银杏根提取物

p 　　20日，食药总局通报了26家问题药品企业名单，并将在全国范围内组织开展银杏叶药品专项治理。 br/ /p p 　　据悉，食药总局在对低价销售银杏叶药品企业的飞行检查中发现，桂林兴达药业有限公司和万邦德(湖南)天然药物有限公司违规改变银杏叶提取生产工艺、非法生产提取物，并将这些产品销售给包括云南白药(000538.SZ)、仟源医药(300254.SZ)、方盛制药(603998.SH)三家上市公司在内的24家医药企业。 /p p 　　对此，仟源医药证券事务代表薛媛媛向21世纪经济报道记者表示，双方合作之前有考察过公司资质，并通过了备案审查，但是后期为什么出现这一产品质量问题，还需要进一步的调查。 /p p 　　“企业改变加工工艺，主要是为了节约成本，同时形成价格优势。”卓创资讯中药行业分析师张斌认为：“中药提取物目前也没有明确的行业标准。之前在中药提取物行业并没有强制进行GMP改造，加上委托代加工现象比较多，行业监管难以展开。” /p p 　　26家药企中招 /p p 　　根据通报，桂林兴达药业有限公司将银杏叶提取生产工艺由稀乙醇提取改为3%盐酸提取，同时从不具备资质的企业购进以盐酸工艺生产的银杏叶提取物，用于生产银杏叶片，并将外购的提取物销售给其他的药品生产企业，伪造原料购进台账和生产检验记录。 /p p 　　而万邦德(湖南)天然药物有限公司则是用购进的银杏叶提取物生产银杏叶片和银杏叶胶囊等制剂，伪造原料购进台账和生产检验记录。 /p p 　　“银杏片的主要药效成分是黄酮，黄酮是属于脂类，不是溶性物质，所以在提取过程中必须使用醇类物质。因为使用甲醇提取的成品毒性会比较大，所以主要使用稀乙醇。”张斌告诉记者，该企业使用盐酸来提取会不会导致酸性超标，是一个比较重要的检测方向，需要看企业的用量和使用方式。 /p p 　　据了解，银杏叶提取物的化学成分中含有银杏酸这一有害成分，可引起严重的过敏反应，还会引起基因突变、神经损伤等。鉴于此，2010年版《中国药典》对银杏叶制剂规定，银杏酸含量应在10ug/g以下。而市场上银杏叶提取物的质量参差不齐，主要表现在银杏酸含量的控制的不同，其价格亦相差悬殊。 /p p 　　“相比较稀乙醇，盐酸成本便宜很多，价格大概是稀乙醇的六分之一。但是盐酸是强酸，按照制作的过程中加入的比重，对最后成品的影响会不同，酸含量超标也是很有可能的。”医药行业分析师赵镇说道。 /p p 　　不过，云南白药对这一通报予以否认。21日午间，云南白药发布澄清公告称：“云南白药集团股份有限公司及其所属生产单位以前不生产含银杏叶提取物的任何制剂产品，也从未使用过通告中所提及的& quot 银杏叶提取物& quot 。” /p p 　　同日，方盛制药亦发布公告称，已成立了由质量部、生产技术部、采购部等相关部门组成的调查小组，对桂林兴达供应的银杏叶提取物展开全面的内部调查。“公司已终止与桂林兴达的所有业务往来，并将依法向其索赔。” /p p 　　监管难题 /p p 　　“中药行业所有的标准和行业规范，都是针对原料、饮片和中成药，在中药提取物和制剂领域并没有明确的法律法规和行业标准。提取物在中国药典里面有提到相关的限定和检测，以及生产检测工艺的要求，但也只是一个指导性的大纲。”张斌说道。 /p p 　　据国家食药监总局(CFDA)数据库资料显示：截止2015年1月，国内生产和进口的银杏叶提取物生产销售厂商已有113家，其中注射剂13家，口服制剂100家。据不完全统计，全国现在银杏加工产业链上的生产经营厂商有300多家，主要生产银杏叶提取物及下游产品，包括药品、保健品、化妆品、食品和饮料等系列产品。 /p p 　　“虽然生产加工的企业并不多，但是监管还是比较难。”张斌告诉记者，一方面，长期以来中药的加工环节凭借自身的经验，许多加工企业就钻监管的漏洞，按照自己的古方子或者自己比较擅长和习惯的加工流程来操作。另一方面，中药加工企业的整体规模都比较小，在市场竞争中，尤其是面对外资这些外来竞争者，主要还是选择降低成本来获得价格优势。 /p p 　　而北京鼎臣医药咨询负责人史立臣则认为：“银杏叶提取物行业算不上价格战，厂家转变加工工艺更多的是为了获得更高的利润，因为银杏叶应用领域很多，所以下游的需求也很大。” /p p 　　据了解，中国是全球第一大银杏叶提取物生产国。由于有效成分含量较多、应用较广，银杏叶提取物制剂早已载入2009年《国家医保药目录》的药物，并牢牢占据了脑血管疾病及抗痴呆中药提取类药物的市场平台。据不完全统计，截止至2013年，国内医院脑血管及抗痴呆药物市场达到225亿元，其中银杏叶制剂市场占据了20%，国内银杏叶制剂市场约为45亿元。 /p p 　　另据博思数据显示，目前全球银杏叶提取物生产主要集中在中国、德国和法国，2013年，上述三国年度产量占全球总产量的78.3%。 其中，中国银杏叶提取物产量为348.6吨，占同期全球产量的48.52% 德国产量为107.3吨，占比为14.93% 法国产量为106.8吨，占比为14.86%。 /p p 　　“之前在中药提取物并没有强制进行GMP改造，如果该生产车间是严格按照GMP标准生产的话，那么后期还可以查出问题主要出现在哪个环节。但是如果没有按照GMP改造的话，那很难去追查。”赵镇补充说道。值得一提的是，银杏叶提取物行业迎来整顿潮。国家食药监总局表示，将组织对市场销售的银杏叶制剂进行全面抽验，并对部分企业进行飞行检查，及时向社会公布检验和检查结果。 /p p br/ /p

p style=" TEXT-ALIGN: center" strong 食品药品监管总局关于做好银杏叶提取物和银杏叶药品检验的通知 /strong /p p 　　各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局： /p p 　　2015年6月8日，总局发布了《关于开展银杏叶提取物和银杏叶药品检验的通告》(2015年第20号)，请各省(区、市)食品药品监管部门认真组织落实。现将有关事项通知如下： /p p 　　一、督促企业开展自检工作。各省(区、市)食品药品监管部门要督促本行政区域内银杏叶提取物生产企业(含未取得药品生产许可证的企业)、银杏叶药品制剂生产企业按通告要求，对本企业自2014年1月1日后生产的所有批次银杏叶提取物、银杏叶片和银杏叶胶囊逐批进行检验(包括已召回批次和未召回批次)，并向所在地省(区、市)食品药品监管部门报告检验结果。企业自检不晚于2015年6月15日完成，同时向社会公布检验结果(包括合格与不合格的)。其中，凡检验不合格的，企业应当立即停止生产、销售和使用，并召回已上市产品，召回信息向所在地省(区、市)食品药品监管部门报告，并向社会公布。对已按照国家食品药品监督管理总局通告2015年第15、第17号召回及正在召回的药品，凡检验不合格的，还要向所在地省(区、市)食品药品监管部门报告其原料购进企业、数量，用于生产产品的批次，并向社会公布。 /p p 　　对其他剂型的银杏叶药品以及可能存在的其他质量风险，也要一并督促企业自查自纠，发现问题及时采取措施。 /p p 　　二、督促企业报告银杏叶药品生产和销售流向。各省(区、市)食品药品监管部门要组织企业对2014年1月1日后生产的所有批次银杏叶药品生产情况和销售流向进行全面梳理，于2015年6月15日前报告所在地省(区、市)食品药品监管部门。对持有银杏叶药品批准文号，但自2014年1月1日以来没有生产，且市场上无产品的，也应当核实清楚，由企业负责人和负责检查的食品药品监管部门负责人签字背书。 /p p 　　三、对企业自检情况进行抽查复核。各省(区、市)食品药品监管部门要加强对企业自检工作的督促检查，保证自检工作快速有效开展。同时，组织食品药品检验检测机构对企业检验结果进行抽查复核。发现不合格产品的，要督促企业立即召回。 /p p 　　四、及时上报结果。各省(区、市)食品药品监管部门应当于2015年6月10日起，向国家食品药品监督管理总局逐日报告当地银杏叶提取物生产企业和制剂企业的自检结果及召回情况(附件1)。2015年6月18日前，汇总企业自检结果(附件2)、抽查复核结果(附件3)以及产品生产情况和主要销售流向(附件4)，向食品药品监管总局报告。对检查和复核中发现的问题及采取的措施，应当一并报告。 /p p 　　五、开展专项监督抽验。目前，总局正在组织制订针对非法添加的补充检验方法，以及除片剂、胶囊剂以外其他剂型的补充检验方法，并将尽快颁布实施。总局将于2015年6月下旬组织部分省(区、市)食品药品监管部门对市场上销售的所有银杏叶药品进行专项监督抽验，以彻底净化银杏叶药品市场，保障广大公众用药安全。抽验结果将及时对社会公布。 /p p 　　附件： /p p & nbsp & nbsp 1. img style=" LINE-HEIGHT: 16px" src=" /admincms/ueditor/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" / a style=" LINE-HEIGHT: 16px" href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201508/ueattachment/a2c5aecf-9fec-4d04-be4f-af5596def74b.doc" 企业自检结果及召回情况日报表.doc /a /p p 　　2. img style=" LINE-HEIGHT: 16px" src=" /admincms/ueditor/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" / a style=" LINE-HEIGHT: 16px" href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201508/ueattachment/2eae747c-48ba-415c-acab-6006baf96f57.doc" 企业自检结果汇总表.doc /a /p p 　　3. img style=" LINE-HEIGHT: 16px" src=" /admincms/ueditor/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" / a style=" LINE-HEIGHT: 16px" href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201508/ueattachment/4f09b17d-0e83-4fef-ad8c-82e39bf9f643.doc" 抽查复核结果汇总表.doc /a /p p 　　4. img style=" LINE-HEIGHT: 16px" src=" /admincms/ueditor/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" / a style=" LINE-HEIGHT: 16px" href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201508/ueattachment/4b267524-e889-4429-aaa7-b3b834aa6be1.doc" 银杏叶药品生产销售情况统计表.doc /a /p p style=" TEXT-ALIGN: right" 　　食品药品监管总局 /p p style=" TEXT-ALIGN: right" 　　2015年6月8日 /p p br/ /p

p 　　“我们在对桂林和宁波两家企业的案件调查中发现，这些非法银杏叶提取物已流向了保健食品企业。因此，食药总局要求所有使用银杏叶提取物生产保健食品的企业立即开展自查。”食药总局食监三司司长王红6月9日对《经济参考报》记者表示，这也意味着今年保健食品大排查的开始。 br/ /p p 　　按照有关规定，银杏叶及其提取物可用作保健食品原料。截至2015年5月28日，共批准含银杏叶及其提取物的保健食品457个，其中含银杏叶产品175个，含银杏叶提取物产品282个。 /p p 　　食药总局监督检查时发现，桂林兴达药业有限公司、宁波立华制药有限公司两家银杏叶药品生产企业涉嫌生产经营用盐酸工艺生产的银杏叶提取物，5月20日和29日已经要求企业采取停产、召回已售出产品等措施。 /p p 　　“包括进口厂家和国产产品的所有产品都必须进行自查，自查内容包括是否从上述企业购进银杏叶提取物以及使用该原料生产成品及销售情况，是否在使用的银杏叶提取物原料中违法添加其他物质等。”王红说，企业自查和问题产品召回工作应于6月15日前完成并向所在地省级食品药品监管部门报告。 /p p br/ /p

“银杏” 植物界的大熊猫明代诗人刘熠曾有诗《赠古泉上人》：“花深竹石迷过客，露冷莲塘问远公；尽日苔阶闲不扫，满园银杏落秋风”。自古以来，银杏就是文人墨客和寻常百姓们都喜爱的一种植物。银杏是我国的特有树种，是现存种子植物中最古老的孑遗植物之一，有植物界“活化石”的美誉，但由于银杏多年来已停止演化，野外种群已濒危并被列入濒危保护植物，目前仅在我国浙江、湖北、贵州等地还存在着少量的野生银杏。不过，随着多年来对这位“植物界的大熊猫”持续的人工栽培和保护，银杏已在全国遍地开花。每到深秋时刻，从北京潭拓寺到苏州天平山，从桂林海洋乡到西安古观音禅寺，扇形的金黄色银杏叶都会挂满枝头，层林尽染，为各地带来温暖多彩的秋日元素，描绘阳光下如诗如画般的金秋胜景。而银杏可不仅仅是颜值高，意境风雅这么简单；银杏叶中含有一种重要的提取物：银杏黄酮，也叫 Ginkgo bilobaP.E.，它能够增加脑血管血液流量，改善脑血管血液循环功能，保护脑细胞，扩张冠状动脉，预防心绞痛及心肌梗塞，预防血栓形成，提高机体免疫能力；对冠心病、心绞痛、脑动脉硬化、老年性痴呆、高血压病人均十分有益；广泛应用于制药、保健品、日用品、化妆品等各个领域。而要想从银杏叶中提取黄酮，历史最久、经验最丰富、成本最低的方法就是溶剂提取法，使用乙醇溶液、丙酮水溶液或氢氧化钠水溶液进行粗提取，再经过脱脂、去银杏酚酸等精制工序得到黄酮精提物。但这种方法的最大问题是实验时间长，产品中有机溶剂易残留。使用传统的萃取仪器进行提取银杏叶黄酮提取物时，若使用 60% 乙醇溶液，为得到最大的提取率，80℃ 实验条件下最少需要提取三个小时。考虑到粗提取完成后还要进行的其他工序，若样品量较大，这个时长会极大拖慢研究效率。因此一款步琦的全自动化的萃取仪就可以通过优化实验流程和自动化极大缩短实验时间，通常来说可以将三个小时的提取时间缩短到两小时以下甚至一小时以下（具体取决于实验条件），并支持多个萃取位置同时进行方法相同或不同的实验并单独控制每个位置，支持多种不同溶剂以适配不同的分析物和不同的方法。固液萃取仪 E-800步琦公司的全自动化六位一体固液萃取仪 E-800 功能强大，仪器含有上下两个加热盘，可以根据客户所需的实验方法打开或关闭上加热盘。操作界面是 7 英寸的彩色触摸大屏，专有 APP 可在移动设备上进行萃取远程监视及数据处理，萃取报告可从设备中传输到移动设备及电脑软件，可接入 LIMS 系统；内置标准索氏萃取法、索氏热萃取法、热萃取法、连续萃取法、Twisselmann 萃取法五种方法。可以全自动实现真正的索式萃取法：即底部烧杯中的溶剂受热蒸发，被上部的冷凝器冷凝回落到萃取腔中与样品萃取，萃取腔中的溶剂慢慢积累，当达到液位后溶剂回流到底部的烧杯中，完成一次循环，反复多次，直至完成萃取过程。实验过程既可以设定萃取时间，也可以设定循环次数。E-800 提供的六个独立的萃取位置，可实现单独过程控制，也可同时运行不同的萃取方法、使用不同的萃取溶剂。每道拥有独立液位传感器，根据样品量调节的液位传感器，极大地改善索氏萃取法的循环时间。显著提高每天的萃取效率和样品处理量。E-800 拥有可重复使用的砂芯样品杯，可替代一次性的纸滤筒，节约实验成本；分析物保护系统可始终保证烧杯中只剩下极少量的溶剂，从而实现最佳的分析物回收率。整个萃取过程完全可见。玻璃组件可轻松取放和拆卸，以便进行清洁和在烘箱中去除污染物。E-800 的全自动系统，创新的法兰 Z- 密封系统，密封性良好，极大降低溶剂损失，配合高性能冷凝器，溶剂回收率最高可达 90% 以上，极大解决提取银杏叶黄酮这类实验过程中溶剂回收率低和样品中溶剂残留的问题。溶剂自动回收到可拆卸的溶剂回收瓶中，可重复使用，极大降低成本。而烧杯底部独特的磨砂设计可以防止溶剂爆沸。虽然人工栽培的银杏已经在金秋时节点缀了全国各地的大小城市，但作为一种仍不具备足够的野外生存能力的树种，银杏仍需我们长期持续的保护。研究银杏，从中提取黄酮等对人有益的天然产物，可以帮助我们更好地对它们进行保护。人类从大自然中汲取了许许多多的资源，合理适当的回馈自然，有益于人与自然的长期和谐共处。步琦作为实验室前处理设备领域的专家，愿持续提供更高效便捷、更人性化、更对自然友好的解决方案，助力研究人员进行各类天然产物的提取与分析，助力一个更美好的未来。

