人视网膜神经胶质瘤细胞

近日，由上海交通大学朱卫仁教授与重庆西南医院神经外科冯华教授/陈图南副教授团队、爱德万测试（中国）管理有限公司三方合作在国际高水平期刊《Biosensors and Bioelectronics》上发表题为“Highly sensitive detection of malignant glioma cells using metamaterial-inspired THz biosensor based on electromagnetically induced transparency”的研究结果，首次展示了一种针对不同胶质瘤分子分型细胞进行无标记识别的太赫兹超材料检测方法，该研究也得到了天津大学姚建铨院士团队的指导和支持。胶质瘤是颅内最常见的、造成最多死残病例的中枢神经系统肿瘤，目前临床主张进行整合诊断，将胶质瘤分为多个特定的分子亚类，其中IDH是与肿瘤进展、治疗反应和预后密切相关的经典分子分型标记。快速早期无标记区分IDH1野生/突变两种胶质瘤对于术中和术后早期精准诊疗具有重要价值。研究团队提出了一种无标记的脑胶质瘤细胞“分子分型（IDH1野生/突变）”生物传感超材料，通过在生物传感器表面加载人原代胶质瘤细胞进行太赫兹波谱探测，其频率偏移和峰幅变化与不同类型细胞及其浓度呈现相关性；通过观察超材料传感器共振频率的变化，可以区分不同分子分型的胶质瘤细胞，这种识别是在没有引入抗体等生化标记方法的情况下，在多个不同细胞浓度下实现的。基于该项研究结果，太赫兹超材料生物传感器在识别胶质瘤细胞类型中显示出了巨大的潜力，基于肿瘤分子分型的太赫兹波谱识别策略也拓展了新的太赫兹波生物传感技术发展方向。太赫兹技术在生命科学领域有广阔的应用前景，第十届光谱网络会议（iCS2021）邀请了四位来自国内外高校的专家学者们，届时，专家将介绍太赫兹技术的更多应用，点击下方链接立即报名哦。5月25-28日 光谱网络会议相约十年（iCS2021）专家报告推荐之光谱在生命科学领域的应用1、《太赫兹生物医学与生物物理发展概况》(中国生物物理学会-太赫兹生物物理分会 何明霞副会长/秘书长)2、《纳米-生物界面作用的定量分析》（中国科学院高能物理研究所 王黎明研究员）3、《面向生物医学检测的LIBS/Raman联用装置与方法研发》（四川大学 林庆宇副教授）4、《新型冠状病毒核酸检测技术研究进展》（阿尔伯塔大学 庞博博士）立即报名（免费哦）：https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/iCS2021/

p　　11月14日，中国科学院深圳先进技术研究院郑海荣研究团队在磁共振影像示踪细胞治疗脑胶质瘤领域取得新进展。相关论文“MR imaging tracking of inflammation-activatable engineered neutrophils for targeted therapy of surgically treated glioma”(《磁共振影像示踪的中性粒细胞药物输运体系靶向治疗术后脑胶质瘤》)在线发表在国际学术期刊《自然-通讯》上。/pp　　脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，也是目前最为难治的肿瘤性疾病之一。目前临床上胶质瘤的治疗方法主要以手术切除为主，辅以包括放射治疗和药物治疗在内的综合治疗，但其总体预后仍不容乐观，5年生存率不足10%，中位生存期仅为12-15个月。为何胶质瘤患者在经过综合治疗后，生存率仍然极低?一方面是因为胶质瘤细胞在颅内呈浸润性生长，并沿着神经纤维爬行生长，瘤体无清楚边界，导致手术无法彻底清除。另一方面是因为颅内血脑屏障的存在，使得多数化疗药物无法进入脑肿瘤组织，可用于脑胶质瘤化疗的药物品种非常有限，且治疗效果不高。如何提高术后胶质瘤患者的生存期成为临床的重大需求。/pp　　郑海荣研究团队发现利用免疫系统中重要的中性粒细胞，作为穿越血脑屏障的靶向细胞载体，同时结合具有磁共振成像(Magnetic resonance imaging, MRI)性能和载药能力为一体的磁性介孔氧化硅纳米颗粒，得到具有MR成像性能的载药中性粒细胞。当通过静脉注射到达术后脑胶质瘤炎性区域后，高度激活的载药中性粒细胞可形成中性粒细胞胞外诱捕网(Neutrophil extracellular traps，NETs)，同时释放载药纳米颗粒并进入到浸润的肿瘤细胞，成功实现了对术后脑胶质瘤的诊疗可视化。/pp　　该研究得到科技部“973”计划(2015CB755500)和国家自然科学基金(81527901, 81327801, 81801843)等的资助。/pp style="text-align: center "img title="微信图片_20181119091510.jpg" alt="微信图片_20181119091510.jpg" src="https://img1.17img.cn/17img/images/201811/uepic/452c857b-652d-4305-9a8e-787fc38ff6f9.jpg"//pp style="text-align: center "　　载药中性粒细胞对术后胶质瘤小鼠诊疗示意图/pp /p

时间2019年12月26日 下午14:00-15:00题目仿生纳米药物用于人脑胶质瘤的治疗主讲人刘艳杰 博士（河南大学）讲座形式网络讲座，手机或PC即可参与（会议链接和如下报名链接相同）内容简介由于血脑屏障（blood brain barrier, BBB）的存在，使得人脑胶质瘤成为癌症治疗中最棘手的肿瘤之一。BBB，其为脑部的自我平衡防御机制，它在保证中枢神经系统免受外来物质侵扰的同时，也阻碍了治疗药物通过非入侵性给药进入脑内。因此，发掘研究能协助纳米药物突破BBB的药物或靶向分子是治疗脑部疾病的当务之急。基于以上背景，讲者所在实验室设计了细胞膜伪装的肿瘤微环境响应的仿生纳米药物用于脑胶质瘤的靶向治疗。该智能仿生纳米药物合理解决了目前纳米药物面临的体内循环时间短、难以跨越BBB、被肿瘤细胞摄取量低和药物在病灶处释放缓慢等诸多关键问题，最终可望成功实现人脑胶质瘤安全高效的治疗。即刻报名扫描下方二维码，报名吧！主讲人简介刘艳杰 博士生物医学工程专业在读博士，现在河南大学从事仿生纳米药物用于人脑胶质瘤的治疗的研究。在Advanced materials，Biomaterials等杂志上发表论文2篇，申请国内专利2项。

脑胶质瘤是最常见的原发恶性脑肿瘤之一，具有边界不清、毗邻功能区、放化疗不敏感等特点，手术切除困难，预后差。此前已有研究发现，2-3级胶质瘤患者中80%存在代谢酶异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase，以下简称IDH）突变，这类IDH突变胶质瘤好发于周边脑叶，年轻人常见，在最大限度肿瘤手术切除后，可显著提升生存率。因此，术中快速识别IDH突变，实现胶质瘤术中分子病理诊断对提升患者预后意义重大。2024年5月28日，复旦大学附属华山医院毛颖/花玮教授团队、清华大学精密仪器系张文鹏/欧阳证教授团队、美国普渡大学R. Graham Cooks教授团队以及梅奥诊所Alfredo Quinones-Hinojosa教授团队合作在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为术中质谱法快速检测胶质瘤中IDH突变“Rapid Detection of IDH Mutations in Gliomas by Intraoperative Mass Spectrometry”的最新研究成果。此项研究中，使用清谱科技便携式质谱分析系统Cell及活检组织检测直接毛细管电喷雾（Direct Capillary Spray，DCS）试剂盒实施了脑胶质瘤术中检测与分型。清谱科技创新设计中心科学家吴俊函博士是本文的共同第一作者，清谱科技应用中心负责人王南博士参与本研究工作。该项研究由中美顶尖研究和临床机构合作近5年完成，是迄今为止已知规模最大的术中胶质瘤IDH突变检测临床试验。通过临床队列研究，确定了质谱诊断IDH突变的最佳指标和阈值。实验结果表明，通过术中质谱技术以2-HG和GLU的比值作为诊断指标，在260位胶质瘤病人的697例样品检测中实现了100%的IDH突变检测准确率。其中，183位病人的309例样品使用清谱科技Cell便携式质谱分析系统与DCS试剂盒完成检测。胶质瘤是目前发病率最高的颅内原发恶性肿瘤，具有进展快、死亡率高且预后差的特点，超过80%WHO 2-3级的胶质瘤中都存在异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）基因突变。IDH突变的胶质瘤患者在最大限度肿瘤手术切除后，可显著提升生存率，所以实现胶质瘤术中IDH突变检测对胶质瘤患者预后提升具有重要意义。脑胶质细胞发生IDH突变后，三羧酸循环中的α-酮戊二酸（α-KG）将转变为一种特殊的肿瘤小分子代谢标志物 2-羟基戊二酸（2-HG），进而促进癌变。因此，IDH突变患者的肿瘤区域将会积累大量2-HG，通过检测2-HG可诊断IDH突变情况。图1 IDH突变型胶质瘤中的代谢变化示意图在本研究中，美方研究团队使用电喷雾解吸电离方法（DESI）和传统大型质谱仪结合的方案；中方团队则采用直接毛细管电喷雾DCS试剂盒与便携式质谱分析系统Cell结合的即时化学检测方案，实现了：1. 2-HG和内标谷氨酸的快速准确检测；2. 成功构建了完整的脑胶质瘤IDH突变术中诊断流程；3. 将术中组织采集到IDH突变检测结果反馈全流程时间压缩至1.5分钟。本研究开创了脑肿瘤术中便携式质谱即时检测的应用范式，将为临床医生在术中进行肿瘤分析提供新的技术储备，为胶质瘤患者预后提升提供重大帮助。图2 术中质谱分析流程示意图本研究在对复旦大学附属华山医院和梅奥诊所的样品检测，实现了100%的IDH突变检测准确率。在实际的术中实践中，该方法还展现了在辅助临床医生明确肿瘤类型、平衡肿瘤切除率与神经功能保全关系、术中进行肿瘤边界判断等方面的优势。这项研究不仅实现了术中分子病理快速诊断，同时为外科手术带来革命性变化和想象空间，为医生的手术策略制定提供重要的分子诊断依据，具有重要的临床价值，是未来手术个性化、精准化的发展方向。图3 临床队列情况以及检测结果图4 脑胶质瘤IDH基因突变检测试剂盒分析流程该研究首次将质谱仪搬进手术室，便携式质谱分析系统将成为外科医生的代谢之眼，为医生及时提供有效分子诊断信息，为患者带来福音。同时，清谱科技的便携式质谱分析系统已经应用于公共安全、科学研究以及临床医学领域。清谱科技将进一步推广便携质谱技术及原位电离技术在医疗行业如血药浓度检测、术中诊断、基于精细结构脂质组学的疾病诊疗研究等方面的广泛应用。

通过交叉科学研究，提出并发展生物医学前沿新技术，是提高重大疾病治疗效果的重要手段。胶质瘤是发病率和死亡率最高的中枢神经系统肿瘤，其中胶质母细胞瘤（GBM）是最恶性的肿瘤，也被称为“癌中之王”。临床上治疗GBM以外科手术为主，同时辅助放化疗，但是效果非常有限；以手术和替莫唑胺联合治疗为例，5年生存率小于5%。因此，亟需开发新型高效的GBM治疗策略。 GMB治疗棘手的原因主要有三方面。首先， 血脑屏障（BBB） 的存在阻止了药物进入中枢神经系统，需要发展更有效的药物递送策略；其次，单一化疗药物的使用易导致耐药性的产生，需要联合新的肿瘤杀伤手段；另外，GBM具有复杂的肿瘤微环境，对其快速生长和向周围组织的浸润起到重要作用，在治疗的过程中不容忽视。 近日，中科院过程工程所生化工程国家重点实验室 魏炜 研究员、 马光辉 院士、深圳市第二人民医院 李维平 教授，作为共同通讯作者 在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为： Exploration and functionalization of M1-macrophage extracellular vesicles for effective accumulation in glioblastoma and strong synergistic therapeutic effects 的研究论文。 该研究基于工程化细胞外囊泡发展了“ 免疫调控-化学动力-乏氧激活 ”多级联动的治疗新策略，为胶质母细胞瘤的治疗带来了新思路。针对胶质母细胞瘤治疗难题，过程工程所生化工程国家重点实验室基于具有定向趋化能力的巨噬细胞的细胞外囊泡 （EVs） 和工程化的设计，提出了“免疫调控-化学动力-乏氧激活”多级联动的治疗新策略，并联合深圳市第二人民医院交叉合作，进行了个体化创新药物制剂的研发。 研究团队首先基于胶质瘤患者的临床样本和小鼠模型进行了免疫组化的研究，发现胶质瘤恶性程度越高，肿瘤组织中浸润的M2型巨噬细胞/M1型巨噬细胞的比例也相应更高，并且这些巨噬细胞大多来源于外周血。在此基础上，研究团队提出了以M1巨噬细胞EVs作为载体，一方面可以利用M1巨噬细胞的趋化特性在GBM部位大量蓄积，另一方面可以通过调控巨噬细胞表型实现GBM微环境的免疫调控。图1 胶质瘤样本中巨噬细胞的表型及其来源分析：a. 胶质瘤患者临床样本中巨噬细胞表型分析示意图；b. 不同级别胶质瘤中M1、M2和Ki67（细胞增殖指标）的分析；c. 基于TCGA数据库分析不同级别胶质瘤中M2/M1比例；d. 基于TCGA数据库分析胶质瘤患者瘤内M2/M1比例与生存曲线的关系；e. GBM组织中小胶质细胞和M1巨噬细胞的共定位分析；f. 免疫荧光染色分析GBM组织中小胶质细胞和M2巨噬细胞的共定位；g. 小鼠胶质瘤样本中巨噬细胞表型分析示意图；h. 在不同胶质瘤细胞系（U87MG、G422和GL261）中M1、M2和Ki67的分析；i. 免疫荧光染色分析不同鼠胶质瘤组织中小胶质细胞和M1或M2巨噬细胞的共定位情况；图中标尺均为50 μm 研究团队进一步在M1EVs的细胞膜和内腔差异化装载了化学激发分子对 （CPPO和Ce6） 以及乏氧药物 （AQ4N） ，以此将肿瘤微环境调控、化学激发动力学及肿瘤乏氧治疗合理有序地集成于M1EVs递送系统中。上述仿生剂型 （CCA-M1EVs） 静脉注射后，M1EVs可以携带上述组分穿过BBB进入GBM病灶，进而实现多级联动治疗：M1EVs调控免疫微环境产生大量过氧化氢，从而激发CPPO和Ce6生成自由基 （ROS） ，同时该反应消耗氧气激活细胞毒性药物AQ4N。借助上述作用的协同，在小鼠原位胶质瘤模型和患者来源的 （PDX） 模型上显著抑制了疾病的进程，大幅延长了生存期。图2 基于M1EVs的仿生剂型构建方案、抗肿瘤机制及PDX疗效：a. 仿生剂型的构建示意图；b. 仿生剂型在GBM模型中的累积及免疫调节、化学激发动力学和乏氧触发化疗的协同作用示意图；c. 基于光声成像分析仿生剂型在PDX小鼠GBM病灶中的累积；d. 各组PDX小鼠的抑瘤效果（20天核磁成像）；e. 各组PDX小鼠的生存期分析；f. 各组PDX小鼠的TUNEL分析（标尺50 μm） 十余年来，过程工程所生化室魏炜研究员和马光辉院士创制了一系列仿生递送新剂型，利用其体内的天然路径和属性，在动物模型上成功用于肿瘤、传染病、炎症性疾病的防治，并且部分剂型已通过医院伦理批准进入个体化临床前和临床研究。 深圳市第二人民医院 王晓君 博士和丁辉博士为该论文的共同第一作者，中科院过程工程所生化工程国家重点实验室魏炜研究员、马光辉院士和深圳市第二人民医院李维平教授为共同通讯作者。论文链接 ： https://www.nature.com/articles/s41392-022-00894-3

2022年11月14日，浙江大学医学院系统神经与认知科学研究所、教育部脑与脑机融合前沿科学中心白瑞良团队联合山东省立医院刘英超团队，在Nature Biomedical Engineering杂志发表了题为“Transmembrane water-efflux rate measured by magnetic resonance imaging as a biomarker of the expression of aquaporin-4 in gliomas” （DOI: 10.1038/s41551-022-00960-9）的研究论文。该文首次报道了一种水通道蛋白4（AQP4）的在体可视化技术，在胶质瘤治疗敏感性预测方面展现出初步效果。该技术可在临床环境中轻松实现，有望为未来胶质瘤精准诊断和治疗管理提供一种有效的影像学工具。胶质瘤是中枢神经系统最为常见的原发肿瘤，展现出高度异质性和难治性，是临床治疗中最棘手的难点之一。水通道蛋白4（AQP4）是中枢神经系统的主要水通道蛋白之一，在胶质瘤细胞命运决定中发挥重要作用，是胶质瘤精准诊疗的理想生物标记物。然而，AQP4的活体检测十分困难，尚缺乏有效手段。面对该重大临床问题，浙江大学白瑞良团队及山东省立医院刘英超团队，通过医工交叉的技术手段，在该领域取得重大突破，发明了一种快速、无创的全肿瘤AQP4高分辨磁共振成像技术，弥补了该领域的技术空白，并首次发现AQP4表达水平与胶质瘤治疗抵抗存在直接相关，能够有效预测胶质瘤放化疗治疗的敏感性。该工作为胶质瘤的精准诊断提供了一种有效的影像学工具技术，可为胶质瘤的预后评估发挥关键作用。AQP4是一种大分子膜蛋白，在常规MRS等磁共振成像技术中不可见。作者参考广泛应用于生命科学的荧光标记方法，利用AQP4能够介导水分子的跨膜运输活动这一现象，且单个AQP4分子能够每秒介导大量（~2.4pL）水分子通过细胞膜（胶质瘤细胞体积约为10pL），巧妙的提出了AQP4磁共振成像的新原理–即通过测量AQP4介导的水分子跨膜流出速率kio，从而实现对体内AQP4分子的特异性标记和信号放大。研究团队利用临床常规使用磁共振造影剂（例如Gd-DTPA）的胞外分布特性，通过进一步改造动态对比增强磁共振成像技术（dynamic-contrast-enhanced MRI, DCE MRI），极大提高了DCE-MRI对水分子跨膜运输测量的敏感度，在不增加患者经济和时间成本的情况下实现了对AQP4的精准测量。图1.新型AQP4磁共振成像原理和方法图解。通过测量AQP4介导的水分子跨膜流出速率（kio），特异性标记和放大AQP4在体磁共振信号，进而通过提升动态对比增强磁共振成像技术在kio测量方面的敏感度和特异性，最终实现在体AQP4高分辨成像。为了验证跨膜运输动态对比增强磁共振成像技术（water-exchange DCE-MRI）在检测AQP4方面的灵敏度和临床转化可行性，团队首先通过构建胶质瘤动物模型，将water-exchange DCE-MRI得到的水分子跨膜流出速率kio结果与AQP4免疫组化结果做空间分布对比，发现两者存在高度线性相关性；进而利用kio图谱引导立体定向活检，在胶质瘤病人中实现了磁共振图像与胶质瘤活检病理的空间点对点比较分析，发现新技术检测的AQP4表达依然与免疫组化结果存在高度线性相关性。最为重要的是，新技术不仅成功检测到肿瘤间AQP4表达差异，也准确检测出胶质瘤内AQP4分布的异质性以及替莫唑胺（TMZ）治疗下AQP4的动态变化。在检测特异性方面，研究团队发现通过AQP4敲除或特异性抑制均能有效减慢水分子跨膜流出速率，充分证明了新方法检测AQP4的特异性。图2.临床胶质瘤患者，Water-exchange DCE-MRI得到的kio参数图可以精准表征AQP4表达及其瘤内和瘤间异质性。为了进一步推动该技术的临床转化，研究团队利用新AQP4成像技术发现胶质瘤瘤间及瘤内均存在较强AQP4表达异质性。通过进一步的细胞实验及相关技术发现，低AQP4表达的胶质瘤组织（像素），以具有胶质瘤干细胞特性的慢增殖细胞为主，对替莫挫胺等放化疗治疗不敏感，耐药生物标志物(ZEB1)高表达；而高AQP4的胶质瘤组织（像素），以快增殖细胞为主，对替莫挫胺治疗敏感，ZEB1低表达。前期研究结果提示，AQP4成像有望揭示胶质瘤对放化疗治疗的敏感性。图3.AQP4表达水平提示胶质瘤对放化疗治疗的敏感性。低AQP4的胶质瘤组织以胶质瘤干细胞特征的慢增殖细胞为主（SCC），在替莫挫胺（TMZ）治疗下存活，并且表达更多的治疗抵抗标志蛋白ZEB1。综上所述，研究团队巧妙地设计了一种标记AQP4的磁共振成像新技术，实现了胶质瘤内AQP4的无创、高分辨、定量成像，成功揭示了胶质瘤内AQP4表达的空间异质性，并初步发现新技术能够提示胶质瘤对放化疗治疗的敏感性。该技术在常规3T及多种场强下均可实现，且可以在临床常规造影剂的配合下、无需额外增加扫描时间及成本的条件下完成，具有很强的普适性，有望为胶质瘤的个体化精准诊疗提供有效的影像学工具。浙江大学博士生贾银行为第一作者、山东第一医科大学附属省立医院神经外科主任医师许尚臣和浙江大学博士生韩广旭为共同第一作者，浙江大学医学院、教育部脑与脑机融合前沿科学中心白瑞良研究员为通讯作者，山东第一医科大学附属省立医院神经外科主任医师刘英超为共同通讯作者，研究得到了浙江大学段树民院士、刘冲教授，浙江大学附属第二医院神经外科张建民主任、美国国立卫生研究院Peter J. Basser教授、哈佛医学院和麻省总医院的Jonathan Polimeni教授、山东大学陈增敬教授等专家的指导。该研究得到了国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划、浙江省自然科学基金以及浙江大学教育部脑与脑机融合前沿科学中心等的资助。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-022-00960-9

