高难靶点

p style=" text-align: center " img title=" 001.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/c0290159-fbc4-4ab5-91e7-f62c88308bf5.jpg" / /p p 　 strong 　新闻事件 /strong /p p 　　昨天基因泰克宣布将与DiCE Molecules合作开发小分子药物。DiCE的技术平台是DNA编码化合物库(DEL)合成、指导演化、组合化学的复合体，从几亿到上十亿的化合物开始、利用独特优化系统号称可以为任何靶点找到类药配体。这个合作主要研究现在公认的非成药靶点。根据协议，DiCE将获得一定首付和各种里程金，但具体金额都没有公开。 /p p 　　 strong 药源解析 /strong /p p 　　DiCE 是斯坦福大学Pehr Harbury教授于2013年创建的新技术公司，主要利用DEL技术搜索化学空间，为困难靶点寻找小分子配体。去年已经与赛诺菲签订了5年、最多12个靶点的合作计划，获得5000万首付和潜在每个靶点1.8亿各种里程金(总额可达23亿)。昨天是第二次与大药厂合作。 /p p 　　第一代DEL只是用DNA作为一个条形码记录每个化合物的合成历史。这与其它条形码、如不同长度的烷烃没有本质区别，但因为DNA可以通过PCR放大所以反应可以用很少量反应物、因此DEL库可以非常大，上10亿的库并不困难。后来David Liu等人利用DNA的互补双链不仅标记反应物、还可以作为模板控制哪些反应物参加反应。Liu创建了Ensemble并与多家大药厂合作开发困难靶点药物，但今年宣布解散。DEL到目前为止最大的成功据我所知是葛兰素的RIP抑制剂。这个发现不仅利用了DEL，而且还有很多其它最前沿的药物化学技术，值得大家学习一下(这里)。找到的RIP抑制剂选择性和其它性质在激酶抑制剂里确实非常优秀。 /p p 　　DiCE的平台虽然细节很少，但号称是加上筛选压力和遗传变异机制。选择压力比较容易想象，所有筛选平台都要找到个别“适者”、多数情况下就是与靶标蛋白结合的化合物，然后淘汰绝大多数不合时宜的化合物。DiCE的平台是多轮DEL合成。所谓遗传大概是指保留苗头化合物的需要性质，变异则应该是改变分子的某个模块。和天然蛋白只有20个氨基酸不同，DEL的模块可以远远多于20个。这个过程也可能重复合成第一代化合物库里面已经包括的化合物，但更系统的SAR可以增加筛选准确性(去除假阳性、回收假阴性)。 /p p 　　DEL可以在更广阔化学空间更高效筛选先导物，但适合DEL的化学反应是有限的、每个化学反应可以买到的起始原料是有限的。DEL涵盖的空间很大、但对寻找新药不一定最重要。虽然很多技术号称可以合成天然产物类似物，但多数只能合成简单的分子类型，DiCE似乎还只能合成多肽类似物。当然更重要的障碍是筛选压力(即优化系统)。优化指标现在还基本是一本糊涂账，我们即不知道哪些性质候选药物需要有、也不知这些万里挑一的化合物有哪些致命隐私。对于抗体药物选择性可以比较可靠地假设已经合格，但小分子药物城府要深得多，经常在关键时刻才交代脱靶活性。虽然GSK的RIP1抑制剂说明DEL可能非常有用，但Ensemble的倒闭也说明DEL也只是诸多技术中的一个。 /p p /p

继成功举办三届高难度工业污水处理及污泥处置技术研讨会后，在中国环保产业协会的支持下，11月28日-29日谷腾环保网继续倾情打造 “2013’第四届高难度工业污水处理及污泥处置技术研讨会”。此次会议在北京金辉国际商务会议大酒店三层报告厅举办，分析重点行业污水处理难题，发掘先进、实用技术，促进工业污水及污泥处理处置技术创新。 大会现场论坛重点邀请了环保工程公司、设备供应商、材料供应商，水处理化学制品生产企业，环保科研院所，制药、制革、电镀、蓄电池、再生铅、纺织印染、造纸等产生难处理废水的工业企业，相关行业协会的行业代表，相关部门领导和专家学者，国内外最优秀的水处理及污泥处理处置工程技术人员探讨交流，通过现场演讲和圆桌讨论的方式，探讨行业难题，解决实际问题，推动环保技术的创新。 弗尔德技术工程师黄云明先生就弗尔德容积式泵做精彩报告弗尔德公司技术工程师黄云明先生就高浓度污水污泥的处理方法做了大会报告，简单介绍了Verder（弗尔德）公司的历史及发展，Verder（弗尔德）泵品牌创立于1959年，隶属于Liquids Division（流体事业部门），是欧洲最大的容积式泵生产厂家和配套供应商，主要产品为Verderair气动隔膜泵、Verderair Pure 新一代电子级气动隔膜泵、Verderflex软管泵、蠕动泵、Verdergear齿轮泵等，在环保、水处理、电子、半导体、食品、冶金、造纸、化工、制药行业享有很高的知名度。弗尔德携部分样机展示并交流接着对VERDERAIR气动隔膜泵的应用以及VERDERAIR PURE电子级气动隔膜泵的推广做了介绍，从不同的角度做出了细致比较，让在场的专家及老师们感受到弗尔德泵的特点和优势。最后做关于VERDERFLEX软管泵的应用与推广介绍，软管泵这几年在中国的成功运用，使得许多客户真实感受到了软管泵这一新兴泵送技术是解决传统泵送难题的有效方法。相比较于传统的离心泵、螺杆泵，VERDERFLEX软管泵可以泵送高含固量、高密度、高腐蚀性介质，软管更换方便，后期维护费用低。详细资料可浏览Verder（弗尔德）中文网站www.verder.cn 如您对上述各产品有兴趣，可联系我们：弗尔德莱驰（上海）贸易有限公司上海张江高科技园区毕升路299弄富海商务苑（一期）8栋邮编：201204电话：+86 21 33932950传真：+86 21 33932955邮箱：info@verder-group.cn 弗尔德莱驰北京办事处北京海淀区苏州街29号院18号楼维亚大厦608室邮编：100080电话：+86 10 82608745传真：+86 10 82608766 弗尔德莱驰广州办事处广州市天河区华庭路4号富力天河商务大厦905室邮编：510610电话：+86 20 85507317传真：+86 20 85507503

近日，恺佧生物完成近两亿元人民币的B轮融资交易，本轮融资由联新资本领投，临港蓝湾资本、国方资本和某著名跨国生命科学产业集团跟投。　　恺佧生物科技(上海)有限公司(Kactus Biosystems)成立于2018年3月，是一家以研发为驱动的创新型靶点蛋白和GMP原料酶高科技公司，主要专注于抗体药发现和细胞基因治疗市场。恺佧生物专属的高活性蛋白酶类研发生产平台SAMS，提供基于结构设计的功能靶点蛋白和用于细胞和基因治疗以及mRNA疫苗需要的GMP蛋白酶原料。　　恺佧生物创始人兼CEO王刚先生表示：“我们深感荣幸，恺佧生物能在这个行业调整期得到知名基金的参与和认可，帮助我们加速建立在全球生物药上游产业链的核心竞争力。自从2018年成立以来，恺佧生物一直致力于打造产品的差异化和核心竞争力，解决日新月异的生物药上游产业未被满足的需求。在本轮融资的资源加持下，我们将再接再励保持战略耐性，聚焦在蛋白酶赛道，在深度洞察客户需求的基础上加大研发投入和生产质量体系升级，穿越产业周期，把恺佧打造成世界级的生命科学产品品牌。”　　联新资本合伙人蔡磊先生表示：作为国内重组蛋白与CGT酶的引领品牌，恺佧生物团队拥有行业内领先的研发技术实力与生产能力，充分理解行业所需，搭建了丰富的产品阵列，成立仅仅四年多来就已经在高难重组蛋白与CGT酶领域建立起卓越的口碑，积累了一大批知名的下游客户群体。我们期待恺佧生物以国内生命科学上游原料头部供应商的身份，在未来持续打造下游亟需的优质产品，突破部分上游原料领域的“卡脖子”垄断，为中国生物医药产业的蓬勃发展保驾护航。　　临港蓝湾资本总经理曲霞女士表示：恺佧生物具备创新的重组蛋白酶研发能力以及快速反馈、快速迭代的客户服务能力，种类丰富的蛋白酶产品解决了生物医药产业供应链本土化的关键问题，同时恺佧生物积极拓展海外市场，打造具有国际影响力的生命科学产品品牌。恺佧生物在临港新片区生命蓝湾建立了符合GMP要求和完善的数字化质量管理生产体系。临港蓝湾资本专注于包括生物技术与制药、医疗器械、医疗服务、生物医药人工智能(AI)等细分领域，将为恺佧生物进一步提供全方位支持和服务。　　国方资本管理合伙人孙忞先生表示：生物医药行业发展催动对上游蛋白原料的需求，尤其近年来随着CGT、核酸药物行业的发展，对上游蛋白原料品类、质控的要求不断增加，监管审核的门槛也在提高。技术能力扎实，能不断开发新产品、好产品的公司会脱颖而出。恺佧生物团队技术实力强，围绕创新生物科技领域进行前瞻布局，团队执行力突出。我们相信恺佧生物是一家能源源不断开发出好蛋白产品的公司，国方资本希望能陪伴企业一路成长，做大做强。　　恺佧生物是一家靶点蛋白研发平台，专注于免疫治疗和诊断技术市场的蛋白工具，独有创新型功能重组蛋白和抗体研发生产平台Structure Aided design and Multiplex Screening SAMSTM，聚焦于全球创新药研发企业客户，提供基于结构设计的功能靶点蛋白特别是膜蛋白类CRO服务和目录产品。近日恺佧生物宣布完成近2亿元的B轮融资交易，本轮融资由联新资本领投，临港蓝湾资本、国方资本和某著名跨国生命科学产业集团跟投。

9月28日～29日，锂电行业盛会“2022LICC 全球锂产业链发展大会” 在锂都江西宜春圆满召开，本次大会吸引了锂电产业上下游近千人参加了会议。大会旨在“串联上下游产业实现集聚发展，提升产业发展能级整体竞争力”，会上各位专家学者从原材料、市场、技术等多方面进行探讨，并针对锂电回收再利用提出了见解，让与会人员受益匪浅。本次大会的召开将进一步推动我国新能源产业的发展，为推动实现“双碳”政策做出巨大贡献。莱伯泰科作为一家在无机元素检测领域深耕二十年的科学仪器供应商，受邀参加了本次大会，带来了锂电池及矿中元素分析的样品消解前处理和检测完整解决方案，助力锂电池材料元素分析更简单、易操作和准确快速。同时现场展示了UltraWAVE超级微波消解仪、ED54消解仪，两种前处理设备的使用，将为锂电行业解决电池材料难以溶解完全的痛点。UltraWAVE 超级微波化学平台超级微波化学平台 改变了传统微波消解的设计规则，是样品消解领域划时代性产品！1、实现了超高温度和压力的消解，可在200bar压力长时间工作，工作效率是常规微波的3倍以上；2、同一批次消解食品，土壤，矿石，塑料，金属等多种类型样品；3、仅需2-3mL加酸量，与常规微波相比减少70%，无需赶酸；4、很低的使用成本，无需使用特殊的消解罐，普通的石英/玻璃/TFM试管均可使用；5、大幅减少人力消耗，10秒左右快速密闭消解罐，避免了几十分钟的装罐过程；6、大样品批处理量和称样量，同时消解26/77个样品。D-MASTER 全自动消解仪1、全自动过程：消解过程自动化，标准化，有效提高实验精密度和重现性2、智能化控制：远程控制系统，操作更便捷，预约开机功能让仪器真正实现无人值守自主实验3、实验更高效：完全独立的双模块设计，不同的方法可同时运行，互不干扰无污染4、高等级防腐：全防腐操作平台，自带通风系统，隔绝酸气酸液，让仪器运行更稳定ED36 电热消解仪1、高温度：仪器最高温度可达450℃，满足高难样品的消解2、更智能：触屏控制或手机控制程序升温，消解过程程序化3、更直观：可外接温度传感器，实时掌握样品消解的真实温度4、无转移：消解赶酸定容一管内完成，保证样品处理效果的一致性

从DIY爱好者到专业工业技术人员，工具箱里有一个红外热像仪可以让人们拥有超越肉眼的能力。从隐藏的湿度损害到棘手的暖通空调系统，这些问题都可以在红外世界中被揭示出来。当用户刚开始接触红外热像仪时，大多数人会选择简单易用的FLIR热像仪。随着工作需求的递进，红外热像仪的选择也要与时俱进，那么你知道什么时候该换掉手中的热像仪了吗？01电池工作时间不足以支撑工作对于需要每天定时或长时间持续使用热像仪的用户，提高热像仪的电池寿命至关重要。对于早期购买热像仪或使用前忘记给设备充电的用户来说，升级电池用量更大的热像仪是一个不错的选择。用户也可以考虑一个专用的红外热像仪，它提供了更换电池的能力，进一步避免了不必要的停机时间。FLIR C3-X的电池可以连续工作4小时，而FLIR ONE Pro只有40分钟。FLIR C3-X采用手持紧凑式设计，无需占用过多空间，专业人员可以轻松将其放入口袋或工具包。其配备128×96(12,288 像素)真红外热像仪和500万像素可见光镜头，搭配FLIR MSX ® (多波段动态成像)可将内置可见光镜头采集的场景细节抽取出来叠加到完整热图像上，从而能够立即确认出温度问题的位置。02外形状态问题导致操作不便虽然FLIR ONE和C3-X提供直观的界面，但不依赖触摸屏的热像仪可以使那些在需要重型手套的环境下工作的用户更容易获得有用的热图像，并且不牺牲安全性和舒适性。FLIR TG165-X采用手持式握把设计，非常适合那些需要使用重型手套或需要在困难角度/狭窄空间简单扣动扳机捕捉热图像的人，对于那些使用需求不规律，但仍需要快速检查的人来说，它是理想的热像仪，更不用说它的电池有30天的待机时间。03更高要求的分辨率通常，用户购买一台红外热像仪时，他们会从最实惠的选择开始。然而，一般来说，热像仪的价格越低，热分辨率就越低。对于在几十厘米内的近距离检查目标，FLIR ONE Pro、TG165-X和C3-X设备中的Lepton传感器提供了卓越的性能。但当工作需要更精确的测量或检查十几米外的目标时，更高分辨率的设备可以为用户提供检查所需的有效信息。FLIR E6-XT拥有240x180的真热分辨率和MSX® ，可以更容易地发现非常小的目标中存在的问题，这些目标需要在狭小的空间或难以到达的区域进行多次像素读数，比如用于建筑内外的建筑检查。04视场角难以满足工作需求视场选择和拥有更高分辨率的热像仪一样重要，选择一个正确视场(FOV)的热像仪是任务成功的关键。许多低价格的热像仪会有固定的或无焦点的视场，因此它们很难在很近或很远的地方正确检查焦点区域。FLIR-Exx系列，例如FLIR E86，用户可以选择通过FLIR AutoCal更换具有自助自动校准功能的镜头，从而提供灵活性来匹配工作的正确视场，无论远近。这些设备还具有非常高的温度测量范围，是非常适合在高达1500℃的温度下，对工业设备和操作过程进行检测，同时具备强大的464×348分辨率的热像仪。05红外热像仪的飞跃现在，随着对众多FLIR红外热像仪提供的不同功能有了更好的了解，用户可以放心地直接跳到一个新的高阶段红外热像仪，了解各类型工作所需热像仪的各种因素和功能后，最终，精心购买到最适合您的FLIR红外热像仪。随着工作难度的提升一款红外热像仪不可能一直满足工作需求当手中热像仪拍摄的画面难以达到要求时我们就需要考虑换掉它以挑战更高难度的工作不知道该换哪款FLIR红外热像仪

