功能机制

miRNA的作用机制及功能研究进展王娟（德州学院生物系，山东德州 253023）摘要 microRNA (miRNA)是内源性的大小在20-25nt的一类非编码RNAs，具有调节基因表达活性的功能，广泛存在于真核生物体内，并在进化中保守。miRNA的广泛存在与进化上的保守性，暗示它在生命活动中具有必不可少的调节作用，他们参与动植物生长发育、细胞分化、细胞增殖与调亡、激素分泌、肿瘤形成等各种过程。本文总结了近几年来在miRNA的特征、生物发生、作用机制及功能意义上的研究进展。miRNA无论在数量上还是功能上，可能都远远超过目前的发现，对其进行深入的研究，将有助于我们对生物体的各种生理病理机制的理解，并最终为疾病的诊断和治疗提供新的思路和理论基础。关键词 siRNA； microRNA； piRNA; 微处理器; 核糖核酸内切酶Ⅲ; 基因调控; 生长发育； 肿瘤治疗前言2006年，Andrew Fire 和Craig Mello 由于在RNAi（RNA interference，RNAi）及基因沉默现象研究领域的杰出贡献而获得诺贝尔医学奖，这再次将人们的注意力拉到siRNA这样一种小分子RNA上。小分子RNA包括一个大家族，并在真核生物中具有广泛的调节功能。目前已经有至少两种小分子RNA被描述：来源于发夹状前体的miRNAs (microRNAs)和由长的dsRNAs加工而来的siRNAs (small interfering RNAs)。研究发现，miRNA与siRNA有很多相似之处，但也有很大的不同，二者的区别将在以下文中进行论述。最近又有文章报道了一种新的小分子RNA的发现——piRNAs (piwi-interacting RNAs),他们特异地在小鼠的生精细胞中大量表达。这些RNAs比以前发现的大多数小RNAs较大，约26–31nt(nucleotides)，并与Argonaute蛋白家族的Piwi亚枝(Piwi-subclade)成员相联系。 Argonaute 蛋白大约100KD，具有PAZ (Piwi Argonaut and Zwille)和PIWI结构域。一种小RNA分子引导Argonaute蛋白识别靶分子并介导基因沉默。Argonaute家族被分为Ago和Piwi两个亚枝。一般，Ago成员广泛存在并与miRNAs 和siRNAs有关，而Piwi成员则限制在种系细胞和干细胞中表达。 克隆的piRNAs 在染色体中表现出极不均匀的分布，大多数piRNAs簇集于染色体中相对较小的基因座位，大小约1 kb到100 kb包含10–4500个小RNAs。尽管目前对这些RNAs的生物发生和功能还不清楚，但这些发现为小RNA生物学和种系细胞生物学增加了新的内容。本文将重点论述miRNA的最新研究进展，miRNA自被发现，迅速成为近几年生命科学领域的研究热点。对它的研究将会对转录后基因调节领域的发展产生深远影响。miRNA是一类长度约为22nt的小分子非编码单链miRNA，由具有发夹结构的约70-90个碱基大小的单链RNA前体（pre-miRNA）加工而来，能够和互补或部分互补的靶mRNA的3＇末端非翻译区(3′untranslationalregion,3′UTR)结合，使mRNA降解或介导其翻译抑制。miRNA家族的成员是在研究秀丽线虫的发育转变过程中作为小分子短暂RNA（stRNA）被发现的。研究发现，miRNA是stRNA中的一个大家族，并且在线虫、果蝇、植物、哺乳动物、甚至病毒中均有发现。这类小RNA在表达上具有组织和时间的特异性，是调节其他功能基因表达的重要调节分子，在生物体的各种生命活动过程中发挥着重要作用。1 miRNA的发现及命名早在1993年Lee等利用遗传分析的方法已经在线虫中发现一个22nt的小分子非编码RNA:lin-4。Lee等注意到，lin-4或lin-14突变后造成线虫发育差时表型(heterochronic phenotype)，在线虫发育早期起作用的lin-4基因的突变使线虫中应该在早期出现的发育事件延迟发生，而lin-14基因的缺失突变却造成了完全相反的结果。后来证明，这种lin-4基因编码的约22个核苷酸的单链RNA通过不完全互补的方式结合到靶mRNA(target mRNA)lin-14的3＇末端非翻译区(3′untranslationalregion，3′UTR)，短暂下调lin-14蛋白的水平，促使线虫从L1期向L2期的过渡，但并不影响mRNA的水平。2000年Reinhart等发现了另一个类似的具有转录后调节功能的小分子RNA:let-7。第二个miRNA let-7的发现掀起了寻找miRNA的热潮，拟南芥、线虫、果蝇、小鼠、以及人类等各种生物及病毒中都相继有miRNA的报道,且主要以模式生物为主。miRNA种类的普遍性及多样性预示着它在生物界中具有更广泛的功能。miRNA的命名，除最早发现的几种miRNA（如：lin-4 和let-7等）以外，其他发现的都用“miR-#”来表示，“#”为阿拉伯数字（如miR-1，miR-2），对应的基因也用这三个字母后缀加数字命名，具体根据不同物种的命名习惯采用连字符、斜体或大写（如线虫和果蝇中的mir-1，水稻和拟南芥中的MIR-156）。

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揭示大脑听觉形成机制 众所周知，人类能够获得听力是基于选择性地听取一定频率范围的声音。大脑的“听力中心”听觉皮层中的神经元通常聚集在一起对特定频率的声音产生反应。然而科学家们对于复杂的神经元网络准确地对声音做出反应的具体机制仍然不清楚。现在由冷泉港实验室神经科学计划的负责人Anthony Zador教授领导的科研小组朝揭示这一谜底迈进了一步。科学家们试图通过研究听觉皮层中神经元之间的功能联系了解听力形成的机制。最新的论文发表在《自然神经科学》（Nature Neuroscience ）网络版上。“我们希望通过这种方式了解听觉皮层产生应答反应的机制，”Zador说。听觉皮层的神经元组织方式不同于大脑视皮层和感觉皮层。在视觉形成过程中，视网膜上的感光受体可直接将信号传递到大脑的视皮质形成二维“视网膜定位”图像。然而在听觉系统，耳蜗内的听觉受体的组成方式则是一维的。靠近耳蜗外缘的受体可识别低频率的声音，而靠近耳蜗内的受体则对高频率的声音比较敏感。耳蜗中这种由低到高不同部分与不同声音频率的一种规则的对应关系称之为“频率拓扑”。耳蜗的频率拓扑特征使得神经元将高低频率的声音以梯度形式传递至听觉皮层形成一维信号。“人类视觉和感觉器官获得是二维信号，而听觉皮层获取的声音则是一维信号。这表明两种皮层定位机制存在功能上的差异。然而现在还没有人能够理解产生差异的具体机制。”Zador说。

自动加热豆浆机制出来的豆浆都是安全的吗？这个加热功能没有经过每年的计量检定，怎么判断加热温度够呢？

大脑对记忆的弥补机制 如果一位中风病人的左额叶前皮质受了损伤，图像出现在他右眼的时候，由于视觉工作记忆遭到破坏，他的视觉处理能力很微弱，就会看到一幅“幻觉印象”呈现在面前，且能维持长达一秒时间，以便与下一幅图像相比较。未受损伤的右额叶前皮质将会接管某些功能，这显示大脑能弥补某些记忆损失。必要时脑区功能可由对侧接管过去30多年的大脑研究显示，如果大脑中控制运动、感知和语言的部分由于中风或损伤而失去功能，大脑的其他部分能接管这部分失去的功能，常常也能做到跟原来一样好。而一项新研究显示，记忆力和注意力也存在这种情况。至少对于记忆来说，当无法像往常那样处理事务但又确实需要时，未受损伤的大脑就会提供帮助。发表在11月4日的《神经元》杂志上的一篇论文，详细描述了对脑卒中病人脑电波的研究。病人的额叶前皮质失去了部分功能，这是大脑控制记忆和注意力的地方。论文第一作者、加州大学伯克利分校的海伦·威尔士神经科学研究院博士后布拉德利·沃伊泰克说：“我们给每个人一个实时的迅速闪过的图像刺激，间隔一小段时间再次显示图像，让他们说出前后两幅图是否相同。”他把电极放在6名脑卒中病人和6名额叶前皮质功能正常者的头皮上，让每个病人看一系列的图像，以测试他们的短时图形记忆能力，即视觉工作记忆。正是这种视觉工作记忆让我们能够比较两个目标物体，当我们看其中一个的时候，会把另一个存在记忆里，比如我们在两个香蕉中选择哪个最成熟。沃伊泰克解释说：“你在大脑中建立了来自于视觉世界的印象，然后你才能在心里将这一印象图像和由真实世界的视觉刺激形成的图像进行比较。而这些病人无法很好地做到这一点。”他们用脑电波来对大脑活动进行检测，脑电波在定位活动区域时虽不如功能性核磁共振成像（fMRI）精确，但fMRI的分析时间平均为几秒钟，不可能在不到一秒内分析出大脑的处理过程，或第一时间告知研究人员发生了什么。他们发现，把图像显示在受损大脑对侧眼前时，损伤的额叶前皮质没有反应，但同侧未受损的额叶前皮质却在300毫秒到600毫秒内有了反应。

