隆肿瘤（含5% IL11+、5%的FIGF+RFP+细胞和90%的GFP+亲本细胞）生长较快，转移性更强与单克隆和亲本肿瘤相比（如下图a）。中性粒细胞的系统性表达降低抑制了由IL11+和FIGF+亚克隆驱动的多克隆肿瘤的转移扩散(或生长)，因此，中性粒细胞的表型和功能特点取决于宿主环境。CD45+细胞群的单细胞分析鉴于作者之前的结果表明，中性粒细胞促进肿瘤转移。作者比较了DOX+或DOX-诱导小鼠血液和肺中性粒细胞单细胞转录组特点。IL11和FIGF诱导上调了几个信号通路如：TGFβ和JAK-STAT信号通路，它们与中性粒细胞的免疫系统中肿瘤预生成和预转移有关，这些特征来自肺部，而不是来自血液。尽管中性粒细胞在肺部有变化，作者通过single-cell RNA-seq没有检测到IL11或GIGF受体的表达。然而，IL11RA的细胞转录本在单独的细胞组中明显存在，这些细胞不能归为中性粒细胞或其他白细胞亚群。这些IL11RA阳性细胞表达编码GP130和SATA3的IL6ST基因，GP130是IL11信号通路中所必需的共同受体。STAT3是LI11下游的作用因子。基于细胞群中基因表达情况，其中还包括细胞外基质和发育相关蛋白，作者将该群体标记为和IL11反应的间充质基质细胞 (MStrCs)。虽然这个群体没有表达典型的间充质干细胞 (MSC)标记物，但其表现了普遍存在于干细胞相关基因的显著特征，这表明它可能是一种未特征化的间充质干细胞前体。之前的研究已经描述过间充质干细胞与白细胞之间的相互作用由多种细胞因子和趋化因子调节的。在本文的研究中，作者着重于研究两个分泌因子，选择的基础是基于作者之前的数据，它是由较小的亚克隆表达的且协同作用促进转移。IL11属于IL6家族的细胞因子，并在多种癌症的耐药性进展中起着重要的作用，包括前列腺癌和结肠癌。在乳腺癌中，IL11被认为和治疗的耐药性和骨转移相关，以及作为不良预后的标志物。FIGF是VEGFR2和VEGFR3的配体，可以刺激血管生成和淋巴管生成。本文发现白细胞可能不是IL11直接作用的细胞靶点，但可通过间充质基质细胞分泌因子（MStrCs）间接影响IL11。有趣的是，这些基质细胞也表达PLXDC2和ANTXR1，这在肿瘤相关的内皮细胞中是高表达的。因此，这些IL11RA阳性的间充质基质细胞可能是产生多种细胞类型的祖细胞。对中性粒细胞亚型的进一步认识和开发导致肿瘤转移的中性粒细胞靶向工具结合抗肿瘤细胞靶点的药物，有可能被用于预防乳腺癌转移研究。PerkinElmer IVIS小动物活体成像系统在该研究中提供了支持，如需了解详情欢迎与我们的工程师取得联系。点击链接了解IVIS小动物活体成像系统：https://url.cn/5fSl2r4关于珀金埃尔默：珀金埃尔默致力于为创建更健康的世界而持续创新。我们为诊断、生命科学、食品及应用市场推出独特的解决方案，助力科学家、研究人员和临床医生解决最棘手的科学和医疗难题。凭借深厚的市场了解和技术专长，我们助力客户更早地获得更准确的洞见。在全球，我们拥有12500名专业技术人员，服务于150多个国家，时刻专注于帮助客户打造更健康的家庭，改善人类生活质量。2018年，珀金埃尔默年营收达到约28亿美元，为标准普尔500指数中的一员，纽交所上市代号1-877-PKI-NYSE。了解更多有关珀金埃尔默的信息，请访问www.perkinelmer.com.cn。

p 　　2012年初的《国家药品安全“十二五”规划》中首次明确提出全面提高仿制药质量，对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。2012年11月，原国家食品药品监督管理局(SFDA)公布了《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》，2013年2月正式推出《仿制药质量一致性评价工作方案》，旨在通过仿制药质量一致性评价，促进我国仿制药整体水平的提升。时隔两年，在近日发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(以下简称《意见》)中，再次提出“推进仿制药质量一致性评价”。对此，业内人士在肯定的同时也强调，仿制药质量一致性评价仅仅依靠几个文件远远不够，更期待各方面携手打出配套“组合拳”，该项工作任重道远。 br/ /p p 　　 strong 判定“一致”仍需探索 /strong /p p 　　目前，国内专家对采用何种评价手段判断仿制药与被仿制药“一致”仍存在分歧：有人支持采取“体外溶出度”评价方法，有人则提倡进行生物等效性试验或临床试验。 /p p 　　上海市食品药品检验所谢沐风副主任药师是第一种评价方法的支持者。他表示，作为评价药物质量的核心，体现吸收速度和程度的生物利用度是决定疗效的关键。制药界通常通过测定仿制药与被仿制药在不同环境下溶出度的对比，来推测药品在人体内生物利用度的差异。如果在进行仿制的过程中没有进行这样的对比，或者在对比中没有科学的设计方法和指标，就很难成功仿制出高质量的药品。 /p p 　　对于反对者提出的“光凭体外溶出曲线够吗，要不要做生物等效性和其他临床试验来判定一致”的疑问，谢沐风的个人见解是：“若通过体外溶出度实验判定一致的话，至少有90%以上的概率可以判断仿制药与原研药质量一致，临床疗效一致。问题的关键是，应建立能客观反映制剂特点、具有适度灵敏度和区分力的方法。所确定的溶出条件，应针对不同类型的制剂，采用有针对性、有区分力的多种介质 应是在剖析了大量原研制剂多条特征溶出曲线的基础上，总结大量仿制制剂研发案例后得到的。” /p p 　　上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授的观点则是，对于体外溶出度指标，部分品种，特别是生物药剂学分类系统(BCS)中的第2类药物，即低溶解、高渗透的药物适用，但对于大多数药物还不完全适用。而体内生物利用度或等效性指标，一直被当成“一致”的金标准。但是，对于有些缓慢吸收或中毒浓度与有效浓度接近的品种，则不能根据简单的生物等效性试验来判断其“一致”，还需要药效学的验证。因此，仿制药质量一致性评价需要“case by case”，而不是一个模型通吃。 /p p 　　“目前，全球通行的做法是：仿制药必须首先与原研药进行质量对比和生物等效性研究，而不需要做大规模的临床试验。仿制药以原研药为对照进行生物等效性的对比研究，在80%~120%之间即认为两者具有生物等效性。”但是，首都医科大学北京天坛医院药剂科赵志刚教授表示，仿制药生物等效性的研究仅以少数健康志愿者作为受试人群，无法提供临床患者的药代动力学数据，临床等效需要进一步的临床对比研究才能获得可靠的数据。特别是对于癫痫、帕金森病、精神疾病、器官移植、心血管疾病和感染性疾病等领域治疗窗较窄的药物，仿制产品的使用仍是一个存在争议的问题。虽然各国药政部门要求仿制药要满足与原研药生物等效才能获准其上市，但对生物等效性的具体指标要求不尽相同。 /p p 　　在9月25日召开的2015药品审评审批制度改革与药物创新国际化合作研讨会上，中国食品药品检定研究院化药所副所长许鸣镝表示，仿制药质量一致性评价，应根据品种特性，采用适宜的技术方法。可首先选用体外评价方法，鼓励采用体内方法。前提条件是，与参比制剂进行全面比对研究，保证药学等效。体外评价方法，包括体外溶出曲线比较法，和其他反映产品内在质量特征的关键指标，如特征性杂质、原料晶型、辅料等 体内评价方法，包括生物等效性试验和临床有效性试验。 /p p 　　 strong 参比制剂首选原研 /strong /p p 　　业内对仿制药质量一致性评价的另一个关注点，则落在参比制剂上。赵志刚和谢沐风表示，1996年之前，我国的仿制药均由各省卫生部门批准生产，当时口服化学药品不需要做生物等效性试验。2002年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是质量一致性评价的重点。1996年之后，虽然很多药物是按照新药批准的，但这所谓的“新药”其实大多也是仿制国外的药物，虽然都按照国家法规做了一些研究，但并未要求做高标准的生物等效性试验，而且往往同时会有很多厂家被批准生产。结果出现一种奇特的现象：一家企业仿制原研药，达到了90%的生物利用度，按生物等效是合格的，被批准了 第二家仿制企业又按照第一家仿制企业做生物等效性试验，也达到90%的生物利用度，虽然也等效合格了，可实际只相当于原研药80%的生物利用度。如此一家一家仿下去，生物利用度却越仿越低。由此看出，参比的“标杆”是多么重要。 /p p 　　“好的仿制药应以原研药为仿制对象，这也是仿制药成为合格品的基本条件。”赵志刚表示，各个国家都规定仿制药的生物利用度与被仿制药相比，上下可以浮动20%，如果研发一个仿制药用的是另一个已经上市的仿制药为仿制对象，那么前者与原研药的生物利用度上下浮动的幅度可能就会超出20%。美国食品药品管理局(FDA)就要求，FDA不需要一种仿制药对另一种仿制药进行对比检测，仿制药只需以创新原研药作对照。2007年《药品注册管理办法》实施之后，我国也要求仿制药尽量以原研药为仿制对象。 /p p 　　此次《意见》中明确：对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报送评价结果。参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定，可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。 /p p 　　那么，对于参比的原研药，如果出现批次间体外溶出曲线不一致的情况怎么办?谢沐风认为，应秉承“不怀疑原研制剂品质”的理念。即便其体外溶出曲线有波动，也属于正常现象，该溶出行为的波动不会影响体内生物利用度和临床疗效。如果某条溶出曲线波动的确过大，可以不评价这条曲线。谢沐风强调，有条件的企业可以加强基础研究，先就同规格、同剂型的原研制剂进行溶出曲线剖析，为下一步开展工作进行准备。“一定要剖析哪些原研药的溶出曲线是代表其优良品质的关键曲线，即千万别比歪了”。 /p p 　　虽然目前针对仿制药质量一致性评价工作已发布了《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《口服固体制剂参比制剂确立指导原则》等，但陈桂良强调，目前评价工作的主要困难仍集中于参比制剂的选择以及体内体外评价指标的确定方面，而这两项工作没有临床医生、制剂学家的参与也很难获得认可。 /p p 　　 strong 企业期待细则出台 /strong /p p 　　自2012年仿制药质量一致性评价工作开展以来，外界称其进程缓慢。而放眼国际，日本进行仿制药质量一致性评价用了10多年时间，目前仍在进行。我国仿制药数量多，评价工作复杂，需要的时间可能更长。 /p p 　　许鸣镝透露，当前阶段，仿制药质量一致性评价的具体任务是：2007年10月1日前批准的国家基本药物中，化学药品仿制药的口服固体制剂300个品种，将在2018年底完成一致性评价。这300个品种涉及17897个批准文号、1883个药品生产企业。陈桂良介绍，中国食品药品检定研究院对75个品种进行了分配，其中39个品种找到了原研药，而36个尚无原研产品，目前该院网站上公示了5个品种溶出曲线评价方法的草案。 /p p 　　对此，谢沐风认为，2018年底，完成基药目录内300个化学仿制药口服固体制剂品种的一致性评价应该不成问题。但是，针对目前市场上近3000个化学仿制药口服固体制剂品种，评价任务依然艰巨。 /p p 　　因此，在一致性评价工作的推进中，需要各方携手，其中企业的参与至关重要。陈桂良表示，此次改革传递出的信号是，一致性评价的重点已经从药检系统转移到了生产企业，这是十分可喜的进步。许鸣镝指出：“在评价工作中，强调了企业的主体责任。”药品生产企业需要做的工作很多：按照公布的品种目录确定自身开展评价的品种(鼓励开展目录外品种的评价研究) 主动选择参比制剂，开展对比研究 完成研究工作，递交申报资料 积极配合药监部门开展的检查、检验工作 通过评价的品种，严格按照核准的处方、工艺生产等。 /p p 　　当然，谢沐风提醒，目前评价工作仍有一些问题尚未定论，只有在国家出台相关操作细则后才好紧密跟进，企业此时不宜盲干。 /p p 　　绿叶制药集团高级副总裁薛云丽告诉记者，绿叶制药有少量技术含量高、难度大的仿制药，在开发阶段就做了有深度的研究工作 近年又开展了相关探索及质量评价研究，获得了评价性数据，取得了阶段性成果。在工作中也发现了优势和不足，对提升产品内在品质起到良好的促进作用。但是，目前一致性评价启动的仅有口服基药，尚未建立参比制剂目录，也没有为企业非基药一致性评价的申报开辟通路，对不同口服剂型的评价也没有明确规定。 /p p 　　北京太洋药业有限公司有70多个制剂品种，一致性评价工作量之大可以想见。除了希望尽快出台相关品种的具体评价方案、尽快确定参比制剂外，该公司注册经理蔡莉萍还建议，如果某品种实验完成后与参比制剂不一致，将要面临变更工艺的补充申请，希望能够建立补充申请的快速审批通道。而对于没有参比制剂的品种，企业需要做临床试验，对于一些利润已经接近盈亏平衡线的品种及睡眠品种，如果再让企业拿出数目不菲的临床费用，对企业的决策层又是一个不小的考验。 /p p 　　《意见》中提及：“在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册 通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。”蔡莉萍认为，这还需要及时出台配套的政策及细则加以明确。比如，允许通过评价的企业在说明书或标签上标注什么样的内容?在临床应用、招标采购、医保报销等方面具体如何支持，有关部门如何执行?薛云丽也呼吁，企业由于增加了在评价研究方面的投入，产品成本也随之升高，利润降低，希望尽快出台配套的价格、招标采购及医保政策的支持办法。 /p p br/ /p