“ 内吞作用是EGFR功能的一个重要调节因子，在胶质瘤细胞中经常发生失调，并与治疗耐药性有关。然而，在GBM细胞中从未检测过TKIs对EGFR内吞作用的影响。超分辨率dSTORM成像显示，在吉非替尼处理的细胞内膜室中，β1整合素和EGFR非常接近，表明它们潜在的相互作用。有趣的是，整合素的消耗延迟了吉非替尼介导的EGFR内吞作用。EGFR和β1整合素的共内吞作用可能会改变胶质瘤细胞对吉非替尼的反应。利用球状体胶质瘤细胞扩散的体外模型，我们发现α5整合素缺失的细胞比表达α5的细胞对TKIs更敏感。这项工作首次为EGFR TKIs可以触发大量EGFR和α5β1整合素共内吞作用提供了证据，这可能在治疗过程中调节胶质瘤细胞的侵袭性。”01—研究结果1、吉非替尼可引起EGFR的内吞作用胶质母细胞瘤(GBM)是融合星形细胞和少突胶质细胞肿瘤的一个亚群，是最常和比较具有侵袭性的脑肿瘤。GBM的特征是肿瘤间和肿瘤内的异质性和高度侵袭性的表型。表皮生长因子受体(EGFR、HER1、ErbB1)的过表达或突变是GBM中反复发生的分子改变，与不良预后相关。EGFR是一种跨膜受体酪氨酸激酶，属于ERBB家族，负责胶质瘤细胞的增殖、存活、侵袭性和干性调节。尽管EGFR在GBM中是一个有吸引力的治疗靶点，但使用EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的靶向治疗未能改善患者的护理。EGFR的过表达驱动胶质母细胞瘤(GBM)细胞的侵袭，但这些肿瘤仍然对EGFR靶向治疗，如酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)产生耐药性。在本研究中，作者发现吉非替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂诱导EGFR在早期核内体中积累，从而导致内吞作用增加。此外，TKIs触发另一种膜受体的早期核内蛋白受体重新定位，即纤维连接蛋白受体-β1整合素，这是GBM中一个很有前途的治疗靶点，调节癌细胞的生理EGFR内吞和再循环。EGFR阻断调节失调参与了GBM的进展和侵袭性。然而，TKIs在EGFR迁移中的意义和作用尚不清楚。为了解决这个问题，作者用吉非替尼处理U87GBM细胞，并通过共聚焦显微镜检测了EGFR的定位，考虑到胶质母细胞瘤的异质性，作者分析了吉非替尼在其他3个具有不同水平EGFR表达的细胞系中对EGFR分布的影响。发现吉非替尼增加了T98G和LN443细胞中EEA1/EGFR的共定位，以及LN443、T98和LNZ308细胞中EGF的内吞作用。这些实验表明，吉非替尼在体外导致GBM细胞大量EGFR内吞。图1. 吉非替尼诱导U87细胞的EGFR内吞作用。用DMSO（对照细胞）或吉非替尼(20µM)处理4小时后，免疫检测肌动蛋白（绿）、EGFR（红）和内吞体标记物EEA1（青）。2、整合素和EGFR通过吉非替尼治疗而被共同招募到早期核内体中作者之前的实验清楚地表明，吉非替尼显著增加了EGFR的内吞率。整合素α5β1促进EGFR循环，全基因组基因筛选发现α5β1整合素是EGFR内吞作用的强启动子。因此，作者假设α5β1整合素，作为GBM中潜在的治疗靶点，可能会影响吉非替尼介导的EGFR内吞作用。作者接下来研究了EGFR和整合素是否被运输到相同的核内体。在未处理的细胞中，α5β1整合素和EGFR在质膜上或作为点状细胞内染色，令人惊讶的是，在短期吉非替尼治疗后，α5β1整合素明显被重新分配到大的EGFR阳性核内体中。吉非替尼治疗增加了核周区域整合素/EGFR的共定位，表明这两种受体在同一核内体中募集。图2. 吉非替尼引起EGFR和α5β1整合素的共内吞作用。用载体（对照）或吉非替尼处理的U87细胞的共聚焦图像。EGFR和β1的免疫检测接下来，作者对瞬时表达α5-GFP或Rab5-YFP的U87细胞进行了免疫标记和共聚焦分析。在吉非替尼治疗后，整合素β1和EGFR均定位于rab5阳性的早期核内体同样，EGFR和α5-GFP均在eea1阳性的早期核内体中被发现图3. 表达Rab5-YFP或α5-eGFP的U87细胞经吉非替尼处理后的共聚焦图像。在核周区域的插入物的高倍放大图像。箭头突出了标记有EGFR、整合素和早期核内体标记的囊泡接下来，作者使用2色dSTORM超分辨率显微镜来整合早期核内体中整合素和EGFR之间的潜在相互作用。在吉非替尼处理的细胞中，显示EGFR和整合素β1标记在核内体样结构中存在强覆盖，但不是在细胞外周处，这表明这两种受体更可能在核内体中相互作用，而不是在质膜上相互作用。此外，作者也在另外三个GBM细胞系中观察到内吞体整合素/EGFR共标记。图4. 吉非替尼处理的细胞的双色dSTORM图像显示细胞外周和核内体上的EGFR/β1整合素复合体02—研究总结 综上所述，这些数据表明EGFRTKIs增加了GBM细胞早期内吞体中EGFR的内吞作用和α5β1整合素的共积累。EGFR/α5β1整合素内吞作用和膜破坏。由于这些受体在癌细胞的侵袭和传播中发挥着关键作用，未来的挑战将评估TKIs对整合素生物学功能的影响，以及整合素/EGFR如何改变TKIs处理的细胞的内吞作用可能有助于GBM细胞逃避。并且，最近的一份报告强调了靶向治疗的靶标细胞毒性被低估的重要性。这项工作强调了需要更好地了解药物机制，以确定适当的生物标志物来预测药物的疗效。因此，描述吉非替尼等药物对内体转运的影响并揭示参与这些机制的分子将是很重要的。这可能为新的治疗方案提供理论基础，并改进脑肿瘤的精确医学方法。在本研究中，研究者主要借助STORM技术在更深一层次了解整合素之间的位置关系。这项2014年诺贝尔化学奖的发现已在国内实现产业化。宁波力显智能科技有限公司(INVIEW)现已发布超高分辨率显微系统iSTORM，采用3D随机光学重构技术、高精度细胞实时锁定技术、多通道同时成像技术等，以纳米级观测精度、高稳定性、广泛环境适用、快速成像、简易操作等优异特性，获得了超过50家科研小组和100多位科研人员的高度认可。参考文献：1. Blandin, Anne-Florence, et al. "Gefitinib induces EGFR and α5β1 integrin co-endocytosis in glioblastoma cells." Cellular and Molecular Life Sciences 78.6 (2021): 2949-2962.

近日，重庆陆军军医大学西南医院病理科&西南癌症中心研究所卞修武院士和王岩教授研究团队在胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）的治疗策略方面取得了新的进展，相关研究成果已发表在Nature子刊“Signal Transduction and Targeted Therapy”（IF= 18.005，JCR1）。△ 图1Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF:18.187,JCR 1区）胶质瘤是最常见的脑肿瘤，2016年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)将其分为四级(I-IV)。数字越大，恶性程度越高，预后越差，其中，GBM属于IV级。GBM恶性程度高、侵袭性强，患者的平均生存期约为15个月，5年生存率不到5%，因此，探究GBM的发生、发展机制，寻找复发相关的分子标志物，针对相关靶点进行转化研究，具有重要的意义。在临床上，大多数GBM患者(约90%)被诊断为野生型IDH1/2，定义为原发或新发的GBM；大约10%的GBM患者携带IDH1/2突变，定义为继发性GBM。根据癌症基因组图谱计划(The Cancer Genome Atlas，TCGA)中脑胶质瘤基因转录组，可以将GBM分为4种亚型：前神经元型、神经元型、经典型、间质型。经典型以EGFR基因扩增/突变为特征，前神经元型主要表现为PDGFRA（Platelet-derived growth factor receptor α）突变或IDH1/2 突变，间质型主要存在神经纤维蛋白1(Neurofibromatosis type 1，NF1 )突变。血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA） 和受体β（PDGFRB） 属于受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK）家族，并作为血小板衍生生长因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）的受体发挥作用。哺乳动物中的四种 PDGF 基因（PDGFA、PDGFB、PDGFC 和 PDGFD）分别编码四种肽（PDGFA、PDGFB、PDGFC 和 PDGFD），它们形成五种功能同源或异源二聚体：PDGF-AA、PDGF- AB、PDGF-BB、PDGF-CC 和 PDGF-DD。研究发现PDGFA 和 PDGFRA 在胶质瘤发生和进展中起关键作用。实验也表明，PDGFA 和 PDGFRA 的过表达成功地诱导了小鼠模型中GBM的发育，这些结果表明PDGFRA 在GBM中的关键作用，并将 PDGFA/PDGFRA 轴确定为 GBM 的潜在治疗靶点。虽然已经开发出几种针对 PDGFRA 的抗肿瘤药物，体外和体内的数据也支持靶向PDGFRA对GBM细胞的有效抑制作用，然而，单一PDGFRA抑制剂的临床试验均未显示出抗肿瘤作用。基于上述背景，研究人员对GBM 中 PDGFA 和 PDGFRA 的调控机制进行了详细研究。首先开展的实验数据表明，PDGFRA 的活性或表达缺陷并没有有效地阻断PDGFA活性，所以推测PDGFRA 可能不是 PDGFA 功能所必需的。为了分析参与 PDGFA 功能的蛋白质，研究人员进行了免疫共沉淀 (Co-IP) 和质谱 (MS)实验，并首次描绘了 PDGFA 相关蛋白网络。令人惊讶的是，实验结果表明，即使没有激活 PDGFRA 和 AKT，EPHA2 也可以被 PDGFA 暂时激活。此外，MS、Co-IP、体外结合热力学（In vitro binding thermodynamics）和邻近连接实验（Proximity ligation assay）都一致地证明了EPHA2与PDGFA的相互作用，EPHA2的高表达导致 TCGA-GBM 数据库和临床 GBM 样本中 PDGF 信号靶标的上调。由于 PDGFA 诱导的 EPHA2 活化，通过抑制剂阻断 PDGFRA 不能有效抑制 GBM细胞的增殖，但同时抑制 EPHA2 和 PDGFRA后，在体外和体内的实验结果都显示出对GBM 细胞的协同抑制作用。因此，靶向PDGFRA 和 EHA2的双重抑制剂有望作为未来GBM的治疗新策略。△ 图2 PDGFRA和EPHA2联合抑制对GBM细胞的协同抑制作用。a、MTT实验测量过表达EPHA2（左）或敲低EPHA2（右）的LN18细胞的IC50。b、抗体阵列分析载体、EPHA2抑制剂(ALW)和PDGFRA抑制剂(IMA)处理的LN18细胞，显著变化的蛋白质用框架标记并单独列出。c、MTT实验评价联合药物在四种GBM细胞株的作用。d、载体、IMA、ALW 或 IMA + ALW 处理过的 U251 细胞原位生长的代表性图像（使用博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统拍摄）。e、生物发光信号强度绘制的肿瘤大小统计图。f、载体、IMA、ALW或IMA+ALW治疗的小鼠原位GBM肿瘤组织切片上Ki67的代表性免疫组织化学图像。论文链接https://www.nature.com/articles/s41392-021-00855-2广州博鹭腾博鹭腾作为一家集生命科学仪器设备的研发、生产、服务于一体的国家高新技术企业，目前已开发并上市了多款具有自主知识产权的产品，形成了活体成像、分子影像、蛋白凝胶预制及印迹处理系统、发光检测四个系列，用户包括清华大学、中山大学、西北农林科技大学等上百家高校及科研单位。

高分辨率成像质谱应用于大鼠视网膜中氯喹的分布分析 在药物研发过程中，候选化合物的体内药代动力学分析是非常关键的步骤。该分析不仅可以掌握其药效药理，还可以得到和毒性评价有关的信息。通常，使用放射性自显影技术(Autoradiography: ARG)和荧光色素标记细胞的方法进行分析。但是，使用ARG的方法成本高，而且一方面这些方法无法区别原药和代谢物，另一方面标记物质的行为可能与未标记物存在差异。 因此，最近成像质谱分析法，即不进行标记即可对候选化合物进行检测的方法备受瞩目。质谱成像法除了能够在无标记的情况下对各种物质的分布进行分析，还能够使用同一切片同时分析原药及其代谢物，有望在今后的药物研发领域得到应用，取得新的突破。本文为您介绍使用成像质谱显微镜iMScope TRIO对氯喹给药后大鼠视网膜进行检测的示例。 1.大鼠视网膜中氯喹的高空间分辨率成像在本次分析中，对给予抗疟剂药物氯喹的大鼠视网膜进行分析。图1为氯喹的结构式。使用氯喹标准品进行分析，对基质及测定模式进行优化，表1为组织切片的分析条件。图1 氯喹的结构式 表1 分析条件 使用成像质谱显微镜iMScope TRIO进行高空间分辨率成像，发现在约10μm厚的视网膜色素上皮周围有氯喹的分布(图2和图3)。 图2 组织切片上的MS/MS质谱图图3 光学图像和MS/MS质谱图像 在测定氯喹时，如果使用成像质谱分析法常用的MS模式，因受到生物体衍生杂质带来的离子抑制、干扰的影响，无法得到清晰的MS图像(此处数据省略)。在本次分析中，通过iMScope TRIO的MS/MS模式进行测定，提高灵敏度，能够获得10μm的高空间分辨率下的MS/MS图像。 2.大鼠眼球中氯喹的高速成像在药代动力学研究过程中，为了阐明药物分子在细胞及器官水平的特征分布区域，分别需要在高空间分辨率及中等空间分辨率获得药物分子的分布信息。本实验使用MS/MS模式测定在中等分辨率(50μm)下测定大鼠眼球整体的氯喹分布情况，分析条件如表2所示。 表2 分析条件图4 组织切片上氯喹的MS/MS产物离子质谱图，激光直径50μm 虽然使用了更大的激光直径，有可能带来存在噪音高、离子抑制等问题，iMScope TRIO依然能够检测得到具有较高信噪比的氯喹特征碎片，并获得清晰的质谱图像。成像质谱实验的采集速度取决于目标检测区域中所包含的点数。iMScope TRIO能够独立更改激光直径及采集间隔等参数，从而能够轻松控制采集速度及图像尺寸，并且不会影响数据质量。 3.基质涂敷方式的比较在氯喹成像质谱分析中，比较了2种不同的MALDI基质涂敷方式。图5显示了有升华法获得的成像结果(基质升华方式的示意图如图6所示)。基质升华有iMLayer升华仪自动完成，而喷雾方式由手动完成。喷雾方式获得成像结果如图7所示。对比两种方式的检测结果，升华法获得了更加清晰尖锐的氯喹分布图像，而喷雾的结果则看起来会有一些扩散，如图7所示。前处理方式的优化依然取决于组织切片的特性以及所使用的基质类型。如示例中的结果，前处理步骤对最终成像结果的图像质量有显著的影响，不仅仅是切片制备的条件同时基质涂敷的过程也很重要。图5 升华法获得的氯喹分布质谱图像图7 喷雾法获得的氯喹分布质谱图像图6 基质升华方式示意图 4.在相同切片上进行MS和MS/MS成像分析成像质谱分析中，在同样位置只能采集一次数据。但是，使用iMScope TRIO可以调整激光直径及采集间隔，因此可以在采集点之间留下未采集区域，从而实现更多次的成像分析。图8显示了使用激光直径为5μm，采集间隔为10μm时，在同一采集区域内进行4次成像分析的方式。 图8 在同一测定区域进行1次MS分析及3次MS/MS分析的数据采集设置方式示例 文献题目《High spatial Resolution Imaging by iMScope TRIO -Imaging of Chloroquine Distribution in Rat Retina-》使用仪器岛津iMScope TRIO 声明1、本文不提供文献原文。2、所引用文献仅供读者研究和学习参考，不得用于其他营利性活动。

科技日报北京4月26日电 （记者刘霞）英国科学家首次在实验室制造出了由生物相容性材料制成的人工神经细胞，这项创新有朝一日可能会被用于合成组织，以修复心脏或眼睛等器官。相关研究发表于近日出版的《自然化学》杂志。神经元细胞是神经系统最基本的结构和功能单位，基本功能是通过接受、整合、传导和输出信息实现信息交换。在最新研究中，牛津大学哈根贝利团队设计出了一种合成材料，其作用方式与人类的神经细胞类似。这种人工神经细胞由水凝胶制成，直径约为0.7毫米，比人类神经细胞宽约700倍，但与鱿鱼体内的巨大轴突相当。它们的长度也可以达到25毫米，与从眼睛到大脑的人类视神经的长度相似。研究人员称，当光照在这种合成神经细胞上时，会激活蛋白质，将氢离子泵入细胞。这些带正电荷的氢离子随后通过神经细胞，携带电信号。当正电荷到达神经细胞顶端时，它会使神经递质化学物质三磷酸腺苷（ATP）从一个水滴移动到另一个水滴。在未来的研究中，研究人员希望能让合成神经细胞通过ATP信号与另一个神经细胞相互作用，就像神经细胞在突触上相互连接一样。随后，该团队将7个神经细胞捆绑在一起，作为一个合成神经并行工作。贝利说：“这使我们能够同时发送多个信号，它们的频率各不相同。这样做的主要目的是通过同一途径发送不同的信息。”巴斯大学的阿兰诺加雷特表示，这项创新将在本世纪末改善人工视网膜等神经植入物方面发挥重要作用，“在软材料中模拟神经活动是朝着开发出无创脑机接口和解决神经退行性疾病新疗法迈出的重要一步”。贝利希望最终能利用这些合成神经细胞同时输送不同类型的药物，以更快、更精确地治疗伤口，“利用光，我们可能会以一种特定模式释放药物分子”。不过，贝利团队也指出，与真正的神经细胞不同，新合成系统中没有循环和创造新神经递质的机制，因此这个神经细胞只能工作几个小时，人工神经细胞还有很长的路要走。总编辑圈点神经元细胞损伤后，不可再生，虽然可以修复，但难度也不低，且需要时间。这次，科学家首次在实验室制造出了由生物相容性材料制成的人工神经细胞，它能部分发挥真正神经细胞的作用，能传递信息，但只能工作几个小时。需要注意的是，研究人员自己也给出了一个时间表，他们说，这项创新或将在本世纪末在改善人工视网膜等方面发挥重要作用。本世纪末！看来，要从实验室成果变成真正能用于临床的医疗手段，还需要艰苦卓绝的努力。

p style="text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em "在药物研发过程中，候选化合物的体内药代动力学分析是非常关键的步骤。该分析不仅可以掌握其药效药理，还可以得到和毒性评价有关的信息。通常，使用放射性自显影技术(Autoradiography: ARG)和荧光色素标记细胞的方法进行分析。但是，使用ARG的方法成本高，而且一方面这些方法无法区别原药和代谢物，另一方面标记物质的行为可能与未标记物存在差异。因此，最近成像质谱分析法，不进行标记即可对候选化合物进行检测的方法备受瞩目。质谱成像法除了能够在无标记的情况下对各种物质的分布进行分析，还能够使用同一切片同时分析原药及其代谢物，有望在今后的药物研发领域得到应用，取得新的突破。本文介绍使用成像质谱显微镜iMScope iTRIO/i对氯喹给药后大鼠视网膜进行检测的示例。/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/c4265e4a-c078-4017-93d2-68a9d4eafbd5.jpg" title="1.png" alt="1.png"//pp style="text-align: center "图1 氯喹的结构式/pp style="text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em "strong大鼠视网膜中氯喹的高空间分辨率成像/strong/pp style="text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em "在本次分析中，对给予抗疟剂药物氯喹的大鼠视网膜进行分析。图1为氯喹的结构式。使用氯喹标准品进行分析，对基质及测定模式进行优化，表1为组织切片的分析条件。使用成像质谱显微镜iMScope iTRIO/i进行高空间分辨率成像，发现在约10 μm厚的视网膜色素上皮周围有氯喹的分布(图2和图3)。在测定氯喹时，如果使用成像质谱分析法常用的MS模式，因受到生物体衍生杂质带来的离子抑制、干扰的影响，无法得到清晰的MS图像(此处数据省略)。在本次分析中，通过iMScopei TRIO/i的MS/MS模式进行测定，提高灵敏度，能够获得10 μm的高空间分辨率下的MS/MS图像。/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/b1a9ec68-3837-45b5-a422-9f98ed4422b0.jpg" title="4.png" alt="4.png"//pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/8fad9a5c-304b-4f86-b070-8ec12bb1a38d.jpg" title="2.png" alt="2.png"//pp style="text-align: center "图2 组织切片上的MS/MS质谱图/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/4ba84009-2ef8-4ef5-92af-f47ac86ebdb9.jpg" title="3.png" alt="3.png"//pp style="text-align: center "图3 光学图像和MS/MS质谱图像/pp style="text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em "strong大鼠眼球中氯喹的高速成像/strong/pp style="text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em "在药代动力学研究过程中，为了阐明药物分子在细胞及器官水平的特征分布区域，分别需要在高空间分辨率及中等空间分辨率获得药物分子的分布信息。本实验使用MS/MSspan style="text-indent: 2em "模式测定在中等分辨率(50 μm)下测定大鼠眼球整体的氯喹分布情况，分析条件如表2 所示。虽然使用了更大的激光直径，有可能带来存在噪音高、离子抑制等问题，iMScope /spani style="text-indent: 2em "TRIO /ispan style="text-indent: 2em "依然能够检测得到具有较高信噪比的氯喹特征碎片，并获得清晰的质谱图像。成像质谱实验的采集/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em "速度取决于目标检测区域中所包含的点数。iMScope iTRIO/i能够独立更改激光直径及采集间隔等参数，从而能够轻松控制采集速度及图像尺寸，并且不会影响数据质量。/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/12e37b19-cce0-4e12-a91f-8af4b67f0802.jpg" title="5.png" alt="5.png"//pp style="text-indent: 2em "strongspan style="text-align: justify text-indent: 2em "基质涂敷方式的比较/span/strong/pp style="text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em "在氯喹成像质谱分析中，比较了2 种不同的MALDI 基质涂敷方式。 图5 显示了由升华法获得的成像结果(基质升华方式的示意图如图6 所示)。基质升华由iMLayer 升华仪自动完成，而喷雾方式由手动完成。喷雾方式获得成像结果如图7 所示。对比两种方式的检测结果，升华法获得了更加清晰尖锐的氯喹分布图像，而喷雾的结果则看起来会有一些扩散，如图7 所示。前处理方式的优化依然取决于组织切片的特性以及所使用的基质类型。如示例中的结果，前处理步骤对最终成像结果的图像质量有显著的影响，不仅仅是切片制备的条件，基质涂敷的过程也很重要。/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/3e80c956-c24a-4b4f-b277-ff7fa0b9a5ad.jpg" title="6.png" alt="6.png"//pp style="text-align: center "图6 基质升华方式示意图/pp style="text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em "strong在相同切片上进行MS 和MS/MS 成像分析/strong/pp style="text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em "成像质谱分析中，在同样位置只能采集一次数据。但是，使用iMScope iTRIO/i 可以调整激光直径及采集间隔，因此可以在采集点之间留下未采集区域，从而实现更多次的成像分析。图8显示了使用激光直径为5μm，采集间隔为10μm时，在同一采集区域内进行4次成像分析的方式。/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/7029ec9e-44bf-483d-a071-a1651cfc8ffb.jpg" title="7.png" alt="7.png"//pp style="text-align: center "图4 组织切片上氯喹的MS/MS产物离子质谱图，激光直径50μm/pp style="text-align: center"img style="" src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/b8099d01-93e1-49aa-9926-907aeab7a6d9.jpg" title="8.png"//pp style="text-align: center "图5 升华法获得的氯喹分布质谱图像/pp style="text-align: center"img style="" src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/c8b163cf-961b-4c26-8d20-902c68beed0f.jpg" title="9.png"//pp style="text-align: center "图7 喷雾法获得的氯喹分布质谱图像/pp style="text-align: center"img style="" src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/d51c038b-8e0c-4efa-8ecf-87c964a43b83.jpg" title="10.png"//pp style="text-align: center "图8 在同一测定区域进行1次MS分析及3次MS/MS分析的数据采集设置方式示例/ppbr//p