科学界作为一个整体，其合作是通过论文的交流和继续发展性论文来体现的，这是一种非常松散的群体性合作机制。隐蔽在背后的是协同性动力学行为。但是，有很多的不利因素在干扰这种合作。其表象为科技论文引用率。这可以从多方面来看。发表论文有两种典型的写作目标性意识：1）为出版而进行的写作；2）为发现真理而进行的。为出版而进行的写作偏向于：基于某种可接受的、建立在经典理论上的、形式上的新颖性；它不追根究底，而是满足于另一种说法或表象。或者说是：穿新鞋走老路。因而，这类论文对广为流传的“经典”文献热衷于引用。尤其是名家的，而不管文章本身是否有这种需求。所有文献基本上是正面引用。在某种程度上，就是一种个人学术资本的买弄。一旦被读者识破，也就唯恐避之而不及。这类论文不存在合作机制，而是充满了竞争机制。而为发现真理而进行的写作多是论述某个基本现象，及相关理论所能达成的结果。这类论文从一开始就是挑刺性的。其论文引用是对比性的：正方和反方。所引用的反方的文献多为广为流传的“经典”文献，而正方的文献则是有不少“名不见经传”的作者的论文。其特点是追踪某种学术观点，力图发展它。这类论文是典型的合作机制。但是，这类论文很容易的被其论点的支柱性文献是“名不见经传”的作者的论文而被读者忽视。更不用说继续发扬了。只不过是在某个群体宣布在此学术观点（理论）下取得了大的、被证实的成果后，才为人所注目，并在此后成为广为流传的“经典”文献。无论是何种情况，高引用率的论文主体是：广为流传的“经典”文献。但是，都是过去的。而且，越是要害的、被最新的革命性研究引用的、“经典”文献越是早期出版的（被长期忽视的）。事实上，大多数人在引用这类文献时是根本上就没有任何可能得到这类文献，就更不用谈读过了。在出版文献中，这种唬人现象是极为普遍性的。其次就是：宣布在此学术观点（理论）下取得了大的、被证实的成果的那个群体成员的论文。这类论文一般地说是近期的，热点的。但是，能否持久则取决于论文本身的学术水平。研究工作有两种理性意志作为出发点：1）为某个真理而进行的；2）为普遍真理而进行的。为某个真理而进行的研究工作一般的只引用非常狭窄的文献（与论题直接联系的正面文献）。这类文献的引用率非常低。这类研究无需整体性合作机制（实际上是反对）。而为普遍真理而进行的研究工作会引用非常发散的文献（正方和反方）。它认为：科学进展是通过建立各种各样现象间的联系性来取得的，它的主要进程就是在不同的、有局限性的一系列具体理论间确立更大程度上的综合性以建立更为广泛的理论体系（形式）。这类文献一般地说引用率也非常低。这类研究强调的是整体性合作机制。总而言之：如果用文献的引用率来评价当前的研究人员，则是：1）宣布在某学术观点（理论）下取得了大的、被证实的成果的那个群体成员的论文；（垄断性的）2）与广为流传的“经典”文献的作者有某种学术继承性关系（正面的、正统的）的作者的论文；（出生论性质的）3）在某个非常狭窄的论题上、而又是当前热门话题上的作者的论文；（竞争性的）一般地说，这三类作者的论文的作者能得到当前的高引用率。不幸的是：这三类论文都是对协同性、动力学性质的科学合作机制的破坏性因素。但是，与整体性合作机制有关的研究论文和为真理而写作的论文显然在出版后的短时期内不会有高的引用率，也就是说，一切都有待后人评说。而这正是科学研究工作合作机制的关键环节。换句话说：对科学研究整体，有合作性功能的论文：在近期是低引用率的。在长期，它是必被引用的。但是，大多数还是低引用率的。因而，从长期来看，只有一种文献能有高引用率：系统性的、集成性功能的论文，必是高引用率的（长期研究工作累积而成的，可能是几代人的努力之大成）。到此为止，心理游戏的谜底就揭开了：由于广为流传的“经典”文献是高引用率的，而我的论文是高引用率的，因而，我水平高。被偷梁换柱的概念是：“有时间滞后的未来长期引用率”与“当前的瞬时引用率”。两者的深层价值完全的不等价。后果是：对引用率的追求必定破坏科学研究工作的整体性合作机制。

霍华休斯医学研究所，Baylor医学研究所的科学家们近期在PloS One上发表最新研究性文章，文章标题为：Big Genomes Facilitate the Comparative Identification of Regulatory Elements，该文章解析了基因组大小对基因组学的研究带来的影响。基因组越大则更容易找出控制基因活性的DNA区域。在小基因组上，功能性元件紧紧地结合在一起。而在大基因组上，功能性元件分得比较散，于是也更容易找到控制基因活性的区域。 基因组分为结构基因和调控基因,要从基因组上找到功能元件并不难，难的是找到调控基因表达的机制，因此，对小的基因组来说，紧凑的结构给寻找调控区域带领更多的困难，而相对来说大基因组却容易多了。功能元件散落在基因组上，更便于寻找调控区域。大的基因组更便于研究非编码DNA和RNA，对研究基因调控也更为有利。而目前,研究生命的遗传物质DNA的科学家一直觉得，基因组越小越受欢迎，因为操作简单，可以节省大量的时间和精力，尤其在金钱方面也能更节约成本，测序的费用更低。甚至有科学家说，基因组小则基因排列更紧凑，垃圾DNA也越少。 [img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=137848]Big Genomes Facilitate the Comparative Identification of Regulatory Elements[/url]

在电子拉力机制造及其它机械制造中，传感器技术是实现测试与自动控制的重要环节。 在机械制造测试系统中，被作为一次仪表定位，其主要特征是能准确传递和检测出某一形态的信息，并将其转换成另一形态的信息。具体地说，传感器是指那些对被测对象的某一确定的信息具有感受(或响应)与检出功能，并使之按照一定规律转换成与之对应的可输出信号的元器件或装置。如果没有传感器对被测的原始信息进行准确可靠的捕获和转换，一切准确的测试与控制都将无法实现;即使最现代化的电子计算机，没有准确的信息(或转换可靠的数据)、不失真的输入，也将无法充分发挥其应有的作用。

提　要　随着植物物种资源的不断减少和因生物技术迅猛发展对植物遗传资源需求的不断增加，植物遗传资源正逐步由公共物品转变为稀缺物品。坚持《生物多样性公约》所确立的遗传资源效益公平分享原则，完善现有国际多边体系，促进以“遗传编码功能”价值概念和遗传资源保护效应“内部化”与“补偿”方案为基础的植物遗传资源市场化保护与利用机制的形成，建立“植物遗传资源交易所”和“生物多样性合作社”，将有助于提高世界各国尤其是发展中国家保护植物遗传资源的积极性，实现全球植物遗传资源的可持续利用。[img]http://www.instrument.com.cn/bbs/images/affix.gif[/img][url=http://www.instrument.com.cn/bbs/download.asp?ID=102839]植物遗传资源保护与利用的市场化机制和国际制度[/url]

磁致伸缩原理在拉力试验机制造中的优点体现: 当前，我国大部分液压拉力试验机是以人工手调溢流阀进行系统压力设定，从而控制液压缸输出的拉力。施加于试样的负载由杠杆摆式测力机构测量，在指示盘上读出载荷数值。根据不同试验，选择度盘和配重。机械测量只能采取人工处理试验数据和手抄报告的方式。这种液压拉力试验机的缺陷是被试样构件的加载速率不可调，可控性差，且试验精度低。磁致伸缩原理在拉力试验机制造中的优点体现在以下几个方面： 1.目前液压拉力试验机普遍采用增量式位移传感器来监测试样的形变。增量式位移传感器测试范围较小且操作复杂。磁致伸缩位移传感器具有较长的测试范围，使用、维护方便； 2.磁致伸缩位移传感器具有精度高、稳定性好、响应迅速等优点； 3.由于磁致伸缩位移传感器是在线式的，因此可以对金属材料的拉伸速率进行闭环控制。 4.PLC具有可靠性高、运算速度快等优点。 5.PLC与上位机通讯连接方便可靠，利用上位机强大的图形和数据库管理功能可对试验数据和试验过程进行监控。 本系统投入运行后，工作稳定可靠、监测精度高、维护简单，获得了用户好评。同时此方案对于其它类似机电控制系统也具有重要的参考价值。

我科学家发现人体免疫系统工作新机制来源：科技日报 12月3日，国际权威学术期刊《自然》在线发表了中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所/国家蛋白质科学中心（上海）许琛琦研究员领导的研究组的最新成果，首次证明钙离子能改变脂分子功能来帮助T淋巴细胞（简称T细胞）活化，提高T细胞对外来抗原的敏感性，从而帮助机体清除病原体。这项新成果对治疗自身免疫病、慢性病毒感染、肿瘤等多种与T细胞相关的疾病有很好的指导意义。该论文也是新成立的国家蛋白质科学中心（上海）的第一篇学术论文。人体的免疫系统复杂而精确，其中T细胞是一种关键的功能细胞，是保证机体健康的基础，与肿瘤、艾滋病、免疫缺陷症等疾病直接相关。艾滋病病毒正是通过感染T细胞从而破坏免疫系统并使人致病。据许琛琦介绍，T细胞发挥功能的基础是识别外来抗原，这项功能由T细胞抗原受体（TCR）来行使。每一个T细胞表面都有几千个TCR，TCR的周围是脂质分子，它们通过静电力将TCR的活化位点屏蔽起来，保证它们在没有抗原的时候不会活化，接受抗原刺激后则快速活化。钙离子在细胞内担任非常重要的“信号使者”角色。T细胞被抗原活化后，细胞外的钙离子会通过钙离子通道流入细胞内，细胞内钙离子浓度会在数秒之内提高10倍，并维持几个小时。这些钙离子能够直接结合TCR周围的脂质分子，中和它们的负电荷，从而解除脂质分子对TCR活化位点的屏蔽，帮助TCR活化，将比较弱的抗原刺激信号放大，使得T细胞获得完全的效应功能。这种机制大大提高了T细胞对抗原的敏感性。美国科学院院士，斯坦福大学医学院免疫、移植与感染研究所所长、著名免疫学家Mark Davis教授指出，这项工作令人激动，揭示了钙离子对TCR活化及其T细胞生理功能的重要作用，解决了T细胞活化的一个关键性问题。据《东方早报》报道，昨天，国际权威学术期刊《Nature》（《自然》）在线发表了中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所/国家蛋白质科学中心（上海）许琛琦研究员领导的研究组的最新成果：一种人体免疫系统工作新机制，即钙离子可以激活体内的T淋巴细胞（简称T细胞），而T细胞正是消灭病原体的“主力部队”。　　身体不舒服了，就会生病。可对很多市民来说，恐怕并不了解“病”是怎么一回事。其实，人体内的免疫系统复杂而精确，病原体进入后，就会与体内的免疫细胞进行一番厮杀，谁能胜出就决定了最后的结果。在免疫系统这支“军团”中，T细胞是一种关键的功能细胞，堪称是“指挥官”加“士兵”，它的数量以及“活力”，影响着健康的程度。许琛琦表示，例如肿瘤、艾滋病、免疫缺陷症、自身免疫病等多种疾病都与T细胞的功能相关，艾滋病毒正是通过感染T细胞从而破坏人的免疫系统。　　据了解，在T细胞的表面，活跃着一种名为TCR的抗原受体，它们就如同是部队中的“侦察兵”，只要察觉到抗原信号，就会通知T细胞本身，让其参加“战斗”。许琛琦研究组发现，作为人体内必需的钙离子，除了组成骨骼和牙齿外，居然还在细胞内担任非常重要的“通信兵”角色。T细胞被抗原活化后，细胞外的钙离子经通道流入细胞内，浓度会在数秒内提高10倍，并维持几个小时。这些钙离子能直接结合TCR周围的脂质分子，帮助TCR活化，将比较弱的抗原刺激信号放大，激活“沉睡”中的T细胞，从而让其加入到与疾病的争斗中。　　就理论上来说，钙离子信号通路是多种疾病的药物靶点。但是，许琛琦强调，目前只是在基础科学领域的研究，要落实到临床医学，还需要不断的实验。另外，他也表示，此钙离子是细胞内的活性钙，浓度很低，靠吃钙片和骨头汤等传统“补钙”方式并不能增加其含量。身体里的钙有什么作用？它能强健骨骼、让肌肉不会轻易抽筋，还能增强机体免疫力。这是中国科学院生物化学与细胞生物学研究所/国家蛋白质科学中心（上海）许琛琦研究员课题组的最新发现：在细胞里的钙离子，能帮助人体内T淋巴细胞的活化，提高T淋巴细胞对“外敌入侵”的敏感性，从而帮助机体清除病原体。昨天凌晨，国际权威学术刊物《自然》在线发表了这一发现。　　T淋巴细胞是人体免疫系统中的“高级部队”。它巡游在人体内，一旦发现细菌、病毒等“外敌”入侵，即使数量极其微小，也会及时行动起来，召集其他“免疫大军”，坚决将其清除——其敏感程度，只有神经细胞可相媲美。　　也正因此，T细胞也成了不少病毒、肿瘤细胞的攻击对象。比如，艾滋病毒就直接攻击T细胞，因为一旦让T细胞“缴械”，它就能在人体内长驱直入。　　经过几年努力，许琛琦有了新发现。原来，在每一个T细胞的膜上，都有多达几千个信号接收器TCR（T细胞抗原受体），像哨兵一样担任警戒任务。TCR身上有数个活化位点，平时被脂质分子包裹着。这些位点如开关，一旦侦察到外敌，就会迅速激活并打开细胞上的“钙闸门”，将细胞外的钙离子放进细胞，让细胞内钙离子浓度迅速增加10倍。　　当钙离子进入细胞后，它们会拉开其他的脂质分子，打开更多的TCR开关，从而活化T细胞，开启各种“应急预案”，有的产生蛋白质御敌，有的下令免疫细胞增殖——齐心协力消灭“坏蛋”。　　“T细胞这种信号放大机制，还是首次发现。”许琛琦介绍。病毒专家、中科院上海巴斯德研究所所长孙兵研究员对此很感兴趣，既然只要去掉TCR上的脂质分子屏蔽，就能增强T细胞功能，那么我们可以设计药物来完成这个任务，使被病毒“挟持”的T细胞恢复活力，就能清除体内病毒，尤其是慢性病毒，如乙肝病毒。国际免疫学权威、美国斯坦福大学医学院免疫、移植与感染研究所所长马克·戴维斯教授评论说：“这项工作揭示了T细胞工作的一个关键性机制，完成得非常漂亮，其发现令人兴奋。”