据美国FDA官方网站统计，今年8月份，中国输往美国的植物提取物有6批次因“含有一种杀虫剂”和“含有一种不安全的农药”而遭拒绝入境，而该类产品2012年全年都未见类似通报。主要产品涉及红景天提取物、欧洲越橘提取物、银杏提取物等。 　　　　植物提取物是应用现代提取分离技术从植物原料(水果、药食两用植物、中草药等)中定向获取和浓缩的某一种或多种成分，而不改变其有效成分而形成的产品。按照提取植物的成分不同，形成甙、酸、多酚、多糖、萜类、黄酮、生物碱等。其用途非常广泛，不仅可作为制药行业的主要原料，还可应用于普通食品、保健品、膳食补充剂、化妆品、食品添加剂(色素、甜味剂等)、香精香料等行业。在美、日、韩和欧洲等发达国家和地区，以植物提取物为原料的保健品备受消费者青睐，市场需求逐年上升。 　　　　中国提取物出口美国量近两年来不断增长，美国FDA今年以来对植物提取物的关注度提高，对农残限量要求呈不断加严趋势。由于植物提取原料来源广泛，目前FDA对植物提取的质量和农药残留进行判定主要基于以下标准：一是对所有在美国药典(USP-NF)中已经列名的提取物，依据美国药典(USP36-NF31)标准进行判定。二是对于其他在药典中无列名的提取物，农残则按照NF28进行检测和判定(NF28相当于USP36，比USP36的限量指标稍微宽松)。美国基于技术性贸易壁垒的考量，不断加重农残限量检测砝码，一些农药检测限量值一般要求在0.01PPM以下，中国部分野生植物和中药材原料的提取物，都有可能被检测出微量残留而遭拒绝入境，今年国内一些大公司出口量比较大的产品而因此遭到美国FDA退货。 　　美国是宁波地区植物提取物出口的重要出口市场，为防止相关企业再遭美国通报，检验检疫部门提醒各出口企业一定要谨防输美产品杀虫剂和农药残留：一是要把好植物原料、中药材等采购关，对于种植的原料，要调查清楚种植户的用药情况或相关记录。二是要把好原料验收关，原料进厂时，企业应加强抽样自检，有代表性的抽样送往专业机构检测杀虫剂、农药残留等项目，同时，做好原料的批次验收和核销记录，确保植物提取物产品质量可追溯。三是要把好产品出厂检验关，加强成品检验，尤其是针对提取物有效成分高的产品，由于提取浓缩幅度大，溶剂残留和农药残留更容易超标，一定要加大检测把关力度，以避免不必要的退货损失。

在当前消费者越来越注重产品成分天然健康的市场环境下，植物提取物因其独特的功效和相对较低的副作用风险，成为化妆品研发的重要方向。化妆品中的天然提取物以其绿色、自然和健康的特性，在现代化妆品行业中的应用日益广泛，据不完全统计，天然化妆品在整个化妆品中的比例已经达到40%。本文汇总了天然提取物在美白祛斑、防晒、抗衰老、保湿、乳化、防腐、透皮吸收促进、香料等8个方面的应用情况，供大家阅读参考。1、天然提取物-美白剂传统美白剂有稳定性不佳，刺激，功效显现缓慢等劣势。而天然来源的美白剂可结合多成分、多靶点与多功效的优势，同时还兼具温和、安全、持久的特点，已成为美白化妆品行业的一个趋势。常见的天然美白成分有金银花、茶多酚、石榴、花青素、珍珠等。化妆品常见天然美白提取物汇总2、天然提取物-抗衰剂以天然提取物为原料的抗衰老化妆品同样越来越多的被应用于化妆品中。根据衰老学说，天然提取物的抗衰机制主要有以下几点：①通过提取物中的抗氧化组分，减少皮肤的自由基损伤，来调节皮肤免疫和提高自我保护作用。②通过抑制MMP表达，或促进组织型抑制剂(TIMP)表达来维持真皮层的结构。此外，防晒组分可有效防止紫外线对皮肤的伤害。而由于天然物种中组分较为复杂，往往能够多靶点协同作用起到抗衰老的效果，因此备受市场欢迎。常见天然抗衰剂有番红花素、人参皂苷、姜黄提取物、丹参酮、牡丹花等。化妆品常见天然抗衰提取物汇总3、天然提取物-保湿剂天然提取物在保湿方面的机制一般为：1、天然多酚羟基与水以氢键形式结合，形成锁水膜。2、其中的神经酰胺成分可以修护皮肤屏障，从而提高锁水能力。3、抑制透明质酸酶活性，减少皮肤保湿剂-HA的降解。常见的天然保湿成分有白及成分、竹叶黄酮、甘草提取物、芦荟有机酸、百合提取物等。化妆品常见天然保湿提取物汇总4、天然提取物-防晒剂目前市面上的防晒产品多为物理紫外屏蔽剂、化学紫外吸收剂，这两种类型的防晒剂均会给皮肤造成不同程度的负担，同时对水体生态环境也是造成了不小的压力。天然来源的防晒剂则具有广谱防晒、副作用小等特点。我国目前已将芦荟、黄岑、甘草、桂皮、沙棘等用于防晒产品中。化妆品常见天然防晒剂汇总5、天然提取物-毛发用剂发用化妆品中添加一些中药提取物已经比较常见，主要是可以使头发柔软、促进头发生长等。如何首乌、五味子、黑芝麻、人参、侧柏叶等都具有不错的养发护发的功效。此外，有一部分的收涩药含有的有机酸和鞣质能与美发剂中的铁、铜结合，用于染发剂的制备。化妆品常见天然护发剂汇总6、天然提取物-防腐剂化妆品中常用的防腐剂有尼泊金酯类、咪唑烷基脲、苯甲酸及其衍生物、醇类及其衍生物类等。安全的天然防腐剂一直成为化妆品研究的热点。常用的天然防腐剂有芦荟、益母草、黄岑、月见草、金缕梅等。化妆品常见天然防腐剂汇总7、天然提取物-香精天然香料是指以自然界存在的动植物的芳香部位为原料提取加工而成的原态香材天然香料。动物香料常用的有香、龙涎香、灵猫香、海狸香和香鼠香等，一般作定香剂使用，价格比较昂贵。植物性香料由植物的花、果、叶、茎、根、皮或者树木的木质茎、叶、树根和树皮中提取的易挥发芳香组分的混合物。常见的天然香精有玫瑰、薰衣草、苦橙叶、迷迭香、茉莉等。化妆品常见天然香精汇总8、天然提取物-其他功能① 乳化乳化剂是化妆品的重要辅助原料，具有乳化作用的天然提取物一般含有皂苷、树胶、蛋白质、胆固卵磷脂、明胶等。② 头皮吸收促进剂如月桂氮卓酮之类的化学合成促进剂，毒性大，长时间会对皮肤造成伤害。对比之下，天然的促进剂如薄荷油、桉油、丁香油、蛇床子油、当归挥发油、川芎挥发油等则有促渗作用强，不良反应小等特点。9、品牌天然提取物及功效举例

p 　　因存在改变工艺违法生产银杏叶提取物等行为，桂林兴达药业有限公司、宁波立华制药有限公司等多家药品企业生产的银杏叶药品被国家食品药品监督管理总局叫停，并责令召回。截至6月9日，乌鲁木齐市已经清查召回48195盒问题银杏叶药品。 br/ /p p 　　6月9日，新疆都市报记者跟随乌市食品药品监督管理局稽查处工作人员来到西山一家药品批发企业，看到了约2100盒从各医疗机构和药店召回的相关银杏叶药品，将统一退回厂家。 /p p 　　“银杏叶提取物有活血化淤通络等作用，在许多心脑血管疾病的药品中都有使用。改变了生产工艺意味着药品疗效会降低。”乌鲁木齐市食品药品监督管理局副局长刘恩顺说，5月中旬，国家食药监局连续发布《通告》称，在对部分银杏叶药品生产企业的飞行检查中发现，桂林兴达药业有限公司、宁波立华制药有限公司等企业为降低生产成本，谋取非法利益，擅自将银杏叶提取物生产工艺由稀乙醇提取改为3%盐酸提取，导致银杏叶药品有效成分分解，降低了药品疗效。或从不具备资质的企业购进违法工艺生产的银杏叶提取物，用于生产银杏叶药品，并将外购的提取物销售给其他药品生产企业。要求所有经营和使用问题药品的单位立即停止销售和使用，并监督企业召回全部在售产品。此次共涉及银杏叶药品生产企业39家，保健食品生产企业2家。 /p p 　　“预计本次涉及乌市的2000多家药品批发企业、药店和医疗机构，目前清查工作还在进行中。”刘恩顺说，市民手中如果持有问题银杏叶药品，可前往原销售单位办理全额退款。 /p p br/ /p

p style=" text-align: center " img width=" 598" height=" 148" title=" 4444.jpg" style=" width: 539px height: 118px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201704/insimg/cb2775ae-cfc0-49d9-aa29-dedf08ad738f.jpg" / /p p 　　产品定义 /p p 　　植物提取物是以植物为原料，按照对提取的最终产品的用途的需要，经过物理化学提取分离过程，定向获取和浓集植物中的某一种或多种有效成分，而不改变其有效成分结构而形成的产品。按照提取植物的成份不同，形成甙、酸、多酚、多糖、萜类、黄酮、生物碱等 按照性状不同，可分为植物油、浸膏、粉、晶状体等。[2] /p p 　　市场供求 /p p 　　植物提取物有许多不同品种[3] ，这些产品供需随年份及各种市场因素不断变化，供需不平衡的情况时有发生。 /p p 　　① 产品供给影响 　由于植物提取物行业原材料为农林产品，容易受天气、病虫害、播种面积等因素影响，不同年份的原材料收购价格及数量会出现波动，原材料价格波动使天然植物提取物产品的价格、产量会有一定程度的变动，发生市场供需失衡。 /p p 　　② 市场需求影响 /p p 　　多数生产企业对海外市场需求认识有限，可能对市场需求缺乏科学和长期准确判断。当某一产品市场需求较好时，短期内会出现供不应求的市场失衡情况，但随着市场信息的传播，大量企业会一拥而上重复生产，导致产品供大于求。 /p p 　　生物碱 /p p 　　是一类复杂的含氮有机化合物，具有特殊的生理活性和医疗效果。如麻黄中含有治疗哮喘的麻黄碱、莨菪中含有解痉镇痛作用的莨菪碱等。 /p p 　　苷类又称配糖体 /p p 　　由糖和非糖物质结合而成。苷的共性在糖的部分，不同类型的苷元有不同的生理活性，具有多方面的功能。如洋地黄叶中含有强心作用的强心苷，人参中含有补气、生津、安神作用的人参皂苷等。 /p p 　　挥发油 /p p 　　又称精油，是具有香气和挥发性的油状液体，由多种化合物组成的混合物，具有生理活性，在医疗上有多方面的作用，如止咳、平喘、发汗、解表、祛痰、驱风、镇痛、抗菌等。药用植物中挥发油含量较为丰富的有侧柏、厚朴、辛夷、樟树、肉桂吴茱萸、白芷、川芎、当归、薄荷等。 /p p 　　单宁(鞣质) /p p 　　多元酚类的混合物。存在于多种植物中，特别是在杨柳科、壳斗科、蓼科、蔷薇科、豆科、桃金娘科和茜草科植物中含量较多。药用植物盐肤木上所生的虫瘿药材称五倍子，含有五倍子鞣质，具收敛、止泻、止汗作用。 /p p 　　其他成分 /p p 　　如糖类、氨基酸、蛋白质、酶、有机酸、油脂、蜡、树脂、色素、无机物等，各具有特殊的生理功能，其中很多是临床上的重要药物。 /p p 　　综合各国的立法范畴和概念及使用情况，植物提取物这个概念是可以被各国所接受与认可的，也是传播草药在各国通用的共性表达方式。中国植物提取物的出口额早在1999年就已超过中成药的出口额。在欧美国家，植物提取物及其制品(植物药或食品补充剂)有着广泛的市场前景，已发展成一个年销售额近80亿美元的新兴产业。 /p p 　　中国的植物提取物总体上是属于中间体的产品，目前的用途非常广泛，主要用于药品、保健食品、烟草、化妆品的原料或辅料等。用于提取的原料植物的种类也非常多，目前进入工业提取的植物品种在300种以上。 /p p 　　产品功效——遏制癌症 /p p 　　美国科学家说，他们通过对膀胱癌的研究，证实了绿茶提取物能有效遏制癌肿瘤发展，同时不损害健康细胞。由美籍华人科学家领导的这个研究小组认为，绿茶提取物可能成为一种有效的抗癌药物。 /p p 　　这一成果当天发表在《临床癌症研究》杂志上。主持这项研究的加利福尼亚大学洛杉矶分校副教授饶建宇说，他们的成果“增进了对绿茶提取物作用机理的理解”。如果人们对绿茶提取物遏制肿瘤的机理有所了解，就能确定哪种类型的癌症患者能从绿茶提取物中受益。 /p p 　　研究人员在论文中写道，癌肿瘤的发展与癌细胞的扩散运动密切相关，癌细胞要运动，就必须启动一个被称为“肌动蛋白重塑”的细胞进程。一旦这一进程被激活，癌细胞就能够侵入健康的组织，导致肿瘤扩散。而绿茶提取物能破坏“肌动蛋白重塑”进程，使得癌细胞粘附在一起，其运动受到阻碍，此外它还能使癌细胞加快老化。 /p p 　　饶建宇说，癌细胞具有“侵略性”，而绿茶提取物打破了它“侵略”的路径，能限制癌细胞，使其“局部化”，使癌症治疗和预后工作都变得相对简单。 /p p 　　此前，已经有一些研究成果揭示了绿茶提取物对包括膀胱癌在内的许多癌症具有效果，它能够引起癌细胞过早凋亡，并阻断肿瘤组织的血液供应。饶建宇对新华社记者说，他们研究小组的一些成员正在验证绿茶提取物对胃癌等其他癌症的效力。 /p p 　　他说，与以前类似的研究不同，他们使用的绿茶提取物，其成分和饮用的绿茶非常相似，这意味着常饮绿茶可能有某种抗癌效果，至少可以增强人体对癌症的防御能力。不过研究人员也认为，目前他们只实验了有限的几个膀胱癌细胞系，要揭示绿茶的抗癌机理还有待进一步的研究。 /p p 　　其他科学家当天评论说，这一研究成果进一步证实了绿茶在预防和治疗癌症方面所具有的潜力。尤其在膀胱癌治疗方面，新成果有助于发现膀胱癌的易感者，降低发病率。 /p p 　　产品功效——抗氧化性 /p p 　　自1900年Gomberg提出自由基(tripheylemthylradical)学说以来，人们对自由基的研究逐渐加深。传统合成的抗氧化剂虽然抗氧化能力比较强，但长期食用有潜在的毒性，有的甚至会产生致畸、致癌作用，因此愈来愈受到人们的排斥 而蜂花粉是蜜蜂从花朵上采集的花粉粒，含有黄酮类、维生素、激素、核酸、酶类和微量元素等，具有抗衰老作用，是良好的抗氧化食品。葛 根 、杜仲叶、 枸 杞 、 枳 椇 子 、 茯 苓 、 五 味 子 、 银 杏 、 竹叶、柠檬、柑橘和蜂胶的抗氧化作用均已得到实验证明。因此，从天然产物中筛选具有抗氧化和清除自由基活性的物质对食品和医药工业都有重要意义。 /p p /p

p 　　根据国家食品药品监督管理总局关于万邦德(湖南)天然药物有限公司飞行检查情况通报，该公司涉嫌严重违法违规。6月5日，潇湘晨报记者从湖南省食品药品监督管理局获悉，该局已依法进行立案查处。 br/ /p p 　　根据初步查明的情况，从2012年7月至2014年1月，万邦德(湖南)天然药物有限公司先后从未取得《药品生产许可证》的江苏银杏生化集团股份有限公司违规购进银杏叶提取物15批次11014公斤 编造银杏叶、银杏叶提取物出入库台账和银杏叶提取物生产记录。2012年10月至2015年5月，该公司采取自提一部分提取物和外购一部分提取物总混后，投料生产56批次银杏叶药品。 /p p br/ /p