2024年4月25日，正值HORIBA前沿应用开发中心成立一周年之际。来自清华大学、南开大学、上海师范大学、北京工业大学及浙江大学杭州国际科创中心等7个课题组的专家学者们与HORIBA技术团队，在HORIBA全新投资的厚立方大楼齐聚一堂，共同庆祝这一历史时刻，同时在周年庆上启动“协同创新攻关计划” （以下简称“攻关计划”）开题仪式。“攻关计划”旨在联合高校及科研机构，以前沿应用为切入点，结合尖端分析测量技术实力，共同研发创新技术解决方案，以有效应对并解决企业当前在热点应用中面临的实际挑战。随着产业转型升级的深入推进，企业与高校之间的紧密合作成为培育新质生产力的重要力量。HORIBA前沿应用开发中心肩负产学研桥梁的重任，以“资源共享、优势互补、合作共赢”为使命，携手国内多所知名高校课题组及科研机构，围绕新能源与储能、生命科学、半导体及先进材料等关键领域展开一系列联合攻关行动，力求以此为新质生产力的蓬勃发展助力赋能。活动伊始，前沿应用开发中心总监沈婧博士发表了欢迎致辞。她回顾了前沿应用开发中心成立以来的发展历程，并展示了中心在推动新技术与新功能研发、应用方案的创新开发、高难度测试以及人才培养方面取得的显著成果。沈博士表示，HORIBA在分析测试技术和解决方案领域深耕不辍，我们期待能通过“攻关计划”，与高校和科研机构不断加深合作，加速技术创新，为社会可持续发展贡献重要力量。△ 沈婧博士介绍前沿应用开发中心及成果展示，并对“攻关计划”充满期待。在后续开题报告中，各课题组代表结合技术前沿，提出了创新性方案和思路，有望为燃料电池材料特性、锂电池老化机制研究、氨氢转化、半导体缺陷无损表征、3D打印材料、化妆品功效与安全性评估及液体活检研究等领域的技术难题提供新的研究方向。△ 各课题组代表分别介绍了其在新能源、储能、半导体、先进材料、化妆品及液体活检等方面的研究进展，并展望了HORIBA技术在上述领域的经典及创新应用。同时，为庆祝前沿应用开发中心开幕一周年，我们在茶歇期间还举办了温馨而特别的切蛋糕仪式。这不仅是为了庆祝中心周岁这一重要时刻，更是表达了大家对未来合作成果的美好期许。△ 庆祝前沿应用开发中心开幕一周年切蛋糕仪式最后，与会者们参观了厚立方大楼，并对位于一楼的汽车工程技术中心及二楼的前沿应用开发中心进行了重点探访。在汽车工程技术中心，大家了解了燃料电池电堆试验台，在高效安全地控制高动态、高精度氢空回路露点、电堆冷却以及高低温环境仓等方面的卓越表现。面对日益复杂的测试需求和挑战，汽车工程中心可提供全面可靠的解决方案。而在前沿应用开发中心，则集结了光学光谱、分子光谱、表面测量、粒度表征、元素分析、气体流量控制及体外诊断等多个重点领域的核心产品，为众多应用领域提供了全方位的分析检测支持。参观环节不仅让来宾们领略了HORIBA的技术实力，也为未来创新并进提供了更多可能。△ 来宾们参观厚立方并对重点探访了汽车工程技术中心与前沿应用开发中心△ 前沿应用开发中心内设有多种分析检测仪器，帮助多领域展开创新研究前沿应用开发中心一周年庆典与协同创新攻关计划开题仪式的成功举行，充分展现了HORIBA在科技创新与产学研结合道路上勇于探索与实践的精神。我们期盼更多科研机构及企业都能加入到“攻关计划”中，共谋创新合作模式在多元化领域的深入应用。未来，HORIBA前沿应用开发中心将继续以解决实际问题为核心驱动力，不断推进技术创新的蓬勃发展，为构建繁荣与可持续的社会贡献卓越的分析测量之力！△ 与会者们合影留念铭记珍贵瞬间关于HORIBA前沿应用开发中心前沿应用开发中心位于HORIBA全新投资的厚立方大楼2楼，占地面积约800平方米，汇集了HORIBA的先进仪器与设备。依托资深的专业技术团队，前沿应用开发中心致力于与中国用户深化合作、协同创新，包括研究方法与解决方案，从而帮助各领域研究人员突破技术壁垒，解决科研难题。同时，前沿应用开发中心还将积极搭建产学研合作桥梁，与各大高校及科研单位达成战略合作，共建实验室，共创知识产权，共同制定行业标准，并利用现有设备及人员优势，全力培养下一代科研人才。目前，HORIBA在全球18个地区设有前沿应用开发中心，至今已有30多年经验，凝结全球先进技术与应用经验，前沿应用开发中心将与中国用户携手合作，共同发展，为中国的科技发展贡献更多力量。

p 　　 span style=" color: rgb(146, 208, 80) " 药物与机体生物大分子结合的部位即药物靶点。当前国际上药物研发领域竞争的焦点之一就是药物靶点的研究和发现。新的药物靶点的发现往往会成为一系列新药发现的突破口，靶点研究对药物研发企业的意义不言而喻。本文对单抗领域TOP10的热门靶点及代表性药品进行盘点与简要分析，如VEGF/VEGFR、TNF-α、CD20、HER2以及白介素家族靶点成员。 /span /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 192, 0) " 药物靶点定义： /span 协和医学院药物筛选中心主任杜冠华对药物靶点这样定义：药物靶点是能够与特定药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用的生物大分子或生物分子结构 对物质的结构产生生物效应，在复杂调节过程或作为通路中具有主导作用 病理条件下对物质的表达、活性、结构或特性可以发生改变。 /p p span style=" font-size: 18px " strong 　　单抗热门靶点TOP10 /strong /span /p p 　　我们从国内外上市及国内临床三个维度统计了近7年与靶点相关联的药物数/临床试验数总和，得出了关联总数前10的靶点。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 300" title=" A.jpg" style=" width: 443px height: 237px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/24aa8bee-9dc0-4490-b61b-db727c57c173.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 span style=" font-size: 14px " 　图：关联国内上市单抗药物数TOP10靶点 /span /p p style=" text-align: center " span style=" font-size: 14px " img width=" 599" height=" 305" title=" D.jpg" style=" width: 425px height: 262px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/5479a955-b9de-4c7f-8526-154f8c74b67d.jpg" / /span /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" font-size: 14px " 图：关联国外上市单抗药物数TOP10靶点 /span /p p style=" text-align: center " span style=" font-size: 14px " img width=" 599" height=" 298" title=" E.jpg" style=" width: 397px height: 263px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/a31ee332-fbe0-4aeb-9c92-e8ae4654cc00.jpg" / /span /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" font-size: 14px " 图：关联国内临床试验数TOP10靶点 /span /p p 　　 span style=" font-size: 18px " strong 国内上市单抗药品作用靶点榜首：VEGF/VEGFR /strong /span /p p 　　国内上市单抗药品作用的靶点，排名第一的是VEGF/VEGFR，对应上市药品数量达到8个，其中国产药品1个，进口药品7个 strong 。 /strong /p p strong 　 /strong strong span style=" color: rgb(255, 192, 0) " 　 /span span style=" color: rgb(255, 192, 0) " (一)VEGF/VEGFR靶点主要作用机制：血管生成信号通路 /span /strong /p p 　　血管内皮生长因子(Vascular Endothelial GrowthFactor，VEGF)，是细胞内刺激血管生成的信号蛋白，具备促进血管新生和再生的功能。VEGF通过与细胞膜表面的血管内皮生长因子受体(VEGFR，又称酪氨酸激酶受体)结合，通过一系列信号通路传导产生生物学效应最终导致血管生成。VEGF家族主要包括5种：VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE。 /p p 　　1971年Folkman首次提出了肿瘤性血管生成理论，肿瘤的生长依赖于肿瘤的血管生成。VEGF(VEGFR)靶点抗体通过特异性结合VEGF(VEGFR)，从而抑制下游信号通路，实现抑制血管生成的目的。 /p p 　　 strong span style=" color: rgb(255, 192, 0) " (二)VEGF/VEGFR靶点代表药品 /span /strong /p p 　　贝伐珠单抗(Bevacizumab)是第一个针对VEGF靶点的人源化的单克隆抗体，具备高亲和力且特异性地结合 VEGF，达到抑制肿瘤血管增生的作用。2004年基因泰克公司的贝伐珠单抗(商品名安维汀Avastin)获得FDA批准上市，用于转移性结肠癌治疗。 /p p 　　除了实体瘤、湿性黄斑变性(AMD)发病机制中有异常血管生成，针对VEGF血管生成信号通路的靶向药物对该病有明确的治疗效果。上市公司康弘药业(002773.sz)当家品种，康柏西普(商品名朗沐)是我国自主研发的新一代抗VEGF融合蛋白，也是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的生物1类新药。 /p p 　　FDA已经批准的针对VEGF/VEGFR单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗。雷珠单抗是一种抗VEGF单克隆抗体片段，是由基因泰克公司开发于2006年首次通过FDA批准上市，商品名诺适得(Lucentis)，用于是视网膜黄斑变性治疗。诺适得是基因泰克旗下首个VEGF单抗安维汀的Fab片段，与安维汀的作用机理一致。 /p p 　　除了单抗药物，作用于VEGFR的小分子药物对其他酪氨酸激酶也有抑制作用，已经上市的有索拉非尼，舒尼替尼等多个品种。上市公司恒瑞医药(600276.sh)明星产品阿帕替尼，作为民族制药企业自主研发的第一个国家1.1类抗癌新药，也是恒瑞第一个拥有自主知识产权的小分子靶向药物，其作用的靶点就是VEGFR。阿帕替尼也是全球第一个治疗胃癌的小分子靶向药物。阿帕替尼能够高度选择性的与血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)结合，阻断信号传导，强效抗肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的生长、转移和散播。 /p p 　　 span style=" font-size: 18px " strong 国产单抗药品作用靶点榜首：TNF-α /strong /span /p p 　　TNF-α是国产单抗药物最成熟的靶点，在已上市的10个国产单抗药物中，有3个单抗药靶点是TNF-α。 同时，TNF-α也是全球目前销售额排行首位的药品阿达木单抗作用的靶点。在2017年全球药品销售额前十榜单中，有四款药物靶点是TNF-α，其中三款是单抗药物。 /p p 　 span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 　(一) TNF-α靶点主要作用机制：免疫细胞调节 /strong /span /p p 　　肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)是一种主要由单核/巨噬细胞分泌的细胞因子(细胞信号蛋白)，在系统性炎症的发生发展中有重要作用。 /p p 　　TNF有两种类型—TNF-α和TNF-fl，两者有相似的生物学特性，其中TNF-fl主要由T细胞产生，目前对其功能研究不多。 TNF-α由157个氨基酸残基组成，其许多生物学活性都是通过细胞膜上受体介导的。 /p p 　　TNF-α主要功能是调节免疫细胞，作为一种内源性致热源，可以导致发热、引起细胞凋亡，阻止肿瘤发生和抑制病毒复制等。TNF-α功能失调与多种疾病相关联：比如阿尔茨海默症、银屑病、癌症、重度抑郁、肠炎等。 /p p 　 span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 　(二) TNF-α靶点代表药品 /strong /span /p p 　　以TNF-α为靶点的3个国产单抗药物中，最早上市的是中信国健(现改名三生国健)的益赛普，获批时间是2005年，主要用于类风湿性关节炎治疗。最近获批的以TNF-α为靶点国产药物是上市公司海正药业的安佰诺，是一种TNF-融合蛋白单抗产品，同样用于类风湿性关节炎治疗。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 107" title=" F.png" style=" width: 548px height: 93px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/a332158e-09a2-414d-b1a7-c5a3c4b8c18e.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 span style=" font-size: 14px " 　表：以TNF-α为靶点的国产单抗药物 /span /p p 　　在TNF-α靶点药物中就有连续6年霸占全球药品销售额排行榜榜首的阿达木单抗(商品名修美乐Humira)。修美乐是由总部位于美国芝加哥的艾伯维公司(AbbVie)于2002年获得FDA的批准上市。生产厂商艾伯维公司财报显示修美乐 2017年全球销售额达到惊人的184亿美元，较上年增长26.9亿美元，增速仍高达17%。修美乐是全人源化单抗药品，也是全球第一个上市的全人源化单抗药物。 /p p 　　2017年全球药品销售额前十榜单中，除了排名首位的阿达木单抗靶点是TNF-α，排名第二的来那度胺、排名第四的依那西普单抗以及排名第五的英夫利昔单抗的靶点也是TNF-α。其中来那度胺是小分子靶向药。 /p p 　　英夫利昔单抗(商品名类克)是由强生、默克和三菱田边公司联合开发的全球第一个TNF-α抑制剂，1998年获批FDA批准上市。类克是一种人鼠嵌合单抗，用于类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、银屑病等自身免疫性疾病的治疗。2017年类克全球销售额达到77.6亿美元。依那西普是辉瑞和安进公司联合开发，适应症是类风湿性关节炎、强制性脊柱炎，2017年全球销售额78.9亿美元。 /p p 　　 span style=" font-size: 18px " strong CD20：B细胞主要生命周期表达的膜蛋白，淋巴瘤治疗重要靶点 /strong /span /p p 　　CD20为大家所熟悉很多都是通过罗氏的明星产品美罗华。美罗华自从问世以来，其与小分子化疗药物的联用已经成为某些特定类型的非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案。美罗华在商业上的巨大成功也让CD20成为药企最热门的药物开发靶点之一。CD20靶点单抗全球销售规模超过70亿美元，是商业价值较大的药物开发靶点之一。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong (一) CD20：主要参与B细胞的增值与分化 /strong /span /p p 　　CD20(Cluster of Differentiation 20)是位于B淋巴细胞表面的一种跨膜磷蛋白。B淋巴细胞是由骨髓内多能干细胞分化而成，是负责体液免疫的功能细胞，其发育经过祖B细胞(Pro-B)，前B细胞(Pre-B)，不成熟B细胞(Immature B)以及成熟B细胞(Mature B) 几个阶段。CD20在造血干细胞、祖B细胞以及成熟的浆细胞上并不表达，主要出现在前B细胞到成熟B细胞阶段。 /p p 　　非霍奇金淋巴瘤B细胞来源的比例占比达到70%，抗CD20的抗体可直接抑制B细胞 生长并诱导其凋亡。CD20在人体细胞中的表达方式、生物学作用和存在形式决定了其成为治疗B淋巴细胞瘤的主要靶点。虽然CD20的功能尚不完全清楚，但有证据表明抗CD20单抗杀伤B细胞来源肿瘤的作用机制主要有三种：抗体依赖的细胞毒作用，补体依赖的细胞毒作用，以及抗体与CD20分子结合引起的抑制细胞生长， 改变细胞周期以及凋亡等直接效应。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong (二)CD20靶点代表药品 /strong /span /p p 　　以CD20为靶点的单抗药物可以分为三代，第一代利妥昔单抗(商品名美罗华)、替伊莫单抗(商品名泽娃灵)，第二代奥法木单抗(商品名Arzerra)以及第三代阿妥珠单抗。利妥昔开创了靶向治疗B细胞淋巴瘤的先河，属于人鼠嵌合单抗 第二代的奥法木单抗是人源化单抗，第三代单抗Fc段被修饰。 /p p 　　在研数据显示，目前有十几个厂商正在开展针对CD20靶点的单抗研发，单抗研发领域实力较强的几家悉数参与：包括复星集团旗下的复宏汉霖、沃森生物参股的嘉和生物以及向港交所递交上市申请的信达生物、上市公司海正药业、华兰生物等。 /p p 　　美罗华1997年获得FDA的批准在美国上市，是全球第一个被批准用于非霍奇金淋巴瘤的单抗药物，2000年在国内获批上市。美罗华2017年全球销售额59.7亿美元，位居全球药品销售榜单第8位。在利妥昔单抗类似物的研发竞争中，三生国建的进度最快，已经完成临床研究，正在申报上市。 /p p style=" text-align: center " img width=" 594" height=" 336" title=" A.png" style=" width: 431px height: 247px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/15f3397f-7610-4177-abf9-1410313e0fd1.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 span style=" font-size: 14px " 　图 美罗华全球销售额(单位：亿美元) /span /p p 　　奥法木单抗(商品名Arzerra)是第一个全人源化单抗，2009年通过FDA的批准上市。Arzerra 2016年全球销售额5700万美元。受依鲁替尼的竞争，Arzerra 2016年的销售额相比2015年下滑19%。除了奥法木，第二代CD20单抗药物还包括罗氏开发的人源化单抗奥瑞珠。奥瑞珠是首个在多发性硬化领域获得突破性疗法的产品。第三代抗CD20单抗的Fc段经过了糖基化修饰，通过修饰可以提高抗体的特异性以及与抗原结合的亲和力。第三代抗CD20单抗阿妥珠单抗由罗氏研发成功并于2013年获得FDA批准上市。 /p p 　　 span style=" font-size: 18px " strong HER2：乳腺癌药物经典靶点，预后重要指标 /strong /span /p p 　　HER2是迄今为止乳腺癌研究较为透彻的基因之一，HER2基因的过度表达不仅与肿瘤的发生发展关系密切，也是临床预后的重要指标。 /p p 　 span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 　(一)HER2:生物学作用通过启动信号通路导致细胞增殖 /strong /span /p p 　　HER2(人表皮生长因子受体 2)是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族的一个成员。受体的聚合作用会导致受体酪氨酸残基的磷酸化，并启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生。大约15%~30%乳腺癌和10%~30%的胃癌会发生HER2基因扩增或过度表达。 /p p 　 strong span style=" color: rgb(255, 192, 0) " 　(二)HER2靶点代表药品 /span /strong /p p 　　目前国内上市的以HER2为靶点的单抗药物只有1个，就是知名度极高的罗氏生产的赫赛汀，化学名曲妥珠单抗。以HER2为靶点的国内上市药品中还有一个小分子药物，是葛兰素史克公司生产的泰立沙，化学名拉帕替尼，2013年通过CFDA审批上市。泰立沙2007年获得FDA的批准在美国上市。 /p p style=" text-align: center " img width=" 599" height=" 145" title=" B.png" style=" width: 528px height: 115px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/ece5967d-c7a6-470a-851c-f75a104bd7cb.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" font-size: 14px " 表：在FDA获批的HER2靶点药物 /span /p p 　　赫赛汀是最早上市的HER2靶向药物，主要适应症是HER2阳性乳腺癌。赫赛汀1998年获FDA批准在美国上市，2000年在欧洲上市，2001年在日本上市，2002年中国上市。2017年赫赛汀全球销售额71.44亿美元，位居全球药品销售排行榜第5位。 /p p 　　 span style=" font-size: 18px " strong 白介素/白介素受体家族靶点成员 /strong /span /p p 　　白介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，白介素是目前发现种类最多，调控作用最广泛的一类细胞因子。第一个白介素分子(IL-1)1977年被发现，此后陆续发现了40多种白介素分子。以白介素家族成员为靶点的药物包括融合蛋白、抗体等多种形式。国内上市单抗白介素靶点主要是IL2R和IL-6R。 /p p 　　 span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong (一)IL2R与IL6R生物学作用：免疫调节重要功能因子 /strong /span /p p 　　IL2R(interleukin-2 receptor)是一种三聚体蛋白，在淋巴细胞等免疫细胞膜表面表达，通过与IL2结合发挥生物学作用。IL2R通过三种形式与IL2结合：通过α链、β链或γ链。这三种IL2R链都是跨膜并延伸到细胞膜内，具有向胞内传递生化信号的作用(α链不参与信号传导)。IL2和IL2R对于免疫系统有重要的调节功能，通过直接作用于T细胞在免疫耐受和维持正常免疫功能方面发挥功能。IL6是一种多功能细胞因子，可以调节细胞生长、分化，并参与免疫应答的生化过程。IL6及其受体的失调与多种疾病的发生有关，比如多发性骨髓瘤、自身免疫性疾病、前列腺癌等。 /p p 　 span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 　(二)IL2R与IL6R靶点代表药品 /strong /span /p p 　　IL2R靶点国内上市的药品只有1个，诺华公司生产的巴利昔单抗，商品名舒莱，用于预防肾移植术后器官排斥反应。巴利昔单抗通过与IL2R的α链特异性结合阻断了IL2与IL2R的结合。IL2R在激活的T淋巴细胞表面表达。IL2通过与IL2R结合，介导了T淋巴细胞的活化并引发一系列的病理过程，这一过程恰恰是移植手术后细胞免疫导致的排异反应的关键机制。巴利昔单抗1998年获得FDA批准上市。 /p p 　　IL6R靶点国内上市的药品也只有1个，罗氏公司生产的托珠单抗，商品名雅美罗，用于类风湿性关节炎的治疗。雅美罗最早于2005年在日本上市，2010年通过FDA审批在美上市，2013年获得进口注册引入国内。 /p p /p