近日，PLoS ONE在线发表了中科院上海生命科学研究院营养所王慧研究组的研究论文Dihydroartemisinin exerts its anticanceractivity through depleting cellular iron viatransferrin receptor-1。该研究揭示了青蒿素类化合物双氢青蒿素抗肿瘤的又一新机制。 随着我国科学家凭借对青蒿素类药物的研究获得2011年国际拉斯科临床医学大奖，青蒿素及其衍生物再度成为举世瞩目的明星分子，其中双氢青蒿素（DHA）是青蒿素的主要代谢产物和活性最强的一种衍生物。近年来，王慧研究组对青蒿素类化合物的抗肿瘤功能及机制开展了多项研究，已发现青蒿素及其衍生物对卵巢癌、肝癌的抗癌效果并探讨了其作用机制。 本研究中，该组巴乾等研究人员发现，DHA能造成肿瘤细胞铁元素的缺乏、降低铁元素的吸收、干扰细胞内铁元素既有的平衡状态，且这种改变与氧化损伤无关。进一步研究发现，DHA可以降低细胞膜上的转铁蛋白受体1（TfR1）水平，通过脂筏介导的内吞作用对其进行调控，减弱了细胞对铁的吸收，从而杀伤肿瘤细胞。 该研究结果将为青蒿素类以及铁元素靶向类抗肿瘤药物的开发提供理论基础。 该研究课题得到了国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的资助。 论文链接

[font=宋体]特应性皮炎（[/font][font=&]Atopic Dermatitis,AD[/font][font=宋体]），是一种临床常见的慢性炎症性皮肤病，其核心特征为[/font][font=&]2[/font][font=宋体]型炎症反应的亢进与皮肤屏障功能受损。虽然度普利尤单抗，[/font][font=&]JAK[/font][font=宋体]抑制剂等新型靶向药物显著提升了中重度患者的临床疗效，但停用药物后[/font][font=&]AD[/font][font=宋体]皮损的复发挑战仍然存在。传统中药蕴含的天然产物因其独特的生物活性和低毒副作用而成为防治[/font][font=&]AD[/font][font=宋体]药物的潜在宝库。火麻仁是植物大麻的成熟种子，含有丰富不饱和脂肪酸和复合脂质，具有抗氧化、抗炎、延缓衰老等作用。尽管火麻仁在皮肤外用制剂中应用广泛，但其发挥作用的药效物质基础仍需进一步深入研究。[/font][font=宋体]从火麻仁中提取的一种天然化合物——三亚油酸甘油酯（[/font][font=&]Trilinolein[/font][font=宋体]），[/font][font=&]Trilinolein[/font][font=宋体]通过调控[/font][font=&]AhR-Nrf2[/font][font=宋体]信号轴改善线粒体功能障碍，预防特应性皮炎复发的重要药用价值，[/font][font=&]AhR[/font][font=宋体]是[/font][font=&]Trilinolein[/font][font=宋体]治疗机制的关键分子靶点，研究为推动中医药的现代化探索与全球普及提供了理论与实践依据。 [font=宋体]通过分析[/font][font=&]GEO[/font][font=宋体]数据库中慢性[/font][font=&]AD[/font][font=宋体]与健康皮肤样本的单细胞转录组数据，研究[/font][font=&]AD[/font][font=宋体]缓解期的关键细胞亚群及主要生物过程，发现角质形成细胞的异常分化和氧化应激损伤为慢性[/font][font=&]AD[/font][font=宋体]的核心病理特征。接着采用蛋白质组学分析[/font][font=&]Trilinolein[/font][font=宋体]主要调控表皮终末分化和[/font][font=&]NADPH[/font][font=宋体]氧化酶激活途径。最后，通过动物模型发现预防性外用[/font][font=&]Trilinolein[/font][font=宋体]可激活[/font][font=&]AhR-Nrf2[/font][font=宋体]信号通路，改善[/font][font=&]AD[/font][font=宋体]慢性炎症诱导的角质形成细胞氧化应激状态，减少线粒体[/font][font=&]DNA[/font][font=宋体]损伤，促进皮肤屏障功能修复，进而预防[/font][font=&]AD[/font][font=宋体]样皮肤病变。[/font] [img=,690,506]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2024/09/202409101309431785_2554_6561489_3.png!w690x506.jpg[/img] [font=&]Trilinolein[/font][font=宋体]治疗特应性皮炎的作用机制[/font][/font]

文章出处：Natural killer cell education and tolerance. Cell. 2010. 142:847-856综述背景与主要内容：NK细胞作为继T细胞、B细胞之后的第三大类淋巴细胞，对它的研究已经超过了30年，对其的认识也在一步一步的加深。NK细胞最主要的功能是杀伤病毒感染细胞和转化了的肿瘤细胞，从而起到免疫防御和免疫自稳的作用。从一开始，大家就提出了关于NK细胞如何识别“自我”与“非我”的问题，也就是为什么NK细胞不会杀伤正常的细胞，而专杀病毒感染细胞和肿瘤细胞呢？随着NK细胞众多活化性受体和抑制性受体的发现似乎解释了这一问题，尤其是识别自身MHC I类分子的抑制性受体的发现，认为机体有核细胞都表达MHC I类分子，NK细胞接受自身MHC I类分子的抑制性信号所以不会杀伤自身正常细胞，而病毒感染细胞和肿瘤细胞MHC I类分子下调，NK细胞抑制性信号下降，活化性信号占主导，NK细胞活化从而杀伤这些细胞。但是，随着研究的深入，发现事实并不是如此简单，有些NK细胞并不表达识别MHC I类分子的抑制性受体，或者表达的抑制性受体不识别自身的MHC I类分子。但是这些NK细胞却并不杀伤正常细胞，也不杀伤MHC I类分子缺陷的细胞。另外，无核的红细胞并不表达MHC I类分子，NK细胞也并不杀伤正常的红细胞。虽然自身免疫性疾病有很多，但是没有证据表明NK细胞是导致自身免疫性疾病的主要细胞，自身免疫性疾病一般都是由T细胞或B细胞自身耐受被打破导致的，说明NK细胞自身耐受机制比T细胞和B细胞要完善。逐着研究的深入，对NK细胞耐受的机制的研究也取得了重要突破，本文全面介绍了NK细胞耐受机制研究的重要进展。NK细胞耐受机制（本人总结）：1、经典方式：NK细胞表达识别自身MHC I类分子的抑制性受体，机体正常细胞通过表达MHC I类分子抑制NK细胞对机体正常细胞的杀伤。2、NK细胞表达的识别自身配体的活化性受体长期接触机体正常细胞表达的自身配体能够诱导NK细胞耐受。证据1：NKG2D是NK细胞重要的活化性受体，其配体是Rae-1家族，该配体在机体出生前高表达，出生后不表达。所以，NK细胞可以直接杀伤表达Rae-1配体的细胞。但是转基因持续表达该配体的小鼠的NK细胞则表现为对这些配体的耐受，无法杀伤表达该配体的细胞。证据2：Ly49D识别H-2Dd，来源于H-2Dd缺陷小鼠的Ly49D阳性NK可以杀伤表达H-2Dd的细胞。证据3：Ly49H识别MCMV编码的m157，野生型Ly49H阳性NK细胞可以杀伤表达m157的细胞；但是转基因表达m157小鼠来源的Ly49H阳性NK细胞则无法杀伤表达m157的细胞。而且，将野生型Ly49H阳性NK细胞过继转移到转基因表达m157小鼠内，该NK细胞也将耐受，无法杀伤表达m157的细胞。3、正常机体内存在不表达识别自身MHC I类分子的抑制性受体的NK细胞，这些NK细胞在正常机体内表现为耐受状态。在感染或者炎症条件下，这些NK细胞将打破耐受状态，具有较强的杀伤功能，但是，此时这些NK细胞也不会杀伤自身正常的细胞，因为这些NK细胞表达识别其它自身抗原分子的抑制性受体，如识别CD48的CD244抑制性受体，识别LLT1的CD161抑制性受体等。

一、采购预算工作缺失“制衡机制”的主要弊端 　　1、导致采购预算的编制质量不高，在实际执行中经常发生调整和追加等现象。在实际工作中，我们经常发现一些部门向政府打报告，反映其部门采购预算与客观实际情况有出入或发生“脱节”等现象，并列举了大量的财政或业务事实加以说明，因难以再严格执行年初确定的采购预算而要求调整或追加，在“事实”和“道理”面前，有关方面也只得忙碌于采购预算的追加或调整。 　　2、导致少数采购人养成了随时向政府打报告要钱的恶习，严重地削弱了采购预算的严肃性。正是由于采购预算的有关工作环节之间缺乏应有的制约措施，从而使得少数采购人总是伺机向政府“打报告”，巧立名目向财政要钱，而其中有些采购预算的“追加”，其操作人员的范围很小，程序也简单，有的地方人大等监督部门也不知道，透明度较低，从而使得采购资金的使用丧失了公平合理性。 　　3、导致采购预算执行上的随意性，擅自调换采购项目、肆意扩大采购范围的现象经常发生。在实际工作中，有些采购人总是采取“偷梁换柱”等手段，变相调整其采购支出项目；有的采购人以采购支出总额不变来掩人耳目，擅自采取降低采购规模、提高采购项目技术档次的采购方案；有的采购人干脆就擅自采购，不向有关部门列报采购支出等。从而使得采购预算的执行偏离了原定预算的约束。 　　4、导致采购预算的绩效评价功能无法有效发挥，浪费财政资金的现象无法得到及时的披露和纠正。实际工作中，有少数部门的领导甚至于一些政府的分管领导等，他们“建议”或“安排”采购项目时，往往过多地考虑非经济因素，而对资金的使用效益考虑得很少，这样，财政部门如果不再对采购预算支出开展“绩效评价”，那么，财政资金被浪费的现象就无法引起有关方面的重视，更难以得到有效地解决。