p 　　自从国家食品药品监督管理总局5月19日发布《关于桂林兴达药业有限公司等企业违法生产销售银杏叶药品的通告》(2015年第15号)以来，银杏叶药品专项治理工作在全国的制药企业内逐渐扩大，愈演愈烈。 br/ /p p 　　不断出台的宏观政策、医改推进后，二次议价有全面放开之势，各地一波又一波的降价潮，环保施压，让药企今年普遍感到了压力，而中药企业今年压力更大，国家飞行检查如同时刻倒悬的利剑，一不小心掉下来就要了GMP证书，中药饮片行业面临全面整顿，可真是，药企今年日子不好过，中药企业困难尤其多啊。 /p p 　　49家药企涉案，近期对银杏叶药品全面抽检 /p p 　　截至6月4日，全国涉案中药提取物生产企业有6 家 涉案购买不合格原料进行制剂生产的企业达43 家(国内使用银杏叶提取物的制剂厂家共有113家，其中注射剂14家，口服制剂98家)几乎一半企业被牵扯在内，其中不乏扬子江、海王、云南白药、康恩贝这样的大型制药企业。 /p p 　　5月31日，食品药品监管总局关于进一步做好银杏叶药品专项治理的通知中表示，总局近期将部署对银杏叶药品开展全面抽验，具体工作安排另行部署。 /p p 　　6月4日，国家总局又下发通知，称中国食品药品检定研究院研究制定的《银杏叶提取物、银杏叶片、银杏叶胶囊中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》，已经国家食品药品监督管理总局批准，现予正式发布。 /p p 　　国家局发布了银杏叶提取物的检验方法后，各地监管部门的检验将更为有依据，国家局近期部署对银杏叶药品开展全面抽验所言非虚，即将开始行动。 /p p 　　中药将步入全过程监管时代，更严了 /p p 　　现在，各省药监局雷厉风行彻查各种银杏制剂，各级医院 甚至摆出了2012年毒胶囊事件的架势，清退全部银杏制剂。 /p p 　　银杏叶制剂行业正面临大清查、甚至大退场。那么，谁才是此次银杏叶事件的背后推手呢? /p p 　　先讲点专业知识，如果采用乙醇加热回流的传统方法，乙醇作为溶剂，蒸发损耗比较大。并且乙醇属于高度易燃物，所以生产企业的期间制造成本非常高。所以要迎合“某些企业低价采购 原料提取物降低药品成本，最后得以低价中标进入医院市场”的目的。部分企业将乙醇换成了3%的稀盐酸作为溶剂进行提取。 /p p 　　稀盐酸的提取成本虽然低，但是，盐酸提取银杏叶后的废水处理是一个难题，含有大量银杏酸的酸性废液，按照正常应该是用生石灰中和后，经过治污处理才能排放。但是由于氯化钙的多孔性和其他原因，难以将废水正常环保化处理。 /p p 　　酸性废液会污染水体，上世纪90年代～21世纪初，各地化工厂，制革厂、印染厂的废水污染河流的情况，大多都是这样的废酸引起的。如果采用成本较高的乙醇提取银杏叶，只会产生固体废渣和少量废液，环保无害化处理相对容易简单。 /p p 　　现在已经不是单纯为了GDP罔顾环保压力发展经济的时代了，国家局严查对此的严查是顺应了国家、人民“青山绿水”的环保需求，值得肯定，也给中药行业全面敲响了警钟。 /p p 　　以往，国家局对中药的抽检主要是从药品 成分含量测定上进行抽检，而此次的国家局的雷霆手段，或预示着未来，国家局对中药的监管可能会建立从成份含量管理到方法控制的全过程监管。中药行业严监管时代正在到来。 /p p 　　此前，我们和微友们分享过113家生产银杏叶制剂、药品公司以及生产含有银杏叶提取物的保健品企业247家药企名单，由于国家局要对含有银杏叶提取物的药品和保健品都进行严查，这些企业被卷入了银杏叶案，但是真正被牵扯进去的药企石那些呢?看看下面的名单吧。真心希望这个名单不要再扩大。 /p p 　　下面是这49家涉案药企名单。 /p p 　　一、银杏叶提取物原料生产企业名单 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201508/insimg/e217354d-3347-4dc5-b22e-9dd51db188d2.jpg" title=" 未标题-2.jpg" / /p p 　　二、药企名单 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201508/insimg/02aed54e-c3e1-4501-83cb-73fc2ff27beb.jpg" style=" float:none " title=" 未标题-3.jpg" / /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201508/insimg/9662ed46-05bd-4b0b-be19-70fa62cf4994.jpg" style=" float:none " title=" 未标题-4.jpg" / /p p style=" text-align: center " br/ /p

由广东省食品流通协会提出的《光果甘草根提取物的真伪鉴别 高效液相色谱法》团体标准已完成征求意见稿，为保证团体标准的科学性、实用性及可操作性，现公开征求意见。请有关单位及专家认真审阅标准文本，对标准的征求意见稿提出宝贵的意见和建议，并将意见反馈表于2023年11月14日前反馈至协会标准化专委会处，意见接收邮箱：gdfcastandard@126.com。附件1、《光果甘草根提取物的真伪鉴别 高效液相色谱法》（征求意见稿）附件2、《光果甘草根提取物的真伪鉴别 高效液相色谱法》（征求意见稿）编制说明附件3、广东省食品流通协会团体标准征求意见表关于对《光果甘草根提取物的真伪鉴别 高效液相色谱法》团体标准征求意见的函.pdf附件1、《光果甘草根提取物的真伪鉴别 高效液相色谱法》（征求意见稿）.pdf附件2、《光果甘草根提取物的真伪鉴别 高效液相色谱法》（征求意见稿）编制说明.pdf附件3、广东省食品流通协会团体标准征求意见表.docx

p style=" text-align: center " strong 国家食品药品监督管理总局关于宁波立华制药有限公司违法销售银杏叶药品及有关企业治理情况的通告(2015年第17号) /strong /p p 　　现将国家食品药品监督管理总局5月19日发布《关于桂林兴达药业有限公司等企业违法生产销售银杏叶药品的通告》(2015年第15号)以来，银杏叶药品专项治理工作情况通告如下： /p p 　　一、国家食品药品监督管理总局组织飞行检查查明，宁波立华制药有限公司从不具备资质的企业购进部分批次银杏叶提取物，并以本企业名义销售给其他药品生产企业，其行为涉嫌违反《中华人民共和国药品管理法》有关规定，浙江省食品药品监督管理局已对其立案调查。 /p p 　　二、宁波立华制药有限公司将外购的银杏叶提取物分别销售给深圳海王药业有限公司和扬子江药业集团有限公司用于银杏叶药品生产，销售给无锡健特药业有限公司用于保健食品生产。深圳海王药业有限公司和扬子江药业集团有限公司已停止相关药品的生产和销售，主动采取召回措施。请江苏省食品药品监督管理局核实无锡健特药业有限公司的情况，并采取必要措施控制其危害。 /p p 　　三、按照国家食品药品监督管理总局第15号通告要求，北京四环制药有限公司、石家庄市华新药业有限公司、通化谷红制药有限公司、哈药集团世一堂制药厂、黑龙江天宏药业股份有限公司、江苏润邦药业有限公司、江苏飞马药业有限公司、江苏美通制药有限公司、江苏晨牌药业集团股份有限公司、常州兰陵制药有限公司、扬子江药业集团有限公司、江苏苏中药业集团股份有限公司、鲁南厚普制药有限公司、湖南汉森制药股份有限公司、深圳海王药业有限公司、广东环球制药有限公司、四川科伦药业股份有限公司安岳分公司等17家银杏叶制剂生产企业，以及江苏贝斯康药业有限公司、徐州技源药业有限公司、山东双花制药有限公司、重庆科瑞南海制药有限责任公司等4家银杏叶提取物生产企业，根据自查和风险评估情况，主动采取了停售、召回等措施，并及时向所在地省级食品药品监督管理部门报告。上述企业须于6月3日前完成召回工作。 /p p 　　四、国家食品药品监督管理总局第15号通告中提到的从桂林兴达药业有限公司购买银杏叶提取物的24家药品生产经营企业，其中涿州东乐制药有限公司等19家药品生产企业购买的银杏叶提取物已用于药品生产，相关省(区)食品药品监督管理部门已核实清楚产品名称、批次、批量、流向等信息，正督促企业召回产品，目前已召回2亿片(粒)。相关省(区)食品药品监督管理部门应监督企业须于6月3日前完成召回工作。 /p p 　　4家药品生产企业购买的银杏叶提取物没有用于药品生产，情况分别为： /p p 　　经黑龙江省食品药品监督管理局现场检查核实，黑龙江天宏药业股份有限公司于2014年4月购进桂林兴达药业有限公司银杏叶提取物500公斤(批号140103)。因入厂检验不合格，未将该批提取物投入使用，现封存于该企业原料库。 /p p 　　经山东省食品药品监督管理局现场检查核实，山东鲁西药业有限公司一名员工于2014年3月从桂林兴达药业有限公司购进银杏叶提取物1公斤(无批号)用于个人服用，未用于药品生产。 /p p 　　经四川省食品药品监督管理局现场检查核实，成都森科制药有限公司于2014年6月从桂林兴达药业有限公司购进银杏叶提取物1公斤(批号140303)用于药品研发，未用于药品生产。 /p p 　　经湖北省食品药品监督管理局现场检查核实，武汉名实生物医药科技有限责任公司从桂林兴达药业有限公司购进银杏叶提取物500公斤。该公司无相应药品批准文号，购进的银杏叶提取物中400公斤用于生产了235.5万粒保健食品“名实牌金芯宝胶囊”，其余100公斤未投料。该产品已销售176.4万粒，库存59.1万粒。湖北省食品药品监督管理局已将该企业库存原料和成品全部查封扣押，企业已停止相关品种的生产和销售，启动召回措施。 /p p 　　五、国家食品药品监督管理总局第15号通告中提到的从桂林兴达药业有限公司购买银杏叶提取物的云南白药集团中药资源公司，将购买的6900公斤银杏叶提取物，全部销售给云南希陶绿色药业股份有限公司安宁分公司。该企业为浙江康恩贝制药股份有限公司的子公司，通过浙江康恩贝制药股份有限公司国际业务部将上述银杏叶提取物销售给烟台荣昌制药股份有限公司、湖南汉森制药有限公司、石家庄华新药业有限责任公司、北京四环制药有限公司4家企业，全部用于药品生产。上述4家企业已停止相关品种的生产和销售，主动采取召回措施。请有关省级食品药品监管部门监督企业须于6月3日前完成召回工作。 /p p 　　六、国家食品药品监督管理总局要求地方各级食品药品监督管理部门对上述企业生产银杏叶提取物及制剂情况进行全面核查。同时继续对行政区域内银杏叶药品生产经营企业做好线索排查、问题核查、产品召回和信息公开等工作。 /p p 　　特此通告。 /p p style=" text-align: right " 　　食品药品监管总局 /p p style=" text-align: right " 　　2015年5月29日 /p p br/ /p

p 　　“银杏叶事件”仍在持续发酵，国家食药监局近日连发“三道金牌”，强调做好银杏叶专项治理工作。为此，部分涉事企业也已启动召回。在风波背后，记者了解到，由于改变工艺能大幅压缩成本，使得相关企业敢于铤而走险。同时，也折射出植物提取物行业监管标准的缺失。 br/ /p p 　　国家食药监总局5月31日再次重申，6月3日以前召回所有银杏叶问题药品。不仅调查药品市场，还包括保健品市场，整顿范围继续扩大。 /p p 　　截至目前，“银杏叶”风波牵涉到至少48家银杏叶制剂生产企业和银杏叶提取物生产企业，查处问题主要为用3%盐酸代替稀乙醇制备银杏叶提取物。国家食药监总局通报称，擅自改变提取工艺，存在“分解药品有效成分，影响药品疗效”风险。 /p p 　　中国医药保健品进出口商会(以下简称医保商会)中药部于志斌告诉《每日经济新闻》记者，用3%盐酸提取，每吨能够节约4000元成本。银杏叶提取物企业的业内人士表示，这样不仅能降低成本，还能提高出率，缩短基础工艺流程时间。 /p p 　　工艺更改背后，是银杏叶提取物的标准亟待完善。目前只有《中华人民共和国药典》作为唯一标准，且业内只检测“有效成分”，对非有效或有害成分不会主动检测。 /p p 　　为节省成本改变工艺 /p p 　　“银杏叶”风波源于一次飞行检查。5月9日至11日，国家食药监总局发现桂林兴达业有限公司“擅自改变提取工艺生产银杏叶提取物，由稀乙醇提取改为3%盐酸提取 从不具备资质企业违规购进银杏叶提取物，且其提取工艺也为3%盐酸提取”，还将非法银杏叶提取物用于银杏叶片生产并销售。非法银杏叶提取物流入了云南白药、康恩贝、仟源医药、方盛制药等上市公司。港股上市公司朗生医药全资子公司宁波立华制药有限公司同样存在上述情况。 /p p 　　国家食药监总局发现，改变工艺违法生产银杏叶提取物并非个案，“当前银杏叶药品生产中存在的问题可能是系统性风险。”“行业出现这次监管，真是没想到。”西安一家生产银杏叶提取物企业的销售负责人告诉《每日经济新闻》记者，业内一些不法企业用盐酸提取也不是一两天了。该负责人介绍，目前生产按标准应使用稀乙醇提取。 /p p 　　一些医药行业人士此前对媒体表示，相对稀乙醇，盐酸成本大概只有六分之一。“改变工艺能够降低成本，”医保商会中药部于志斌告诉记者，改用盐酸提取，每生产一吨银杏叶提取物能够节约4000元成本。 /p p 　　记者从阿里巴巴上看到，银杏叶提取物规格不同售价不同，但大多标价400元~700元一公斤，一吨售价为40万~70万元。另一家植物提取企业负责人告诉记者，业内售价一般较成本上浮10%。 /p p 　　无水乙醇一吨售价6000~8000元不等，常用的盐酸一吨售价300~600元不等。乙醇在提取过程中可循环使用，亦可最后回收，但盐酸的低价更具诱惑。 /p p 　　在几家植物提取企业负责人看来，降低成本只是一方面，使用盐酸提取更提高效率。某企业负责人告诉记者，小企业生产一吨银杏叶提取物，需要约一周时间，一年也就几吨的产量。据她了解，改用盐酸提取，可以缩短基础工艺流程时间。 /p p 　　“盐酸提取出率更高，提取出来的东西比较多。”上述西安销售负责人称，银杏叶中的黄酮类物质，提取过程中温度稍微高一点，就非常容易流失，对提取环境的要求非常严格。“如果用盐酸的话，提取过程中对某些环境要求相对宽松，很容易把黄酮类物质提取出来，出率更高。” /p p 　　国家食药监总局通报，用盐酸提取“分解药品有效成分，影响药品疗效”，西安销售负责人称虽然出率高、时间短，但不安全。 /p p 　　行业标准亟需完善 /p p 　　此次通报的桂林兴达药业有限公司“存在严重违法行为”，除涉嫌违反《药品管理法》有关药品管理的规定，还违反了《中华人民共和国药典》关于银杏叶提取物的标准要求。 /p p 　　《药品管理法》规定《药典》为国家药品标准，业内人士表示，银杏叶提取物“现在就只有药典这个标准”。于志斌告诉记者，提取物若是药用，必须按照药典执行提取物生产 若是保健品、膳食补充剂用，就参照执行 若要出口，需要根据客户要求和标准去做。 /p p 　　涉及到具体的提取工艺标准，四川一位药业人士告诉《每日经济新闻》记者，企业先申报工艺，再进行制提，这次暴露的问题就是“企业改变了申报的工艺，没有经过允许，擅自变更”。 /p p 　　“银杏叶提取行业中一直有(工艺改变)这种情况”，于志斌回顾，2013年，医保商会认为当时标准都不足以在识假、辩假方面发挥作用，由此邀请一些国内企业参与推出“银杏叶提取物国际商务标准”，但也只是一个推荐标准，有些企业按照药典检测，出口的按照“国际商务标准”，“没有谁必须按照哪个标准检验，没有统一。” /p p 　　检测是否使用盐酸工艺，有人提出测试溶剂残留。对此，于志斌表示，残留难测，改变工艺主要是成分被改变。由此，“国际商务标准”中增加检测三项游离成分，“如果是非正常生产，这三项指标会有变化”。“根据掺假手段，定制越来越严格的生产、检验标准。”西安销售负责人称。 /p p 　　据中国经营报报道，在采购环节，此次涉事的云南希陶绿色药业股份有限公司 (简称希陶药业)会对原材料进行检测，指标包括酸性物质含量、有效成分等，为何“合格”药材出现这一问题，希陶药业负责人称，“有些成分检验不出来”。北京鼎臣医药咨询负责人史立臣此前表示，因相关行业大纲只要求检测“有效成分”，而未要求检测非有效或有害成分，药企为节省成本通常都不会主动检测。 /p p 　　标准修改吃一堑，长一智。记者从四川某药业人士处获悉，现在有种新的检测方法专门针对盐酸工艺，“以前看有效成分，现在可能会反过来查有没有出现一些不应该出现的残留物”。 /p p 　　提取物外采监管趋严 /p p 　　《每日经济新闻》记者注意到，此次“银杏叶”风波涉及至少48家公司，大部分是因为购买了非法银杏叶提取物，外购风险很明显。 /p p 　　希陶药业拥有“云南省最大的提取生产基地之一”，自身银杏叶提取物年产能100吨以上，此次也向桂林兴达药业进购了6.9吨。 /p p 　　除了自提还在外购，整个行业需求是多少?于志斌表示，据不完全统计，目前，银杏叶提取物国内需求量、国际出口量均在400吨左右。 /p p 　　多家植物提取企业负责人分析，药企外采提取物，首先是降成本，药企需求量较大，若是自提整个流程走下来，周期长、成本高，还不如外采便宜 其次是工艺问题，比如一些提取物想得到99%的纯度，药企若要生产，工艺达不到，投入会更多。 /p p 　　自提产能不足，企业只有冒险外采。目前植物提取物行业逐渐成为“朝阳产业”，市场规模从2005年的50多亿元成长到2013年的160多亿元，2014年1~11月，中药类产品出口总额30.04亿美元，其中，植物提取物为15.92亿美元。 /p p 　　业内人士表示，风波之后，植物提取行业将面临一次大整顿。记者查到一则2014年发布的《食品药品监管总局关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知》(简称《通知》)，其中明确提出：自2016年1月1日起，凡不具备中药提取能力的中成药生产企业，一律停止相应品种的生产。 /p p 　　《通知》还提出了备案要求：备案成功的植提企业应按照药品《药品生产质量管理规范》(GMP)要求组织生产。同时，对中成药生产企业的外采进一步监管，“对属于备案管理的中药提取物，可自行提取，也可购买使用已备案的中药提取物 对不属于备案管理的中药提取物，应自行提取。”记者在国家食药监局查询，截至目前，“中药提取物备案公示”有4条批准文号，“GMP认证”中与“提取物”相关的批文57条。 /p p 　　《《《 /p p 　　银杏叶事件涉事企业 /p p 　　桂林兴达药业有限公司万邦德(湖南)天然药物有限公司仟源医药、方盛制药、云南白药、海王生物、康恩贝、汉森制药，益佰制药、信邦制药等 /p p br/ /p