背景介绍蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术是目前小分子药物研发领域最火热的技术之一。它颠覆了传统药物化学中“占位驱动 (occupancy driven)”的开发理念，借助内源性的泛素蛋白酶体系统有效地特异性降解致病蛋白，尤其是“不可成药（undruggable）”靶点。如此优秀的技术，不但让国内外众多制药巨头和Biotech公司趋之若鹜，更为科学家们打开了新世界的大门。中国科学院司龙龙课题组刚刚在Nature子刊发表了基于PROTAC技术的流感疫苗[1]doi: 10.1038/s41587-022-01381-4，沈阳药科大学陈丽霞和李华团队又创造性地将这项技术引入到了中药研究领域，在Acta Pharmaceutica Sinica B（APSB）发表了题为“PROTAC Technology as a Novel Tool to Identify the Target of Lathyrane Diterpenoids”的研究论文 [2] doi: 10.1016/j.apsb.2022.07.007。中药活性成分和其作用靶点的鉴定均在中药研发领域具有重要的科学意义和实用价值。尤其是靶点鉴定，它是理解中药机制和下游药物开发的基础和关键。但由于中药“多靶点、多成分”的作用模式，以及与靶点蛋白瞬时、弱亲和力的相互作用，导致中药的靶点鉴定存在巨大挑战，亟需研究的思路创新和技术创新。PROTAC技术中的蛋白降解剂是一种含有两个活性端的小分子化合物，一个活性端可与靶蛋白结合而另一个活性端结合E3连接酶；两个活性端通过linker相连接。鉴于PROTAC分子往往无需很强的亲和力即可有效地特异性降解靶蛋白，沈阳药科大学的研究团队大胆猜想该技术可用于鉴定中药成分及天然产物的作用靶点。研究人员将PROTAC技术与定量蛋白组学、微量热泳动（MST）分子互作检测技术相结合，从被降解的差异蛋白中找到中药靶点，并通过下游的一系列分子、生物化学和动物实验得到了功能验证。该流程被研究团队称为“靶向降解组学”，可以为中药成分的靶点鉴定提供新的解决方案。实验解读沈阳药科大学陈丽霞和李华团队在前期研究中从中药千金子中获得了一系列千金烷二萜类化合物，其中ZCY-001化合物具有最强的抗炎活性，并且具有低毒性。研究人员将该化合物的核心骨架Lathyrol（即千金子二萜醇）与沙利度胺 (E3连接酶CRBN配体) 通过PEG linker相连，得到了PROTAC分子ZCY-PROTAC。使用该PROTAC分子对细胞进行处理后提取蛋白，并使用TMT串联质谱标签进行标记定量蛋白组学分析（图1 A）。比较蛋白组学分析发现MAFF蛋白在ZCY-PROTAC处理后发生了最为显著的降解。Western Blot结果也显示, MAFF蛋白的降解水平与ZCY-PROTAC的剂量和作用时间是正相关的（图1 B）。这些结果表明，该蛋白可能是Lathyrol等千金烷二萜类化合物的最主要靶点。图1 ZCY-PROTAC可显著降解MAFF蛋白为了验证比较蛋白组学发现的靶点蛋白，研究人员采用微量热泳动(MST）技术直接检测Lathyrol及其衍生物ZCY020与MAFF蛋白的结合能力。如下图所示，Lathyrol与MAFF的亲和力为20.90 μM，ZCY020对MAFF的亲和力也在同一水平。以上亲和力检测结果也通过表面等离子共振（SPR）、细胞热迁移分析（CETSA）以及DARTS等实验得到了验证。这些结果证实了MAFF蛋白是中药千金子成分的直接作用靶点。图2 微量热泳动技术（MST）检测中药千金子活性成分与MAFF蛋白相互作用研究人员进一步采用生化和药理学实验深入研究阐明了千金烷二萜ZCY020以MAFF为靶点蛋白, Nrf2/HO-1信号通路为作用途径发挥抗炎作用。ZCY02可以促进MAFF-Nrf2异源二聚体的形成而抑制MAFF同源二聚体，进而调节HO-1的下游表达，从而在体内外发挥抗氧化和抗炎活性。本研究创造性地将PROTAC技术应用在了中药成分靶点的鉴定上，首先以中药活性成分为基础合成出PROTAC分子探针，再通过蛋白的特异性降解来发现中药活性成分的靶点蛋白。以MST为代表的的分子互作检测技术在靶点验证中发挥了重要作用，可直接定量分析中药活性成分与靶点蛋白的亲和力。作者将这一系列技术手段整合为一套可行的中药成分靶点鉴定新方法，可以有力地补充甚至替代现有技术。关于Monolith新一代分子互作检测仪德国NanoTemper公司自2010年推出第一款基于微量热泳动技术的Monolith分子互作仪。随着工业用户的增多且对高通量检测的需求越来越迫切，NanoTemper公司于2014年推出了自动化的检测仪器Monolith NT.Automated。基于用户的反馈，在2020年对该产品线进行了全面升级，推出了全新的Monolith系列仪器。（点击图片，查看更多详情）产品特点：仅需微量样品，即可直接在溶液中测定分子间结合。无需固定，不受检测样品种类的限制。检测速度快、测量范围广 (Kd : 从pM到mM)。仪器操作简单，无需繁琐的清洗维护。参考文献[1] Si L, Shen Q, Li J, et al. Generation of a live attenuated influenza A vaccine by proteolysis targeting. Nat Biotechnol. 2022 Jul 4. [2] Wu Y, Yang Y, Wang W, et al. PROTAC Technology as a Novel Tool to Identify the Target of Lathyrane Diterpenoids. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2022 Jul 16.

记者12月7日从中国科学院北京基因组研究所获悉，该所研究员刘江与中科院上海药物研究所研究员蒋华良课题组、研究员杨财广课题组合作，确定了肾癌治疗的一个新靶点SPOP。这是这是中国自主研发确定的首个肾癌药物靶标，也是中国科学家从基础研究发现到药物靶标确定合作研究的成功典范。相关论文日前在线发表在《癌症细胞(Cancer Cell)》杂志上。　　刘江及其科研团队与合作者们经过近十年的努力，先后发现并确定了SPOP蛋白在肾癌的发生、发展及治疗中的重要作用，取得了一系列重要研究成果。刘江早期研究发现，SPOP在99%的透明细胞肾癌的肿瘤组织中过表达，而在正常肾组织中表达很低，表明SPOP是透明细胞肾癌的生物标志分子。　　刘江研究组进一步研究发现，本应在细胞核中表达的SPOP蛋白，在透明细胞肾癌组织中错误定位在细胞质里。而肿瘤细胞的快速增长使肿瘤内部形成一种低氧微环境，使SPOP蛋白上游的一种调控因子活化，导致SPOP蛋白过量表达，使其在肾癌细胞质中大量累积。　　“这就好比本应在炊事部上班的士兵，结果冲到抗战前线去生火做饭了。而且不仅它自己‘站错岗’，还被上级‘领导’错误指挥，最终促进了肾癌的形成。”刘江说。　　在随后的系列研究中，刘江及其科研团队与上海药物所合作，采用了“狸猫换太子”的方法，以SPOP与蛋白质相互作用为靶标，根据SPOP识别底物多肽的复合物晶体结构的特点，获得了能够与SPOP结合的小分子化合物，该化合物能抑制SPOP与底物蛋白质的结合，让一些抑癌蛋白避免被降解，最终抑制肾癌细胞在体内外的生长。　　这一研究为SPOP能否作为透明细胞肾癌药物靶标进行了药理功能确证，为SPOP抑制剂的发现并运用于治疗肾癌指明了新方向。　　据了解，近年来肾癌发病率上升幅度在恶性肿瘤中排名第一。临床治疗表明，肾癌对放疗和化疗均不敏感，以索拉非尼和舒尼替尼为代表的靶向抗肿瘤药物是晚期肾癌的一线治疗药物，但对转移性肾癌的疗效十分有限，并且容易产生耐药。因此，发现并确证治疗肾癌特异性药物作用新靶标是一项十分紧迫并意义重大的任务。

2010年10月23日在北京召开了2010年第八届国际新药发明科技年会，本届大会的主题为&ldquo 重大新药创制的支撑体系&rdquo 。 本届年会邀请到诺贝尔奖得主、国际著名院士、世界各大制药公司高管领衔主讲。还有来自30多个国家的地区的1200多位著名专家、学者和知名企业高管将做精彩报告，他们带来重大新药创制的前沿技术和科技成果。本届年会共设置了八十多个专题论坛，主要有：临床前药物基础性研究、药物化学、药物创制的新方法新工具、转化医学、癌症、神经、传染病等重大疾病的药物发现、新特临床药物里程碑、全球技术转换、CMO和CRO外包新机遇以及国际项目的合作对接等。 美国培安公司在此次会议上展示了用于药物合成、有机合成的CEM中试放大微波合成仪Voyager、CEM环形微波多肽合成仪Liberty、H-Cube连续流动氢化反应器、X-Cube连续流动合成反应器等。以上仪器适用于合成化学、药物研发、材料科学等学科，面向高校、科研院所、企业等客户提供高效率和创新的研发利器。 此次展示的仪器均获得过获得美国R&D100技术创新大奖。 美国CEM公司的核心产品Liberty全自动微波多肽合成仪，采用了具有革命性意义的创新环形电磁场技术，实现了多肽合成速度、纯度、难度、产率的神奇变化。自投放市场以来，受到了全球从事多肽合成相关领域研究人员的一致青睐与信任。Liberty已被公认为全球第一水平的研究级多肽合成设备。 Liberty全自动微波多肽合成仪大大缩短了多肽合成的时间，同时大大提高了多肽合成的成功几率和纯度。 客户对仪器的性能纷纷给出了很高的评价，对于Liberty在多肽合成纯度、时间、活性以及高难度多肽合成方面的卓越表现感到惊奇，特别是听到澳大利亚墨尔本大学研究人员用Liberty成功单次合成111个氨基酸多肽时，感到惊讶和不可思议。 Voyager是世界上第一套为放大反应设计的单模微波流动反应系统，是流动化学和第三代微波化学的完美结合。Voyager填补了药物和过程产物合成中合成困难和合成量大之间的缝隙，使合成量有了从毫克到千克的飞跃，突破了微波反应体积放大的限制，适合各种液体、固体和粘性试剂的化学反应。反应可以控温或控压到220℃和200psi。 在其他CEM聚焦微波合成平台如Discover 或Explorer上开发的合成方法均可以转移到Voyager系统上进行反应放大，而不需要额外的长时间的优化过程。也正是基于这些优秀性能，Voyager荣获2003年美国R&D100大奖。 获得R&D100大奖的 H-Cube 是Thalesnano公司研发的台式氢化反应系统，它为氢化反应创造了革命性的新方法。H-Cube将传统常规高压釜的高温、高压、间歇、大体积的反应改变成了微量、连续流动、小体积、链接部件少的安全性高的反应，解决了普通实验室传统氢化方法安全问题，并结合了微流动化学。配合可以自行填充的专利催化柱 CatCart，使得氢化反应无需投入和过滤催化剂，使用更方便。反应系统体积小，可以快速实现反应优化和催化剂筛选。同时使用H-Cube筛选催化剂一天即可完成传统条件下1~2个月的工作量，大大提高了科研效率，降低了劳动强度。使用H-Cube还可以实现快速氢化反应，即在1秒内完成催化氢化反应，实现高活性化学物质的高度还原选择性，完全不同于釜式催化氢化反应，传统高压釜反应中则很难实现这样的要求。 特别是在对含有多官能团的复杂化合物的还原中，令人惊奇的是使用H-Cube发现产生了不同的产物，并且可以控制生成不同产物和实现高选择性（95%），而在传统高压釜反应中则很难观察到这样的高度的选择性和可控性，只能得到单一或混合产物。 X-Cube是一款台式的连续流动化学反应系统，适用于高效，快速，安全的催化剂筛选，也可以进行加气反应及条件优化反应筛选。X-Cube不仅可以实现管式高温高压反应，还可以实现各种固载催化剂的加气反应，例如可以使用氢气、一氧化碳、二氧化碳、合成气（CO+H2）、氮气等气体原料。还可以使用固载酶，实现生物酶催化反应。X-Cube利用获奖产品H-Cube® 的优良技术，将反应底物和气体反应物有效地进行混合后在能够高达200℃及150bar的反应条件下进行连续流动反应。拥有高效率的微流动反应技术的X-Cube对于医药，精细化工，化学，石油化工等领域的催化剂和化学反应研究的化学家们，是一个理想的反应优化及催化剂筛选仪器。 电话：北京：010-65528800 上海：021-51086600 成都：028-85127107 广州：020-89609288 Email: sales@pynnco.com 网站：www.pynnco.com

