肝癌检测

灵敏度92.6％！肝癌检测有了新手段，比传统检测方法灵敏度高了近30%。 日前，由武汉企业自主研发的肝癌基因甲基化检测产品（艾馨甘）完成第三方多中心双盲临床试验，正式进入注册审批阶段。据了解，该产品为全球首个肝癌基因甲基化荧光PCR检测产品，核心检测靶点已申请全球专利。 目前全球有多个已知的肿瘤标志物检测靶点，多数企业倾向于在前人经验的基础上做加法，针对已发现的靶点研发产品，很少有人愿意从零开始，真正去实现标志物的源头性发现。武汉艾米森生命科技有限公司董事长张良禄介绍，此项工作投入产出比很低，甚至有可能空手而归，但总要有人沉下心去做基础研究，不惧啃“硬骨头”，才能向“新”而行。 ■ 肝癌检测新产品 最快今年七八月份上市 我国是肝癌高负担国家。根据2020年全球肿瘤流行病统计数据，中国肝癌发病率在所有恶性肿瘤中排名第四，死亡率排名第二。与此同时，中国肝癌患者五年生存率仅12.1%，显著低于所有恶性肿瘤合计五年相对生存率40.5%。 “早发现对提高患者生存率至关重要，然而现有筛查手段检测效率和准确性不高。”张良禄介绍，目前广泛采用的肝癌筛查方法是超声检查联合甲胎蛋白检测，甲胎蛋白是肿瘤标志物的一种，可检出约60%的肝癌患者，而超声对早期肝癌诊断灵敏度仅47%，即使两种检测手段联合应用，也只能识别63%的早期肝癌。 “从2018年起，我们开始全力研发一款可以与现有技术手段有效互补，甚至能够替代现有筛查手段的检测产品。”张良禄透露，目前，由该公司自主研发的肝癌基因甲基化检测产品（艾馨甘）已完成临床试验，进入注册审批阶段，最快今年7月、8月份即可上市。 他介绍，这款检测试剂可通过分析血液中循环肿瘤DNA的特异性基因甲基化改变，更早、更灵敏、更准确地识别肝癌，在上千例样本中进行的注册临床试验证实，其对肝癌检测灵敏度为92.6%、特异度为95.5%，意味着该产品能够有效地检测出早期肝癌患者，同时减少误报的可能性。 作为临床医生出身的创业者，张良禄坚持“医者情怀可以帮助我们深入了解患者的痛点，从患者角度出发，提供更贴心、更实用的产品和服务”。 ■ 45万条探针“投石问路” 精化出两个优秀“靶点” 肿瘤标志物，是肿瘤产生的有别于正常细胞的物质，存在于患者血液、尿液、组织或其他体液中。从海量数据中筛选出具备高灵敏度和特异性的标志物，是确保肝癌早期检测准确性的关键。 张良禄介绍，人的基因组由大约30亿个碱基对组成，但只有2万多个能被有效识别。艾米森采用甲基化芯片技术，利用45万条探针来覆盖整个人类基因组上与癌症相关的甲基化位点，通过比较肿瘤与正常组织间的差异，初步筛选出数百个“种子选手”。接着，团队对这些“种子选手”进行临床验证，将入围对象从几百个缩小到几十个，再从几十个缩小到几个，最终锁定为两个！ 找到了最理想的两个“靶点”，接下来的难题是如何有效检出它。张良禄介绍，成年人血液总量约为3500—5000毫升，体检只能抽取约10毫升血样，循环肿瘤DNA在其中的含量极低，“好比一撮盐撒进了一缸水，我们要通过取一勺水识别出盐的存在”。 “我们尝试了很多技术革新，通过扩增放大循环肿瘤DNA信号，同时提高提取回收率。有了这些技术铺垫，才能将优秀的靶点转化为优秀的产品。”张良禄说，公司成功研发出循环肿瘤DNA高效提取转化一体化试剂盒，并配套全自动化的设备，不仅确保了检测的稳定，同时大幅度降低了试剂成本和检测成本。 谈及研发初衷，张良禄坦言，当前我国生物医药领域已建立起较完善的产业链，但研发源头创新仍存在短板，制约着医药行业的高质量发展。只有不断加强在生物医学、生物信息学、人工智能和大数据等领域的基础与应用研究，才能为产业发展提供源源不断的原动力，以新质生产力为人民健康与经济社会的可持续发展提供有力支撑。

据媒体报道，日前由中国科学技术大学侯建国院士领衔的单分子科学团队董振超研究小组，在高分辨率化学识别与成像领域取得重大突破。这项研究结果突破了光学成像手段中衍射极限的瓶颈，将具有化学识别能力的空间成像的分辨率提高到一个纳米以下，这对了解微观世界，特别是微观催化反应机制、分子纳米器件的微观构造，以及包括DNA测序在内的高分辨生物分子成像，具有极其重要的科学意义和实用价值，也为研究单分子非线性光学和光化学过程开辟了新的途径。据悉，该研究工作是在科技部、科学院和国家自然科学基金委的资助下完成的，是该研究团队继2005年实现单分子磁性调控(文章发表在《科学》杂志上)后在单分子科学领域取得的又一项重大进展。 　　据文章通信作者之一董振超教授介绍，印度科学家拉曼于1928年发现了光子被物质分子散射后能量发生变化的光散射现象，并在两年后因此贡献获得了诺贝尔物理学奖，是亚洲第一位获此殊荣的科学家。拉曼散射中光子的能量变化通常起源于分子振动能量与入射光子能量的叠加，因此拉曼散射光中包含了丰富的分子振动结构的信息。而由于不同分子的拉曼光谱的谱形特征各不相同，因此可作为分子识别的&ldquo 指纹&rdquo 光谱，就像人的指纹可以用来识别人的身份一样。如今，拉曼光谱已经成为物理、化学、材料、生物等领域研究分子结构的重要手段。 　　据介绍，激光光镊拉曼光谱技术是将激光光学囚禁技术和拉曼光谱技术相结合应用于悬浮细胞、生物大分子等进行研究的一种光子技术，更是一种无损、快速、灵敏的光谱学的检测方法。 　　专业人士表示，鉴于水的拉曼散射非常微弱，该技术适合于对水溶液中生物大分子、细胞等进行研究。该技术应用光镊把细胞俘获或囚禁在玻片上方10微米左右的位置，可以消除其他拉曼光谱技术将细胞囚禁在溶液中和玻片上所引起的不良影响。并且光镊将细胞长时间囚禁在激光的焦点附近，在优化了散射光的收集光路的同时，还可以得到更高信噪比的光谱。虽然激光光镊拉曼光谱技术已经具有如此多的优势，但这种技术只是对直径较小的细胞有很好的针对性，对像肝癌细胞这样直径较大的细胞并不能全部获取其中的光谱信息。 　　目前肝癌已经成为死亡率仅次于胃癌、食道癌的第三大常见恶性肿瘤，但初期症状并不明显。因此，对肝癌的检测就成为了目前医学研究的重要课题。而拉曼光谱成像可以在降低分子成像成本的同时，提供更高的图像敏感度、还有更强的空间分辨率以及更完善的浏览多重信号的能力。 　　分析人士指出，拉曼光谱成像已经成为当前所有成像技术中较为优越的一种技术。这种重构的激光拉曼光谱成像系统对肝癌细胞进行了成像研究，获得了单个肝癌细胞微区的拉曼光谱图谱，同时计算出786cm-1、1450cm-1和1658cm-1等特征峰的峰面积，这些特征峰分别归属于DNA、脂类和蛋白质，并根据归一化后的数值在相应的细胞扫描位置给出不同颜色值成像，进而重构出这些物质的拉曼特征峰在肝癌细胞中的分布图。结果表明，应用这种方法可以很明确的看到DNA、脂类及蛋白质特征峰在细胞中的分布情况，并且通过荧光染色验证了成像系统的可靠性。因此通过特征峰的成像图确定物质在细胞中的微区分布情况，为拉曼方法检测和诊断肝癌提供了可靠的依据和重要的参考价值。

突发事件2月3日，内地音乐人赵英俊家人发布讣告，赵英俊于下午因病离世，享年43岁，消息来得太突然，不少人都表示不愿意相信。据其好友透露，赵英俊于一年前患上肝癌，又因为常年熬夜，最终导致病情恶化。近日，最佳喜剧配角，陪伴70、80年代一群人长大的“达叔”也因为肝癌扩散而不幸离世，享年68岁。这让众多网友陷入悲痛之中。悲痛之余，也让大家再次重视起肝癌这一疾病。原发性肝癌（HCC）HCC是指由肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿，是我国常见的恶性肿瘤之一。其病因尚未确定，目前认为原发性肝癌与肝硬化、病毒性肝炎、黄曲霉素等化学致癌物质和水土因素有关。而人们的不良生活习惯，如长期熬夜、吸烟、酗酒等，都有可能增加患肝癌的几率。除此之外，长期接触氯乙烯、吃发霉的食物、长期服用合成类固醇药物等也会诱发肝癌。早期肝癌一般无明显症状，中晚期患者常表现为腹胀、乏力、腹部疼痛、消瘦、肝脏进行性肿大等，症状严重者可出现消化道出血、肝脏破裂出血等。所以肝癌患者经常出现这些症状时，却已属晚期，这给家庭及社会带来不少负担。因此，肝癌的早期预防及检测对控制肝癌的病死率有重要的现实意义。肝癌的早期预防据公开资料显示，2020年全球肝癌新发病例约90万例。其中，中国占了45.3%。而在全球肝癌83万例的死亡病例中，中国占47.1%。导致如此高死亡率的最重要原因在于，我国肝癌患者中，71%患者为中晚期。那么，如何在早期预防肝癌呢？下面小编为大家整理了一些建议。（1）远离脂肪肝，合理控制饮食，每天保证适当运动（2）保持良好的生活习惯，戒烟戒酒、不熬夜、不滥用药物（一些药物能够导致肝损伤）、不吃霉变食物，切菜板和木筷子应定期更换和消毒（3）接种乙肝疫苗，如果属于乙肝高风险人群，注意监测乙肝抗体，必要时补充接种疫苗（4）肝癌与肝硬化关系密切，而肝硬化又和病毒性肝炎相关，所以有乙肝或丙肝肝炎的患者，应定期到医院检查，及时抗病毒治疗，别因为“没感觉”就忽略它（5）做好预防的同时，还应警惕健康信号。当出现肝区疼痛（上腹部）、腹部肿块、消瘦、黄疸等症状时也应及时到医院就诊（6）定期体检，尤其是肝癌的高危人群要定期做针对性体检。肝癌标志物检测目前,临床上常用于检测和辅助诊断HCC 的血清学标志物有甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白异质体(AFP-L3)、异常凝血酶原(DCP)等,其中AFP 是HCC辅助诊断和疗效监测中最常用的标志物。1.AFPAFP是最早用来辅助诊断HCC的血清学指标,也是主要由胚胎肝脏、卵巢产生和分泌的一种胚胎特异性糖类蛋白,参与分子转运过程。妊娠期妇女血清AFP水平明显升高,但健康成人血清AFP水平极低。血清AFP≥400 ng/mL超过1个月,排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及其他消化道肿瘤后,高度提示HCC,联合影像学检查,对HCC有较好的诊断价值。AFP水平轻度升高患者,应进行动态观察 AFP阴性患者,需借助其他血清学标志物、影像学检查或穿刺活检等手段明确诊断。目前检测AFP的常用方法包括电化学发光法、化学发光法等。2. AFP-L3AFP-L3主要是由肝癌细胞产生，其与肿瘤组织的大小、分化、恶性程度密切相关，特异度高于AFP。血清高水平AFP-L3%与肿瘤增殖快、侵袭性高和预后不良明显相关。在慢性乙型肝炎患者及肝硬化高危人群中，AFP-L3%检测与影像学检查相比，可提前预警患者是否存在HCC。在HCC根治术后，若AFP-L3%降低不明显，提示存在转移灶或残余癌。因此，AFPL3%检测可作为HCC 复发及预后判断指标。目前，AFP-L3的检测方法包括亲和吸附离心法、磁微粒化学发光免疫分析法、微流控免疫荧光法等。亲和吸附离心法的优点是不需要特殊设备,可依托实验室定量检测AFP的设备完成检测,缺点是需要手工操作、步骤多、耗时长,结果重复性欠佳。磁微粒化学发光免疫分析法及微流控免疫荧光法可实现自动化检测,结果更稳定。随着方法学的不断进步,建议有条件的实验室在采用不同方法学时可依据临床自建临界值。3.DCP DCP是维生素K 缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质，又称PIVKA-Ⅱ，是凝血酶原的一种异常形式。在肝细胞癌变过程中,由于维生素K缺乏引起凝血酶原前体羧化不全，从而产生大量异常凝血酶原（DCP）。在HCC患者中，血清DCP水平与HCC肿瘤大小、分化程度、微血管侵犯和肿瘤复发高度相关，可单独作为早期筛查和预后评估的标志物。在鉴别肝硬化、慢性肝炎和HCC能力方面，DCP 诊断灵敏度和特异度均优于AFP。DCP和AFP作为两个独立的生物标志物，二者对HCC 诊断具有互补作用，AFP+AFPL3%和AFP+AFP-L3%+DCP联合检测诊断HCC的灵敏度更高。目前国内DCP检测方法主要包括酶联免疫化学发光法、微粒子化学发光法、微流控免疫荧光法。