p 　　“银杏叶事件”仍在持续发酵。 br/ /p p 　　国家食药监总局(以下简称CFDA)在5月29日、31日连续发布通告，要求涉及非法银杏叶提取物及制剂的四十余家企业于6月3日前完成召回工作。 /p p 　　“我们的产品没流出，算是不幸中的万幸。”汉森制药(002412.SZ)证券事务代表杨丽霞对《中国经营报》记者说，公司涉事产成品共439.6万粒银杏叶胶囊目前全部封存于仓库。 /p p 　　不过，到6月2日上午，烟台荣昌制药股份有限公司(以下简称荣昌制药)仍有一半左右产品、计17万多盒“银杏叶片”仍“在召回当中”。 /p p 　　据CFDA通告，包括荣昌制药、汉森制药及石家庄华新药业、北京四环制药等四家企业的原料药银杏叶提取物均由康恩贝(600572.SH)提供。这四家药企共从康恩贝购进3.6吨涉案银杏叶提取物。 /p p 　　康恩贝董秘杨俊德则告知，除售出的3.6吨外，剩余3.3吨提取物已封存于公司仓库。而这6.9吨银杏叶提取物全部由云南白药(000538.SZ)子公司中药资源公司供应。 /p p 　　康恩贝在给客户的函件中承认，此次原料问题因子公司对云南白药品牌及其质量管理的信任，而没有履行必要的审核审计程序引发，“但这种信任却极大伤害了我司及相关下游企业”。 /p p 　　杨俊德表示，由于公司管理不当给客户造成了难以弥补的损失，目前公司就赔偿问题还在与客户进一步协商，公司承担由此造成的损失。 /p p 　 strong 　管理失控 /strong /p p 　　“银杏叶”风波源于CFDA一次飞行检查。 /p p 　　5月9日至11日，CFDA发现桂林兴达业有限公司“擅自改变提取工艺生产银杏叶提取物，由稀乙醇提取改为3%盐酸提取 从不具备资质企业违规购进银杏叶提取物，且其提取工艺也为3%盐酸提取”，还将非法银杏叶提取物用于银杏叶片生产并销售。据悉，改用盐酸提取，每生产一吨银杏叶提取物能够节约4000元成本。 /p p 　　随后，非法银杏叶提取物流入了云南白药、康恩贝、仟源医药(300254.SZ)、方盛制药(603998.SH)等上市公司。港股上市公司朗生医药全资子公司宁波立华制药有限公司同样存在上述情况。 /p p 　　CFDA在5月31日再发《关于进一步做好银杏叶药品专项治理的通知》，要求涉事企业在6月3日前召回相关产品。 /p p 　　不过至6月2日上午，荣昌制药仅召回一半左右产成品。据了解，荣昌制药利用购进的一批次银杏叶提取物中的300千克原料制成了35万盒银杏叶片，目前已召回17.7万盒。 /p p 　　汉森制药的状况要好很多。据湖南省益阳市药监局有关负责人介绍，汉森制药共分四批次购进问题银杏叶提取物，每批次300千克。其中300千克提取物制成21.98万瓶合成物，目前已全部封存。 /p p 　　据杨丽霞介绍，四批次银杏叶提取物共1.2吨，其中的300千克已制成21.98万瓶(20粒装约22万盒)、439.6万粒银杏叶胶囊，目前其余900千克提取物及产成品全部封存于仓库。杨丽霞说，这些成品没有流出，“算是不幸中的万幸”。 /p p 　　针对CFDA通告中所称，荣昌制药、汉森制药及石家庄华新药业、北京四环制药等四家企业的原料药银杏叶提取物均由康恩贝提供的阐述，康恩贝回应称，是子公司(云南希陶绿色药业股份有限公司安宁分公司)违反公司禁令购进。 /p p 　　据称，康恩贝子公司云南希陶药业安宁分公司违反公司禁用外购银杏叶提取物的规定，分四次从云南白药集团中药资源有限公司共购进6.9吨银杏叶提取物，检验合格后，发往公司国际业务部销售。经云南白药方面确认，这6.9吨提取物正是从涉案的桂林兴达药业购入的。 /p p 　　一位湖南益阳药监局有关人士介绍，稀盐酸工艺生产的提取物按国家标准检验，相关指标确实显示合格，但按“非标”检测要求进行检测后发现，问题提取物的槲皮素、山奈互素超标，这是因为酸性环境下药品成分发生了变化。 /p p 　　康恩贝在给客户的函件中承认，云南希陶药业购入云南白药经销提取物事件属管理意外失控事件，说明公司管理存在漏洞。杨俊德坦承，因公司管理不当给下游客户造成不可弥补的损失，由此造成的损失由公司承担。 /p p 　 strong 　信誉“背书” /strong /p p 　　值得注意的是，康恩贝在给客户的函件中特别说明了问题产生的原因。 /p p 　　康恩贝称，对于原料的购进，公司一直非常注重对上游供应商的筛选和控制，此次购进问题产品来源于云南白药所属企业，是子公司基于对云南白药品牌及其质量管理的信任，而没有履行必要的审核审计程序引发，但这种信任却极大伤害了我司及相关下游企业。 /p p 　　记者在昆明实地采访时了解到的情况表明，云南白药集团中药资源有限公司于5月20日正式挂牌营业，其经营范围中包含“植物提取物加工销售”。至于为何仍要从桂林兴达购进银杏叶提取物“经销”，云南白药至今未给出具体说法。 /p p 　　记者就此多次致电云南白药总裁办公室寻求答案，但均被告知“以公司公告为准”。而按照云南白药的相关公告，先是否认公司生产使用银杏叶提取物，后又承认下属中药资源公司购销了6.9吨涉案提取物。 /p p 　　对于公司从桂林兴达购进的问题提取物的原因，云南白药的说法是，“该行为系中药资源公司正常的经营贸易业务”，是“响应下游客户云南希陶药业开展对外业务的需求”。 /p p 　　北京鼎臣医药咨询管理中心负责人史立臣称，云南白药作为国内知名的百年品牌企业，在出现问题后如此含糊、回避责任的态度实在令人失望。史立臣说，市场对云南白药的信任已出现动摇，云南白药要做的是积极面对、修补信誉，而不是前倨后恭的傲慢。 /p p 　　事实上，云南白药“先否认、后承认”式的辩解并非这一次。比如，此前香港卫生署检出“乌头类生物碱”并回收云南白药胶囊等五类药品，云南白药先是称“产品质量安全可靠”，后又承认含“毒性”。 /p p 　　此次购进问题提取液事件，有业内专家则分析，云南白药下属公司在自身具备加工和销售植物提取物的情况下还通过外购方式供应提取物，原因不外乎两方面，一是还不具备相应的生产能力，二是降低采购成本谋取更大利益。 /p p 　　业内人士表示，不管何种原因，对云南白药这样的巨头来说都是不应该出现的问题。现在的难题是，因云南白药下属企业供应非法提取物对下游企业产生了极大不利影响。目前云南白药还没有公布将如何消除影响并赔偿下游企业损失。 /p p 　　康恩贝则对受影响的各下游客户称，尽管如此(指其子公司因信任云南白药而引发问题)，公司不会放弃应当承担的责任，并继续做好问题产品的召回、封存等工作，以将不利影响降到最低程度。 /p p 　　赔偿难题 /p p 　　不过，问题的处理并非易事，康恩贝面临召回和赔偿双重难题。 /p p 　　CFDA要求涉事药企在6月3日前召回问题药品，但康恩贝的下游客户荣昌制药在限期前有17.3万盒药品“尚在召回之中”。也即是说，按规定荣昌制药要在6月2日当天完全召回剩余药品，这或是一项不可能完成的任务。 /p p 　　此外，至6月2日，有97.8%的问题提取物及相关药品处于可控及封存之中。这也意味着，仍有部分药品处于“不可控”之中，而这部分药品又面对不确定的消费人群。杨俊德称，问题药品影响的范围确实比较大，但公司会加大召回力度。 /p p 　　据了解，在召回问题药品的同时，康恩贝已就损失赔偿问题与下游客户进行初步磋商。目前面临的一个难题是，客户的直接及间接损失没有统一赔偿标准，相关的损失数据也在进一步核查之中。 /p p 　　客户之一汉森制药的年报数据显示，银杏叶胶囊是该公司的主打产品这一，去年贡献的销售额为9617.47万元，占当年总销售额的13.05%。 /p p 　　按目前封存的产成品测算，以平均每盒供货价25元(0.25g× 20粒)计，22万盒合计550万元。汉林制药还封存了900千克提取物，除提取物的直接采购成本，对应的产成品销售额则为1650万元。 /p p 　　不过，杨丽霞称，在公司在产及在售的相关产品不涉及到问题提取物，为质量合格的产品，因此市场方面不会受到太大影响，对公司今年业绩的影响也不大。 /p p 　　至于赔偿问题，杨丽霞说，康恩贝已就赔偿事宜与公司商谈过，但目前主要是处理问题药品，赔偿事项还有待双方下一步详谈。 /p p 　　然而，除汉森制药外，康恩贝需要赔偿的客户还有荣昌制药、华新药业及四环制药等企业。按上述平均售价测算，3.6吨提取物对应的销售额约为6600万元，但这并不是康恩贝最终的赔偿数额。 /p p 　　杨俊德称，虽然下游客户的损失是一个不争事实，公司也承担相应赔偿责任，但现在还没有到赔偿阶段。对于由此造成的业绩影响问题，杨俊德称目前还无法评估，不好作出判断。 /p p 　　康恩贝公告则称，该公司生产的天保宁等相关的银杏叶制品符合质量要求。至6月2日，康恩贝因重大资产重组事项仍处于停牌状态。 /p p 　　有投资者则建议，康恩贝应尽早测算相关损失，并向云南白药提出赔偿要求，包括经济、名誉方面的损失。 /p p br/ /p

p 　　2016年3月8日，CFDA官网公布了 a href=" http://www.instrument.com.cn/application/industry-S22.html" target=" _self" title=" " style=" text-decoration: underline color: rgb(255, 0, 0) " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 银杏叶滴丸 /strong /span /a 和银杏叶软胶囊中槐角苷检查项补充检验方法。 /p p style=" text-align: left " 　　附件显示，银杏叶地位和银杏叶软胶囊中槐角苷的检查均采用高效液相色谱法，值得一提的是，方法所采用的色谱柱，明确规定为Agilent旗下某型号C18色谱柱，当检出结果超过20微克每毫升时，判定为阳性检出。 br/ /p p 　　银杏叶滴丸收载于2015年版《中国药典》一部当中，原标准中并未见“槐角苷”检查项。 /p p 　　CFDA曾在2015年5月开展针对银杏叶药品的专项治理，多家上市企业涉事其中，导致全国大部分银杏叶制品停产，究其原因，在于企业出于节约成本的目的，擅自将生产工艺中的由稀乙醇提取改为用盐酸提取，用 3% 的稀盐酸代替稀乙醇制备银杏叶提取物。不仅每吨能节约 4000 元成本，而且还能提高产率，缩短基础工艺流程时间。然而这种工艺严重影响药品安全和疗效，在安全性方面，盐酸提取法会导致提取物中有害成分银杏酸等的含量增加，从而影响产品的安全性，且盐酸提取还会对环境造成一定的危害。 /p p 　　银杏叶提取物事件与2012年的毒胶囊事件不同，其中一个重要的特征是产品有效成份和杂质等的检测完全合格，通过银杏叶制品中是否含有槐角苷，可判断其提取工艺是否符合相关规定。 /p p style=" line-height: 16px " img src=" /admincms/ueditor/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" / a href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201603/ueattachment/23237657-35b3-42e7-b8ab-f4dce513d3e7.doc" 银杏叶滴丸中槐角苷检查项.doc /a /p p style=" line-height: 16px " img src=" /admincms/ueditor/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" / a href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201603/ueattachment/f7d3aff4-119f-4bf0-a7ce-c4742292e796.doc" 银杏叶软胶囊中槐角苷检查项.doc /a /p p br/ /p p 原文： /p p style=" text-align: center " 总局关于发布银杏叶滴丸和银杏叶软胶囊中槐角苷检查项 /p p style=" text-align: center " 补充检验方法的公告(2016年第52号) /p p br/ /p p 　　　中国食品药品检定研究院研究制定的《银杏叶滴丸中槐角苷检查项补充检验方法》和《银杏叶软胶囊中槐角苷检查项补充检验方法》已经国家食品药品监督管理总局批准，现予发布。 /p p 　　特此公告。 /p p 　　附件：1.银杏叶滴丸中槐角苷检查项补充检验方法 /p p 　　2.银杏叶软胶囊中槐角苷检查项补充检验方法 /p p style=" text-align: right " 　　食品药品监管总局 /p p style=" text-align: right " 　　2016年3月4日 /p p br/ /p

p 　　“银杏叶事件”如多米诺骨牌，将越来越多的药企卷入其中。6月8日，国家食品药品监督管理总局发布《关于开展银杏叶提取物和银杏叶药品检验的通告(2015年第20号)》(以下简称《通告》)，要求相关企业“自检不晚于2015年6月15日完成，同时向社会公布。” br/ /p p 　　6月9日，云南白药相关负责人向记者介绍，“银杏叶事件”发生后，云南白药已两次发布公告就相关企业违法生产销售银杏叶药品的情况进行说明。两份公告客观、审慎、及时地对事件做了披露，不存在前后不一、相互矛盾的情况，亦非“先否认后承认”。 /p p 　　“公司正协助药监部门对云南希陶绿色药业股份有限公司安宁分公司对所发的银杏叶提取物进行追踪调查，将及时披露事件进展情况。” /p p 　　据记者了解，云南省药监局正在对云南白药和相关下游企业进行调查。 /p p 　　“银杏叶事件”如多米诺骨牌 /p p 　　涉上市公司已达11家 /p p 　　6月8日，国家食品药品监督管理总局发布《关于开展银杏叶提取物和银杏叶药品检验的通告(2015年第20号)》。《通告》要求，各银杏叶提取物生产企业(含未取得药品生产许可证的提取物生产企业)、银杏叶药品制剂生产企业要对本企业自2014年1月1日以来生产的所有银杏叶提取物、银杏叶片和银杏叶胶囊逐批进行检验，并将检验结果(包括合格与不合格的)报告所在地省(区、市)食品药品监管部门，上述自检不晚于2015年6月15日完成，同时向社会公布。其中，凡检验不合格的，应立即停止生产、销售和使用，并召回已上市产品，召回信息一并向社会公布。 /p p 　　截至6月2日，公告宣布对涉“银杏叶提取物”产品采取各类措施的上市公司已达11家，分别是仟源医药、方盛制药、云南白药、海王生物、康恩贝、汉森制药、益佰制药、信邦制药、健民集团等9家A股上市公司及绿叶制药、朗生医药2家港股上市公司。 /p p br/ /p