p 　　肺癌是生存率最低的癌症之一，更让人沮丧的是在过去四十年中， strong 尽管癌症患者的总生存率提高了2倍多，但肺癌患者的生存率几乎没有提高。目前仅有5%的肺癌患者生存期超过10年。 /strong 造成这一困境的原因之一是业界缺乏针对肺癌的治疗靶点，但来自英国剑桥大学的科学家们可能改变这一现状。 /p p 　　肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌。 strong NSCLC约占肺癌总病例的85%。 /strong NSCLC依据病理学被细分为4类：肺腺癌(LUAD)，肺鳞状细胞癌(LUSC)，大细胞癌和未分化的NSCLC。鳞状细胞癌占所有NSCLC病例的25%至30%。在细胞水平上，LUAD倾向于起源于肺中的分泌性上皮细胞，而LUSC通常起源于位于主要和中央气道中的基底细胞。在分子水平上，已知LUAD具有表皮生长因子受体(EGFR)，V-Ki-Ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)和间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(ALK)的突变。而LUSC，有70-80%的患者存在性别决定区Y(SRY)-Box 2(SOX2)的扩增。与LUAD不同的是，目前尚无针对LUSC的确认治疗靶点，所以铂类化疗仍然是LUSC的一线治疗方法。 /p p style=" text-align: center " img width=" 484" height=" 246" title=" 微信图片_20180828103203.jpg" style=" width: 472px height: 242px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/c4a35f27-1b73-4988-be52-b9c635b68a83.jpg" / /p p 　　在一项研究中，剑桥大学的科学家发现在LUSC中，一种名为BCL11A的蛋白高度表达。BCL11A非生理水平的高表达在小鼠模型或细胞培养中促进鳞状样表型，而对其敲除后，则消除了异种移植肿瘤的形成。研究者们进一步揭示了BCL11A受SOX2的转录调节，并且是其致癌功能所必需的。 strong 并最终确认抑制SETD8(一种受BCL11A和SOX2调控的转录因子)，能够选择性地抑制LUSC生长，这使得SETD8成为一个潜在的LUSC治疗靶点。 /strong 这一结果发表在近期的《Nature Communication》上。 /p p 　　文章中报道，研究者们首先通过分析癌症基因组谱(TCGA)中LUSC和LUAD转录因子表达的数据，发现BCL11A和SOX2，在LUSC中，而非LUAD中，特异性地高度表达。接下来研究者利用小发夹RNA(shRNA)技术敲除了LUSC细胞株中的BCL11A基因，在小鼠中发现LUSC细胞丧失了异种移植肿瘤形成的能力 同时在小鼠和由基底细胞(LUSC癌细胞的源头)3D培养的类器官中发现提高BCL11A表达水平，会带来气道细胞和组织的异常形态学改变，证明BCL11A基因是LUSC的癌基因。 /p p 　　在另一方面，使用shRNA敲除SOX-2的LUSC细胞株也表现出类似的肿瘤形成能力的丧失，同时还伴有BCL11A基因表达水平的显著下降，而在这些细胞株中提高BCL11A的表达水平则部分改善了它们的肿瘤形成能力。这一结果说明BCL11A在SOX-2信号通路带来的转录因子改变中起到部分调节作用。进一步的染色质免疫沉淀序列分析和定量PCR分析证明BCL11A基因和SOX-2基因之间存在强直接调控关系，同时免疫共沉淀实验证明BCL11A蛋白和SOX-2蛋白之间存在直接相互作用。 /p p 　　接下来，研究者们利用多西环素诱导shRNA敲除技术筛选BCL11A/SOX2信号通路的可能治疗靶点，发现敲除SETD8基因，特异性地影响LUSC细胞株的肿瘤形成能力。这显示SETD-8可能是一个LUSC的治疗靶点。SETD8是含有SET结构域家族的成员之一，能催化组蛋白H4 Lys20的单甲基化，而组蛋白H4参与募集信号蛋白或染色质修饰。此外，SETD8在维持皮肤分化中起作用，并且在多种癌症类型中失调。最后小分子抑制剂NSC663284抑制SETD-8，可以选择性地杀死LUSC细胞株，并使LUSC细胞株对顺铂化疗更加敏感，证明了该靶点的潜力。 /p p 　　该文章的第一作者，剑桥大学研究助理Kyren Lazarus博士表示：“我们的研究揭示了这个难题(LUSC的分子机制和治疗靶点)中的一个重要部分，现在我们正在积极尝试制造新药物。” /p p style=" text-align: center " img width=" 88" height=" 134" title=" 微信图片_20180828103218.jpg" style=" width: 105px height: 165px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/66ef0ac0-652c-4f23-8632-bff6a9eed40b.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 剑桥大学药理系讲师Walid Khaled博士 /strong /span /p p 　　文章的通讯作者，剑桥大学药理系讲师Walid Khaled博士说：“开发靶向疗法是改善患者治疗前景的一个真正机会。得益于英国癌症研究中心新药研发资助，我们正致力于开发小分子药物，特异性阻断LUSC细胞中的BCL11A，破坏BCL11A与其他蛋白质的关键相互作用。我们正与剑桥大学生物化学系和CRUK Beatson药物研发部门的同事密切合作，以期实现这一目标。” /p p 　　英国癌症研究中心首席科学家Karen Vousden教授说：“确定潜在的可用药物靶点是精准医学之路早期的关键阶段。尽管这项工作离改善患者治疗还有很多工作要做，但这是实现这一目标的基础。我们期待着观察这一发现如何沿着研发管线继续前进。” /p p 　　参考资料： /p p 　　[1]. Scientists discover first step towards finding a new, targeted lung cancer treatment. Retrieved August 22, 2018, /p p 　　[2]. Khaled, et al., (2018). BCL11A interacts with SOX2 to control the expression of epigenetic regulators in lung squamous carcinoma. Nature Communications, /p p 　　[3]. squamous-cell-lung-cancer. Retrieved August 22, 2018 /p p 　　[4]. Walid Khaled. Retrieved August 22, 2018 /p p /p

演讲嘉宾：于海波 Ph.D. 研究员北京协和医学院中国医学科学院药物研究所嘉宾介绍：2005年 中国协和医科大学博士学位2008年-2013年 美国约翰霍普金斯大学医学院神经科学系、离子通道中心进行博士后研究2014年-至今 北京协和医学院药物研究所担任课题组长，研究员。承担国家自然科学基金青年项目和面上项目，目前主要从事以离子通道为靶点的高通量药物筛选、药物发现和分子调控机制研究。讲座时间：2016年12月20日周二 10:00报名参加，好礼相送http://go.moleculardevices.com/l/83942/2016-11-15/6hylg2?cmp=70170000000vAjo讲座介绍：离子通道是一类非常重要的跨膜蛋白，400多个离子通道基因被克隆鉴定。大约90多种离子通道基因突变可导致离子通道疾病的发生。离子通道已经跃居为仅次于GPCR的第二大药物靶点。长期以来，由于其结构和功能的多样性，导致了离子通道药物评价方法的高挑战性，而手动膜片钳技术要求高、通量低，限制了药物发展的速度。过去10年来，离子通道HTS仪器和多种离子通道检测方法的发明问世，已经显著促进了离子通道药物研究的发展。本讲堂将主要介绍离子通道为靶点的高通量筛选的建立以及应用。

合肥美亚光电技术股份有限公司(以下简称“美亚公司”或“公司”)近日收到了由安徽省科技厅转发的科技部文件《科技部关于高端检漏仪器设备的研制及应用开发等4个国家重大科学仪器设备开发专项项目立项的通知》(国科发财[2012]1025号)，该通知确定由美亚公司牵头实施的“红外激光解离光谱-质谱联用仪的研制与产业化”项目被列为2012年度国家重大科学仪器设备开发专项项目。对于此项目的立项，公司提示如下： 　　一、项目的主要内容 　　1、项目名称(编号)：红外激光解离光谱-质谱联用仪的研制与产业化(2012YQ220113) 　　2、项目组织部门：安徽省科学技术厅 　　3、项目牵头单位：合肥美亚光电技术股份有限公司 　　项目第一技术支撑单位：中国科学技术大学 　　项目其他参与单位：复旦大学、同济大学、东华理工大学、安徽大学、第二军医大学附属东方肝胆外科医院 　　4、项目起止时间：2012年10月至2017年9月 　　5、项目经费预算：总经费9082万元，其中国家重大科学仪器设备开发专项资金4541万元。该项目美亚公司将以自有资金投入经费4541万元。 　　6、项目总体目标： 　　攻克离子红外光谱结构分析、高性能离子质量选择和富集等关键技术，集成多种离子源以及专用数据处理分析软件，研制出具有自主知识产权的集红外光谱、质谱分析等功能于一体的红外激光解离光谱-质谱联用分析仪器，并成功应用于大气气溶胶污染物组份分析、肝细胞癌分子标志物筛选和早期诊断，丰富仪器设备功能，完善产品工程化研究和质量保障体系建设，提升产品质量。项目验收后3年内，形成年产10台的生产能力，并在国内外市场进行推广，为生物技术、生命科学研究提供技术手段支撑。 　　7、项目主要预期成果： 　　(1)仪器开发，包括成套科学仪器设备(红外激光解离光谱-离子阱质谱联用分析仪器和红外激光解离光谱-飞行时间质谱联用分析仪器)、核心技术与关键部件、操作软件与数据库等“软”系统。 　　(2)应用开发，包括在环境安全、燃料燃烧和肝癌诊断等领域开发新方法或解决方案、开发可拓展仪器应用领域的关键部件、开发数据库或数据集以及支撑服务重大科技任务或重大热点问题。 　　(3)工程化开发，包括工程化能力和成套技术档案文件。 　　(4)产业化方案，在项目验收后3年内，建立产品中试生产线，预计实现年产10台的生产能力，同时具备特殊需要定制生产的能力 预计约可实现年销售收入1.2亿元的直接或间接经济效益。 　　二、项目批复后对公司的影响 　　此项目获批，标志着美亚在新的技术领域跨出了重要一步，红外激光解离光谱-质谱联用仪的研制与产业化，对公司在环境安全和医疗健康等领域的新产品研发和市场开拓及未来公司业绩的提升将具有积极的影响。 　　三、风险提示 　　此项目时间跨度较大，研发内容具有较高难度等不确定性因素，可能无法达到预期的产品产业化能力和经济效益。请投资者注意投资风险。公司将根据项目进展情况及时履行信息披露义务。 　　此项目相关可行性研究报告公司将另行披露。 　　特此公告。 　　合肥美亚光电技术股份有限公司董事会 　　二〇一二年十一月三十日

8月4日，中国科学技术大学生命科学与医学部周荣斌、江维教授团队与转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏团队合作，在Science以“First Release”的形式在线发表题为“Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression”的“Research Article”研究论文，报道了下丘脑-垂体轴及其产生的激素α-MSH在介导肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制中的关键作用。肿瘤诱导的免疫抑制是其逃避免疫监视和攻击的重要原因。靶向PD-1和CTLA-4等靶点的免疫检查点治疗（ICT）策略在一定程度上能够逆转肿瘤免疫抑制并取得了较好的治疗效果，但临床响应性还比较低，需要进一步揭示肿瘤免疫抑制机制并寻找新的免疫治疗靶点和策略。肿瘤患者经常遭受抑郁、恐惧、焦虑等精神或情感应激，且流行病学研究发现长期抑郁、压力会加速肿瘤的发展并削弱肿瘤免疫治疗的效果，表明神经系统及其介导的应激反应在肿瘤生长和免疫调控中发挥重要作用。下丘脑-垂体（HP）轴是神经内分泌系统的重要组成部分，也是机体感应应激反应的重要调节中枢。过去的研究发现HP可通过产生激素如促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素和催乳素调节免疫反应。此外，在肿瘤患者中HP产生的雌激素、孕激素和糖皮质激素等一些下游激素或效应物显著升高，提示神经内分泌系统和HP轴可能调节肿瘤免疫，但是HP轴在肿瘤免疫中的作用及免疫系统感应肿瘤诱导的神经应激的机制尚不清楚。在该项研究中，研究人员通过构建不同的肿瘤模型（ICT抵抗的LLC和B16F10-GMCSF肿瘤以及敏感的MC38和MCA205肿瘤）来研究下丘脑-垂体轴在肿瘤免疫中的作用，发现荷瘤小鼠血清中α-MSH浓度显著升高，但垂体产生的其他激素如内啡肽、促甲状腺激素、催乳素、卵泡刺激素、黄体生成素等无显著差异。与此同时，研究人员发现荷瘤小鼠下丘脑室旁核（PVH）神经元被激活，并且垂体中叶负责编码α-MSH合成的蛋白POMC的表达也显著增强，表明肿瘤可促进下丘脑活化和垂体α-MSH产生。为了进一步研究POMC及其产物α-MSH在肿瘤免疫中的作用，研究人员利用立体定位注射腺病毒载体的的方式敲低垂体Pomc基因的表达，随后进行荷瘤实验。结果显示敲低垂体Pomc的表达能够显著抑制不同皮下肿瘤的生长。同时，在B16F10肺转移模型和LLC原位肿瘤模型中，敲低垂体Pomc的表达也能够显著抑制肺部转移灶数目和肺部结节数量。进一步研究人员发现敲低垂体Pomc表达能够增强抗肿瘤免疫能力，同时抑制髓系造血和肿瘤相关髓系细胞（MDSCs和TAMs等）的聚集。这些结果表明垂体来源的α-MSH通过诱导髓系造血和免疫抑制促进肿瘤生长。为了探究α-MSH通过何种受体参与调控肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制，研究人员检测了α-MSH的受体的表达情况，发现MC5R在骨髓造血前体细胞高表达。通过构建Mc5r全身或条件型缺陷小鼠进行荷瘤实验，研究人员发现Mc5r缺陷可以显著地增强抗肿瘤免疫并抑制不同类型肿瘤的发生发展。此外，Mc5r缺陷可以抑制肿瘤诱导的髓系造血。更为重要的是，不管是ICT敏感还是抵抗的肿瘤模型中，利用多肽抑制剂阻断MC5R均可抑制肿瘤生长，且MC5R多肽抑制剂与抗PD-1抗体联合使用可提高ICT的效率。最后，研究人员探讨了上述研究的临床相关性，发现非小细胞肺癌（NSCLC）和恶性头颈癌（HNC）患者血清中α-MSH浓度显著升高并与外周血中的MDSCs比例呈正相关。论文链接：10.1126/science.abj2674