MicroRNAs (miRNAs) 是真核生物中广泛存在的一种长约21到23个核苷酸的RNA分子，可调节其他基因的表达。miRNA来自一些从DNA转录而来，但无法进一步转译成蛋白质的RNA（属于非编码RNA）。这些RNA从初级转录本（primary transcript），也就是pri-miRNA，转变成为称为miRNA前体（pre-miRNA）的茎环结构，最后成为了具有功能的miRNA。细胞借助于一种特殊的机器——“微处理器”复合物（"Microprocessor" complex）将这些长链的miRNA前体切断，然后将它们转变为较短的功能性的miRNA形式。生成的miRNAs与特异性信使RNA（mRNA）分子结合，抑制转录后基因表达，在调控基因表达、细胞周期、生物体发育时序等方面起实验室耗材重要作用。在动物中，miRNAs通常可以调控成百上千不同基因的表达。然而微处理器复合物也可以切断其他类型的RNA，例如mRNAs，这些mRNAs有时会生成与miRNAs靶位点相似的不稳定结构。裂解这种错误的RNAs有可能对生物体带来灾难性后果。在近期发布在《自然结构与分子生物学》（Nature Structural and Molecular Biology）杂志的一篇论文中，来自魏茨曼科学研究所分子遗传学系的Eran Hornstein博士、Naama Barkai教授和前博士生Omer Barad与Mati Mann侧重了解了这种微处理器在miRNAs生成中平衡有效性和特异性之间相互作用的机制。“一方面，它不应该过于有效，因为这可能会导致裂解不必要的非特异性RNA底物为代价。另一方面，也不应该太‘严格’因为过度的特异性会带来不充分加工真正miRNAs的风险，”Hornstein说。在一个跨学科研究项目中，科学家们利用数学建模确定了微处理器系统的特征，然后在细胞中测试了它们的理论。他们预测有效性和特异性之间的平衡是通过一个反馈回路维持，在这个人血清 混合反馈回路中微处理器检测到细胞内可用pre-miRNA的数量，相应地改变自身的生产。在小鼠和人类组织中检测这一假说，研究人员能够证实微处理器确实调控了miRNA前体的水平，当细胞充满miRNA前体时则提高自身的生产，或在前体量下降时作出反应停止生产。这是通过消化一种在结构上与miRNA相似的Dgcr8 mRNA而实现的。通过与miRNAs维持水平一致，微处理器由此减少了切断靶RNAs的机会。由于合成小RNAs是对于多种疾病一种可能的新疗法，这一研究或可直接促成未来有效的治疗。此外，许多其他的生物系统需要兼顾有效性和特异性，该研究小组的结果表明许多可能是细胞培养以相似的方式来实现的。

求助验证实验机制。

各位是如何理解药物的转运机制这个词的？

[font=宋体] [font=宋体]荆防颗粒由荆芥、防风、羌活、独活、柴胡、前胡、川芎、枳壳、茯苓、桔梗和甘草[/font]11[font=宋体]味中药组成，主要功效为发汗解表、散风祛湿，主治外感风寒湿邪，用于风寒感冒、头痛身痛[/font][sup][1][/sup][font=宋体]。现代药理研究证实，荆防颗粒具有解热、抗炎和镇痛作用[/font][sup][2][/sup][font=宋体]。荆防颗粒由荆防败毒散优化而来，临床研究表明，荆防败毒散能缓解咳喘、发热、疼痛等作用，调节细胞免疫和炎症因子，提高机体免疫系统功能[/font][sup][3][/sup][font=宋体]。但荆防颗粒对于机体免疫系统的作用靶点与作用机制尚不明确，其次，荆防颗粒在临床应用中的安全性、有效性和剂量相关性等方面尚存在争议。此外，荆防颗粒的药效学特性、质量控制标准以及其在不同疾病治疗中的应用范围等方面也尚不明确。因此，本研究从多个层面探讨荆防颗粒的免疫调节活性及其作用机制。[/font] [font=宋体]斑马鱼幼鱼以先天免疫存活，适应性免疫系统在[/font]4[font=宋体]～[/font]6[font=宋体]周后逐渐成熟[/font][sup][4][/sup][font=宋体]。幼鱼在感染炎症初始阶段，中性粒细胞最先对损伤作出反应；随后巨噬细胞被召集到炎症组织，吞噬病原体和组织碎片。[/font]T[font=宋体]淋巴细胞简称[/font]T[font=宋体]细胞，是来源于骨髓的淋巴干细胞，前体[/font]T[font=宋体]细胞最早在肾脏骨髓里被发现，随后在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能[/font][sup][5][/sup][font=宋体]。[/font]γ[font=宋体]干扰素（[/font]interferon-γ[font=宋体]，[/font]IFN-γ[font=宋体]）又称免疫干扰素，由活化[/font]T[font=宋体]细胞、自然杀伤细胞（[/font]natural killer cell[font=宋体]，[/font]NK[font=宋体]）产生，可以激活巨噬细胞，诱导辅助性[/font]T[font=宋体]细胞（[/font]T helper cells[font=宋体]，[/font]Th1[font=宋体]）细胞分化并抑制[/font]Th2[font=宋体]细胞分化，增强机体免疫能力。因此本研究建立斑马鱼幼鱼免疫低下模型，通过中性粒细胞数目、巨噬细胞荧光强度及[/font]T[font=宋体]细胞荧光强度为评价指标，初步评价荆防颗粒增强免疫作用。本研究同时建立环磷酰胺免疫低下小鼠模型，以脏器指数、细胞因子、血清免疫球蛋白等指标结合脾组织中免疫相关基因表达情况探讨荆防颗粒免疫调节机制，为荆防颗粒调节免疫作用临床应用提供科学依据。[/font] 雷帕霉素是一种大环内酯类化合物，具有免疫抑制作用，主要通过抑制[/font]TLR4/MyD88[font=宋体]信号通路及其下游的蛋白激酶活性而起作用[/font][sup][8][/sup][font=宋体]。长春瑞滨是一种半合成的长春花生物碱细胞毒类化疗药，研究表明，大剂量长春瑞滨骨髓抑制明显，会导致血小板、红细胞和白细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、[/font]T[font=宋体]细胞等）数目减少，最终诱导免疫力低下[/font][sup][9][/sup][font=宋体]。环磷酰胺是一种强效免疫抑制剂，在体内可被肝细胞微粒体羟化，产生的代谢产物具有烷化作用，干扰[/font]DNA[font=宋体]合成，抑制细胞增殖，发挥免疫抑制作用；环磷酰胺还可减弱[/font]B[font=宋体]淋巴细胞功能，抑制[/font]B[font=宋体]细胞分泌相关抗体，抑制[/font]T[font=宋体]细胞介导非特异性免疫反应和细胞免疫，进而减少免疫复合物聚集和细胞因子释放[/font][sup][10][/sup][font=宋体]，导致机体整体免疫功能障碍。本研究采用雷帕霉素及长春瑞滨建立斑马鱼免疫低下模型，环磷酰胺建立小鼠免疫低下模型。[/font][font=宋体]免疫器官指数是评价机体免疫力的一项重要指标，能反映身体免疫反应的水平，脾、胸腺是机体的免疫器官，具有免疫功能，其中脾是免疫细胞储存的场所，主要参与机体的体液免疫；脾脏中含有大量[/font]NK[font=宋体]细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，其中[/font]NK[font=宋体]细胞通过分泌[/font]TNF-α[font=宋体]、[/font]IFN-γ[font=宋体]等细胞因子发挥免疫调节作用[/font][sup][11][/sup][font=宋体]。胸腺是[/font]T[font=宋体]细胞成熟的场所，通过影响机体[/font]T[font=宋体]淋巴细胞的增殖进而参与机体的细胞免疫[/font][sup][12][/sup][font=宋体]。研究发现，环磷酰胺致小鼠免疫低下后，脾脏及胸腺免疫器官均受到了损伤，表现为脏器指数较空白组显著降低，而荆防颗粒治疗后可以显著改善免疫器官损伤，帮助免疫功能恢复。[/font]IL-2[font=宋体]是一类由活化的[/font]T[font=宋体]细胞分泌产生的糖蛋白，具有抗感染、抗病毒等功效，能够提高动物机体的免疫功能。[/font]IL-2[font=宋体]不但能诱导[/font]T[font=宋体]淋巴细胞增殖和分化，还能刺激已活化的[/font]B[font=宋体]细胞增殖，促进[/font]B[font=宋体]细胞分泌免疫球蛋白[/font][sup][13][/sup][font=宋体]。[/font]TNF-α[font=宋体]是免疫系统的产物，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，也由淋巴细胞和[/font]NK[font=宋体]细胞产生，在免疫反应中发挥多种作用，可激活淋巴细胞及中性粒细胞，增加血管内皮通透性，诱导并促进其他炎性因子释放，加剧炎症反应[/font][sup][14][/sup][font=宋体]。[/font][font=宋体]免疫球蛋白是机体在抗感染方面的重要屏障，[/font]IgG[font=宋体]、[/font]IgM[font=宋体]是活化[/font]B[font=宋体]淋巴细胞产生的主要免疫球蛋白，可反映机体的体液免疫功能。[/font]IgG[font=宋体]是血清中含量最高的免疫球蛋白，是主动免疫后机体产生的主要抗体，在体液免疫中最为重要。[/font]IgM[font=宋体]是血清中相对分子质量最大的免疫球蛋白，在初次免疫中占有重要地位，在机体防御机制中发挥抗感染作用，其在血清中的含量能体现机体的体液免疫功能。恢复[/font]IgG[font=宋体]和[/font]IgM[font=宋体]含量可以增强机体的体液免疫[/font][sup][15][/sup][font=宋体]。本研究发现，环磷酰胺致小鼠免疫低下后，体内免疫相关细胞因子及免疫球蛋白含量均减少，而荆防颗粒治疗后可以显著提高其含量，增强机体的体液免疫。[/font]NF-κB[font=宋体]通路在固有免疫和适应性免疫中都发挥着重要作用，通过模式识别受体（[/font]pattern recognition receptor[font=宋体]，[/font]PRR[font=宋体]）时开始激活、使其受体改变，活化[/font]IκB[font=宋体]激酶[/font]α[font=宋体]（[/font]IκB kinase α[font=宋体]，[/font]IKKα[font=宋体]），[/font]IKKα[font=宋体]磷酸化[/font]IκBα[font=宋体]，致[/font]IκBα[font=宋体]活化解离，自由的[/font]NF-κB[font=宋体]立即从胞质入核、开启基因转录过程，当[/font]TLR4[font=宋体]识别到配体后，迅速与接头蛋白[/font]MyD88[font=宋体]结合[/font][sup][16][/sup][font=宋体]，白细胞介素[/font]-1[font=宋体]受体相关激酶[/font]-1[font=宋体]（[/font]interleukin-1receptor-associated kinase-1[font=宋体]，[/font]IRAK-1[font=宋体]）被磷酸化且与[/font]TRAF-6[font=宋体]形成复合物，激活[/font]IκB[font=宋体]激酶复合物，诱导[/font]IκBα[font=宋体]和[/font]NF-κB p65[font=宋体]亚基磷酸化，使[/font]p65/p50-IκBα[font=宋体]聚合态解离，游离态[/font]p-NF-κB p65[font=宋体]核转位后能够促使相关炎症细胞因子合成并释放，诱发炎症和免疫应答[/font][sup][17][/sup][font=宋体]。已有研究报道，[/font][i]TNF-α[/i][font=宋体]、[/font][i]IL-1β[/i][font=宋体]基因的启动子均存在[/font]NF-κB[font=宋体]的相应结合位点，这些因子表达受[/font]NF-κB[font=宋体]活性的调控。本研究发现荆防颗粒能够使免疫低下小鼠血清中细胞因子[/font]IL-2[font=宋体]、[/font]TNF-α[font=宋体]的含量升高，说明荆防颗粒可能是通过激活[/font]NF-κB[font=宋体]信号通路来调节机体的免疫功能。因此本研究选取了[/font]NF-κB[font=宋体]信号通路中[/font]TLR4[font=宋体]、[/font]MyD88[font=宋体]、[/font]TRAF-6[font=宋体]、[/font]NF-κB p65[font=宋体]、[/font]p-IκBα[font=宋体]、[/font]p-NF-κB p65[font=宋体]几个关键的靶点进行分析，发现荆防颗粒可以显著降低[/font][i]TLR4[/i][font=宋体]、[/font][i]MyD88[/i][font=宋体]、[/font][i]TRAF6[/i][font=宋体]、[/font][i]NF-κB p65[/i][font=宋体]、[/font][i]p-IκBα[/i][font=宋体]、[/font][i]p-NF-κB p65[/i] mRNA[font=宋体]的表达，说明荆防颗粒的免疫调节活性是通过[/font]NF-κB[font=宋体]信号通路实现的。[/font][font=宋体]本研究通过建立斑马鱼免疫低下模型，首次从模式生物角度证明荆防颗粒具有免疫调节活性。结果显示，荆防颗粒可以通过增加雷帕霉素、酒石酸长春瑞滨导致的免疫低下斑马鱼体内中性粒细胞数目、巨噬细胞荧光强度、[/font]T[font=宋体]细胞荧光强度以及体内细胞因子含量发挥增强免疫作用。同时，通过复制小鼠免疫低下模型，验证了荆防颗粒的免疫调节活性。荆防颗粒可以显著改善环磷酰胺致免疫低下小鼠免疫器官损伤，提高血清中[/font]IL-2[font=宋体]、[/font]TNF-α[font=宋体]及免疫球蛋白[/font]IgG[font=宋体]、[/font]IgM[font=宋体]含量。进一步机制研究发现，荆防颗粒通过降低脾脏中[/font][i]TLR4[/i][font=宋体]、[/font][i]MyD88[/i][font=宋体]、[/font][i]TRAF6[/i][font=宋体]、[/font][i]NF-κB p65[/i][font=宋体]、[/font][i]p-IκBα[/i][font=宋体]、[/font][i]p-NF-κB p65[/i] mRNA[font=宋体]的表达，作用于[/font]NF-κB[font=宋体]信号通路发挥增强免疫作用。本研究为荆防颗粒增强免疫的药理药效作用提供了科学依据和技术支持，同时也证实了模式生物斑马鱼作为药效评价手段的科学性和可信性。[/font]