肝癌的发病率和死亡率在癌症中位居前列，全世界每年新增病例超过90万，死亡病例超80万。在所有肝癌病例中，肝细胞癌 (HCC)占比约90%，对肝细胞癌高危人群进行有效、高灵敏度的筛查显得尤为重要。目前对肝癌高危人群早筛的方法是肝脏超声检查和血清甲胎蛋白（AFP）监测，其筛查灵敏度从47%-84%不等，特异性在67%-90%之间。因此，当前急需开发灵敏、高效的非侵入性肝细胞癌筛查方法。　　近期，来自美国约翰霍普金斯大学的研究团队在《Cancer Discovery》上发表题为“Detecting liver cancer using cell-free DNA fragmentomes”的文章。该研究开发出一种基于血液的全基因组cfDNA片段化检测方法（DELFI），为HCC检测提供了一种高性能、具有成本效益的新选择。　　研究人员检测了501名训练队列个体的血浆样本，对cfDNA片段进行低覆盖率基因组测序，分析HCC患者中cfDNA的分子来源，并确定了与片段化变化相关的基因组和染色质特征。通过机器学习方法构建DELFI模型。结果显示，在平均风险人群中，DELFI模型对HCC检测的敏感性为88%，特异性为98%；在高危人群中，DELFI模型对HCC检测的敏感性为85%，特异性为80%。此外，研究人员将来自223名香港患者的全基因组序列数据作为验证队列进行检测。在验证队列中，DELFI模型可将AUC为0.97的HCC患者与高危个体区分开来，有效证明了模型的可靠性。　　该研究开发的全基因组cfDNA片段化特征检测方法对HCC具有高灵敏度和特异性，弥补了血清甲胎蛋白监测敏感性低、准确率差的不足，有望为肝癌高危人群提供可靠且具有成本效益的筛查方式。　　注：此研究成果摘自《Cancer Discovery》杂志，文章内容并不代表本网站的观点和立场，仅供参考。

11月6日，罗氏诊断中国携肝癌领域重磅创新产品Elecsys PIVKA-II检测以及数字化算法Elecsys GAAD亮相第六届中国国际进口博览会。在全球范围内，每年有将近一半的肝癌新发和死亡病例都来自于中国。中国原发性肝癌的发病率和死亡率分别居于恶性肿瘤的第四位和第二位，严重威胁人民生命健康。肝细胞癌（HCC）在原发性肝癌中占比75%-85%，由于早期症状不明显，大多数患者初诊时往往即为晚期，错过了最佳的治疗时机。发病率高、死亡率高、晚期生存率低束缚着众多的肝癌患者。作为境内首个批准用于HCC辅助诊断的PIVKA-II检测，Elecsys PIVKA-II具有高医疗价值，联合Elecsys AFP检测对早期HCC的灵敏度高达87%，可有效改善大部分初诊患者已是中晚期的现状。此外，在Elecsys PIVKA-II与Elecsys AFP联合检测的基础上，搭载数字化算法Elecsys GAAD，可以结合患者的年龄、性别等临床参数建立数字算法模型，其评分随着HCC风险的增加而增加，可进一步提升检测性能，为患者的全病程管理提供有力支持。体外诊断影响超过70%的临床决策，却仅占卫生总支出的2%，可以在改善健康结局的同时合理化医疗费用。卫生经济学评价作为一种价值评估工具，研究比较各种可选的疾病干预措施在短期和长期的成本投入和健康产出，为医疗卫生决策者提供循证依据。复旦大学公共卫生学院副教授张璐莹表示，目前，卫生经济学评价已广泛应用于药品医保谈判、卫生管理决策等领域。体外诊断的经济价值在医疗技术遴选决策中的作用也日益凸显。体外诊断的临床价值主要体现在早期筛查、精准诊断、辅助及时的临床决策、指导正确的治疗选择和持续的病情监测等方面。相应的经济价值体现在避免误诊和漏诊导致的病情延误从而增加治疗费用，避免不必要的诊疗流程，减少不必要的住院时长。研究显示，使用Elecsys GAAD可以减少HCC错误诊断，从而最大限度地减少不必要的医疗资源使用和诊疗费用；并且还可以减少HCC的漏诊，增加患者进行根治性治疗的可能性，降低疾病进展的风险，从而降低治疗成本。罗氏诊断中国副总裁-战略与创新部沈宝璐表示，数字化解决方案是撬动“未来医疗”的支点。罗氏诊断致力于以全面的数字化诊疗方案，引领健康管理生态系统。面对快速迭代的产业趋势，还将持续打造更多前沿、全面且可落地的数字成果，优化临床决策，继续深耕中国，服务更多的中国患者。

p 　　· 雅培首个PIVKA-II多中心大样本临床研究公布结果 /p p 　　· 该研究建立了一个本土化的诊断模型，为中国的肝病健康管理设定新标杆 /p p 　　· 开创肝癌精准诊断新征程 /p p 　　(2017年12月7日，上海) –中国是肝癌患者人数最多的国家，约占全球总数的一半。由雅培支持的PIVKA-II(又称“异常凝血酶原”)中国人群肝癌临床诊断路径多中心研究今日公布了结果，其数据显示，相较于传统诊断方法，一项创新的临床诊断模型能够能提高检出率达27.2%。 /p p 　　AFP(甲胎蛋白)是传统的肝癌标记物，但在临床使用中、特别是肝癌的早期阶段可能发生漏检。在而此PIVKA-II多中心研究中，来自临床、检验及健康管理的专家们则尝试将PIVKA-II和AFP进行联合，建立新模型和策略，提高了肝癌的早期筛查率，并帮助高风险人群改善了风险管理。此次研究是中国及亚太地区的首次综合了PIVKA-II和AFP之创新诊断模型的本土研究。该研究结果能提高高危人群在肝癌早期阶段的检出率，帮助肝癌患者进行预后和复发的监测。 /p p 　　“与传统单独使用AFP相比，将肝癌的检出率提高27.2%，表明此项创新的临床诊断策略能有效帮助中国的肝癌患者改善其诊疗效果。”本次研究课题组长、亚太肝胆胰协会秘书长、海军军医大学东方肝胆外科医院副院长沈锋教授指出。 /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/7234ee2b-0b6b-4a65-afe8-c5a073c5999f.jpg" title=" 新闻稿图片_Agim博士向沈锋教授颁发奖牌.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong Agim博士向沈锋教授颁发奖牌 /strong /span /p p 　　亚太肝病学会和日本肝病学会均推荐将PIVKA-II用于高危人群的筛查、肝癌的辅助诊断。在中国，最新版的《慢性乙肝防治指南(2015年版)》和《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》也把PIVKA-II 列为肝癌辅助诊断的重要指标。 /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　　 strong 中国肝癌死亡人数居世界首位，早期诊断率低是主要原因 /strong /span /p p 　　《全球癌症报告2014》指出，中国的肝癌新增病例和死亡人数均居世界首位。同时，中国拥有全球将近50%的肝癌患者人口，肝脏健康管理对中国而言是一个沉重的课题。 /p p 　　“早期诊断率低是造成我国肝癌患者死亡率高的主要原因，因此急需制定一个更有效的肝癌诊断策略，以提升其早期检出率。” 中华医学会肝病学分会全国常委兼副秘书长、上海交通大学医学院附属北院副院长张欣欣教授指出，中国的肝癌患者被确诊时往往已处于中晚期，这是因为目前常用的肝癌诊断方法仍存在不足之处。传统的超声检测容易造成漏诊， CT/ MRI 或其他更为灵敏的影像学检查由于条件及经济限制，仍难以成为常规筛选手段。另外，西安交通大学第一医院检验科主任陈葳教授补充到，血清标志物 AFP对于肝癌检测的特异性及早期检出率方面也存在一些受限的情形。 /p p 　　“对于肝癌患者而言，更早的诊断意味着更好的治疗效果。此次研究的数据显示，雅培的PIVKA-II检测产品帮广大的中国肝癌患者达成治疗效果的改善，帮有肝炎史、家族史等罹患肝癌的高危人群实现更有效的筛查。此本土化、多中心研究的结果，更有助于新型生物标志物建立适用于中国人群的创新临床诊断方法。”雅培诊断全球医学科学事务部高级医学总监Agim BESHIRI博士表示。 /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　　 strong 为中国提供更好的肝癌诊断方案，实现肝病健康管理 /strong /span /p p 　　作为体外诊断和肝炎相关疾病检测领域的领导者，雅培是第一家为临床实验研究室以及专业医疗服务人员，提供PIVKA-II产品和方案的大型生产企业。 /p p 　　雅培中国诊断业务副总裁屠光明先生表示：“作为一家全球性医疗保健公司，雅培一直专注于用创新的方式让人们拥有更美好的生活，此次PIVKA-II研究项目就是我们践行承诺的最好例证。” /p p style=" text-align: center " img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/7bbefd4f-2f7e-4e16-92b4-8f53593985e7.jpg" title=" 新闻稿图片_沈峰教授与全体合影.jpg" / /p p style=" text-align: center " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 沈峰教授与全体合影 /strong /span /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　　 strong 关于PIVKA-II多中心研究 /strong /span /p p 　　2016年，雅培在中国上市肝癌诊断标志物PIVKA-II的同时，携手国内11家知名医院和医疗机构，共同发起了PIVKA-II中国人群肝癌临床诊断路径多中心研究。 PIVKA-II试剂为关注罹患肝细胞癌(HCC，又称原发性肝癌，成年人中最常见的肝癌病种)的高危人群和肝癌的主治医生们额外提供一个诊断工具。 /p p 　　该研究历经18个月，覆盖了来自全中国的4,000多名患者。今日公布的研究结果还包括了PIVKA-II的临床应用参考值，及其合理的临床使用推荐。 /p p 　　除了在PIVKA-II上的投入，雅培诊断于2016年正式启用了其中国本土研发中心，並于近期在上海成立了全球诊断行业首个一体化客户体验中心——雅培创跃中心。通过持续的创新和突破性技术解决方案，以及世界一流的设备来为病理学家和实验室人员提供技术支持与医学培训，雅培持续助力“健康中国”事业并为之贡献一份力量。 /p p span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　 strong 　关于雅培 /strong /span /p p 　　雅培，致力于帮助人们获得健康，拥有更美好的生活。近130年来，我们不断创新，探索改善健康的解决方案——从营养品，诊断，医疗器械，到药品——涵盖生命的每一个阶段，为人生创造更多可能。雅培全球94，000多名员工，助力世界150多个国家和地区的人们实现健康美好的生活。 /p p 　　雅培在中国运营近30年，总部位于上海，目前拥有超过6，000多名员工。了解更多雅培公司信息，敬请登录公司网站www.abbott.com.cn和www.abbott.com查询 /p p br/ /p