p 　　3月以来，CFDA发了一连串关于一致性评价的公告。一致性评价的执行细则看起来越来越明朗，但是大多数企业却纷纷叫苦，认为一致性评价的门槛太高且难以执行。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201604/insimg/09268ee9-6586-42a5-af4f-672d4bba4d5f.jpg" title=" 1.gif" / /p p 　　 strong 中小企业伤不起 /strong /p p 　　根据数据整理219个2018年前必须完成的基药口服药产品对应企业发现(见下表)，上海信谊、华润双鹤、白云山、石药等企业压力比较大。2015年华润双鹤利润额为6.61亿元，若以500万元一个产品预算，可以做130个基药产品的一致性评价，基本可以完成华润双鹤所需要进行的一致性评价产品的数量。但是对于未上市的中小企业而言，一年利润达不到3000万元，1年的利润紧巴巴地能完成6个产品就不错了。而且，500万元的投入未必能够保证一定能通过一致性评价，于是中小企业对一致性评价的态度更偏向观望。 /p p 　　2018年前必须完成基药口服药产品一致性评价数TOP20企业 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201604/insimg/f0ed2ae5-d5b4-4a2a-903d-92f3307ec051.jpg" title=" 2.gif" / /p p 　 strong 　一致性评价执行的难度 /strong /p p 　　1 .参比试剂的合法性 /p p 　　首先，参比试剂的原研厂家是哪家，有无在美国、欧盟和日本等国家上市，目前还能采购相关的原研药品吗，没有的话有无优质的仿制药仍在上市?以上信息的收集已难倒不少研发人员。其次，参比试剂的一次性进口的流程貌似仍在摸索中，也就是说就算知道哪个是目标研究对象了，国家还没准备好放行咧。最大的难度在于临床试验环节，需要提供原研药或国际认可的仿制药的质量标准。这大招据悉无人可破，或许企业还是先把CMC资料做好，说不定待能做BE临床了，原研地产化都完成一致性评价了，可以实行“拿来主义”了。 /p p 　　2. BE基地短缺 /p p 　　BE基地短缺且费用越来越贵是目前生产厂家与CRO公司比较烦恼的事情。对于基药这种难以为研究者带来论文收益的项目，研究者的合作意愿不那么高。而BE基地本来就有限，僧多粥少的情况下难免费用更加水涨船高。而且由于项目主动性在临床基地，临床基地提供的服务质量没有迹象在显著提高，那么CMC做好，工艺改好了，若栽在临床上，很难回溯究竟是哪方面没做好。 /p p 　　3. 研发外包困局 /p p 　　一致性评价还不等于以往的国内3.1类仿制药申报，目前国内大多数企业的研发团队并不能胜任，只有参与过美国、欧盟和日本的仿制药制剂申报并成功的研发团队相对经验比较丰富。这意味着大多数企业要选择外包，而外包的团队并不能保证项目的排他性，这对于国内企业而言，花钱仅仅是提高门槛，但是并不能保证在一致性的竞争中能够获得独家的地位。 /p p br/ /p

【点击报名】iCCA2023 第六届细胞分析网络会议 全日程公布！ 近些年来，通过生物信息学方法赋能新技术，解读复杂现象，已经成为探索和解决重要科学问题的强大助力。不同的癌症类型是否有共同的免疫功能异常特征？相同的免疫组分是否在不同组织和条件下保持功能的一致？不同类型的癌症、不同的患者为什么会对免疫治疗产生差异的响应？这些问题的解决将会极大推动肿瘤免疫治疗的发展。8月21日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民课题组在 Cell期刊发表了题为：A pan-cancer single-cell panorama of human natural killer cells 的研究论文。该研究以生物信息学数据整合为支撑，系统刻画了自然杀伤（NK）细胞在不同癌症类型和组织之间的异质性，发现了肿瘤微环境（TME）特异富集、杀伤功能异常的NK细胞亚类，揭示了NK细胞与微环境中其他组分的潜在调控关系。张泽民表示，这一工作创新性地整合利用大规模单细胞数据，揭示了NK细胞中的基因表达模式转变，捕捉了肿瘤免疫微环境的NK细胞亚群组分变化，为未来通过更全面的整合分析手段探索新的生物标志物和治疗靶点提供了助力，也为药物研发提供更准确、更全面的数据支持。该研究收集整理了大量公开的单细胞转录组数据，涉及24种癌症类型，包括了来自716名患者和47名健康对照的1223个样本的NK细胞单细胞表达谱数据。研究者克服了数据整合的多项难点，包括高精度分离NK细胞、去除复杂的批次效应等，首次在泛癌水平系统地鉴定到了14类NK细胞亚群，并详细地刻画了各类群的表型和功能多样性。基于整合的数据资源，研究人员发现NK细胞的亚群组成在不同癌症类型间表现出了明显的偏好性，肿瘤、癌旁组织和外周血中的NK细胞亚类分布也具有明显的差异。通过转录组定量分析，敏感性和特异性检验等生物信息技术筛选，研究者发现RGS1特异高表达在非血液来源的NK细胞上。该发现为后续进一步研究NK细胞的组织浸润提供了新的研究方向，也进一步突显了通过整合数据分析研究关键生物学问题的可行性。研究的主要发现进一步关注肿瘤微环境，研究者发现肿瘤组织中高度富集一群DNAJB1阳性的NK细胞。数据分析发现该群细胞具有功能失调的表型，包括杀伤性下降、抑制受体上升、高表达应激反应相关蛋白等，因此研究者将这一群细胞命名为肿瘤相关NK细胞。与经典认知的NK细胞的更高丰度有益于肿瘤患者的生存状态不同，研究者发现TaNK细胞的富集与多种癌症类型的不良预后、及免疫治疗的耐药显著相关。这些发现表明了TaNK细胞具有重要的生物学和临床应用价值，为后续开发NK细胞相关的免疫治疗方法提供了新的思路。NK细胞单细胞图谱的图摘要北京大学前沿交叉学科研究院PTN项目博士生唐非、BIOPIC/生命科学学院博士生李金虎为该论文的并列第一作者，BIOPIC助理研究员王东方、中国科学技术大学彭慧教授、BIOPIC副研究员朱琳楠为该论文的共同通讯作者。昌平实验室博士生亓璐及张泽民实验室其他成员为该研究做出了重要贡献。中国科学技术大学田志刚院士为本研究提供了重要帮助。研究得到了国家自然科学基金和北京市科学技术委员会的资助。论文链接地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.034

p 　　11月14日，清华大学化学系林金明教授课题组在《德国应用化学》(Angewandte Chemie International Edition)发表文章，论文标题：In Situ Scatheless Cell Detachment Reveals Connections Between Adhesion Strength and Viability at Single-Cell Resolution，DOI: 10.1002/anie.201710273，作者：Sifeng Mao, Wanling Zhang, Qiushi Huang, Masqooh Khan, Haifang Li, Katsumi Uchiyama, Jin-Ming Lin。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/noimg/95106bd3-3868-4bcf-a4ad-1aa09d2a212d.jpg" title=" u=1459581422,4157041204& amp fm=214& amp gp=0.jpg" / /p p 　　单细胞生物学为生物学的一些最基本的过程提供了见解，并促进了对生命奥秘的理解。 随着单细胞研究技术的不断拓展，需要复杂的分析工具来了解单细胞的各种行为和成分，以及它们在贴壁组织培养中的关系。课题组基于微流体芯片的活单细胞提取器(LSCE)从标准组织培养物中提取单个贴壁细胞，揭示了细胞的异质性和细胞粘附强度与细胞活力的关系，而且为单细胞生物学提供了新的方法。 /p p 　　《德国应用化学》(Angewandte Chemie International Edition)是化学领域的顶级期刊，收录的文章以简讯类为主，简讯主要分布在有机化学、生命有机化学、材料学、高分子化学等领域，无机化学、物理化学涉及相对较少。SCI收录期刊，2016-2017最新影响因子为11.994。 /p p 　　值得一提的是，多通道微流控芯片-质谱联用(Chip-MS)系统是清华大学林金明教授长期攻克的研究课题。2016年已与岛津公司合作，结合岛津现有的高性能质谱，成功地研制了具有多通道芯片细胞培养、显微观察、细胞代谢富集与分离、高灵敏质谱检测等多种功能的分析仪器。虽然还没有正式对外发售，但今年9月清华大学已与岛津中国联合举办的首期微流控芯片质谱联用细胞分析讲习会。 /p p 　　林金明教授介绍，第二期微流控芯片质谱联用细胞分析讲习会初步确定12月25日在上海举办。 /p

人类真皮成纤维细胞是皮肤的细胞成分，由于它们的动态细胞特性而表现出细胞间表型异质性。因此，单个真皮成纤维细胞可以有不同的细胞特性，负责伤口修复、纤维化或细胞外基质的重塑。脂质代谢在具有不同表型的成纤维细胞中是否存在不同的形态，以及脂质成分是否参与成纤维细胞亚型的建立尚不清楚。　　2022年4月，洛桑联邦理工学院的Laura Capolupo等人在Science上发表了题为“Sphingolipids control dermal fibroblast heterogeneity”的研究成果，通过空间分辨代谢组学和单细胞转录组学研究方法，通过研究单个细胞的脂质组成，揭示了鞘脂在成纤维细胞状态确定中的驱动作用。研究背景　　外部信号(例如激素、细胞因子和生长因子)和细胞自主特性(例如单个细胞的转录和代谢状态)共同决定细胞命运的决定。尽管在数十年的深入研究中，外部信号的作用方式已经得到了广泛的详细说明，但细胞自主对命运决定的分子基础仍难以捉摸。脂质参与能量代谢，负责生物膜的组装，充当信号分子，并与蛋白质相互作用以影响其功能和细胞内分布。脂质组成因细胞类型而异，并在分化事件中重新编程。然而，脂质组重塑是否以及如何帮助改变细胞特性尚不清楚。　　研究思路　　研究结果　　1. 通过空间代谢组学揭示脂质异质性的组织原理，单细胞分析显示脂质协同调节　　图1和图2展示了研究人员首先对原代真皮人成纤维细胞 (dHF) 进行了空间代谢组学解析，结合电喷雾电离液相色谱-质谱(ESI-LC/MS)和基于多反应监测(MRM)的脂质组学分析，发现dHF 中存在两个共存的脂质变异轴。一个轴与细胞内组织有关，另一个轴与脂质相关的细胞间异质性有关，其中鞘脂途径受到高细胞间变异性的影响。随后的单细胞脂质组根据脂质组成对细胞进行分组，产生了不同的细胞簇。当考虑鞘脂的水平时，某些鞘脂在特定的细胞簇中富集，表明 dHF 以不同的鞘脂代谢状态存在。　　研究人员随后用可识别不同鞘脂头部基团的荧光标记的细菌毒素对细胞进行染色，验证了这一结果，发现dHF 以亚稳态鞘脂代谢配置存在，与给定的表型状态相对应，并在细胞世代中持续存在，研究人员将这些脂质代谢状态称为lipotypes。　　图1 | dHFs的单离子空间代谢组学分析　　(A)空间代谢组学检测方法示意图　　(B)正离子模式检测的部分脂质成像图　　(C)每个像素的PCA坐标显示　　(D)前10种脂质的贡献度展示　　图2 | 单细胞脂质组学分析　　(A)空间代谢组数据单细胞分析方法示意图　　(B)显示通过257个细胞计算的脂质CV的条形图　　(C)脂质协变网络　　(D)单细胞脂质组学数据的t-SNE图　　(E)鞘脂染色t-SNE分布图　　(F)鞘脂前体和负责鞘脂的成像图　　2. 单细胞转录组测序对细胞类型进行分类并对应不同脂型结合分析　　研究人员接着对dHF 进行了单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)，并将转录组定义的亚型与鞘脂定义的亚型联系起来，发现特定的lipotypes与普遍的细胞状态有关，表明lipotypes是 dHF 细胞状态的标志物。此外，dHF lipotypes还反映在不同真皮区域的成纤维细胞亚型上，如真皮较深区域的网状成纤维细胞与较浅区域的乳头状成纤维细胞会呈现差异化的lipotypes，且与皮肤癌的相关性不同。由此，lipotypes可以在体内标记特定的 dHF 群体。　　图3 | 脂肪类型映射到转录细胞的状态　　(A)通过指定聚类对5652个单独DHF的scRNA序列进行UMAP嵌入分析　　(B)聚类标记基因的基因表达点图　　(C)A中单个dHF细胞的扩散图，突出了不同细胞状态之间转录变异轴　　(D)DHF的sRNA序列数据PAGA轨迹分析图　　(E)每个FACS分类的脂肪型群体的富集基因的平均基因表达热图　　(F)不同的脂型基因特征分数UMAP图　　(G)不同簇细胞的平均脂型z分数点图　　(H)ShTxB2e+、ShTxB1a/2e+、ChTxB+和triple+的PAGA轨迹分析图　　(I)成纤维细胞(ACTA2)和基底细胞(LMNA)的两种典型标记物的UMAP图　　(J)几种染色细胞的共焦显微照片　　3. 鞘脂扰动对细胞状态的影响　　研究人员最后探究了鞘脂扰动对细胞状态的影响，发现lipotypes异质性通过使原本相同的细胞对细胞外刺激的反应多样化来影响细胞特性，并且操纵鞘脂组成足以将细胞重新编程为不同的表型状态。此外，鞘脂还能整合到参与细胞状态确定的调节回路中，这些回路解释了代谢和转录成纤维细胞的异质性。具体来说，研究人员观察到鞘脂调节成纤维细胞生长因子2 (FGF2) 的信号传导，其中globo系列鞘脂Gb3/Gb4 充当正调节剂，而神经节苷脂GM1 充当负调节剂。反过来，FGF2 信号通过维持导致Gb3/Gb4 产生的替代代谢途径来抵消 GM1 的产生。　　图4 | 鞘脂扰动对FGF信号的影响　　相关讨论　　该研究通过将高分辨率质谱成像与单细胞转录组学相结合，测量了单个人类真皮成纤维细胞的脂质组和转录组，发现特定脂质代谢途径的细胞间变化有助于建立参与皮肤结构组织的细胞状态如图5所示。这为细胞间异质脂质代谢在多细胞系统的自组织中发挥指导作用提供了证据。图5 |鞘脂控制真皮成纤维细胞异质性