结构独特、活性显著的天然产物是大自然进化的结果，而要合成这些高活性化合物同时又要避免其对宿主可能造成的自身伤害是关键前提之一。为此宿主生物进化出多种自抗性保护途径：如外排泵将化合物排出细胞外，对化合物减毒的化学修饰或屏蔽，针对作用靶体的多拷贝、修饰或修复等。最近中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室唐功利课题组在抗肿瘤抗生素谷田霉素的生物合成研究中发现了一类独特的糖基水解酶，其生理功能是水解被抗生素烷基化修饰的碱基，进而启动碱基剪切修复机制修复因抗生素造成DNA损伤。 谷田霉素（Yatakemycin，YTM）是一类高活性的DNA烷基化试剂（IC50为3 pM），典型的结构特征是吡咯吲哚环上的环丙烷结构。其生物活性源于分子与DNA双螺旋的小沟中畗含AT区域的识别，进而三元环活性中心对腺嘌呤A碱基发生DNA烷基化修饰引起DNA链断裂。 研究表明，该家族化合物不仅可以对游离的DNA双螺旋发生烷基化修饰，还可以高效地对核小体颗粒中的DNA进行烷基化修饰，甚至是几乎全部被组蛋白包围的DNA。因此这类化合物的产生菌如何保护自身的DNA，如何避免烷基化损伤，一直是关注的重点之一。 课题组在克隆YTM基因簇、提出生物合成途径的基础上（J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8831-8840），通过体内基因敲除、互补、异源表达及体外生化研究，发现了第一例来源于微生物次级代谢的糖基水解酶YtkR2参与的碱基剪切修复机制，其生理功能是参与YTM的自身抗性机制，从而保护产生菌免受YTM这一高活性DNA烷基化剂自身的伤害；与生命有机化学国家重点实验室的王任小课题组合作，通过计算机同源建模的方法模拟了酶（YtkR2）-化合物（YTM）-DNA的三元复合物结构；以此为指导对参与识别的关键氨基酸残基进行了系统突变研究，揭示了参与产物释放的关键疏水空腔对酶功能的影响（Angew. Chem. Int. Ed.2012, 51, 10532-10536）。这一独特机制的发现也引起了同行关注（Nat. Chem. Biol.2012, 8, 873）。 上述研究工作得到国家自然科学基金委、科技部和中国科学院的资助。

新评优机制存在一个很重要的问题，就是热版的得分很容易。上月ICP板面我只是23个考核评分，结果得分14分，云飘老师直读414个考核评分，才16分。这样的话明显的是偏重于热版的版主了。

自己说的话和提的建议总是被否定，如何和领导建立信任机制？

个人认为粉尘传播是无界限的，因此需要各地联合进行。十分赞同代表提议！　　全国人大代表张全建议立法建立PM2.5区域性联防联治机制 污染在流动，治理要“抱团”　　“大气污染通常是跨区域的，PM2.5的常态半径有300到500公里，沙尘暴更是一吹就到千里之外。”面对流动着的污染，各自为阵的环保力量显然无法全面阻挡。全国人大代表、上海市环保局局长张全拟提交议案，建议打破行政区域的分割，从立法层面建立“区域联防联控”机制，“抱团”迎敌。　　地方利益影响“联手”　　在重污染天气，人们经常看到大气污染大范围出现，脚步所及，常常“跨市”、“跨省”甚至“跨国”。为了对付类似情况，长三角地区在2008年制定了《长江三角洲地区环境保护工作合作协议》，联手进行区域污染治理。但在区域大气污染防治上，这份协议却没能解决问题。张全直言：“区域内各省市利益不同，难以解决各方利益冲突，合作的稳定性不强，深度不够。”　　按照目前的环境管理体制，地方人民政府和环保部门只对所辖区域范围内的环境质量负责。出于地区经济利益的考虑，当地政府习惯将污染严重的工业区或者工业项目设在地区与地区之间的交界处，以周边环境作为发展经济的代价，这自然加剧了大气污染向不同行政区域扩散的趋势。　　张全指出，现行的大气污染法律、法规按照行政区划管理，没有关于区域大气污染防治的规定；加之相关地方政府在区域功能定位、大气污染防治目标等方面的不一致，造成区域之间的污染纠纷不断。　　立法破除“联手”困局　　联防联治在国内有成功案例：2008年北京奥运会期间，北京及周边6省区市探索区域大气污染联防联控管理机制；2010年上海世博会期间，长三角江、浙、沪、皖开展区域大气污染防控。两次合作自有其特殊性，但张全一再强调：“这两个是关键案例，可以为今后的制度设计提供很多借鉴。”　　目前，想打破“联手”困局，张全认为“只有在国家层面，通过立法彻底解决区域大气污染问题。”　　全国人大正在修订《大气污染防治法》，张全建议在其中增加“区域大气污染防治”专章，明确区域大气污染防治管理体制、联防联控机制。他建议，区域联防联治首先可由国务院成立区域大气污染防治管理委员会，由环境保护部作为管委会的执行机构，在不替代现有地方政府的职责的情况下，负责区域大气污染防治相关事务的协调，并建立区域统一的大气污染防治政策，协调解决跨省市行政区域大气污染纠纷。　　最深度的合作是联手进行产业结构调整　　张全认为，在长三角、珠三角和京津冀等城市相对比较集中的区域，有必要建立空气质量的联合监测和联合预报机制。　　“大气具有流动性，区域内如果发生大气污染事故，往往会影响周边地区，因此，还要建立区域间大气污染事故的应急联动机制，当一个地区发生大气污染事故时，及时通报周边地区，协商采取有效措施，消除事故影响。”　　污染治理，如能从源头着手，将大大节约成本。就大气污染而言，最深度的合作，应当是区域城市在产业结构调整上的“统一规划，统一治理”。张全建议，同一区域的不同省市，不妨通过目录管理的形式，在禁止新建高耗能、高污染的项目，推进清洁生产和低碳经济等方面保持较为一致的节奏，“具体高耗能、高污染项目的目录，可由国家发改委、环保部、工信部会同相关省市拟定方案，报区域管理委员会批准后实施。”

我用了一个有值但未检出的基质做了基质曲线，想请问我怎样通过仪器得到样品浓度计算样品真实值？内标法。

[img=,690,690]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2024/05/202405280926503608_6367_5604214_3.jpg!w690x690.jpg[/img]　　便携式光合仪是一种先进的科学仪器，主要用于测定植物叶片的光合作用、蒸腾作用、呼吸作用等生理过程。它不仅能够提供关于植物生理状态的重要数据，而且有助于科研人员深入理解植物的生长机制，进而优化农业生产和生态环境管理。　　首先，便携式光合仪的核心功能之一是测量植物叶片的光合速率。通过精确测量叶片在一定时间内对二氧化碳的吸收量，仪器能够计算出光合速率，从而评估植物的光合作用效率。此外，光合仪还能够测量叶片的蒸腾速率，即植物通过叶片散失水分的速度，这对于了解植物的水分利用效率和抗旱性具有重要意义。　　除了基本的生理参数测量，便携式光合仪还具有多项扩展功能。例如，它能够测量环境温湿度、叶片温度以及光合有效辐射强度等环境因素，这些因素对植物的光合作用过程具有显著影响。通过综合考虑这些因素，科研人员可以更准确地分析植物的光合作用响应机制。　　此外，现代便携式光合仪通常配备先进的数据处理和分析功能。仪器能够自动记录并保存测量数据，支持数据导出和可视化展示。用户可以通过电脑或手机等终端设备远程查看和管理数据，进行实时分析和比较。这大大提高了科研工作的效率和准确性，使得科研人员能够更便捷地获取和分析植物生理数据。　　总的来说，便携式光合仪是一种功能强大、操作简便的科学仪器。它在农业、生态和环境科学等领域具有广泛的应用前景，对于推动相关领域的科学研究和技术创新具有重要意义。