p style=" text-align: center " img title=" 0.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201710/insimg/2968e5e3-c797-4ffd-afcc-f2175fb2e23d.jpg" / /p p 　　“已着手试剂盒产业化生产，预计10月中旬开始在我院防癌体检中心临床使用，重点检测对象是肝癌高危人群。” /p p 　　 strong 资本、企业、科研界“垂涎”已久的液体活检，在肝癌早期诊断上小试牛刀。 /strong /p p 　　10月10日，国际学术顶尖杂志《自然材料》发表了肝癌早期诊断及疗效、预后预测的新方法——通过检测少量血液中循环肿瘤DNA(又称ctDNA)特定位点的甲基化水平，将肝癌的漏诊率降低一半以上，帮助医生发现更多早期肝癌患者。 /p p 　　这一技术属于液体活检，由中山大学肿瘤防治中心主任、中山大学附属肿瘤医院院长徐瑞华，与美国加州大学圣地亚哥分校教授张康共同带领的中美科学家团队历时5年完成。 /p p 　　徐瑞华表示：“我们已经着手肝癌甲基化试剂盒的产业化生产，预计10月中旬开始在我院防癌体检中心临床使用。重点检测对象是肝癌高危人群，如既往有肝炎肝硬化病史、肝癌家族史、罹患肝癌接受了手术等治疗的人群，进一步推广到常规防癌体检人群。” /p p 　　除了肝癌，液体活检在过去数年里吸引了大大小小的资本、企业关注。各家企业或从海外引入技术，或自主研发，涉及的癌症种类繁多，发布的平台各式各样，已出现细分领域的龙头企业，但尚未形成明显的市场格局。 /p p 　　同时，作为新生事物，国内外获批的液体活检产品寥寥无几，在全球还没有统一的标准，产业整体处于科研探索、验证阶段。更关键的是，它随时可能被叫停，就像三年前基因检测临床应用突然被叫停一样。 /p p strong 　　早期发现新方法 /strong /p p 　　“肿瘤液体活检技术将迎来一个全新时代。”《自然材料》的审稿专家如此总结此次科研成果。 /p p 　　裕策生物CEO高志博告诉21世纪经济报道记者：“目前，液体活检的主要商业应用在产前医学领域。近年来随着技术进步，液体活检在肿瘤早筛、靶向用药指导和复发监控等方面的应用越来越多，甚至针对肿瘤免疫治疗的ctDNA-TMB检测也逐步兴起。” /p p 　　液体活检是体外诊断的一个分支。按照检测样本不同，肿瘤分子诊断分为传统的组织活检和新型的液体活检。 /p p 　　相比之下，组织活检需要通过手术或者穿刺，获取肿瘤最有代表性部位的组织作为检测样本，这种获取组织样本的方法给患者带来很大痛苦，而且有些患者的病情并不适合组织活检，因为有些肿瘤在受到手术扰动后，存在加速转移风险。该技术取样不易，也导致不能多次取样进行动态检测。 /p p 　　液体活检的出现让患者看到了曙光。其通过血液或尿液等对癌症做出诊断，优势在于能通过非侵入性取样，降低活检危害，甚至能有效延长患者生存期。目前液体活检的主要检测物包括血液中游离的循环肿瘤细胞(CTCs)，ctDNA碎片，循环RNA和外泌体。 /p p 　　其中，肿瘤细胞凋亡、坏死后释放到血液中的游离DNA片段称为ctDNA。由于其携带与原发肿瘤一致的甲基化改变，理论上可以利用ctDNA的甲基化谱对肿瘤进行诊断。 /p p 　　但是，ctDNA在血液中的含量极微，每毫升血液中仅有约20ng，相当于一滴水的一亿分之一，并且混杂在大量正常游离DNA中。如何在这么微量的ctDNA中检测单个碱基的甲基化水平，一直是困扰科研界的难题。 /p p 　　徐瑞华总结了科研取得突破的关键性实验技术：从少量外周血中稳定提取微量ctDNA的手段，提高甲基化检测必需的重亚硫酸盐的转化效率，甲基化探针设计使得高通量扩增和测序成为可能等。 /p p 　　另外，中山大学肿瘤防治中心具有丰富的肝癌病例来源。张康表示：“这个项目对1983例临床样本进行研究，是迄今为止最大的临床样本量用于肝癌甲基化模型的研究。” /p p 　　该研发成果应用于临床后，或许能降低肝癌早期诊断的误诊、漏诊率。 /p p 　　据了解，传统的AFP(甲胎蛋白检测)早期诊断肝癌的敏感性在60%左右，这意味着单纯依靠AFP检测只能发现60%左右真正的肝癌患者，漏诊率为40% 此外，AFP对肝癌的诊断特异性在80%左右，这意味着有20%左右的非肝癌患者会由于其他原因，如妊娠、慢性肝炎肝硬化、胚胎源性肿瘤、转移性肝癌等引起AFP升高，即对肝癌的误诊率为20%。 /p p 　　“甲基化标志物对肝癌的诊断敏感性为84.9%， & nbsp 特异性为93.1%，这意味着漏诊率降至15%左右，误诊率更是降至7%左右，”徐瑞华指出，“我们的甲基化诊断模型还与患者的肿瘤负荷、治疗反应和复发密切相关，有利于医生及时调整治疗方案。” /p p 　　在此次研究基础上，徐瑞华和张康所在的团队已开始收集临床上接受靶向治疗的肝癌患者标本，希望通过统计学分析发现具有疗效预测价值的甲基化位点，预测患者对靶向药物的疗效。同时，继续研究ctDNA甲基化标志物在结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等其他常见肿瘤中的应用。 /p p strong 　　大规模应用仍需时日 /strong /p p 　　虽然研发取得突破，但“准生证”还在路上。 /p p 　　徐瑞华向21世纪经济报道记者透露，目前该肝癌甲基化试剂盒已经获得3个国家医疗器械备案证，另外一个正在申报中。其团队的研究合作方也在广州科学城建立了符合GMP标准的试剂盒生产车间，并完成了中试生产，预计今年12月大规模生产，届时年供应试剂盒100万人份。 /p p 　　产品刚刚取得科研突破、走在申报的路上、还需要积累大量的临床应用数据，这是液体活检从业者的常态。 /p p 　　四年前，液体活检伴随着基因测序技术的突飞猛进进入一个全新时代。国外有Guardant Health、Foundation & nbsp Medicine、Pathway & nbsp Genomics、Grail投身其中，中国有华大基因、吉因加、泛生子、燃石、海普洛斯等公司纷纷涉足。2015年，液体活检被《麻省理工科技评论》评选为“十大突破技术”。 /p p 　　高志博坦言：“液体活检在不同方向上的成熟度不同，靶向用药指导较为成熟，也是基因检测公司争夺的热点。在资本的大力推动下，众多公司迅速推广检测产品抢占市场，竞争十分激烈，企业获得临床监管许可证之后，竞争优势会更加明显。” /p p 　　参与者众多，但正式获批的产品只有6个，包括FDA批准的三款液态活检相关的产品：杨森诊断公司的CellSearch、Epigenomics公司的EpiproColon技术和罗氏的cobas & nbsp EGFR突变检测试剂盒v2 CFDA批准的三款：杨森诊断公司的CellSearch，格诺思博公司的叶酸受体阳性CTC检测试剂盒、友芝友公司的循环肿瘤细胞快速染色液。 /p p 　　“液体活检技术本身面临一些困难，实现产业化之前先要解决基础研究和技术上的一些问题，像是假阳性率、ctDNA的来源鉴别、不同方法检测结果一致性、如何确定拥有临床意义的‘阈值问题’等。另外，检测标准和监管也是很大挑战。”高志博说。 /p p 　　高特佳投资集团执行合伙人王海蛟则认为：“产业化难题主要是产品本身的标准和临床对产品的认可，是否可以进入临床路径和指南中。临床应用现在处于各个医疗机构的个性化应用阶段，没有形成共识。” /p p 　　另外，产业链上游也面临技术壁垒。液体活检产业链分为上游的捕获、基因扩增、试剂以及仪器市场，中游是检测服务市场，下游数据市场。根据动脉网统计，目前国内涉足上游捕获市场的企业有13家，基因扩增相关企业6家，中游环节布局企业37家。 /p p 　　高志博告诉记者：“相比上游市场被国内外巨头企业垄断之外，中下游应用是个新兴市场，细分方向也很多。除特有的技术和数据之外，最重要的是做好终端服务。” /p p 　　即便是攻克了技术关卡获批，临床应用的挑战也不小。根据2015年中国卫计委批准的第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位，国内有临床应用资质的企业只有五家，其余皆为公立医院。 /p p 　　广州市第一人民医院检验科主任技师雷秀霞指出，液体活检的应用不仅面临技术考验，价格也是一大影响因素。“很多项目因为成本原因无法开展，而且富集技术还需要临床研究积累，纳米技术、肿瘤细胞标记技术也还不完善。” /p p 　　即便如此，广阔的市场想象空间还是让资本、企业趋之若鹜，投资额也屡刷新高。证券公司Piper & nbsp Jaffray测算，预计2026年液体活检市场容量将达到326亿美元，其中癌症领域286亿美元，未来10年的复合增长率约保持在21.7%。 /p p 　　“行业还处于初创、早期阶段，没有明显的行业龙头。因为是热点，现在标的估值很高。”王海蛟说。 /p p & nbsp /p p & nbsp /p

p style=" text-align: center " img title=" 002.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201801/noimg/95c08ff1-ec58-45b5-8879-8c51883632e9.jpg" / /p p 　　1月26日，在复旦大学附属中山医院举行的“中山-顿慧诊疗新技术转化中心‘医-研-产’创新模式论坛”上传出消息：中科院院士、中山医院院长樊嘉教授，副院长周俭教授领衔团队，在肝癌诊治领域实现两项重大研发成果。团队研发“7种微小核糖核酸肝癌检测试剂盒”，采集0.2毫升血浆可提升肝癌早期诊断率；团队研制“全自动循环肿瘤细胞分选检测系统”，可提升肝癌复发转移、诊治疗效预测效果。据悉，这两项成果均拥有完全自主知识产权，实现技术转让，或将有望开创肝癌诊治新篇章。 /p p 　　肝细胞癌(简称肝癌)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，我国每年新诊断肝癌占全世界55%，死亡率在所有恶性肿瘤中位列第二位。现有数据统计显示：晚期肝癌5年生存率接近0，早期肝癌经根治性手术治疗后，5年生存率可达60%以上。可现实非常残酷：肝癌起病隐匿，早期无特异性症状，约8成患者首诊已进入晚期，失去根治性手术机会 即便实施根治性手术治疗，5年内仍有60%至70%患者出现转移复发 肝癌患者5年总体生存率仅为7%左右。 /p p style=" text-align: center " img title=" 001.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201801/noimg/29c732d7-783f-4403-8309-5262516871ce.jpg" / /p p 　　突破早期诊断大关，对肝癌诊治的提升有着非同寻常的意义。樊嘉领衔团队历经9年攻关，在患者血浆中筛选到由7个miRNA组成的早期肝癌诊断分子标记物(目前分子标记物模型已获中、日、韩专利)。试剂盒仅需采集0.2ml血浆，通过对其中7个肝癌相关微小核糖核酸检测结果的综合评估，可准确诊断肝癌，灵敏度和特异性均达80%以上。 /p p 　　樊嘉告诉记者，临床约30%至40%的甲胎蛋白阴性(简称“AFP”)患者，很难通过常规手段发现肝内肿瘤。试剂盒突破了这一盲区，用84%的灵敏度、88%的特异性，可筛查出AFP阴性肝癌患者。应用试剂盒，进行血液检测同时配合影像学检查，还能显著提高对包括小于2厘米小肝癌在内的各种临床分型肝癌诊断效能，以此降低漏诊率和误诊率。试剂盒实时动态监测肝癌治疗效果，及时预警肿瘤复发和进展的发生，性能超出传统甲胎蛋白检测约35%。至于便捷的采集方式，将在患者整个治疗随访过程中发挥重要作用，临床可通过多次血液检测及时反映治疗效果、预警肿瘤进展，减少患者对传统影像学检查的依赖。 /p p 　　据悉，应用试剂盒已完成多中心临床验证，并通过国家食药监总局的认证。2017年8月获得CFDA的三类器械注册证和生产许可证。今年起将通过全国20个省多中心临床使用推广，成为临床医生肝癌诊断、患者预后疗效监测更有效的工具。 /p p 　　专家表示，随着试剂盒的普及，我国肝癌患者5年总体生存率或可提升至20%至30%，切实降低死亡率。 /p p 　　肝癌病人之所以生存率低，复发率高是关键症结。近年来，众多国内外学者一致认为外周血中游离的循环肿瘤细胞(CTC)是肿瘤转移复发的“种子”，扮演极其重要的角色。樊嘉院士、周俭教授团队在国际上首次检测“外周血中干细胞样循环肝癌细胞”，发现循环干细胞样肝癌细胞可作为肝癌切除术后复发预测新指标。团队自主研发了多种CTC分选检测技术，同时成功研制了全球首台 “全自动循环肿瘤细胞分选检测系统”原型机和检测试剂盒，相关核心技术已获3项发明专利，并申请发明专利5项。该系统可实现从全血标本→CTC的一站式全自动样本处理，包括血液离心，液体处理，CTC捕获，细胞染色等步骤 捕获CTC的灵敏度可达到90%以上，8小时可处理24个样本，捕获的CTC细胞还可用于下游的单细胞测序分析，揭示每一个CTC的基因突变和表达谱。这为临床实现肝癌早诊早治、有效预测复发、疗效监测以及干细胞研究建立了良好平台。 /p p 　　在当天的论坛上，复旦大学附属中山医院与上海顿慧医疗科技发展有限公司签署了《技术专利转让协议》和《技术专利许可协议》，以3000万人民币将研发过程中产生的8项核心发明专利授权转让或许可。该系统衍生产品“ChimeraX-120TM 循环肿瘤细胞全自动样本处理和检测系统”正在作CFDA注册申报准备工作。据悉，目前仅有美国CellSearchTM系统获得监管部门注册上市许可，是CTC检测的国际金标准。本系统与CellSearchTM系统相比，具有更高的自动化程度、更高的检测灵敏度、更多的CTC分选模式以及更好的CTC下游分析兼容性等优势。 /p p 　　樊嘉院士在论坛上介绍了打通“医-研-产”创新链和产业链实现“中山智造”的经验。据了解，中山医院通过与创新医疗企业上海顿慧医疗科技发展有限公司合作，成立中山-顿慧诊疗新技术转化中心，实现了从医院-转化平台研发-企业生产-实验室应用四点一线高度统一的协作模式，研发出了一系列具有自主知识产权的诊疗新技术。通过创立“医-研-产”新模式，打通医学创新、转化和产业化的关键环节，实现了创新链与产业链的无缝整合。这一新模式不仅将加快我国先进科研成果的临床转化，更能有效提升我国国产诊疗新技术核心竞争力至国际先进行列。“医-研-产”的中山创新模式，为将最先进的生物医学技术应用于疾病本质的研究，探索诊断和治疗新方法，并与企业合作将科研成果“落地”转化为可应用于临床、服务广大病人的医疗产品提供了有益经验。 /p

p 　　一篇马兜铃酸的重磅论文，近日登上权威医学期刊《科学—转化医学》封面。论文称，在中成药里广泛存在的马兜铃酸成分和亚洲人的肝癌相关。与此同时，一份含马兜铃属药材的药品名单在坊间流传。马兜铃酸真的会导致肝癌?含马兜铃酸的药是否都不能吃了?我们的传统中药又是否安全?记者进行了调查。 br/ /p p 　　 strong “一种草药的黑暗面”——马兜铃酸有可能导致肝癌? /strong /p p 　　美国《科学—转化医学》杂志10月中旬发表一篇封面论文，题为《台湾及更广亚洲地区的肝癌与马兜铃酸及其衍生物广泛相关》，杂志编辑以“一种草药的黑暗面”为题推荐了这篇论文。而这篇论文的结论是：马兜铃酸与肝癌之间存在“决定性关联”。 /p p 　　基于对全世界共计1400多个肝癌样本的分析，论文指出，含马兜铃酸的草药在亚洲尤其中国台湾被广泛使用，但并没有直接说马兜铃酸是当地肝癌高发的原因。 /p p 　　针对这篇论文的内容，国家食品药品监督管理总局新闻发言人回应称，根据流行病学大样本、大数据分析，我国肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起。是否与马兜铃酸有直接关系，尚无直接有力的数据支撑。 /p p 　　北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系主任詹思延认为，从流行病学的角度讲，这篇论文指出的“决定性关联”并不能证明马兜铃酸和肝癌之间存在因果关系，“‘关联’和‘因果’是两个概念，如果要证实二者的因果关系，需要进行进一步研究，包括基础研究、流行病学的前瞻性或历史性队列研究，并采用病因推断准则进行因果推断”。 /p p 　　“这篇论文的意义在于它提供了一个假设的链条，一个有价值的研究方向。”詹思延说。 /p p 　　藿香正气口服液“被黑”——如何正确认识马兜铃酸毒性? /p p 　　一份“含马兜铃属药材的已上市中成药品种名单”正在朋友圈疯传，藿香正气口服液等常用药赫然在列。有业内人士指出，藿香正气口服液中有一味厚朴，而厚朴作为一味含马兜铃酸的药材，正被广泛应用于许多非处方中成药中。 /p p 　　 strong 有网友留言：“难道名单上的这些药都不能吃了?” /strong /p p 　　专家就此指出，首先，马兜铃酸具有明显肾毒性 其次，不是所有马兜铃科植物都含马兜铃酸 再次，我国已调整药材使用部位，将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎，根和根茎几乎不含马兜铃酸。 /p p 　　食药监总局新闻发言人指出，虽然马兜铃酸与肝癌的直接相关性尚无直接有力数据支撑，但马兜铃酸具有明显肾毒性，可造成肾小管功能受损，甚至存在引发肾癌的风险。 /p p 　　该发言人指出，我国自2003年以来，已对含马兜铃酸药材及中成药采取了一系列风险控制措施。马兜铃酸肾损害病例数量大幅下降，未收到直接引发肾癌报告。 /p p 　　食药监总局新闻发言人提醒患者，药品要严格按照医生处方和医嘱使用，注意含马兜铃属药品的肾毒性、致癌性的风险。任何药品都不能大剂量、长时间服用。 /p p 　　 strong 马兜铃酸的“黑历史”——我们的中药是否安全? /strong /p p 　　马兜铃酸曾两次引起对中医药的争论。一次是上世纪90年代，比利时研究发现，含有马兜铃酸的草药减肥药导致女性肾损害，被称为“中草药肾病”，引起世界关注 另一次是2003年的“龙胆泻肝丸事件”，媒体披露中药中的关木通成分含马兜铃酸导致肾病。随后，有关部门取消了关木通药用标准，并将含马兜铃酸的中药制剂列为处方药。 /p p 　　近年来，我国中药不良反应报告病例数增加，又有外国研究报告指出中国传统药材中发现“有毒物质”，也引发舆论对中药安全性的担忧与讨论。 /p p 　　专家指出，首先要明确的是，中药毒副作用始终存在。“中药没有毒的说法害惨了中药，其实它的毒副作用既不比西药轻，也不比西药更严重。”安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科主任李平说。 /p p 　　詹思延指出，自古就有“是药三分毒”的说法，首先是要承认中药的毒副作用，在这个基础上规范使用。而对于患者来讲，要加强宣传和科普，消除患者对服用传统中药、天然药、保健品等无毒的错误认识。 /p p 　　对于中医药近年来出现的安全性和信任“危机”，专家指出，其原因并非中医理论和药材本身出现问题，归根结底还是要使其走上规范化发展道路。 /p p 　　詹思延指出，有关部门应该加强对中药临床使用不良反应的主动监测，对各医疗机构的电子健康病历、各医保报销数据库、药品监管数据库进行统一与标准化，转化为通用数据模型，指导合理用药，降低中药不良反应的发生率。 /p p 　　食药监总局新闻发言人强调，所有把含马兜铃酸药材作为原料生产制剂的企业，都要对其产品进行安全性评价，限期提供评估结论，逾期未能提供评估结论，要停止生产，注销药品批准文号 有评估结论的，要提出风险控制措施，经药品审评中心审评后，对获益大于风险的修改完善说明书，对风险大于获益的予以淘汰。 /p p br/ /p