p style="text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em "近日，中国科学院大连化学物理研究所研究员许国旺团队与上海交通大学附属第六人民医院贾伟平团队、中科院上海生命科学研究院研究员吴家睿团队合作，在糖尿病视网膜病变的早期发现方面取得新进展，发现了12-羟基花生四烯酸（12-HETE）和2-哌啶酮（2-piperidone）适用于糖尿病视网膜病变的诊断，尤其适合早期筛查。相关研究近日发表于Advanced Science。/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202010/uepic/b2ace437-6b49-465c-af3b-35195092e4ec.jpg" title="11111.jpg" alt="11111.jpg"//pp style="text-align: center "糖尿病视网膜病变可通过血液代谢标志物的检测/pp style="text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em "糖尿病在世界各地的发病率不断上升，造成社会、财政和医疗系统负担不断加重。国际糖尿病联合会预计，到2045年全球糖尿病患病人数将高达7亿人。中国糖尿病的患病人数已高居全球首位。糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见、最严重的微血管并发症之一，也是成年人视力降低和致盲的主要原因，严重影响着全球成千上万人的生活质量。糖尿病视网膜病变的筛查和早期诊断对该病的预防和治疗尤为重要。目前的筛查和诊断仍依赖于视网膜成像，该方法人力、物力、财力消耗大，且依赖专业眼科医生的操作及对视网膜图像的判读，不利于大规模的快速筛查。因此，探索一种快速、高效、简便的体外诊断技术对糖尿病视网膜病变的早期发现和诊断有重要价值。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em line-height: 1.75em "本项研究共纳入905名受试者的血清样本，基于多平台代谢组学数据，全面揭示了糖尿病视网膜病变发生发展过程中异常的代谢特征和紊乱的代谢通路。通过多变量/单变量统计分析，研究人员发现并验证了一个新型组合标志物（12-HETE和2-piperidone），实现了糖尿病视网膜病变的快速、精准的体外诊断，其灵敏度高达80.5%~89.4%、特异性高达91.9%~93.3%，受试者工作曲线下面积AUC=0.928-0.946。该组合标志物在疾病的早期诊断中也表现出明显优势，其灵敏度高达81.6%~92.9%、特异性高达90.1%~93.3%、AUC=0.925-0.958，使糖尿病视网膜病变只需要进行血液检测就可快速及早发现病变原因，为糖尿病视网膜病变血液检测提供了可靠、高效、便捷的新方法。/pp style="text-indent: 2em "点击链接了解原文：a href="https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202001714" target="_blank"https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202001714/a/p

近日，中科院精密测量院/深圳先进院研究员徐富强研究团队基于新型基因编码生物磁共振成像技术，首次建立了一种在体无创全脑检测星形胶质细胞的新技术。相关研究进展在学术期刊Molecular Psychiatry上发表。星形胶质细胞是哺乳动物中枢神经系统（Central nervous system, CNS）中含量最丰富、分布最广、胞体最大的一种神经胶质细胞。星形胶质细胞具有多种至关重要的生物学功能，其功能异常参与多种疾病的致病过程。然而，星形胶质细胞形态不均且高度复杂，在同一脑区或不同脑区之间均有不同，且在生理和病理状态下也是动态变化的。因此，全脑维度无损检测并跟踪星形胶质细胞的动态变化相关技术的研发迫在眉睫。研究团队通过整合重组腺相关病毒载体（rAAV）和磁共振成像活体检测的优势，逐步在细胞水平，脑区水平及全脑水平实现星形胶质细胞的活体无损检测。自2016年起，研究团队在精密测量院研究员徐富强和王杰的带领下，联合磁共振成像与病毒基因改造技术率先提出一种新型基因编码生物磁共振成像技术，逐步实现神经元网络和星形胶质细胞在体水平的无创检测。其中，rAAV是近年来发展极为迅速的一类工具病毒，是研究神经科学相关问题和基因治疗的重要载体。团队首先对rAAV工具病毒的衣壳蛋白进行突变改造，并利用人类胶质纤维蛋白的启动子GFAP构建rAAV载体，提升了病毒工具在星形胶质细胞的转导效率。另外，水通道蛋白是一组高度保守的跨膜转运蛋白，对水具有高度选择通透性。过表达AQP1蛋白可产生弥散加权成像信号的改变，因而水通道蛋白基因可作为磁共振成像报告基因。团队继续对病毒载体rAAV2/5和rAAV2/PHP.eB进行优化改造，使其同时携带水通道蛋白报告基因和荧光元件，构建新型工具病毒，逐步实现脑区和全脑水平的星形胶质细胞的无创活体成像。在全脑成像研究中，团队构建可高效通过血脑屏障的新型rAAV2/PHP.eB-AQP1-EGFP工具病毒，利用尾静脉注射技术将该病毒注入小鼠体内，在病毒表达两周和三周后分别进行MRI活体成像，最终利用荧光成像对活体成像效果进行评估。结果显示，该新型基因编码生物磁共振成像技术不仅可实现星形胶质细胞的活体全脑成像，而且其成像时间适用于常用的光遗传学/药理遗传学相关研究。全脑维度星形胶质细胞的新型检测技术的开发将有助于加强对星形胶质细胞功能的理解，提升对其在调控整个中枢神经网络中的认识，为研究神经系统疾病的致病机制和治疗靶点提供了新思路。另外，该技术可应用到疾病模型小鼠相关的星形胶质细胞异常的相关机制研究，为此类疾病的早期预防起到了重要作用。中科院深圳先进技术研究院博士后李梅和精密测量院博士柳壮为该文章的共同第一作者，王杰和徐富强为通讯作者。该项目获得国家自然科学基金等项目的支持。该项目所涉及的病毒工具均可从布林凯斯（深圳）生物技术有限公司直接获得。

约翰霍普金斯大学的研究者开发出了一种方法，能将人体干细胞转变为视网膜神经细胞，这是一种位于视网膜内能将视觉信号传递给大脑的神经细胞。这类细胞的死亡或者紊乱能引起视力丧失，譬如青光眼和多发性硬化症（MS）。“我们的研究不仅让人们更深入的了解了视神经的生物学功能，也为开发防治视力疾病的药物提供了细胞模型，”研究者Donald Zack博士表示，他是约翰霍普金斯大学医学院的眼科教授。“并且，这也有利于开发细胞移植方法来来恢复青光眼或者MS患者的视力。”整个实验的详细过程发表于《科技报告》杂志上，通过修饰一系列的人体胚胎干细胞使其具有荧光特性，以区别视网膜神经细胞，然后使用此类细胞来区分生成的细胞。研究者们使用一种叫做CRISPR-Cas9的基因组编辑技术，向干细胞DNA中插入了荧光蛋白基因。这种红色的荧光蛋白只有在另一个基因BRN3B (POU4F2)表达的情况下才会表达。BRN3B通过成熟的视网膜神经细胞表达，所以一旦干细胞变成了视网膜神经细胞，它就会在显微镜下显红色。接下来，他们运用荧光激活细胞筛选法来分离纯化新生成的视网膜神经细胞。Zack表示，新生成的细胞表现出了与自然生成的视网膜神经细胞一样的生物学和物理特性。研究者也发现，在实验的第一天添加一种叫做毛喉素的化学物质，有助于提高视网膜神经细胞的生成效率。研究者提醒到，毛喉素广泛用于减肥和肌肉塑形，也常作为中药治疗各种紊乱，但是对于防治视力损失和其它一些紊乱并不一定安全有效。“在培养的第30天，显微镜下能看到明显的成簇的荧光细胞，”首席研究者Valentin Sluch博士表示，他以前是霍普金斯大学生物化学、细胞分子生物系的学生，现在任职于诺华公司。Sluch在加入诺华之前就完成了该研究。“第一次成功的时候我很高兴，”Sluch说道。“我几乎跳了起来，然后跑去告诉我一个同事。就好像马上就能分离出细胞进行研究一样，这在以前是不可能的。”“我们知道，这仅仅是个开始，”Zack补充道。在随后的研究中，他的实验室旨在找出其它与视神经细胞生存和功能相关的基因。“我们希望这些细胞能为治疗青光眼和其它类型的视神经疾病提供新的方法。”为了能够利用这些细胞治疗MS，Zack正与Peter Calabresi合作，他是霍普金斯大学多发性硬化症研究中心的主管、神经病学教授。

个法国研究团队评估了替莫唑胺为基础化放疗添加伊立替康和贝伐珠单抗可否改善不可切除胶质母细胞瘤患者的预后。ESMO 2012期间，B. Chauffert博士报告了该研究结果：患者无进展生存（PFS）有改善趋势。　　这项Ⅱ随机研究共纳入了120例18～70岁的新发不可切除胶质母细胞瘤患者。患者卡诺夫斯基体能状态评分＞50分，递归分割分析（recursive partitioning analysis ，RPA）5级。患者被随机分组，每组60例，接受4个周新辅助贝伐珠单抗和伊立替康治疗，继以替莫唑胺和贝伐珠单抗同步放疗，或者接受6个月的替莫唑胺同步放疗。　　临床因素组间平衡性良好，疾病进展后可交叉治疗。治疗16个月时的评估显示，治疗组较对照组PFS期延长，6、12个月时的PFS率分别为65%、31%和41%、18%。但是，两组的总生存（OS）相似，6、12个月的OS率分别为75%、48%和72%和50%。　　治疗相关严重不良事件发生情况如下：治疗组中，致命性脑出血3例，胆管或消化道穿孔/感染3例（1例致命），非致命性血栓栓塞发作4例；对照组中，非致命性胆管或消化道穿孔/出血2例，非致命性肺部感染1例，非致命性血栓栓塞2例，血栓和/或中性粒细胞减少症4例。　　研究者作出结论：替莫唑胺为基础化放疗添加伊立替康和贝伐珠单抗新辅助和辅助治疗有改善PFS的趋势，但不改善6和12个月OS。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD) 和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）等几种疾病都存在路易体（LB），路易体富含聚集形式的α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）。α-syn是一种没有明确结构的14kDa蛋白质，主要在神经元中产生，在病理情况下，蛋白质的单体形式逐渐形成寡聚体结构以及不溶性纤维状组装体，以LB的形式累积在细胞内。α-syn的过度表达或突变导致黑质中多巴胺能神经元进行性缺陷和丧失。最近有研究表明α-syn病变可以通过细胞间传播，从而导致疾病进展。胞吐、内吞，摄取携带α-syn或者直接穿透细胞膜是细胞与细胞间传播的可能原因。α-syn的清除率降低伴随蛋白质累积则为治疗相关疾病提供了可能途径。α-syn的有效去除同时可能受到小胶质细胞识别和清除的限制。小胶质细胞是存在于大脑中的主要固有免疫细胞，通过感知周围环境变化、清除细胞碎片和提供神经营养因子，在介导大脑稳态方面发挥至关重要的作用。有证据表明激活的小胶质细胞聚集在α-syn累积部位，但是小胶质细胞中α-syn清除的细胞机制尚不清楚。近日，德国Bonn大学Michael T. Heneka团队在Cell上发表题为Microglia jointly degrade fibrillar alphα-synuclein cargo by distribution through tunneling nanotubes 的文章。本文发现小胶质细胞中α-syn以及线粒体可以通过细胞间膜突起进行传递和降解。作者首先用重组人α-syn纤维处理小胶质细胞，5-15分钟后，作者检测细胞内α-syn单体和纤维状α-syn丰度。分析发现约90%的细胞在五分钟后吞噬α-syn蛋白，15分钟后约98%的细胞吞噬有α-syn纤维，但是单体的吞噬则明显较慢也较少。α-syn的摄取受到吞噬作用抑制剂cytochalasin D的阻碍，表明小胶质细胞具有吞噬α-syn的作用。通过转录组分析发现α-syn的吞噬导致炎症以及凋亡相关通路得到富集。作者还发现了α-syn处理的细胞会导致细胞中对未折叠蛋白反应的相关基因表达上调。于是作者接下来分析小胶质细胞的吸收或者降解功能是否受损。作者首先将小胶质细胞吸收α-syn蛋白15分钟后，再在无α-syn培养基中培养24小时。检测发现约40-50%的α-syn仍未降解。小胶质细胞成像发现小胶质细胞形成一个由F-actin组成的网络装的膜突起结构，膜突起中含有α-syn蛋白，膜突起会与相邻细胞的膜突起相接触。延时成像发现大型α-syn聚合蛋白可以在40-60分钟内传递到另一个细胞中，而较小的α-syn聚合体可以通过更长更薄的膜突起，在3分钟内完成。并且作者发现α-syn优先转移到不含α-syn的细胞，而α-syn可以诱导小胶质细胞间突触的形成。GO分析显示α-syn会诱导Rho信号转导上调。已有研究报道Rho激酶ROCK是细胞骨架的关键调节蛋白。使用ROCK选择性抑制剂Y-27632可以显著促进α-syn从含量高的细胞转移到不含α-syn的细胞中。使用选择性肌球蛋白II抑制剂Blebbistatin也明显增加了α-syn转移率。而CytD抑制F-肌动蛋白周转则损害了α-syn转移。为了探究α-syn转移转移的影响，作者分析了不同时间点细胞转录组变化。在将含有α-syn的小胶质细胞与不含α-syn的小胶质细胞共培养前后，含有α-syn的细胞炎症反应和凋亡通路富集水平下降，细胞与细胞之间粘附通路先上调后下降。而接受α-syn的小胶质细胞转录组无明显变化。进一步分析细胞的变化发现小胶质细胞在转移α-syn的时候，同时也会转移功能完整的线粒体，转移了α-syn之后的细胞导致细胞中ROS的产生减少，可以减少含有α-syn细胞的细胞毒性，降低细胞死亡率。然而携带有LRRK2 G2019S突变的小胶质细胞无法拯救邻近含有α-syn的细胞。研究发现LRRK2 G2019S突变会导致线粒体功能受损，是最常见的导致帕金森病的基因突变。本研究表明小胶质细胞LRRK2突变导致α-syn降解失调可能是一种家族性帕金森的致病机制。最后作者在器官切片培养系统中也验证了以上在小胶质细胞中的发现。作者也利用病人脑组织样本以及病人PBMC分化而来的巨噬/小胶质样细胞进行验证试验。作者发现与健康组对比，病人来源的细胞中α-syn的转移率显著降低，细胞中ROS的产生也明显增加。本研究发现了路易体α-syn聚集和累积的新机制，阐明了小胶质细胞中α-syn以及线粒体通过细胞间膜突起进行传递和降解。LRRK2的突变导致小胶质细胞间传递和降解α-syn功能受损。未来还需研究小胶质细胞和神经元之间是否存在类似的机制。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.007

带你看文献，只做纯干货文献精读第41期阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是老年人常见的神经系统变性疾病，患者会出现日渐加重的认知障碍，严重影响了生活质量。AD的病理特征主要包括存在于细胞外的淀粉样蛋白-β(Amyloid-β, Aβ)斑块，以及神经元内tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。小胶质细胞是定植于神经系统的固有免疫细胞，它可以通过物理或化学的手段来感知局部微环境的动态变化，来清除微环境中的损伤因子，从而对神经元起到保护作用。在AD中，小胶质细胞能够识别并吞噬病理性的Aβ聚合物和斑块沉积，因此对AD的靶点寻找和疾病治疗和具有重要价值。然而对于小胶质细胞是如何来感知并识别Aβ斑块的作用机制，目前的研究尚未完全阐明。2022年11月10日，厦门大学生命科学学院莫玮教授团队在Neuron杂志上发表了题为“Microglial Piezo1 senses Aβ fibrils stiffness to restrict Alzheimer’s disease”的研究论文。该研究证实，小胶质细胞对不溶性Aβ纤维硬度的感知依赖于机械力受体Piezo1。在AD小鼠模型中，Piezo1缺失导致小鼠的Aβ病理和神经退行性病变的加剧。相反，通过药理学手段来激活Piezo1能够显著改善AD相关病理变化。该研究结果表明，小胶质细胞中的Piezo1可能是一个有前景的AD治疗靶点。鉴于Aβ斑块的多种化学成分，之前的研究工作主要集中在小胶质细胞如何通过化学信号来感知Aβ斑块。最近的研究表明，小胶质细胞能够对机械力的变化做出反应，并优先迁移到更坚硬的基质上，而小胶质细胞对Aβ斑块硬度响应的机械感知尚不清楚。Piezo家族是哺乳动物细胞中的机械敏感性阳离子通道蛋白。作为机械力受体，Piezo可通过感受细胞膜机械力的变化，包括剪切应力、硬度和周期性压力等，并将机械信号转化为电信号或化学信号。为了确定Aβ斑块在物理特性上的改变，文章作者利用原子力显微镜对在体标记的Aβ斑块进行了检测。结果表明，在鲜活脑片中，Aβ斑块组织的硬度显著高于非Aβ斑块组织。作者进一步分析发现，相对其他机械通道蛋白，Piezo1在小胶质细胞中的表达最高。并且在体外原代培养小胶质细胞中，小胶质细胞中Piezo1的表达受到不溶性Aβ纤维硬度刺激而增高。最后，作者通过钙成像和电生理实验证实了小胶质细胞对纤维化Aβ硬度的感知依赖于Piezo1。此外，作者通过对AD小鼠模型和临床尸检样本进行了检测，观察到Aβ斑块附近的小胶质细胞中Piezo1的表达显著上调。图1.5×FAD小鼠与AD患者脑组织中小胶质细胞Piezo1的表达升高为了进一步确定小胶质细胞中的Piezo1在Aβ病理中的作用，作者对小胶质细胞中的Piezo1进行了敲除。Piezo1缺失加重了5×FAD小鼠（AD小鼠模型）的Aβ斑块负担、突触丢失以及认知损害，而且还会损害小胶质细胞的吞噬活性，减少小胶质细胞向Aβ斑块的聚集，导致斑块被包裹的程度减少，斑块更加松散。与之相反，在5×FAD小鼠中，作者在利用激动剂激活Piezo1后，小胶质细胞在Aβ斑块周围的聚集以及对Aβ斑块的吞噬显著增加，并且小鼠的认知功能也得到明显改善。然而，当小胶质细胞中的Piezo1被敲除后，给予Piezo1激动剂不再具有改善Aβ相关病理的作用。这些结果表明，Piezo1介导的小胶质细胞激活对于抑制Aβ相关病理以及认知功能改善至关重要。图2.小胶质细胞Piezo1激活能够显著改善5×FAD小鼠的Aβ斑块负担和认知能力综上，小胶质细胞可通过机械感觉离子通道Piezo1来感知Aβ纤维硬度，调节小胶质细胞对Aβ斑块的反应，从而阻止Aβ病理的扩散，凸显了小胶质细胞机械生物学在AD病理中的保护作用。此外，激活小胶质细胞中的Piezo1减轻了AD相关病理，进一步提高了调节Piezo1活性在AD治疗中的价值。从机械转导途径揭示小胶质细胞Piezo1在AD病理中的作用，将进一步拓展我们对AD发病机制的理解。研究方法亮点这项工作揭示了小胶质细胞通过机械力受体Piezo1感知纤维化Aβ硬度的作用机制。研究用到了脑立体定位注射、膜片钳记录、原代细胞培养、免疫组化以及细胞分子检测等实验技术。瑞沃德深耕生命科学研究领域20年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务。在该研究中，研究人员采用了瑞沃德公司生产的脑立体定位注射系统，为实验的顺利开展提供了支持。此外，瑞沃德还可提供的该研究所涉及的电生理记录、原代细胞培养、免疫组化以及细胞分子检测等实验的完整解决方案。截至目前，瑞沃德产品及服务覆盖海内外100多个国家和地区，客户涵盖全球700+医院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人员发表SCI文章14500+，获得行业广泛认可。论文原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.10.021