《自然—遗传学》：中美科学家揭示玉米杂交机制 作者：刘传书 来源：科技日报由中国农业大学玉米中心、华大基因研究院、美国爱荷华大学、明尼苏达大学等单位合作的研究成果“基因丢失与获得的多态变化揭示玉米中的杂交优势的机制”近日在国际著名杂志《自然—遗传学》上发表。该研究报道了中国重要玉米骨干亲本的全基因组的单核苷酸多态性、插入/缺失多态性以及基因获得和缺失变异图谱，为玉米的遗传学研究和分子育种提供了宝贵资源。该研究对6个中国重要玉米杂交组合骨干亲本进行全基因组重测序，发现了100多万个单核苷酸多态性位点（SNPs）和3万多个插入缺失多态性位点（IDPs），建立了高密度分子标记基因图谱；同时研究还发现了101个低序列多态性区段，在这些区段中含有大量在选择过程中与玉米性状改良有关的候选基因。此外，通过将玉米自交系Mo17及其他自交系的基因序列与玉米自交系B73的基因序列比对，研究人员对玉米自交系中基因丢失与获得的多态性进行了研究，发现在不同的自交系中存在不用数量的基因丢失与获得性变异；利用SAOPdenovo软件对在其他自交系中存在而在B73中缺失的序列进行组装，研究人员发现了很多目前公布的B73参考基因组序列中丢失的基因。这些发现不仅为高产杂交玉米育种骨干亲本的培育提高了重要的多态性标记，同时也补充了玉米基因数据集，为进一步挖掘玉米基因组和遗传资源提供了大量数据。玉米具有非常显著的杂交优势，利用该优势是提高产量的主要手段之一。研究人员选择了中国历史上和目前广泛流行的高产杂交组合骨干亲本，并根据多态性追踪了这些骨干亲本育成过程中基因组的变化方式。该研究还发现这些骨干亲本组合基因组的组合可弥补另一方功能元件的缺失，此种基因丢失与获得的多态变化和其他无义突变的互补作用可能与杂种优势有关。

miRNA在发挥作用之前，需要同细胞内一些协同因子结合形成蛋白质- RNA复合物（miRNA-containing ribonucleoprotin，miRNP），在miRNP的作用下指导其识别同源mRNA。在Hela细胞裂解液中发现这类核糖核酸蛋白复合物的大小在15S左右，其主要成分为Germin3、Germin4和Argonaute蛋白家族成员eIF2C2因子,后两种蛋白质与运动神经元的存活(survival of motor neurons,SMN)有关。研究认为，miRNP即为RISC.miRNA与靶mRNA作用的典型方式主要有两种(如图3，图4)：在大多数情况下(例如在动物中)，复合物中的单链miRNA 与靶mRNA的3' UTR不完全互补配对，阻断该基因的翻译过程，从而调节基因表达。这种方式只影响蛋白表达水平，并不影响mRNA的稳定性。目前，该翻译抑制的详细机理尚不清楚。最近有研究对此提出质疑，他们认为，正常衰退途径引起的mRNA降解速度的升高也会导致蛋白质表达水平的下降，且miRNA不仅能作用于翻译起始后的延长阶段，还能够抑制翻译的起始。被抑制的靶mRNAs和miRNAs共同聚集于胞浆中被称为P-bodies的区域，这个区域还浓缩了许多参与mRNA降解的酶类。然而，P-bodies可能是作为未翻译mRNA进行暂时的可逆储存的容器，并且，减少一些特定P-body组成蛋白的表达能够缓和miRNA介导的基因表达抑制。P bodies 是胞浆中的一定区域(如图3)，它包含参与多种转录后过程的蛋白质，例如：mRNA降解(mRNA degradation)、无义介导mRNA衰退(nonsense-mediated mRNA decay ,NMD)，转录抑制及RNA介导的基因沉默(RNA-mediated gene silencing)。尽管P bodies不是介导基因沉默所必需的，但阻断siRNA或miRNA基因沉默途径的任何一步都会阻碍P-body的形成，这表明P-body是基因沉默的结果。因此，尽管P-body成分在mRNA沉默及衰退中起重要作用，但P-body中的这种聚集并不是介导基因沉默机制所必需的，而只能作为他们活动的结果。图3 P bodies的作用机制另一种作用方式是，当miRNA与mRNA完全互补配对时，引起目的mRNA在互补区的特异性断裂，从而导致基因沉默，这种作用方式与 siRNA类似。如大多数植物在可读框(ORF)中与它的靶位点几乎完全配对。这种mi/siRNA介导的基因沉默机制已得到了相关的阐释。以siRNA参与的RNAi为例进行说明，siRNA可与RISC结合,作为模板识别mRNA靶子，通过碱基互补配对原则，mRNA与siRNA中的反义链结合，置换出正义链。双链mRNA在Dicer酶、ATP和解旋酶共同作用下产生22nt左右的siRNA，siRNA继续同RISC形成复合体，与siRNA互补的mRNA结合，使mRNA被RNA酶裂解。这个过程也称为转录后基因沉默(PTGS)。miRNA以何种方式与目的基因作用和miRNA与目的基因的配对程度有关。MiRNA与目的基因配对不完全时，miRNA就以抑制目的基因的表达方式作用；miRNA与目的基因某段序列配对完全时，就可能引起目的基因在互补区断裂而导致基因沉默。图4 miRNA的两种作用机制这两种作用机制是最早被发现和熟知的，除此之外，近期，PNAS刊载一项最新的发现：快速脱腺苷酸化(accelerated deadenylation)是 miRNA 抑制基因表达的新机制。Wu 等以miR-125b 和 let-7 两种代表性的miRNA为研究对象，在哺乳动物细胞中发现它们能够促进mRNA 聚腺苷酸尾巴 (polyA tail)的去除。他们认为miRNA去除聚腺苷酸尾巴的能力不是由于降低翻译水平或需要poly(A)为存在的翻译抑制。为证明这点，Wu 等用 3′组蛋白茎-环结构取代聚腺苷酸尾巴，结果发现不但可以消除 miR-125b 对 mRNA 含量的影响，还可以降低对蛋白质合成的作用。由此可知，miRNA 通过降低翻译效率和聚腺苷酸化 mRNA 的浓度来抑制基因表达远比阻遏翻译强而全面，而且，不像翻译阻遏那样导致 mRNA 的解体是不可逆转。总之，miRNA 与靶mRNA 不完全互补后有两种转录后作用机制，除了阻遏翻译外还可引起mRNA 快速脱腺苷酸化而被降解以抑制基因表达。对 miRNA作用机制的不断深入研究不仅在理论上丰富了我们对基因调控的认识，miRNA应该具有潜在的多种调节基因表达方式，这还有待于实验技术的进步和人们的进一步发现。