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近日，中科院大连化物所生物分子功能与机制研究组（1821组）朴海龙研究员团队与生物分子高分辨分离分析及代谢组学研究组（1808组）许国旺研究员团队，以及大连医科大学附属第一医院谭广教授团队合作，在前期对蛋白质泛素化及去泛素化相互作用的研究基础上（Oncogene，2020；iScience，2019），进一步发现了去泛素化酶USP22可调控肝癌脂代谢的合成过程，并揭示了USP22可通过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）促进肝癌脂肪酸合成的新机制，为靶向肝癌脂质合成途径的药物开发提供了新思路。代谢重编程是癌症的重要特征。脂肪酸从头合成增强是癌细胞中常见的代谢紊乱方式，正常细胞主要是通过外源来摄取和获取脂质的，而癌症细胞则更依赖脂肪酸从头合成维持脂质稳态，以此来满足自身增殖和生长的需求。因此，明确靶向癌症细胞脂肪酸合成过程是治疗肝癌的重要方法之一。本工作中，研究人员首先通过分析肝癌病理组织中USP家族蛋白的表达情况，并结合代谢组学发现了去泛素化酶USP22与肝癌脂质合成具有显著的相关性；后续通过对细胞分子生物学实验和代谢物的分析，进一步佐证了PPARγ是USP22参与肝癌脂质代谢的重要底物分子。PPARγ是一种配体激活的转录因子，能够激活脂肪酸合成关键酶ACC、ACLY、FASN等的表达，进而促进脂质生成。但是，目前对其调控机制的研究并不完善。研究人员通过生物化学实验证实了USP22可以通过切除PPARγ多个赖氨酸位点的K48泛素链来稳定其表达，稳定表达的PPARγ会进一步激活其靶基因ACC、ACLY的表达，最终促进了脂肪酸从头合成并导致了肝癌的发生。此外，研究团队通过对小鼠模型的研究证实了干扰USP22-PPARγ-ACC/ACLY的信号传导途径除了会抑制脂质合成，还会显著抑制裸鼠瘤的生长。临床组织中USP22与PPARγ、ACC、ACLY的表达都具有显著的正相关性，USP22高表达的肝癌病人预后较差。该工作为靶向肝癌脂肪酸合成的治疗提供了新的科学依据。相关研究成果以“USP22 Regulates Lipidome Accumulation by Stabilizing PPARγ in Hepatocellular Carcinoma”为题，于近日发表在《自然—通讯》（Nature Communications）上。该工作的共同第一作者是中科院大连化物所1808组博士后宁振、1821组助理研究员刘晓龙和博士毕业生郭新、卢畅。上述工作得到了国家自然科学基金、辽宁省兴辽人才计划、中科院大连化物所创新基金、博士后基金、中科院青促会基金等项目的资助。（文/刘晓龙 图/宁振）文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-29846-9

北大-清华生命科学联合中心、北大生物动态光学成像中心研究员汤富酬、黄岩谊与首都医科大学附属北京世纪坛医院(北京大学第九临床医学院)肝胆胰外科合作，研发了一种肝癌无创早期诊断新技术——甲基化CpG短串联扩增与测序(MCTA-Seq)。该项技术是通过对患者血浆游离DNA中异常高甲基化CpG岛进行全面测序分析，来实现对肝癌的早期诊断，是癌症诊断方法上的一个突破。研究结果在线发表于10月30日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。　　DNA甲基化是指DNA的胞嘧啶(C)被加上一个甲基而形成甲基胞嘧啶的表观遗传修饰，主要发生于CpG二核苷酸。CpG二核苷酸高度聚集于被称为CpG岛的基因组区域，这些区域主要位于基因转录起始处，具有重要的转录调控功能。CpG岛在正常细胞中大多处于去甲基化状态，但在肿瘤细胞中，大量CpG岛会发生异常高甲基化。CpG岛异常高甲基化不仅与肿瘤的发生发展密切相关，而且也是一种非常有前途的肿瘤标志物。　　坏死的癌细胞会将DNA释放到血液中成为循环游离DNA，能否通过检测血液中携带异常高甲基化CpG岛的游离DNA而发现早期癌症呢?虽然早在上世纪九十年代就有学者开始这种尝试，但研究工作一直进展缓慢。其中，一个关键的瓶颈是缺乏能够同时检测大量CpG岛的高通量技术。早期肿瘤释放到外周血中的游离DNA极其微量且呈高度片段化，目前已有的DNA甲基化组检测技术灵敏度均较低，无法满足对其进行高通量检测的要求。　　MCTA-Seq技术巧妙地突破了这一瓶颈。通过选择性扩增甲基化CpG短串联CGCGCGG序列和随后进行高通量测序分析，MCTA-Seq可以在一个反应中同时检测到近九千个CpG岛 检测下限可低至1～2个细胞的基因组DNA。　　肝癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，死亡率居第三位。由于慢性乙型肝炎病毒感染者众多，肝癌的发病率在我国一直居高不下。目前，血清甲胎蛋白(AFP)是临床上最常用的肝癌早筛标记物，但有约40%的假阴性率，因此迫切需要研发新的肝癌早筛生物标记物。　　研究者采用MCTA-Seq技术共分析了151份临床样本，包括57份癌与癌旁组织样本和94份来自肝细胞癌患者、肝硬化患者及正常个体的血浆样本。在肝癌组织中，他们发现有近九百个CpG岛发生了异常高甲基化。而在小肝癌(≤ 3cm)患者血浆样本中，则鉴定出近四百个甲基化水平显著增高的CpG岛 进一步提高筛选标准后，获得了四十多个表现最佳的血浆CpG岛标记物。研究发现肝癌患者血浆CpG岛标记物可以分为两类，其中一类部分直接来自肝癌组织，而另一类则由肝癌组织与非癌肝组织共同释放。在小肝癌(≤ 3cm)患者的血浆中，后一类标记物上升的水平甚至超过了前一类。肿瘤手术切除后，两类标记物均显著下降，表明它们都与肿瘤密切相关。后一组新型血浆CpG岛标记物的发现展示了MCTA-Seq技术无偏见筛选的优势。　　通过联合两类血浆CpG岛标记物，MCTA-Seq技术诊断肝细胞癌的灵敏度为94%，特异度为89%。尤为重要的是，MCTA-Seq成功地对本研究中全部15例AFP呈现假阴性的肝细胞癌患者做出了正确的诊断。　　鉴于大多数类型的肿瘤都会发生CpG岛异常高甲基化，MCTA-Seq技术还有望用于其它类型癌症的无创性早期筛查。另外，由于不同类型的肿瘤有独特的甲基化图谱，MCTA-Seq同时还具有识别肿瘤组织来源的潜力。MCTA-Seq的三步建库反应在一个PCR管中即可完成，仅需浅度测序，是一种简便、经济和具有广阔应用前景的游离DNA测序新技术。　　北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心博士文路，博士研究生李静宜、刘晓萌和北京大学医学部的硕士研究生郭化虎是这篇论文的并列第一作者。北大-清华生命科学联合中心、生物动态光学成像中心研究员汤富酬、黄岩谊和北京世纪坛医院胰外科教授彭吉润是该论文的共同通讯作者。该项目得到国家自然科学基金的支持。

消化系统恶性肿瘤发病率及死亡率都居高不下，尤其是肝癌和胰腺癌，有着起病隐匿和进展迅速的特点，而进展期肝癌和胰腺癌大多数已丧失手术机会，导致患者预后极差[1]。因此，早筛对于肝癌和胰腺癌至关重要。目前临床上使用的肝癌和胰腺癌血清标志物分别为甲胎蛋白（AFP）和癌抗原19-9（CA19-9），但这两个指标的敏感性和特异性，都不满足早筛的需求[2,3]。近年来，基于外周血中循环肿瘤DNA和外泌体等指标的液体活检技术成功被用于癌症检测，但仍没有一项指标可应用于临床早筛[4]。于是科学界想到了检测肿瘤患者的免疫系统反应，已经有大量研究表明，肿瘤发生和进展的过程中会出现免疫细胞数量和组成的变化，而这种变化则体现为全身免疫紊乱和外周血免疫细胞亚群改变[4,5]。因此，通过外周血检测免疫细胞的组成和数量，或许可成为新的癌症早筛方法。近日，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授领衔的研究团队在国际消化病顶级期刊Gut上，发表了一项重要研究成果。该研究通过质谱流式细胞术（CyTOF）检测了肝癌、胰腺癌患者及健康人的外周血免疫细胞组成和数量，确定肝癌和胰腺癌中特定的免疫细胞亚群改变，并基于此构建了肝癌和胰腺癌的早期诊断模型，灵敏度和特异度都高达90%以上，具有很高的诊断效能[7]，从而为肝癌及胰腺癌的早期诊断和筛查提供了全新的策略。为获得精确且具有普遍性的结论，研究人员收集了来自了15个中心的2348个受试者的样本，其中健康人对照633例，肝病患者1131例（良性肝病341例，肝癌790例），胰腺病患者584例（良性胰腺疾病208例，胰腺癌376例），在完成样本质控后，对所有样本进行了CyTOF检测，对32种主要的免疫细胞进行鉴定（见图1），并分析癌症患者与健康人或良性疾病患者这些免疫细胞组成和数量的区别。图1.外周血中免疫细胞的鉴定研究人员发现，相比于健康人和良性疾病患者，肝癌和胰腺癌患者的外周血免疫细胞亚群有着明显区别：肝癌患者的幼稚CD4 T细胞、幼稚CD8 T细胞和效应CD8 T细胞等比例降低，而浆细胞、中央记忆性CD4 T细胞单核细胞等比例升高，且以NK细胞为代表的一些亚群会出现随着肿瘤分期的进展而比例增加的现象，在胰腺癌患者样本中这些现象同样存在。也就是说，恶性肿瘤患者的外周血中，确实存在着与健康人和良性疾病患者不同的免疫细胞亚群。为合理构建预测模型，研究人员将受试者分为模型构建组和内部验证组和外部验证组3组，通过随机森林算法鉴定出诊断肝癌的7个标志物和16个细胞亚群，以及诊断胰腺癌的8个标志物和11个细胞亚群，并以此为依据构建模型，得到了外周血免疫评分（PBIScore）这个诊断指标。PBIScore反应了人外周血中与肿瘤相关的免疫细胞亚群比例的改变，且与临床常用的肿瘤标志物AFP和CA19-9类似，PBIScore同样属于血液无创检测。那么与“前浪”相比，PBIScore这个“后浪”能否堪当大任呢？研究人员发现，PBIScore在肝癌诊断模型组、内部验证组和外部验证组中的AUC值（反应诊断效能）分别达到了0.98、0.91和0.85；在胰腺癌诊断模型组、内部验证组和外部验证组AUC值分别为0.98、0.89、0.89。也就是说，PBIScore的AUC值高于AFP和CA19-9这两个传统指标，但优势还不是十分显著。为了进一步增强PBIScore的诊断效能，研究者们将它与AFP或CA19-9联合，构建了新的评分模型——iPBIscore，使其诊断效能进一步增强：iPBIscore在肝癌诊断模型组、内部验证组和外部验证组的AUC值分别高达0.99、0.97、0.96，胰腺癌诊断的AUC值更是达到了0.99、0.98及0.97，均明显高于PBIScore或AFP/CA19-9单独使用（图2）。图2.基于PBIScore构建的肝癌和胰腺癌诊断模型的效能大多数标志物在进展期或晚期肿瘤诊断时都能发挥出不俗的作用，但是一到早期肿瘤诊断往往会“折戟”，而对于癌症筛查来说，早期诊断才是重中之重。因此，研究人员检测了这种基于PBIScore的模型对早期肝癌和胰腺癌的诊断效果。结果表明，AFP/CA19-9、PBIScore模型和iPBIScore模型诊断早期肝癌的AUC值分别为0.81、0.90和0.96，诊断早期胰腺癌的AUC值分别为0.88、0.89和0.95（图3）。由此可见，PBIScore模型对早期胰腺癌和肝癌具有很强的诊断能力，而且对于传统肿瘤标志物有着很好的补充作用，两者结合之后可大幅度提高肝癌和胰腺癌的早期诊断率。图3. 基于PBIScore的模型对早期肝癌和胰腺癌的诊断效果基于PBIScore模型良好的诊断效果，研究人员推测，模型中纳入的免疫细胞亚群和肿瘤标志物、分化程度及分期等病理特征有潜在相关性。经验证，肝癌患者中，AFP阳性患者的外周血单核细胞和中央记忆性CD8 T细胞显著低于AFP阴性患者，中分化和高分化肝癌患者的中央记忆性CD8 T细胞比例远高于低分化患者（图4A）。此外，外周血免疫细胞亚群和胰腺癌肿瘤位置、疾病分期也具有显著相关性（图4B）。因此，这些外周免疫细胞亚群的失衡对于肿瘤发生、进展都有重要影响。图4.PBIScore模型中免疫细胞亚群和胰腺癌肝癌病理特征的相关性总之，这项研究通过多中心、大样本的外周血免疫细胞亚群检测揭示了外周血免疫细胞亚群紊乱对于肿瘤发生发展的影响，开发了一种可早期高效诊断肝癌和胰腺癌的早筛模型，为癌症早筛提出了一个新策略和新方向。参考文献：[1] Sharma P, Hassan C. Artificial Intelligence andDeep Learning for Upper Gastrointestinal Neoplasia. Gastroenterology. 2022 Apr 162(4):1056-1066. doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.040.[2] Melbye M, Wohlfahrt J, Lei U, et al. Alpha-Fetoprotein levels in maternal serum during pregnancy and maternal breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst 2000 92:1001–5.doi:10.1093/jnci/92.12.1001 [3] Ballehaninna UK, Chamberlain RS. The clinical utility of serum CA 19-9 in the diagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: An evidence based appraisal. J Gastrointest Oncol. 2012 Jun 3(2):105-19. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2011.021.[6] Zhang Q, Mao Y, Lin C, et al. Mass cytometry-based peripheral blood analysis as a novel tool for early detection of solid tumours: a multicentre study. Gut. 2022 Sep 16:gutjnl-2022-327496. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327496.