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p 　　在国家自然科学基金项目(项目编号：81303253)等资助下，北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室屠鹏飞教授团队研究揭示了传统中药苏木的抗神经炎症活性成分苏木酮A的直接作用靶点蛋白为肌苷-5& #39 -单磷酸脱氢酶2(IMPDH2)，相关研究成果以“Highly selective inhibition of IMPDH2 provides the basis of anti-neuroinflammation therapy”(选择性靶向抑制肌苷-5& #39 -单磷酸脱氢酶2对治疗神经炎症有重要作用)为题于2017年7月4日在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(PNAS)上在线发表，论文链接：http://www.pnas.org/content/114/29/E5986.full。屠鹏飞教授和曾克武副研究员为本论文的共同通讯作者。 br/ /p p 　　药物靶点是药物作用于人体最为直接、初始和重要的生物学基础，是药物发挥治疗作用的源头，因此药物靶点的揭示和阐明对于深入理解药物的作用机理至关重要。与西药在设计研发之初就有一个明确的靶点所不同的是，中药是人们在日常生活实践中慢慢积累和认识的，因此目前大多数中药的作用靶点均不明确，这严重阻碍了人们对中药作用机理的认识，同时也不利于临床合理用药。因此，中药活性成分作用靶点的鉴定和阐明一直是中药研究领域的热点问题，非常具有挑战性。 /p p 　　屠鹏飞教授团队经过前期的大量研究，将当前化学生物学领域的分子探针概念引入到中药活性成分的靶点鉴定中，即将中药苏木的抗神经炎症活性成分苏木酮A改造成生物素分子偶联的化学探针，进而从神经小胶质细胞中“钩钓”其直接作用靶点蛋白，结果发现肌苷-5& #39 -单磷酸脱氢酶2(IMPDH2)是其发挥抗神经炎症作用的一个关键靶点。进一步研究又发现，苏木酮A可以通过对靶点蛋白IMPDH2的共价修饰，进而诱导其变构失活，抑制靶点蛋白下游的多条炎症相关信号通路的激活，最终实现抗神经炎症作用。这一研究成果不仅揭示了中药活性成分苏木酮A的抗炎作用机理，同时也在IMPDH2蛋白上发现了一个全新的药物作用位点，对于今后以IMPDH2蛋白为靶点的抗炎和免疫抑制药物的设计和研发具有重要的指导意义。 /p p br/ /p

p 　　7月4日，国际著名学术期刊《美国科学院院刊》(PNAS)在线发表了我室屠鹏飞教授研究团队题为“Highly selective inhibition of IMPDH2 provides the basis of anti-neuroinflammation therapy”的研究论文，深入阐明了中药活性成分苏木酮A(sappanone A)发挥抗神经炎症作用的分子靶点及其作用机制。屠鹏飞教授和曾克武副研究员为本论文的共同通讯作者，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室为第一单位。 /p p style=" text-align: center " img title=" 1.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201707/insimg/2b3d780a-d537-4019-bc15-2a5388fe2a77.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 论文网站截图 /strong /p p 　　中药是我国最具特色和原创思想的物质财富，是中国走向世界的一张名片。然而，长期以来中药研究只注重临床实践，而缺乏循证医学的直接实验证据，特别是药效物质和作用靶点不明确，因而难以深入揭示其治疗疾病的分子机理，严重制约了中药现代化和国际化。苏木是传统活血化瘀中药，在民间应用于治疗跌打损伤及缺血性脑中风，虽然疗效明确，但是其药理机制和分子靶点均不清楚。 /p p 　　屠鹏飞教授团队经过多年的探索，创造性地将当前化学生物学领域的新兴技术引入到中药研究。即将中药活性分子改造成为化学探针，利用反向药物寻靶策略从细胞中“钩钓”相应的药物靶点，进而针对所发现的靶点开展深入的生物学功能和分子药理机制研究，从靶点源头上诠释中药活性成分的治病机理。团队的研究在今年取得突破，发现中药苏木的关键活性成分苏木酮A发挥抗神经炎症的作用靶点为IMPDH2，即苏木酮A可通过直接作用于神经小胶质细胞中靶点蛋白IMPDH2的140位半胱氨酸位点，诱导其发生变构失活，进而抑制下游NF-κB等炎症相关信号通路，发挥抗神经炎症作用。该研究的意义在于阐明了苏木抗神经炎症的直接靶点，进而从细胞分子层面解释了其抗炎作用的分子机理 同时也为进一步指导临床精准用药和中药国际化推广奠定了理论基础。 /p p 　　上述研究结果发表在《美国科学院院刊》(PNAS)。研究团队中的廖理曦(博士1年级)、王丽超(博士2年级)、宋小敏(硕士2年级)为本论文的共同第一作者。该工作获得了国家自然科学基金项目(No. 81303253，30873072)和国家重大新药创制项目(No. 2012ZX09301002-002-002)的资助。 /p p style=" text-align: center " img title=" 2.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201707/insimg/ec9ec2e2-521c-48e0-8a51-6bd888cc0039.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 屠鹏飞教授(中)，曾克武(右二)，王丽超(右一)，廖理曦(左二)，宋小敏(左一)。 /strong /p p 　　延伸阅读： /p p 　　屠鹏飞，教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者。承担了国家和省部级项目70余项。成功研制二类新药2项，获得新药证书4个。研究成果以第一完成人获得国家科技进步奖二等奖1项，教育部自然科学奖一等奖、科技进步奖一等奖、科技进步奖(推广类)一等奖各1项，教育部自然科学奖二等奖、科技进步奖二等奖各1项，中华中医药学会李时珍医药创新奖1项。发表论文710多篇，其中SCI收载300多篇，著作14部，授权专利42项。其本人荣获2016年度“全国脱贫攻坚奖创新奖”、“全国最美生态公益人物”和2017年度“全国创新争先奖奖状”等荣誉。 /p p 　　曾克武，副研究员，硕士生导师。长期从事天然活性分子探针的发现与药物靶标鉴定研究。发表学术论文60余篇，其中SCI论文52篇，包括PNAS，Cancer Letters，Neuropharmacology，Scientific Reports，Toxicology and Applied Pharmacology，Journal of Cellular Biochemistry等国际学术期刊。申请专利5项，承担国家级省部级科研项目3项，国际合作课题3项。 /p p style=" text-align: right " 　　北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室 /p p style=" text-align: right " 　　北京大学中医药现代研究中心供稿 /p p & nbsp /p

科创板IPO即将迎来“科八条”发布后的第二家上会企业。8月9日，上交所上市委审议公告显示，江苏先锋精密科技股份有限公司（下称“先锋精科”）将于8月16日在科创板上会审核。招股书显示，先锋精科聚焦半导体设备核心零部件，是国内半导体设备精密零部件行业有影响力的企业之一，也是国内半导体刻蚀和薄膜沉积设备细分领域关键零部件的精密制造专家。公司自设立起即坚持面向经济主战场、面向国家重大需求、优先服务国内本土半导体设备企业的战略方针，深耕半导体设备精密零部件“卡脖子”领域。公司是全球为数不多的已量产供应7nm及以下先进制程国产刻蚀设备关键零部件的供应商，直接与国际厂商竞争，2023年度，公司可应用于7nm及以下先进制程的产品收入占比达16.80%。在国产CCP高容性高能等离子体刻蚀领域，公司批量生产的腔体已规模化应用在国际最先进的7nm及以下芯片刻蚀设备；在国产主流等离子LED芯片刻蚀领域，公司是该类设备反应腔室套件的核心供应商；在氮化镓基LED MOCVD领域及12寸PECVD领域，公司是该类设备关键工艺部件——匀气盘的核心供应商。从全球范围看，半导体设备内使用的高端器件市场主要为国外厂商所垄断，其中加热器是半导体设备零部件中技术难度较高、工艺制造较为复杂且具备完整功能的高端器件之一。经过多年自主研发，先锋精科已是国内少数已实现量产晶圆加热器。为持续推动半导体产业发展，增强产业创新能力和国际竞争力，我国近年来推出了一系列鼓励和支持半导体产业发展的政策，如《新时期促进集成电路产业和软件产业高质量发展的若干政策》（2020 年 8 月颁布）等，明确支持国内半导体设备领域企业发展，给国内相关领域的优质企业提供了难得的发展机遇。强大的产品能力优势叠加政策的利好，先锋精科表示，将继续坚持面向经济主战场、面向国家重大需求的战略方向，聚焦服务民族半导体设备企业，持续陪伴及助力中国半导体设备发展壮大，与客户共同迭代创新技术，努力保障我国半导体供应链安全。

黄山，峰岩青黑，遥望苍黛，万物生长。 谱育科技ICP-MS入驻了安徽省地质矿产勘查局332地质队，在黄山新安江畔，为安徽地质局深入开展矿产资源勘查、土壤监测质量管理等提供数据支持。挑战：高难度样品测试为了增强环境土壤样品、水质样品及地质样品中微量元素的分析测试能力，安徽省地质矿产勘查局332地质队测试中心（以下简称“测试中心”） 通过公开招标的形式采购ICP-MS，一场国内外厂商实力和仪器性能的争夺赛就此拉开。测试中心客户要求使用ICP-MS分析某疑似土壤样品中的20多种元素，浓度未知，且分析元素贯穿整个质量轴，从最低质量6Li到高质量238U均有涉及，高难度气息已迎面袭来，这对仪器的分析检测能力和去干扰能力来说是个极大的考验。从拿到样品到制定实验方案，再到配试剂、消解、分析、数据处理环环相扣，谱育科技从各仪器厂商中脱颖而出，获得客户认可，测试中心多方数据比对结果：谱育科技SUPEC 7000 ICP-MS检测结果平行性良好，实验方法稳定可靠、准确度高，对照样品结果均准确。认可：国产仪器，熠熠闪光谱育科技SUPEC 7000 ICP-MS入驻安徽省地质矿产勘查局332地质队已有半年之久，也获得了客户的啧啧称赞。“谱育科技的ICP-MS对于金属元素多元素同时测量特别的方便，在进行土壤微量元素测试的时候表现也很稳定；值得一提的是，在我队找矿项目中进行的稀有元素分析测试提供了较大的支持，也希望未来能开发出更多的方法和应用，挖掘出更多的潜力，为大家创造更多的效益。” 332地质队客户如是说。从入选到样品检测，再到获得项目、设备安装投入使用，显示了谱育科技成熟的方案执行能力和设备分析检测实力，也进一步证明了国产仪器的各方性能均在不断崛起，可比肩国际。SUPEC 7000 ICP-MS及土壤检测应用

英国《自然遗传学》19日在线发表的一项研究显示，美国科学家使用CRISPR/Cas9基因编辑技术，发现了对人类免疫缺陷病毒(HIV)感染不可或缺的新型基因，能预防HIV感染，但不会影响细胞存活性，这使得它们成为了极具前景的候选药物或基因疗法靶点。　　HIV即艾滋病病毒，是艾滋病发病的原因。其通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，使各种疾病在患者体内“肆虐”，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，人类很难研制出特异性疫苗，因而至今无有效治疗方法，对全世界人类健康造成了极大威胁。　　此次，美国怀特黑德生物医学研究所、哈佛—麻省理工学院博德研究所、麻省总医院拉根研究所合作，使用CRISPR/Cas9方法建立了一个T细胞库。T细胞是HIV的天然宿主，在这个T细胞库中，人类基因组中的绝大多数基因首先被逐个灭活(基因治疗策略的一种，通过在DNA或mRNA等水平上干扰某些致病基因正常表达中的转录、翻译等环节，从而封闭该基因的表达和功能)。随后，研究团队让这些细胞感染HIV，并筛选了变异后能使细胞对HIV感染免疫、且不会影响正常细胞功能的基因。　　研究中，团队总共发现了5个这样的基因，其中两个基因已知与HIV感染关系密切 还有3个新的基因表现突出，且在后续功能性实验中和从健康人类捐赠者身上分离出的T细胞中分别验证了他们的发现。　　此前，研究人员使用传统技术筛选了对HIV感染有重要作用的宿主因素，并识别出了候选靶点，但不同的筛选少有交集。此次的研究成果则极大可能会为抗HIV疗法带来高效的潜在靶点。　　编辑圈点　　狡猾的HIV病毒，会藏身、能隐身，还会变异。对于治愈艾滋病，人类还没有好办法。以CRISPR/Cas9为基础的基因编辑技术，已经在一系列基因治疗的应用领域展现出广阔前景，如何利用它对付HIV病毒，也成为目前国际上的研究热点。美国科学家的这一发现，令人振奋。但它还属于基础研究，真正应用临床，还要漫长岁月。每一次这样技术突破的背后，承载着千万艾滋病病毒感染者的期望。希望新的技术能早日给艾滋病治疗带来新的方案。

分子相互作用分析仪是一种用于研究分子间相互作用的重要工具，在生命科学、临床医学、环境检测、药物研究等多个领域发挥着重要作用。近年来，研究分子间相互作用的技术层出不穷，进而分子互作仪器市场的品牌得以丰富。近期，仪器信息网建立“重新认识分子互作”话题，基于此话题，特向相关仪器企业约稿，本期为NanoTemper公司供稿，NanoTemper公司自2010年以来，推出包括基于微量热泳动技术、光谱位移技术的多款分子互作仪。仪器信息网: 请回顾一下贵公司分子互作仪技术的发展历程。NanoTemper：公司于2010年推出了第一款基于微量热泳动技术的检测仪器Monolith NT.115（图1）。用于分子间相互作用分析的微量热泳动技术（MST）来源于一种物理现象，热泳动或称为Ludwig-Soret效应。该现象于1856年由生理学家Carl Ludwig和物理学家及化学家Charles Soret所发现。他们观察到溶液中的分子会在温度梯度场中定向移动，但对这一现象的了解甚少。Stefan Duhr 和Philipp Baaske在慕尼黑大学攻读PhD期间阐明了热泳动的理论基础，由此获得了两项专利并于2008年创办了NanoTemper Technologies公司。随着工业用户的增多，对高通量检测的需求越来越迫切。NanoTemper公司于2014年推出了自动化的检测仪器Monolith NT.Automated(图2)。在第一款Monolith NT.115上市10年之际，即2020年，NanoTemper公司基于用户的反馈对该产品线进行了全面升级，推出了全新的Monolith系列仪器（图3）。图1 Monolith NT.115图2 Monolith NT.Automated图3 Monolith2022年NanoTemper公司再次推出了首个基于光谱位移技术(Spectral Shift)的亲和力筛选平台Dianthus（图4）。与微量热泳动技术一样，光谱位移技术需要对其中一个分子进行荧光标记，然后将其与梯度稀释的配体混匀。而在检测时则直接使用590nm的光激发样品，仪器会同时监测双波长（650nm和670nm）下配体结合引起的光谱位移，通过双波长的荧光强度比值与配体浓度拟合，仅需1分钟即可精确计算样品间的kd值。此外，搭载光谱位移技术(Spectral Shift)的全新Monolith X很快也将和大家见面。图4 Dianthus仪器信息网: 当前贵公司主推的产品有哪些？ 相较于市场上其他产品有何技术优势？NanoTemper：目前我们公司主推的产品有基于光谱位移技术(Spectral Shift)的亲和力筛选平台Dianthus以及整合微量差示扫描荧光技术（nanoDSF），背反射技术（Backreflection），动态光散射技术（DLS）和静态光散射技术（SLS）的多参数蛋白稳定性分析仪Panta。对于大分子相互作用分析，我们的光谱位移技术检测一个kd仅需1min，检测不依赖于样品的分子量，无需担心分子量过低导致信噪比差或检测不到结合。无需固定样品，直接在溶液中进行检测，非常适用于多元结合或共价结合检测。而微量热泳动技术则可以选配不同的荧光检测通道，通过融合表达荧光蛋白如GFP或特异性标记His-tag的染料实现免纯化检测，直接在裂解液中检测样品的亲和力。或者通过UV检测器基于蛋白内源荧光进行无标记检测。此外，我们公司的产品还有一个特点，就是完全没有液流系统，无需繁琐的清洗维护。仪器信息网: 贵公司大分子相互作用仪的主要应用领域有哪些？NanoTemper：主要集中在生命科学及医学研究领域，例如疾病机理研究，药物研发，结构生物学，植物科学等。仪器信息网: 您如何评价目前大分子相互作用仪的应用情况？ 应用过程中还有哪些亟待解决的问题？ NanoTemper：大分子相互作用仪的操作和实验优化难度较高，在一定程度上限制了用户特别是科研用户的使用。将实验外包又面临着高昂的检测费用，通常检测一对亲和力的价格大约在8千到1万元，还无法保证结果。针对该问题，我们公司在持续进行仪器和软件的迭代，尽可能的简化检测流程。特别是今年新推出的光谱位移技术，极大的降低了实验门槛。此外，大分子相互作用分析实验对样品的纯度，均一性，稳定性要求较高，在检测过程中会遇到数据质量低甚至检测不到结合的情况，而用户可能在做了多轮尝试后才意识到样品质量的问题。我们在开拓分子互作市场时意识到这一问题的重要性，研发了多参数蛋白稳定性分析仪Panta(图5)以及蛋白表达筛选仪Andromeda(图6)并积极组织讲座交流活动，帮助客户了解样品质量的重要性，获取有天然构象的高质量蛋白，更加理性的开展相互作用分析实验。我们的这一方案已经在一些药企中成功应用，也希望行业内能够不断涌现新技术，帮助用户更好的完成相互作用分析实验。图5 蛋白稳定性分析仪PR Panta图 6 蛋白表达筛选仪Andromeda仪器信息网: 您认为， 未来几年大分子相互作用仪的热点市场需求有哪些？NanoTemper：不可成药靶点相关研究将成为热点市场需求。传统的药物研发方法是寻找能够结合酶或受体活性位点的药物，通过占据驱动的药理学作用模式 (MOA) 来控制蛋白功能。但是并非每一个影响疾病进展的蛋白都可以通过这种模式进行活性调节。如果一个蛋白没有固定的构象或适宜的与活性相关的结合位点，就无法通过药物与之结合而直接控制其功能，这种蛋白被称为不可成药的靶点。多达70~80%的蛋白靶点到目前还是不可成药的，因此风向也慢慢从传统药物靶标转向了这些更具挑战性的“不可成药”靶标。像炙手可热的蛋白降解靶向嵌合体PROTAC，分子胶水等便是对“不可成药”的蛋白进行降解，从而达到治疗效果。这些新兴的药物研发方式给相互作用分析带来了新的挑战，当然也伴随着更大的市场需求。受访人简介：张玺 NanoTemper应用专家毕业于南开大学生命科学学院，长期从事生命科学领域仪器应用及技术支持相关工作，积累了丰富的应用经验，帮助大量用户解决分子间相互作用分析和蛋白稳定性检测难题。