对栖息于这颗蓝色星球上的生命而言，光是一切生命产生的源动力，也是生命体最重要的感知觉输入之一。同时生命体根据外界环境条件控制体内营养物质的代谢平衡是生存的必须，而代谢紊乱会产生严重疾病，哺乳动物已经进化出了精确和复杂的调控网络用于持续动态调控血糖代谢。大量公共卫生调查显示夜间过多光源暴露显著增加肥胖和糖尿病等代谢疾病风险，那么光作为最重要的外部环境因素，其是否直接调控血糖代谢？其中涉及哪类感光的细胞、何种神经环路以及外周靶器官，这些方面的问题一直没有得到解答。 　　1月20日，中国科学技术大学生命科学与医学部教授薛天研究团队在《细胞》(Cell)上，在线发表了题为Light modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis的研究成果。该工作发现了光直接通过激活视网膜上特殊的感光细胞，经视神经至下丘脑和延髓的系列神经核团传递信号，最终通过交感神经作用于外周的棕色脂肪组织，直接压抑了机体的血糖代谢能力。值得指出的是，这项工作不但在小鼠动物模型上系统回答了光调节血糖代谢的生物学机理，在人体试验上也发现了同样的现象，显示光调节血糖代谢可能广泛存在于哺乳动物界。 　　研究人员首先对小鼠和人执行葡萄糖耐受性检测(GTT)，发现数个小时的光暴露显著降低了人和鼠的血糖耐受性。哺乳动物光感受主要依赖于视网膜上的各类感光细胞。除了经典的视锥(Cones)视杆(Rods)细胞介导图像视觉感知之外，光也能直接激活视网膜上的第三类感光细胞视网膜自感光神经节细胞(ipRGC)，它依靠自身表达的视黑素(Melanopsin)对波长靠近480nm的短波长蓝光敏感。ipRGC支配诸多下游脑区进而调控如瞳孔对光反射、昼夜节律、睡眠和情绪认知功能。光降低血糖耐受性通过何种感光细胞介导？通过基因工程手段，研究人员逐一使视网膜各类感光细胞丧失感光能力，发现光诱发血糖不耐受由ipRGC感光独立介导(图1)。 　　接着研究人员进一步探究视网膜至脑内的哪些核团参与光调节糖代谢。下丘脑是调控机体代谢的重要区域，其中与ipRGC有较密集连接的是下丘脑视交叉上核SCN和视上核SON核团。已知数周异常光照模式能够通过影响节律中枢SCN，造成生物钟节律失调，进而间接影响到血糖代谢功能。研究人员分别损毁或利用化学遗传手段操控ipRGC投射的SCN和SON核团，发现了光急性降低血糖耐受性这一过程独立于生物钟节律系统，而由ipRGC-SON的神经环路直接介导(图1)。 　　结合大量神经环路示踪和操控手段，研究人员进一步发现ipRGC→SONOXT(视上核内催产素(Oxytocin)能神经元)→SONAVP(SON内抗利尿激素(Vasopressin)能神经元)→PVN(下丘脑室旁核)→NTSVgat(孤束核的GABA能抑制性神经元)→RPa(中缝苍白核)这样一条脑内六级长程神经环路介导光降低血糖耐受性(图1)。 　　光影响血糖代谢必然通过外周血糖代谢的器官来执行，考虑到在环路水平上光降低血糖耐受通过中缝苍白核RPa，该核团是调节棕色脂肪组织(BAT)活性的交感前运动神经的主要部位。因此研究人员将研究锁定在棕色脂肪组织，而棕色脂肪组织的重要作用之一是代谢葡萄糖或脂肪，直接产热以维持体温稳态。研究人员发现光能显著压抑棕色脂肪组织的温度，进一步通过阻断交感神经对棕色脂肪组织的投射、以及利用热中性环境温度压抑棕色脂肪组织活性的手段，确定了光降低血糖耐受性是通过压抑脂肪组织消耗血糖的产热所导致(图1)。 　　夜行性的小鼠和昼行性的人类在诸多光调控的生理过程中表现既有相反也有相同的效应。光是否同样降低人的血糖耐受？研究人员分别使用ipRGC敏感的蓝光与ipRGC不敏感的红光，测试人在不同波长光线照射下的血糖耐受性。结果显示在蓝光照射下人的血糖耐受性显著下降。进一步研究人员将被试者处于热中性温度环境中(热中性温度下棕色脂肪组织活性被压抑)进行了血糖耐受性测试，结果显示光不再压抑血糖耐受。上述实验提示光降低人的血糖耐受性可能也是由ipRGC感知光线且通过影响棕色脂肪组织的活性所介导(图2)。 　　对这项工作的几点启示： 　　Nothing in biology makes sense except in the light of evolution，光压抑血糖代谢这一神经生理功能可能用于动物快速响应不同太阳辐照条件，以维持体温稳态。在户外环境中太阳光可以为动物提供大量的热辐射，这可以满足部分的体温维持需求，而在动物进入洞穴或树荫等诸多太阳光辐照显著降低的环境中时，机体就需要迅速响应这种辐照减少带来的热量输入损失。光通过这条“眼-脑-棕色脂肪”通路快速减低脂肪对葡萄糖的利用以降低产热，在光辐照减少的时候，棕色脂肪不再被光压抑，快速代谢血糖来维持体温稳态。 　　冷暖光也许并非单纯心理作用，可能存在生理基础。日常生活中短波光环境(蓝)让人感觉到凉爽，而长波光环境(红)让人觉得温暖，因此它们才被赋予了冷暖光的定义。冷暖色一直被定义为心理上的冷热感受。这项研究发现对短波长光敏感的ipRGC在蓝光下压抑脂肪组织产热，而在红光下脂肪组织处于活跃状态。因此我们在进入蓝光环境下产生的那种“冷”的感觉，有可能是由于脂肪产热被压抑而产生的真实感受。 这条光调控脂肪组织活性的环路可能是心理上冷暖光的生理结构基础。 　　工业化时代的代谢疾病—人造光源增加机体代谢负担。该项工作在人体的研究结果显示，昼夜节律会造成夜间人体的糖代谢能力相较白天更低，而光压抑血糖代谢是直接叠加在节律造成的夜间血糖代谢能力下降之上的(图2)。因此在夜间同时有光暴露的条件下，人体血糖代谢能力最差。工业化社会中，人类长时间的在夜间暴露于人造光源之下，加上现代人夜间饮食习惯给机体带来双重代谢负担进而可能诱发代谢疾病。大量公卫卫生学证据已经证实了这一点，最近瑞金医院宁光院士团队涉及近10万人的研究显示，夜间长期暴露于人造光下会增加血糖紊乱及糖尿病的患病风险。 　　这项光调节血糖代谢的机制研究，提示现代人健康生活应关注光线环境的健康，针对夜间光污染造成的罹患代谢疾病风险提高，应考虑生活环境中夜间人造光线的波长、强度和暴露时长。这项工作发现的感光细胞、神经环路和外周靶器官可为将来干预此过程提供潜在靶点。 　　研究工作得到国家自然科学基金、科技部、科学探索奖、中科院稳定支持基础研究领域青年团队项目、中国科大等的支持。合肥学院科研人员参与研究。图1.在小鼠上，光激活ipRGC-SONOXT-SONAVP-PVN-NTSVgat，压抑RPa和支配脂肪的交感神经，进而压抑棕色脂肪产热降低血糖耐受性。图2.在人上，光可能通过同样的神经环路机制压抑棕色脂肪产热降低血糖耐受性。相较于白天，夜晚人的血糖耐受性更低。

带你看文献，只做纯干货文献精读第43期重度抑郁症（Major depressive disorder, MDD）是导致自杀和致残的主要原因，其终生患病率高达17%。识别抑郁症患者大脑的功能连接异常，有助于抑郁症病理生理机制的阐明和疾病的诊断。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rsfMRI）是一种功能强大的非侵入性的功能连接研究技术，能够对全脑尺度的脑区静息态功能连接（resting-state functional connectivity, rsFC）进行量化。已有研究证实，抑郁症患者情绪相关脑区存在rsFC异常，如前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）、前扣带回（anterior cingulate, ACC）、杏仁核（amygdala, AMY）、纹状体（striatum, Str）等，因此，rsfMRI在抑郁症的诊断中具有重要价值，然而对于抑郁症相关rsFC异常的机制，目前的研究尚未阐明。2022年11月16日，南方医科大学曹雄教授、冯衍秋教授联合香港大学吴学奎教授在Science Advances杂志上发表题为“Astrocyte dysfunction drives abnormal resting-state functional connectivity in depression”的文章。该研究基于星形胶质细胞钙信号缺失兼具抑郁样表型的Itpr2&minus /&minus 小鼠，通过整合全脑rsfMRI和细胞特异性的光遗传技术，并结合抑郁症患者的rsfMRI分析，作者观察到MDD患者的rsFC变化和Itpr2&minus /&minus 小鼠高度一致，特别是与mPFC相关的环路连接。此外，光遗传激活mPFC神经元或mPFC-Str环路拯救了Itpr2&minus /&minus 小鼠的rsFC紊乱和抑郁样表型。这些结果揭示了星形胶质细胞功能障碍驱动抑郁相关的大脑功能连接异常的神经环路机制。星形胶质细胞是哺乳动物大脑中最丰富的一类胶质细胞，与抑郁症关系密切。星形胶质细胞的激活表现为细胞内钙信号的升高，主要由肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）途径介导，而其中的IP32型受体（IP3R2）是星形胶质细胞中的主要功能亚型。小鼠在敲除IP3R2（Itpr2&minus /&minus 小鼠）后，星形胶质细胞表现出明显的钙信号减弱，但在神经元中并没有，并且小鼠在强迫游泳测试和蔗糖偏好测试中表现出明显的抑郁样行为。为了探讨星形胶质细胞功能障碍对于rsfMRI功能连接的影响以及在抑郁症中的作用，作者对Itpr2&minus /&minus 小鼠全脑rsFC进行了检测，结果显示星形胶质细胞钙信号降低导致全脑范围内多个脑区的rsFC发生改变，并且其中6个环路连接的rsFC的变化与动物的抑郁样表型呈现显著负相关，表明星形胶质细胞功能障碍可导致全脑rsfMRI连接异常，并可预测抑郁表型。随后，作者对1080名MDD患者和931名健康对照的rsfMRI数据进行了分析，发现MDD患者大脑rsFC的变化与Itpr2&minus /&minus 小鼠存在高度一致性，尤其是与mPFC相关的环路。图1.星形胶质细胞功能障碍导致全脑多个脑区rsFC改变为了进一步揭示星形胶质细胞对抑郁相关网络中rsFC的作用，作者利用光遗传直接激活了mPFC中的星形胶质细胞，结果显示51%的抑郁症相关的功能连接的rsFC发生了反转，表明光遗传激活mPFC星形细胞可以缓解IP3R2敲除引起的rsFC改变。进一步的锰离子增强磁共振成像结果表明IP3R2缺失主要导致mPFC-Str环路的功能连接显著受损，而通过光遗传特异性激活mPFC神经元或mPFC-Str环路，均可拯救Itpr2&minus /&minus 小鼠的绝大部分rsFC异常，并逆转小鼠的抑郁样行为。图2.光遗传激活mPFC-Str环路拯救了Itpr2&minus /&minus 小鼠大部分的rsFC异常综上，该研究揭示了星形胶质细胞功能障碍导致抑郁症相关rsFC异常的作用机制，实现了对微观的星形胶质细胞功能障碍和宏观的抑郁症功能连接网络异常这两个概念的统一，这些结果可为rsfMRI作为抑郁症的诊断和治疗工具提供更为具体的解释。研究方法亮点这项工作揭示了星形胶质细胞功能障碍驱动抑郁相关的大脑功能连接异常的神经环路机制。研究用到了脑立体定位手术、光遗传学、免疫组化以及行为学评估等实验技术。瑞沃德深耕生命科学研究领域20年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务。在该研究中，研究人员采用了瑞沃德公司生产的脑立体定位注射系统，为实验的顺利开展提供了支持。此外，瑞沃德还可提供该研究所涉及的光遗传学、免疫组化以及行为学评估等实验的完整解决方案。截至目前，瑞沃德产品及服务覆盖海内外100多个国家和地区，客户涵盖全球700+医院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人员发表SCI文章14500+，获得行业广泛认可。论文原文连接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2098

p style="line-height: 1.75em " 据最新一期《发育细胞》期刊报道，加拿大研究人员发现了一种在发育神经系统中产生细胞多样性的机制。/pp style="line-height: 1.75em " 为了繁殖并产生新的组织，干细胞分裂成两个并不一定相同的子细胞，这些子细胞能够分化形成适当组织功能所必需的各种细胞类型，亦即细胞多样性。/pp style="line-height: 1.75em " 为了解释这一现象，蒙特利尔大学临床研究所和多伦多大学组成的研究团队提出了一个假设——干细胞分裂的方向会影响细胞的多样性。他们假设桌上有一个顶红底绿的苹果，如果以垂直方式切开，分成两半的苹果将拥有相同的红色和绿色部分；如果以平行方式切开，分成两半的苹果将呈现完全不同的一红一绿。/pp style="line-height: 1.75em " 研究人员证明，一个名为SAPCD2的基因会影响细胞分裂的方向，分裂方向则控制着体内子细胞的命运。研究人员对小鼠的视网膜干细胞进行了基因改造，使其能够表达或不表达SAPCD2基因。在不存在SAPCD2基因的情形下，大部分分化改变方向，此时产生的子细胞是不同的。在存在该基因的情形下，产生的子细胞则是相同的。因此，是该基因控制着干细胞分裂的方向，进而影响细胞的多样性。/pp style="line-height: 1.75em " 此项发现或可改善编程干细胞以产生特定细胞类型的能力，这些特定细胞植入患者体内后就能重建受损组织。此外，该研究也将有助于设计出更有针对性的方法来延缓肿瘤生长。/ppbr//p

将小分子、核酸、蛋白质和药物导入细胞是监测和了解细胞行为以及生物功能的重要途径。然而，质膜是阻止外源分子进入细胞的生物屏障。因此，如何在保持细胞活力的同时高效地将外源分子递送到细胞中是细胞生物学领域的一个重要课题。为了克服现有大规模细胞内递送方法的弱点，例如细胞活性和递送效率不一致，主要基于膜破坏介导机制的微技术已成为一种有前景的解决方案。利用化学质膜穿孔进行单细胞递送的尚未得到广泛研究。2024年4月26日，清华大学化学系林金明教授团队在《ACS Applied Materials & Interfaces》杂志在线发表了题为“Chemical Plasma Membrane Perforation Generated by a Microfluidic Probe for Single-Cell Intracellular Protein Delivery”的工作。该研究使用微流控探针将含有毛地黄皂苷和货物的溶液精确地作用到单细胞上。毛地黄皂苷与质膜中的胆固醇结合诱导质膜穿孔，货物通过孔进入细胞。碘化丙啶 (0.67 kDa) 和 FITC-葡聚糖 (10、40 和 150 kDa) 可以在3分钟内成功引入单细胞，同时保持细胞活力。两种蛋白质（细胞色素C和亲环素A）被递送进入细胞，并观察到它们在细胞中得生理功能。图1. 微流控探针诱导单细胞化学质膜穿孔首先，利用Comsol Multiphysics软件对微流控探针形成的微区域进行数值模拟。使用荧光素（扩散系数=500 μm2 /s）来指示溶质扩散。结果表明，注入的溶液可以被完全吸出，并且溶质被限制在液滴状微区域内而不会扩散。微区内溶质浓度分布均匀。计算了基质上的剪切应力，低剪切应力不会对细胞造成额外的机械损伤。实验在与模拟相同的条件下进行，使用荧光素显示微流控探针产生的微区域，与浓度分布模拟结果一致。溶液的连续流动使微区中毛地黄皂苷和货物的浓度几乎恒定，有利于维持递送过程的连续性和稳定性。图2. 流体的数值模拟通过微流控探针进行碘化丙啶（PI）的细胞内递送来验证该方法的可行性以及优化递送条件。尝试使用 20-100 μg/mL 毛地黄皂苷将 PI 递送至U87细胞。随着毛地黄皂苷浓度的增加，ts（PI开始进入时间）和tm（PI进入速度最大时间）逐渐减少，表明细胞穿孔加速。当毛地黄皂苷浓度为60 μg/mL时，ts约为20 s，1 min内即可观察到清晰的荧光。此外，还尝试了不同的PI浓度进行细胞内递送，较高的PI浓度也使得PI能够更快地进入细胞。还测试了流速对递送结果的影响。注入流量保持2 μL/min，抽出流量在6~14 μL/min之间调整。当抽吸流速大于8 μL/min时，进入细胞的PI量随着流速的增长而显着增加。图3. 毛地黄皂苷浓度、PI浓度和流速对细胞内递送的影响为了证明该方法的效率和通用性，使用该方法将PI递送至U87、HUVEC和A549细胞。当递送时间为20秒时，三种类型的细胞几乎不发出荧光。随着递送时间逐渐增加，细胞的相对荧光强度显着增加，递送处理50 s后观察到强烈的红色荧光。由于洋地黄皂苷的作用，质膜逐渐透化，PI通过质膜上形成的孔继续进入细胞。还检查了该方法递送大分子的能力，使用不同分子量（10、40和150 kDa）的 FITC-葡聚糖作为货物。FITC-葡聚糖可以在3min内进入细胞，并且FITC-葡聚糖进入的量随着递送时间的增加而增加。图4. PI和FITC-葡聚糖递送的结果在验证了这种方法用于单细胞胞内递送的可行性后，作者尝试了细胞内蛋白质递送。Cyt C ( Mw = 13 kDa) 是线粒体中的一种蛋白质，可将电子转移到呼吸链以维持ATP的产生。当cyt C释放到细胞质中时，它会引发细胞凋亡。由于外源cyt C在正常情况下不能进入细胞，利用微流控探针将cyt C递送至A549中作为抗肿瘤药物以诱导细胞凋亡。对照组和仅用毛地黄皂苷或cyt C处理的细胞之间未观察到caspase-3水平和Hoechst 33342染色结果的显着差异。毛地黄皂苷诱导的质膜穿孔不会引起细胞凋亡。仅用cyt C处理的细胞中caspase-3的水平也没有增加，表明正常情况下cyt C不能穿过质膜进入细胞激活凋亡途径。然而，在进行毛地黄皂苷介导的cyt C递送的细胞中，caspase-3水平显著增加，蓝色荧光显著增强。细胞形态发生明显变化，细胞体积缩小，并形成凋亡小体。这些结果表明，递送的cyt C成功诱导细胞凋亡，并且外源蛋白可以通过微流控探针有效地引入细胞内并发挥作用。图5. Cyt C被递送至A549以诱导细胞凋亡为了进一步探索这种方法在细胞研究中的潜力，作者利用它来研究肿瘤耐药性。CypA (M w = 18 kDa) 是一种广泛存在的细胞内蛋白质，可充当抗氧化剂。最近有报道称CypA通过重塑细胞氧化状态介导结直肠癌耐药。BCNU是一种常用的抗肿瘤药物，其诱导细胞毒性的机制之一是谷胱甘肽还原酶的抑制导致ROS的积累。利用微流控探针将CypA递送到U87中，研究CypA对胶质瘤耐药性的影响。与对照组相比，未经CypA递送的细胞经BCNU处理1小时后ROS水平显着升高，并且细胞形态发生改变。对于递送CypA的细胞，ROS含量显着低于未递送细胞，并且细胞保持正常形态。结果表明，递送的CypA在细胞中具有抗氧化作用，这可能增强U87对BCNU的耐药性。抑制CypA表达可能是治疗神经胶质瘤的潜在方法。图6. CypA对胶质瘤耐药性的影响总结作者开发了一种基于开放式微流控探针的方法，以方便高效地实现单细胞递送。该方法通过使用化学试剂对单个细胞进行质膜穿孔，将最大分子量为150 kDa 的外源货物递送到细胞中。与载体介导或场辅助递送方法相比，该方法不需要对货物进行额外处理，无需物理场辅助的温和递送条件也避免了对货物和细胞的额外损伤。作者展示了使用微流控探针进行cyt C和CypA的细胞内递送，证明了该方法能够研究外源蛋白质对细胞生命活动的影响。未来，各种货物（肽、蛋白质、mRNA、DNA、质粒、细胞器等）可以通过这种方法导入细胞内，调节细胞的生理功能和命运。而且该方法不需要昂贵的设备，操作简单，有望成为单细胞递送的一种理想方法。清华大学化学系林金明教授为该论文的通讯作者，清华大学化学系2022级博士生宋扬为本论文的第一作者。该研究受到国家重点研发计划（No.2022YFC3400700）和国家自然科学基金（No.22034005）的支持。关于林金明教授工学博士，分析化学专业。1984年福州大学毕业，1992年在日本昭和大学国际交流基金的资助下前往该大学药学部从事访问研究。1994年获得日本政府奖学金转入东京都立大学攻读博士学位，1997年3月获得工学博士学位，同年留校任教，2000年入选中国科学院“百人计划”，受聘中科院生态环境研究中心研究员、博士生导师；2001年获得国家杰出青年科学基金，2002年3月底回国工作，2004年入选清华大学“百名人才引进计划”，受聘清华大学化学系教授、博士生导师。2008年受聘教育部长江学者特聘教授,2014年入选英国皇家化学会会士。目前主要从事微流控芯片质谱联用细胞分析、化学发光/荧光免疫分析、复杂样品前处理分析、空气负离子检测与健康评估等研究。已培养博士研究生43名（含联合培养，其中留学生2名）、硕士研究生28名、博士后11名（其中留学生3名）、访问学者10名（其中外国访问学者1名）。

David Schaffer是加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的化学和生物分子工程、生物工程和神经科学教授，在那里他还担任伯克利干细胞中心(Berkeley Stem Cell Center)主任和QB3-Berkeley主任。David实验室致力于了解生物学和探索干细胞的治疗潜力，尝试用组织工程学控制干细胞的能力并用于疾病治疗。他们致力于发现新的信号通路，并解释和实现这些信号的生物网络的计算和实验分析，最终将这些信号整合到生物材料微环境中以实现最优的干细胞控制。多能干细胞的可扩展和分化可以极大地受益于许多生物学应用，包括细胞替代治疗、疾病建模、体外器官形成和药物筛选。David实验室是PerkinElmer高内涵的老用户，自2018年开始，陆续基于PerkinElmer的高内涵系统发表了5篇文章，包括一篇Cell Report，一篇Science Advances。在6月份的推送《就发了5篇SCI！老凡尔赛如何用高内涵阐明神经细胞分化机制（上）》中，我们已经分享了David实验室建立的2D神经分化体系，此次，我们来分享3D神经干细胞研究体系。《High-throughput 3D screening for differentiation of hPSC-derived cell therapy candidates》于2020年8月发表于Science Advanced杂志，该工作系统性的构建了3D神经分化研究方法，建立高通量3D培养平台，用于系统地筛选1200种不同剂量、持续时间、动力学和信号组合的培养条件，寻找能从人多能干细胞(hPSCs)分化出少突胶质细胞祖细胞和中脑多巴胺能神经元的条件并确定关键因子。该研究揭示了以前未被发现的， Wnt、维甲酸和sonic hedgehog信号对细胞分化的复杂作用，这可能揭示了人类中枢神经系统发育中新的关键机制。该研究的发现有助于一些神经类疾病的细胞替代疗法（cell replacement therapies (CRTs)）的优化。首先，少突胶质前体细胞OPC的体外分化过程见上图，在3D培养条件下，要经过复杂的诱导过程，PSC细胞才能够分化成为OPC细胞，而这一过程如何规范化如何可控，正是神经系统类基本细胞替代疗法最关心的问题，作者就针对这一过程展开了筛选。上图为作者筛选体系示意图，该体系将细胞悬浮在3D水凝胶中的微柱芯片压印到含有隔离介质条件的互补微孔芯片上，然后芯片被悬空培养在800nl培养介质的微孔中，经过一段时间的培养，该微流控板直接用PerkinElmer高内涵系统进行成像和分析。这样，在培养基中加入不同成分，就能够筛选不同剂量和时间的组合。作者共筛选了1200个组合培养条件，共计4800个独立样本，同时消耗的试剂体积不到相应96孔板格式的0.2%。这是一个非常高效的筛选体系。接下来，作者进行了各个关键因素多维度的筛选，筛选的表型为各个分化时期OPC的不同标记物，如Olig2、Tuj1、Nkx2.2等，这些标记物的成像和定量都是通过PerkinElmer高内涵系统完成的。这些多维度筛选的关键因素包括：接种细胞密度对早期分化过程的影响RA，SHH和 Wnt三个信号通路的组合效应3种信号通路抑制剂和拮抗剂的组合效应，IWP-2（Wnt通路抑制剂）、GANTT61 （SHH通路拮抗剂）、DAPT（Notch通路拮抗剂）RA和SAG处理不同时间的影响之后，作者拟合了广义线性模型，将Olig2、Nxk2.2和Tuj1的表达和共表达与本研究涉及的12个培养参数中的单个输入参数以及它们之间的132个成对相互作用关联起来。并发现，RA是对Olig2和Nkx2.2表达影响最大的参数之一，特别是第0天和第1天和第4天和第10天剂量控制至关重要。此外，该分析确定了两种培养参数（第0-2天高剂量的RA+第4-10天高剂量的SAG，GANT剂量的增加+CHIR持续时间的延长）以协同方式相互作用以促进OPC分化的情况。最后，作者还用该模型筛选了hPSC细胞分化成tyrosine hydroxylase+mDA神经细胞的过程，也找到了该过程的重要调控因素，描述了该过程的可控性操作方法。这部分内容由于篇幅不再展开，感兴趣的同学请阅读原文。综上本文建立了一个很好的3D神经细胞分化研究体系，该体系基于高内涵成像与分析系统，能够在作者设计的微芯片上，同时分析神经细胞分化过程中诸多因子的作用。作者也借助该体系，详细的分析了两种神经细胞分化过程中关键因子是如何作用的，这些发现对于神经系统疾病的细胞替代疗法的过程设计尤其重要。在本文中，PerkinElmer高内涵系统包揽了所有的成像和分析工作，在作者自行设计的微芯片上灵活自如，对各种芯片和孔板有极强的包容性，实在是不可缺少的筛选小助手啊！参考文献Riya Muckom , Xiaoping Bao, et al, High-throughput 3D screening for differentiation of hPSC-derived cell therapy candidates. Sci Adv. 2020 Aug 7 6(32): eaaz1457.