肝癌是最常见的致命癌症之一。目前临床上主要采用手术切除癌变肝组织，同时以化疗、放疗等方式阻止正常肝细胞被感染恶化来治疗肝癌；但是，化疗会滥杀滥伤各组织的正常细胞，并产生极大的副作用，而且在肝癌细胞发生转移或再生后也难以治愈。因此，设计与制造出更好的用于肝癌治疗的药物，是医药研究人员亟待解决的难题。如何提高药物疗效，不仅可以从药物结构本身出发，而且可以从药物载体入手。选择新型药物载体或靶向基团，可以使有效药物分子直接作用于癌症患处，提高药物靶向性，减少药物对正常组织的伤害，减轻患者的疼痛。近日，辽宁新药研发重点实验室李丽教授课题组成功构建并制备了两种甘草次酸修饰的金属有机框架药物载体，并通过组织分布和活体成像实验，验证载体具有明显的肝靶向性。该成果已发表在纳米技术与精密工程领域国际权威期刊《Nanotechnology》。1. 甘草次酸（GA）甘草次酸（Glycyrrhetininc Acid，GA）是从中草药甘草中提取分离出来的具有抗炎、抗病毒、抗溃疡等多种药理活性的甘草酸苷元。近期研究发现，在肝细胞膜上镶嵌着许多GA特异性受体，可与GA特异性结合，因此，GA作为药物靶向分子进行修饰的药物载体已经成为研究热点和一种新的靶向性治疗肝癌的有效途径。2. 金属有机框架（MOFs）金属有机框架材料（Metal-organic Frameworks，MOFs），是一类通过组装无机金属离子与有机配体形成的具有多孔隙、高比表面积的新型材料。它的最大的优点是具有良好的生物相容性，而且会在体内特定环境中自行分解，减少药物在体内的副作用，降低耐药性，提高药物治疗效率。通过在MOFs表面修饰GA，可以实现MOFs的肝靶向性，并且MOFs的孔隙率高，具有超大比表面积，可以有效装载药物，提高载药能力。两种MOFs载体：Uio-66-COOH-1,4-丁二胺-GA与UiO-66-NH2-GA。3. 小鼠体内靶向性研究DiR荧光染料，DiR＠Uio-66-COOH-1,4-丁二胺-GA和DiR＠Uio-66-ＮＨ2-GA 在小鼠体内不同时间段的荧光成像图DiR荧光染料，DiR＠Uio-66-COOH-1,4-丁二胺-GA和DiR＠Uio-66-ＮＨ2-GA 在心、肝、脾、肺、肾的荧光成像图关于多模式动物活体成像系统AniView100多模式动物活体成像系统是广州博鹭腾生物科技有限公司全新推出的高灵敏度、多模式动物活体成像系统。其采用一级背部薄化、背部感光超低温CCD相机，具有极高的检测灵敏度。大功率全波长卤素灯激发光源配合精密复杂的全局光源和万向鹅颈管点状光源光路系统，再加上顶级的光谱转换能力和多组滤光片组合，极大的提高了荧光信号的特异性，并大大缩短曝光时间。

近日，中国科学院合肥物质科学研究院健康与医学技术研究所研究员杨武林课题组在肿瘤发生机制领域取得新进展，发现促进非酒精性脂肪性肝炎发生恶性转变的代谢调控机制。　　脂肪肝是肝细胞内脂肪堆积过多常见肝脏病理改变。脂肪肝病一般分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝两类。由于膳食和生活方式的改变，非酒精性脂肪肝病逐渐成为脂肪性肝病的主要形式。非酒精性脂肪性肝病的进展有多个阶段，其中非酒精性脂肪性肝炎NASH阶段是疾病不良发展的关键阶段，或直接进展为肝癌。　　课题组从模拟人脂肪肝病演化的STAM小鼠模型出发，分析病变各阶段的基因表达模式和基因集变异，发现NASH阶段发生致癌信号的广泛激活，同时伴随有调控脂肪酸代谢的LPL/FABP4/CPT1信号轴的特异上调。二者协同作用将利于肿瘤起始细胞的发生，促进恶性转变。体内实验表明，对LPL/FABP4/CPT1信号轴的抑制可有效延缓STAM小鼠的肝肿瘤生长。细胞试验显示，靶向代谢轴的抑制剂可显著降低肝癌干细胞的自我更新和增殖能力。　　该研究提示脂肪酸代谢信号轴的激活是肝癌起始细胞形成和维持的重要因素，而靶向此信号轴可能为NASH相关肝细胞癌的预防提供一个潜在方向。　　相关研究成果在线发表在International Journal of biological sciences上。研究工作得到国家自然科学基金、安徽省医学物理重点实验室基金等的支持。　　论文链接

曹雪涛小组发现人肝癌预后判断和治疗新靶标 　　为进一步研究mRNA在肝脏生理和肝脏疾病中的作用奠定了基础 　　最新一期(当地时间2月15日)《癌细胞》(Cancer Cell)杂志发表了中国工程院院士、医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛课题组及其合作者的研究论文，报道了其通过深度测序技术进行人正常肝脏、病毒性肝炎肝脏、肝硬化肝脏和人肝癌microRNA组学分析，发现了microRNA-199表达高低与肝癌患者预后密切相关，证明microRNA-199能够靶向抑制促肝癌激酶分子PAK4而显著抑制肝癌生长，从而为肝癌的预防判断与生物治疗提供了新的潜在靶标。 　　肝癌对我国人民健康危害很大，特别是对于晚期肝癌患者，目前尚缺乏有效的治疗手段，因此，对肝癌发生发展分子机制的研究并结合肝癌患者临床资料寻找新的预后判断标志物与治疗靶标具有重要意义。 　　microRNA与多种疾病包括癌症的发生发展机制的研究是近年来生物医学界的前沿热点课题。为了探求在肝癌发生发展过程中哪些microRNA可能发挥了重要作用，曹雪涛课题组与清华大学医学院、浙江大学免疫所、上海东方肝胆外科医院、上海长征医院、复旦大学中山医院、广西肿瘤医院、中山大学生命科学院、华大基因、国家疾病控制中心等单位联合攻关，先通过深度测序技术首次获得了人正常肝脏、病毒性肝炎肝脏、肝硬化肝脏和人肝癌组织的microRNA组数据，了解到肝癌与正常肝脏microRNA的差别，通过4个独立的肝癌患者临床队列分析，发现人正常肝脏高丰度表达的microRNA-199在人肝癌中普遍性显著降低，并且microRNA-199的低表达与肝癌患者的生存期降低显著相关。进一步发现肝癌组织中组蛋白甲基化改变导致了microRNA-199表达降低，microRNA-199能够靶向抑制PAK4进而抑制下游的ERK信号通路，从而抑制了肝癌细胞的生长。通过肝靶向性腺相关病毒载体介导的microRNA-199基因治疗，显著延长了肝癌裸鼠生存期。由此证明microRNA-199是肝癌预防判断与治疗新的潜在靶标，为肝癌生物治疗提出了新方法。 　　该工作是面向我国重大疾病防治需求和医学界目前普遍重视的转化医学研究，在国家“十一五”重大专项以及国家自然基金委资助下，集基础研究、生物技术与临床标本和病人资料分析等多家单位和学科交叉合作的成果。有关专家认为，该工作揭示的正常与疾病肝脏microRNA组数据为后期进一步研究microRNA在肝脏生理和肝脏疾病中的作用奠定了基础。

异质性是癌症预防和治疗的主要挑战。近日，我国海军军医大学的研究团队在《Science Advances》发表了题为“Comprehensive analysis of spatial architecture in primary liver cancer”的文章。　　研究人员对7例原发性肝癌患者的21个组织样本进行空间转录组学测序，得到84823个位点信息。通过将空间肿瘤微环境特征从非肿瘤区、边界区到肿瘤区进行渐进式比较，发现肿瘤包膜可能影响肿瘤内空间簇连续性、转录组多样性和免疫细胞浸润，并且发现肿瘤内部不同细胞亚群具有不同优势基因表达、细胞功能、预后以及克隆来源，且肿瘤细胞内部亚群并不独立，在彼此接触的范围（100 μm宽交界区）会发生广泛的配体-受体相互作用，同时发现肿瘤干细胞的富集与原发性肝癌的肿瘤侵袭和迁移呈正相关。通过开发一个新的用于鉴定三级淋巴结构的基因集，他们发现其高评分与原发性肝癌的较好预后显著相关。　　该研究系统分析了肿瘤微环境中不同细胞类型或亚群的空间分布特征，绘制了原发性肝癌的高分辨率空间分子图谱。　　论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg3750　　注：此研究成果摘自《Science Advances》杂志，文章内容不代表本网站观点和立场，仅供参考。

《美国医学会杂志》11月14日发表的一篇论文研究调查了核苷类似物的使用和乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌肝切除后复发风险。 　　对HBV相关肝癌肝脏切除后的病人来说，肿瘤复发是主要问题。 　　中国台湾的Chun-Ying Wu医生和同事研究了核苷类似物的使用和HBV相关肝细胞癌根治性手术后肿瘤复发风险。 　　研究者对2003年和2010年之间台湾省内（病例）进行队列/群组研究。资料来自于台湾全民健康保险研究资料库。 　　在近期被诊断为肝细胞癌的100938例患者中，研究小组选取了2003至2010年之间4569例进行了根治性肝切除的HBV相关肝细胞癌患者。 　　小组研究成果主要比较了未使用和使用核苷类似物的病人第一次肿瘤复发风险。 　　研究小组发现与非治疗组相比，治疗组有更高的肝硬化的发病率。但其肝细胞癌复发风险和整体死亡（率）较低。 　　研究小组总结道：&ldquo 在HBV相关肝细胞癌病人肝切除后，使用核苷类似物与更低的肝细胞癌复发风险相关。&rdquo

由东京大学医学部附属医院与株式会社岛津公司编写的题为“基于患者数据利用人工智能预测肝癌”的论文已于5月30日在英国学术杂志“Scientific Reports”上发表。2. 发表的要点l 开发了基于患者数据使预测能力最大化、最佳的机械学习算法和学习参数以及自动提取架构。l 根据本研究成果，可综合脏器的炎症及患者背景等信息预测癌症，而非像传统的根据肿瘤标志物来判断。l 期待今后应用于日常诊疗所中收集患者信息的有效利用、通过患者信息支持诊断。