研究人员识别新的C9orf72-相关ALS蛋白质靶点在最新发表于《Science》的研究中，科学家们发现：以被称为SUPT4H1的单个蛋白质为靶点，能够减少C9orf72基因扩张所创造的三种毒性实体的水平。这一发现暗示，SUPT4H1可能作为有前途的候选者，为C9orf72基因导致的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者开发疗法。这项研究由美国ALS协会支持，由梅奥诊所Leonard Petrucelli博士和斯坦福大学Aaron Gitler博士领导，其他共同领导的研究人员包括：Nicholas Kramer博士、Yari Carlomagno博士、Fen-Biao Gao博士和Yong-Jie Zhang博士。ALS也被称为卢伽雷氏症，是一种侵犯大脑和脊髓中神经细胞的进行性神经退行性疾病。最终，ALS患者会失去发起和控制肌肉活动的能力，导致完全瘫痪和死亡。该病目前尚无治愈或有效治疗方法。C9orf72基因扩张包含很长的六核苷酸序列（GGGGCC）重复。扩张会导向产生两种不同的RNA分子（称为“正义”和“反义”转录），以及多种被称为二肽重复蛋白（DPRs）的不寻常蛋白质。证据表明，两种转录物和DPRs都会导致毒性，目前正在开发治疗方法以减少它们（的水平）。新的研究调查了减少酵母转录因子Spt4（人类中被称为SUPT4H1）的影响。转录因子控制RNA从基因的产生，具体到Spt4，它控制长的（而非短的）重复基因区域的伸长（elongation）。因此，论文作者们认为：减少Spt4可能减少突变基因长扩张区域的表达，而不影响非扩张基因（C9orf72基因扩张导致的ALS患者也携带一个正常非扩张基因）。他们发现，减少酵母中的Spt4数量，能够同时减少来自C9orf92扩张基因的正义和反义转录物以及DPRs的数量，但不影响来自非扩张基因的转录物水平。在果蝇和蠕虫C9orf72突变模型中，研究人员看到了相似的结果，治疗还改善了生存状况。在源于ALS患者的人类细胞中，减少SUPT4H1也具有相似的效果，而且没有明显的毒性迹象。“这项研究凸显了一个潜在重要的疗法开发新靶点”ALS协会首席科学家Lucie Bruijn博士说，“当前通过反义疗法来减少扩张C9orf72基因表达的工作将继续进行，我们对这种方法的前景感到非常兴奋。但与此同时，必须尽一切努力开发其他有前途的方法，新的研究结果暗示，以SUPT4H1为靶点可能为C9orf72基因突变导致的ALS提供新的和强大的治疗途径。”

p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " strong 仪器信息网讯& nbsp /strong span style=" text-indent: 2em " 冠状病毒是一类严重危害人类和动物健康的病原微生物，属于具有大量天然宿主的一类RNA病毒。该病毒极易发生基因重组和变异，具有遗传多样性，迄今为止，已不断有新亚型或新的冠状病毒出现。冠状病毒上的S蛋白、PLpro和3CLpro是药物开发的良好靶点，本文整理并总结了基于靶标发现的潜在药物。 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" text-indent: 2em " /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/38dd544f-4905-4c6c-899f-7d2e0b1a4099.jpg" title=" 截屏2020-03-30上午11.54.47.png" alt=" 截屏2020-03-30上午11.54.47.png" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 冠状病毒是一种有包膜的、非节段的单股正链RNA病毒，属于巢病毒目（nidovirales）冠状病毒科（Coronaviridae）正冠状病毒亚科（ortho-coronavirinae）。由于病毒包膜上有向四周伸出的突起，形如花冠而得名。冠状病毒亚科进一步细分为四类，即α、β、γ 和 δ 冠状病毒。冠状病毒在自然界中广泛存在，其自然宿主包括人类和其他哺乳动物如牛、猪、犬、猫、鼠和蝙蝠等。 strong 目前，已经鉴定出六种人类冠状病毒，其中包括α属的HCoV-29E和HCoV-NL63；β属的HCoV-OC43、HCoV-HKU1、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征相关冠状病毒（MERS-CoV）。 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 另外，近期从武汉市不明原因肺炎患者下呼吸道分离出的冠状病毒，世界卫生组织初步命名为2019-nCoV。2020年2月12日，国际病毒分类委员会宣布新型冠状病毒（2019-nCoV）的正式分类名为 span style=" color: rgb(192, 0, 0) " 严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV-2） /span 。研究者将来源于武汉的新型冠状病毒序列与已知的“SARS冠状病毒”“MERS冠状病毒”进行了比较，发现 strong 6个新型冠状病毒序列几乎一致，其与SARS的同源性更高，相似性约为70%，与MERS相似性约为40%。 /strong strong 序列差异主要在ORF1a和编码S-蛋白的spike基因上，这是冠状病毒与宿主细胞作用的关键蛋白。 /strong /p p style=" text-align: center text-indent: 2em line-height: 1.75em " strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 冠状病毒蛋白靶点结构研究进展 /span /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 冠状病毒是最大的一种核糖核酸病毒（26～32kb），其基因组为单股、正链RNA。编码非结构蛋白（Nps）的复制酶基因占据了基因组的三分之二，而结构蛋白和辅助蛋白仅占病毒基因组的三分之一。目前已经解析出了许多冠状病毒相关的蛋白质结构，如SARS-CoV S糖蛋白（PDB ID：5WRG）（图1A）、MERS-CoV N蛋白的C末端结构域（PDB ID：6G13）（图1B）、MERS-CoV N蛋白的N末端结构域（PDB ID： 4UD1）（图1C）。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/fd7a83a8-25f3-48a0-989e-958bb95bc364.jpg" title=" 截屏2020-03-30上午10.38.54.png" alt=" 截屏2020-03-30上午10.38.54.png" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 病毒体与宿主细胞的初始附着是通过S蛋白与其受体之间的相互作用而开始的。根据研究报道，S蛋白具有受体结合活性和膜融合活性，是冠状病毒感染细胞的关键蛋白。研究发现在大多数冠状病毒中，S蛋白被宿主细胞弗林蛋白酶（Furin）样蛋白酶切割成S1和S2两种单独的多肽。S1的主要功能是与宿主细胞表面受体结合，而S2亚基则负责介导病毒-细胞以及细胞-细胞膜的融合。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 在对近期的SARS-CoV-2 S蛋白进行研究时发现，虽然SARS-CoV-2 S蛋白中与ACE2蛋白结合的5个关键氨基酸中有4个发生了变化，但变化后的氨基酸，却没有影响SARS-CoV S蛋白与ACE2 蛋白互作的构象。与SARS-CoV S蛋白相比，突变体后的SARS-CoV-2 S蛋白结构与ACE2 蛋白相互作用能力，由于丢失的少数氢键有所下降，但仍然达到很强的结合自由能，说明SARS-CoV-2 是通过S蛋白与人ACE2相互作用感染人的呼吸道上皮细胞。 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em line-height: 1.75em " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 疫苗和治疗药物研究进展 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 为了控制病毒的爆发，研究者们开发了针对 SARS¯ CoV 和 MERS¯ CoV 的疫苗。不同的疫苗有不同的制备方法下表中列出了这些方法的发展和优缺点。 /p p style=" text-align: center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202003/uepic/446bbee2-3399-4764-a3f5-0339be331bc9.jpg" title=" 截屏2020-03-30上午10.59.39.png" alt=" 截屏2020-03-30上午10.59.39.png" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 迄今为止，大多数研究只集中在SARS疫苗的开发上，研究过程中使用了动物模型，但是这些模型并不能概括人类发生的严重临床疾病。 strong 综合SARS 和 MERS 疫苗的研究经验。发现冠状病毒疫苗的研究主要靶标是冠状病毒的S蛋白。疫苗不仅需要诱导体液和细胞免疫应答，还需要诱导黏膜免疫应答并借助佐剂来诱导 Th1 和 Th2 途径的平衡。也就是说成功的疫苗必须在不引起过度免疫激活的情况下达到保护的平衡。 未来还需加强对 SARS-CoV 和 MERS-CoV 等疫苗的研发。 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 对于目前的 SARS-CoV-2，据新华社报道，美国医学专家正与中国同行合作研发针对新型冠状病毒的疫苗，美国休斯敦贝勒医学院彼得霍特兹教授通过电子邮件表示，贝勒医学院正在与美国得克萨斯大学、美国纽约血液中心以及中国上海复旦大学合作开发疫苗。目前，尚无针对 SARS-CoV、MERS-CoV、 & nbsp SARS-CoV-2 和其他 HCoV 感染的特异性疗法，患者主要接受支持性治疗，并辅以多种药物组合，包括使用抗体、干扰素以及病毒和宿主蛋白酶的抑制剂。& nbsp /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 此外，除了针对SARS外，有研究报道了一种针对MERS-CoV S蛋白N端结构域的新型中和单克隆抗体。该研究表明N末端结构域在病毒感染过程中可能很重要，这项发现对于进一步的疫苗设计和针对MERS-CoV感染的预防和治疗性单克隆免疫法的开发具有重要意义。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 理想情况下，疫苗接种和抗病毒治疗都应具有各自明确的作用机制，以避免产生逃逸突变病毒菌株，并提高对不同病毒菌株的活性。 strong 迄今为止，利巴韦林和利巴韦林加各种类型的干扰素已成为SARS和MERS患者最常用的治疗手段。 /strong SARS-CoV-2爆发以来，全国各个攻关团队筛选出一系列具有治疗潜力的药物。 strong 中国科学院上海药物研究所和上海科技大学免疫化学研究所的抗SARS-CoV-2病毒感染联合应急攻关团队报道了综合利用虚拟筛选和酶学测试相结合的策略进行药物筛选，发现了30种可能对SARS-CoV-2有治疗作用的药物、活性天然产物和中药。 /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " strong span style=" text-indent: 2em " 沈阳药科大学、华中科技大学和军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心组成的联合攻关小组发现SARS-CoV-2蛋白序列中SARS-CoV-2-PLP序列与SARS-CoV-PLP具有82%的氨基酸同源性。 /span /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " & nbsp 2020 年 1 月 21 日，中国科学院上海巴斯德研究所郝沛研究员等使用计算机模拟的方法发现了& nbsp SARS-CoV-2的S-蛋白的受体结合结构域(RBD)和人血管紧张素转化酶 ACE2 的结合作用较强。& nbsp SARS-CoV-2通过 S 蛋白 - ACE2 结合途径对人 类传播构成了重大的公共卫生风险。因此ACE2 也可能用于& nbsp SARS-CoV-2的治疗研究。 黄朝林等根据过往洛匹那韦利托那韦片对& nbsp SARS-CoV感染的患者有“ 实质性的临床益处” 的结果 推测这种疗法可能对& nbsp SARS-CoV-2感染的患者有效。此外，武汉病毒研究所与军事医学科学院毒物药物研究所联合发现了在细胞层面上对& nbsp SARS-CoV-2有较好抑 制作用的雷米迪维或瑞德西韦(RemdesivirGS-5734)、氯喹(ChloroquineSigma-C6628)、利托那 韦(Ritonavir)等三种“老药物”。& nbsp /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 瑞德西韦属于核苷类似物能够抑制 RNA 依赖的 RNA 聚合酶 (RdRp)，由美国知名药企吉利德科学公司研发原本用于对抗埃博拉病毒在体外和动物模型中瑞德西韦证实了对 SARS 和 MERS 的病毒病原体均有活性它们与新型冠状病毒结构相似，从理论预测瑞德西韦对新型冠状病毒可能有效。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 目 strong 前瑞德西韦已进入 III 期临床试验该临床试验项目将在武汉市金银潭医院等多家医院同时进行两部分组成均采用随机、双盲、安慰剂对照形式开展。 /strong 据吉利德对外披露，在武汉进行的临床实验有两项，一是研究评估瑞德西韦用于未表现出显著临床症状患者的治疗效果，也就是轻、重症患者。另一项则是评估其用于重症确诊病患的疗效。值得一提的是，来自中国科学院武汉病毒研究所等机构的中国学者已经在细胞水平上验证了瑞德西韦在2019 新型冠状病毒上有较好的活性。 span style=" text-indent: 2em " 研究结果显示在 Vero E6 细胞上瑞德西韦对 SARS-CoV-2的半数有效浓度EC50 =0.77μmol/L,选择指数 SI 大于 129,表明该药物在细胞水平上能效抑制& nbsp SARS-CoV-2 的感染，但其在人体上的作用还有待临床验证。 /span /p p br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 参考文献： /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 1.XU X T,CHEN P,WANG J F,et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission[J]. Science China-Life Sciences,2020.& nbsp /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 2.FOUCHIER R A,HARTWIG N G,BESTEBROER T M,et al. A previously undescribed coronavirus associated with respiratory disease in humans [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2004,101(16):6212 - 6216.& nbsp /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 3.VANDER HOEK L,PYRC K,JEBBINK M F,et al. Identification of a new human coronavirus [ J] . Nature Medicine,2004,10(4):368 -373.& nbsp /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 4.WANG M,CAO R,ZHANG L,et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019¯ nCoV) in vitro [J]. Cell Research,2020 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em " 5.HUANG C,WANG Y,LI X,et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan,China [J]. Lancet,2020.& nbsp /p p br/ /p p br/ /p

主动脉夹层是一种高致死率的心血管疾病，其发病率为1.3-8%，目前尚无能够有效预防其发生发展的药物。因此，研究人员一直在努力探索相关标志物和潜在治疗靶点。　　近日，北京大学和武汉同济医院的研究团队在《European Heart Journal》杂志发表了题为“Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection”的文章，通过代谢组学分析发现主动脉瘤和夹层（Aortic aneurysm and dissection，AAD）患者血浆中琥珀酸水平明显升高，大规模人群验证结合临床资料分析，证明琥珀酸可以作为诊断AAD的新型生物标志物。细胞层面研究、动物模型试验以及基因敲除试验进一步证实血浆中高浓度琥珀酸加重小鼠AAD的进展，抑制巨噬细胞内琥珀酸生成通路，降低琥珀酸水平，可以降低ADD发病率、减轻AAD进展、缓解血管扩张、降低血管炎症等。　　该研究首次揭示了琥珀酸可以作为AAD诊断的新型生物标志物及治疗靶点。　　论文链接：　　https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehab605/6371855#　　注：此研究成果摘自《European Heart Journal》杂志，文章内容不代表本网站观点和立场，仅供参考。

肿瘤微环境中存在一层细胞外基质（ECM），其组成的“物理屏障”，严重降低免疫细胞对肿瘤细胞的浸润及杀伤效果。盘状结构域受体1（DDR1）是近年来发现的一种酪氨酸蛋白激酶受体，与乳腺癌等肿瘤进展密切相关。近日，美国乔治华盛顿大学的研究团队在《Nature》发表了题为“Tumour DDR1 promotes collagen fibre alignment toinstigate immune exclusion”的文章。　　利用多个三阴性乳腺癌小鼠模型，研究人员发现敲除DDR1可以促进肿瘤内T细胞的浸润，并能抑制肿瘤的生长。DDR1胞外结构域可以增强ECM中胶原蛋白的结合，使胶原纤维致密排列，阻碍了免疫细胞对肿瘤的浸润。进一步开发出一种靶向DDR1的中和抗体，发现其可破坏ECM中胶原纤维的排列，提高免疫浸润并抑制肿瘤细胞的生长。　　研究表明，抑制DDR1的表达可以降低肿瘤微环境中的免疫抑制作用，有可能成为肿瘤免疫治疗的新靶点。 　　论文链接：　　https://www.nature.com/articles/s41586-021-04057-2