近期，Analytical Chemistry杂志上发表的一篇文章提出了一项创新性的用于抗体药物电荷异质性表征的分析技术——icIEF-MS。icIEF-MS联用技术平台与传统的SCX-MS对蛋白异质性进行交叉验证，而且更高的灵敏度、更出色的重复性和更低的样品残留，这将为蛋白药物电荷异质性表征提供一种新的策略。 原文见：Anal. Chem. 2023, 95, 4, 2548–2560 蛋白质的电荷异质性是由多种复杂机制所共同作用形成，包括细胞过程、化学降解和制造过程中的生产条件。这些因素中的许多修饰会引起蛋白质等电点 (pI) 值的变化，例如翻译后修饰（PTMs) 的发生，包括 c 端赖氨酸缺失、焦谷氨酸形成、脱酰胺化、唾液酸化和糖基化等，都会导致电荷变异体的形成，从而对药物的稳定性和溶解度产生重要影响。因此，对电荷异质性的可靠表征是评估关键质量属性 (CQA) 的重要步骤，也是确保治疗性mAbs在整个临床和商业开发期间保持一致质量的关键所在。 目前，全柱成像毛细管等电聚焦 (icIEF) 和离子交换色谱 (IEX) 是治疗性mAbs在研发和质量控制中进行电荷异质性分析的两种常用技术。然而，传统的cIEF-MS联用技术在研究蛋白质电荷变异体方面还存在着许多缺陷，如重复性差、操作复杂以及与MS离子源不兼容等问题。 CEInfinite icIEF分析兼制备型全柱成像毛细管电泳系统 基于一体化的icIEF-MS技术平台，使用加拿大品牌艾易尔斯生物科技（AES）开发的分析与制备一体的CEInfinte系统，可实现快速的icIEF分离，并配合使用高分辨率的Thermo Q-Exactive Plus质谱平台对蛋白质的电荷变异体进行鉴定。icIEF分离部分采用了与MS兼容的两性电解质，无需使用甲基纤维素和尿素作为添加的的涂层毛细管柱。通过创新的纳流ESI接口，检测蛋白质药物电荷变异的灵敏度和重复性得到了极大提高，整个icIEF-HRMS分析可在25分钟内完成，比传统cIEF-MS所需的60分钟更加迅速。此外，该平台还可以灵活切换到icIEF馏分收集模式，对蛋白质的电荷变异体组分进行组分收集，并进行深入表征，包括LC-MS肽图分析、IEX-MS 完整蛋白分析、生物相互作用等研究。整合icIEF-MS和基于icIEF的馏分收集将在mAb电荷异质性表征的全新MS策略。图1 icIEF-MS的原理图 利用该icIEF-MS系统对9种不同的治疗性mAb的电荷变异体进行表征，并对icIEF-MS的方法进行了系统验证。同时，我们还使用SCX-MS分析了所研究mAb的电荷异质性。两种手段的分析结果表明，icIEF在分离分辨率、灵敏度、低残留效应和精确分子量测量精度等方面都具有明显优势。我们相信，结合传统的IEC-MS技术平，台icIEF-MS将成为电荷异质性表征领域中的一项重要技术，为研究人员提供更加快速、准确、灵敏和高效的分析手段。 表1 九种单抗的等电点信息和使用的icIEF试剂● icIEF和SCX分离9种单克隆抗体的性能比较 ●在最优化条件下，通过icIEF-UV和SCX-UV分别分离了9种单克隆抗体，并进行了性能比较。两种分离工具均在10分钟内完成了高通量分离，所研究的单克隆抗体获得了相同的峰序列。在icIEF分离中，首先洗脱的是酸性最强的异质体，其次是主峰和碱性异质体，这与SCX分离的顺序相同。然而，对于大多数异质性mAb混合物，icIEF的分离效率显著高于SCX，这是因为iCIEF基于pI差异进行分离，微小pI差异的蛋白质异质体就可以得到高分离度的分离。在某些情况下，如英夫利西单抗，通过icIEF可以实现4种电荷变异体和一个主成分的基线分离，但使用SCX的分离效率却不佳。类似地，对于帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和地诺单抗，使用icIEF可以很好地检测出所有电荷变异体；然而，在使用SCX时，一些电荷变体却丢失了。尽管icIEF由于不同的分离机制而比SCX具有更宽的峰宽，但由于其pI的微小差异，icIEF表现出了更好的分离性能。图2 九种mAb的icIEF-UV图谱和SCX-UV谱图● icIEF和SCX串联MS的比较 ●如图3所示，icIEF-S和SCX-MS都可以用于鉴定阿替利珠单抗的电荷变异体。在SCX分离中，MS检测到的酸碱峰顺序与UV一致。而在icIEF分离中，碱性峰首先被纳流泵推向ESI源，因此MS检测中的酸碱峰顺序与UV检测的顺序相反。另一个显著的区别是，由于SCX-MS使用更高的流速，从UV到MS检测，柱外的峰展宽程度都较轻，这意味着UV峰形状与MS峰形状更一致。相比之下，icIEF-MS的较低迁移流速意味着柱外效应对icIEF分离的影响更大，从UV检测到MS检测，峰呈现更为明显的展宽，尤其是主峰，强度更高，并与稍低pI的酸性峰部分重叠。为了进一步提高icIEF-MS的分离度以克服峰展宽造成的分辨率损失，可以使用窄pH的两性电解质、新型的涂层分离毛细管柱和纳流ESI源。图3 以阿替利珠单抗为研究对象，比较icIEF-MS 和 SCX-MS分离效果：UV谱图(左)和MS-TIC谱图(右)。 在分析单克隆抗体时，icIEF-MS的信号响应比SCX-MS高。虽然icIEF-MS的样品载量只有SCX-MS的十分之一，但如图3所示。icIEF-QE Plus MS的TIC强度与SCX-Orbitrap Exploris 240相同（Orbitrap Exploris 240比QE Plus MS具有更高的检测灵敏度）。icIEF-MS比SCX-MS灵敏度高的原因有两个：首先，icIEF-MS的纳流流速（小于5μL/min）远低于SCX-MS的流速（300 μL/min），这导致icIEF-MS的去溶剂化效率和离子化效率较高，从而极大的提高了MS灵敏度和动态范围，即使样品量低至1 ng。此外，在icIEF-MS中，补偿液采用含0.5% FA的50%乙腈，流速为5 μL/min，纳流泵速为50-100 nL/min。在此比例下，进入MS的最终流动相处于酸性条件，而文章中用于SCX-MS的洗脱流动相的pH接近mAb的pI点 (pH 7~10)，洗脱是在中性碱性条件下进行的，而在中性/碱性条件下，蛋白质与质子结合的能力比酸性条件下弱得多。因此，与SCX-MS相比，icIEF-MS在较低的电荷状态下具有更多的电荷数量，从而增加了电离和质谱效率。 总之，icIEF和SCX是两种有效的单克隆抗体分离工具，在高通量条件下分离效率都很高。然而，在icIEF-MS中，由于低迁移流速和酸性流动相的使用，其灵敏度比SCX-MS更高。这些结果表明，icIEF-MS是一种具有优越性能的单克隆抗体分离和表征方法，可以应用于生物制药的研究发现和质量控制。(A)(D) 图4 阿替利珠单抗的高灵敏度icIEF-MS表征分析:不同浓度(0.0 5 ~ 2 mg/mL ) 阿替利珠单抗(A) 的UV谱图，TIC (B) 和 MS(C )谱均为0.05 mg/mL；电荷变异体的浓度与MS响应强度的关系如图(D)所示。 图4展示了icIEF-QE Plus MS 在不同浓度阿替利珠单抗的结果，见图4。从酸性变异体和碱性变异体的 TIC和MS谱图得出，即使在 0.05 mg/ mL的最低浓度 (3倍S/N的UV信号)下，MS仍然检测到所有电荷变异体的明显信号。而SCX-QE Plus MS不能达到0.05 mg/ml的检出限。而在已报道的传统cIEF-MS研究中，典型的蛋白质分析浓度为 0.1~ 2 mg/mL。● icIEF-MS和SCX-MS的质量准确度比较 ●icIEF-MS 不仅在灵敏度上表现更优，而且在质量准确度方面也优于 SCX-MS。质量准确度是 MS 检测的一个关键指标，这取决于 MS 的分辨率。可达到的质量分辨率不仅取决于仪器的质量分辨率极限，还受电离过程的影响。加合物会使离子信号变宽，因为它们不仅来自于多重质子化的分析物，还来自于携带加合物的分析物。因此，更多的加合物会导致较差的分辨率和较大的质量误差（即较差的精度）。虽然源内碰撞诱导裂解（CID）可以减少加合物的形成，但并不是所有加合物都可以被去除。如表2所示，尽管使用了110 V 的源内CID值，但SCX-MS 获得的质谱峰仍然比 icIEF-MS 获得的质谱峰宽，导致SCX-MS 主成分的 MW 偏差（5.4 ppm）大于 icIEF-MS（2.7 ppm）。另一个例子是贝伐珠单抗，在没有脱盐预处理的情况下，SCX-MS 对贝伐珠单抗的 MW 偏差高达33.9 ppm。脱盐后进行分析，贝伐珠单抗的偏差降低到12.8 ppm。而 icIEF-MS，由于加合离子形成较少，即使不脱盐，获得的贝伐珠单抗的偏差也仅为9.6 ppm。表2 阿替利珠单抗的电荷变异体的icIEF-MS和SCX-MS分析结果比较● icIEF-MS和SCX-MS的残留效应 ●相比 SCX-MS，icIEF-MS 的残留效应要小得多。在对阿替利珠单抗分析后，icEF-MS 使用含有4% HR 8.5&minus 9.5 两性电解质的水溶液作为空白样本，而 SCX-MS 使用水作为空白样本。在 icIEF-UV 检测中未观察到明显信号，而 SCX-UV 在阿替利珠单抗峰值处检测到了信号残留。SCX-TIC 和 icIEF-TIC 中有信号峰相对明显，保留时间分别为6.82和21.5 min，。从这两个信号峰提取的 MS 数据通过去卷积得出，SCX-TIC检测到的残余信号是阿替利珠单抗，而 icIEF-TIC 检测到的信号只是两性电解质，这意味着 icIEF-MS 中没有检测到残余分析信号。低残留率使得 icIEF-MS 对微量蛋白电荷变异体的检测更加准确和可靠，避免了假阳性结果。图5 icIEF-MS和SCX-MS的残留效应的比较：SCX-MS (A-C)显示残留阿替利珠单抗信号，而icIEF (D-F)没有残留分析物信号。如图4和图5所示，观察到1500~2500 m/z 的背景信号，MS信息证实它们不是蛋白质，而是来自两性电解质和溶剂背景，背景离子不干扰mAb电荷变异体的鉴定。 ● icIEF-MS鉴定蛋白质的可重复性 ● 针对阿替利珠单抗电荷变异体进行的重复性考察表明，icIEF-MS 平台对其测定表现出良好的重复性。通过 icIEF-MS 对批间蛋白质样品进行鉴定，所有批间检测到的相同电荷变异的质量偏差都很小（表3列出了所有9种mAb的电荷变异体的修饰鉴定结果。酸性变异体的表征比碱性变异体更具挑战性，因为酸性变异体具有更复杂的修饰。虽然这种酸性修饰通常可以通过 pI 来区分，但它们在分子质量上的差异相当小。icIEF在线串联高分辨率质谱可以通过结合完整的蛋白质分子量和测量的pI值来阐明蛋白质的结构信息，为解决酸性电荷变异体的难题提供一个有用的icIEF-MS联用平台。表3 九种单克隆抗体的电荷变异体的iCIEF-MS表征结果在对一系列不同的治疗性单克隆抗体进行电荷变异体表征时，icIEF-MS 和 SCX-MS 可以获得类似的结果。然而，icIEF-MS 在分离分辨率、灵敏度、低残留效应和 MW 测量准确度方面比 SCX-MS 展现出更多的优势。因此，将 icIEF-HRMS 分析与更常见的 SCX-MS 相结合，通过正交的验证，可以为分离和鉴别蛋白电荷变异体提供更加全面的分析策略。 如需进一步了解相关信息，可联系我们获取更多文献。艾易尔斯生物科技（AES）致力于全柱成像毛细管等电聚焦技术（icIEF）技术与质谱的联用、馏分制备以及高分辨分离等领域。