近日，深圳市圳市科技创新委员会公示了深圳市科技创新委员会关于2022年度基础研究专项（深圳市自然科学基金）面上项目拟资助项目，共计1044个项目。以下为公示信息全文：深圳市科技创新委员会关于2022年度基础研究专项（深圳市自然科学基金）面上项目拟资助项目的公示根据《深圳市科技研发资金管理办法》《深圳市科技计划项目管理办法》《深圳市基础研究项目管理办法》等有关规定，深圳市科技创新委员会拟对2022年度基础研究专项（深圳市自然科学基金）面上项目1044个项目进行资助，现予公示，向社会征求意见。任何单位和个人对公示项目持有异议的，请在公示之日起10天内以书面形式（注明通讯地址和联系方式）向我委反映。单位提出异议的，应当在异议材料上加盖本单位公章；个人提出异议的，应当在异议材料上签署本人真实姓名（姓名不能打印），我委对异议人身份和反映情况予以保密。其他行政主管部门提出异议的，按照有关规定办理。为保证异议处理客观、公正、公平，保护拟资助项目依托单位的合法权益，凡匿名提出异议的，我委将不予受理。异议受理处室：科技监督和诚信建设处异议受理邮箱：complain@sticmail.sz.gov.cn传真：88101180地址：深圳市福田区福中三路市民中心C区5045室邮编：518035业务咨询电话：基础研究处：88127371、88103567附件：附件：2022年度基础研究专项（深圳市自然科学基金）面上项目拟资助项目清单.xlsx深圳市科技创新委员会2022年10月13日2022年度基础研究专项（深圳市自然科学基金）面上项目拟资助项目清单序号项目名称1体外反搏干预PCI术后支架内生物力学环境的几何多尺度数值仿真研究2质子和重离子辐照致DNA损伤的蒙特卡罗模拟和验证3基于近红外荧光增强效应的高通量检测芯片用于血液中多种痕量阿尔茨海默症标志物的同时检测4线粒体靶向的光活化铱配合物前药用于乳腺癌治疗研究5针对β受体激动剂类药物分子血液浓度实时监测用于心脏保护的荧光探针的研究与应用6丝状噬菌体切离酶XisF4对铜绿假单胞菌PAO1毒力的影响及分子机制7芽殖酵母lncRNA-DRC通过参与翻译调控维持基因组稳定性的分子机制8双组分系统BfmSR在鲍曼不动杆菌缺壁持留菌形成中的作用机制研究9STEAP3参与心力衰竭的作用机制研究10罕见病中KRAS突变引发MAPK信号通路失调的结构机制研究11食管癌亚型特异性低甲基化区域鉴定及其功能研究12心肌肥厚中组蛋白甲基化与乙酰化修饰协同调控机制的研究13基于深度迁移学习和多源数据融合的脓毒症精准检验模型研究14天然产物厚朴酚联用新型自噬与内体运输抑制剂靶向调控肿瘤细胞溶酶体功能及其抗肿瘤的分子机制研究15METTL7B通过调控TOM20甲基化维持线粒体稳态在AMD发展中的作用及机制研究16应用小分子诱导建立胸腺类器官及其促进器官移植免疫耐受的研究17CD4+T细胞线粒体能量代谢失调触发焦亡程序及其与艾滋免疫重建不全的机制研究18TRIM59通过调控巨噬细胞缓解急性呼吸窘迫综合征的机制研究19靶向新冠病毒NTD的特异性抗体筛选及其作用机制研究20NMDA型谷氨酸受体在慢性应激诱导阿尔茨海默病相关tau蛋白磷酸化中的作用及机制研究21意识下眼跳过程中空间坐标位置转换的神经机制22精神分裂症模型小鼠的神经生物学机制研究23基于白蛋白的共负载声敏剂和STING激动剂的微针递送系统用于增强的声动力-免疫抗肿瘤治疗24二维纳米片负载聚集诱导发光光敏剂构建新型肺靶向多模态诊疗一体化平台25基于间充质干细胞膜的靶向RNA纳米微球载体用于原位骨缺损的修复及骨质疏松症的治疗26有氧运动诱导骨骼肌释放外泌体miR-486改善肝脏胰岛素抵抗及其机制27线粒体E3泛素连接酶MARCH5在卵母细胞染色体分离中的功能研究28猪δ冠状病毒利用新鉴定的关键受体GRP78蛋白实现跨物种传播感染人的分子机制29携带不同基因元件的染色体外环状DNA的合成及其功能研究30TCL方法用于高通量筛选精准CBE碱基编辑工具31基于框架核酸纳米技术介导中和适配体抑制新冠病毒感染的机制研究32聚合物纳米自噬抑制剂的研发及其增强前列腺癌免疫治疗的研究33自愈合生物活性医用弹性纤维的研制34双重靶向外泌体协同I型光动力-化学动力学-药物治疗脑胶质瘤的研究350.5um悬浮粒子计数动态变化对于一级洁净手术间SSI管控影响的研究36基于载小檗碱含氧微泡介导的光-声动力治疗乏氧肿瘤的研究37基于深度学习的儿童中枢神经系统感染性疾病多模态智能诊断模型研究38基于VisionTransformer和多模态图像的DBT肿块检测方法研究39人工智能门诊就医新模式体系的建立和测试研究40基于同行评议及真实世界数据的儿童抗菌药物处方决策模型、精准管理指标构建及实证研究41IL6反式信号调控GLI1阳性间充质干细胞肌样分化在哮喘气道重塑中的作用和机制研究42肺结节患者循环异常细胞非整倍体检测对诊断早期肺癌的价值研究43TMEM176B对肺腺癌转移与血管新生机制之研究44基于SCGB3A2抑制NF-κB通路调控气道上皮细胞自噬探讨姜黄素治疗哮喘的作用机制研究45LC3通过调控线粒体自噬参与非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的机制研究46外源性孕激素增加宿主结核分枝杆菌易感性的机制及干预策略47结核分枝杆菌通过BTLA/SHP1/2/HLA-DR途径调控DC抗原提呈能力实现免疫逃逸的分子机制研究48低氧条件下m6A识别蛋白YTHDF1表观调控OGT表达促进肺癌的分子机制研究49感觉神经TRPA1-SP信号通路在过敏性鼻炎继发咳嗽高敏感中的作用及机制研究50结核分枝杆菌下调巨噬细胞H3K4me3逃逸宿主免疫的作用和机制研究51肺结核结构性肺病流行病学分析及早期肺康复方案构建与临床应用研究52PEDF通过抑制内皮间质转化减轻血管重构从而改善肺动脉高压的作用与分子机制研究53用于气道粘膜免疫耐受功能重建的靶向性纳米疫苗的构建与机理研究54基于Nanopore适应性采样测序技术在疑似结核病患者病原体诊断中的应用55阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征育龄男性患者的生育能力研究56靶向铁调素-铁代谢通路对COVID-19的肺保护作用及机制57基于CRISPR基因编辑的结核分枝杆菌耐药基因突变检测及应用58失功能HDL通过调控microRNA-181a-5p靶向ATG5表达损伤血管新生59BMP信号通路介导的成纤维细胞与平滑肌细胞间相互作用在主动脉夹层发展过程中的作用及机制研究60基于巨噬细胞chemerin/CMKLR1信号调控铁死亡促进动脉粥样硬化的作用机制研究61TTN基因突变在早发型和迟发型扩张型心肌病中的功能差异及分子机制研究62血浆外泌体非编码RNA的动态变化对社区高血压患者缺血性脑卒中发生风险的预测研究63Mas受体通过调节巨噬细胞亚型功能降低老年腹主动脉瘤形成的作用和机制64PD-L1介导DNA损伤化疗药物诱发血管钙化的作用与机制研究65PLLAASD封堵器植入后局部内皮化关键基因DDIT4-p53分子机制研究66circRNASIPA1L1的m6A甲基化修饰在远隔缺血后处理心肌保护中的作用研究67儿童肥厚梗阻性心肌病的基因—临床—病理分型及其分子特征研究68琥珀酸脱氢酶活性受损诱发巴氏综合征患者心律失常的机制研究69IPC注射用温敏复合水凝胶缓释EPC外泌体修复心梗后心肌纤维化的机制及应用研究70CCR7调控VSMCs表型转化促进腹主动脉瘤形成与进展的机制研究71基于多因素数据的心房颤动预后脑卒中智能风险评估方法研究72PCSK9调控Smac在线粒体-细胞浆转位对缺氧诱导的内皮细胞焦亡的机制研究73组蛋白甲基化酶SETD2调节淋巴内皮细胞功能与淋巴管发育的机制研究74肠道NE通过NETosis/ZO-1信号通路调控肠上皮通透性-动脉粥样硬化的研究75线粒体分子伴侣调控小鼠胚胎心脏发育及其分子机制研究76腹主动脉瘤生长生物力学机理研究与虚拟介入治疗仿真评估77环状RNA作为急性非ST段抬高型心肌梗死预警标记物的筛选和功能研究78内脏脂肪源性Thbs1通过激活serpina3n促进心肌纤维化机制研究79基于scRNA-seq研究巨噬细胞与平滑肌细胞的相互作用调控急性主动脉夹层发生的分子机制80血浆外泌体源性circFSTL1：治疗M1型巨噬细胞相关心肌炎症浸润损伤的新靶点81钙通道蛋白Orai1调控整联蛋白αvβ6活性来影响结肠上皮屏障功能的实验研究82基于数字病理的胃癌淋巴转移人工智能辅助诊断临床研究83巨噬细胞糖代谢重编程介导肠道共生菌Blautia促进溃疡性结肠炎黏膜稳态重建的作用及机制研究84circ_0003265结合miR-579-3p靶向KLF5调控肝母细胞瘤恶性进展的研究85纳米药物工程化Treg细胞治疗肝移植急慢性排斥及其机制研究86NLRP3炎症小体参与调控NAFLD相关肝癌发生发展的机制研究87“cGAS-STING-自噬”轴感应及调控幽门螺杆菌感染的机制研究88HBV-ACLF患者肝脏细胞图谱绘制和免疫-代谢机制研究89TGF-β1激活JAK/STAT3信号通路诱导树突状细胞免疫耐受促进结直肠癌肝转移的分子机制研究90环状RNAcircSETD3在肝细胞癌中的临床意义及功能机制的研究91双歧杆菌携带氨基修饰介孔硅荷载的二氧化铈纳米酶治疗小鼠结肠炎的机制研究92基于CT-3D模型-US的混合现实技术(MixedReality,MR)经皮肝穿刺胆道引流手术导航系统研究93MiR-328-5p/Saa3/TGF-β/Smad3轴调控胰腺星状细胞活化参与胰腺纤维化进展的机制94肠道菌群及其代谢产物对厌食儿童营养状况的影响95溃疡性结肠炎肠黏膜屏障修复药物靶标-LPCAT1的发现与验证96胞外囊泡MicroRNA-21靶向肝细胞端粒酶Teb1调控NASH病理进程的研究97色氨酸代谢物通过GPR35维持肠道屏障调节结肠炎症的作用及机制98产群体感应淬灭酶的基因工程噬菌体对新生儿呼吸机相关性肺炎致病的铜绿假单胞菌生物膜的作用99母乳EVs运载circ_0003221对BPD的防治作用研究100胆汁酸代谢菌介导的Treg/Th17稳态失衡参与孕期免疫激活子鼠自闭症样行为发生的作用和机制研究101拟脂联素多肽对未成熟脑白质损伤的保护机制研究102γδT细胞TCR基因在早产儿先天性巨细胞病毒感染中的表达特征103PirB介导信号通路在孕中期脂多糖暴露仔鼠导致神经细胞损伤的机制研究104基于早产儿CD146+Nestin+人脐带华尔通氏胶来源间充质干细胞治疗早产儿支气管肺发育不良的作用机制研究105EIF2AK1通过m1A表观修饰调控滋养细胞抗病毒免疫应答致胚胎丢失的机制研究106Notch信号调控RUNX1-PAD4激活NETs形成在阴道光滑念珠菌感染中的机制研究107远程胎监对围产儿结局影响的队列研究108聚焦超声介导的隐生型锰基金属有机框架纳米平台用于子宫内膜癌的诊疗及机制研究109α7nAChR通过TLR4/NF-κB/HIF-1α调控蜕膜巨噬细胞极化在子痫前期发病中的作用和机制研究1104D打印类卵巢支架及其血管化对卵巢组织移植效果评价111m6A甲基化修饰在早期自然流产中的调控机制研究112慢性子宫内膜炎抑制SPHK1/S1P介导的信号通路引起内膜蜕膜化障碍的机制研究113常见子宫内膜病变发病风险及生育力评估的多组学研究114基于激酶组学研究蛋白激酶调控血管内皮功能异常在新生儿脓毒症中的作用机制115乳杆菌通过组蛋白乳酸化诱导蜕膜巨噬细胞极化改善反复种植失败患者蜕膜化不足的作用机制研究116Pink1-Parkin介导小胶质细胞线粒体自噬在母代肥胖诱发下丘脑神经干细胞发育编程紊乱中的作用和机制117基于结构方程的围产期创伤后应激障碍预测模型构建与早期预警识别模式研究118CD71+红系细胞和髓外红系造血在母胎免疫耐受中的作用119METTL7B通过RNA甲基化激活滋养层细胞PI3K/Akt/mTOR信号通路在子痫前期中的作用及机制研究120铁超载诱导OIR视网膜新生血管增殖的作用和机制研究121调节卵巢巨噬细胞极化在激活生殖干细胞中的作用：探究电针重塑卵巢功能的新机制122PDGFB通过Raf/MEK/ERK信号途径促进中胚层细胞系分化发育研究123SIRT1缓解高雄激素诱导的PCOS子宫内膜基质细胞氧化应激的机制研究124二甲双胍通过SRC-1/MIG6信号通路调控子宫内膜异位症孕激素敏感性的机制研究125Keap/Nrf2信号调控NLRP3小体-细胞焦亡通路抑制早产鼠支气管肺发育不良发病机制研究126胎儿外侧裂发育成熟度简化分级法筛查脑发育异常产前多维诊断研究127中孕期胎儿唇腭部正常与异常产前超声智能自动诊断研究128家庭整合式（FICare）的疼痛干预对新生儿眼底筛查中疼痛影响的研究129维生素D调控miR-155/SOCS1对子痫前期的保护作用及机制研究130布洛芬通过调控血小板生成及功能参与早产儿动脉导管关闭的机制研究131冻融胚胎移植周期激素替代方案对子宫内膜功能影响的分子机制132低剂量射线增敏纳米疫苗用于宫颈癌精准免疫-放化疗133胎儿生长异常风险预测工具及人工智能辅助评估模型研究134深圳地区超早/极早产儿整群队列研究135miR-18a-5p靶向IGF-1调控颗粒细胞雄激素受体信号通路在多囊卵巢综合征卵泡发育障碍中的相关机制研究136基于单细胞测序的妊娠期糖尿病遗传易感性与遗传免疫调节的研究分析137基于多组学技术单绒毛膜双胎选择性生长受限的发病机制、预后评估及产前产后一体化诊疗体系的构建138LncRNA-MEG3/miRNA-214/Caspase-1轴介导小胶质细胞焦亡在早产儿脑白质损伤的机制研究139基于类器官模型探究ARID1A失活突变在调节膀胱癌EMT中的分子机制及在抗肿瘤药物初筛的应用140靶向KPNA2的miRNAs系统性筛选、鉴定及其对膀胱癌细胞生物学行为影响的研究141YAP通过细胞周期蛋白影响前列腺上皮细胞增殖/凋亡平衡的机制研究142TBX6通过上调细胞维甲酸结合蛋白(CRABP2/CRABP1)调控肾发育的机制及其对先天性肾畸形的影响143EIF4A3介导的hsa_circ_0001162加剧糖尿病肾损伤的机制研究144BMSCs源外泌体在顺铂诱导AKI中的作用及机制研究145LYZ基因新突变致淀粉样变表型的分子机制及二甲双胍干预的疗效研究146基于外泌体介导LincRNA/miRNA/mRNA网络化调控作用研究慢性肾脏病相关血管钙化的发病机制147MiR-19b-3p在Ang-II/IL6介导炎症反应的桥接作用在肝移植术后急性肾损伤的机制研究148UC-MSCs在单侧输尿管梗阻模型（UUO)中通过逆EMT过程缓解肾间质纤维化（RIF）和修复肾小管上皮作用机制研究149环状RNAcircFUT8介导母基因pre-mRNA可变剪接参与膀胱癌进展的分子机制研究150α2AR激活Nrf2/HO-1通路在抗双重打击致急性肾损伤中的作用及机制研究151外泌体miR-182调控c-kit影响ARPKD肾间质纤维化进展的机制研究152穿透肽在肾缺血再灌注损伤细胞铁死亡中的作用及机制研究153METTL3调控破骨细胞lncRNA1527的m6A修饰在强直性脊柱炎病理性成骨中的作用及机制研究154Rab7蛋白调控干细胞线粒体转移治疗骨关节炎的机制研究155纳米磷酸钙掺杂的抗肿瘤骨水泥开发及其在治疗骨肉瘤中的应用研究156前列腺癌发生脊柱转移的分子机制研究157基于新型仿生功能化镁合金复合支架调控成骨分化及促进骨缺损修复的作用机制研究158CD34+细胞在关节软骨发育与再生修复中的作用及机制研究159基于MICA技术的足拇外翻矫形3D打印导板研制及其临床应用研究160基于数字化骨科技术的韧带精准重建治疗膝关节韧带损伤的操作流程创建与临床应用研究161软骨ECM结合多肽修饰关节液MSCs源性外泌体治疗OA关节软骨损伤的分子机制及应用研究162骨端空间姿态数字孪生构建高智能化骨折复位机器人视觉系统163基于多组学联合临床特征的多模态女性骨质疏松预测模型的建立及效果验证164加速康复外科围手术期管理联合同质化护理在机器人辅助老年髋部骨折患者围手术期康复中的应用165皮质骨横向搬移促进糖尿病创面修复的免疫调节机制研究166TEN髓内固定治疗骨盆前环骨折的分子机制及生物力学研究167装载内源性TGF-β3因子的3D打印仿生软骨支架诱导自体干细胞分化修复关节软骨缺损的疗效及机制研究168m6A甲基转移酶METTL3介导炎症条件下强直性脊柱炎MSC成骨增强的机制研究169circ-SHPRH调控激素性股骨头坏死骨修复的分子机制170Tregs细胞经胞外囊泡途径调控免疫微环境和血管再生促进糖尿病创面愈合的机制研究171镁植入物表面功能化梯度层通过TRPM7通道诱导巨噬细胞极化的抗菌作用机制172淋巴引流综合疗法预防前交叉韧带重建术后深静脉血栓的效果研究173基于低温沉积成型3D打印纳米纤维素半月板支架的制备及实验研究1744D磷酸化蛋白组学解析LSD1调控MAPK/ERK信号通路促进胰岛beta细胞分化与成熟的分子机制175CAV1-ATG12-ATG5调节自噬在高糖促进LDL穿胞加速AS形成中的作用及分子干预176STING介导E3泛素连接酶TRIM32调节2型糖尿病胰岛β细胞功能的作用及机制研究177胎盘壁蜕膜间充质干细胞外泌体通过P62/Keap1/Nrf2通路调控自噬减轻糖尿病肾病血管损伤的机制研究178BBR通过KLF16/PPARα信号通路逆转糖尿病动脉粥样硬化内皮损伤的机制研究179O-GlcNAc修饰致TXNIP线粒体易位在高脂诱导糖尿病前期周围神经病变中的作用机制180CDR1as作为miR-7海绵参与干细胞治疗糖尿病的机制研究181c-Abl-YAP信号通路和相分离在高糖引发的动脉粥样硬化形成中的作用和机制研究182骨质疏松症中间充质干细胞线粒体的作用及机制研究183IL-1β通过PPARγ下调β-Klotho促进白色脂肪FGF21抵抗在妊娠糖尿病中的作用和机制研究184糖尿病外泌体非编码RNA特征图谱建立及其作用机制研究185Sigmar1对非酒精性脂肪肝的调控作用及其分子机制研究186强迫游泳应激通过PI3K/Akt通路促进2型糖尿病大鼠内皮祖细胞血管修复和生成功能的机制研究187基于靶向CXCR4的Mcl-1/Bcl-xL双特异性拟肽抑制剂的设计及协同治疗的研究188CAR-NK细胞清除血友病A患者抑制物的研究189Aurora激酶B抑制剂在靶向治疗幼年型粒单核细胞白血病中的机制研究190儿童急性B淋巴细胞白血病细胞高频DSB通过改变表观遗传学诱发B细胞谱系转变在疾病复发的作用机制研究191CRM1调控低氧下溶酶体扣押诱导急性髓系白血病耐药的机制研究192四甲基吡嗪通过mTORC1信号调控间充质干细胞外泌体分泌对再生障碍性贫血的免疫调节作用的研究193FTO/m6A-YTHDF2信号轴通过介导CDK11B的mRNA降解促进儿童Ph阳性急性淋巴细胞白血病的发生发展194ApoE、AMT和普朗尼克P85联合修饰的苯妥英钠电场敏感纳米水凝胶在耐药性癫痫模型中的应用研究195颅内旋转多靶点定向移植脐带源神经干细胞治疗大鼠大脑中动脉梗塞的安全性和有效性的临床前研究196下丘脑室旁核至中央杏仁核环路在可卡因诱导的厌恶性记忆中的作用及其神经元集群机制197IL1α介导Grin2c/Ca2+/CaMK通路调控星形胶质细胞增殖导致脊髓损伤后胶质疤痕形成的机制研究198儿童难治性癫痫病灶区PV神经元功能异常的生物学分析199纳米利福平递药通过调控α-synuclein的SUMO化-泛素化修饰平衡抑制神经毒性的机制研究200基于FTH1/NCOA4铁蛋白自噬研究CBS/H2S系统对脑出血后脑保护的作用及分子机制201基于多模态深度学习的面向儿童结节性硬化症相关性癫痫预后的早期快速诊断研究202KDM6A通过去甲基化修饰上调线粒体功能以减轻孕期空气污染造成的胎儿大脑发育障碍的机制研究203双侧Theta爆发式经颅磁刺激对抑郁症患者自杀意念的临床疗效