——好友“黄牛”和喷流抛光 　新视野 　　图为喷流抛光技术研发负责人黄智博士 　　周末，几家老朋友相聚聊天，谈起了最近刚从加拿大迁居到美国的老友“黄牛”。其实，老友虽然姓“黄”，但并非名“牛”而为“智”。由于他喜欢将他“圈里”的朋友均称为有水平的“牛人”，因此我们也就顺着他的冠名法称他为“黄牛”。然而，与我名不副实的名称“毛牛”相比，现在的“黄牛”的确是牛气冲天，因为他在加拿大供职时主持开发的喷流抛光(fluid-jet polishing)技术取得了巨大的成功，实质上成为光学加工行业革命性的新技术，原公司在其产品宣传中甚至称该技术“颠覆光学加工行业”和让“光学加工走进新时代”。 　　黄智20世纪80年代毕业于北京大学化学系，后在伦敦帝国理工学院获得博士学位。在加拿大时供职于位于首都渥太华的光机(LightMachinery)有限公司。该公司致力于制造全球最精细的光学部件、光学加工机械和激光系统，擅长最大程度地发挥现有技术的潜力以生产高难度、高精度的光学部件和设备。由于能很方便地加工出超高精度的光学部件，喷流抛光成为了该公司的招牌性“绝活”，这使得原本在精加工就有优势的光机公司如虎添翼。 　　喷流抛光技术的成功曾经作为《Laser Focus World》杂志的封面故事被报道过。公司董事长约翰亨特在接受该杂志专业记者采访时介绍了公司喷流抛光技术的起步。他表示，喷流抛光技术的研究源于荷兰代尔夫特(Delft)技术大学学生Silvia Booij的博士论文，论文中的基本信息让公司察觉到了喷流抛光技术的前景，从而开始了研发工作以期开发出真正能用于光学加工的新技术和设备。据悉，研发工作开始时，该项目负责人是黄智的北大校友江华明博士。不过他在进行了很好的起步工作后因其他原因离开了光机公司。 　　2005年5月，黄智进入公司时，光学镀膜技术本是他的主要工作领域。不久后，由于校友的因故离开，公司在权衡之后，决定让他接管喷流抛光技术这个项目。当时，虽然喷流抛光技术的研发已经起步，但是对研究是否能成功，却没有人有真正的把握。然而，让人们惊讶不已的是，黄智接手几个月后，研究就有了突破，首个由喷流抛光加工的面形误差小至6个纳米的50毫米尺寸的光学部件诞生了。经过多次完善，至2007年时，他们研制出了成熟的喷流抛光技术设备。 　　许多精密仪器或产品中存在着表面平面度或弯曲度要求极高的部件。通常，人们通过光学抛光的方法来处理这些部件的表面。光学抛光是对工件表面进行打磨的加工过程，它将工件放置在抛光机上，借助精确地控制技术，利用含有超精细研磨剂的抛光液对工件表面进行微细研磨。长期以来提高抛光精度减小面形误差是光学加工行业追求的目标。 　　喷流抛光技术属于光学抛光的范畴。它的简单原理是将抛光液在一定的压力下通过喷嘴以喷流的方式作用到工件表面上以去除少量的工件材质。通过控制可以将它对工件材料的去除精确到纳米。它的此技术特性使它适合于光学部件的最后修形以达到远高于常规工艺的精度。黄智表示，他们研发的喷流抛光机加工过程分三步，分别是工件当前状况测量 工件当前状态与目标值比较计算出工件不同部位需要的去除量，即设定抛光方案 然后对工件进行加工。由于抛光机工作时整个计算和加工过程由计算机控制，同时采用常用的抛光液作为抛光介质，因此操作简单且成本低。这些特点使得喷流抛光这项神奇的技术成为一种常规的工艺。 　　喷流抛光机在对工件进行加工时，其喷嘴的尺寸和抛光液的流速可以根据需要加以调整。随工件的尺寸大小，材质的硬度及工件的初始误差而异，喷流抛光加工一个工件所需时间从数分钟到数小时不等。目前，喷流抛光机加工的工件表面尺寸为10毫米至150毫米。对于表面尺寸为100毫米的平面工件，经过喷流抛光机的处理，其表面的面形误差可达到峰-谷差为6纳米的世界顶级水平，即光学行业所说的1/100波长(指波长为632.8纳米的氦-氖激光)，表面的RMS(均方根误差)则可达到近1/1000波长的水平。同时表面光洁度胜过手工抛光。对相同工件进行加工，常规工艺的光学抛光的面形误差为百纳米级的水准。此外，喷流抛光可以根据设定的目标面在光学部件上挖出任意图案和面形，这在以前几乎是不可能的。 　　对相同工件进行加工，常规工艺的光学抛光的面形误差为百纳米级的水准。喷流抛光还可以根据设定的目标面在光学部件上挖出任意图案和面形，这在以前几乎是不可能的。这项技术的开发成功使得以前极难的超高精度部件加工或者几乎不可能的任意面形的产生变成了很方便的日常工作。光学加工行业有了一套随心所欲的利器，从这一点来讲，这项技术确实很“牛”。 　　黄智说，他们研发的喷流抛光机不仅能加工出精度极高的光学部件(有的50毫米尺寸的部件甚至达到了误差只有3个纳米的惊人水平)，而且具有很好的重复性。过去几年中，他本人加工了几百件的产品，使不少顾客享受到了前所未有的超高精度但价钱并不是太高的光学部件。其中有的客户甚至提出非喷流抛光加工不可。另外，特别值得提出的是，从提高精度的角度来讲，他们的喷流抛光机加工效率远高于传统的光学抛光机。作为主创人员和唯一的操作手，黄智着实为那些出自自己之手的世界精度最高的光学部件和产品感到骄傲。 　　朋友们说黄智成功的因素有两点，一是聪明，二是勤奋。聪明这点是自然的，能够考上北大的人，脑瓜子当然灵光 勤奋在黄智自己看来却有独特的诠释。他说，自己之所以能够在研究中做出成绩，主要归结两点，一是踏踏实实干活，二是干活认真细致。 　　黄智认为，做研究首先要明确自己的目标，其次是充分了解目前的状况，再者是细心工作。在细心工作方面，他举例说，喷流抛光的软件最为关键。为保证软件和硬件能完美“交流”并让硬件按人的意愿去工作，他花费了很大的精力进行控制软件的编写和修改。他深知，程序上任何细微的差错，都将导致喷流抛光出现巨大的误差而失败，真可谓“差之毫厘，谬以千里”。开发工作因为没有任何参照可借鉴，所有的过程和细节都需“摸石头过河”。凭着自己的细心和韧劲，他最终啃下了这块“硬骨头”。 　　然而，就在大功告成后不久，黄智离开了加拿大来到美国供职，多数朋友对此感到十分惋惜。不过欣慰的是，这项技术已很成熟，他享受到了丰收喜悦。同时，大家相信，凭着他的聪明和勤奋，在任何地方，他都会获得成功。

人类每天在辐射、雾霾等各种外部环境及细胞代谢产物等内源因素影响下，生命的核心DNA会受到不同程度的损伤，其中DNA双链断裂（DNA double-stranded breaks, DSBs）是损伤中最为严重的一种。同时，生命也无时无刻不在自我修复，而其不正确的修复会促进癌症的发展。针对如何准确修复DSBs的研究备受关注。　　近日，英国弗朗西斯克里克研究所和美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的联合研究团队发现了一个同时具备两种DNA修复功能的新蛋白靶点。HELQ是一种超家族2解旋酶，该蛋白的缺陷会导致小鼠体内生殖细胞的丢失，增加对卵巢和垂体肿瘤的易感性。通过生物化学分析、单分子成像和细胞试验，该研究团队证实HELQ 是利用内在易位酶和 DNA 链退火活性的辅因子依赖性调节参与DSB的修复，且该功能受RAD51蛋白和RPA蛋白的调控。相关研究结果以“HELQ is a dual-function DSB repair enzyme modulated by RPA and RAD51”为题发表在《Nature》杂志上。　　注：此研究成果摘自《Nature》，文章内容不代表本网站观点和立场。　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04261-0

全温培养摇床安全操作的八个知识点全温培养摇床也叫恒温培养箱，是供医疗卫生、医药、农业、科研等部门作储藏菌种、生物培养是科研仪器的必须设备。使用全温培养摇床时，有以下几点需要注意的：1、恒温摇床供电电源应有接地装置，以免发生意外。2、全温培养摇床不能在有可燃性气体的环境中使用，如发现可燃性气体泄露，千万不可拔去电源插头，关闭温控器或灯开关，否则会产生电花，引起火灾。3、做准备工作或存取试验品时，应关闭电源。4、箱内载物摆放应不影响空气流通，以后证箱内温度均匀。5、 恒温振荡器在转速范围内，中速使用可延长仪器的使用寿命。6、全温培养摇床应置于坚固、干燥、通风性好的地面上或工作台上使用。7、装培养试瓶，为了使仪器工作时平衡性能好，避免产生较大的振动，装瓶时应将所有的试瓶位布满，若培养瓶不足数，可将试瓶对称放置。8、每次使用恒温培养箱结束后，必须清洁仪器内外表面，保持整洁，清理时禁止使用酸化学稀释剂、汽油之类物品清洗。上海创奕 www.shyq17.com/ www.shchuangyi.com.cn/ 主 营IKA系列产品：RH RCT RET HS4 HS7 HS10磁力搅拌器 HP4 HP7 HP10加热板 A11研磨机 MS3 小舞灵混合器 T10 T18 T25 T50分散机 IKA RW20搅拌器 欧洲之星20\40\60\100搅拌器艾本德移液器、百得移液器、热电移液器、大龙移液器上海一恒，上海恒平，上海精宏，上海申安，湖南湘仪！松下灭菌锅~~