近日，组分中药国家重点实验室于海洋研究团队在《Journal of Hematology & Oncology》（中科院医学一区TOP期刊，IF：17.388）上发表了题为“Solamargine induces hepatocellular carcinoma cell apoptosis and autophagy via inhibiting LIF/miR-192-5p/CYR61/Akt signaling pathways and eliciting immunostimulatory tumor microenvironment”的研究成果。组分中药国家重点实验室博士研究生尹双双、西南交通大学硕士研究生靳文珂和天津医科大学邱玉玲副教授为该论文的共同第一作者；组分中药国家重点实验室于海洋教授、王涛教授和西南交通大学符雷蕾副教授为共同通讯作者，天津中医药大学为第一通讯单位。澳洲茄边碱（SM）抗肝癌作用机制中药龙葵（Solanum nigrum L.）是茄科茄属一年生草本植物，具有清热解毒、活血化瘀、利水消肿之功效，多用于肿瘤的临床治疗。该研究证实了龙葵的主要活性成分澳洲茄边碱在高剂量时通过调节LIF/miR-192-5p/CYR61/Akt信号通路诱导肝癌细胞凋亡和自噬，从而抑制肿瘤细胞的增殖。有趣的是该研究还发现低剂量的澳洲茄边碱通过抑制LIF/Stat3信号通路调节免疫细胞的生物学功能，重塑肿瘤微环境，抑制肿瘤细胞异质性进程，协同发挥抗肝癌作用。该研究以肿瘤细胞程序性死亡与肿瘤免疫调控的双环节为切入点，以澳洲茄边碱的潜在靶标LIF为剂量依赖的“分子开关”，诠释了澳洲茄边碱抗肝癌双重协同作用机制，丰富了中医药治疗肿瘤“祛邪与扶正”的科学内涵，为其临床应用提供了有力的科学依据。该研究得到国家中医药管理局中医药创新团队及人才支持计划、国家高层次人才支持计划、国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。文章链接：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-022-01248-w#MOESM1

p style=" text-align: center " img title=" 001.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201801/insimg/a52885d9-2301-4ff1-ac0d-70f3df1e9f8d.jpg" / /p p 　　作为一项严重的全球性健康问题，肝癌(HCC)是癌症相关死亡率的第二大原因，肝癌(HCC)难治已是众所周知!全球每年约有782,000例新发病例，造成的死亡人数约为746,000例。而中国约占全球新发HCC病例和HCC相关死亡人数的50%。 /p p 　　也就是说，全世界几乎一半的肝癌患者都在中国。此外，国内大部分的肝癌患者，发现就是晚期，没有了手术的机会。 /p p 　　但就目前来看，治疗晚期肝癌的药物并不多，对于这类患者来说，主要的治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗、靶向等全身治疗为主。FDA唯一批准的肝癌靶向药-多吉美，却只能使2%的肝癌患者肿瘤缩小30%。不少医生和患者都反应多吉美的效果并不好，副作用还不小。另外，瑞戈非尼和乐伐替尼(E7080)目前也已经有不错的临床数据，但耐药非常快。 /p p 　　 strong 首个且唯一一个在肝癌适应症上获FDA批准的免疫肿瘤药物 /strong /p p 　　不过，值得高兴的是，随着最近几年PD-1/PD-L1单抗药物的热度持续升高，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。 /p p style=" text-align: center " img title=" 002.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201801/insimg/862650f3-5860-4e22-ac63-3e8b223ad848.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong PD-1抗体Opdivo获批适应症(图片来源 opdivo.com) /strong /p p 　　目前全球共有5个PD-1/PD-L1类抗体药物获批上市，被批准用于包括恶性黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、头颈癌、膀胱癌和肠癌等在内的多种肿瘤治疗。但百时美的PD-1抗体Opdivo(Nivolumab)是首个且唯一一个在肝癌适应症上获FDA批准的免疫肿瘤药物。 /p p 　　当地时间2017年9月22日，基于一项214人的2期临床试验Checkmate-040，美国FDA批准了PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的晚期肝癌患者。 /p p style=" text-align: center " img title=" 003.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201801/insimg/134c2fd6-0c71-40d9-ba07-485dbd4e9b3b.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong Checkmate-040 (图片来源柳叶刀) /strong /p p 　　临床结果表明：43名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率20%，中位持续有效时间9.9个月 可使另外64名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%，9个月生存率为74%。 /p p 　　与此同时，值得注意的是，国内PD-1/PD-L1单抗药物的研发也在如荼如火的开展，众多优秀的企业奋起直追。目前，国内PD-1/PD-L1抗体药在研的企业超过10家，其中进展较快的企业包括信达生物、百济神州、恒瑞医药、复宏汉霖、君实生物、思路迪以及基石药业等。 /p

p 　　美国研究人员开发出了一种新型血液检测方法，能一次查出尚未扩散的8种常见癌症，朝着实现通用型早期癌症检测的方向迈出一大步。 br/ /p p 　　这种名为CancerSEEK的无创检测方法由美国约翰斯· 霍普金斯大学研究人员开发，能通过检测血样中16种与癌症相关的基因突变及8种蛋白质，查出卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌、肺癌与乳腺癌。 /p p 　　研究人员在最新一期美国《科学》杂志上发表报告说，他们利用1005名癌症尚未转移的患者以及850名健康对照者进行了测试，发现该方法的特异性为99%，这意味着健康人被误诊的可能性不到1%。 /p p 　　总体而言，该检测的灵敏度或者说准确率中位数为70%，即能准确发现七成的癌症患者，其中卵巢癌检测灵敏度最高，达到98% 而乳腺癌检测灵敏度最低，只有33%。 /p p 　　该检测适用的8种癌症中，卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食管癌目前尚无筛检方法，其检测灵敏度均在69%以上。 /p p 　　此外，该检测还能提供83%的患者的肿瘤位置的准确信息，在过去要做到这一点颇为困难。 /p p 　　研究人员估计，这种检测的成本可能低于500美元，与目前筛检单一类型癌症的检测费用相当或更低。 /p p 　　专家们说，该检测前景很好，但还需要开展更大规模的研究。此外，它对一些癌症的灵敏度还不够高，这意味着可能漏诊相当比例的早期癌症患者。 /p p br/ /p

不久前，中科院广州生物医药与健康研究院研发出一种可检测出癌症相关基因突变的试纸。在家中，只要用一张小小的试纸便可知道自己是否带有癌症突变基因。 　　用一张小小的试纸，滴两滴血即可知道待检人是否带有遗传病相关基因、耐药性突变或肿瘤突变基因。这种试纸的“学名”叫核酸检测生物传感器，是中科院广州生物医药与健康研究院曾令文研究组研发完成的。 　　通过验血来诊断癌症的说法由来已久。新西兰惠灵顿一家医学研究所的研究人员也提出过验血诊断癌症的说法。据报道，他们用验血法诊断结肠癌、肺癌和肝癌已经取得成功。这家研究所的研究人员贝里奇博士说，他们是通过检测因癌细胞迅速增殖而在人体血清中所留下的指纹印的方法来诊断癌症的。 　　临床应用有待探索 　　“取两滴血，经过核酸提取后，与检测试剂室温反应半小时，再滴到试纸上5分钟后就可观察到结果，如果有单核苷酸多态性引起的遗传病、肿瘤疾病的易感基因存在或病原微生物，检测就会显现出来，没有则不显示。”曾令文介绍说，例如胰腺癌中的K—ras基因突变。 　　曾令文表示，这项研究并不是简单地使用一个原理，而是运用多个原理整合而成。利用了四大技术：发夹结构探针技术、核酸信号转移放大技术、纳米晶金粒的可视化技术和试纸条简单、快速、方便的技术优点的结合，开发出该核酸生物传感器。 　　如果“试纸验癌”成功运用于临床，将会是广大家庭的福音。“我们就是想开发一些简单、快速，并且便宜的检测癌症相关基因突变的方法，让一些先进的检测技术走进家庭。”曾令文说，“如此一来，人们便不需要到医院里使用很昂贵的仪器去检测了。” 　　针对此项研究成果，首都医科大学附属北京胸科医院主治医师李宝兰表示，从目前该领域进展情况看，研究尚属于探索阶段，至于能否应用临床还有大量的工作要做。而首都医科大学附属北京朝阳医院主治医师安广宇认为，“试纸验癌”并不尽可靠。安广宇解释说：“癌症只能检测出易感基因，并且测定的费用很高，即便有基因异常度也不代表就是患上了肿瘤。” 　　然而一滴血验癌的方法也并非完全是纸上谈兵，近日在首都图书馆举行的癌症专题讲座中，中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤研究所内科肿瘤学专家孙燕表示，一滴血查某些癌症是可以的，但是不是所有癌症都能查到。比如肝癌患者的血液中，甲胎蛋白含量会很高，所以可以通过血液查出。还比如血液中PRC高，可能有前列腺癌，但并不是所有的癌症都能查出。 　　市场需求或前景广阔 　　“这种传感器一经研发并且走向家庭，它的市场需求应该是很大的。”在谈及此项研究应用于临床的需求前景时，曾令文表示说，“现在大家吃、穿、住、行都不愁了，健康问题就变得越来越重要了，大家都想知道自己有没有癌基因的突变，而且这种方法做起来很方便快速。” 　　曾令文表示，这项技术还可以用来检测耐药性，从而实现“个体化医疗”。这里所谓的“个体化医疗”便是一种医疗的人性化体现。“比如说肿瘤，在肿瘤治疗的时候有一些药物非常昂贵，这些药物可能只对一部分人有作用，这一部分人基因的突变决定了其对这种药物是不是敏感。”曾令文补充说，“此时，我们便可以通过这个传感器来检测基因的突变，从而得知患者是否适合用这种药。否则，花钱买对自己没用的药物就得不偿失了，而且还会贻误治疗时机。” 　　“我们的目标是要走向家庭。但目前该项研究仍处于实验刚刚结束阶段，我们做过了一些临床的样品实验，下一步要做的就是进一步优化这个技术。”曾令文说：“该项研究在实践阶段还没有完全准备好。核酸提取的装置仍需进一步完善。装置完善之后，就可以形成很完整的产品，并逐步向产业化方向发展，进而走向家庭。” 　　曾令文介绍说：“核酸提取装置研发有两种途径。一种是利用别人开发的核酸提取装置直接和核酸传感器结合起来，组成一个走向家庭的产品。另一种是我们自己正在研发的核酸提取装置，这个装置研发出来之后与核酸生物传感器进行结合。” 　　此外，曾令文提醒说：“并不是一个传感器就能检测所有的癌症，我们会针对某一种癌症进行专门设计，开发一系列针对不同癌症的传感器。虽然它并非百分之百的准确无误，但基本可以检测出患某种癌症的几率有多大。此时，患者便可以进一步的做些体检，检查有无这方面的癌症。” 　　预防癌症需日常注意 　　据孙燕介绍，肿瘤在欧美国家发病率最高，中国次之，非洲、拉丁美洲发病率相对较低。如果不采取措施，到2020年，全球因肿瘤死亡人数会超过1000万。中国在发展中国家里，发病率较高，接近发达国家水平。癌症虽然可怕，但却是可以在日常生活中加以注意预防的。对于预防癌症，美国国家科学会有一篇文章提出了如下建议： 　　1.饮食上少吃油和脂肪、糖和盐，多吃新鲜蔬菜、水果和五谷杂粮 　　2.保持乐观愉快的生活态度，心情不愉快会影响身体的各种功能，尤其是免疫功能。 　　孙燕提醒人们，远离致癌因素，要定期连续有效的健康查体，妥善处理癌前病变，注意锻炼身体，保持身心健康。

p 　　目前，由美国霍普金斯大学、匹兹堡大学、德州大学、澳大利亚、意大利等多国科学家研制的癌症早期检测仪CancerSEEK,用于8种常见癌症(包括卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌、肺癌与乳腺癌)的检测。其中，卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌等5种癌症的敏感率范围为69%-98%。癌症早期检测仪CancerSEEK的特异性高达99%以上。另外，CancerSEEK能检测到83%癌症患者的原位病灶。该研究发表于2018年2月23日《Science》杂志。 /p p 　　大多数原位癌可以通过手术切除进行治疗。一旦癌细胞发生转移，手术切除将无能为力。因此，癌症研究的一个很大的目标就是在癌细胞转移前进行检测。对于许多成人癌症来说，由初始原位癌病细胞恶化成晚期癌症，往往耗时20-30年。在如此之长的时间内，我们有机会在癌细胞转移前检测到癌症。即使在放射学上看很明显的转移早期，利用细胞毒性药物和免疫治疗，治愈率依然高达50%。而对于大面积的转移癌症，现有疗法将无计可施。 /p p 　　现有的液体活检(血液检测)主要检测驱癌基因的突变，这些驱动基因的突变一般仅存在于异常细胞中。截止到日前，绝大多数液体活检出阳性的患者已经处于癌症晚期。另外，针对检测特异性非常重要的健康人对照试验，也鲜有报道。由于同样的基因突变往往能诱发多种癌症，因此液体活检无法精确检测到癌细胞的原发病灶。 /p p 　　 span style=" color: rgb(79, 129, 189) " strong 癌症早期检测仪CancerSEEK不但能检测到早期癌症，而且能精准定位原发癌灶。 /strong /span /p p 　　我们采用一个蛋白和基因模块进行检测，这些蛋白和基因突变通常多发于早期的实体瘤患者中。通常，用PCR的方法检测驱癌基因的多个区间。接下来，CancerSEEK将利用各癌症早期的蛋白标志进行第二轮检测。我们鉴别出41种靶蛋白并检测它们在血浆中的含量，同时用健康人血浆进行对照研究。39种蛋白可以利用免疫分析平台进行可重复评估，其中8种蛋白能够用于鉴别健康人和癌症患者。 /p p 　　CancerSEEK的中位敏感率达70%，其中，卵巢癌高达98%，乳腺癌则为33%。CancerSEEK特异性超过99%，812个健康人中仅有7个显示阳性。 /p p 　　检测最重要的特征是采取综合ctDNA突变与肿瘤抗原水平的算法。这些肿瘤抗原主要包括CA-125、CEA、CA19-9、PRL、HGF、OPN、MPO、TIMP等。 /p p style=" text-align: center " img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/insimg/6819395c-759c-47a3-962a-c87c586cc959.jpg" / /p p style=" text-align: center " Fig.1 血浆样品中肿瘤特异性突变的PCR检测 /p p 　　曲线图显示，8种癌症检测的敏感性随着短扩增子数量的增加(& lt 40bp)而增加， 扩增子达到60时敏感性达稳定期。 /p p style=" text-align: center " img title=" 2.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/insimg/b0c45d92-6f8a-49e0-a929-a4e607e2e6b1.jpg" / /p p style=" text-align: center " Fig. 2. CancerSEEK检测 /p p 　　A ROC曲线：图中红点显示特异性& gt 99%时检测的平均值(62%) /p p 　　B 疾病的不同发展阶段CancerSEEK的敏感性 /p p 　　C 不同癌症种类CancerSEEK的敏感性 /p p style=" text-align: center " img title=" 3.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/insimg/9c118ec3-420c-4602-83c7-fff53211e19f.jpg" / /p p style=" text-align: center " Fig.3 利用CancerSEEK鉴别癌症种类 /p p 　　 strong 后记评论： /strong /p p strong 　　亮点1：能够早期预测8种最常见癌症 /strong /p p strong 　　亮点2：只需要少许血浆，取材方便 /strong /p p strong 　　亮点3：解决了液体活检无法解决的原发癌灶定位问题。 /strong /p p strong 　　亮点4：超过99%的特异性，可以较精确地区分健康人与癌症患者。 /strong /p p 　　因此，CancerSEEK将拥有广阔的市场应用前景及开发价值! /p