安全性及潜在作用机制研究204HIF-1α/MFN2/β-catenin信号调控人诱导性多能干细胞功能性神经分化及干预治疗神经退行性疾病的机制研究205基于MRI分子影像探讨hiPS-MSC来源的外泌体协同脑类器官移植修复脑缺血损伤的作用和机制206基于多模态MRI对孤独症刻板重复行为的神经机制研究207基于神经影像的内在脑功能网络探索青少年双相障碍认知功能改善的重复经颅磁刺激治疗靶点的研究208TSP4-BMSC移植介导的血管生成对缺血性中风神经血管单元重构的作用和机制研究209基于血管内皮细胞MKP-1/MAPKs通路探讨黄柏酮缓解缺血性血脑屏障损伤的作用及机制210巨噬细胞膜包覆仿生纳米载药颗粒联合双输入逻辑电路通过Wnt5a靶向调控失神经肌萎缩的作用及机制研究211基于记忆再巩固的认知重评对抑郁症患者创伤记忆的干预作用及机制研究212雷公藤红素通过BiP调控反应性星形胶质细胞表型转化在缺血再灌注脑损伤中的作用与机制研究213ERK信号通路介导自闭症中氧化应激效应对小胶质细胞增殖的调控与分子机制研究214FoxO3a转录因子过度激活在双相障碍中的作用及机制研究215DRG卫星胶质细胞TLR9的上调介导紫杉醇诱发的神经病理性疼痛的机制研究216基于SIRT1/PGC1α信号通路探讨PACAP对缺氧缺血性脑损伤的保护机制217PPARα通过促进GPX4表达抑制铁死亡缓解小鼠脑缺血再灌注损伤的机制探究218靶向TRPV4防治糖尿病周围神经病变的线粒体机制研究219组织驻留B细胞在肝硬化进展中的特征探索及功能异常的代谢调节机制220SARS-CoV-2膜蛋白正调控肺泡巨噬细胞焦亡致肺炎的分子机制研究221HLA-A分子间的相互作用影响新冠病毒Spike特异性CD8+T细胞应答的机制研究222RNA结合蛋白hnRNPLL调节记忆性T细胞介导移植排斥的机制研究223IFN-α治疗儿童慢乙肝患者实现功能性治愈的作用机制研究224非经典记忆B细胞免疫学特征及功能研究225TWEAK调控细胞自噬影响类风湿关节炎中结核潜伏感染再激活的机制研究226OX40+CD4+CD28-T细胞参与系统性红斑狼疮发病及器官损伤的机制研究2273D打印微针在骨关节炎诊断和治疗中的应用研究228M2型丙酮酸激酶抑制剂通过阻断MDSCs招募抑制黑素瘤进展的作用及机制研究229hUC-MSCs调控AIM2炎症小体信号轴介导的炎症反应在银屑病治疗中的作用机制研究230KLF4/LC3/NF-kB通路对角质形成细胞增值、分化、炎症反应调控机制及其在寻常型银屑病发病中作用231LSS调控SMO/GLI在掌跖角化症发病中的机制研究232功能性释氧微球负载自体内皮祖细胞促进糖尿病创面修复研究233LncRNARP11-818024.3调控FGF2活化PI3K/Akt信号通路增强毛囊干细胞干性治疗雄激素性秃发的机制研究234TWEAK调控毛囊干细胞功能促进创伤愈合235GS-9620调控KCs中自噬依赖性非常规分泌发挥抗银屑病皮肤炎症的机制研究236SNARE家族蛋白调控角质形成细胞-神经元信号传导参与玫瑰痤疮发病的机制研究237烟酸通过FOXO/Akt信号通路改善小梁网细胞线粒体功能的实验研究238超声微泡介导基于NPR-cGMP-PKG信号通路的C型利钠肽对青光眼性视神经损害的修复研究239LAMP2调控ROS/Snail通路介导上皮-间质转化参与增生性玻璃体视网膜病变的机制研究240BMSCs-EXOs+miR-486-3p调控Treg细胞分化改善糖尿病视网膜病变的机制研究241miR-523-3p抑制DKK1通过调控PD-L1和乳酸影响视网膜母细胞瘤免疫微环境的机制研究242应用深度学习技术构建基于角膜地形图的飞秒激光弓形切口矫正角膜散光手术规划模型研究243二十烷二酸通过PI3Kδ/AKT/FOXO1信号通路诱导ANGPTL4表达在早产儿视网膜病变病理性新生血管生成中的作用机制研究244SLX4基因在爪蛙视神经激光损伤和DNA修复中的作用和机制研究245METTL3通过m6A甲基化调控视网膜微环境在AMD发展中的作用及机制研究246circPVT1通过miR-765/NEU3轴调控视网膜母细胞瘤发展的机制研究247EBV上调多肽促进鼻咽癌侵袭和转移机制的研究248多组学技术探索PPARs激动剂调控耳蜗毛细胞铁死亡的机制研究249大气污染物调控DC免疫代谢重编程诱发呼吸道过敏反应的作用及机制研究250基于单细胞转录组测序探究少突胶质细胞与成纤维细胞的相互作用在耳部瘢痕疙瘩形成中的作用机制251Mcl-1通过诱导并维持Th2细胞极化促进变应性鼻炎发病的机理研究252IRF1来源的LPDWHIPV小分子多肽增加p53蛋白稳定性招募FBXW7失活MYH9/Snail信号抑制鼻咽癌转移的作用机制研究253二甲双胍基于STAT3-铁死亡通路调控喉癌上皮间质转化和转移机制的研究254IGF2BP3介导的m6A修饰在PD-L1表达及鼻咽癌免疫逃逸中的作用255IL-25调控嗜酸性鼻息肉异位淋巴组织形成的作用和机制256基于卷积神经网络的腺样体标准化分度和转归预测研究257Stat3调控Wnt/PCP信号通路介导颅颌面骨发育和MSCs成骨向分化的研究258人牙囊来源间充质干细胞分泌组调控巨噬细胞向炎症抑制型极化的机制研究259上颌中切牙穿龈轮廓的数据库构建及个性化种植基台的生物力学研究260脂肪组织外泌体通过激活巨噬细胞中NF-kB信号通路间接诱导前成脂细胞归巢并促进组织再生的研究261m6A甲基化介导施万细胞在涎腺腺样囊腺癌嗜神经侵袭的作用机制研究262基于光控的智能响应型黑磷复合物水凝胶在颌骨缺损骨组织可控再生中的研究263变异链球菌rnc基因调控变异链球菌-白色念珠菌双菌种生物膜致龋性的机制研究264仿生原位成型水凝胶在牙周组织工程中的研究265神经元衍生孤儿受体1调控牙周膜干细胞成骨/成脂分化平衡在修复牙槽骨缺损中的作用机制研究266IL-1α诱导TRPA1功能异常介导细胞焦亡在牙髓炎进展中的机制研究267SOSTDC1通过Wnt/β-catenin信号通路调控牙胚间充质干细胞成牙诱导干性的机制研究268牙龈卟啉单胞菌上调巨噬细胞sPD-1表达促进类风湿关节炎的机制研究269炎症牙髓干细胞外泌体miR-146a-5p促进巨噬细胞极化介导牙髓炎症的机制研究270孤儿核受体ERRα介导小胶质细胞铁死亡减轻脓毒症相关性脑损伤的机制271CircRNA通过FoxO3a调节中性粒细胞凋亡介导糖尿病脓毒症急性肾损伤的研究272Mettl3通过FNDC5调控糖尿病心肌病的机制研究273METTL3通过修饰YB-1促进巨噬细胞极化在肠缺血再灌注损伤中的作用274内源小分子代谢物琥珀酸通过抑制RIPK1-RIPK3坏死信号通路减轻脓毒症的功能与分子机制研究275ELA/APJ经miR-124激活CTDSP1/PI3K/AKT通路减轻氧糖剥夺诱导的神经元凋亡和轴突损伤的机制研究276负压创面治疗技术通过YAP/En1通路调节糖尿病创面瘢痕化的机制研究277脂联素调节APPL1/PPARɑ/NF-κB通路影响心律失常型心肌病的炎症机制研究278负载hyBMSC源外泌体的多功能水凝胶促糖尿病创面修复及机制研究279MCU/mCa2+/ROS途径介导PARP-1激活在心肌缺血再灌注损伤中的作用及机制研究280脓毒性脑病中电压门控质子通道Hv1增加NLRP3炎性小体调控小胶质细胞线粒体自噬的实验研究281miRNA-296-5p通过ACE2信号通路对内皮祖细胞增殖的调控作用研究282MiR-146a通过TLR7受体调节皮层神经元可塑性促进脓毒症相关性脑病的研究283基于炎症靶向的MDC@Ex-γ3-CeO2@PDA设计及其对脓毒症急性肺损伤的保护作用284仿生“砖-砂浆”多层组装矿化微支架的构建及其骨再生修复应用与机制研究285新型化合物J147对脓毒症相关脑病保护作用的机制研究286激活肝癌细胞EGFR/STAT3/ABCB1信号轴促进仑伐替尼获得性耐药的机制研究287肝细胞表达CYP21A2通过Integrin-FAK信号通路促进HCC转移机制研究288METTL7B通过甲基化调控线粒体稳态促进肺腺癌TKI耐药的机制研究289骨胶原的氨基酸代谢通过抑制铁死亡信号促进骨转移的机制研究290Hsa_circ_0003176通过miR-182-5p/RBM5/mTOR通路调控自噬和糖酵解抑制非小细胞肺癌进展的研究291酒精通过黏附侵袭性大肠杆菌异常激活YAP促进细胞再生失控与炎症相关结肠癌的机制292IKZF4通过调控内吞转运调节器转录促进胃癌进展的作用及机制研究293纳米磷酸钙载药5-Fu介导YAP/TAZ降解抑制胰腺癌转移的机制294基于表观基因组图谱识别KDM5A及其对肝癌特异性启动子的调控机制研究295溶质转运蛋白SLC6A19介导氨基酸代谢重编程抑制肾透明细胞癌发生的作用及机制研究296基于CRISPR/Cas9系统对突变型KRAS胰腺癌治疗靶点的筛选及其机制研究297铬纳米促进免疫细胞瘤内高效浸润的作用机制及其在肝癌免疫检查点阻断联合治疗中的应用研究298OLFML1诱导侵袭前沿微环境CD70+癌相关成纤维细胞形成促进结直肠癌免疫逃逸的机制研究299Pri-miR-19a-3p甲基化调控肿瘤外泌体对口腔颌面部骨肉瘤骨破坏的影响及机制研究300脂肪酸受体CD36促进宫颈癌干细胞样特性和诱导耐药及其机制研究301物理穿孔基因递送技术介导的卵巢癌化疗联合基因治疗及其机制研究302低流体剪切应力通过ET-1/YAP途径诱导肺腺癌细胞发生上皮间质转化机制的研究303外泌体旁分泌网络促脑胶质瘤血管生成的机制及mRNA治疗研究304中性氨基酸转运蛋白SLC6A19增强谷氨酰胺摄取促进肾癌细胞铁死亡的上游调控机制研究305双lncRNA“对话”调控胃癌细胞迁移侵袭性的效应机制研究306结直肠癌外泌体lncRNASNHG10通过FOXP3/INHBC轴调控NK细胞毒性介导肿瘤免疫逃逸的机制研究307长链非编码RNACALML3-AS1通过调控miR-20a-5p/RBM38轴促进肺癌增殖和转移的分子机制研究308AKR1B10促进乳腺癌组蛋白乳酸化修饰的分子机制及其调控肿瘤相关巨噬细胞M2型极化的研究309基于综合生物信息学分析鉴定的低级别胶质瘤转化高级别胶质瘤相关的新型枢纽基因对替莫唑胺化疗敏感性影响的机制研究310RAB24在前列腺癌骨转移免疫微环境中的作用及机制研究311H3K27乙酰化修饰的lncRNA-OTUD6B-AS1/miR-129-5p/LRG1分子轴介导TGF-β信号通路促进非小细胞肺癌血管生成的机制研究312METTL7B通过m6A甲基化修饰c-Jun促进脑胶质瘤进展的分子机制探究313CAR-NK疗法联合免疫检查点抑制剂打破免疫抑制微环境并杀伤肺癌实体瘤的机制研究314共表达杂合IgGAFc-PD-L1抑制剂和PGDH溶瘤腺病毒病毒免疫治疗宫颈癌的研究315NRF2介导的氧化磷酸化在食管癌淋巴结转移中的作用及机制研究316唑来膦酸通过上调POR诱导铁死亡在骨肉瘤中的机制研究317PUM1调控PD-L1核心岩藻糖基化介导胃癌免疫逃逸的机制及转化研究318雌激素相关受体α通过双重调控三羧酸循环中乌头酸酶2促进前列腺癌干细胞自我更新的机制研究319应用单细胞转录组和TCR测序解析CD4CAR-T细胞治疗重塑皮肤T细胞淋巴瘤免疫微环境的作用机制320LncRNA-C6orf223编码蛋白促进肾癌转移的分子机制研究321UBE2O调控PIK3R1泛素化降解促进骨肉瘤化疗耐药的作用机制研究322PMSA靶向的工程化巨噬细胞纳米载体用于前列腺癌的诊疗一体化323骨形态发生蛋白4介导干细胞样变在肺癌侵袭转移的作用及机制研究324硬脂酸通过调节转铁蛋白受体的S-脂酰化促进前列腺癌细胞铁死亡的作用及机制研究325pri-miR-122编码新型小肽抑制肝癌转移的功能及机制研究326lncRNAHAND2-AS1高甲基化促进膀胱癌演进的分子机制研究327miR-15a下调脂肪酸合成酶所介导的失巢凋亡抵抗对骨肉瘤生长和转移的影响328细胞黏附分子CD11a通过影响免疫细胞调控乳腺癌侵袭型的机制研究329MEX3A通过FOXO3/SOX2信号通路促进乳腺癌他莫昔芬耐药的机制研究330Piezo2第32位外显子跳跃影响奥沙利铂诱发痛觉过敏的作用机制331PAR2/miR-204/ACSL4通路调控结直肠癌细胞铁死亡抑制肿瘤发生发展的研究332基于IKAP模式的出院准备度护理干预在乳腺癌病人配偶或子女的应用研究333Integrinβ4调控肿瘤外泌体中miR-21诱导血管内皮细胞焦亡以促进甲状腺癌转移的机制研究334内分泌治疗通过激活GAPDH糖酵解活性促进前列腺癌神经内分泌转化的机制研究335质子放疗联合免疫治疗重塑恶性胶质瘤免疫微环境的机制研究336卡介苗通过TLR4/LY96重编程肿瘤相关巨噬细胞增强宫颈腺癌PD-L1单抗疗效的机制研究337等离子体活化液促进双硫仑增强肺腺癌干细胞的放化疗敏感性及相关机制研究338G蛋白偶联受体GPR158通过内质网应激应答通路推动GBM前神经元表型可塑性的分子机制研究339eEF1A1通过调控自噬通路在神经母细胞瘤发生发展中的作用及分子机制研究340FOXP3在肺腺癌微环境内通过PVR/TIGIT、PVR/CD96信号轴诱导肿瘤细胞免疫逃逸的机制研究341谷氨酰胺转运体SLC1A5通过调控巨噬细胞募集和M2型极化介导肝癌免疫逃逸的机制研究342LINC00963介导转录调控HMGA2-POU1F1轴募集CXCL12/CXCR4依赖的肿瘤相关中性粒细胞影响结直肠癌肝转移的作用机制研究343TRIM28在硼替佐米治疗胃癌产生耐药中的作用机制研究344肺腺癌源外泌体过表达miR-197-3p抑制IGFBP3通路促进肿瘤血管生成的作用及机制研究345超级增强子调控的m6A修饰在非酒精性脂肪肝引起癌中的分子机制研究346IGF2BP2通过下调结直肠癌细胞CD99的表达抑制CD8+T细胞免疫浸润的作用及机制研究347LanCL2入核激活STAT3-CTTN转录信号轴促进恶性胶质瘤侵袭与复发的机制研究348KRT18+CENPKhigh细胞通过WNT-NOTCH-EPH信号轴促进邻近微环境新血管生成在尿路上皮癌进展中的作用和潜在应用研究349循环肿瘤细胞(CTC)PD-L1活检在晚期非小细胞肺癌疗效评估中的应用研究350Caspase-activatedDNase诱导TP53阳性骨髓瘤细胞停滞于G2/M期促进突变积累和克隆演变351基于转录组及微量蛋白组学探讨乳腺叶状肿瘤的分子病理表型352NCAPD2与CDK1形成复合物作用ATF-6α/Ca2+/Caspase9信号通路影响内质网应激并抑制乳腺癌细胞凋亡353面向脑卒中后单侧空间忽略认知障碍的AR-ROBOT康复评定方法研究354神经型胸廓出口综合征的多模态电生理评估及康复研究355Duchenne型肌营养不良慢性疼痛的中枢敏化机制和预后模型研究356基于多模态MR神经成像技术的脑tDCS与音乐治疗协同治疗脑卒中意识障碍患者的脑网络机制研究357rTMS通过调控Glu/GABA-Gln代谢环路改善缺血性脑卒中失眠的治疗作用及机制研究358基于Smad蛋白介导TGF-β/BMPs信号通路的挤兑效应探讨创伤性异位骨化发病机制及富血小板血浆的抑制作用359微能量经颅超声LIPUS通过PTEN/PI3K/AKT通路调控脑膜淋巴管引流改善缺血性卒中的机制研究360利用单个细胞外囊泡测序新技术建立基于TIMP1/MMP9的缺血性脑卒中活动能力康复效果精准预测模型及其机制研究361RNA解旋酶DHX9负向调控外泌体circRMST介导的神经元突触受损在颅脑创伤急性期的机制研究362微环境敏感型纳米载体介导c-Myc调控戊糖-磷酸途径对细胞抗氧化应激和肿瘤微环境耐受机制的研究363精准靶向CD147的小分子近红外探针的肿瘤显像研究364UTMD介导的双配体修饰主动靶向脑胶质瘤双模式成像的研究365射频消融联合肺炎克雷伯菌原位炎症辅助对原发性肝癌免疫调节影响的研究366超声空化效应介导的外泌体-仿生纳米硅载药体系协同增效三阴性乳腺癌PD-1/L1免疫治疗的研究367RNA介导的免疫检查点分级调控用于逆转肿瘤免疫抑制微环境的研究368不同声响应支架对缺血组织血管生成影响的机制研究369新型双特异性抗体177Lu-DOTA-DLL3/CD3分子探针研发及其在小细胞肺癌的放射-免疫协同治疗研究370肝癌精准靶向型CAR-LrNK细胞的构建及其治疗机制研究371聚焦超声刺激迷走神经调控胆碱能抗炎通路减轻急性心肌缺血再灌注损伤的研究372基于AI辅助婴儿发育性髋关节发育不良三维超声检查多中心研究373高帧频超声造影对乳腺BI-RADS4类结节微血管灌注模式的功能评估技术研究374肝细胞癌消融术后肿瘤残留与炎症反应带鉴别的多模态磁共振影像组学研究375多模态MRI定量功能成像联合核基质蛋白EPCA-2精准预测PSA诊断灰区早期前列腺癌及Gleason评分上调376基于超声图像轻量级肝纤维化分级识别模型的研究及分布式网络构想377基于铁死亡调控的青蒿琥酯磁性金纳米载药体系协同增强三阴性乳腺癌免疫治疗的研究37889Zr/177Lu标记CD46抗体用于多发性骨髓瘤诊疗一体化的研究379基于半球间镜像同伦和动态功能连接对偏瘫儿童上肢精细运动调控脑区的重构研究380超声可视化靶向递送环状RNA-FKBP52治疗薄型子宫内膜的疗效及其机制研究381肝靶向抗氧化酶纳米胶囊用于药物性肝损伤的预防和治疗382基于在线单个投影预测实时四维锥束CT的运动管理方法研究383卷积神经网络结合颈椎双开门椎管扩大成形术中超声影像评估脊髓减压状态预测脊髓功能恢复的研究384NIR-II荧光微泡用于血脑屏障开放及脑胶质瘤光热治疗的研究385CathepsinB激活的NIR-IIb比率荧光探针用于乳腺癌前哨淋巴结转移灶精准示踪的研究386APOE基因DNA甲基化修饰调控脑白质疏松症形成的机制研究387L-HBsAg/CD147双靶向CAR-NK/NK细胞产业化培养系统及其对HCC的治疗效果研究388吲哚类先导化合物结构改造及其衍生物对粪肠球菌的抗菌/抗生物膜活性的作用机制研究389CD137/CD137L信号通路对脑弓形虫病的免疫调节机制研究390TCR特征及动态变化与儿童CHB功能性治愈的相关性研究391锌元素在艾滋病合并结核感染者中对免疫重建的调节机制研究392基于新型荧光纳米机器的多重耐药致病菌感染诊疗一体化新策略研究393西那卡塞靶向ClpX蛋白抑制革兰阳性细菌生长及生物被膜形成的机制研究394仿生纳米酶通过诱导巨噬细胞极化治疗耐药细菌感染的研究395新型冠状病毒突变及抗体逃逸的前瞻性研究396PD-1调控T细胞免疫代谢功能抑制脓毒症患者细胞免疫应答的作用机制研究397中国境内主要致病性军团菌抗生素药物敏感性及耐药机制研究398靶向HBVcccDNA转录环节新型抑制剂的筛选与鉴定399肝移植术后下呼吸道感染病原谱解析及重要病原致病机制探究400基于深度测序的新冠病毒广谱中和抗体长效克隆扩增群的鉴定及其抗病毒机制研究401LINC02528/IFI6信号轴调节网络在结核菌免疫逃逸过程中的作用和机制研究402环境砷暴露增加GDM发病风险的作用机制研究403纤维化中肌成纤维细胞活化演变关键生物标记物筛选及功能研究404曲霉菌四重realtime-RPA检测体系的建立及其在诊断侵袭性曲霉病时的应用价值405口服重组Hp-NAP枯草芽孢抑制花生过敏的机制研究406前列腺素代谢产物15d-PGJ2通过调控人支气管上皮样细胞焦亡抗矽肺纤维化的作用机制研究407基于水凝胶LAMP技术的快速单细胞HPV检测方法学研究408SUMO1泛素化在非酒精性脂肪性肝炎中诱发腹泻的机制研究409基于非酶型多级信号放大的病毒超灵敏可视化检测和高效杀灭410肝癌侵袭转移相关tRF&tiRNAs的筛选及其分子作用机制研究411NR2BDNA甲基化、酪氨酸磷酸化和其相互作用蛋白在低氧预适应脑保护作用中的研究412电离辐射通过mRNAm6A甲基化修饰上调食管癌细胞