二甲双胍作为一种天然化合物的衍生物自1957 年上市后，历经 60 多年的发展，至今仍作为一 线药物在临床被广泛使用，而且近年来发现二甲双胍有越来越多的益处，有“神药”之称。然而业内人士谈到其具体的作用靶点时总是争论不休，以至于学术圈都觉得“神药”之所以神就是因为没有明确靶点，久而久之没有明确靶点成了“广泛共识”。今日，来自厦门大学的林圣彩教授团队经历7年的科研攻关，用“钓鱼”的方法破解了破解二甲双胍直接作用靶点之谜，围绕二甲双胍发表的论文已经有近3万篇，林圣彩团队的这项工作称得上是里程碑式的工作，相关研究以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题发表在Nature杂志上，鉴于该工作的重要意义，来自复旦大学附属中山医院李小英教授和原新加坡分子细胞生物学研究所所长 CHRIS Y H TAN对这项工作进行了精彩点评，以飨读者！如果要我们列举几种自己所熟悉的药物，那么二甲双胍一定能占据一席之地。它不仅仅是治疗二型糖尿病的一线药物：便宜、降糖效果好且副作用小，更因为近年来不断发现的各种神奇功效：降低糖尿病人的体重、缓解脂肪肝，甚至于有潜在的抵抗由于糖尿病所引起的多种癌症的效果等，而被称为“明星”药物。特别地，对于健康人群，二甲双胍也很可能有抵抗衰老、延长寿命的作用。因此，它经常和卡路里限制一起，被列为人类未来通向健康长寿之路的重要手段之一。在国外，有数个大规模的探索二甲双胍对人类寿命影响的长期临床实验已经展开，目的就是要找到这一“健康密码”的最终证据，造福于我们的子孙后代。然而，尽管二甲双胍有着如此耀眼的作用，它的分子靶点却一直没有弄清，这极大地限制了我们对二甲双胍的理解和应用——我们不知道二甲双胍的这些神奇效果是从何而来，由哪些分子所介导，当然也就没办法“举一反三”，去借助这些原理，设计相应策略来更好地行使这些功能。换句话说，我们还没有真正理解二甲双胍这一健康密码的本质。更何况，二甲双胍的作用是有局限性的，例如它只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，对于脂肪组织则无可奈何。因此，如果我们想使用二甲双胍，在减少脂肪的同时保留健硕的肌肉，而不是（因为吃得少）一起减少，那就是要尤其慎重的。如果能设计出专一性靶向脂肪组织里的二甲双胍靶点的药物，突破这一瓶颈，一定能为眼下日益严重的营养过剩等各种代谢性疾病的治疗带来福祉。厦门大学林圣彩院士团队正是在二甲双胍的分子靶点研究方面取得了突破。他们团队长期致力于代谢稳态和代谢疾病发生机制的研究，而从2014年起，他们就对二甲双胍产生了兴趣。那时人们已经发现，二甲双胍能够通过激活一个名为AMPK的蛋白行使上述的诸多功效，然而对于它如何激活AMPK，靶点又是什么，则完全没有弄明白：和二甲双胍相比，其它合成的AMPK激活剂并不具有二甲双胍的所有功效，而二甲双胍（超过临床剂量的除外）对于AMPK在体内的天然激活剂——AMP的水平提升也没有任何作用。种种迹象表明，二甲双胍对AMPK的激活可能是“另辟蹊径”的。经过探索，他们团队在2016年于Cell Metabolism上报道了二甲双胍可能通过他们先前发现的，机体感应饥饿和葡萄糖水平下降时所用的一条名为“溶酶体途径”的通路，激活AMPK的初步结论，为二甲双胍的功效行使指明了一个粗略的方向（关于这条中国人自己发现的新通路，详见林圣彩团队参与撰写的重要综述：『珍藏版』“Must-Read”综述丨阴阳相济的中庸之道——AMPK和mTORC1营养感知与细胞生长调节）。在上述基础上，他们又经过了五年多的探索，最终找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2（γ-secretase的亚基），并搞清了它导向溶酶体途径，激活AMPK的具体方式，相关工作以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2为题于2022年2月24日发表在Nature杂志上。在这一工作中，林圣彩团队首先通过和厦门大学邓贤明团队合作，后者通过一系列摸索，突破了多个化学合成上的难题，合成了二甲双胍的化学探针。简单地说，这个探针的工作原理就像我们钓鱼一样，前端的“鱼钩”是二甲双胍这个分子，后端的“钓竿”则是一个名为生物素的标签：当前端的二甲双胍分子碰到了它所结合的蛋白，也就是靶点以后，我们就可以通过后端的标签，把二甲双胍连同它的靶点一起“钓”上来，再通过质谱等手段分析，就能知道二甲双胍结合的这个靶点是什么。通过这种方法，他们从细胞中“钓”出了2000多种可能和二甲双胍结合的蛋白。由于二甲双胍可以独立地通过溶酶体途径激活AMPK，他们于是从中筛选出了317种存在于溶酶体上的蛋白进行进一步验证。鉴于这些蛋白又很可能有不少是被“拔出萝卜带出泥”的，他们于是逐一验证了二甲双胍和这些蛋白的相互作用，又从中筛选到了113种，真正直接结合了二甲双胍的蛋白。之后，他们又逐一在细胞中敲低这些蛋白，最终找到了一个名为PEN2的蛋白，能够介导二甲双胍对AMPK的激活。后续的实验进一步表明，PEN2就是二甲双胍启动溶酶体途径激活AMPK的前提，而敲除了PEN2，二甲双胍不但不能激活AMPK，它对于降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等诸多效果就都不存在了。这些结果充分说明，二甲双胍确实通过PEN2激活AMPK，并起到各种功效，也就是说，PEN2就是二甲双胍的靶点。林圣彩团队的这一发现无疑加深了我们对二甲双胍这一“健康密码”的理解，不但首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图，还为二甲双胍替代药品的筛选提供了潜在的靶点，从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效。有意思的是，尽管具体的分子靶点有些许不同，但二甲双胍和饥饿（葡萄糖水平下降）走的是同一条路线，即上述的溶酶体途径，可见大自然的大道至简。联想到卡路里限制可以看做是一种大尺度下的饥饿，而它和二甲双胍的功效又大有相似之处，这又让我们不得不喟叹长寿之路的万化归一，而我们祖先所推崇的辟谷养生是多么有前瞻性！当然，这一切的机制的解析的背后，离不开林圣彩团队长期以来的辛勤工作。据林圣彩老师透露，实际上在目前，解析类似于二甲双胍这样的小分子和蛋白质的相互作用，仍是一个很前沿，或者说是很不成熟的领域。以他们此次发现二甲双胍的靶点的经历来看，事实上二甲双胍在水溶液中就像溶于其中的无数盐离子一样，而它所能结合的同样是水溶性的蛋白分子，就如同水中的各种盐离子一样，也是数不胜数。即使对于PEN2这个靶点本身，他们都发现了多个能结合二甲双胍的位点，这可能也是为什么他们课题组最后从2000多个潜在靶点中只找到了一个真正的靶点的原因。对于这种极高的“假阳性”，目前并没有任何手段加以避免，只能说是小分子和蛋白质结合的本质就是如此。因此，唯一的方法只能是不厌其烦地逐一筛选，而这需要的是热爱和执着，以及对小分子“见微知著”的坚定信念。据悉，本文的第一作者马腾是厦门大学2014级博士，从博士入学时起就参与了这一系列工作，为该靶点的最终鉴定付出了长达七年的辛勤努力。而本文的另外两位共同第一作者田潇和张保锭，也都长期高强度地投入在本课题的研究工作上，和本文其他作者一起，为该靶点的鉴定做出了重大贡献。特别值得一提的是，本文的共同通讯作者之一、林圣彩教授培养的得意弟子张宸崧博士（如今也是厦门大学生命科学学院教授）长期围绕AMPK做出的一系列创新性工作，包括2017年作为第一作者发表在Nature上颠覆性工作（颠覆性发现：林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制）。我们在此期待着林圣彩团队未来能有更多的成果，也许在那时，我们“游于空虚之境，顺乎自然之理”的长寿之路，就将不再遥远。近年来，林圣彩教授以细胞代谢稳态调控为研究核心，针对细胞对营养物质与能量的感知机制以及代谢紊乱相关疾病的发生发展的分子机制进行研究，取得了一系列原创性成果，特别是发现和鉴定了细胞感应葡萄糖缺乏的溶酶体途径和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，并打破了传统的“AMPK的激活仅依赖于AMP浓度的变化”的认知（Cell Metabolism, 2013, 2014 Nature, 2017 Cell Research, 2019)。基于本团队发现的溶酶体AMPK通路，他们揭示了二甲双胍激活AMPK是通过该通路(Cell Metabolism, 2016)，以及AMPK依赖于不同应激的状态的时空调控（Cell Research, 2019），揭示了钙离子通道TRPV介导了缩醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的过程，让葡萄糖感知的通路全线贯通（Cell Metabolism, 2019），围绕AMPK分别与Grahame Hardie和Michael Hall发表两篇重要综述（Cell Metabolism，2018，2020）。专家点评李小英 教授 (复旦大学附属中山医院内分泌代谢科主任)揭开二甲双胍的神秘面纱 随着生活方式和饮食结构的改变，糖尿病呈现全球流行趋势。2015 年全球糖尿病患者达到 4.15 亿，预计 2040 年糖尿病患者将会上升至 6.42 亿。在糖尿病治疗药物的广阔天空中，二甲双胍无疑是一颗耀眼的明星。过去65年，二甲双胍一直作为糖尿病患者治疗的主要手段，长期占据糖尿病治疗一线药物的地位。它引导我们不断深入探索，以期真正揭开这一经典降糖药物的作用靶点和分子机制。近日，厦门大学林圣彩院士团队及其合作者发表在Nature杂志上的研究，发现了治疗剂量的二甲双胍的直接作用靶点及其分子机制，取得了历史性突破。为糖尿病的治疗，乃至抗肿瘤、抗衰老的药物研发和应用提供了崭新的思路，有望成为糖尿病药物治疗史上的一座闪亮的里程碑。二甲双胍于上世纪20年代从植物山羊豆中分离得到，50年代法国医生Jean Sterne开始研究二甲双胍的降糖作用，直到1957成功用于糖尿病患者的治疗。二甲双胍的同类药物苯乙双胍、丁双胍等均因其乳酸酸中毒发生风险和心脏病事件死亡率增高而于70年代退出市场。70年代以来，以UKPDS为代表的大型糖尿病心血管结局研究证明二甲双胍具有显著的降糖效果、良好的安全性、对肥胖的2型糖尿病患者具有心血管保护作用，长期以来一直是2型糖尿病治疗的一线用药，也是应用最为广泛的口服抗糖尿病药物。随着二甲双胍在临床上的广泛使用，人们发现二甲双胍还具有抗肿瘤、延缓衰老、缓解神经退行性疾病症状等作用。因此，解析二甲双胍的作用机制一直是科学家们的梦想。二甲双胍是一种极亲水的小分子药物，在生理情况下通常以带正电荷的质子化形式存在。其主要通过肠道上皮细胞肠腔侧的血浆单胺转运体（PMAT）吸收，而肝脏对二甲双胍的摄取主要是通过肝细胞基底侧的有机阳离子转运体1（OCT1）。二甲双胍的生物利用度约为50%-60%，1-2g/天（或20 mg/kg）二甲双胍摄入达到血药浓度约为10 µM -40 µM。既往在研究二甲双胍作用机制的不同报道中使用的二甲双胍浓度差异很大，常常远高于二甲双胍治疗剂量的血药浓度，并且二甲双胍的作用还受到给药途径的影响。这些问题都导致二甲双胍的作用机制研究产生不一致的结论。本世纪初，El-Mir和Owen分别发现二甲双胍可以特异性的作用于线粒体呼吸链复合体Ⅰ，抑制电子跨膜流动和膜电位形成，从而降低线粒体氧耗，并抑制三磷酸腺苷（ATP）的生成，使AMP/ATP比值升高。值得注意的是，Owen等人在实验中使用了极高浓度（10 mM）的二甲双胍处理，其结果可能无法反应真实的生理效应。Zhou等人提出：二甲双胍通过单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）依赖的机制抑制肝脏糖异生——该作用对于二甲双胍缓解糖尿病人的高血糖表型可能十分重要，这在深入探讨二甲双胍作用机制的漫漫长路上无疑是一个里程碑式的发现。随后，Shaw等人的研究进一步证实LKB1/AMPK信号通路的激活是二甲双胍抑制糖异生的重要分子机制。 此外，AMPK 介导的二甲双胍降低肝糖输出的可能机制还包括：1）二甲双胍通过AMPK信号通路上调小异二聚体伴侣（SHP），SHP进而与转录因子CREB直接作用，阻止CREB对CRTC2的招募，从而下调糖异生基因的表达；2）二甲双胍通过AMPK信号通路，上调肝脏去乙酰化酶SIRT1基因的表达，SIRT1使CRTC2去乙酰化，促进其泛素化降解，进而下调糖异生基因的表达。除了在糖尿病中发挥作用以外，AMPK还被认为在二甲双胍所介导的延长寿命、延缓衰老等功能上发挥了作用。近年来的研究也进一步发现了许多二甲双胍不依赖于AMPK行使作用的机制，例如Foretz等人发现，在小鼠肝脏特异性敲除AMPK的α催化亚基，并未对小鼠的血糖或二甲双胍的降糖作用产生影响。而肝脏LKB1特异性敲除的小鼠，虽然在基础状态下存在肝糖输出增加和血糖升高的表现，但并不影响其对二甲双胍的反应性。进一步地，Madiraju等人的研究揭示了二甲双胍在线粒体的另一个作用靶点——线粒体甘油磷酸脱氢酶（mGPD）。二甲双胍通过抑制mGPD的活性，阻断α-磷酸甘油穿梭的过程，使NADH在胞浆内聚积，增加胞浆的还原状态而降低线粒体内的还原状态，最终使以乳酸和甘油为底物的糖异生过程受到抑制。此外，Duca等人最近的研究又为我们认识二甲双胍的作用机制提供了崭新的视角。他们发现，二甲双胍发挥降糖作用的第一靶点可能在肠道。经肠道给药后的短时间内，二甲双胍迅速激活肠道AMPK及其下游信号通路，进而通过分布于肠道的迷走神经传入纤维将局部信号传递至中枢，再通过迷走神经传出纤维支配肝脏，最终抑制肝脏的葡萄糖输出。林圣彩团队发现，低剂量的二甲双胍不会引起线粒体呼吸链复合体I的抑制以及AMP/ATP比值的升高，相对地，它可与PEN2分子直接结合。结合二甲双胍的PEN2进一步与溶酶体膜ATP6AP1结合形成复合物。作为v-ATPase的亚单位，ATP6AP1与PEN2复合物则抑制v-ATPase活性，从而激活溶酶体上的AMPK（图1），这种小范围内的AMPK激活，类似于热卡限制情况下的AMPK激活，避免了整个细胞AMPK激活带来的副作用，包括心肌损伤等。林圣彩团队还分别在小鼠肝脏和肠道，以及线虫敲除PEN2，观察到二甲双胍减少肝脏脂质沉积的作用减弱，二双胍的降糖作用受到影响，以及二甲双胍延长寿命的作用消失。该研究表明，深入认识基于细胞内亚细胞器的区域化精准信号通路调控，对提高药物靶点的安全性和有效性都至关重要。图1 二甲双胍激活AMPK机制专家点评Chris YHTan (新加坡分子细胞生物学研究所前所长，)健康活到120岁将不是梦想！【译文】人类对长生不老孜孜不倦地追求始于文明之初。著名的秦始皇49岁英年早逝，太医配制的延年益寿仙丹含有水银，对长生不老的向往让秦始皇死于水银中毒。寿命延长的追求持续到了现代。1975年，国会批准NIH建立国立衰老研究院（National Institute of Ageing）。一开始科学家们对于如何开展关于衰老的研究没有一丝头绪。我在发现了干扰素和抗氧化酶SOD-1的作用机制后，从耶鲁来到NIA，这些基因也和神经疾病及长寿相关。衰老过程伴随位于染色体两侧的DNA序列--端粒的改变，端粒酶可以阻止端粒变短。寻找激活端粒酶的分子给予了科学家长生不老成药的希望。但是，端粒酶的激活分子也存在危险，可以使衰老的细胞变成永生的癌细胞。研究停滞不前。科学家发现在果蝇中增加SOD-1的基因剂量可使寿命成倍增加，这一发现掀起了另一波探索的热潮。然而SOD-1使寿命延长的机制迟迟未能阐明，基于SOD-1开发长寿药也毫无进展。现在，机缘和实力的加持，来自于厦门大学的林圣彩团队发现了长寿的秘密。二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物，近年来又发现了抗衰老和抗癌等神奇功效。林圣彩团队发现了二甲双胍通过低葡萄糖感知通路激活AMPK调节寿命的机制，我将此命名为“林通路”。他们发表在本期Nature的文章研究成果找到了二甲双胍的作用靶点进一步证实这一理论。林通路的发现开启了我们对葡萄糖代谢新的认知认识。在过去的一个世纪，科学研究揭示了葡萄糖代谢产能的中心角色。没有葡萄糖，生命难以延续。从1921年Banting和Best因发现胰岛素而获奖开始，多个诺贝尔生理医学奖授予了葡萄糖代谢的研究。现在多数人会认为葡萄糖研究的热潮已经过去。林团队在模式生物的研究揭示了葡萄糖在寿命延长中重要调控机制，重新发掘葡萄糖代谢的中心地位。他们发现了葡萄糖感受器，在饥饿状态、低葡萄糖水平情况下，果糖（1，6）二磷酸水平降低，其醛缩酶被征召至细胞器溶酶体表面，和v-ATPase形成复合物，激活AMPK，抑制mTORC的活性，抑制细胞生物合成。林通路葡萄糖感受器的发现将AMPK调控的分解代谢和mTOR调控的合成代谢联系起来，组成了细胞阴阳两面。林团队的研究使我们从全新角度思考葡萄糖的功能：葡萄糖不仅仅是能量分子，它也是重要的信使分子。目前，林团队握有崭新的一整个系列先导分子的专利，将可能使我们保持健康活得更长。林团队开启了以前难以想象的药物研发新篇章，首次实现通过无毒药物将癌症变为可控疾病的可能。这些先导分子可预防癌症，可治疗肥胖和脂肪肝。在不远的将来，也可能在我们身上，健康活到120岁将不是梦想！

聚焦“癌症之王”胰腺癌，其发病隐匿性强，致死率高，五年生存期不足5% WHO最新预测数据显示， 2030年胰腺癌致死率将上升到全球癌症引起死亡的第二位。目前胰腺癌的诊疗面临四大严峻挑战，1)缺乏有效生物标志物用于早期预警诊断 2)发病隐匿的分子机制不明 3)缺乏决定性药物靶点 4)由于铂类药物抗药和副作用频发，临床治疗缺乏安全有效药物。究其原因，胰腺癌发病机制复杂，缺乏对其深层次分子科学认知和新研究策略。　　基于课题组胰腺癌代谢特征谱和生物标志物的前期研究基础， 上海交通大学系统生物医学研究院/系统生物医学教育部重点实验室吕海涛课题组近期在国际权威药理学杂志Pharmacological Research上发表题为“Functional metabolomics revealed the dual-activation of cAMP-AMP axis is a novel therapeutic target of pancreatic cancer”的研究论文，重点报道利用课题组新开发的功能代组学Spatial Temporal Operative Real Metabolomics (STORM)策略，全新精准鉴定、空间可视化、动态补获和靶向调控AMP-cAMP axis是胰腺癌的潜在新靶点，确定临床常用药物吉西他滨是通过调控AMP和cAMP的关键底物ATP的生物合成，促进AMP和cAMP显著累积，进而激活AMPK信号通路的磷酸化过程和PKA信号通路，而系统发挥抑制胰腺癌肿瘤生长作用。本研究有如下三点创新：1)构建全新的STORM功能代谢组学策略，实现胰腺癌决定性功能代谢物的精准定性、空间可视化、动态补获和靶向合成调控 2) 运用STORM策略发现治疗胰腺癌潜在的新靶点AMP-cAMP axis 3)本研究将为胰腺癌药物分子的快速筛选评价提供全新靶点。此外，通过制剂优化等手段增强吉西他滨对新靶点的靶向性，将有助于改善其治疗胰腺癌的有效性。　　论文第一作者为上海交通大学系统生物医学研究院/系统生物医学教育部重点实验室2020级博士生(直博)刘京净同学，2019级硕士生(已毕业)王天宇同学等参与部分工作，论文通讯作者为上海交通大学系统生物医学研究院/系统生物医学教育部重点实验室吕海涛研究员(长聘教席)。本论文研究工作的开展得到科技部国家重点研发计划课题、国家自然科学基金，上海自然科学基金，国家转化医学中心(上海)重点项目，安捷伦科技ACT-UR奖项目和上海市院士专家工作站项目等支持，在此致谢!　　论文链接：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106554　　功能代谢组科学实验室(Laboratory for Functional Metabolomics Science, LFMS)简介：　　实验室成立于2016年9月，主体依托上海交通大学系统生物医学研究院，系统生物医学教育部重点实验室和系统生物医学111引智计划等一流科研设施平台，目前建有完善的组学分析平台、细胞生物学平台、细胞与动物实验设施，生物信息学分析平台等。近五年，实验室在国家重点研发计划，国家自然科学基金、上海自然科学基金，国家转化医学研究中心和上海交通大学，上海市院士专家工作站(专家级)，安捷伦科技(中国)，SCIEX中国和鹿明生物科技等基金项目支持下，重点开展面向生命健康科学交叉应用的下一代功能代谢组学研究(Spatial Temporal Operative Real Metabolomics-STORM 和Spatial Temporal Operative Real Metabolomics Plus-STORM+)。主要围绕功能代谢组学理论与方法学创新，及其生命健康交叉科学领域的微生物源/中药源功能天然产物的治疗发现等关键科学问题，开展了系列探索性研究工作，主要在如下三方面取得阶段性新进展：1) 创新功能代谢组学理论与方法学 2) 基于功能代谢组学阐明微生物铁载体的新功能和生物膜形成的新机理 3) 基于功能代谢组学革新肝胆胰疾病诊断与解析天然产物治疗疾病的新机制：　　PI: 吕海涛博士，上海交通大学系统生物医学研究院/系统生物医学教育部重点实验室研究员(终身教席)/博士生导师, 英国皇家化学会会士(FRSC), 英国皇家生物学会会士(FRSB)，TALENT-100和绿色通道引进高层次人才，Faculty Opinions (F1000 Prime)Faculty 专家，澳门科技大学兼职教授/博导，功能代谢组科学实验室主任, 上海院士专家工作站(专家级) 首席专家。主要研究方向：生命健康交叉应用驱动的下一代功能代谢组学研究(STORM和STORM+)。先后主持国家重点研发计划课题等10多项课题 权威杂志发表SCI检索论文58篇 任中国生物物理学会代谢组学分会副秘书长等，Pharmacological Research-Section主编和Royal Society Open Science 副主编等 安捷伦科技ACT-UR奖获得者。