在竞争激烈的装饰材料行业，色彩管理已成为品牌商传递品牌个性和理念的重要工具。然而，由于材料表面的多样性和复杂性，以及生产过程中多变因素的影响，色彩管理面临诸多挑战。保持色彩一致性，特别是在不同生产批次和不同环境条件下，尤为困难。为了解决这些问题，科学的色彩管理解决方案应运而生。通过采用这些先进的色彩管理系统，企业不仅能够快速准确地实现色彩的一致性，还能以高性价比的方式提升市场竞争力。这些解决方案不仅帮助企业在竞争激烈的市场中保持领先地位，还能够减少资源浪费，推动环境的可持续发展。这种色彩管理解决方案不仅提高了生产效率和产品质量，还增强了品牌的市场认知度和美誉度。随着消费者对环境可持续性要求的不断提高，采用科学色彩管理的企业在市场上将获得更多的认可和支持。企业在实施色彩管理解决方案时，可以显著减少废品率，降低生产成本，并提升产品的一致性和可靠性。通过持续改进和创新，企业不仅能满足消费者日益增长的需求，还能在可持续发展道路上迈出坚实的一步。一、为何目测不足以评估装饰材料的色彩？色彩管理是装饰材料行业中的一个关键环节，但仅凭目测评估色彩存在许多局限性。观察色彩依赖于三个主要因素——我们的眼睛、光线和物体，而这三者都充满了变数和不确定性。以下是详细的说明：1. 光线类型的变化：不同环境下的光源差异会显著影响色彩的呈现。在验收环节、展厅和家中的照明条件各不相同，即使是同一件装饰材料，其颜色也可能看起来截然不同。除了灯光条件，不同的观察角度和背景颜色也会对色彩感知产生影响。例如，强烈的自然光可能会使颜色看起来更鲜艳，而在昏暗的室内光线下，颜色可能显得更加暗沉。此外，光源的色温变化（如日光与荧光灯的区别）也会导致色彩感知的显著差异。2. 人眼的观感差异：人眼的色彩感知受多种因素影响，包括遗传基因、色彩记忆、眼睛疲劳、色觉缺陷和药物作用等。这意味着，在设计、生产和交付等多个环节中，由于每个人的色彩感知不同，色彩信息的传递可能出现误差。例如，一个有轻微色觉缺陷的人可能无法准确辨别某些颜色之间的细微差异，而疲劳的眼睛也会影响色彩判断。这些差异可能导致最终产品的色彩与设计初衷不符，进而影响客户满意度和品牌形象。3. 物体的反射特性：装饰材料表面的油墨特性决定了哪些波长的光被吸收，哪些被反射。所使用的颜料、不透明度和清漆种类都会影响光线的反射方式，进而影响在不同光源下的色彩表现。例如，高光泽的材料可能在强光下反射更多光线，显得更加明亮，而哑光材料则会显得更为柔和。同样，不同类型的涂层和基材也会对颜色表现产生显著影响，增加了色彩管理的复杂性。凹印的颜色质量受到环境温湿度、印版网深、油墨粘度和稳定性等多种因素的影响。装饰材料种类丰富，基材多样（如布纹、木纹、石纹），这些基材的颜色并非常见的白色，增加了配色的难度。为了提高配色质量和效率，并减少废料的产生，需要使用专业的配色工具。这些工具可以帮助企业在色彩管理过程中实现更高的精确度和一致性，从而提高产品质量，增强市场竞争力。二、装饰材料色彩解决方案在装饰材料行业，色彩管理是确保产品品质和品牌形象的一项重要工作。然而，由于环境光线、观察角度和材料表面特性的多变，保持色彩一致性一直是一个挑战。为了应对这些复杂的色彩管理问题，引入先进的色彩解决方案是关键。这些解决方案不仅能够在不同光源下准确评估色彩，还能通过高效的色彩控制软件实现稳定的生产和高质量的产品输出。SpectraLight QC 标准光源房作为视觉色彩评估的重要工具，SpectraLight QC 标准光源房配备D65、TL84、CWF和U35四种光源，可以在不同色温下同时观察板材的色彩。通过这种方式，保证了产品色彩品质，避免了因客户光线不同而导致的同色异谱现象。Ci64 积分球分光光度仪Ci64 积分球分光光度仪通过读取各种材料的色彩数据，为生产或装配过程中的各个环节提供基准测量。使用标准测量方式，公司可以立即鉴别出颜色和光泽度的差异，确保准确的颜色读取，从而维持产品的一致性。Color iQC Print 品控软件Color iQC Print 品控软件涵盖多重光谱曲线，能够对比多种光源下的数据，以预防同色异谱现象并实现稳定的大货生产。该软件还可以自动生成专业色彩分析报告，以色差值形式精准反馈色彩准确性，确保生产过程中每一批次的颜色都符合标准。InkFormulation 油墨配色软件InkFormulation 油墨配色软件能够实现灵活控制配方和分类，改进基本材料处理方法，简化对油墨膜厚度的正确定义，并更有效地使用剩余油墨和印刷余料。通过这种方式，企业可以优化油墨使用，减少浪费，同时确保色彩的稳定性和一致性。通过这些先进的色彩解决方案，装饰材料企业可以显著提升色彩管理水平，确保产品在市场中的竞争力和品牌的美誉度。三、如何通过数字化色彩工作流程破解难题确保供应链中的色彩稳定性和一致性，关键在于数字化的色彩指定和评估。这种方法结合了实物参考和色彩的数字值。一旦将色彩评估的重点从依赖实物参考转向使用已知的数字值，任何人都可以更准确地实现原始设计意图的色彩，并在不同工厂之间保持一致性。通过数字化色彩工作流程，各环节都能更高效地协同工作，确保最终产品的色彩质量。全屋定制板膜配套色彩解决方案①板膜的工艺流程②素色类色彩管控方案③图案类色彩管控方案四、关于爱色丽“爱色丽彩通 ”总部位于美国密歇根州，成立于1958年。作为全球知名的色彩趋势、科学和技术公司，爱色丽彩通提供服务和解决方案，帮助品牌、制造商和供应商管理从设计到最终产品的色彩。如果您需要更多信息，请关注官方微信公众号：爱色丽彩通

日前，国务院办公厅引发《关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》，其中热别强调要加快推进已上市仿制药质量和疗效一致性评价。　　《意见》中谈到，鼓励药品生产企业按相关指导原则主动选购参比制剂，合理选用评价方法，开展研究和评价。对需进口的参比制剂，加快进口审批，提高通关效率。对生物等效性试验实行备案制管理，允许具备条件的医疗机构、高等院校、科研机构和其他社会办检验检测机构等依法开展一致性评价生物等效性试验，实施办法另行制定。　　食品药品监管等部门要加强对企业的指导，推动一致性评价工作任务按期完成。对通过一致性评价的药品，及时向社会公布相关信息，并将其纳入与原研药可相互替代药品目录。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种 未超过3家的，优先采购和使用已通过一致性评价的品种。加快按通用名制订医保药品支付标准，尽快形成有利于通过一致性评价仿制药使用的激励机制。　　详细内容如下：国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见国办发〔2017〕13号　　各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构：　　为深化医药卫生体制改革，提高药品质量疗效，规范药品流通和使用行为，更好地满足人民群众看病就医需求，推进健康中国建设，经国务院同意，现就进一步改革完善药品生产流通使用有关政策提出如下意见：　　一、提高药品质量疗效，促进医药产业结构调整　　(一)严格药品上市审评审批。新药审评突出临床价值。仿制药审评严格按照与原研药质量和疗效一致的原则进行。充实审评力量，加强对企业研发的指导，建立有效的与申请者事前沟通交流机制，加快解决药品注册申请积压问题。优化药品审评审批程序，对临床急需的新药和短缺药品加快审评审批。借鉴国际先进经验，探索按罕见病、儿童、老年人、急(抢)救用药及中医药(经典方)等分类审评审批，保障儿童、老年人等人群和重大疾病防治用药需求。对防治重大疾病所需专利药品，必要时可依法实施强制许可。加强临床试验数据核查，严惩数据造假行为。全面公开药品审评审批信息，强化社会监督。　　(二)加快推进已上市仿制药质量和疗效一致性评价。鼓励药品生产企业按相关指导原则主动选购参比制剂，合理选用评价方法，开展研究和评价。对需进口的参比制剂，加快进口审批，提高通关效率。对生物等效性试验实行备案制管理，允许具备条件的医疗机构、高等院校、科研机构和其他社会办检验检测机构等依法开展一致性评价生物等效性试验，实施办法另行制定。食品药品监管等部门要加强对企业的指导，推动一致性评价工作任务按期完成。对通过一致性评价的药品，及时向社会公布相关信息，并将其纳入与原研药可相互替代药品目录。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种 未超过3家的，优先采购和使用已通过一致性评价的品种。加快按通用名制订医保药品支付标准，尽快形成有利于通过一致性评价仿制药使用的激励机制。　　(三)有序推进药品上市许可持有人制度试点。优先对批准上市的新药和通过一致性评价的药品试行上市许可持有人制度，鼓励新药研发，促进新产品、新技术和已有产能对接。及时总结试点经验，完善相关政策措施，力争早日在全国推开。　　(四)加强药品生产质量安全监管。督促企业严格执行药品生产质量管理规范(GMP)，如实记录生产过程各项信息，确保数据真实、完整、准确、可追溯。加强对企业药品生产质量管理规范执行情况的监督检查，检查结果向社会公布，并及时采取措施控制风险。企业对药品原辅料变更、生产工艺调整等，应进行充分验证。严厉打击制售假劣药品的违法犯罪行为。　　(五)加大医药产业结构调整力度。加强技术创新，实施重大新药创制科技重大专项等国家科技计划(专项、基金等)，支持符合条件的企业和科研院所研发新药及关键技术，提升药物创新能力和质量疗效。推动落后企业退出，着力化解药品生产企业数量多、规模小、水平低等问题。支持药品生产企业兼并重组，简化集团内跨地区转移产品上市许可的审批手续，培育一批具有国际竞争力的大型企业集团，提高医药产业集中度。引导具有品牌、技术、特色资源和管理优势的中小型企业以产业联盟等多种方式做优做强。提高集约化生产水平，促进形成一批临床价值和质量水平高的品牌药。　　(六)保障药品有效供应。卫生计生、工业和信息化、商务、食品药品监管等部门要密切协作，健全短缺药品、低价药品监测预警和分级应对机制，建立完善短缺药品信息采集、报送、分析、会商制度，动态掌握重点企业生产情况，统筹采取定点生产、药品储备、应急生产、协商调剂等措施确保药品市场供应。采取注册承诺、药价谈判、集中采购、医保支付等综合措施，推动实现专利药品和已过专利期药品在我国上市销售价格不高于原产国或我国周边可比价格，并实施动态管理。加强对麻醉药品和精神药品的管理。支持质量可靠、疗效确切的医疗机构中药制剂规范使用。　　二、整顿药品流通秩序，推进药品流通体制改革　　(七)推动药品流通企业转型升级。打破医药产品市场分割、地方保护，推动药品流通企业跨地区、跨所有制兼并重组，培育大型现代药品流通骨干企业。整合药品仓储和运输资源，实现多仓协同，支持药品流通企业跨区域配送，加快形成以大型骨干企业为主体、中小型企业为补充的城乡药品流通网络。鼓励中小型药品流通企业专业化经营，推动部分企业向分销配送模式转型。鼓励药品流通企业批发零售一体化经营。推进零售药店分级分类管理，提高零售连锁率。鼓励药品流通企业参与国际药品采购和营销网络建设。　　(八)推行药品购销“两票制”。综合医改试点省(区、市)和公立医院改革试点城市要率先推行“两票制”，鼓励其他地区实行“两票制”，争取到2018年在全国推开。药品流通企业、医疗机构购销药品要建立信息完备的购销记录，做到票据、账目、货物、货款相一致，随货同行单与药品同行。企业销售药品应按规定开具发票和销售凭证。积极推行药品购销票据管理规范化、电子化。　　(九)完善药品采购机制。落实药品分类采购政策，按照公开透明、公平竞争的原则，科学设置评审因素，进一步提高医疗机构在药品集中采购中的参与度。鼓励跨区域和专科医院联合采购。在全面推行医保支付方式改革或已制定医保药品支付标准的地区，允许公立医院在省级药品集中采购平台(省级公共资源交易平台)上联合带量、带预算采购。完善国家药品价格谈判机制，逐步扩大谈判品种范围，做好与医保等政策衔接。加强国家药品供应保障综合管理信息平台和省级药品集中采购平台规范化建设，完善药品采购数据共享机制。　　(十)加强药品购销合同管理。卫生计生、商务等部门要制定购销合同范本，督促购销双方依法签订合同并严格履行。药品生产、流通企业要履行社会责任，保证药品及时生产、配送，医疗机构等采购方要及时结算货款。对违反合同约定，配送不及时影响临床用药或拒绝提供偏远地区配送服务的企业，省级药品采购机构应督促其限期整改 逾期不改正的，取消中标资格，记入药品采购不良记录并向社会公布，公立医院2年内不得采购其药品。对违反合同约定，无正当理由不按期回款或变相延长货款支付周期的医疗机构，卫生计生部门要及时纠正并予以通报批评，记入企事业单位信用记录。将药品按期回款情况作为公立医院年度考核和院长年终考评的重要内容。　　(十一)整治药品流通领域突出问题。食品药品监管、卫生计生、人力资源社会保障、价格、税务、工商管理、公安等部门要定期联合开展专项检查，严厉打击租借证照、虚假交易、伪造记录、非法渠道购销药品、商业贿赂、价格欺诈、价格垄断以及伪造、虚开发票等违法违规行为，依法严肃惩处违法违规企业和医疗机构，严肃追究相关负责人的责任 涉嫌犯罪的，及时移送司法机关处理。健全有关法律法规，对查实的违法违规行为，记入药品采购不良记录、企事业单位信用记录和个人信用记录并按规定公开，公立医院2年内不得购入相关企业药品 对累犯或情节较重的，依法进一步加大处罚力度，提高违法违规成本。实施办法另行制定。食品药品监管部门要加强对医药代表的管理，建立医药代表登记备案制度，备案信息及时公开。医药代表只能从事学术推广、技术咨询等活动，不得承担药品销售任务，其失信行为记入个人信用记录。　　(十二)强化价格信息监测。健全药品价格监测体系，促进药品市场价格信息透明。食品药品监管部门牵头启动建立药品出厂价格信息可追溯机制，建立统一的跨部门价格信息平台，做好与药品集中采购平台(公共资源交易平台)、医保支付审核平台的互联互通，加强与有关税务数据的共享。对虚报原材料价格和药品出厂价格的药品生产企业，价格、食品药品监管、税务等部门要依法严肃查处，清缴应收税款，追究相关责任人的责任。强化竞争不充分药品的出厂(口岸)价格、实际购销价格监测，对价格变动异常或与同品种价格差异过大的药品，要及时研究分析，必要时开展成本价格专项调查。　　(十三)推进“互联网+药品流通”。以满足群众安全便捷用药需求为中心，积极发挥“互联网+药品流通”在减少交易成本、提高流通效率、促进信息公开、打破垄断等方面的优势和作用。引导“互联网+药品流通”规范发展，支持药品流通企业与互联网企业加强合作，推进线上线下融合发展，培育新兴业态。规范零售药店互联网零售服务，推广“网订店取”、“网订店送”等新型配送方式。鼓励有条件的地区依托现有信息系统，开展药师网上处方审核、合理用药指导等药事服务。食品药品监管、商务等部门要建立完善互联网药品交易管理制度，加强日常监管。　　三、规范医疗和用药行为，改革调整利益驱动机制　　(十四)促进合理用药。优化调整基本药物目录。公立医院要全面配备、优先使用基本药物。国家卫生计生委要组织开展临床用药综合评价工作，探索将评价结果作为药品集中采购、制定临床用药指南的重要参考。扩大临床路径覆盖面，2020年底前实现二级以上医院全面开展临床路径管理。医疗机构要将药品采购使用情况作为院务公开的重要内容，每季度公开药品价格、用量、药占比等信息 落实处方点评、中医药辨证施治等规定，重点监控抗生素、辅助性药品、营养性药品的使用，对不合理用药的处方医生进行公示，并建立约谈制度。严格对临时采购药品行为的管理。卫生计生部门要对医疗机构药物合理使用情况进行考核排名，考核结果与院长评聘、绩效工资核定等挂钩，具体细则另行制定。　　(十五)进一步破除以药补医机制。坚持医疗、医保、医药联动，统筹推进取消药品加成、调整医疗服务价格、鼓励到零售药店购药等改革，落实政府投入责任，加快建立公立医院补偿新机制。推进医药分开。医疗机构应按药品通用名开具处方，并主动向患者提供处方。门诊患者可以自主选择在医疗机构或零售药店购药，医疗机构不得限制门诊患者凭处方到零售药店购药。具备条件的可探索将门诊药房从医疗机构剥离。探索医疗机构处方信息、医保结算信息与药品零售消费信息互联互通、实时共享。各级卫生计生等部门要结合实际，合理确定和量化区域医药费用增长幅度，并落实到医疗机构，严格控制医药费用不合理增长。定期对各地医药费用控制情况进行排名，并向社会公布，主动接受监督。将医药费用控制情况与公立医院财政补助、评先评优、绩效工资核定、院长评聘等挂钩，对达不到控费目标的医院，暂停其等级评审准入、新增床位审批和大型设备配备等资格，视情况核减或取消资金补助、项目安排，并追究医院院长相应的管理责任。　　(十六)强化医保规范行为和控制费用的作用。充分发挥各类医疗保险对医疗服务行为、医药费用的控制和监督制约作用，逐步将医保对医疗机构的监管延伸到对医务人员医疗服务行为的监管。探索建立医保定点医疗机构信用等级管理和黑名单管理制度。及时修订医保药品目录。加强医保基金预算管理，大力推进医保支付方式改革，全面推行以按病种付费为主，按人头付费、按床日付费等多种付费方式相结合的复合型付费方式，合理确定医保支付标准，将药品耗材、检查化验等由医疗机构收入变为成本，促使医疗机构主动规范医疗行为、降低运行成本。　　(十七)积极发挥药师作用。落实药师权利和责任，充分发挥药师在合理用药方面的作用。各地在推进医疗服务价格改革时，对药师开展的处方审核与调剂、临床用药指导、规范用药等工作，要结合实际统筹考虑，探索合理补偿途径，并做好与医保等政策的衔接。加强零售药店药师培训，提升药事服务能力和水平。加快药师法立法进程。探索药师多点执业。合理规划配置药学人才资源，强化数字身份管理，加强药师队伍建设。　　药品生产流通使用改革涉及利益主体多，事关人民群众用药安全，事关医药产业健康发展，事关社会和谐稳定。各地、各部门要充分认识改革的重要性、紧迫性和艰巨性，投入更多精力抓好改革落实。要加强组织领导，结合实际细化工作方案和配套细则，完善抓落实的机制和办法，把责任压实、要求提实、考核抓实，增强改革定力，积极稳妥推进，确保改革措施落地生效。要及时评估总结工作进展，研究解决新情况、新问题，不断健全药品供应保障制度体系。要加强政策解读和舆论引导，及时回应社会关切，积极营造良好的舆论氛围。　　国务院办公厅　　2017年1月24日