p 　　北京商报讯 国家食药监总局日前披露近一个月内对银杏叶药品的抽查结果，两次抽检结果显示，国内104家与银杏叶药品生产相关的企业中，55家企业所生产的银杏叶药品不合格，占到所有银杏叶生产企业的一半以上。 br/ /p p 　　国家食药监局日前发布的银杏叶药品专项监督第二次抽验结果显示，在抽验的194批药品中检出不合格药品118批，涉及31家药品生产企业，包括益佰制药、方盛制药、仟源制药、亚宝药业、绿叶制药、健民集团等上市公司。值得注意的是，此次共检出4家企业16批药品企业自检合格，监督抽验结果不合格，其中包括湖北午时药业股份有限公司，即该企业自检结果不可靠或自检样品与市售产品不一致。 /p p 　　在此前7月2日，国家食药监总局发布的第一批抽检结果显示，在完成检验的284批药品中，检出不合格药品67批，占全部产品的23.6%，涉及24家药品生产企业。 /p p 　　而北京商报记者了解到，目前国内共有104家公司生产银杏叶有关药品，包括银杏叶片、银杏叶颗粒、银杏叶胶囊、银杏酮酯片、银杏叶口服液等。而根据国家食药监总局的两次披露，涉及到的违规药企已经达到55家，超过所有银杏叶生产药企数量的一半。 /p p 　　多位业内人士分析表示，由于中药提取物行业并没有国家标准，企业为了成本和利润的考虑，随意生产、购买或者委托其他药企进行生产中药提取物现象严重，因此行业监管难度大。经过此次国家食药监总局的大规模抽检整改，银杏叶药品行业将逐渐趋于规范。 /p p br/ /p

p 　　根据国家食药监总局关于万邦德(湖南)天然药物有限公司飞行检查情况通报，万邦德(湖南)天然药物有限公司涉嫌严重违法违规，日前已被依法立案查处。 br/ /p p 　　据湖南省食药监局负责人介绍，现初步查明，2012年7月至2014年1月，万邦德(湖南)天然药物有限公司先后从未取得《药品生产许可证》的江苏银杏生化集团股份有限公司违规购进银杏叶提取物15批次11014公斤 编造银杏叶、银杏叶提取物出入库台账和银杏叶提取物批生产记录。2012年10月至2015年5月，该公司采取自提一部分提取物和外购一部分提取物总混后投料生产56批次银杏叶药品。截止6月4日，已召回银杏叶药品371922.5盒即1055.7728万片(粒)。 /p p 　　湖南省食药监局已依法查封了该公司所有涉案产品 责令该公司立即暂停生产及销售银杏叶药品，开展全面整改 依法收回该公司的药品GMP证书 依法全面监督该公司召回所有银杏叶药品 立即向有关省市区食药监部门通报该公司银杏叶药品销售流向，请求协助监督召回。对万邦德(湖南)天然药物有限公司有关违法违规问题及查处情况，省食药监局及时向省公安厅、省检察院进行了通报。 /p p 　　为防范药品质量安全风险，湖南省食药监局已下发紧急通知，部署开展全省银杏叶药品专项整治，要求各市州食药监部门立即对辖区银杏叶药品生产企业开展专项检查和专项抽验。目前，各地已对湖南省全部8家银杏叶药品生产企业生产现场进行监督检查，现场抽验36批银杏叶提取物和银杏叶制剂，检查与检验正在进行之中。 /p p br/ /p

p 　　国家食品药品监督管理总局6月4日发布《银杏叶提取物、银杏叶片、银杏叶胶囊中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》。按照该检验方法，银杏叶药品生产过程中改变提取工艺、非法添加等违法行为将被检出。 br/ /p p 　　近期，总局通过飞行检查发现，部分企业为降低生产成本，谋取非法利益，擅自将银杏叶提取物生产工艺由稀乙醇提取改为3%盐酸提取，导致银杏叶药品有效成分分解，降低药品疗效，而按照现行药品标准检验方法却无法发现。这次发布的补充检验方法，是国家药品检验机构专门针对盐酸提取工艺和非法添加其他物质研究的新方法，只要是使用盐酸提取工艺和非法添加其他物质的，就可以直接检验出来。 /p p 　　此前，总局已经就银杏叶药品问题多次发布通告，列明购买非法银杏叶提取物的企业，要求这些企业立即采取停售、停用和召回等措施。同时部署开展了银杏叶药品专项治理，要求其他生产银杏叶药品的企业开展自查，发现问题立即采取风险控制措施。要求各地食品药品监管部门开展全面监督检查，及时发现和控制药品风险，严厉查处违法违规行为。补充检验方法的发布，为监管部门有效执法提供了有力武器。 /p p 　　补充检验方法作为监管执法的重要手段，一般不公开发布。此次公开发布，是从保证公众用药安全的角度出发，为了在最短时间内有效控制药品风险，给企业自查和专项治理提供技术支持。总局已要求所有银杏叶药品生产企业抓紧对本企业产品开展自检，凡检验不合格的产品坚决停售停用，及时召回产品。同时要求各地药品检验机构开展监督抽验，彻底清理银杏叶药品市场。凡仍发现有不合格产品在市场流通的企业，坚决依法从严处理。 /p p 　　此次公布的补充检验方法，是银杏叶药品补充检验方法的一部分。该方法扩大适用范围及增加其它检验项目和方法的工作正在加快进行，并将及时公布。 /p p br/ /p

国家食品药品监督管理总局6月4日发布《银杏叶提取物、银杏叶片、银杏叶胶囊中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》。按照该检验方法,银杏叶药品生产过程中改变提取工艺、非法添加等违法行为将被检出。 　　近期,总局通过飞行检查发现,部分企业为降低生产成本,谋取非法利益,擅自将银杏叶提取物生产工艺由稀乙醇提取改为3%盐酸提取,导致银杏叶 药品 有效成分分解,降低药品疗效,而按照现行药品 标准 检验方法却无法发现。这次发布的补充检验方法,是国家药品检验机构专门针对盐酸提取工艺和非法添加其他物质研究的新方法,只要是使用盐酸提取工艺和非法添加其他物质的,就可以直接检验出来。 　　此前,总局已经就银杏叶药品问题多次发布通告,列明购买非法银杏叶提取物的 企业 ,要求这些企业立即采取停售、停用和召回等措施。同时部署开展了银杏叶药品专项治理,要求其他生产银杏叶药品的企业开展自查,发现问题立即采取风险控制措施。要求各地食品药品监管部门开展全面监督检查,及时发现和控制药品风险,严厉查处违法违规行为。补充检验方法的发布,为监管部门有效执法提供了有力武器。 　　补充检验方法作为监管执法的重要手段,一般不公开发布。此次公开发布,是从保证公众用药安全的角度出发,为了在最短时间内有效控制药品风险,给企业自查和专项治理提供技术支持。总局已要求所有银杏叶药品生产企业抓紧对本企业产品开展自检,凡检验不合格的产品坚决停售停用,及时召回产品。同时要求各地药品检验机构开展监督抽验,彻底清理银杏叶药品市场。凡仍发现有不合格产品在市场流通的企业,坚决依法从严处理。 　　此次公布的补充检验方法,是银杏叶药品补充检验方法的一部分。该方法扩大适用范围及增加其它检验项目和方法的工作正在加快进行,并将及时公布。

p & nbsp 　记者昨天从国家食品药品监管总局获悉，银杏叶药品补充检验方法于日前发布，按照该检验方法，银杏叶药品生产过程中改变提取工艺、非法添加等违法行为将被检出。 br/ /p p 　　今年5月，食药监总局通过飞行检查发现，部分企业为降低生产成本，谋取非法利益，擅自将银杏叶提取物生产工艺由稀乙醇提取改为3%盐酸提取，导致银杏叶药品有效成分分解，降低药品疗效，而按照现行药品标准检验方法却无法发现。记者了解到，补充检验方法作为监管执法的重要手段，以前一般不公开发布。此次公开发布的补充检验方法，旨在保证公众用药安全。 /p p br/ /p

p style=" text-align: center " strong 国家食品药品监督管理总局关于桂林兴达药业有限公司等企业违法生产销售银杏叶药品的通告(2015年第15号) /strong /p p 　　近日，在国家食品药品监督管理总局对低价销售银杏叶药品企业的飞行检查中发现，个别银杏叶药品生产企业存在严重违法行为。 /p p 　　一、现初步查明，桂林兴达药业有限公司将银杏叶提取生产工艺由稀乙醇提取改为3%盐酸提取，同时从不具备资质的企业购进以盐酸工艺生产的银杏叶提取物，用于生产银杏叶片，并将外购的提取物销售给其他的药品生产企业，伪造原料购进台账和生产检验记录。万邦德(湖南)天然药物有限公司用购进的银杏叶提取物生产银杏叶片和银杏叶胶囊等制剂，伪造原料购进台账和生产检验记录。 /p p 　　这两家企业的上述行为涉嫌违反《中华人民共和国药品管理法》第九条、第三十二条等有关规定，违反《中华人民共和国药典》关于银杏叶提取物的标准要求，广西、湖南两省区食品药品监管部门已对其立案调查。用盐酸工艺生产银杏叶提取物会分解药品有效成分，影响药品疗效。 /p p 　　二、国家食品药品监督管理总局要求所有经营和使用单位立即停止销售和使用桂林兴达药业有限公司和万邦德(湖南)天然药物有限公司的银杏叶药品。广西、湖南两省区食品药品监管部门要监督企业召回全部在售产品，其他省(区、市)食品药品监管部门负责监督本行政区域内企业和单位做好相关药品召回工作。 /p p 　　三、经查，有24家药品生产企业从桂林兴达药业有限公司购买非法银杏叶提取物，分别为：河北省的涿州东乐制药有限公司 山西省的山西仟源制药医药集团股份有限公司、山西瑞福莱药业有限公司 辽宁省的辽宁盛生医药(集团) 有限公司制药分公司 黑龙江省的黑龙江天宏药业股份有限公司 安徽省的安徽圣鹰药业有限公司、芜湖绿叶制药有限公司 山东省的山东鲁西药业有限公司、烟台荣昌制药股份有限公司 湖北省的武汉名实药业有限责任公司 湖南省的湖南方盛制药股份有限公司、湖南康尔佳制药有限公司、湖南华纳大药厂有限公司、湖南恒伟药业有限公司 广东省的广东一力罗定制药有限公司、广东新峰药业股份有限公司 广西区的广西半宙大康制药有限公司、桂林红会药业有限公司 海南省的海口奇力制药股份有限公司、海南海力制药有限公司、海南省金岛制药厂 四川省的成都森科制药有限公司、成都永康制药有限公司 云南省的云南白药集团中药资源公司。相关省(区、市)食品药品监管部门要立即对上述企业核查，凡发现使用桂林兴达药业有限公司银杏叶提取物生产银杏叶制剂的，要立即责令企业停止生产和销售，主动召回相关产品，并将核查结果向总局报告。 /p p 　　四、根据市场监测，还有部分企业存在改变工艺违法生产银杏叶提取物的行为。国家食品药品监督管理总局要求所有银杏叶提取物和银杏叶制剂生产企业立即开展自查，凡存在采用盐酸生产银杏叶提取物及其制剂的，改变提取工艺、添加相关物质的，从不具备资质企业购进银杏叶提取物的，均应在5月24日前主动向所在地省级食品药品监管部门报告，停止违法生产行为，召回已销售的产品，封存所有设备、原料、库存产品及相关记录。 /p p 　　五、国家食品药品监督管理总局将组织对市场销售的银杏叶制剂进行全面抽验，并对部分企业进行飞行检查，及时向社会公布检验和检查结果。对生产企业利用盐酸工艺生产银杏叶提取物及其制剂、擅自改变工艺、添加相关物质、毁灭相关证据等涉嫌违法行为，依法严肃查处。凡未在规定时间主动报告并停止违法行为的，要从严处罚。 /p p 　　特此通告。 /p p style=" text-align: right " 　　食品药品监管总局 /p p style=" text-align: right " 　　2015年5月19日 /p p br/ /p

p 　　近期全国沸沸扬扬的银杏叶事件，最终确认牵涉药企49家，其中不乏扬子江、海王、康恩贝、云南白药等大型公司和上市公司。目前各地医院、药店在当地药监部门的督导下，纷纷将银杏叶片剂、胶囊剂、滴丸、分散片等下架停止销售，生产企业采取有力的召回措施对进入市场的银杏叶制剂召回，按照国家局补充检验方法甄别处理。 br/ /p p 　　银杏叶制剂在上世纪60年代由德国最大的植物药企业威玛舒培博士药厂率先研制成功(金纳多)，并于1972年申请了专利，是依据现代医学理论和药理学、化学知识对银杏叶中有效成分进行粗提取、分离后的一类单植物提取物制剂，主要含有黄酮苷和银杏内酯，前者可清除氧自由基，抑制细胞膜脂质过氧化及低密度脂蛋白氧化修饰作用 后者可选择性拮抗血小板活化因子(PAF)的有害作用，降低血小板聚集、改善血液流变学。 /p p 　　临床多用于治疗心、脑血管疾病如冠心病心绞痛、脑血管痉挛、脑供血不全、记忆力衰退，经过长期临床实验发现：银杏叶制剂在治疗慢性充血性心力衰竭、高血压、肾病以及肝纤维化等方面也有较好效果。 /p p 　　我国将银杏叶固体制剂按照中医药 理论进行分类管理，其提取物、片剂、胶囊、滴丸等被收载在中国药典2010年版一部，按照中医理论，本产品具有活血化瘀通络的功能，主治瘀血阻络引起的胸痹心痛、中风、半身不遂、舌强语塞 冠心病稳定性心绞痛、脑梗死见上述症候者。 /p p 　　有关数据表明，世界上银杏叶制剂的年销售额达到50亿美元，自上世纪90年代起，一直是治疗脑血管疾病的首选药物。我国银杏叶制剂年销售额从2000年的6亿元发展到2007年的22亿，2014年已经超过50亿。已经成为我国心脑血管领域植物药领先品种之一。 /p p 　　在我国现有的中药制剂产品中，有一大批产品中药制剂其药理药效不亚于市场火爆的银杏叶制剂。机会永远是留给有准备的企业，本次银杏叶事件，已经让一大批医生、患者重新选择合适的药物来替代银杏叶制剂，而昔日火爆的银杏叶制剂要想重新收复失地，估计还需要一个较为漫长的过程。 /p p 　　笔者认为，下列产品如果能充分利用本次机会，争夺银杏叶制剂市场暂时产生的空白，是一个绝佳的机会。下面是笔者统计出了有望从此获益的24个品种，牵涉到近千家企业(928家)。 /p p br/ /p

p 　　针对违规银杏叶提取物的整顿，成为近期国家食药监总局最受媒体关注的热点。昨日上午，国家食药监总局第三次就此事召开媒体通气会，要求所有使用银杏叶提取物生产保健食品的企业开展自查，各地监管部门进行抽查。 br/ /p p 　　从接到举报立即飞行检查发现问题，紧接着全面公开涉事企业，公布召回进度，公布新的补充检验方法，并对市场上的银杏叶药品进行抽查，现在又从药品延伸到保健品。这一系列频繁动作，都在不到20天内完成，国家食药监总局的相关负责人将其形容为“穷追猛打”。 /p p 　　“银杏叶事件是一次标志性的事件”，国家行政学院副教授胡颖廉对南都记者说，中国在食品药品上监管理念正在转变。 /p p 　　食药监总局飞行检查发现“合格的假药” /p p 　　银杏叶药品有降压、降胆固醇等治疗心血管疾病的疗效。5月上旬，食药监总局的一次飞行检查发现，一些药企为降低成本，违规使用3%盐酸代替稀乙醇，来获得银杏叶提取物。这种违规的提取工艺，却能“巧妙”地通过检测指标，药品看似检验“合格”，实际上却几乎没有疗效。国家食药监总局相关司局负责人在向媒体通报中将其斥之为“合格的假药”。 /p p 　　从5月20日开始，国家食药监总局已连续采取多种措施，对银杏叶药品进行整顿，并每周召开媒体通气会动态公布进展情况。 /p p 　　不到20天时间里，食药监总局发布了约15条关于银杏叶假药事件的通告，从检查结果到多道严厉的召回令，平均每两天就有一条最新动态，信息发布的强度罕见。 /p p 　　6月5日，食药监总局发布新的银杏叶药品补充检验方法，堵住了“合格假药”的漏洞，紧接着6月8日又发文，将对银杏叶提取物的整顿延伸至保健品领域，要求企业自查和监管部门抽查。 /p p 　　食药监总局食品监管三司司长王红向南都记者透露，在检查时发现这种“合格的假药”已经流向了保健品行业，所以决定“一打到底不回头”。 /p p 　　内部补充检验方法首次向社会公开 /p p 　　这次银杏叶事件中，也是食药监总局首次对外公开补充检验方法，以往，为了避免药企针对检验方法作假、钻空子，这种补充检验方法仅限于食药系统内部下发，而此次则全文对社会公布。主要目的，是为了“以最快速度把市面上问题银杏叶产品清除掉”。 /p p 　　一位接近食药监总局的人士也告诉南都记者，刚上任的食药监总局新帅毕井泉就曾表示，当前监管最重要的手段就是信息公开。“他的理念非常好地贯彻到了此次事件处理过程中”，该人士说。 /p p 　　长期研究食药监管体制改革的国家行政学院副教授胡颖廉也表示，此次食药监总局的信息发布“非常透明”，“是一次标志性的事件”。 /p p 　　启动新机制：发动企业自查并公布 /p p 　　胡颖廉告诉南都记者，食药监总局第一时间掌握补充检验方法，也让执法检查获得了有力武器。而据南都记者了解，把这一方法公开，也是出于倒逼企业自查的目的。 /p p 　　“不管国产还是国外进口的产品，都可以用这个方法去检验市场终端的产品是否有问题”，食药监总局新闻司司长王铁汉表示，如果发现问题就赶紧“举手”。 /p p 　　据南都记者了解，食药监总局要求企业自查的结果，不仅要向地方食药监部门通报，也要向社会公布。“这也是第一次这么要求，也是启动了一种新机制”，王红说，企业查完了，我们还要检查，看是否到位，还要倒逼，“采取的是一种闭环式的监督机制”。 /p p 　　有分析称，通过企业自查召回来实现监管，可以避免大面积执法对市场造成的恐慌，有利于避免消费者的心里抵触。 /p p 　　“我们会一个品种一个品种查下去” /p p 　　根据要求，如果企业没有主动自查或者委托第三方机构清查，并向社会公告主动召回，那意味着，企业一旦被发现便会面临更严重的处理。 /p p 　　王铁汉表示，食药监总局不久后还要就此次事情出台一些处罚规则，根据企业自查、公开和主动召回的情况，列出不同程度的处罚。“通过引导市场消费，企业就会担心过大的违法成本”。 /p p 　　与此同时，就案件的下一步查办，食药监总局已经约请了最高法、最高检、公安部、监察部的介入。过去“罚款了事”的监管，将不可持续。“下一步，我们会一个品种一个品种地查下去，企业的违法成本会很大”，王铁汉说。 /p p 　　“这说明监管部门学会真正用监管的机制和手段，去调动企业守法或者是违法后主动承担责任”。胡颖廉说，中国的监管理念发生转变。成立两年多时间，食药监总局正以日趋成熟的方式，应对药品和食品的监管问题。 /p p 　　“通过飞行检查‘揭开盖子’、发现问题‘穷追猛打’将成为今后食药监部门的常态监管方式”，食药监总局药化监管司司长李国庆说。 /p p br/ /p