PD-L1表达的机制研究413基于深度学习优化算法的脑膜瘤MRI图像自动分割与精准预测414基于功能化锰纳米探针的乳腺癌双靶向多模态成像和PDT/PTT疗效监测研究415基于斑马鱼放射性脑损伤模型中LncRNAC2dat1调节METTL14/Nrf2/ROS通路的放射性脑损伤机制研究416基于CT影像组学和临床特征的COPD患者早期肺癌风险因素的分析及预测研究417基于多模态MRI影像的儿童急性淋巴细胞性白血病化疗完全缓解期认知功能障碍及脑网络机制研究418金属硫蛋白对汞中毒致大鼠肾病综合征的影响419mTORC1调控caveolae结构稳态在老龄血管舒缩功能中的作用研究420七氟醚调控小胶质细胞糖代谢重编程和MDH2O-GlcNAc糖基化修饰促进阿尔茨海默病的机制研究421Sirt2乙酰化调控延缓FoxO3a/MnSOD介导的氧化应激并预防血管衰老的机制422细胞外基质通过PI3K/AKT/β-Catenin信号通路干预prelaminA诱导的血管平滑肌细胞衰老423CircSTX12表达上调通过竞争性结合C-Cbl调控Hippo通路介导MSC自我更新减慢和骨脂分化失衡在老年性骨质疏松症发病中的机制和应用研究424基于全环境组关联分析和贝叶斯网络的抑郁风险预警模型的构建与验证研究425宫内环境内分泌干扰物暴露对婴幼儿神经行为发育的影响及代谢通路探索426Chemerin通过非基因途径Gαi/RhoA/ROCK调控胎盘滋养细胞功能致妊娠期代谢性疾病的机制研究427环境挥发性有机物通过AhR-S1P轴引发哮喘的作用机制研究428β-淀粉样多肽清除在高脂饮食诱导认知功能障碍中的作用及机制研究429BPDE通过AhR/MARCHF1/GPX4通路促进HUVEC铁死亡而抑制血管形成并引发流产的损害效应和调控机制430静脉注射脂肪乳联合血液灌流在敌草快中毒中的应用——基于毒代和毒效动力学的实验研究431Trim39/moap1通路在SAHH调控糖尿病肾病中的作用和机制432藏红花素调控Nrf2抑制铁死亡改善阿尔茨海默症的机制研究433基于CD4+T细胞介导的Th1/Th2和Th17/Treg免疫平衡探讨维生素D补充与新冠疫苗免疫接种交互作用对动脉粥样硬化人群的影响及其机制研究434变点统计分析方法在医学和医院管理中的应用研究435肝癌特异性cfDNA甲基化诊断标志物筛选及验证436泛素连接酶和去泛素化酶基因甲基化在结直肠腺瘤及结直肠癌中的作用437有机磷酸酯TDCIPP调节的溶酶体自噬在认知损伤中的作用机制研究438维生素A通过Th17细胞/IL-17(IL-17A)在孤独症谱系障碍发病机制中的作用研究439VR眼动追踪认知功能评估与AD的早期筛查的应用研究440长工时对职业人群睡眠障碍影响及心理社会发生机制的前瞻性队列研究441辐射损伤细胞遗传学异常图形库的建立及应用442基于肺癌类器官探讨细胞膜表面张力失调在苯并(a)芘致肺癌EMT中的作用及分子机制443硒和铁在少精症中的交互作用及SLC7A11-GPX4铁死亡机制研究444职业性噪声对接触者代谢组的影响及其在噪声性听力损失中的作用研究445基于肠道菌群和ctDNA甲基化构建结直肠癌早期病变风险预测模型446深圳市青少年生殖健康行为决策模型及KAP干预模式研究447大气臭氧暴露对儿童肺功能的影响及炎性小体作用机制的前瞻性出生队列研究448唐菖蒲伯克霍尔德氏菌产高致死率毒素米酵菌酸的产毒条件的研究449大陆气候升温下入侵病媒藁杆双脐螺在深圳的适生性分布格局和遗传多态性进化趋势分析450基于多元传感技术与机器学习构建深圳市癌性疼痛转归的预测模型及针刺早期介入对疼痛缓解的前瞻性队列研究451电针激活AMPK/mTOR通路介导糖脂能量代谢调节胃炎癌转化的分子响应机制研究452基于多模态MRI与机器学习探索调任通督针刺法治疗脑小血管病性认知障碍的中枢响应机制453基于mtDNA-cGAS-STING信号通路介导的心肌炎症研究橙皮素改善心力衰竭的机制454基于fMRI成像技术探讨通督调神针法治疗缺血性脑卒中的脑功能效应机制研究455健脾化瘀解毒法介导IL-33/ST2/ILC2信号轴调控胃解痉多肽表达化生“炎-癌”转化机制研究456基于外泌体miRNA-223调控FOXO3a/Bim途径抑制Aβ诱导的神经元凋亡探讨参知健脑方改善AD的作用机制研究457基于注意偏侧化探讨八段锦训练对卒中后认知障碍的效应机制458基于转录-代谢组学和网络药理学研究半枝莲治疗眼镜蛇咬伤的药效物质基础与作用机制459归肾活血汤治疗宫腔粘连临床疗效观察及网络药理学研究460益肾生髓龟板调控VDR自发相分离抗多发性骨髓瘤骨病骨髓间充质干细胞铁死亡的机制研究461解毒通络调肝方通过FMO3-FXR通路调控肠肝轴改善T2DM-IR作用机制的研究462脑髓康通过调控PERK-eIF2α-QRICH1信号通路保护脑微血管内皮细胞的机制研究463基于“脑-肠-菌”轴探讨电针对阿尔茨海默病模型大鼠β-淀粉样蛋白和γ分泌酶的影响研究464基于外泌体miR-145-HIF2α-CD36介导脂质摄取研究疏肝消脂方干预NASH伴纤维化的作用机制465基于介导IL-27-IL-27Rα信号传导探讨热量限制联合加味苓桂术甘汤治疗后肠道菌群对肥胖小鼠的生物学效应466改良紫云膏调控miR-29c-3p/VEGFA/AGE-RAGE通路激活血管内皮细胞促进糖尿病溃疡愈合机制研究467基于PKC通路探讨疏肝振阳汤调控海马神经元细胞凋亡改善抑郁大鼠勃起功能的机制研究468基于Slit2/Robo1/VEGF信号通路探讨中医“二补五通”法及配方颗粒合剂改善肾纤维化的分子机制469基于Hippo通路调控小胶质细胞重塑胞外基质促进突触可塑性探讨针刺抗抑郁的机制研究470基于“肠道菌群-SCFAs”探究合募配穴对功能性消化不良的临床疗效研究471基于心身评估干预系统对动静调神法治疗慢性失眠的效应评价研究472基于“通督益髓”理论针刺八髎穴治疗疑难性面瘫眼睑闭合不全的临床研究473园艺疗法联合皮内针治疗COVID-19疫情防控期间相关隔离人员广泛性焦虑的疗效观察及相关机制研究474基于NF-κB信号通路对肿瘤微环境中M1-M2型巨噬细胞极化的影响探讨柴芪益肝颗粒防止乙肝肝癌转移的作用机制475基于能量应激调控铁死亡探究健脾益肾方抗糖尿病肾损伤分子机制476基于肾脑相济理论与神经元铁死亡调控探讨加味补阳还五汤治疗卒中后认知障碍的作用机制477基于调控CCL2-CCR2轴研究健脾活血解毒方调控肝癌微环境治疗原发性肝癌的机制研究478基于免疫调节探讨蛇毒清合剂治疗蝰蛇咬伤致急性肾损伤的疗效研究479基于HMGB1琥珀酰化修饰途径探讨疏肝消脂方干预NASH的炎症性损伤机制480基于“气荣生心”理论设计智能酶响应型外泌体系统及其在靶向治疗心肌梗死中的应用481新冠疫情下护士心理契约内容、结构、违背效应及人才保持策略研究482益气化痰活血方药调控NF-κB对间歇性低氧大鼠左心功能不全的作用研究483基于微生物-肠-脑轴探讨升督平木方治疗慢传输型便秘的作用机制484基于ACC介导脂肪酸从头合成研究益气活血法干预CKD肾小管间质纤维化的作用机制485基于人工智能算法的经络诊断在阈下抑郁防治中的应用及早期识别模型研究486基于Ism1/mTORC2/AKT/GLUT4信号通路探讨热量限制双重调节葡萄糖稳态及肝脏脂质异位沉积的机制研究487基于PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬调控HBx探讨正肝方对乙肝相关肝癌的干预机制488通脉消斑汤对FTO调控的m6A甲基化修饰在心肌细胞缺氧复氧中影响的研究489从Sirt6/PPARα/ROS信号调控中性粒细胞胞外诱捕网的角度探讨灌肠方溃疡灵治疗溃疡性结肠炎的作用机制490泻肺散表观调控组蛋白去乙酰化酶3抑制2型固有淋巴细胞干预呼吸道过敏性疾病的作用机制研究491JapoflavoneD抑制Keap1烷基化调控SOD2/ROS信号通路清除结核菌的机制研究492华蟾酥毒基逆转胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药的作用及机制研究493从核蛋白PXR/NF-κB介导的EMT探讨广藿香有效成分抑制幽门螺杆菌所致胃肿瘤细胞迁移的作用机制494基于“体内过程-谱效关系”研究鸦胆子-三七药对治疗溃疡性结肠炎的药效物质和配伍机理495异甘草素通过介导H2A.Z.1调控黑色素瘤细胞DNA损伤的机制研究496基于“破壁降毒”策略研究“锦红汤颗粒”治疗脓毒症的药效物质及作用机制497基于“脾主肌肉”探讨活血降糖饮通过FGF1—GLUT4轴调控骨骼肌糖代谢的机制498黄芪散通过调控胆汁酸代谢稳态介导肠肝对话干预果糖诱导NAFLD的机制研究499基于超级增强子驱动的PADI2促组蛋白瓜氨酸化探讨黄连碱抗奥西替尼耐药非小细胞肺癌的机制研究500基于“肠-肾轴”研究黄芪-大黄药对调控“SCFA/PPARγ/Klotho/FGF23”信号通路改善慢性肾衰钙磷代谢紊乱的作用机制501肾衰营养胶囊对CRF-PEW骨骼肌萎缩氧化应激的分子机制502肠道微生物在小檗碱调控结肠癌细胞生长和分化过程中的相关机制研究503基于SYN1相分离探究艾灸调控α-syn聚集抗帕金森病的机制研究504基于线粒体质子漏调节细胞代谢表型探讨蒿甲醚改善糖尿病肾小管损伤的机制505基于“肝郁脾虚”理论探讨乳康饮通过免疫原性细胞死亡对乳腺癌的免疫调控作用506叶下珠消癥汤结合西医疗法对HBV相关中晚期肝癌临床疗效研究507中药单体黄芩素通过肿瘤微环境基质粘附通路抑制胰腺癌细胞转移能力的机制研究508基于超分子自组装构建抑制DNA损伤修复系统的纳米孪药用于逆转结肠癌多药耐药和化疗增敏研究509尿素酶驱动表达穿膜肽的细菌外膜囊泡的纳米系统用于膀胱癌灌注治疗510miRNA-155介导Treg细胞在丁酸梭菌促进过敏小鼠免疫耐受中的作用研究511免疫佐剂单磷酰脂质A的单分子态递送与动态识别研究512GLS剪接体GAC通过PINK1调控线粒体自噬作为IDH突变型胶质瘤药理靶点的机制研究513GSDME在药物性肝衰竭进程中的作用机理与抑制剂研究514基于靶点蛋白PGK1晶体结构的新型抗胶质瘤药物P7C3药理机制研究515伊曲康唑经Hedgehog信号通路调控P-gp逆转结肠癌耐药细胞对5-FU耐药的研究516血管平滑肌细胞MAP3K2促进腹主动脉瘤形成及机制研究517METTL3小分子抑制剂通过抑制m6ARNA甲基化修饰影响恐惧记忆的作用及机制518CYP2E1在慢性肾脏病诱导药物性肝损伤易感性增强中的作用和机制519虎乳灵芝糖蛋白通过靶向DC细胞增强PD-1抑制剂抗黑色素瘤的机制研究520仿生肠-肝类器官芯片技术在中药毒性评价及作用机理的探索研究521机理与数据驱动的复杂多尺度物理问题的机器学习算法研究522狄拉克上同调在朗兰兹纲领研究中的应用523非线性方程的正则化及其相关研究524区域几何与拓扑对非线性偏微分方程的影响525线性二次随机最优控制与微分对策526半经典随机薛定谔方程的理论和数值分析527基于力电耦合调制的全固态聚电解质弹性体柔性可变焦透镜研究528基于分布式传感-激励及人工智能的汽车减阻技术529光调控机械性能力学超材料设计制造与应用530海马体的力电耦合特性及其机制研究531基于量子网络的多方量子任务532利用机器学习探究非晶复杂网络的力学特性并构造超构材料533RuO2嵌钠的物理机制及其在电解水产氢中的研究与应用534二维石墨炔膜的热电和光学性质研究535面向新一代光子芯片的可切换相变半导体的逆向设计及光场调控536胶体马达与磷脂结构的相互作用研究537基于中子全散射方法的非晶态固态电解质材料微观结构及离子输运机制研究538多维度调控Cu基催化剂CO2还原多碳产物的原位同步辐射研究539基于d-p电子排斥构建富电子硅配体540可见光催化从无机铵制备有机含氮杂环的多元化策略研究541电化学驱动的烷基醇类脱羟甲基官能团化反应研究542手性Z式Grubbs催化剂的设计合成及其在环烯醚萜类天然产物合成中的应用543用于光电催化氮还原过程的二氧化钛纳米柱阵列反应微环境调控544自支撑多孔碳纤维@金属硫族化物设计构筑锂硫电池中间层材料及其作用机理研究545基于多重碳氢键活化的炔烃环化聚合制备新型聚集诱导发光共轭聚电解质及其构-效关系研究546碲基稀土配合物的合成、磁性及发光性能研究547铜/手性磷酸催化自由基参与的sp3碳氢键不对称官能团化反应及其在手性药物分子合成及后期修饰中的应用548无CO2排放型SOFC双钙钛矿电催化材料制备和脱氢机理研究549n型梯度掺杂策略激活晶化氮化碳近红外光活性的研究550高效稳定非晶催化剂的活性结构表征与动态催化机理研究551热载流子钙钛矿太阳能电池及其A位阳离子调控机制552结合机器学习的蛋白-药物分子结构的量子精修方法与应用553新型金纳米簇-纳米有机金属框架复合材料发光传感探针的设计与制备及其生物传感应用554荧光传感器阵列与深度学习工具用于癌症液体活检的研究555单原子催化剂的电催化硫还原反应研究556非对称电解质膜在固液混合锂电池中的应用及其界面作用机制557纳米线基多波段光谱调控电致变色智能窗口的设计与机理研究558有机光诊疗纳米粒子胶束结构优化在提升诊疗性能、药代动力学和生物安全性中作用的研究559太阳光诱导海水分解产氢-有机分子原位储氢串联反应研究560大面积宽带隙二维钙钛矿太阳能组件的制备及衰减机制研究561钙钛矿晶体可控合成及高效率太阳能电池562多酸团簇与碳纳米材料的限域组装与电催化氧还原性能研究563喹吖啶酮离子型添加剂提高钙钛矿太阳能电池性能及其机理研究564基于MOF-CD界面调控策略的无枝晶水系锌离子电池研究565基于大环配位分子的硝酸根还原电催化剂研究566小分子原位开环聚合调控复合固态电解质中锂镧锆氧与PEO间快离子传输和耐高电压研究567低维铜基卤化物的设计合成及其自陷态发光机制研究568陆海交互过程中活性卤素化学对深圳市臭氧污染的影响569放射性污泥微波固化机理与技术研究570基于锁核苷结构的mRNA帽子类似物的合成571声激活金属药物用于细菌靶向多模式治疗的研究572新型高能量密度锂硒液流电池系统的开发与优化573细菌新型RNA靶向CRISPR-Cas系统作用机制研究574化学吸收剂和光照协同强化微藻固碳的机制及其自动化调控技术575玉米microRNA529通过调控雄穗发育改良耐密植性研究576海水入侵对滨海地区豆科与非豆科作物系统氮固持的影响577台风对深圳市植被碳吸收能力的影响及其机制578DEAD-boxRNA解旋酶促进核糖体成熟的机制研究579人源糖原脱支酶的结构与功能研究580人类疱疹病毒4型间质蛋白BKRF4的结构与功能研究581染色质微结构域作为肿瘤新型诊疗靶标的研究582基于miRNAs表达预测模型的肝癌标志物发现及其与基因的调控关系研究583非小细胞肺癌中新型mTOR调控小G蛋白分子的鉴定及机制研究584机械感应蛋白α-Parvin在肺纤维化发展中作用及其机制585泛素化复合物UBE4A-UBXN4-IP6K1参与脂滴和肝癌发生发展的功能机制研究586RNA剪接因子hnRNPF在生发中心B细胞反应中的作用及机制研究587USP43调控P65介导的炎症反应促进银屑病发生发展的作用研究588自杀风险的认知机制、应对策略、脑成像识别与因果模型研究：建构本土化自杀风险常模及评估防范指南589早期抑郁障碍的多模态社会脑网络特征及预测研究590记忆加工深度视角下主观认知下降和认知老化关系的神经机制研究591新型近红外二区聚集诱导发光探针的设计、合成及其在癌症光热治疗中的应用研究592新型带袢镁板在交叉韧带重建中的应用探索与作用机制研究593基于活体仿生自组装用于乳腺癌MR精准成像和高效免疫治疗的研究594三维乳腺癌类器官芯片设计及其微环境可视化研究595铁死亡因子GPX4介导的氧化还原平衡调控神经发生的机制研究596番茄SlMIR164A及其靶基因SlNAM2/SlNAM3调控果实品质的机理解析597假胚来源的microRNAs在寄生蜂抑制寄主化蛹中的功能及机制研究598ABA受体SlPYL3/10调控番茄花粉高温胁迫响应机制的研究599丛枝菌根提升足球运动场草坪水肥涵养能力的作用机制研究600III型CRISPR家族TtCsm复合物靶向RNA的分子机理研究及其结合RPA应用于水产病毒检测的智能手机检测系统601食品危害物丙烯酰胺加重食物过敏的机制研究602香菇中的天然硫化氢供体研究603互穿交联网络活体微凝胶的构建及其在多酶生物催化中的应用604新型药物靶点GPR3蛋白的结构解析和药物开发605融合深度学习和地理-流双视角的城市群功能协同优化技术研究606近30年深圳社会生态系统碳汇数字制图与情景预测607融合分频、数值气象模型、和时空滤波的深圳及大湾区长波段卫星雷达影像干涉测量联合大气改正方法研究608深海富稀土沉积的古环境约束与成矿机制研究609海底热液区氢气和烷烃形成机制原位实验研究610分立极光弧的形态特征与地球磁尾注入的相关性研究611大湾区近岸油气井压裂致灾风险评估和预警技术612水力压裂改造受效区形成机理和规律研究613融合多平台雷达干涉测量技术的深圳市海堤高精度三维形变监测与韧性评估研究614穿透性对流活动对粤港澳大湾区臭氧输送特征影响的研究615深圳市含氟温室气体监测与排放通量反演616海洋微生物对大亚湾有害藻华演变趋势的指示作用研究617复杂地层海底盾构隧道建造关键技术研究618用于海洋赤潮早期预警的原位电化学检测机理研究619深圳地区室内空气臭氧污染和暴露特征及影响研究620深圳湾红树林潮位变化对土壤微生物驱动碳氮循环的调控机制621深圳市典型河流氮污染源解析及生物地球化学过程622糖尿病微环境调控活性金属骨植入物的构建及促骨修复应用研究623基于主动机器学习算法的铝基水解制氢材料的智能设计与性能研究624基于高能脉冲磁控溅射的多孔特殊复合结构陶瓷基底金属涂层的制备及性能研究625多组元NiCoAlTi基金属间化合物的合金化调控及其高温力学性能研究626超高循环稳定性非晶-纳米晶镍钛形状记忆合金的制备及抗疲劳机理研究627激光增材制造高强高导耐热铜合金的设计制备及其强化机理研究628高熵合金高频动态加载的微观演化机理及多尺度成形研究629析出强化超高强钢的设计与性能优化研究630无机非铅钙钛矿单晶膜可控制备及其宽谱弱光探测应用631磁性水凝胶纳米机器人集群的胆管内递送和治疗632耐高压钠离子固态电解质的研发633基于固体核磁共振技术的固态电池修饰界面离子传输研究634新型BiFeO3-Y(Mn,Fe)O3-BaTiO3多铁陶瓷的制备和机理研究635超低亚阈值摆幅场效应晶体管的设计、开发和优化636本征磁性拓扑材料的缺陷工程与物性调控研究637固态电池中固态电解质与锂金属间相互作用的研究与应用638碲基柔性热电薄膜电声输运性能的协同调控639螺烯类聚集诱导发光分子的设计、手性光学及生物医学应用研究640基于工程化益生菌的微纳机器人增效胰腺癌免疫检查点治疗的研究641基于双噻吩酰亚胺衍生物的高性能聚合物半导体及其单组分有机光伏器件642具有仿生多级定向孔道的聚轮烷导管用于神经功能性修复的研究643一种新型天然多糖光敏分子的构建及其协同抗肿瘤效果644仿电解液设计的聚偏氟乙烯基固态电解质及其离子电导率研究645高通量筛选极端环境下特异性识别及高精确的软机器人皮肤646高渗透选择性水淡化膜材料的研究647柔性聚合物复合热电材料的多级结构构筑及热电性能优化648螺环类有机半导体及其复合材料的热电性能研究649新型OLED蓝光显示材料的设计合成及性能研究650源自失效锂电池负极的氧还原催化剂制备及其活性中心形成机制研究651大湾区地热田花岗岩温压耦合非线性力学特性与增强取热机制研究652人机协同全向行走的外肢体式辅助负重行走机器人研究653超声振动辅助微孔成形开颅及其智能控制方法研究654快速响应光电微驱力系统及其在微尺度流体操控中的应用655基于压电声学超构材料的低频带隙及航空降噪特性研究656光学镜