p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 　　为进一步规范和提高疫苗临床研发水平，落实国家关于加强疫苗质量安全监管工作的要求，明确和统一临床技术标准，保证同类疫苗注册上市时具有相似的安全性和有效性，指导非创新性疫苗的临床研发和评价，国家药品监督管理局决定制订相关技术指导原则。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 600px height: 424px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201912/uepic/df424c09-d101-412c-b42a-8a515a0b5d84.jpg" title=" 疫苗一致性评价.png" alt=" 疫苗一致性评价.png" width=" 600" height=" 424" border=" 0" vspace=" 0" / /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 　　其中，指导原则中非创新性疫苗是指已有同类疫苗在中国境内上市，其在质量、安全性和有效性方面与已上市同类疫苗具有可比性的疫苗。适用于采用免疫原性替代终点进行有效性评价的非创新性疫苗。 /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 　　此外，对涉及处方和生产工艺等变更的疫苗，如需要通过临床可比性研究进一步评价其变更可行性的，也可参考本指导原则。 /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 　　 strong 对于临床前研究 /strong ，通常应首先进行候选疫苗(或称试验疫苗)与已上市同类疫苗(或称对照疫苗)在药学和非临床方面的比对研究，其比较数据结合临床试验结果用于评价两种疫苗的可比性。 /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 　 strong 　对于临床研究 /strong ，疫苗临床可比性研究通常采用非劣效性的试验设计，疫苗的临床批(次)间一致性评价则采用等效性检验。其中，随机对照临床试验一般应选择原研产品作为对照疫苗。选择非原研产品时应提供充分、合理的依据。 /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 　　 strong 对于临床终点 /strong ，除采用抗体阳转率、几何平均滴度/浓度(GMT/GMC)等作为主要评价指标外，还可以以免疫原性作为替代终点，另外，在缺少可靠的免疫原性替代终点时，应进行临床保护效力试验，无法提供保护效力试验时应阐明理由，并提供支持注册的其他证据。 /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 　　本指导原则主体内容共分六个部分。 /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 　　第一部分“前言”，说明本指导原则的起草背景，明确了适用范围。 /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 　　第二部分“临床试验前的考虑”，简要介绍了开展临床可比性研究前，在疫苗临床研发立题、药学和非临床研发方面的考虑。 /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 　　第三部分“临床试验设计的一般考虑”，详细阐述了临床可比性研究中对照疫苗的选择、研究疫苗管理及免疫原性替代指标的具体要求，重申了安全性评价的考虑。对批间临床一致性研究和临床试验生物标本检测的要求也进行了详细介绍。 /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 　　第四部分“临床试验设计的统计学考虑”，详细介绍了疫苗临床可比性研究中统计处理应遵循的一般原则，并重点介绍了非劣效、等效研究设计的具体考虑，包括界值的确定、样本量估算及缺失数据处理等。 /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 　　第五部分“数据管理和质量保证”，针对临床试验数据管理和质量保证诸多环节明确了技术要求。对于数据库提交的标准也进行了说明。 /p p style=" margin-top: 10px margin-bottom: 10px line-height: 1.5em " 　　第六部分“临床试验结果评价”，从安全性和免疫原性两个方面结合临床可比性研究的特点，阐明了技术评价的标准，强调了对临床结果可评价性的要求。 /p p 　　 strong 附件： /strong /p p style=" text-indent: 2em " strong /strong /p p style=" line-height: 16px text-indent: 2em " img style=" vertical-align: middle margin-right: 2px " src=" /admincms/ueditor1/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" / a style=" font-size:12px color:#0066cc " href=" https://img1.17img.cn/17img/files/201912/attachment/8450969e-d673-43c3-aba8-e94c941df091.docx" title=" 1.预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则.docx" 1.预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则.docx /a strong 　 /strong /p p style=" line-height: 16px text-indent: 2em " img style=" vertical-align: middle margin-right: 2px " src=" /admincms/ueditor1/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" / a style=" font-size:12px color:#0066cc " href=" https://img1.17img.cn/17img/files/201912/attachment/c6a6ca1b-1c1e-4570-a280-a959fadbace5.docx" title=" 2.预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则起草说明.docx" 2.预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则起草说明.docx /a /p

为促进我国生物医药产业持续快速发展，仪器信息网将于2023年3月29日-2023年3月31日举办第四届“生物制药研发及质量控制” 网络大会，内容覆盖抗体/蛋白药物、细胞与基因治疗、多肽药物、核酸药物/mRNA疫苗，涉及生物药开发、质量控制、制剂的分析表征以及自动化等创新技术在生物制药领域的应用。抗体药物是现代生物医药产业的主力军,是生物医药产业增长最快的细分领域。我国抗体药物产业起步晚，抗体药发展水平相较于国际还有较大差距。近几年，国内抗体药物市场得到了快速的发展，但在抗体结构设计、新药临床前研究与安全评价、工艺和质量稳定性等方面仍存在诸多挑战。本次生物制药大会特别设置抗体/蛋白药物会场，邀请到14位来自生物制药企业和仪器技术企业的行业专家，报告内容涉及抗体和蛋白药电荷异质性的分析表征、分子模拟和人工智能研究抗体/蛋白药物研发的应用、高分辨质谱在ADC及抗体药研发质量分析中的应用、生物药的非临床安全性评价、提高生物药CMC效率，点击下方图片即可免费报名。点击图片免费报名报告嘉宾（部分）详情如下：潘利强 院长助理/研究员 浙江大学药学院报告：定向进化西妥昔单抗克服EGFR胞外区耐药点突变 报名占位潘利强博士，浙江大学药学院院长助理、百人计划研究员，博士生导师。兼任浙江大学附属第一医院院长助理（2020-2021，双专计划）、兼聘教授。国家高层次青年人才、浙江省海外高层次引进人才、浙江省钱江人才等；入选 2021 年《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”亚太区（Asia Pacific）榜单。 现为浙江省药学会理事、生物制药专委会副主任委员等，以及 Signal Transduction and Targeted Therapy、Frontiers in Pharmacology等国际知名期刊编委、专刊副主编等。十多年来专注于抗肿瘤生物药物研究，在Cell、Nature communications等国际知名期刊上发表SCI论文20余篇，授权创新生物药中国发明专利9项、国际专利8项，其中10项专利已转让。谢红伟 产品开发部副总裁 信达生物制药集团报告题目：抗体和蛋白药电荷异质性的分析表征 报名占位 谢红伟，现为信达生物产品开发部副总裁。都柏林大学博士，生物药分析表征和抗体产品开发专家，在美国和中国从事药物分析和蛋白药开发表征20多年。对QbD生物药研发和单抗、双抗、ADC产品关键质量属性CQA分析和质量控制有一定造诣。参加过多个单抗产品的上市（NDA/BLA/MAA）申报和超过30个抗体产品的临床（IND/IMPD）申报，在mAbs和Analytical Chemistry等国内外专业杂志发表学术论文50多篇，应邀在国内外行业会议口头报告50多次.刘翠华 SVP百奥泰生物制药股份有限公司报告：如何提高生物技术药物CMC的效率？ 报名占位刘翠华博士现任百奥泰生物制药股份有限公司的高级副总裁，负责产品管线CMC相关技术开发工作。刘博士有20余年的美中生物制药工业经验，先后在美国的Pfizer和前Momenta现J&J，和中国的百迈博、华海、康宁杰瑞、海普瑞任职，作用从技术带领的首席科学家到高级执行管理。她富有国际环境下的研发体系建设和项目管理经验，为多家生物医药业务和管理做了国际化战略策划。她带领管理了50余个复杂生化混合物和生物制品的CMC从早期到产业化不同阶段的开发，其中多个产品成功获得在欧美/中国上市许可。共发表30余篇国际论文和15余项专利。获加拿大西安大略大学生物物理化学博士和美国麻州大学Amherst分校遗传结构生物学博士后。马步勇 教授 上海交通大学药学院报告：分子模拟和人工智能研究抗体/蛋白药物研发的应用 报名占位国家二级教授，分子生物学博士、药理学博士后，黑龙江省“龙江学者”特聘教授、黑龙江省“头雁计划”成员、日本新瀉大学客座教授、黑龙江省杰出青年基金获得者、黑龙江省“五四青年”奖章获得者、黑龙江省政府特殊津贴专家。中国生物化学与分子生物学会常务理事、生物化学与分子生物学技术委员会副秘书长、核糖核酸专业委员会理事、中国生物化学与分子生物学会教学工作委员会常务理事。黑龙江省遗传改变模式动物重点实验室主任，哈尔滨医科大学转基因动物与转基因动物制药中心主任。l 师从2009年诺贝尔奖候选人山本雅之教授；近30年分子生物学、遗传改变模式动物及生物制药研发经验；l 15年打造基因编辑、转染色体及抗体研发技术平台与团队，开发30余种有自主知识产权的转基因小鼠；l 国内首例微小RNA转基因小鼠、国际首例微小RNA敲减小鼠模型；l 国内首批成果利用CRISPR技术在体基因编辑；l 利用“转染色体全人源抗体小鼠”进行创新型抗体研发，已建立多条产品研发管线，成药性数据获业内广泛认可。高旭 教授 哈尔滨医科大学报告：基于转染色体小鼠平台的全人源抗体研发 报名占位国家二级教授，分子生物学博士、药理学博士后，黑龙江省“龙江学者”特聘教授、黑龙江省“头雁计划”成员、日本新瀉大学客座教授、黑龙江省杰出青年基金获得者、黑龙江省“五四青年”奖章获得者、黑龙江省政府特殊津贴专家。中国生物化学与分子生物学会常务理事、生物化学与分子生物学技术委员会副秘书长、核糖核酸专业委员会理事、中国生物化学与分子生物学会教学工作委员会常务理事。黑龙江省遗传改变模式动物重点实验室主任，哈尔滨医科大学转基因动物与转基因动物制药中心主任。l 师从2009年诺贝尔奖候选人山本雅之教授；近30年分子生物学、遗传改变模式动物及生物制药研发经验；l 15年打造基因编辑、转染色体及抗体研发技术平台与团队，开发30余种有自主知识产权的转基因小鼠；l 国内首例微小RNA转基因小鼠、国际首例微小RNA敲减小鼠模型；l 国内首批成果利用CRISPR技术在体基因编辑；l 利用“转染色体全人源抗体小鼠”进行创新型抗体研发，已建立多条产品研发管线，成药性数据获业内广泛认可。胡怀忠 转化医学与临床研究高级副总裁 成都维瑾柏鳌生物医药科技有限公司报告：免疫毒素蛋白开发和临床研究 报名占位胡怀忠教授在医药领域拥有26年药物发现、早期开发和临床转化经验，完成了120名项毒理学GLP研究，3个项目获得FDA批准上市:创建了多种针对肿瘤、自身免疫性疾病和器官移植等动物模型，结合临床前药理学和生物标志物结果制定药物临床开发策略，科学合理地指导临床开发和剂量扩展设计。历任科文斯毒理学家和临床前开发总监，在北京康辰药业研究院院长，荷兰Utrecht大学免疫学博士，华西医科大学医学博士， 美国NIH博士后研究员 ，美国认证毒理学家。贺全仁 高级副总裁/药理学与毒理学 艾博生物科技有限公司报告：生物药的非临床安全性评价 报名占位贺全仁 博士在多家安评中心和国内外新药研发企业负责非临床新药研发工作，是美国毒理学理事会认证的毒理学家(Diplomate, American Board of Toxicology, DABT)。加入艾博生物之前任复宏汉霖研发项目管理与毒理学部副总经理，负责支持新药临床试验和新药上市申请的非临床研究和项目管理。曾任天境生物临床前研究副总裁；昭衍新药研究中心机构副主任和国际毒理部主任；苏州药明康德新药开发有限公司毒理学高级主任和项目负责人。在美国曾任Biothera公司药理学和毒理学主任，CyDex毒理学和医学事务主任。贺博士有丰富的包括小分子、大分子的新药非临床安全性评价以及与美国FDA、欧盟、韩国和中国药品监管部门沟通经验。为其所服务的公司和客户成功申报了数十个IND/NDA项目。王云鹏 GPC&光散射高级专家、产品经理 东曹（上海）生物科技有限公司报告：东曹多角度光散射检测器LenS3在生物大分子表征中的应用 报名占位 王云鹏，毕业于复旦大学高分子科学系，博士学位。现为东曹（上海）生物科技有限公司GPC&光散射高级专家、产品经理，专注于聚合物的分析与表征。薄涛 市场总监 艾易尔斯 （AES ）生物科技有限公司报告：全柱成像毛细管等点聚焦技术 （icIEF）表征蛋白电荷异质性的最近进展：质谱联用、馏分制备和高分辨分离 报名占位薄涛于2003年在北京大学化学与分子工程学院获得分析化学博士学位，在2003-2007年在芬兰、加拿大和比利时做色谱与质谱的研究工作。2007年回国后长期致力于仪器分析的技术支持和市场推广，现任艾易尔斯 （AES ）生物科技有限公司市场总监。刘达潍 自动化应用专家 贝克曼库尔特生命科学报告：自动化时代下的抗体药物研发方案 报名占位就职于贝克曼库尔特生命科学市场部，主要从事于自动化整合系统以及移液工作站等产品线的应用以及市场工作。在多家头部生命科学仪器公司工作期间，曾参与搭建国内多套千万级生命科学自动化整合项目，覆盖生物药，IVD以及NGS等多个应用领域，有着丰富的高通量设备整合经验。致力于为制药，医疗及生物技术等领域客户提供优质可靠的自动化解决方案。闫凌 大分子应用团队高级应用工程师 赛默飞生命科学质谱应用团队报告：高分辨质谱在ADC及抗体药研发质量分析中的应用 报名占位 博士，毕业于复旦大学分析化学专业，期间主要进行蛋白质组学的相关研究，博士毕业后开始进行生物制药行业的技术支持，在生物分析领域有近十四年的科研及应用与技术支持经验。陈凌声 应用工程师 SCIEX报告：多重碎裂质谱ZenoTOF ™ 7600系统在生物药表征中的应用 报名占位北京蛋白质组研究中心、广西大学联合培养博士。目前担任SCIEX中国应用支持中心应用工程师，主要负责蛋白质组学及生物制药等相关领域的应用支持工作。点击报名：https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/biopharma2023/扫码进入会议交流群