p style=" text-align: center " 国家食品药品监督管理总局关于发布银杏叶软胶囊等药品补充检验方法的公告(2015年 第142号) /p p 　　中国食品药品检定研究院研究制定的《银杏叶软胶囊中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》《银杏叶滴丸中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》《舒血宁注射液、银杏叶提取物注射液中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》《银杏达莫注射液中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》《银杏叶滴剂中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》《银杏叶提取物、银杏叶片及银杏叶胶囊中槐角苷检查项补充检验方法》已经国家食品药品监督管理总局批准，现予正式发布。 /p p 　　特此公告。 /p p 　　附件： /p p 　　1. img src=" /admincms/ueditor/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" style=" line-height: 16px " / a href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201508/ueattachment/448be5f3-3e70-445b-be0e-f5751bce84c3.docx" style=" line-height: 16px " 银杏叶软胶囊中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法.docx /a /p p 　　2. img src=" /admincms/ueditor/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" style=" line-height: 16px " / a href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201508/ueattachment/b0a62dd1-27e7-4dc3-863e-984418c79e8a.docx" style=" line-height: 16px " 银杏叶滴丸中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法.docx /a /p p 　　3. img src=" /admincms/ueditor/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" style=" line-height: 16px " / a href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201508/ueattachment/dd0eed4d-b572-4145-a370-704c2208c9d0.docx" style=" line-height: 16px " 舒血宁注射液、银杏叶提取物注射液中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法.docx /a /p p 　　4. img src=" /admincms/ueditor/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" style=" line-height: 16px " / a href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201508/ueattachment/99def0e8-5aad-4dea-8b63-120a66dd4d02.docx" style=" line-height: 16px " 银杏达莫注射液中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法.docx /a /p p 　　5. img src=" /admincms/ueditor/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" style=" line-height: 16px " / a href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201508/ueattachment/315b4c96-2037-42ef-bcfa-ad2c846b7ceb.docx" style=" line-height: 16px " 银杏叶滴剂中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法.docx /a /p p 　　6. img src=" /admincms/ueditor/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif" style=" line-height: 16px " / a href=" http://img1.17img.cn/17img/files/201508/ueattachment/053ee677-eef0-4100-8555-0fc74e1cfa07.docx" style=" line-height: 16px " 银杏叶提取物、银杏叶片及银杏叶胶囊中槐角苷检查项补充检验方法.docx /a /p p style=" text-align: right " 　　食品药品监管总局 /p p style=" text-align: right " 　　2015年8月10日 /p p br/ /p