龙塘村内的多个水塘水质有变差的迹象，水面上长满了鲜艳的苔藓。 文氏宗祠门前的龙塘古井已经立碑成了文物。 水样检测水中硝酸盐、铅、锰等多项指标超标。 　　检测显示，四口古井井水，尤其是祠堂前面的那口古井，硝酸盐、铅、锰的含量超标。村民怀疑，癌症与这些饮用水有关。 　　2012年7月1日，惠城区人大副主任曾金培带队来带龙塘村进行调研，村干部们把每年都有村民患癌症的事情向曾金培进行了反映，曾金培怀疑，可能是饮用水的问题，随后，曾金培将此情况反映给惠城区政府部门，引起了惠城区区委书记黄干强和区长周文高的重视。当月，在惠城区水务部门的参与下，对该村饮用水进行了样本提取，送往惠州市疾病防御控制中心进行检测。 　　据了解，龙塘村至少有300多年历史，该村虽没有出现过比较知名的人物，却也出现过七八个黄埔八期毕业的军官，这也让很多村民感到骄傲和自豪。与该村相伴而生的有四口古井，这四口古井养育了文姓族人，直到现在仍然在服役，是村民们饮水的主要来源。 　　其中，有一口古井位于祠堂的前面，2012年已经被列为惠城区不可移动文物。这口井距离祠堂前面的池塘只有1米多。井水表面上漂浮着少量的浮游物，虽然颜色并不透明，却也并不浑浊。井口一边的井台上，有两个很深的脚印，据说是历代村民从该井打水时踩出来的。 　　井沿上有20条抽水管伸到水中，“这些管道通到附近村民家里，从这里抽水引用，三分之一的村民引用这里的水。”这口井里的水，除了味道上有一丝丝的咸味外，并无其它味道。 　　记者在村干部的指引下，分别又走访了另外三口古井，情况大同小异，唯一不同的是，另外三口井的水质更加清澈。 　　据该村的老人说，听他们的父辈们传言，民国时期，村里有人吸食鸦片，用祠堂前面这口古井的井水煮出的鸦片味道难以吸食，而另外三口井井水煮出的鸦片味道很好。但是，祠堂前面那口井的井水水量充足，“1963年闹干旱那会儿，全村的河道都干了，这口井不但能满足全村人的饮水需求，还能用来灌溉，”文玉帘对那段历史记忆很清楚，因为这口井井水的流量曾经让他无比自豪，但是，死活都没有想到它会与癌症沾上边。 　　2012年7月12日，检测报告出来了。检测显示，四口古井井水，尤其是祠堂前面的那口古井，硝酸盐、铅、锰的含量超标。一位村民将这个结果拿给在广州一家省级医院做医生的亲戚看，这位亲戚告诉他，这些物质都是致癌物，村民们的癌症可能与这些饮用水有关。 　　消息一经传出，给村里带来不小的恐慌。村民不再饮用这些井的井水，纷纷跑到别的地方打水，每家也买了两口以上的水缸用来存水。而有少量的村民，干脆直接搬到其他地方去居住。 　　9月16日，按照要求，惠州市疾病防御控制中心再次对这四口井的井水进行了样品检测，检测结果显示，包括硝酸盐在内的多项指标超标。 　　是何元凶　井边无污染源 　　超标的原因不一定非得是工业污染，可能是井里的水存在时间太长久，矿物质经过氧化后，容易产生硝酸盐， 　　虽然村民一致认为，村民患癌症的原因就是因为长期饮用这些超标井水，却也无法拿出直接证据来证实。前天下午，记者对此采访了惠城区卫生监督局公共卫生检测科相关负责人。该负责人看过水质监测报告后称，硝酸盐在人体内经微生物作用可还原生成有毒的亚硝酸盐，它可与人体血红蛋白反应，造成高铁血红蛋白症，长期摄入亚硝酸盐会造成智力下降，反应迟钝。亚硝酸盐还可间接与次级胺结合而形成致癌物质———亚硝胺，进而诱导消化系统癌变。但是，这并不能直接说明村民得癌症就是由这些饮用水引起的，不过，这些物质超标肯定是会对人体有害的。 　　惠州市第一人民医院一位不愿透露姓名的医生告诉记者，除了硝酸盐会致癌外，铁锰的含量高也会致癌，饮用水铁锰过多，可引起食欲不振、呕吐、腹泻、胃肠道紊乱，大便失常、发热、出汗、全身疼痛和倦怠等症状，摄入铁过多易于在肝、胰和淋巴结等处沉积，导致肝硬化和糖尿病，可诱发肝癌。他表示，环境和饮食是导致癌症的主要原因，但是，仅从这一点上，也不能直接断定，村民们所患癌症就是这些井水导致的，不过，建议最好不再饮用。 　　记者对龙塘村周边进行了走访，该村周围并没有重工业，也没有任何矿产企业，除了几家加工企业外，都是农田。而这几家企业并不排放工业污水，另外，根据村民的反映，从几十年前开始，就出现村民持续患癌症的情况，基本上可以排除与这些企业有关。那么，水中的硝酸盐、锰、铅等超标元素到底是从哪里来的呢? 　　惠城区卫生监督局公共卫生检测科相关负责人说，导致超标的原因不一定非得是工业污染，一种可能是这些井里的水存在时间太长久，相关的矿物质经过氧化后，容易产生硝酸盐，另外，地表水受污染后，比如化粪池、池塘的水、农药、化肥等长期存在，会通过地下渗透到井水中导致硝酸盐、铅、锰等超标。 　　村民用水　至今无法解决 　　“现在我们哭都没地方去哭，这几口古井每年都会抽干了进行清洗，水质都有问题，打出的新井水量又不够” 　　自从检测出致癌物质超标后，龙塘村村民希望政府部门能够解决饮水问题，惠城区人大、区长周文高也先后前来调研，但是一直没有行动。 　　村民们按耐不住了。“我们必须自己想办法解决了。”文玉帘请专业打井人员在村子的东面打了一口井，流量甚少，想继续往下打的时候，在地下32米出就碰到了花岗岩“当时我都快哭了。” 　　此后，又在村子的西边、南边、北边都试着打了井，共花去3万多元，用时3个多月。“水质进行了化验，各项指标都合格，可是流量却很少，”文玉帘说，全村每天饮用水的用量大概为200立方，这还得是控制大家的用水量，生活用水不算在内，而用专业的水表测算，新打的这四口井，每口径每天的出水量仅为24立方，“相差太远，几乎起不到任何作用。” 　　让村干部们更加不安的是，不少村民开始饮用手摇井里的井水，“这些手摇井不但很浅，都是地表水，而且每家的化粪池就在井的旁边，”文锡坤说，既然村子里面的地表水出现了问题，那么靠近化粪池的地表水应该也会超标，只是没有人去检测而已，时间久了，担心问题会更加严重。 　　“现在我们哭都没地方去哭，这几口古井每年都会抽干了进行清洗，水质都有问题，打出的新井水量又不够，”文玉帘认为，村民患癌症就是由于长期引用这些水导致的，但是，现在是无法解决。他坦言，事实上，政府只要给村里一部分补贴，村民自己可以出力出钱修自来水，“我们自己来修的话，人力成本和材料成本肯定比政府预算要少很多。” 　　记者从惠城区水务局了解到，关于龙塘村水质的问题，最早由区人大提出，后来区里的相关领导非常重视。虽然，惠城区在农村安全饮用水方面投入非常大，但是，几年前对龙塘村的水质进行检测时，并没有发现问题，所以没有将该村列入农村安全饮用水工程范围之内。 　　如今，既已检测出龙塘村饮用水水质有害，惠城区水务局相关负责人介绍，已经对此作了方案，计划从马安水厂铺设自来水管道，让龙塘村村民饮用自来水，方案经领导审批后即可实施。但到底需要多久?是否有确切的时间表?目前还未有答案。 　　检测结果 　　2012年7月12日，井水检测显示，四口古井井水，尤其是祠堂前面的那口古井，硝酸盐、铅、锰的含量超标。9月16日，惠州市疾病防御控制中心再对四口井的井水进行样品检测，检测结果与之前的一致。 　　超标物质 　　硝酸盐：在身体内可生成有毒的亚硝酸盐，长期摄入亚硝酸盐会造成智力下降，反应迟钝。亚硝酸盐还会形成致癌物质——— 亚硝胺，致消化系统癌变。 　　铁锰：摄入铁过多易于在肝、胰和淋巴结等处沉积，导致肝硬化和糖尿病，可诱发肝癌。 　　因何超标 　　一种可能是这些井里的水存在时间太长久，相关的矿物质经过氧化后，容易产生硝酸盐，另外，地表水受污染后，比如化粪池、池塘的水、农药、化肥等长期存在，会通过地下渗透到井水中导致硝酸盐、铅、锰等超标。