2016年已接近尾声，距离“2018年”这个仿制药一致性评价完成期限又更近了一步。回顾2016，关于仿制药一致性评价的政策法规以及指导原则是不是令人应接不暇?仪器信息网编辑整理了2016年国务院及CFDA出台的关于仿制药一致性评价的部分政策法规以及即将出台的指导原则，以供参考。发布日期文件名称文件号文件2016/3/5国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》国发办8号2016/5/19总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告2016年第99号2016/5/26总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告2016年第106号2016/5/26总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告2016年第105号2016/7/1总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告2016年第120号2016/8/17总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告2016年第120号2016/7/29总局办公厅关于发布承担首批仿制药质量和疗效一致性评价品种复核检验机构名单的通知食药监办西化管函（2016）549号指导原则2016/3/18普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则2016年第61号2016/3/18普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则2016年第61号2016/3/18以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则2016年第61号2016/4/29药物溶出度仪机械验证指导原则2016年第61号2016/5/19人体生物等效性试验豁免指导原则2016年第87号2016/12/21仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查指导原则(征求意见稿)2016/12/21仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则(征求意见稿)2016/12/21仿制药质量和疗效一致性评价临床试验核查指导原则(征求意见稿)2016/12/21仿制药质量和疗效一致性评价有因检查指导原则(征求意见稿)即将发布仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑（征求意见稿）仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑（征求意见稿）仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑（征求意见稿）仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑（征求意见稿）

p 　　近日，国家药品监督管理局发布公告，宣布11家药企的16个品种通过了仿制药质量和疗效一致性评价，这也是第五批通过一致性评价的名单。 /p p 　　值得一提的是，公告显示，这将是国家药监局最后一次分批次公告通过一致性评价品种。为进一步提高工作效率，此后通过仿制药一致性评价的品种，将及时收载入《中国上市药品目录集》，供行业、公众和相关部门实时查阅，不再分批公告。 /p p style=" text-align: center " img width=" 324" height=" 317" title=" 2018.8.2 1-1.jpg" style=" width: 521px height: 257px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/1631d287-b8e7-4d5d-8d30-51c37cd38834.jpg" / /p p 　　有业内人士指出，随着仿制药一致性评价进入常态化和制度化，国内药企的积极性将进一步释放。这对于仿制药的研发和生产，以及让患者用上价廉质优的药品，将起到积极作用。 /p p style=" text-align: center " 　 span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong span style=" font-size: 18px " 　改变“大而不强” 实现“病有所医” /span /strong /span /p p 　　 strong 此前，已有41个品种通过仿制药一致性评价，加上此次的16种，自2017年年底以来，共有57个品种的药品通过一致性评价。 /strong /p p 　　由于原研药研发周期长、投入大、价格高，因此经济有效、更加可及的仿制药在国际上广受鼓励。仿制药与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用，具有降低医疗支出、提高药品可及性等重要经济和社会效益，也是实现“病有所医”的重要保障。 /p p 　　不过，虽然中国仿制药企业众多，但“大而不强”一直是仿制药行业的写照。由于药品质量差异大，我国高质量药品市场主要被高价的国外原研药占领，高质、廉价的仿制药身影难觅。 /p p 　　自2015年起，中国启动仿制药一致性评价工作，对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。 /p p style=" text-align: center " img width=" 354" height=" 220" title=" 2018.8.2 1-2.jpg" style=" width: 542px height: 260px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/58d4828e-5099-4d12-87d5-f348df303c16.jpg" / /p p 　　国家卫健委体制改革司监察专员赖诗卿表示，仿制的目的就是为了替代。对于国产仿制药的信心要从多方面树立。专家称，通过促进仿制药一致性评价，逐步扩大仿制药市场规模，为其营造良好的发展环境，让仿制药更充分地与创新药竞争，能够带动创新药的价格回归到仿制药水平，是降低药价的可行方法。 /p p 　　要想通过一致性评价并不容易，要想生产出媲美原研药技术和质量的药品，需要药企具有一定的资金和技术实力。在此前的一致性评价中，不少知名药企的仿制药“铩羽而归”。 /p p 　　今年4月，国务院办公厅印发《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》。意见提出，提升仿制药质量疗效，加快推进仿制药质量和疗效一致性评价工作，提高药用原辅料和包装材料质量，提高工艺制造水平，加强药品质量监管。专家指出，这为提高仿制药质量标准竖起了“标杆”。 /p p style=" text-align: center " 　 span style=" color: rgb(255, 192, 0) font-size: 18px " strong 　药企“快马加鞭” 加速“优胜劣汰” /strong /span /p p 　　随着一致性评价推进，中国仿制药行业的格局也迎来诸多变化。除了质量和疗效上的严格要求外，“时间窗口”也意味着制药企业必须“快马加鞭”。 /p p 　　 strong 根据要求，2007年10月之前批准上市的国家基本药物目录中化学药品仿制药的口服固体制剂品种，必须在2018年底完成一致性评价，不通过者则直接注销药品批准文号。 /strong /p p style=" text-align: center " img width=" 402" height=" 300" title=" 2018.8.2 1-3.jpg" style=" width: 527px height: 298px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/a319bf8d-d8e1-4ce6-81dc-f10855b53836.jpg" / /p p 　　记者发现，此次通过仿制药一致性评价的16个品种中，有5个品种属于该品种目录(289目录)。随着截止日期的临近，诸多药品面临着被淘汰的风险。 /p p 　　 strong 此外，根据规定，同品种药品前3家企业通过一致性评价之后，3年后不再批准其他一致性评价品种。 /strong 这意味着，如果无法闯入“前三名”，相关药企将失去该种药品的市场。 strong 截至目前，瑞舒伐他汀钙片、蒙脱石散等药品已经“满额”，还有近10个品种仅剩1个名额。 /strong /p p 　　有业内人士指出，一致性评价将使我国约60%的仿制药批文退出市场，也是对制药企业的一次“大考”。对于推动医药产业供给侧结构性改革，实现我国由制药大国向制药强国跨越具有重大意义。随着一致性评价逐渐常态化、制度化，制药企业的主动性和积极性将进一步增强，“优胜劣汰”的趋向也将逐渐显现。 /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" color: rgb(255, 192, 0) font-size: 18px " strong 要想“落地生根” 需靠“多方合力” /strong /span span style=" color: rgb(255, 192, 0) font-size: 20px " strong span style=" font-size: 18px " /span /strong /span /p p 　　在仿制药提质增效的基础上，如何让市场接纳、让仿制药“落地生根”，成为更迫切的问题。专家表示，要加快推动终端使用，让医生愿意开方、患者愿意使用，才能真正让优质仿制药用得上、用得好。 /p p 　　根据此前的意见要求，通过一致性评价的仿制药，将在招标采购、药品定价、医保支付及产业基金等方面获得优待与支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同时，加快制定医保药品支付标准，与原研药质量和疗效一致的仿制药、原研药按相同标准支付，落实税收优惠政策和价格政策。 /p p 　　对此，国家卫生健康委员会卫生发展研究中心研究员傅鸿鹏表示，联动打通采购、医保、临床使用等环节，将促进质量和疗效一致的仿制药与原研药平等竞争，打破专利原研药对药品市场的高价垄断。落实仿制药替代使用政策将提高仿制药企业参加一致性评价的积极性，形成药品提质增效的良性循环。 /p p style=" text-align: center " img width=" 360" height=" 241" title=" 2018.8.2 1-4.jpg" style=" width: 519px height: 288px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/d67ecb5d-6928-47a4-ba87-11546fca4f60.jpg" / /p p 　　为了支持仿制药发展，各地陆续推出利好。据统计，截至目前，已有10多个省市出台相关配套政策，确保通过一致性评价的药品进入挂网采购目录。一方面，促进仿制药与原研药公平竞争 另一方面，加速仿制药替代原研药。 /p p 　　例如，湖北为优质仿制药开辟“绿色通道”，促进通过一致性评价的药品快速进入医院。浙江则规定，医疗机构在2018年底之前可临时突破《处方管理办法》中有关药品“一品两规”的规定，增加采购使用通过一致性评价的产品。 /p p 　　而在价格方面，“限价”是诸多省份的明确要求，不少省份还要求“全国最低价”。在质优价廉的仿制药冲击下，不少国外原研药近期也开启了降价和放量的“快速通道”。 /p p 　　尽管仿制药一致性评价的“收获期”已经开启，但要真正替代原研药、降低药价，还需要多方合力。北京大学药学院药事管理与临床药学系主任史录文指出，要想真正让仿制药发挥作用，需要后面的政策配套。从招标、采购到医保报销、进入医院，各环节都需要去构建相应的配套机制。 /p p & nbsp /p