p style=" text-align:center line-height:50px" strong span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 药点笔记 /span /strong strong span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" | /span /strong strong span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 一次性生产组件标准化的可提取物研究方法 /span /strong strong /strong /p p style=" text-align:left" span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/81ab8e72-9dc6-48a3-85fc-5f0cd138a2d2.jpg" alt=" https://www.bio-equip.com/imgatl/2020/2020080638696952.jpg" title=" image001.jpg" / br/ /span strong span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 药点笔记 /span /strong strong span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" | /span /strong strong span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 一次性生产组件标准化的可提取物研究方法 /span /strong span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ & nbsp /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" i span style=" font-family:& #39 & amp color:#A0A0A0" “ /span /i i span style=" font-family:宋体 color:#A0A0A0" 如果一项决定没有强有力的科学依据， /span /i strong i span style=" font-family:宋体 color:black" 赛多利斯 /span /i /strong i span style=" font-family:宋体 color:#A0A0A0" 将通过科学研究来支持该依据 /span /i i span style=" font-family:& #39 & amp color:#A0A0A0" ” /span /i span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ br/ /span span style=" font-family:宋体 color:#A0A0A0" 作者 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#A0A0A0" |& nbsp Hovery Yin /span span style=" font-family:宋体 color:#A0A0A0" 、 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#A0A0A0" Elin Sun br/ /span span style=" font-family:宋体 color:#A0A0A0" 编辑 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#A0A0A0" | Johnson& nbsp Wang /span span style=" font-family:宋体 color:#A0A0A0" 、 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#A0A0A0" Hester Pan /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ br/ & nbsp /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 2020 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 年 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 6 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 月 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 2 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 日，国家药监局药品评审中心发布了《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（征求意见稿）》，阐述一种基于科学和风险的研究思路来开展注射剂生产过程中使用的塑料组件系统的相容性研究。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:宋体 color:#565656" 赛多利斯作为一家引领了可提取物科学 sup （ /sup /span sup span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 2?10 /span /sup sup span style=" font-family: 宋体 color:#565656" ） /span /sup span style=" font-family:宋体 color:#565656" 并持续 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 20 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 多年为我们的产品发布可提取物数据的供应商，在多年的研究中发展，完善并建立了能够充分满足各个药品监管机构标准的内部方法来对一次性组件进行可提取物分析，用可提取物数据和服务来支持生物制药客户实施一次性产品。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:宋体 color:#565656" 为了定义我们的研究方法，我们需要询问和回答几个与研究目的、提取溶液、提取条件和分析方法有关的问题。其他考虑因素包括要提取的批次数量、报告限的定义和第三方组件。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" strong span style=" font-family:& #39 & amp color:black" “ /span /strong strong span style=" font-family:宋体 color:black" 如果一项决定没有强有力的科学依据，赛多利斯将通过科学研究来支持该依据。 /span /strong strong span style=" font-family:& #39 & amp color:black" ” /span /strong /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 各种可提取物方法的所有差异都源于一项研究的既定目的以及由此产生的数据的后续使用。例如，考虑讨论哪些特定的提取液应用于可提取物研究： /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ span img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/35b728c6-4035-4bb1-aaf8-02c541e73e11.jpg" alt=" https://www.bio-equip.com/imgatl/2020/2020080638943968.jpg" title=" image002.jpg" / /span br/ & nbsp /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" i span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 如果某个版本的维恩图没有显示浸出物是可提取物的子集，则可提取物和浸出物的介绍将不完整。在图 /span /i i span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" 1 /span /i i span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 中，我们包含了一个针对工艺相关可提取物的中间类别。我们确定内部方法时，我们认为维恩图的最大部分应由供应商负责。 /span /i /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" i span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 我们需要定义表征研究组件的潜在可提取物的范围，并在材料选择、早期毒理学风险评估和变更控制方面提供帮助。这个意图驱动了我们整个方法的定义。 /span /i span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ br/ /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" 如果目的是生成数据以模拟生物工艺条件，那么实际的溶液（例如缓冲液）可能是正确的提取液。然而，如果一项研究的目的是对组件进行化学表征，那么更具侵蚀性、提取能力更高的溶液可能更为合适。在确定新的可提取物方法的过程中，这个逻辑驱动了许多决策。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ br/ & nbsp /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" strong span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" 1. /span /strong strong span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 一次性组件的风险评估与分类 /span /strong /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:宋体 color:#565656" 赛多利斯对可能留在工艺流体中并最终转移到活性药物成分（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" API /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）的化合物的提取进行了风险评估。该评估是根据 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" Merseburger /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 等人发表的行业和权威观点进行的 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (11, 12) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。确定了风险因素，如温度、表面积与体积的比值、接触时间、与靠近患者的因素等，因为它们影响生物制药工艺中一次性组件的可提取物浓度。同时考虑了可能稀释、浓缩或去除工艺流中浸出物的所有纯化步骤。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:宋体 color:#565656" 提取溶剂的影响不属于本风险评估的一部分。可提取物研究的目的是寻求全面的信息。因此，赛多利斯对适当溶剂的选择进行了深入的研究 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (4) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" br/ span img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/992b3d42-f595-48d2-a3bc-94e30a51b72e.jpg" alt=" https://www.bio-equip.com/imgatl/2020/2020080639044648.jpg" title=" image003.jpg" / /span /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" 为了确定每个因素的风险值（表 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background:white" 1 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" ），我们考虑在整个生物制程中使用一个一次性组件。通过将每个风险值乘以 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" 1 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" 、 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" 5 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" 或 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" 10 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" 来计算每个一次性组件的风险分数。最后，将风险分为三类：低风险（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" L /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" ）、中等风险（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" M /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" ）和高风险（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" H /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" ）（表 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" 2 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" ）。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" br/ span img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/1480ef4d-a675-4645-993f-0a7a0873b8c2.jpg" alt=" https://www.bio-equip.com/imgatl/2020/2020080639067596.jpg" title=" image004.jpg" / /span /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" span style=" font-family: 宋体 color:#4F6B72" 对工艺应用中的一次性组件确定了不同的风险分类（表 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" 2 /span span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" ）。为可提取物研究设置参数时考虑了这些风险等级。根据风险评估，确定了以下提取时间： /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" ●& nbsp /span span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 对于低风险和中等风险的一次性组件，除菌级过滤器和无菌连接器使用一次较短的接触时间（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" 1 /span span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 天、 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" 7 /span span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 天或 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" 21 /span span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 天）。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" ● /span span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 对于高风险一次性组件，储存袋和管道有两个长期接触的时间点（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" 21 /span span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 或 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" 70 /span span style=" font-family:宋体 color:#4F6B72" 天）。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" strong span style=" font-family:& #39 & amp color:black" 2. /span /strong strong span style=" font-family:宋体 color:black" 提取液 /span /strong /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:宋体 color:#565656" 其目标是确定最少种类的提取溶液，产生全面的数量和质量的可提取物，能够在不溶解组件的基础聚合物，同时对给定一次性组件的预期用途的情况下。尽管赛多利斯已经为不同的目的进行了数千项研究，但没有单一项研究试图确定最少提取液种类，以确定在生物制药工艺使用条件下潜在可提取物的范围。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:宋体 color:#565656" 对于可提取物研究， /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" Dorey /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 等人 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (6) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 选择纯乙醇和纯水，在 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 40° C /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 下不溶解聚合物。纯乙醇显示出很强的提取能力，这是材料表征所必需的；而纯水对亲水性化合物显示出良好的提取能力，可应用于各种分析方法。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 1 M /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 氢氧化钠和 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 1 M /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 盐酸可增加小分子靶向有机化学品的极性，提高其溶解度和其可检测性。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" br/ span img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/343daa16-82fb-44ca-8ddf-207416d35824.jpg" alt=" https://www.bio-equip.com/imgatl/2020/2020080639163992.jpg" title=" image005.jpg" / /span br/ span img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/425e8943-3a68-4473-8d9a-3f38f4e2cf24.jpg" alt=" https://www.bio-equip.com/imgatl/2020/2020080639176816.jpg" title=" image006.jpg" / img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/9f8e73e6-db29-4030-a0a9-55e8526ba109.jpg" alt=" https://www.bio-equip.com/imgatl/2020/2020080639188252.jpg" title=" image007.jpg" / /span /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" 与原料生产过程中使用的酸性和碱性溶液（如缓冲液）相比，所选择的提取溶液被认为是最坏的情况，它们还能够覆盖浓酸性和碱性溶液的储存应用。选择了这组溶剂，就可以从生物制程应用中的各种一次性组件中提取所有潜在的可提取物。因为在实际应用中，灌装针头通常只接触中性 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" pH /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" 值的溶液，所以只用纯水和纯乙醇进行测试。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" br/ span img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/4b8fdb8d-85b5-41bf-8ede-ccd8c52c952f.jpg" alt=" https://www.bio-equip.com/imgatl/2020/2020080639202440.jpg" title=" image008.jpg" / /span /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ /span strong span style=" font-family:& #39 & amp color:black" 3. /span /strong strong span style=" font-family:宋体 color:black" 提取条件 /span /strong /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:宋体 color:#565656" 我们研究的目的要求明显超出实际使用条件及在实验室研究中仍然可行的提取条件。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" strong span style=" font-family:宋体 color:black" 表面积 /span /strong strong span style=" font-family:& #39 & amp color:black" / /span /strong strong span style=" font-family:宋体 color:black" 体积比（ /span /strong strong span style=" font-family:& #39 & amp color:black" SA/V /span /strong strong span style=" font-family:宋体 color:black" ） /span /strong span style=" font-family: & #39 & amp color:#565656" : USP & lt 661& gt /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 要求每毫升提取液中待提取组件的 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" SA/V /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 为 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 6 cm2/mL(13) /span span style=" font-family: 宋体 color:#565656" 。尽管这一比率的设定依据没有记录在案，但它确实明显夸大了实际应用中的预期 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" SA/V /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ，并且已证明接近实验室环境中可行的最大 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" SA/V /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。对于过滤器，接受的 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" SA/V /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 为 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 1cm /span sup span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" 2 /span /sup span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" /mL, /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 这也被夸大了，但实际可行 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (14) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:宋体 color:#565656" 因此，对于过滤器、切向流装置和膜吸附器，我们将 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" SA/V /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 确定为 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 1 cm sup 2 /sup /mL /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ，对于所有其他组件， /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" SA/V /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 确定为 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 6 cm sup 2 /sup /mL /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。我们要强调的是， /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" SA/V /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 比对可提取物浓度的影响取决于接触时间和给定化合物的物理性质 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (15) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。在不超过 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 7 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 天的短期提取过程中，可提取化合物的释放受聚合物内扩散的控制（图 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 2 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 和图 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 3 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:宋体 color:#565656" 因此，对于短期提取，可提取物的浓度将由 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" SA/V /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 的比率控制。对于长期接触提取，平衡浓度不再受扩散控制，而是受聚合物与溶剂的分配控制。在分配系数较大（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" Kp/l /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）的化合物中，浓度与 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" SA/V /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 比无关 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (15) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" br/ span img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/918f986c-3118-4653-aa71-ffec5eb16f81.jpg" alt=" https://www.bio-equip.com/imgatl/2020/2020080639273280.jpg" title=" image009.jpg" / /span /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ & nbsp /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" strong span style=" font-family:宋体 color:black" 提取温度 /span /strong span style=" font-family:宋体 color:#565656" ：提取温度应允许在不损害组件物理和化学完整性的情况下全面提取化合物。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" strong span style=" font-family:宋体 color:black" 第一个基本原理 /span /strong span style=" font-family:宋体 color:#565656" ：选择的温度是加速提取的温度 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (17, 18) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" strong span style=" font-family:宋体 color:black" 第二个基本原理 /span /strong span style=" font-family:宋体 color:#565656" ：最坏情况下的温度由组件的最高工作温度确定，而不影响其完整性 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (18) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" span style=" font-family: 宋体 color:#565656" 提取温度低（例如 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 23° C /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）导致可提取物浓度低（低至无法测量）。相比之下，随着提取温度的升高（例如 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 60° C /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）和提取时间的延长（大于 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 70 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 天），大多数化合物的可提取物产量增加。在动力学研究中 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" —— /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 本文未给出的结果是基于对高效液相色谱紫外检测峰强度和气相色谱质谱（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" GC-MS /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）分析峰强度的定性评估 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" —— /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 结果表明，在少数情况下，浓度在长时间（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 70 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 天）内降低。具体而言，对储存袋（图 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 2 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）和囊氏滤器（图 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 3 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）的动力学研究表明，浓度明显依赖于温度和接触时间。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" GC-MS /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 数据（图 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 3 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）表明，在 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 70 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 天的提取时间后，所有测试温度（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 23° C /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 、 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 40° C /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 和 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 60° C /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）下，所有检测化合物的浓度之和到平衡。采用气相色谱 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" - /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 质谱扫描法，检测和鉴定了广泛的化学物质。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" span style=" font-family: 宋体 color:#565656" 在 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 60° C /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 下提取是不可行的，因为在提取过滤囊式过滤器时会发生泄漏。对于所有提取时间点，在 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 20° C /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 到 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 40° C /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 之间可以看到提取效率的有效加速因子约为 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 2 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" （图 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 2 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 和图 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 3 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）。根据结果和我们的基本原理，提取温度设定为 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 40° C /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" strong span style=" font-family:宋体 color:black" 提取时间 /span /strong span style=" font-family:宋体 color:#565656" ：接触时间是相关的，以确保组件材料与提取溶剂之间的相互作用，从而产生高提取物浓度进行分析 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (16, 17) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。通过对储存袋膜材料进行动力学研究（图 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 2 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 和图 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 3 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ），我们观察到延长接触时间可提高可提取物水平。了解每个组件的预期用途和预期的过程中接触时间，我们可以确定夸大实际使用时间的提取时间。此外，对于滤膜，动力学研究表明，在 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 40° C /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 下提取 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 21 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 天和 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" / /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 或 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 70 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 天可检测到大量可提取物（未显示详细数据）。大多数可提取物在 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 40° C /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 下大约 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 70 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 天后达到平衡浓度。表 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 7 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 显示了每种组件类别的提取时间。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" strong span style=" font-family:宋体 color:black" 试样制备 /span /strong span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" : /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 较高剂量的伽马辐射对可提取物含量的增加有已知的影响 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (19) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。根据 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" ISO 11137 (20) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ，我们采用了 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 25 kGy /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 的最小剂量对一次性系统进行灭菌，典型的最大辐照剂量为 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 45 kGy /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。因此，我们需要一个目标剂量来预处理 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 50kGy /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 提取的组件，并且我们在一次性组件的 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" γ /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 射线照射和提取开始后采用了最长 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 6 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 周的时间间隔。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" strong span style=" font-family:宋体 color:black" 批数 /span /strong span style=" font-family:宋体 color:#565656" ：下一个评估 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" —— /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 设置研究用物品的数量 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" —— /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 是评估不同过滤器和滤膜批（中间精密度）和一批内（重复性）可提取物结果的变异性。影响整个提取研究变异性的最重要参数是提取过程、样品制备和分析过程（包括分析方法）。如果所用分析方法的重复性优于提取研究中的批次间的重复性，则有可能在提取研究中检测到一次性组件之间的批次间变化。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" br/ span img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/68482f2c-274a-4671-adbc-c763c69af196.jpg" alt=" https://www.bio-equip.com/imgatl/2020/2020080639304676.jpg" title=" image010.jpg" / /span /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" 在本研究中，使用高效液相色谱 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background:white" / /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" 紫外光谱、气相色谱 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background:white" - /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" 质谱和总有机碳（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background:white" TOC /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" ）分析来测定批次间的变化。这些分析技术的重复性和中间精密度实验数据低于 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" 10% /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" （表 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" 3 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" ）。然而，必须指出的是，对于某些用 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" GC-MS /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" 分析的化合物，其中间精密度可达 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" 25% /span span style=" font-family:宋体 color:#565656 background:white" 。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656 background: white" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/103db15b-f0ee-4ce1-831f-8040289c09fe.jpg" alt=" https://www.bio-equip.com/imgatl/2020/2020080639337020.jpg" title=" image011.jpg" / /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ & nbsp /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" span style=" font-family: 宋体 color:#565656" 例如， /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" Menzel /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 等人报道的三种常见可提取化合物的 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" GC-MS /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 分析数据 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (5) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 表明重复性和中间精密度在同一水平上（十二烷分别为 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 1.2% /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 和 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 5.6% /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ），低于 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 10% /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" （表 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 4 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）。即使在单一化合物之间，一个批次内的重复性（十二烷为 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 1.2% /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ， /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 2,4 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 二 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" - /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 叔丁基苯酚为 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 6.5% /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）也与中间精密度（十二烷为 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 5.6% /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ， /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 2,4- /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 二 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" - /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 叔丁基苯酚为 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 7.7% /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）处于同一水平。分析系统的重复性相当于过滤器的批次间变化。因此，分析方法不显示任何批次间变化。基于这些数据，在进行可提取物研究时，不需要对多个批次进行相关测试。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" TOC /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 和高效液相色谱 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" - /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 紫外检测结果也得出了同样的结论。重复性和中间精密度显示相同的水平。未检测到囊氏滤器的批次间变化。从这些数据中得出的结论是可提取物研究只需测试一批一次性组件。可将多个批次的提取物混合起来进行分析。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" & nbsp /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom:auto" strong span style=" font-family:宋体 color:black" 提取条件和提取物的处理 /span /strong span style=" font-family:宋体 color:#565656" ：通过浸泡或灌装一次性组件（袋或管）来提取一次性组件。刚性一次性组件，如过滤器和外壳，通过摇动彻底湿润，以降低一次性组件和溶剂之间的界面阻力，并使表面易于接触溶剂。只要有可能达到所需的 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" SA/V /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 比，一次性组件就可无须分割整个使用。不执行切碎等操作。按照预期用途对组件进行处理：对于使用前可能经过辐照和高压灭菌的组件，提供每个预处理步骤的数据。按照说明书冲洗用于保存一次性组件的液体（如切向流盒、膜吸附器）。使用已清洁的设备进行提取。空白样品、样品制备和测量细节见 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" Menzel /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 等人的文章 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (5) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。关于根据实验室工作的基本原则处理提取物的其他建议可在文献中找到 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" span (17, 18, 21) /span /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/93308a80-54f0-4669-87bf-d6d42f93dfd2.jpg" alt=" https://www.bio-equip.com/imgatl/2020/2020080639363796.jpg" title=" image012.jpg" / /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ /span strong span style=" font-family:& #39 & amp color:black" 4. /span /strong strong span style=" font-family:宋体 color:black" 分析方法 /span /strong /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:宋体 color:#565656" 我们结合了最先进的分析技术，用于检测、鉴定和定量挥发性、半挥发性和非挥发性可提取物，包括元素。我们的分析方法如表 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 5 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 所示。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" strong span style=" font-family:宋体 color:black" 报告限的定义 /span /strong span style=" font-family:宋体 color:#565656" ：美国药典第 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" & lt 1663& gt /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 章提到 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" “ /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 表征是发现、鉴定和量化超过规定水平或阈值的提取物中存在的每个有机和无机化学实体。这些阈值可以基于患者安全考虑、材料考虑、分析技术能力等 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" ”(16) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。许多文献描述了用不同分析方法测定可提取化合物的检出限（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" LoD /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）和定量限（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" LoQ /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）的适用方法 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (22, 23) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" Jenke /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 等人报道了一次性组件中约 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 500 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 种不同的潜在可提取化合物 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" (24) /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 。由于所列可提取化合物的极性和挥发性的化学多样性，不能期望 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" LoD/LoQ /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 值在相同或甚至相似的水平上。美国药典第 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" & lt 1663& gt /span span style=" font-family: 宋体 color:#565656" 章讨论了定性可提取物评估，并建议至少有一种浓度为 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 5µ g/mL /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 的可提取化合物来进行结构确证。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:宋体 color:#565656" 在可提取物研究中，扫描方法允许检测浓度范围为十亿分之几（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" ppb /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）到百万分之几（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" ppm /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）的潜在可提取化合物。为了能够稳健地报告可提取物结果（包括定性和定量），定义每种分析方法的报告限（ /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" RL /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）是一个实用步骤。这些限值是主观定义的，对于单一化合物可以高于定量限，并且可以克服实验室间定量限的差异。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" RL /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 可以从特定分析技术的单个化合物的 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" LoQ /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 数据中得到。这一概念允许报告来自不同实验室的可重复的可提取物信息。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" span style=" font-family:宋体 color:#565656" 在研究中，从提取样品中检测到的所有峰，如果峰面积超过对照峰（空白）峰面积的 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 50% /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ，则视为可提取化合物。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" RL /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 不是固定的，代表分析设备的性能（表 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 6 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" ）。进一步的改进和新的耐用的分析系统和技术可以导致较低的报告限。 /span /p p style=" margin-top:auto margin-bottom: auto text-align:left" strong span style=" font-family:宋体 color:black" 赛多利斯的一次性组件提取方案 /span /strong span style=" font-family:宋体 color:#565656" ：表 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#565656" 7 /span span style=" font-family:宋体 color:#565656" 显示了应用于一次性组件的提取方案。赛多利斯在其标准、可配置和自定义一次性组装中使用了许多第三方组件，包括连接器和管道。为了向我们的客户提供我们的一次性系统的全面可提取物信息，我们实施了一个全面的计划，根据我们新的内部程序测试我们组件库的一个子集（包括此类第三方组件）。 /span span style=" font-family:& #39 & amp color:#4F6B72" br/ br/ /span span strong span style=" font-size: 12px font-family: 宋体 color: rgb(10, 44, 132) background: rgb(242, 242, 242) " 赛多利斯已经开发出一种可提取物研究的实用方法，以表征用于生物制药工艺的一次性组件的潜在可提取物。同时建立了一个测试程序，以评估提取过程中物理和化学参数的影响，并推导出不同一次性组件提取物研究设计的相关条件。通过采用标准化提取参数和最先进的分析方法对一次性组件进行的最差情况提取研究的结果，赛多利斯能够帮助您获得全面的定性和定量可提取物数据。 /span /strong /span /p br/ p span & nbsp /span /p p span style=" font-family:宋体" 查询原文 /span /p p span & nbsp /span /p p span Pahl I., Dorey S., Uettwiller I., Hoffmann Ch., Priebe P., Menzel R., & amp Hauk A. Development of a Standardized Extractables Approach for Single-Use Components -General Considerations and Practical Aspects. Bioprocess Int. 2018 16(10). /span /p p span & nbsp /span /p p span style=" font-family:宋体" 以上作者均来自赛多利斯 /span /p p span & nbsp /span /p p span & nbsp /span /p p span style=" font-family: 宋体 color: rgb(127, 127, 127) " 参考文献 /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 1.Reif OW, Sö lkner P, Rupp J. Analysis and Evaluation of Filter Cartridge Extractables for Validation in Pharmaceutical Downstream Processing. PDA J. Pharm. Sci. Technol. 50(6) 1996 399–410. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 2.Fichtner S, et al. Determination of “Extractables” on Polymer Materials by Means of HPLC-MS. PDA J. Pharm. Sci. Technol. 60, 2006 291–301. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 3.Pahl I, et al. Analysis and Evaluation of Single-Use Bag Extractables for Validation in Biopharmaceutical Applications. PDA J. Pharm. Sci. Technol. 68(5) 2014: 456–471 doi:10.5731/ pdajpst.2014.00996. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 4.Menzel R, et al. Comparative Extractables Study of Autoclavable Polyethersulfone Filter Cartridges for Sterile Filtration. PDA J. Pharm. Sci. Technol. 72(3) 2018: 298–316 doi:10.5731/pdajpst.2017.008367. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 5.Dorey S, et al. Theoretical and Practical Considerations When Selecting Solvents for Use in Extractables Studies of Polymeric Contact Materials in Single-Use Systems Applied in the Production of Biopharmaceuticals. Ind. Eng. Chem. Res. 57, 2018 7077–7089 doi:10.1021/acs.iecr.7b04940. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 6.Hauk A, et al. On the “Fate of Leachables” in Biopharmaceutical Up-Stream and Down-Stream Processes. Single-Use Technologies II: Bridging Polymer Science to Biotechnology Applications. ECI Conference Series: 7–10 May 2017, Tomar, Portugal. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 7.Gaston F, et al. FTIR Study of Ageing of γ-Irradiated Biopharmaceutical EVA Based Film. Polym. Degrad. Stab. 129, 2016 19–25 doi:10.1016/j.polymdegradstab.2016.03.040. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 8.Audran G, et al. Degradation of γ-Irradiated Polyethylene-Ethylene Vinyl Alcohol-Polyethylene Multilayer Films: An ESR Study. Polym. Degrad. Stab. 122, 2015 169– 179 doi:10.1016/j.polymdegradstab.2015.10.021. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 9.Gaston F, et al. Impact of γ-Irradiation, Ageing and Their Interactions on Multilayer Films Followed By AComDim. Anal. Chim. Acta 981, June 2017: 11–23 doi:10.1016/j.aca.2017.05.021. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 10.Gaston F, et al. One Year Monitoring By FTIR of γ-Irradiated Multilayer Film PE/EVOH/PE. Radiat. Phys. Chem. 125, 2016: 115–121 doi:10.1016/j. radphyschem.2016.03.010. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 11.Merseburger T, et al. A Risk Analysis for Production Processes with Disposable Bioreactors. Disposable Bioreactors 2. Eibl D, Eibl R, Eds. Springer: Berlin–Heidelberg, 2013: 273– 288 doi:10.1007/10_2013_244. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 12.Merseburger T, et al. Recommendation for a Risk Analysis for Production Processes with Disposable Bioreactors. DECHEMA, Gesellschaft fü r Chemische Technik und Biotechnologie eV: Frankfurt am Main, Germany, 2015. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 13.& lt 661& gt Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction. United States Pharmacopeia 40(1) 2017. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 14.& lt 665& gt DRAFT. Polymeric Components and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Drug Products. US Pharmacopeial Convention, Inc.: Rockville, MD, 2017 /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 15.Plastic Packaging: Interactions with Food and Pharmaceuticals. Piringer OG, Barner AL, Eds. Wiley span style=" color: rgb(127, 127, 127) font-family: 宋体 " ‐ /span VCH: Weinheim, Germany, 2008. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 16. & lt 1663& gt Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems. United States Pharmacopeia 38, 2015: 7166–7180. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 17.Leachables and Extractables Handbook: Safety Evaluation, Qualification, and Best Practices Applied to Inhalation Drug Products. Ball DJ, et al., Eds. John Wiley & amp Sons, Inc.: Hoboken, NJ, 2012. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 18.Jenke D. Compatibility of Pharmaceutical Products and Contact Materials: Safety Considerations Associated with Extractables and Leachables. John Wiley & amp Sons, Inc.: Hoboken, NJ, 2009. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 19.Dorey S, et al. Reconciliation of pH, Conductivity, Total Organic Carbon with Carboxylic Acids Detected By Ion Chromatography in Solution After Contact with Multilayer Films After γ-Irradiation. Eur. J. Pharm. Sci. 117, 23 February 2018 216–226 doi:10.1016/j.ejps.2018.02.023. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 20.ISO 11137-1:2006. Sterilization of Health Care Products — Radiation — Part 1: Requirements for Development, Validation, and Routine Control of a Sterilization Process for Medical Devices. International Organization for Standardization: Geneva, Switzerland, 2016. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 21.Jenke D, et al. Extractables Characterization for Five Materials of Construction Representative of Packaging Systems Used for Parenteral and Ophthalmic Drug Products. PDA J. Pharm. Sci. Technol. 67(5) 2013 448–511 doi:10.5731/ pdajpst.2013.00933. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 22.Shrivastava A, Gupta V. Methods for the Determination of Limit of Detection and Limit of Quantitation of the Analytical Methods. Chronicles Young Sci. 2(1) 2011 21–25 doi:10.4103/2229-5186.79345. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 23.ICH Q2(R1). Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology. US Fed. Reg. 62(96) 1997: 27463–27467 www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/ Guidelines/Quality/Q2_R1/Step4/Q2_R1__Guideline.pdf. /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " & nbsp /span /p p span style=" color: rgb(127, 127, 127) " 24.Jenke D, Carlson T. A Compilation of Safety Impact Information for Extractables Associated with Materials Used in Pharmaceutical Packaging, Delivery, Administration, and Manufacturing Systems. J. Pharm. Sci. Technol. 68(5) 2014: 407–55 doi:10.5731/pdajpst.2014.00995. /span /p p br/ /p