概要背景：乙型肝炎病毒（HBV）肝细胞整合与肝癌病毒感染宿主细胞后，会劫持多种细胞功能，以促进其复制和有利于病毒粒子的后代。为了确保这一点，一些病毒进化出将其基因组整合到宿主染色体中的能力，对宿主细胞产生各种后果，包括破坏基因、致癌或细胞过早死亡，并可能最终通过病毒DNA遗传信息在此过程中的改变、被筛选遗促进自身演化。病毒基因组整合到宿主基因组中，是逆转录病毒等病毒的必经步骤，而乙型肝炎病毒（HBV）作为逆转录病毒，早在1980年代即发现其可整合在宿主基因组中。HBV作为DNA致癌病毒之一，是被感染者产生肝细胞癌（HCC）的主要原因。在被感染的肝细胞中，HBV的DNA可以通过插入式诱变过程整合到宿主的基因组中，造成基因组稳定性异常或者导致癌基因的异常激活等，从而诱发肿瘤的发生。越来越多的证据表明，整合的HBV基因组片段，会产生病毒蛋白，即使在未整合的HBV病毒复制被抑制后，也可能持续存在而导致细胞损伤。HBV整合片段几乎存在于全部HBV感染后肝癌中，从这个角度，它也类似肿瘤基因组突变，可以作为肿瘤标志物，继而出现靶向肿瘤中HBV蛋白的免疫治疗方案，促进HCC新型治疗策略的发展。因而针对HBV病毒整合检测的新的方法和技术，慢慢被重视，类似其他基于肿瘤突变检测的手段，可用于监测HBV慢性感染患者中肝癌的发生，并可用于治疗后肿瘤复发监测。HBV整合检测: 杂交、克隆、扩增和下一代测序（NGS）解决方案相对于巨大的人类基因组（3Gb），数百到2000个碱基的HBV DNA片段非常短，插入后会被淹没在宿主基因组背景中。此外，单个肝细胞含有的病毒整合数量有限。虽然目前没有充分的单细胞DNA水平证据探讨明确的单个肝细胞内的病毒整合数量，在携带HBV整合的基因组背景较为均一的细胞系中，HBV不超过10个。例如，HepG2.2.15细胞系最多可能包含5个整合【1】, PLC/PRF/5细胞系有9个整合区【2】。根据体外模型感染肝脏细胞的观察，估计每103∼104个细胞中约有1个整合【3】。因此，需要有足够灵敏度的检测方法来识别组织大量细胞中相对有限的事件。早在20世纪80年代，研究人员用杂交方法证明细胞系和肿瘤组织中存在HBV病毒DNA的整合【4,5】。简单来说，在Southern印迹杂交中，经过限制性酶处理后的消化DNA与32P标记的HBV DNA探针杂交，对分离凝胶中的消化后DNA条带进行放射自显影，从而确定携带放射性片段的目标DNA片段，纯化的得片段可以连接入质粒中，并可以用于放射性标记制备后续原位杂交的探针。对携带整合的这些质粒克隆可以进行Sanger测序之前，应用原位杂交技术查看这些探针与染色体的结合，用这种经典细胞遗传学方法确定病毒整合体的染色体位置【6】。后续结合克隆测序，可以确定病毒整合位点的基因组序列及整合的病毒序列【7】。然而克隆策略本身效率较低，在大量克隆中筛选到的目标克隆较为繁杂，需要完成对大量克隆的单独测序也是制约分析通量的原因，因而对病毒整合的分析刻画缺乏一个全面、高效的技术平台。1995年，Minami等人开发了Alu PCR策略，改进HBV整合分析的方法【8】。Alu序列，作为常见的重复序列，在人类基因组中散在分布，将整个基因组间隔成相对较小的区域，长度适合于进行PCR扩增，在扩增引物引物对中，其中一个可以设计为特异性结合Alu片段，另一个特异性结合HBV序列（多选择HBV的X基因），即可以成功扩增病毒-宿主嵌合区域【9】。采用这种方法，Devrim等人在一项研究中快速从18名患者中发现了21个病毒整合【10】。类似的思路，为实现把巨大基因组分割成适合扩增的小区域，Mason等人首先用NcoI将肝细胞总DNA裂解成片段，同时NcoI在HBV基因组的核苷酸1374处切割DNA，然后将这些片段连接成环，用于病毒-宿主细胞连接处的嵌套PCR，作为整合检测的【11-14】。尽管如此，不是所有的整合都紧挨着Alu元件或NcoI的裂解位点，或者恰好整合了病毒X基因，分析受到扩增引物设计覆盖的影响，未必能无偏发现病毒整合事件。基于第二代测序平台（NGS）的解决方案，无论是直接测序还是病毒DNA富集后的靶向测序，可实现对几十到几百个样本的整合事件平行及近似无偏分析。提取的组织DNA被随机打断以构建测序库，生物信息学分析识别测序数据中所谓的 "交界读长 junction read"或 "嵌合读长 chimeric read"，即源于整合事件的边界，由HBV和人类DNA共同组成的测序读长。前面提到HBV整合的频率相对较低，直接对组织核基因组测序需要足够的测序覆盖率/深度来发现边界区的嵌合片段。Jiang等人采用深度全基因组测序（80X，每个样本240G；240X，每个样本720G），在三个HBV阳性的HCC患者的成对肿瘤和邻近肝脏组织中发现了255个整合【15】。然而这种策略的高成本和高数据分析要求，限制其在人群中的广泛应用。目标DNA片段富集策略被证明在人类基因组外显子测序中非常有效降低了费用和分析负荷，激发了使用病毒DNA探针进行HBV DNA富集后再进行测序分析，从而大大降低测序量，每个组织样本仅用2G测序量即可实现对整合片段的深度测序【1,16】。基于此，Zhao等人在一项研究中从426名患者组织样本中，获得了4225个整合断点，从而为断点规律的分析提供更充分的数据支持，引发后续各研究团队的跟进【16-21】。HBV整合检测与肝癌液体活检病毒DNA富集策略在HCC组织中成功应用不久，2018年开始先后有团队公布在外周血游离DNA（cf DNA）中的尝试。我们的团队在2018年4月EASL年会上以Late Breaker摘要形式收录于Journal of Hepatology，在国际上首次用利用探针捕获方式实现对外周血HBV-宿主细胞整合片段富集，完整研究发表在亚太肝脏研究协会（APASL）会刊Hepatology International上【1】。同年，台湾中研院团队也报道其在肝癌手术前后的外周血监测结果，术后入血的HBV整合片断显著降低甚至消失，依旧存在外周血病毒整合片断检出的个体出现复发【22】。之后，我们在外周血游离DNA全基因组甲基化数据中意外发现，既往报道的病毒整合区域，无论病毒整合是否发生，在HCC组织中均出现显著的去甲基化现象，一些候选区域可作为cf DNA甲基化的标志物用于HCC筛查，表现出极佳的灵敏度合特异性（BMC Medicince，2021）【23】。今年，“无创产检之父”卢煜明教授在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2022撰写最新肝癌液体活检综述 《Circulating biomarkers in the diagnosis and management of hepatocellular carcinoma》 将上述三篇文章列为基于HBV整合的HCC检测的标志性技术进展。“没有配套治疗方案的检测不是好应用”，这应该是基因检测从业者在过去十几年学到的刻骨铭心的经验。明确诊断结果后患者最关心的问题是，然后怎么治疗呢？值得指出的是，2019年Antonio Bertoletti教授团队在Gastraneterology杂志提出利用针对源于病毒整合片断的HBV蛋白谱设计用于HCC免疫治疗的T细胞，并表明即使是整合入肝癌细胞的病毒DNA片段，即便不编码完整的HBsAg而仅是其部分片段，也可产生HBsAg衍生的表位，用于基于T细胞的肝癌免疫治疗【24】；2020年，de Beijer等人尝试确定HBx和聚合酶衍生的T细胞表位，用于有效的HBV抗原特异性免疫疗法【25】。慕尼黑工业大学病毒学研究所所长Ulrike Protzer教授作为科学创始人之一成立新加坡SCG细胞治疗公司，进一步拓展此种T细胞疗法对于HBV感染后HCC的临床治疗，其SCG101是第一个在美国、新加坡和中国获得临床试验批准的细胞疗法产品。可以预见，HBV整合位点的外周血无创检测配合HCC新兴免疫治疗方案，一方面可以动态检测肿瘤的复发，另一方面对HBV整合片断的分析可以协助此类个体化免疫治疗方案的制定与评估。肿瘤液体活检技术中，针对特定基因组突变进行检测，后期在临床推广过程中，受成本控制的要求，往往放弃NGS平台，检测仅需要针对特定位点进行PCR扩增后，对产物进行分析，反而带热了整体检测成本更为低廉、擅长候选位点分析的荧光定量PCR、核酸质谱平台。但病毒整合位点，断裂位点无论在病毒基因组还是在宿主基因组，均存在随机性，无法针对特定位点的检测。DNA序列捕获一方面克服了引物设计扩增无法全面涵盖全部病毒整合的特征，另一方面需要依赖NGS测序平台对断点进行序列分析，同时测序量不高，单个样本1-2G测序量，有可能成为医院小型测序平台，除无创产前诊断外新的拓展应用。此外，除HBV外，各种致癌病毒相关肿瘤的免疫治疗方案也迅速涌现，例如HPV的方案也逐渐浮出水面，未来病毒整合相关的临床检测应用，可真正赋能医院小型自建测序平台，充分展现其临床检测价值。图1 HBV整合断点捕获检测a.研究的阶段设计：阶段I：HepG2.2.15细胞系中捕获探针的设计验证；2）HBV感染后肝癌、胆管癌肿瘤和癌旁组织中的病毒整合检测；3）肝癌患者外周血、肝癌、癌旁配对样本的病毒整合片断分析；4）慢肝患者外周血的病毒整合片断检测；b.宿主DNA打断即整合边界人基因组序列模式特征示意: 整合位点有微缺失，整合区域两侧存在重复序列；c. DNA捕获富集病毒整合的原理；d. NGS平台测序通量要求及测序数据中整合边界来源的HBV-宿主嵌合测序读长的序列比对特征示意。参考文献详见附件：参考文献.docx作者简介：张大可博士张大可博士、北京航空航天大学北京生物医学工程高精尖创新中心副研究员，中国科学院青年创新促进会会员。主要研究方向: 疾病发生、进展及治疗过程中的组织损伤或受累细胞群体的表观遗传重塑，主持及参加国自然、科技部国家“十三五”精准医学重点研发计划、863计划、973计划、国家科技支撑计划、中科院重点部署项目等十余项，任中国抗癌学会肿瘤测序与大数据分析专家委员会委员；国家消化系疾病临床医学研究中心（上海）Cancer Screening and Prevention 杂志编委；北航生物医学工程高精尖期刊Medicine in Novel Technology and Devices 杂志编委；Cell旗下The Innovation杂志青年编委；JCTH《临床与转化肝脏病杂志》2021年度优秀青年编委，共发表SCI论文30篇，其中第一作者或通讯作者SCI论文21篇。如有技术干货、科研成果、仪器使用心得、生命科学领域热点事件观点等内容，欢迎相关行业朋友投稿。投稿邮箱：lizk@instrument.com.cn

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深药检所掌握黄曲霉毒素检测高招 “火眼金睛”秒杀致癌物 　　记者1月5日从深圳药品监督局获悉，深圳药检所成功掌握1类致癌物黄曲霉毒素检测新技术，从而练就“火眼金睛”检测出毒性和致癌性极强的该毒素，成为全国首批掌握该技术的药检所，而该技术也达到了国际先进水准。 　　据介绍，黄曲霉毒素是霉菌的二级代谢产物，其危害性在于对人及动物肝脏组织有破坏作用，严重时，可导致肝癌甚至死亡。在天然污染的食品和中药材中以黄曲霉毒素b1最为多见，其毒性和致癌性也最强，可见提高药检系统的黄曲霉毒素残留检测能力对于维护市民健康安全意义重大。 　　市药检所相关负责人表示，此前国内绝大多数检测机构都使用薄层层析法和液相色谱法来检测，由于其检测周期长，程序复杂，所需试剂繁多等缺点，已远远不能满足现代检测要求。 　　而目前达到国际先进技术的柱后光化学衍生法弥补了这些缺陷，具有操作简便、对仪器损伤小、检测灵敏度高等优点。

随着对癌症相关研究的深入，化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗手段不断推陈出新，癌症治疗水平得到了长足的进步。而癌症患者的精准治疗离不开分子生物学及诊断技术的发展，液态活检作为新兴的检测技术在肺癌临床中的应用日趋成熟。而尿液检测是临床最常见的检测项目之一，不仅可以反映肾脏、肝脏、泌尿系统、内分泌系统等疾病状况，也可间接反映全身代谢性及循环等系统的功能。在生物医学研究中，蛋白质组学被广泛应用于生物标志物(Biomarkers)的发现和鉴定。随着技术的发展，尿液蛋白质组学分析成为备受关注的生物标志物发现研究领域之一。一方面，尿液中含有由肾脏滤过的血浆蛋白质以及由泌尿系统分泌的蛋白质，通过分析尿液中的蛋白质组成，可以了解人体健康状况和疾病状态的变化。另一方面，更重要的是，与变化较为稳定的血液蛋白组相比，尿液蛋白组能够更早期、更敏感地反映身体内由于疾病而产生的变化。再加上尿液作为一种无创可得的样本，使得尿液成为疾病诊断，尤其是早期检测的生物标志物的理想样本之一。因此，尿液也被誉为寻找生物标志物的“金矿”，挖掘这个潜在金矿可能会极大地加快精准医疗的发展。图源：PanGIA总部位于美国的生物技术公司PanGIA即将完成一个为期三年的关于前列腺癌液体活检的临床研究。同时,PanGIA公司计划启动额外的临床研究,目标是实现各种癌症类型的早期检测,所有这些研究都将由PanGIA液体活检平台提供支持。PanGIA液体活检平台是什么？PanGIA 是一种基于尿液的非侵入性机器学习驱动的生物分子特征液体活检平台,目前该领域还存在很大的空白。这项创新技术融合了人工智能(AI)和基于尿液的液体活检技术,旨在对癌症进行早期诊断、监测和管理，从而有可能挽救无数生命。通过在全球范围内提高癌症诊断的可用性和可扩展性,PanGIA液体活检平台有望改变癌症检测和治疗方式。这项研究最初在2020年获得IRB（伦理审查委员会）批准并开始,招募了在美国各地进行前列腺活检的泌尿科医生。虽然研究结果尚未公布,但结果的高灵敏度和特异性催生了PanGIA生物技术公司计划进行进一步研究。该公司现在正在准备在另外10种癌症类型上开展后续研究。这些包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌和脑癌。该公司目前正在全美范围寻找医学专业人员建立临床研究点,并将在ClinicalTrials.gov网站上列出研究结果。这项扩大的研究预计将在2024年年中启动。PanGIA公司的方法结合了分子生物学、计算生物学和机器学习的细微差别。这种结合有助于检测与疾病相关的模式,重点是对一系列疾病的非侵入性检测，这种方法的主要重点是各种癌症的早期第一阶段检测。【1】 BNN Breaking https://bnnbreaking.com/breaking-news/health/pangia-biotech-to-extend-cancer-detection-studies-with-proprietary-liquid-biopsy-platform/

筷子没洗干净容易产生黄曲霉素很多家庭也都有这个习惯，筷子用到细缝发黑都不舍得扔掉，洗碗布也完全没有形状了，还在努力服役。而年轻人的早期肝癌可能跟我们使用的筷子有关。筷子本身并不会长黄曲霉菌，但我们平时使用筷子来吃花生、玉米等淀粉含量高的食物时，筷子缝里最容易藏淀粉，一来二去霉变了，黄曲霉素就藏在里面了。建议选择铁筷子，平时洗筷子的时候要记得先泡一泡，软化上面的食物残渣，以便容易清洗掉。新闻多看点黄曲霉毒素是一种毒性极强的剧毒物质，其毒性是砒霜的68倍，1毫克就是致癌剂量，对肝脏组织的破坏性极强。居家生活，除了筷子容易滋生黄曲霉素，还有哪些地方容易长呢？1.发霉的花生玉米黄曲霉素藏在发霉的食物里，特别是淀粉含量高的食物里，比如花生、玉米、大米、小米、豆类等。因为黄曲霉菌以孢子形式传播，食物容易牵连霉变，如果您发现有一颗花生坏了，那存放的一袋子的花生米都得扔掉。2.发苦的坚果如果吃到变苦的瓜子，一定要及时吐掉并且漱口，因为瓜子等坚果的苦味正是来自霉变过程中产生的黄曲霉毒素，经常摄入会增加肝癌风险。3.不正规作坊的自榨油一些油料作物如花生、玉米等在储存过程中如果发霉，榨得的油中还可能带入黄曲霉毒素。4.久泡的木耳很多人应该都听过这条很火的新闻，浙江瑞安的一位消费者因为食用泡发了三天的黑木耳，导致食物中毒，出现多脏器功能衰竭，一度生命垂危。对付黄曲霉毒素有妙招油热了先加盐食盐对黄曲霉素的中和和降解，大概能消除95%的黄曲霉素。在食用油倒入锅里加热后，放入少量食盐，搅拌10~20秒，这样基本上就能消除大部分食用油里的黄曲霉素。多吃点绿叶蔬菜多吃绿叶蔬菜可以让我们平时不小心吃下去的黄曲霉素失效一部分，因为叶绿素能够阻止黄曲霉素的吸收，预防肝癌。检测黄曲霉毒素看这里AIC-80 黄曲霉毒素分析仪AIC80黄曲霉毒素分析仪基于液相色谱法，采用目前国际最先进的黄曲霉毒素专用荧光检测器，是一款功能集成、系统优化、模块化设计的仪器。该仪器完全按照 GB/T 18979-2003、GB/T 5009.23-2006、GB 541337-2010、GB/T 30955-2014、GB 5009.22-2016 等一系列国家标准和行业标准要求，所测结果准确合规。 可广泛适用于产品质量监督检验、卫生防疫、食品企业、农产品生产及流通企业、食品安全监测系统等单位，可定量检测粮食、食品、饲料、油脂、乳制品、药物、饮料、酒水等产品中的黄曲霉毒素B1、B2、G1、G2、M1含量，具有准确、可靠、快速、易操作等优点。运行费用极低 检测器灵敏度高 长期性能稳定功耗低 开机稳定时间短，只需要15分钟可以达到稳定 故障率低 固定波长，数据权威