国家药品监督管理局发布图解政策，解答关于仿制药一致性评价的相关问题。据公开资料显示，我国在2012年制定了仿制药质量和疗效一致性评价政策并成立了仿制药质量一致性评价项目办公室，但是我国前期出台的大多是指导原则和文件，并无强制性政策要求。2016年3月5日，国务院办公室印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发{2016}8号）正式对外公布，标志着悬在我国已上市仿制药头上的“达摩克里斯之剑”利刃出鞘。回顾历史，我们不难发现，各国仿制药一致性评价政策，究其本质都是对历史上法规不完善时审批的品种进行了有效性再评价。一致性评价是我国也是世界各国历史发展中的阶段性政策，甚至可以说是一种必然的阶段。下面，让我们一起来了解一下仿制药一致性评价。

p style=" text-indent: 2em " 近期众生药业发布公告显示，公司全资子公司华南药业的盐酸二甲双胍片通过仿制药一致性评价，成为国内第二个（另外一个为北京四环）盐酸二甲双胍片（0.25g）通过一致性评价的企业。 /p p style=" text-align: center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/4eb8ee16-97fa-42a7-9dd0-9885a4d383dd.jpg" title=" 微信截图_20181121091627.png" alt=" 微信截图_20181121091627.png" / /p p style=" text-align: center " span style=" font-size: 14px color: rgb(191, 191, 191) " 图片源于网络 /span /p p style=" text-indent: 2em " 如果加上此前石药欧意获批的0.85g及0.5g两个规格，这意味着该品种已经集齐3家。 span style=" text-indent: 2em " 至此，集满三家的一致性评价的产品一共七个，分别是： /span /p p 1、替诺福韦酯片 br/ /p p 成都倍特、正大天晴、齐鲁制药 /p p 2、瑞舒伐他汀钙片（集满4家） br/ /p p 海正药业、正大天晴、京新药业、先声药业 /p p 3、蒙脱石散 br/ /p p 扬子江药业、四川维奥、先声药业 /p p 4、苯磺酸氨氯地平片 br/ /p p 黄河药业、扬子江药业、华润赛科 /p p 5、头孢呋辛酯片 br/ /p p 国药致君、成都倍特、联邦制药 /p p 6、厄贝沙坦片 br/ /p p 华海药业、海正辉瑞（现名“瀚晖制药”）、恒瑞医药 /p p 7、草酸艾司西酞普兰片 br/ /p p 四川科伦、湖南洞庭、山东京卫 /p p 8、二甲双胍片 br/ /p p 石药欧意、北京四环、众生药业 /p

p 　　开展仿制药一致性评价是推动我国制药质量提高的重要抓手，据了解，自从《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》发布以来，一致性评价便在制药界产生巨大的影响。近日《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的若干意见》的审议通过，更是对仿制药质量疗效的提升提出更高的要求，其指出，要从群众需求出发，促进仿制药研发创新，提升质量疗效，保障人民群众用药需求。 /p p 　　开展仿制药质量和疗效一致性评价工作对于促进医药产业升级和结构调整具有积极推动作用。提高质量疗效，保障人民群众用药需求，仿制药质量和疗效一致性评价工作具有重要意义。一致性评价工作将大幅提高制药质量，与此同时其对于制药企业仪器设备配置、技术研发能力、人员数量背景等也均要求非常高。为推动一致性评价工作顺利进行，更好的促进制药质量疗效提升，保障群众用药需求，我国仪器设备行业同样需要奋力而为，“动”起来，加强技术创新研发，促进国产仪器设备在一致性评价工作中的创新应用，提升检验检测技术服务能力。 /p p 　　一致性评价进入大限之年，其将进一步淘汰落后产能，提高仿制药质量，仪器设备产业只有“动”起来，抓住了市场机遇才能获得更好的发展。笔者获悉，随着质量要求的不断提高，医药企业对仪器设备提出更高的要求，技术先进的仪器设备更受市场欢迎。如浙江美测医药在设备上总投入超过4000万，采用先进一流的仪器设备，据介绍，仪器设备全面开启审计追踪功能。 /p p 　　制药过程是一个非常复杂的过程，其需要先进的解决方案，高灵敏的仪器以及智能软件和先进方法相结合，以保证流程工艺的部署和实施。仿制药质量和疗效一致性评价工作的深入实施将给药物分析仪器市场带来巨大的机遇与挑战，强大的仪器分析技术才能更好的应用于仿制药的分析，对仿制药质量疗效的提升起到积极推动作用。据了解， strong 赛默飞、安捷伦、珀金埃尔默、沃特世等仪器制造商正在不断发力技术创新研发，以抢滩市场先机，为制药质量的提高带来领先的仪器设备。 /strong /p p 　　市场需求不断扩张，医药工业正在不断发展，医药质量问题备受药企关注，企业对仪器设备技术要求愈来愈高。但是从目前来看，我国仪器设备技术虽然得到显著提高，但是与国外先进技术水平相比，仍存在很大差距，其中中低端设备偏多，核心竞争力缺乏仍是我国仪器设备产业面临的重大问题。 /p p 　　那么如何让我国仪器设备“动”起来，让这些仪器设备在药物分析领域发挥自己的用武之地?有专家表示，这需要国家、地方机构、科研机构以及高校院所、企业等集体参与，从多方面打破仪器设备技术创新“绊脚石”。 /p p 　　技术创新是各个行业源源发展的动力，仪器设备行业需要集思广益，多措并举，不断坚持技术创新，推动设备向高、精、尖发展。开展仿制药一致性评价的目的是希望国产药品品牌与品质达到国际一流水准，因此，无论是实验数据，还是生产工艺，“合规”已经成为制药行业准入门槛。制药行业门槛提高，这自然会要求分析仪器设备要有更高的水准，据业内人士分析，“保证数据合规、可溯源将是未来几乎所有制药行业分析仪器所必须满足的条件。” /p p 　　如今随着技术的日益精进，仪器设备行业也飞速发展，新方法、新技术、新仪器层出不穷，如电化学分析法、光谱分析法、色谱分析法和核磁共振波谱法等在制药过程中得到广泛应用。但是随着仿制药质量要求的提高，药企对仪器设备要求将更加科学更加精准，因此仪器设备企业仍需不断发力探索出更加科学先进的方法，如促进各类分析仪器的联用，特别是分离仪器和检测器的联用，使前者的分离功能和后者识别功能很好地结合等。 /p p 　　仿制药一致性评价将加速实现对进口原研药品的国产替代，提高仿制药质量，使制药工业整体水平得到提高。根据近日国家发布的仿制药一致性评价阶段性成果显示，我国药企，特别是注重产品质量的药企已经开始付诸实际行动。与此同时，该政策也将催生对高端仪器设备市场的需求，相关企业唯有“动”起来，抓住机遇，推动产业创新升级，研发生产高灵敏仪器设备才能更好的抓住市场机遇，实现可持续性发展。 /p

在当今快速发展的化妆品行业中，维持产品颜色的一致性成为了一个重要挑战。化妆品的颜色不仅影响消费者的购买决策，还是品牌形象的关键因素。为了应对这一挑战，高精度色差仪在化妆品的研发和生产过程中发挥着至关重要的角色。高精度色差仪利用先进的光学和电子技术，精确测量化妆品的颜色属性。这些仪器通过分析样品反射或透过光的光谱来确定颜色参数，如色相、饱和度和亮度。这种技术使得色差仪能够提供关于色彩一致性的详细和准确的数据，从而帮助制造商保持产品色彩的标准化。一、色差仪在化妆品制造中的应用色差仪在化妆品行业中的应用不仅广泛，而且至关重要。这种仪器在化妆品生产的每一个环节都起着关键作用，确保产品颜色的一致性和准确性。在原料选择阶段，色差仪帮助制造商评估和选择合适的颜料和染料，确保这些原材料能够满足预期的色彩标准。在生产过程中，它用于持续监测产品颜色，以便及时调整生产参数，保证每批产品的颜色与既定标准完全一致。这种精确的颜色控制不仅提高了生产效率，而且减少了废品和返工，从而降低了成本。此外，色差仪在新产品开发中的作用也不容忽视。研发团队依靠色差仪来创造和复制新的颜色方案，确保新产品能够精准地达到设计目标。这种精确的颜色匹配使得产品开发周期缩短，同时提高了市场响应速度。在这个快速变化的市场中，能够迅速推出新产品对于保持品牌竞争力至关重要。此外，色差仪的使用还有助于保持品牌形象的一致性，特别是对于那些拥有多个产品线的大型化妆品公司来说，确保不同产品之间颜色的一致性是维护品牌识别度的关键。通过这种方式，色差仪成为了化妆品制造和品牌管理中不可或缺的工具。二、Ci7800台式色差仪检测色彩一致性Ci7800台式色差仪是一种高精度的色彩测量仪器，能够准确测量和分析材料的色彩特性。此设备采用了光谱技术，可测量各种光源下的色彩，包括自然光和人工光源。例如，在设计口红或眼影时，色差仪能够确保这些产品在自然光和室内光源下都保持相同的色调和饱和度，从而提升消费者的使用体验。Ci7800不仅精度高，还具有出色的适应性和配置灵活性。它能夠适应固态、液体及粉末等各种不同形态的样品，满足化妆品行业多样化的测试需求。此外，其内置的温度和湿度传感器能够记录每次测量的环境条件，确保数据的准确性和可追溯性。这对于保持生产过程中的颜色一致性至关重要，特别是在进行大批量生产时。Ci7800台式色差仪的高度重复性和准确性对化妆品行业的价值不可小觑。其delta E值的极低偏差和仪器间的微小差异意味着，无论是在设计、生产还是质量控制阶段，该仪器都能提供一致且可靠的测量结果。这对于确保供应链中各环节颜色的一致性至关重要，尤其是在多地分布的生产设施中。因此，Ci7800台式色差仪成为化妆品行业中不可或缺的工具，不仅帮助企业保持产品的色彩一致性，还提高了品牌的市场竞争力。这种多样性和配置灵活性使Ci7800高精度台式色差仪成为一个强大的工具，可适应化妆品行业中的各种色彩和外观测量需求。它为化妆品行业提供了准确、可靠的色彩测量解决方案，帮助企业确保产品质量、稳定性和一致性。三、年终优惠活动年终特惠，机不可失！爱色丽限时折扣，适用于多款精选产品。更有“以旧换新”优惠活动，帮助您节约采购成本，同类别其他品牌型号亦可参与。了解详情或参与活动，详情咨询爱色丽官方热线 或官网，把握最后机会，享受您的专属优惠！四、关于爱色丽“爱色丽彩通 ”总部位于美国密歇根州，成立于1958年。作为全球知名的色彩趋势、科学和技术公司，爱色丽彩通提供服务和解决方案，帮助品牌、制造商和供应商管理从设计到最终产品的色彩。如果您需要更多信息，请关注官方微信公众号：爱色丽彩通

仿制药一致性评价是对已经批准上市的仿制药，按照和原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。其核心是保证仿制药在质量与疗效上达到与原研药一致的水平，可以在临床上替代原研药。目前，我国生产的药品，多以仿制为主。其在我国的公共卫生体系中发挥着举足轻重的作用，是我国医疗保障制度的重要基础。因此，保证仿制药的质量安全就是保障我们的用药安全。仿制药一致性评价发展进程对仿制药进行一致性评价是根本性提升我国仿制药质量的重大举措，也是落实医药领域的供给侧改革，促进产业升级，提升国际竞争力的有效措施。2012年国务院印发的《国家药品安全“十二五”规划》和2013年国家食品药品监督管理局发布的《仿制药质量一致性评价工作方案》，要求全面提高仿制药质量，使其质量与疗效达到和原研药相同的水平。2015年之后，国务院办公厅相继印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》、《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》等一系列相关政策，开启口服固体制剂一致性评价。2017年，上市化学仿制药注射剂征求意见稿的出台，开启了注射剂一致性评价。2020.年，国家药品监督管理局正式发布《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作》。截至2021年2月，国家局共有732个品种（3643个受理文号），涉及768家生产企业。其中，已通过366个品种（1477个批准文号），涉及419家企业。其中，仿制药一致性评价过审最多的省份是江苏省，共277种。山东以通过164种排行第二，浙江以通过156种排行第三。序号省份通过数1江苏2772山东1643浙江1564广东1505四川1126河北987北京958湖南599上海5410重庆492016年发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中，明确提出2018年底需要完成的仿制药一致性评价品种目录，共298种。截止到2021年2月，过评的“289品种”有108个（491个文号），其中， 北京药品公司过审的有26个。批准文号药品名称剂型规格批准日期上市许可持有人国药准字H20010700苯磺酸氨氯地平片片剂5mg(按C20H25ClN2O5计)2018/7/24华润赛科药业有限责任公司国药准字H11020127盐酸二甲双胍片片剂0.25g2018/9/26北京四环制药有限公司国药准字H10970081盐酸特拉唑嗪片片剂2mg（以C19H25N5O4计）2018/12/28华润赛科药业有限责任公司国药准字H20066824苯磺酸氨氯地平片片剂5mg（按C20H25ClN2O5计）2019/3/4北京万生药业有限责任公司国药准字H11021518盐酸二甲双胍片片剂0.25g2019/4/15北京京丰制药集团有限公司国药准字H20041838格列美脲片片剂2mg2019/6/21北京北陆药业股份有限公司国药准字H20010567格列美脲片片剂1mg2019/6/21北京北陆药业股份有限公司国药准字H20023132富马酸比索洛尔片片剂2.5mg2019/6/21北京华素制药股份有限公司国药准字H10970082富马酸比索洛尔片片剂5mg2019/6/21北京华素制药股份有限公司国药准字H20133084盐酸帕罗西汀片片剂20mg(按C19H20FNO3计)2019/9/9北京福元医药股份有限公司国药准字H20093622蒙脱石散散剂每袋含蒙脱石3克2019/10/18北京韩美药品有限公司国药准字H20074084苯磺酸氨氯地平片片剂5mg2019/10/23乐普药业（北京）有限责任公司国药准字H20058628吲达帕胺片片剂2.5mg2019/11/11国药集团工业有限公司国药准字H20193360阿卡波糖片片剂50mg2019/12/6北京福元医药股份有限公司国药准字H11020957盐酸二甲双胍片片剂（薄膜衣）0.25g2019/12/10北京利龄恒泰药业有限公司国药准字H20058155阿奇霉素胶囊胶囊0.25g2019/12/10北京四环制药有限公司