p 　　银杏叶制剂沦陷，厂家应该如何找到自己产品的定位? br/ /p p 　　目前各地医院、药店在当地药监部门的督导下，纷纷将银杏叶片剂、胶囊剂、滴丸、分散片等下架停止销售，从CFDA的执法决心看来，银杏叶药品市场将出现较大范围的震荡。 /p p 　　据悉，银杏叶提取物(金纳多)自1965年被德国威玛舒培博士药厂研制以来，在全球均有广泛应用，具有保护毛细血管通透性、扩张冠状动脉、恢复动脉血管弹性、营养脑细胞及其它器官的作用，在治疗慢性充血性心力衰竭、高血压、肾病以及肝纤维化等方面也有较好效果。2013年，银杏叶制剂全球销售额高达70亿美元，目前我国共有117个银杏叶口服制剂的批文。 /p p 　　银杏叶药品市场出现震荡，而心脑血管疾病用药市场需求巨大，所以银杏叶药品市场震荡将给予其同类替代药品更多的发展空间。以下是笔者根据历年市场数据，总结出在心脑血管疾病中成药市场中，除银杏叶药品和排名靠前的中药注射剂外，临床市场使用较多的药品，其中部分为独家产品。在多家生产的产品中，批文数最多的是复方丹参制剂，涉及厂家众多，口服剂型包括滴丸、胶囊、软胶囊、糖衣片等15种。其次是血塞通，批文数也高达118个，除小容量注射液、冻干粉针外，也囊括了胶囊、软胶囊、糖衣片、颗粒剂等9种口服剂型。 /p p 　　以上仅是根据市场销售情况列出来小编认为在心脑血管疾病中成药市场潜力巨大的品种，然而，在我国现有的众多中成药中，还有很多临床使用药效并不亚于银杏叶药品的中成药。未雨绸缪是开启成功的机会，目前由于市场上大批量的银杏叶药品被强制性召回，已经让学多医生和患者重新选择合适的药物来替代银杏叶药品，而与银杏叶药品疗效相当的其他中成药，将进一步成为市场的潜力产品。 /p p br/ /p

p style=" text-align: center " 食品药品监管总局关于开展第三阶段银杏叶药品专项监督抽验的通知 /p p style=" text-align: center " 食药监药化监〔2015〕186号 /p p 　　各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局，中国食品药品检定研究院： /p p 　　2015年8月10日，国家食品药品监管总局发布《银杏叶软胶囊等药品补充检验方法的公告》(2015年第142号)，公布了《银杏叶提取物、银杏叶片及银杏叶胶囊中槐角苷检查项补充检验方法》(以下简称《槐角苷检查项补充检验方法》)等6个补充检验方法。为进一步查清银杏叶药品存在的质量问题，国家食品药品监管总局决定开展第三阶段银杏叶药品专项监督抽验。现就有关事宜通知如下： /p p 　　一、工作目标 /p p 　　在第一、第二阶段银杏叶药品专项监督抽验的基础上，对已检出的不合格药品按《槐角苷检查项补充检验方法》进行检验，为后续银杏叶药品案件查处工作提供技术支持。 /p p 　　二、检验要求 /p p 　　(一)请北京、河北、辽宁、吉林、江苏、浙江、广东、广西、重庆、四川、陕西、甘肃等12省(区、市)食品药品监管部门组织本省(区、市)食品药品检验所，对第一、第二阶段银杏叶药品监督抽验中检出的不合格药品，根据《槐角苷检查项补充检验方法》对样品留样进行检验。相关省(区、市)食品药品检验所应立即安排检验，并及时通过 “国家药品抽验信息系统”上传检验结果，全部检验工作应于2015年9月16日前完成。 /p p 　　(二)请各省(区、市)食品药品监管部门自行组织本行政区域内相关药品检验机构，对于在按照《食品药品监管总局关于做好银杏叶提取物和银杏叶药品检验的通知》(食药监药化监〔2015〕66号)要求开展抽查复核中检出，或在案件调查过程中检出的不合格银杏叶药品，根据《槐角苷检查项补充检验方法》对样品留样进行检验。检验结果作为各省(区、市)后续案件查处依据或定性使用。 /p p 　　(三)请中检院加强对各地的技术指导。若各地完成检验任务存在困难的，请中检院承担相关检验任务。 /p p 　　三、其他要求 /p p 　　(一)各级药品检验机构应合理使用样品留样，确保后期复验工作的顺利开展。 /p p 　　(二)补充检验方法在执行中有何问题，请与中检院联系，中检院应安排专人负责此项工作。 /p p 　　(三)此次专项检验所需经费由国家食品药品监管总局承担，各省(区、市)食品药品监管局先行垫付。 /p p 　　联系人：吴忠祖(联系电话：010-88330848，18689979595) /p p 　　胡增峣(联系电话：010-88330828，13611333367) /p p style=" text-align: right " 　　食品药品监管总局 /p p style=" text-align: right " 　　2015年9月6日 /p p br/ /p

应用指南 | CMS-TLC 用于天然产物肉豆蔻提取物的分析鉴定 天然产物及其潜在的活性成分及其在传统医学中的应用在药学研究领域日益引起人们的兴趣。天然产物的活性成分是理想的化学起始结构，可以在药物开发过程中进行改进，因此，目前批准的药物中有很多是基于天然产物开发的。本文介绍了利用 Advion expression CMS 和 Advion Plate Express TLC 薄层色谱质谱接口对肉豆蔻醇提物进行分析的工作流程。实验仪器质谱：expression CMS 小型台式质谱仪TLC：薄层色谱质谱接口实验方法TLC 方法 采用TLC硅胶60 F254 分离化合物，展开剂为80/20 石油醚 (bp.60-80) /二恶烷。 提取:有机肉豆蔻香料坚果磨成粗粉，取 500mg 加入 10mL 甲醇中，超声处理15min。将浆液过滤后，20000g 离心 5min，上清液储存在棕色玻璃小瓶中，5°C 保存，待进一步分析使用。 衍生:新鲜配制固蓝RR盐，浓度为 200 mg/100 mL甲醇，使用前与 0.1N 氢氧化钠溶液 2:1 混合，在室温下干燥20分钟。TLC/FIA/CMS 分析 TLC 分析:采用Advion TLC薄层色谱质谱接口进行直接提取分析，流动相为甲醇＋0.1%甲酸，流速为200 μL/min。 HPLC 分析:样品通过高效液相色谱分析系统进行分析，流速为 350 μL/min，时间 5 min，流动相为乙腈＋0.1% 甲酸，梯度从 50% 到 90%。 MS分析: Advion expression CMS 采用极性切换和源内 CID 扫描，质量范围为 m/z 100 到 m/z 1000。结果分析 肉豆蔻具有精神活性，它是少数能干扰大麻素的化合物之一。与另一种天然产物大麻相比，肉豆蔻提取物在紫外下对大麻素标准品（如大麻酚 (CBN)、大麻二酚 (CBD) 和四氢大麻酚 (THC)）的 Rf 区域仅显示出轻微的响应。用 TLC/FIA/MS 分析 TLC 板上的该区域显示没有 THC 的质量信号，并且当通过 UHPLC/CMS 分析时，也没有迹象表明肉豆蔻提取物中存在大麻素。此外，在 Rf 值为 0.4 时，没有形成经典的固蓝 RR 颜色反应；而肉豆蔻提取物在 Rf=0.2 时呈现紫色。在紫外照射下，相应的分析物有强烈的信号，可能不是大麻素，而是肉豆蔻的主要成分之一，如黄芩苷或肉豆蔻酸。图2 肉豆蔻提取物的 TLC 和 TLC/FIA/MS 分析结果图。与 Rf = 0.40 的三种大麻素标准品（CBN、CBD 和 THC）相比，紫外下 THC 区域有轻微的阳性反应；但是，(B) 图显示在用固蓝 RR (A) 衍生时，没发生标志性颜色反应。推导表明，Rf=0.21 的未知化合物对颜色反应有干扰。同时进行了相应位置的 MS 分析（2B 中的红色椭圆形）显示，负离子模式 MS 扫描 (C) 中 m/z 402.2 处的信号和丰富的源内 CID MS 信息 (D)。 进一步的 TLC/FIA/MS 分析表明，该分析物在负离子模式下质荷比为 m/z 402.2，排除了该化合物为三肉豆蔻精的可能性。然而，CID表明甘油三酯至少含有部分月桂酸。在 UHPLC/CMS 分析( 图3 )中也确认了相同的分析物，UHPLC 保留时间为 9.02 min, MS 数据包括正、负离子模式数据以及源 CID 数据。关于该分析物确切的化学结构的进一步研究还在进行中，但表明使用 expression CMS 从天然产物分析中获得的信息更丰富。图3 (A) 肉豆蔻提取物的 UV 谱图，(B) 负离子模式下的 MS TIC 谱图，(C) 正离子模式下的 TIC 谱图，(D) t=0.92 分钟的负离子模式质谱图，和 (E) 各自的正离子模式质谱图。结论 TLC/FIA/MS 工作流程为从植物材料中提取的天然产物和药用化合物的分析增加了有价值的信息和特定的数据。 Advion Plate Express 是一种创新的样品提取设备，用于从 TLC 薄层板上直接提取化合物，提供天然产物的快速分析。 Advion expression CMS 小型台式质谱仪，具有更快的扫描速度，在线极性切换和源内 CID ，可快速提供化合物基本信息。

通过 SFC-UV/MS 分离西红花主要提取物 西红花，又称藏红花，是世界上最昂贵的香料之一，其花朵呈现一种精致的紫色色调，内部的丝状红色柱头非常珍贵。在秋天，红色柱头通过手工采摘并分离，生产一磅(0.45公斤)的西红花柱头需要7万朵花。这些红色柱头可以用作香料、染料并且具有药用价值。▲ 图1：西红花花朵与柱头西红花内有非常多的提取物，主要成分为西红花苷、苦番红花素、西红花酸等。其中许多化合物有公认的药理活性， 比如西红花苷在治疗心血管疾病方面具有一定的作用。西红花苷存在于西红花及栀子属植物中，比较常见的分离法是采用高压液相色谱法（HPLC），C-18色谱柱，流动相为水/乙腈或水/甲醇体系。初始梯度为高含水量，有机溶剂含量随时间而增加，以洗脱非极性化合物，分离过程中也会加入甲酸以改善峰型。[2-6]栀子类药材中西红花苷类成分的定性定量分析：▲ 图2：A.混合对照品；B.栀子；C.水栀子的 HPLC 分离图西红花苷Ⅰ 5. 西红花苷Ⅱ 8. 西红花苷Ⅳ 17. 西红花苷ⅢAcchrom XCharge C18 色谱柱（4.6 mm×250 mm，5μm）；流动相为乙腈（A）和0.1%甲酸水溶液（B），梯度洗脱，洗脱程序为：0～15min，22% A；15～30min，22%～25% A；30～35min，25%～28% A；35～50min，28% A；50～72min，28%～45% A；72～85min，45%～55% A；流速1mLmin-1，柱温30℃，检测波长440 nm，进样体积10μL。本文介绍了一种利用BUCHI Sepiatec SFC-50分离西红花柱头主要提取物的方法。SFC-50内置紫外检测器并与MS（质谱检测器）相连，从而判断峰物质。▲ 图3：Sepiatec SFC-UV/MS系统1实验条件设备Sepiatec SFC-50(UV/MS)色谱柱Nucleodur NH2 5μm 250 x 4 mm流动相种类A=CO2 B=甲醇流动相条件平衡色谱柱5分钟0-1 min: 14 % B1-18 min: 14-18 % B18-40 min: 18-50 % B40-44 min: 50 % B 流速7 mL/min紫外检测器440 nm MASS 检测器ESI (+/-)背压150 bar柱温40 ℃样品1000mg 西红花柱头 10mL 热甲醇提取物进样量100 uL2结果与讨论▲ 图4：西红花提取物在紫外波长440nm下的分离图用甲醇对西红花柱头的主要成分进行了提取后，得到的多数为极性化合物。图4为紫外波长 440nm 下的分离图。在前18分钟，由于流动相为弱极性(86- 82% CO2)，紫外检测器下无化合物被洗脱下来。当流动相的极性通过梯度增加时，几种极性化合物被依次洗脱。其中的主要提取物西红花酸易与几种糖(葡萄糖、龙胆二糖和三氯蔗糖)结合形成西红花苷。因为西红花酸与糖分子的共价键导致极性的强烈增加，并使西红花苷具有亲水性，所以在氨基柱上的分离出峰时间比较晚[7-9]。在质谱检测上，我们使用电喷雾离子源（ESI），这是一种常压下的温和电离方法，可以在正离子(ESI+)或负离子(ESI-)下进行。在正离子模式下，通常会形成钠加合物([M+Na]+)或质子加合物([M+H]+)。在负离子模式下，([M-H]-)离子通常是由于失去一个质子而形成的。根据样品及其性质的不同，也可以形成多种带电产物。▲ 图5：(a) UV-440 nm (b) mass 999-999.5 (ESI+) (c) mass 836.9-837.4 (ESI+) (d) mass 674.8-675.3 (ESI+) (e) mass 975.5- 976 (ESI-) (f) mass 813.4-813.9 (ESI-) (g) mass 651.4-651.9 (ESI-) (h) mass 341.2-341.7 (ESI-)▲ 图6：西红花苷Ⅰ(a) ESI+ and (b) ESI-, 西红花苷Ⅱ(c) ESI+ and (d) ESI-, 西红花苷Ⅲ (e) ESI+ and (f) ESI- 以及西红花酸单甲酯(g)ESI-的质谱图图5与图6展示了西红花甲醇提取物通过 Sepiatec SFC-50 结合 MS 检测器后的分离图谱，信号基于不同的 m/z（质子数/电荷数）。根据质谱结果我们可以推断出表1的结构式结果。No.化合物名称结构式m/z1西红花苷Ⅰ976.4C44H64O242西红花苷Ⅱ814.8C38H54O193西红花苷Ⅲ652.7C32H44O144西红花酸单甲酯342.4C21H26O4▲ 表1：根据图5推断的西红花主要提取物的结构式和摩尔m/z西红花苷Ⅰ是由西红花酸和两个龙胆二糖分子组成。在图5中，该化合物 ESI+ 模式下的检测 m/z 为 999-999.5，其加合物由钠(m/z 23 g/mol)和样品分子(m/z 976.4 g/mol)组成。在 ESI- 模式下也可以检测到西红花苷Ⅰm/z 为975.5-976。其对应的图6质谱图为(a)与(b)。西红花苷Ⅱ由西红花酸、葡萄糖和龙胆二糖分子组成。在 ESI+ 模式(图5(c))和 ESI- 模式(图5(f))下，分别为(m/z 836.9-837.4[M+Na]+)和(m/z 813.4-813.9[M- H]-)。其对应的图6质谱图为(c)与(d)。西红花苷Ⅲ在 ESI+ 模式(图5(d))和 ESI- 模式(图5(g))下，分别为(m/z 674.8-675.3[M+Na]+)和(m/z 651.4-651.9[M-H]-)。其对应的图6质谱图为(e)与(f)。西红花酸单甲酯只能在 ESI- 模式(图5(h))下鉴别，m/z为341.2-341.7[M-H]-。其对应的图6质谱图为(g)。在 ESI 过程中，样品分子会被碎片化，特别是在 ESI- 模式中。例如，西红花苷Ⅰ和西红花苷Ⅱ上的葡萄糖基团在ESI-模式下的脱离，导致其在图5(g) m/z 651.4-651.9[M-H]- 中也被鉴定出来。3结论Sepiatec SFC-50 可以有效分离西红花柱头内结构相似的提取物，为了鉴别里面的未知成分，采用 SFC-UV/MS 结合的形式，适用于多数天然产物应用。相比 HPLC 的流动相，超临界二氧化碳具有高扩散系数和低粘度的特点，并且得益于二氧化碳的弱酸性，无需加入甲酸也能获得不错的峰型。在选择性上，由于 SFC 属于正相色谱，在出峰顺序和时间上与传统的 RP-LC 完全不同，这使得 SFC 在分离一些化合物组分时具备出峰时间上的优势。比如本次分离中的西红花苷Ⅲ，在图2的 RP-LC 中，出峰顺序靠后，时间在 60 分钟之后；而在图5的 SFC 中，其出峰顺序靠前，时间在 28-29 分钟。这在分离一些极性偏弱的化合物时可以节省很多时间。4参考DOI: 10.13140/RG.2.2.19634.40649http://dx.doi.org/10.1016/j.foodchem.2015.06.090DOI: 10.1081/FRI-100100281DOI: 10.1016/j.foodchem.2005.11.020https://doi.org/10.1016/j.jpba.2020.113094叶潇，张东，冯伟红，梁曜华，刘晓谦，李春，王智民．栀子类药材中西红花苷类成分的定性定量分析[J/OL]．中国中药杂志.https://doi.org/10.19540/j.cnki.cjcmm.20220214.301https://doi.org/10.1021/acs.jafc.5b03194https://doi.org/10.1073/pnas.140462911DOI: 10.1007/s00425-004-1299-1