[font=宋体]神经退行性疾病是由于神经元或其髓鞘丧失所致的一类慢性、进行性损害疾病，按其病情缓急可分为急性神经退行性疾病和慢性神经退行性疾病，前者包括脑缺血（[/font]cerebral ischemia[font=宋体]，[/font]CI[font=宋体]）、脑损伤、癫痫（[/font]epilepsy[font=宋体]，[/font]EP[font=宋体]）；后者包括阿尔茨海默病（[/font]Alzheimer’s disease[font=宋体]，[/font]AD[font=宋体]）、帕金森病（[/font]Parkinson’s disease[font=宋体]，[/font]PD[font=宋体]）、亨廷顿病（[/font]Huntington’s disease[font=宋体]，[/font]HD[font=宋体]）、肌萎缩性侧索硬化（[/font]amyotrophic lateral sclerosis[font=宋体]，[/font]ALS[font=宋体]）及不同类型脊髓小脑[color=var(--weui-LINK)]共济失调[i][/i][/color]（[/font]spinocerebellar ataxias[font=宋体]，[/font]SCA[font=宋体]）等。随着我国人口老龄化现状的不断加剧，神经退行性疾病发病率日益升高，有研究推测我国[/font]2050[font=宋体]年[/font]AD[font=宋体]的患病人数可高达[/font]4 250[font=宋体]万[/font][sup][color=black][1][/color][/sup][font=宋体]，已[/font][font=宋体]然成为危及老年人身体健康和生活质量的另一大类疾病。现代医学认为神经退行性疾病发病机制与[color=var(--weui-LINK)]氧化应激[i][/i][/color]、线粒体功能障碍、兴奋性毒素、免疫炎症等相关。鉴于致病因素复杂性及病理变化不可逆性，故迄今为止针对神经退行性疾病还未能提出有效的治愈手段，临床上所使用的药物也大多只能改善症状，不能延缓疾病发展，从根本上逆转进行性神经变性[/font][sup][color=black][2][/color][/sup][font=宋体]。因此，开发防治神经退行性疾病的药物已成为一项重要的研究内容，也是亟待解决的一大难题。[/font] [font=宋体]杜仲为杜仲科植物杜仲[/font][i]Eucommia ulmoides[/i] Oliv. [font=宋体]的干燥树皮，属于陕西地区的道地药材之一，有补肝肾、强筋骨、安胎之功，在临床上应用广泛，主治肝肾不足所致腰膝酸痛、筋骨无力、头晕目眩、妊娠漏血、胎动不安等。其始载于我国汉代著作[color=var(--weui-LINK)]《神农本草经》[i][/i][/color]，谓其“杜仲，味辛，平。主腰脊痛；补中益精气，坚筋骨，强志；除阴下痒湿，小便余沥。久服轻身，耐老。”明朝李时珍在[color=var(--weui-LINK)]《本草纲目》[i][/i][/color]中亦曾云：“昔有杜仲，服此得道，因名思仙”，《圣惠方》中称杜仲散“治中风筋脉挛急”，均体现了杜仲极高的药用价值[/font][sup][color=black][3][/color][/sup][font=宋体]。现代药理学研究表明杜仲具有抗氧化、抗炎、神经保护等多重药理活性，现已被开发成多种药物制剂如全杜仲胶囊、参杞杜仲丸、健脑补肾丸、天智颗粒、怡心健脑颗粒等，临床上常用于改善认知障碍、健忘、睡眠障碍等神经系统疾病。近年来随着学者们对杜仲药理作用不断深入挖掘，发现其在治疗神经退行性疾病方面也表现出较好的治疗潜力，本文将对杜仲防治神经退行性疾病的作用机制进行归纳总结。 [/font][b][color=#ffffff][back=#0080ff]1 [font=黑体]化学成分[/font][/back][/color][/b][font=宋体]杜仲化学成分复杂，至今从中共分离出[/font]200[font=宋体]多种化合物，主要为木脂素类、环烯醚萜类、黄酮类、多糖类、甾体类、多糖类及酚酸类等。针对杜仲活性成分目前研究最多、组成成分最明确的就是木脂素类化合物，其中包括松脂醇二葡萄糖苷（[/font]pinoresinol diglucoside[font=宋体]，[/font]PDG[font=宋体]）、丁香脂二葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、松脂素、丁香脂素等[/font]55[font=宋体]种[/font][sup][color=black][4][/color][/sup][font=宋体]。[/font][font=宋体]《[color=var(--weui-LINK)]中国药典[i][/i][/color]》[/font]2020[font=宋体]年版已将[/font]PDG[font=宋体]作为评判杜仲质量优劣的指标成分之一，其规定杜仲皮中[/font]PDG[font=宋体]的质量分数不得少于[/font]0.10%[sup][color=black][5][/color][/sup][font=宋体]。此外，杜仲不同部位（皮、叶、枝）所富含的成分种类、含量在一定程度上均存在差异，如在杜仲皮中以木脂素类化合物为主，并且其数量和含量均为最高；杜仲叶中活性最高的是黄酮类化合物，如槲皮素、山柰酚、芦丁等；雄花中富含环烯醚萜类化合物杜仲苷、京尼平苷、桃叶珊瑚苷等，而种子中则更多偏向于不饱和脂肪酸[/font][sup][color=black][6][/color][/sup][font=宋体]。王传森等[/font][sup][color=black][7][/color][/sup][font=宋体]归纳总结了近[/font]10[font=宋体]种杜仲中具有神经保护作用的化学成分，其中包括木脂素类化合物[/font]PDG[font=宋体]、松脂醇，环烯醚萜类化合物桃叶珊瑚苷、京尼平苷、京尼平苷酸，黄酮类化合物槲皮素、黄芩素、千层纸素，以及苯丙素类化合物绿原酸、隐绿原酸、阿魏酸，上述活性成分可从抑制炎症反应、调控细胞凋亡、改善脑内神经递质水平等多重角度发挥神经保护作用，也为杜仲防治神经退行性疾病提供了较为充分的现代生物学证据。 [/font][b][color=#ffffff][back=#0080ff]2 [font=黑体]防治神经退行性疾病的作用机制[/font][/back][/color][/b]2.1 [font=黑体]抗氧化应激[/font][b][font=宋体]、[/font][/b][font=黑体]抗炎[/font][font=宋体]生理状态下，机体产生的活性氧簇（[/font]reactive oxygen species[font=宋体]，[/font]ROS[font=宋体]）可被体内超氧化物歧化酶（[/font]superoxide sismutase[font=宋体]，[/font]SOD[font=宋体]）和谷胱甘肽过氧化酶（[/font]glutathione peroxidase[font=宋体]，[/font]GSH-Px[font=宋体]）等抗氧化系统清除，其生成和清除过程处于动态平衡，以维持内环境稳定，而病理情况下机体生成[/font]ROS[font=宋体]的速度远远超过内源清除能力，以致[/font]ROS[font=宋体]大量堆积，使胞内[/font]DNA[font=宋体]、蛋白质、脂质等大分子化合物处于过氧化状态，不能发挥其正常生理功能[/font][sup][color=black][8][/color][/sup][font=宋体]。杜仲发挥抗氧化应激主要是通过维持[/font]SOD[font=宋体]、[/font]GSH-Px[font=宋体]、过氧化氢酶（[/font]catalase[font=宋体]，[/font]CAT[font=宋体]）活性，并降低丙二醛（[/font]malondialdehyde[font=宋体]，[/font]MDA[font=宋体]）的含量，以提高脑组织抗氧化能力及细胞活力、减轻氧化损伤[/font][sup][color=black][9-10][/color][/sup][font=宋体]。[/font]2019[font=宋体]年[/font]Zaplatic[font=宋体]等[/font][sup][color=black][11][/color][/sup][font=宋体]研究发现黄酮类化合物槲皮素能清除体内所积聚的羟基自由基（[/font]OH[font=宋体]）和[/font]ROS[font=宋体]以发挥神经保护作用，其机制可能与调控核因子[/font]- [font=宋体]红细胞[/font]2[font=宋体]相关因子[/font]2[font=宋体]（[/font]nuclear factor-erythroid 2 related factor 2[font=宋体]，[/font]Nrf2[font=宋体]）、[/font]C-Jun[font=宋体]氨基末端激酶（[/font]c-Jun [i]N[/i]-terminal kinase[font=宋体]，[/font]JNK[font=宋体]）、丝裂原活化蛋白激酶（[/font]mitogen-activated proteinkinase[font=宋体]，[/font]MAPK[font=宋体]）等信号通路相关。[/font][font=宋体]除了氧化应激，炎症反应也是神经退行性疾病发病机制中的关键因素，过度的神经炎症会加剧神经细胞的损伤，进一步推进神经系统疾病的发生发展[/font][sup][color=black][12][/color][/sup][font=宋体]。[/font]Kwon[font=宋体]等[/font][sup][color=black][13][/color][/sup][font=宋体]报道杜仲提取物能下调脂多糖诱导的环氧合酶[/font]-2[font=宋体]（[/font]cyclooxygenase[font=宋体]，[/font]COX-2[font=宋体]）、一氧化氮合酶（[/font]nitric oxide synthase[font=宋体]，[/font]NOS[font=宋体]）、肿瘤坏死因子[/font]-α[font=宋体]（[/font]tumor necrosis factor-α[font=宋体]，[/font]TNF-α[font=宋体]）、白细胞介素[/font]-1β[font=宋体]（[/font]interleukin-1β[font=宋体]，[/font]IL-1β[font=宋体]）的表达。同时，杨志友等[/font][sup][color=black][14][/color][/sup][font=宋体]也发现杜仲叶有效成分京尼平苷酸可通过调控[/font]p38 MAPK[font=宋体]、[/font]NF-κB[font=宋体]通路抑制[/font]TNF-α[font=宋体]、[/font]IL-1β[font=宋体]、白细胞介素[/font]-6[font=宋体]（[/font]interleukin-6[font=宋体]，[/font]IL-6[font=宋体]）分泌。以上研究结果表明杜仲具有良好的抗氧化应激、抗炎功效。[/font]2.2 [font=黑体]抑制神经细胞凋亡[/font][font=宋体]细胞凋亡是由凋亡基因所控制的细胞自主有序的死亡，目的是维持人体内环境稳定。凋亡生理过程涉及一系列基因的激活、表达及调控，如促凋亡基因[/font]B[font=宋体]淋巴细胞瘤[/font]-2[font=宋体]相关[/font]X[font=宋体]蛋白（[/font]B-cell lymphoma-2 associated X protein[font=宋体]，[/font][i]Bax[/i][font=宋体]）[/font][font=宋体]、胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（[/font]cysteinasparate protease[font=宋体]，[/font][i]Caspase[/i][font=宋体]），抗凋亡基因[/font]B[font=宋体]淋巴细胞瘤[/font]-2[font=宋体]（[/font]B-cell lymphoma-2[font=宋体]，[/font]Bcl-2[font=宋体]）[/font][font=宋体]，抑癌基因[/font][i]p53[/i][font=宋体]以及癌基因[/font][i]C-myc[/i][font=宋体]等[/font][sup][color=black][15][/color][/sup][font=宋体]。研究表明，神经退行性疾病发生时海马组织细胞存在不同程度的凋亡水平，[/font]Bcl-2/Bax[font=宋体]水平降低，神经元凋亡率也明显升高[/font][sup][color=black][16][/color][/sup][font=宋体]。杜仲中多种化学成分均可抑制细胞凋亡，其中极具代表性的是[/font]PDG[font=宋体]。[/font]PDG[font=宋体]可上调抗凋亡基因[/font]Bcl-2[font=宋体]相关蛋白表达，具有良好的抑制神经细胞凋亡的作用[/font][sup][color=black][17][/color][/sup][font=宋体]。此外，桃叶珊瑚苷和绿原酸也具有类似功效，如在大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（[/font]adrenai pheochromocytoma cells[font=宋体]，[/font]PC12[font=宋体]）实验中，绿原酸可抑制乙醇诱导的细胞凋亡，降低血清中[/font]Caspase-3[font=宋体]的表达水平；桃叶珊瑚苷则可通过抑制神经细胞凋亡，显著改善神经退行性疾病动物模型的运动及认知功能[/font][sup][color=black][18][/color][/sup][font=宋体]。[/font]2.3 [font=黑体]改善血管内皮功能障碍[/font][b][font=宋体]，[/font][/b][font=黑体]促进血管新生[/font][font=宋体]血管内皮功能障碍和脑血管舒缩反应性受损是神经退行性疾病的神经学早期变化，有研究观察到神经退行性疾病更是多与脑小血管疾病合并出现，因此积极促进血管再生是克服持续微血管功能障碍的关键[/font][sup][color=black][19][/color][/sup][font=宋体]。杜仲提取液可调控大鼠内皮细胞基质金属蛋白酶[/font]2[font=宋体]（[/font]matrix metalloproteinase 2[font=宋体]，[/font]MMP-2[font=宋体]）和组织金属蛋白酶抑制因子（[/font]tissue inhibitor of metalloproteinase 2[font=宋体]，[/font]TIMP-2[font=宋体]）的表达，参与血管内皮基质调节，促进血管新生、重构[/font][sup][color=black][20][/color][/sup][font=宋体]。全杜仲胶囊可升高血清中血管内皮生长因子（[/font]vascular endothelial growth factor[font=宋体]，[/font]VEGF[font=宋体]）、成纤维细胞生成因子（[/font]basic fibroblast growth factor[font=宋体]，[/font]bFGF[font=宋体]）表达水平，对治疗股骨头缺血性坏死起着协同作用[/font][sup][color=black][21][/color][/sup][font=宋体]。内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体，在诱导血管生成和血管修复方面发挥重要作用。有研究表明杜仲中的槲皮素具有动员内皮祖细胞（[/font]endothelial progenitor cell[font=宋体]，[/font]EPCs[font=宋体]）归巢的功能，可通过激活磷脂酰肌醇[/font]-3-[font=宋体]羟激酶（[/font]phosphatidylinositol-3-hydroxykinase[font=宋体]，[/font]PI3K[font=宋体]）[/font]/[font=宋体]蛋白激酶[/font]B[font=宋体]（[/font]protein kinase B[font=宋体]，[/font]Akt[font=宋体]）[/font][font=宋体]信号通路，促进血清中[/font]EPCs[font=宋体]增殖分化，穿过血脑屏障到达病灶区，以修复受损脑血管[/font][sup][color=black][22][/color][/sup][font=宋体]。同为黄酮类成分千层纸素能提高[/font]EPCs[font=宋体]的迁徙能力，更好地促进血管新生[/font][sup][color=black][23][/color][/sup][font=宋体]。[/font]2.4 [font=黑体]提高神经突触可塑性[/font][font=宋体]突触可塑性作为神经功能网络重建的基础，是大脑学习、记忆的基本神经生物机制，在神经退行性疾病的治疗中具有重要意义。杜仲水提物具有与神经生长因子相似的诱导功能，可促使[/font]PC12[font=宋体]细胞胞体变大、逐渐伸出突触，分化为具有神经细胞形态特征的神经元样细胞[/font][sup][color=black][24][/color][/sup][font=宋体]。张秀峰等[/font][sup][color=black][25][/color][/sup][font=宋体]提出杜仲叶总黄酮可通过调控[/font]Ras[font=宋体]同源基因家族蛋白[/font]A/Rho[font=宋体]相关卷曲螺旋蛋白激酶（[/font]Ras homolog gene family memberA/Rho associted coiled coil forming protein kinase[font=宋体]，[/font]RhoA/ROCK[font=宋体]）通路激活神经元骨架结构改变，促使神经元及突触生长相关蛋白表达，达到抑制脑出血后血肿周围组织神经元损伤、凋亡及修复神经功能的目的。同时，[/font]Kim[font=宋体]等[/font][sup][color=black][26][/color][/sup][font=宋体]通过体外实验发现桃叶珊瑚苷也可以促进神经干细胞的神经元标志物表达，并增加海马干细胞中神经元树突的延伸率。此外，该实验还探讨了桃叶珊瑚苷是否可以改善坐骨神经损伤大鼠的受伤轴突，结果显示其不仅可以促进轴突再生，还能增加生长轴突的厚度。[/font]2.5 [font=黑体]保护线粒体功能[/font][font=宋体]线粒体稳态失衡已被确定为多种神经退行性疾病的中心机制，线粒体功能障碍不仅会影响细胞氧化磷酸化，还会造成[/font]ROS[font=宋体]、钙离子堆积，引起神经元损伤或凋亡[/font][sup][color=black][27][/color][/sup][font=宋体]。据报道，槲皮素可作为线粒体解偶联剂，通过降低线粒体膜电位水平来改善线粒体功能障碍，并恢复三磷酸腺苷（[/font]adenosine triphosphate[font=宋体]，[/font]ATP[font=宋体]）[/font][font=宋体]合成，保证对细胞的能量供应[/font][sup][color=black][28][/color][/sup][font=宋体]。[/font]Wang[font=宋体]等[/font][sup][color=black][29][/color][/sup][font=宋体]则认为槲皮素对线粒体的保护作用可能是依赖于促进线粒体[/font]Keima[font=宋体]荧光蛋白表达，以此来增强[/font]SOD[font=宋体]活性、抑制[/font]α-[font=宋体]突触核蛋白（[/font]α-synuclein[font=宋体]，[/font]α-Syn[font=宋体]）积累、减少线粒体损伤，进而延缓疾病的进展。另外，线粒体蛋白、线粒体转录因子在维持线粒体功能和生物合成中也起到重要作用，在[/font]1-[font=宋体]甲基[/font]-4-[font=宋体]苯基吡啶离子（[/font]1-methy-4-phenylpyridine[font=宋体]，[/font]MPP[sup]+[/sup][font=宋体]）诱导多巴胺（[/font]dopamine[font=宋体]，[/font]DA[font=宋体]）能神经元线粒体损伤的实验中，[/font]Kang[font=宋体]等[/font][sup][color=black][30][/color][/sup][font=宋体]发现，槲皮素能升高[/font]MPP[sup]+[/sup][font=宋体]所抑制的线粒体蛋白、线粒体转录因子表达水平，且显著减轻线粒体破碎、维持线粒体长度，进一步验证了杜仲的线粒体保护作用。[/font]2.6 [font=黑体]重塑肠道菌群作用[/font][font=宋体]肠道微生物作为胃肠道与大脑之间的“桥梁”，其中菌群的代谢产物脂多糖、胆汁酸、短链脂肪酸及氧化三甲胺等均会通过多种分子机制干预疾病的发展[/font][sup][color=black][31][/color][/sup][font=宋体]。目前，国内外已有大量研究通过采用益生菌定殖和定向重塑肠道菌群来治疗神经退行性疾病，如[/font]2022[font=宋体]年[/font]Zhu[font=宋体]等[/font][sup][color=black][32][/color][/sup][font=宋体]给予[/font]AD[font=宋体]小鼠[/font]ig 2[font=宋体]种不同来源的短双歧杆菌，结果发现短双歧杆菌可有效提高肠道内短链脂肪酸的水平，修复受损的肠道上皮屏障，预防神经炎症的发生，改善[/font]AD[font=宋体]小鼠认知障碍。[/font]Wang[font=宋体]等[/font][sup][color=black][33][/color][/sup][font=宋体]使用植物乳杆菌联合美金刚治疗[/font]AD[font=宋体]，发现植物乳杆菌可通过重塑肠道菌群以增强美金刚的疗效。杜仲提取物不仅可升高高脂血症大鼠模型肠道内厚壁菌门及疣微菌门丰度，降低拟杆菌门、变形菌门等有害菌丰度，较好地调控脂代谢紊乱，还可以通过影响肠道菌群调控机体多糖的分解和吸收能力，促进小鼠海马齿状回神经干细胞的分化存活，提高其学习记忆能力[/font][sup][color=black][34-35][/color][/sup][font=宋体]。[/font]2.7 [font=黑体]调节下丘脑[/font][b]-[/b][font=黑体]垂体[/font][b]-[/b][font=黑体]肾上腺轴[/font][b][font=宋体]（[/font]hypothalamic-pituitary-adrenal[font=宋体]，[/font]HPA[font=宋体]）[/font][/b][font=黑体]轴相关神经递质[