2017年12月22日和2018年3月13日，国家药品审评中心相继发布关于公开征求《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》和《药物注射剂研发技术指导意见》，在仿制药一致性评价浪潮中又掀起了一波让人欢喜让人愁的巨浪。医药界的各路英雄又集结在一起医药界的“无限战争”，又要开始了。在越演越烈的一致性评价浪潮中，如何才能赢得“无限战争”？凭借着美国队长那样的坚韧意志，钢铁侠那样的精良装备以及雷神托尔那样的强大威力，破解仿制药一致性评价中的各种谜题，在注射剂一致性评价中先拔头筹？针对注射剂一致性评价工作中的难题，小编即将送出终极攻略： ▌注射剂一致性评价的最大Boss——杂质，在药物研发工作者心目中，犹如灭霸般的存在，其组成有：01有关物质重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明。02异构体对于存在几何异构体和手性异构体等情况，根据产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。03遗传毒性杂质根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的遗传毒性杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。04元素杂质根据ICHQ3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。 ▌针对“灭霸”——杂质，作为全球知名的仪器供应商——岛津制作所，早已为各位药物研发工作者准备了强力装备：01 Nexera X2系列和i-series Plus系列高性能神器，有效应对杂质分离中的各种要求，并可针对玩家不同的需要，摇身一变成为方法开发或者方法转移神器。Nexera 方法开发系统Nexerai-MT 方法转移系统02 针对有关物质的定性鉴别，对其进行全方位的分析（质谱、核磁、红外、紫外等），岛津早已为您准备了智能化杂质制备“军火库”：从制备液相色谱，到质谱引导的制备液相系统，再到可以获得单一组分的溶液/粉末的UFPLC系统/C2P系统，让您不可能错过任何一个杂质。03 众所周知，异构体杂质，可怕之处在于其强大的合体能力。然而，魔高一尺，道高一丈，获得美国匹兹堡会议金奖的NexeraUC超临界流体分析系统，高效实现异构体分析和检测，所配备的高灵敏度质谱检测器，可让您在拆分异构体Boss的同时准确对异构体进行定性定量分析。04 遗传毒性杂质早就已经被我们专业的分析专家团队所关注，岛津分析中心的应用攻城狮们早已帮您锁定目标，完善的遗传毒性杂质解决方案让您高枕无忧。05 岛津专业的光谱解决方案，高效率低维护费用的ICPMS设备，让元素杂质无所遁形。有如此多的精良装备，团灭杂质Boss，应该是各位药物研发工作者喜闻乐见的EasyJob了。不过，岛津制作所作为一个有着百年历史的分析仪器供应商，岂能仅有这点存货？针对注射液一致性评价中包材相容性分析，我们还有大招。预知后事如何，且听下回分解。关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

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近一段时间以来，国家药监机构陆续出台了一系列诸如仿制药一致性评价等的政策文件，仿制药与原研药一样，需要在研发、生产等各环节达到高标准，因此生产出高品质的仿制药与研发新药相比，并不容易多少。一致性评价包括很多项目，比如工艺验证、包材相容性研究、元素杂质和BE试验等项目。截至目前，我们山东普创科技已帮助国内众多药企通过认证。之后我们会通过提供测试服务和验证工具等方式，方法学验证指导帮助部分药企通过注射剂一致性评价。在跟众多药企客户接触过程中，客户的试样规格有：西林瓶、奶粉、隐形眼镜、塑料输液袋、输液瓶等，我们鉴于客户试样的多样性定制了很多不同规格的腔体及试验夹具保证其测试顺利进行。我们也会根据不同的客户不同的诉求，先后推出第一、第二、第三代MLT-V100真空衰减微泄漏密封仪，其产品外形及软件配置应用完全满足其应用的产品，在软硬件上采用多项创新，硬件上采用嵌入式工业电脑，测试软件系统一体化。从而获得了检测灵敏度和稳定性等性能的大幅度提升，进一步实现了最大限度地采用非破坏方式检测无菌药品的最大允许泄漏限值（MALL）其检测精度灵敏度可以达到1μm，且百分100检出，可供客户选择！ 山东普创科技正在与越来越多的制药企业合作，持续助力药企备战仿制药一致性评价工作，保证更多用户的包装完整性及注射剂一致性评价工作更高效地完成。

线粒体疾病是线粒体基因组（mtDNA）发生基因突变所导致的一类遗传疾病, 仅通过雌性种系传播。通常，细胞中超过60%的线粒体DNA发生突变就会导致疾病，并且一个人的线粒体DNA突变越多，其疾病就越严重，线粒体疾病目前是不可治愈的。▲图源：网络（侵删）目前核移植（NT），也称为线粒体捐赠，作为一种预防线粒体疾病从患病母亲传给其后代的战略而受到了越来越多的关注。但由于核移植中含有少量细胞质来源的mtDNA，介导受体中mtDNA异质性改变且伴有扩增，因此需要对mtDNA突变负荷进行准确定量，现用NGS测序方法局限性在于成本较高、耗时较长、数据处理复杂且信噪比较低。Leber遗传性视神经病（LHON）最常见的母系遗传性线粒体疾病，比利时根特大学生物系专家团利用数字PCR(dPCR)平台对LHON相关m.11778 G＞A突变位点进行检测，并和NGS方法进行对比，探讨数字PCR在mtDNA异质性定量中的适用性。研究成果发表在知名期刊《Clinical Chemistry》上。检测样本信息:为了评估dPCR在异质性评估中的适用性，共设置了3种类型的样品：（i）具有很高突变负荷的患者样品13个；（ii）由健康志愿者捐赠的同质野生型样品3个；（iii）经过NT处理的样品，由于mtDNA残留而携带低突变负荷，共6个样本。检测方法：通过处理，将样品突变负荷范围设置在50％至0.01％，进行分析验证。实验结论:☑ 在dPCR和NGS结果上观察到的突变率具有良好的一致性。☑与NGS相比，dPCR具有更低的背景噪声。使用naica® 微滴芯片数字PCR系统，非患者样本中的突变等位基因没有阳性信号，符合预期。☑ 和dPCR结果相比，在NGS结果中几乎所有异质样品的次要等位基因频率都被高估，初步猜测NGS实验流程中可能引入了错误序列，经过PCR扩增改变次要等位基因频率。☑ 相较于NGS，数字PCR成本低、操作简便、结果直观、更适用于低频突变检测。☑ 数字PCR方法适合用于核移植后线粒体异质性定量检测。▲naica® 微滴芯片数字PCR系统检测不同mtDNA样本二维图（FAM-突变型，VIC-野生型）左上：高突变负荷患者样本；右上：野生型样本；左下：NT后异质性样本；右下：NTC▲Bland-Altman PLOT评估naica® 微滴芯片数字PCR系统检测结果和NGS结果的一致性最后，文章conclusion给出-数字PCR具有更多优势，适用于核移植后线粒体的异质性评估：▲ 图片来源：原文第8页期刊介绍：naica® 微滴芯片数字PCR系统法国Stilla Technologies公司的naica® 微滴芯片数字PCR系统在进行核酸检测时具有独特的优势。该系统利用cutting-edge微流体创新型芯片—Sapphire芯片（或高通量Opal芯片）作为数字PCR过程的耗材。样品通过毛细通道网格以30,000个微滴的形式进入2D芯片中。3色荧光检测仪器，整个流程只需要2.5小时，并可进行数据的质控和结果追溯分析，获得的数据真实可靠。naica® 六通道微滴芯片数字PCR系统法国Stilla Technologies公司naica® 六通道微滴芯片数字PCR系统，源于Crystal微滴芯片数字PCR技术，自动化微滴生成和扩增，每个样本孔可实现6荧光通道的检测，智能化识别微滴并进行质控，3小时内即可获得至少6个靶标基因的绝对拷贝数浓度。

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近日，国家食品药品监督管理总局在其网站上发布通知，公布了2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务承担单位及品种名单，详情如下： 　　国家食品药品监督管理总局办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知 　　食药监办药化管[2013]38号 　　各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)，中国食品药品检定研究院： 　　根据《国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》(国食药监注〔2013〕34号)要求，现将2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务作出安排(见附件)，并就有关要求通知如下： 　　一、各省级药品监督管理部门要加强宣传，广泛动员，引导有关各方积极参与到该项工作中。要加强领导，组织本辖区药品检验机构及相关药品生产企业学习有关文件，明确各方职责。及时将研究任务传达给本辖区相关药品检验机构，划拨专项经费，加强组织协调，做好各项保障，督促药品检验机构按时完成任务。 　　二、相关药品检验机构要确定机构负责人负责此项工作，安排业务能力强的骨干承担具体任务。遵从《仿制药质量一致性评价工作方案》确定的原则，参照相关技术指导原则，结合同品种的国家药品标准提高工作和国家药品评价性抽验工作，做好评价方法的研究。建立与国外被仿制药生产企业及国内药品生产企业的沟通渠道，收集市售样品，以达到或接近国际先进水平为目标，制定评价方法，按时报送中国食品药品检定研究院。 　　三、中国食品药品检定研究院要建立仿制药质量一致性评价工作信息专栏，建立沟通平台，发布有关信息，引导和规范药品生产企业开展研究，保证评价工作的公开、透明。加强对相关药品检验机构的组织协调和技术指导，完善相关技术指导原则，组织专家委员会对重大技术问题进行把关。建立药品生产企业参与方法学研究的机制，调动企业提升药品质量的积极性。 　　四、相关药品生产企业要充分认识该项工作的重要意义，增强主体意识和责任意识，主动与药品检验机构联系，积极参与方法研究并给予大力支持配合。 　　五、方法学研究工作任务量大，技术要求高，时间期限紧，相关部门要密切配合，抓紧推进。工作中遇到困难和问题要及时报告。 　　联系人：牛剑钊(中国食品药品检定研究院化学药品检定所，电话：010-67095681)、余欢(国家食品药品监督管理总局药品化妆品注册管理司，电话：010-88330755)。 　　附件：2013年度仿制药质量一致性评价品种名单和方法研究承担单位汇总表 序号 品种名单 方法研究承担单位 1 缬沙坦胶囊 中国食品药品检定研究院 2 艾司唑仑片 中国食品药品检定研究院 3 利巴韦林胶囊 中国食品药品检定研究院 4 多潘立酮片 中国食品药品检定研究院 5 普伐他汀钠片 中国食品药品检定研究院 6 头孢克肟胶囊 中国食品药品检定研究院 7 双氯芬酸钠肠溶片* 北京市药品检验所 8 左炔诺孕酮片 北京市药品检验所 9 氟哌啶醇片 北京市药品检验所 10 卡托普利片* 上海市食品药品检验所 11 盐酸氨溴索片* 上海市食品药品检验所 12 司他夫定胶囊 上海市食品药品检验所 13 拉米夫定片 上海市食品药品检验所 14 盐酸氯丙嗪片 天津市药品检验所 15 氢化可的松片 天津市药品检验所 16 盐酸胺碘酮片 重庆市药品检验所 17 奈韦拉平片* 安徽省食品药品检验所 18 喹硫平片 安徽省食品药品检验所19 阿卡波糖片 安徽省食品药品检验所 20 阿奇霉素片* 大连市食品药品检验所 21 格列吡嗪片* 大连市食品药品检验所 22 别嘌醇片 大连市食品药品检验所 23 地高辛片 福建省药品检验所 24 齐多夫定胶囊福建省药品检验所 25 异烟肼片 甘肃省食品药品检验所 26 头孢呋辛酯片* 广东省食品药品检验所 27 阿莫西林胶囊 广东省食品药品检验所 28 法莫替丁片 广东省食品药品检验所 29 硫酸茚地那韦胶囊 广西壮族自治区食品药品检验所 30 盐酸二甲双胍片 广州市药品检验所 31 阿立哌唑片 贵州省食品药品检验所 32 氨茶碱片 海南省药品检验所 33 马来酸依那普利片* 河北省食品药品检验院 34 盐酸克林霉素胶囊 河北省食品药品检验院 35 苯磺酸氨氯地平片 河北省食品药品检验院 36 白消安片 河南省食品药品检验所 37 盐酸维拉帕米片 黑龙江省食品药品检验检测所 38 地西泮片 湖北省食品药品监督检验研究院 39 尼莫地平片* 湖南省食品药品检验研究院 40 醋酸泼尼松片 湖南省食品药品检验研究院 41 吡嗪酰胺片 吉林省食品药品检验所 42 硝酸异山梨酯片 吉林省食品药品检验所 43 酒石酸美托洛尔* 江苏省食品药品检验所 44 利福平片 江苏省食品药品检验所 45 利福平胶囊 江苏省食品药品检验所 46 奥美拉唑肠溶胶囊 江苏省食品药品检验所 47 盐酸异丙嗪片 江西省食品药品检验所48 奋乃静片 江西省食品药品检验所 49 吲达帕胺片* 辽宁省食品药品检验所 50 氟康唑片 辽宁省食品药品检验所 51 地塞米松片 内蒙古自治区食品药品检验所 52 呋塞米片 内蒙古自治区食品药品检验所 53 阿苯达唑片 宁夏回族自治区药品检验所 54 乙酰唑胺片 青岛市药品检验所 55 氯雷他定片 厦门市药品检验所 56 阿司匹林肠溶片* 山东省食品药品检验所 57 卡马西平片 山东省食品药品检验所 58 辛伐他汀片* 四川省食品药品检验所 59 克拉霉素片 四川省食品药品检验所 60 盐酸环丙沙星片* 山西省食品药品检验所 61 醋酸甲羟孕酮片 山西省食品药品检验所 62 氢氯噻嗪片 山西省食品药品检验所 63 醋酸甲地孕酮片 山西省食品药品检验所 64 布洛芬片 陕西省食品药品检验所 65 利培酮片 陕西省食品药品检验所 66 盐酸贝那普利片 深圳市药品检验所 67 阿替洛尔片 武汉市食品药品监督检验所 68 利巴韦林片 新疆维吾尔自治区食品药品检验所 69 氨苯砜片 云南省食品药品检验所 70 盐酸特拉唑嗪片* 浙江省食品药品检验所 71 盐酸普罗帕酮片* 浙江省食品药品检验所 72 盐酸雷尼替丁胶囊 浙江省食品药品检验所 73 盐酸雷尼替丁片 浙江省食品药品检验所 74 氯吡格雷片 浙江省食品药品检验所 75 克林霉素磷酸酯胶囊 浙江省食品药品检验所 注：品种名单后标注*的为2012年试点品种,请于2013年7月31日前上报；其余品种请于2013年9月30日前上报。 　　国家食品药品监督管理总局办公厅 　　2013年7月11日