化学的贡献将得到更加极致的体现 姚建年：化学的贡献将得到更加极致的体现（作者为中国科学院院士、国家自然科学基金委员会副主任）　　化学是一门在分子和原子水平上研究物质的性质、组成、结构、变化、制备及其应用，以及物质间相互作用关系的科学。作为一门极其重要的基础学科，化学与人类的衣食住行以及能源、信息、材料、国防、环境、医药等方面都有密切联系，在社会与经济发展以及人类生活质量的不断改善和提高中，都起着不可或缺的重要作用。举例来说，在“神七”飞天中，除了火箭推进剂材料、飞船的耐烧蚀蜂窝材料、密封胶粘剂等一大批结构材料外，航天员的舱外服和在舱外活动中取回的由我国自行研制的固体润滑剂样品等 又如奥运场馆水立方的充气外墙等新型建筑材料、游泳运动员穿的新一代鲨鱼皮泳衣等新型运动服装材料等，都饱含着化学工作者的重大贡献。过去和现在，化学一直是各国特别是发达国家科学研究中最受重视也是产生影响最大的学科领域之一。在特别强调坚持科学发展、可持续发展的今天，对于实现低能耗、低排放、资源再生、循环和综合利用、开发新型能源和绿色制品等一系列目标来说，化学的贡献都将得到更加极致的体现。　　我国化学学科取得的进展　　(一)概述　　在坚决贯彻科学发展观、落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006—2020》的过程中，我国的化学学科取得了丰硕成果，基础研究更扎实、深入，更注重可持续发展，原创性成果不断涌现，学术交流更广泛，学术论文的数量和质量明显提升。　　一是一批与化学相关的科研成果和化学科研工作者获得奖励。闵恩泽院士因其在石油炼制催化领域的杰出贡献获2007年国家最高科学技术奖 徐光宪院士因其在化学和稀土领域的杰出贡献获2008年国家最高科学技术奖。　　二是学术交流更加广泛、深入。在中国化学会和相关方面的组织和推动下，一年来共举办了50余次全国性学术会议，尤其是2008年中国化学会组织的学术年会(由南开大学承办)，会议内容覆盖了当今化学科学的几乎所有分支与热点，并引起国际化学界的巨大兴趣与关注，诸多国际知名化学家在年会上作学术报告，美、英、德、日等国的化学会也都派学会领导或代表与会。这些学术会议的举办有力地推动了我国化学工作者的国内、国际交流。　　三是学术论文数量明显增加、质量不断提高。内地科学家发表的化学方面的论文总数目前仅次于美国，居世界第二 同时论文的质量有了明显提高，在高影响因子的国际期刊上发表的论文数量和论文的总被引频次都大幅增长，增长的幅度与速度都远远超过论文数量的增幅。但是，篇均引频次还比较低，表明属于原创性的和国际前沿的热点领域的论文还不多，需要从跟踪、积累和扩展研究向源头创新推进、提升。　　(二)近两年来我国化学学科取得的主要进展　　1.一些新兴与交叉学科，如纳米科学，与生命现象相关的化学研究以及软物质科学等快速发展。　　在纳米科学领域，实现了碳纳米管及其阵列的可控制备，发展了部分应用。证明了争议已久的氧化石墨烯的化学结构，制备了基于石墨烯的体相异质结有机光伏电池和超分子导电膜。　　发展了多种新方法，实现了单分散的有机小分子单晶纳米结构及特定形貌和三维自组装超结构的可控制备，并在大面积有序生长纳米尺度功能有机材料方面取得进展。得到了羧基功能化的氮化硼(BN)纳米管，发展出了一种对BN纳米管进行碳掺杂的新方法。制备出具有周期性孪晶结构的SiC纳米线，具有特殊的光发射特征和化学稳定性。提出了一种碱腐蚀机制，适用于过渡金属氧化物空心球结构的制备，制备出氧化物空心笼状纳米结构。实现了有机/无机半导体p-n结纳米线的可控构筑，制备了带隙宽度组分可调的ZnSxSe1-x合金纳米线。制备出有序介孔碳单晶材料颗粒、有序介孔C/SiO2复合陶瓷材料和特殊的双模介孔材料。制备出纳米尺度的一维链状Cu@PVA导线结构、具有光控二极管效应的聚吡咯-CdS异质结纳米线和具有双功能的Ni/Ni3C核—壳结构纳米链。实现了浸润性光、热和电可控的固体表面的制备。研制成功了纳米光子学超精细加工系统，可实现纳米尺度的加工分辨率。　　在与生命现象相关的化学研究中，生物合成基因簇中部分基因功能的研究及金属离子对某些重要生命过程的调控作用方面是研究的重点，同时在生命过程机制及其应用和相关的研究方法上也取得了较大进展。实现了ATP的生物合成，并借助中空蛋白胶囊内部，实现外缘物质的胞内输送。发展了分子和超分子聚合物有序结构的近程和远程控制原理及功能化，合成了一系列含有偶数喹啉酰胺结构单元的具有螺旋结构的喹啉酰胺寡聚物，自组装成为单、双螺旋和四螺旋超分子体系。模拟了具有重要生理作用和临床研究意义的烟碱乙酰胆碱受体在细胞膜中的动力学行为，发展出一套描述金属离子与蛋白质相互作用的理论模型。发展出一种基于生物靶分子特异性识别和核磁共振梯度场扩散序谱技术的方法，使天然植物中抗肿瘤活性成分快速筛选和结构鉴定成为可能。建立了人类口服生物利用度数据库和人类肠吸收数据库，开发了基于活性化合物三维结构寻找潜在结合靶标的反向分子对接方法和基于互联网的应用平台。　　在软物质研究领域，超分子自组装及相关的组装规律、组装结构、组装调控和组装驱动力等，主客体分子识别、手性超分子以及功能胶体软物质分子聚集体方面的研究取得了一系列进展。