面加工刀具干涉机理及抑制方法研究657刚柔折展软体驱动器闭环形变耦合机理及构型设计研究658基于齿面真实三维形貌的电驱动齿轮瞬态润滑演变与疲劳点蚀机制659基于氨基酸类二氧化碳水合物动力学促进剂机理研究660金属有机框架与水合物协同捕集CO2的相变机制研究661聚合物支撑石墨烯的微观结构对导热性能的影响及其声子散射机制研究662采用非独立同分布联邦学习及时空解耦交替方向乘子法的高信息安全性车网能量交互模型预测及调度优化663考虑数据内在随机性的电力时序数据隐私保护机制设计664基于Z箍缩等离子体约束的微纳卫星推力器推进特性研究665弹性配电网负荷恢复优化理论及策略研究666动力锂电池正反脉冲快速充电策略实时优化667复杂海洋环境下高韧性高防腐ECC-FRP复合防护材料的耐久性能及设计理论668湾区环境中低碳耐久混凝土结构669基于地聚物涂层的滨海钢筋混凝土锈蚀防护机理研究670渣土基海水合成地聚合物混凝土的设计及其耐久性研究671面向公共建筑群体智能衍生的数据共享及通用性能效诊断方法672动力扰动诱发滨海岩溶区隧道突水灾变机制及风险评估673复杂风环境下海洋桥梁非线性风致效应及其智能气动控制研究674装配式高层建筑结构整体性能监测与评价关键技术研究675滨海环境腐蚀下钢桥焊接接头疲劳损伤随机演化特征研究676波纹钢地下综合管廊震害破坏机理及其抗震性能研究677计算化学模型介导材料定向设计用于水中新兴有机微污染物的去除678准分子光源深紫外线/过硫酸盐氧化对再生水中PPCPs及毒性的去除机制679新型靶向吸附-光催化氧化双效耦合除醛机制及其关键技术研究680厌氧氨氧化菌群适应氧气胁迫的微生物学机制研究681新型群体淬灭菌调控下Anammox-MBR系统的膜污染控制和脱氮效能维持机制682导电材料强化餐厨垃圾厌氧消化耦合沼气纯化工艺开发和机理研究683抗病毒药物在城市污水处理厂中的迁移转化规律及其污染控制技术研究684深水天然气水合物地层固井水泥浆控温微胶囊的制备及其对水泥环力学性质的影响685波浪作用下深远海养殖工船的水动力性能研究686仿蜻蜓高效静音微型扑翼飞行器关键技术研究687粤港澳大湾区复杂服役环境下城际铁路无砟轨道结构延寿关键技术研究688直写3D打印技术制备铁酸铋压电光催化材料的研究689基于MoS2的金属单原子多活性中心设计及其在生物传感器的应用690基于时变图方法的机器学习及应用691新型全并行神经网络视觉传感器的研究692非接触早产儿生理监测的关键技术研究693面向多模属性识别的摩擦觉电子皮肤关键技术研究694面向智能物联网的通信感知计算一体化技术研究695快时变车联信道中的OTFS收发信机设计研究696分布式贝叶斯学习驱动的智能导航-感知-通信一体系统697面向下一代光纤承载无线接入网络的硅基光电集成方案研究698人工超表面调控下的微波热声成像技术及其在乳腺癌早期诊断中的应用研究699近全向超宽带复合吸波材料研究700基于分布式多智能体深度强化学习的自适应频谱接入技术研究701非欧氏数据共形几何深度学习的关键技术702基于MEMS激光照明多视角解析的复杂反光表面三维重建703分布式天线系统中D2D通信异构网络能量效率优化研究704语义启发的频谱空间感知与构建705心脏成像分析中的变分贝叶斯方法研究706面向高动态范围显示的视觉显著性预测研究707基于移动边缘多智能体的6G空天地融合感知关键技术研究708面向异构物联网的自进化轻量级入侵检测技术研究709面向电商知识图谱的异常行为检测方法研究710基于稀疏无约束视角图像的高保真衣物重建711面向开放式监控视频的行人重识别研究712多模态融合增强的点云解析及应用研究713群智感知数据收集分析中的隐私保护与安全关键技术研究714面向用户体验优化的沉浸式流媒体高效传输机制研究715脑启发式神经网络建模及其在医疗数据挖掘上的应用研究716融合推拉语义的多标识网络传输控制协议研究717基于轻量级融合网络的视觉内容清晰化方法研究718基于区块链的可信数据交易机制研究719无线联邦边缘学习中资源协同优化关键技术研究720数据偏差视角下的高可靠智能化编程模型研究721基于跨模态前背景语义对比的弱监督图像分割722用于静态纹理重构的柔性触觉传感器研究723一类面向未知对抗环境的多机器人系统实时分布式决策探究724一体化刚柔混合手术辅助机器人的多目标优化设计及控制研究725复杂环境下水面无人船安全可靠控制方法研究726面向多模态行为软体机器人重构与集群的驱控联一体化研究727核正则化线性系统辨识的若干关键问题研究728应用于5G射频功放电源调制器的升压变换器芯片研究729应用于GaNp-FET器件的新型低阻源/漏欧姆电极制备及机理研究730用于MEMS发声器件的超高变比电源变换器芯片研究731用于降低新冠病毒传播的高稳定输出深紫外氮化镓基光电集成器件基础研究732基于超高导热金刚石的GaN功率器件散热研究733异质衬底Ga2O3场效应晶体管耐压增强研究734用于嵌入式存储器的高寿命铁电薄膜机理研究735基于盐类掺杂聚乙烯醇超低电压神经形态器件的研究736面向可植入医疗设备的无线输电芯片关键技术研究737窄带隙金属-有机配位半导体材料研究及红外探测器的制备738稀土上转换发光材料的开发及其在紫外激光中的应用739面向矢量光场对偏振不敏感的光参量啁啾脉冲放大技术研究740基于悬空二维黑磷应力诱导各向异性光探测器的研究741基于低维异质材料的硅基激光器研究742面向电泵浦激光应用的低损耗微腔量子点发光二极管的研究743全无机钙钛矿纳米材料的稳定性提升策略及其光电器件应用744光束自净化低阈值时空锁模光纤激光器研究745基于双极性非稠环电子受体的三元有机太阳能电池研究746电池热-力-副反应产气的光学原位传感技术研究747基于高精度3D打印技术的集成化微型光流体成像芯片研究748基于线性和非线性效应协同管理的大能量飞秒光纤放大器研究749基于钙钛矿三阶非线性光学特性的全光开关研究750硅基单片集成的卷曲薄膜光源及多维度调控研究751基于有机-无机杂化闪烁体材料的柔性X射线探测器研究752超分辨成像在纳米药物治疗中关键技术的研究753用于储能电池系统健康监测的超灵敏分布式光纤力热传感器754基于近场光场全参量表征的物质手性识别及成像技术研究755面向装载运输一体化的智慧物流系统研究756飞机翼面气动前缘结冰区域机器视觉识别技术理论研究及实验验证757基于多任务优化的无人机集群航迹规划研究758面向人体运动感知、理解与分析的细粒度动作模式建模与知识表示研究759基于多组学数据的噬菌体细菌相互作用预测关键技术研究760面向智慧健康养老的可信深度学习关键技术研究761基于可解释机器学习的围产期并发症早筛与预测762智能制造系统中产品质量预测与优化方法研究763面向证券分析师监管的大数据与多模态融合深度学习技术研究764基于多源数据的城市暴雨内涝灾害智能定位、实时推演和出行影响评估关键技术研究765不是所有假评论都会降低消费者忠诚：假评论分类与多角度信任的影响研究766数字经济时代基于网络社交旅程的客户终身价值模型研究767双碳目标下深圳市分布式光伏发展模式比较研究768基于GIS的深圳市应急医疗资源空间可及性测度和优化策略研究769环境污染物PAHs通过Tfh/Tfr调控早期GC源性B细胞反应加重过敏性哮喘的机制研究770Calhex231调控巨噬细胞极化对盐敏感性高血压血管重塑的抑制作用研究771肠粘膜上皮内CD8+Trm记忆菌谱窄在溃疡性结肠炎发病中的作用及机制772DEHP暴露诱导SHMT1表达下调损害生精细胞减数分裂早期发生的机制773LaminB1在骨髓间充质干细胞迁移和成骨分化中的作用与相关机制研究774V-ATPase附属蛋白(P)RR协同调控糖原代谢和糖异生：新的糖代谢稳态调控因子？775t(8 21)急性髓系白血病中组蛋白甲基化和RNA甲基化协同调控选择性剪接体AML1-ETO9a的机理研究776C9ORF72突变导致神经退行性疾病ALS与FTD的细胞分子机制研究777重置下丘脑中央生物钟GLP-1逆转阿尔兹海默症生物钟紊乱的机制研究778生命早期压力应激易化外侧缰核相关环路内ATX-LPA信号通路致酒精成瘾共病抑郁症机制研究779EIF5A下调促进线粒体分裂和转移参与CADASIL脑血管内皮损伤的机制研究780DNA修复因子FAM72在EB病毒感染中的作用781环状RNAcirc_CCDC21靶向调节SGK1促进下咽癌侵袭转移的分子机制及临床意义研究782基于多组学整合分析研究口腔黏膜白斑恶性转化的发病机制783长效可控释氢敷料通过双向调控巨噬细胞极化促进糖尿病创面修复的机制研究784靶向乙酰化KLF5克服前列腺癌的去势抵抗性785高功能性CAR-T记忆干细胞（TSCM）亚群的分化机制研究786D-2HG促进Angiogenin超甲基化在抑制少突胶质瘤肿瘤恶变中的作用机制研究787IP6K2通过促进内吞维持肠上皮稳态的功能机制研究788PRMT5诱导结直肠癌乏氧耐受的分子机制与转化研究789基于蛋白质组学技术对磷酸酶PTP4A3促肝癌转移机制的研究790TRIM25通过降解TJP1抑制膀胱癌血管重塑的机制及其PROTAC靶向药物研究791血小板型磷酸果糖激酶促进肺癌进展的分子机制研究792N1-甲基腺苷修饰基因与神经母细胞瘤遗传易感的机制研究793脂肪酸转运蛋白CD36促进高脂环境下肺腺癌细胞增殖和侵袭的机制研究794基于混合增长模型的癌症患者疾病获益感变化轨迹识别及其健康相关生命质量预测795用于阿尔兹海默症早期诊断的深度学习网络研究796面向协同任务的上肢双边运动学神经解码技术研究797面向肝肿瘤穿刺消融治疗实时精准导航系统关键技术研究798基于层状半导体纳米片的低成本多导睡眠呼吸监测皮肤贴片集成系统的研制799肠道病毒EV71特异上调HSPA6表达对其毒力的影响及机制研究800蛋白激酶PYK2催化新冠病毒Nucleocapsid蛋白Y268位点的酪氨酸磷酸化修饰的生物学功能及机制研究801登革病毒激活潜伏感染EB病毒的分子机制研究802LncRNALRP11-AS1作为三阴性乳腺癌分子标志物及其调控机制研究803BICC1调控Sca-1+BMSCs成骨分化在老年骨重塑中的作用及机制研究804肠源性三甲胺及其关键遗传因素在妊娠糖尿病发病中的作用和机制研究805环境内分泌干扰物双酚A及其替代物暴露和DNA甲基化相关基因与代谢综合征的关联研究806基于大规模双向队列HIV感染人群的心血管疾病风险评分系统构建及其发病机制研究807基于云计算神经网络的丹参三七对药物质基础及作用机制研究808基于人胃中Telocytes特异性表达的左金方抗胃癌新靶点的研究809基于Nrf2和YAP双靶点探究鸦胆子抗结直肠癌化疗耐药的活性成分及作用机制8104-咪唑基药效团对L型谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂抗AD活性影响及作用机理研究811基于PROTAC技术的冠状病毒双功能蛋白nsp14靶向降解剂的设计、合成及功能研究812精准靶向METTL3的蛋白降解PROTAC药物的设计合成及抗肿瘤活性评价813NLRP3选择性抑制剂的设计、合成及其构效关系研究814EGFR突变靶向丹参酮IIA衍生物的分子设计及其抑制非小细胞肺腺癌的作用机制研究815BRD4抑制剂与TLR7激动剂协同发挥抗黑色素瘤的效果及其调控肿瘤微环境的机制研究816时辰给药在Polo样激酶1抑制剂增效减毒抗食管癌中的作用机制研究817AML1-ETO/CDK12复合物促进CPT1A超级增强子活性维持白血病干细胞自我更新的机制研究818个体化心-脑耦合血流动力学并行数值算法研究819细胞力学对肿瘤耐药的调控及力学生物力机制研究820智能粘附材料的仿生梯度设计及高强耐久协同改性研究821基于无铅钙钛矿薄膜声子调控的光致超声换能器及应用研究822非简并纠缠光源的实验研究823石墨烯/三氧化钼异质结腔中面内杂化极化激元的调控及中红外光偏振器应用824微应力应变作用下的压电系应力发光特性开发和机理研究825银基离子固体场发射聚焦离子束（FIB）研究826高精度X射线波前相位传感器827基于NEG镀膜的自由电子激光高洁净度超高真空获得研究828乏氧响应型人工离子通道的合成及其高选择性抗癌应用研究829廉价金属催化下甘氨酸衍生物的氟烷基化修饰830二维过渡金属硫化物的转角堆叠生长方案研究831催化去消旋化反应制备若干手性胺药物关键中间体的研究832非碳原子手性中心的不对称氧化构筑833AuNCs/ZIFs复合材料的构筑及其抗菌防护应用研究834面向低温甲醇水高效制氢的新型铈基催化材料的设计与制备835钙钛矿氧化物“重构-体相”异相界面调控及协同OER反应机理研究836双金属单原子协同催化硝酸根制氨837缺陷调控BiVO4光阳极电子空穴分离机制及光电化学分解水制氢性能研究838近零缺陷铌基氮氧化物单晶定制及太阳能光解水制氢性能研究839动态结构塑性非柔性链的流体动力学行为840基于固态纳米孔道进行膀胱癌早期诊断和复发监测的基础研究841球形核酸催化发夹自组装反应用于miRNA检测和细胞调控842基于AIE机制的重金属离子敏感水凝胶设计、制备及现场水质分析应用基础研究843锂离子电池新型预锂化技术的研究844二维过渡金属氮化物电催化水分解的晶面调控研究845“亲锂性”集流体设计及其对全柔性锂金属电池储能性质增强的研究846用于高效电催化二氧化碳还原为多碳产物的二维铜纳米片阵列自支撑电极的微观结构工程847COFs基锌/镁离子电池正极材料的结构设计和电化学性能研究848石墨负极的自蔓延合成与快充性能研究849开发长效稳定贵金属催化剂应用于电化学能源转化的基础研究850基于金属酞菁衍生物的锂硫电池多效改性隔膜设计、制备及电化学性能研究851氢燃料电池超薄钛双极板表面C/Ti涂层研究852种质胰岛素信号介导低剂量纳米塑料颗粒跨代毒效应形成的分子机制853两级“O3/H2O2+Fe2+”催化氧化体系下磷酸氯喹（CQP）的降解机理和毒性控制研究854气固两相流颗粒破裂耦合机理与数字孪生模型855基于P450酶的大环内酯类抗生素结构理性改造和生物合成途径重构856唾液酸乳糖生物合成过程机制解析与代谢调控研究857大肠杆菌O157中非编码RNA调控细菌致病能力的研究858河流塑料际中抗性基因的传播与微生物风险评估859动物毒素多肽的致痒新型毒理作用与机制及相关抗瘙痒研究860HCO3–转运体NBCe1磷酸化调控分子机制的研究861细胞死亡调控在脓毒症相关并发症中的作用及机制研究862间充质干细胞在非酒精性脂肪性肝炎中的作用及其机制的研究863特异性胸腺肽Tβ4在损伤血管内膜新生再狭窄中的作用和机制研究864靶向VDR-PD1轴增强CAR-γδT细胞杀伤肺癌细胞功能及其机制研究865线粒体功能在调控间充质干细胞分化命运中的作用及机制研究866Th17/Treg免疫平衡的代谢调控新机制与应用研究867靶向抑制TREM2蛋白功能干预胶质瘤发展的机制及策略研究868Wnt/PCP通路介导小胶质细胞特异性修剪Celsr3阳性突触的分子机制研究86940Hz视觉刺激干预AD中警觉缺陷的神经环路机制870核外泌体靶向复合体核心因子Zcchc8在大脑皮层发育中的功能研究871自闭症谱系障碍早期筛查工具的开发及应用—基于半结构化的亲子互动视频观察872阿尔茨海默病嗅觉障碍的胆碱能神经元环路机制873外侧苍白球神经元集群参与抑郁症相关恐惧与睡眠异常的机制研究874CMCTs/Ga调控巨噬细胞参与糖尿病创面再生的机制研究875基于生物膜仿生载体的抗体多聚化策略介导慢乙肝免疫治疗及机制研究876诊疗一体型黑磷基水凝胶的构筑及其在慢性伤口治疗的应用研究877生物3D打印活性梯度支架调控炎症促OA软骨修复研究878内皮细胞Foxp1-Twist1-N-cadherin轴介导的内皮-成纤维细胞连接形成及其在压力后负荷所致心脏纤维化中的作用与机制研究879转座子ORR1A2在早期胚胎染色质重塑中的作用及机理研究880基础水平ABA在水稻幼苗根系生长和铁稳态调控中的功能及机制研究881土壤有效组分耦合效应介导城市餐厨垃圾高负荷厌氧消化提质增效的机理研究882苹果树腐烂病菌NRPS类基因VmG10调控关键毒素的鉴定及其致病机制解析883苹果GABA合成关键基因挖掘及作用机制研究884LpANN3改善多年生黑麦草的抗旱耐盐性的分子机制885肠道菌群经NOD1/RIP2信号调控热应激猪Treg/Th17的作用机制886对虾胞质DNA感受器鉴定及其介导STING-IRF-Vago信号通路抗病毒免疫的分子机制887鰤鱼诺卡氏菌线粒体靶向定位分泌蛋白（MTSP）的功能研究888基于多组学及机器学习技术的石斑鱼虹彩病毒药物靶标发现及海洋药物开发889基于异源超分子组装改良鳕鱼胶原蛋白肽抗冻活性的分子机制研究890基于LXR/ABCA1/ApoE调控的DHA对脑脂质代谢紊乱及认知功能障碍的影响及机制研究891光合固碳胶囊的构建及其高效持续固碳的研究892高灵敏度‘绿色-红色’FRET探针与高内涵药物筛选系统研究893基于芯片毛细管电泳-自上而下质谱的Kindlin蛋白高级结构和磷酸化的在线分析方法研究894光能驱动CO2固定合成葡萄糖的多酶催化系统的设计与构建895从头构建己内酰胺生物合成通路及其高产研究896海绵城市植被物候遥感监测与碳收支研究897物理约束大数据挖掘算法和深部岩体破裂过程实时监测系统898深圳近海底栖鱼类和沉积物汞污染同位素地球化学研究899海洋干扰环境下水面无人艇集群协同导航关键技术研究900大涡模拟研究水凝物相变热源对台风强度和结构的影响901结合环境DNA及RNA数据评价养殖水体健康程度的探讨902基于Bio-LCMS-GNPS和“干-湿”结合策略发现海洋真菌抗老年痴呆先导化合物的研究903生物炭/矿物复合材料修复深圳市典型流域底泥重金属污染机理研究904核壳双相增强非晶复合材料的结构调控及强韧化机制905高阻氢型氮氧化物复合涂层的设计制备及氢防护应用研究906锆合金包壳表面耐事故梯度高熵涂层设计及性能评估907纳米孪晶铜-石墨烯复合材料结构调控与力热特性研究908直接甲醇燃料电池中铂基催化剂的电子结构调控及其抗毒化性能强化研究909可织造锌纤维负极梯度构筑及全织物电容器一体化织造研究910高温高压水蒸气环境高熵合金防护涂层设计及失效机制研究911新型高强高韧轻质高熵合金结构调控和塑韧化机理的研究912宽禁带氧化镓半导体薄膜外延及日盲紫外光电探测器研究913掺杂与固溶共调控铌酸钠基无铅反铁电陶瓷的储能性能研究914量子异质结阵列化生长及近红外面阵探测器研究915面向快速充电钙离子电池的溶剂化钙离子共嵌反应机制研究916基于熵工程的GeTe基热电材料与器件性能优化机制研究917Ag纳米线网络强化二维TMDC材料疲劳性能的原位研究与机制探索918新型中子伽马双模探测用晶体生长研究919可逆质子陶瓷电池空气电极的铬中毒机理及稳定化设计920纳米多孔硅的绿色可控制备与电化学行为研究921空穴传输材料的组分设计及光浸润效应的机制研究922丝素基活性导电材料的研究923基于融合供体策略构建高效率窄谱带荧光蓝光材料与发光器件924原位交联聚合物对钙钛矿埋底界面缺陷的调控机制研究925微针纳米复合疫苗的靶向设计与抗肿瘤免疫治疗机制研究926基于光诱导聚合的活性酶接枝修饰及其在酶反应器的应用927316L超薄跨尺度构件多道次拉深成形的缺陷预测和控制研究928基于大型复材构件高性能加工的复杂机器人系统颤振控制研究929高度集成的海洋多源俘能系统构建及自供电浮标应用研究930机理驱动的扑翼飞行器耦合仿生设计方法931快变工况下谐波减速器故障机理与故障诊断方法研究932高性能IPMC离子柔性传感器传感机理研究及应用933高温合金波形弹簧疲劳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阿尔茨海默病(AD)是老年人痴呆症的最常见原因， 然而依旧缺乏有效的治疗方法，需要对疾病机制有更多的了解。人类全基因组关联研究指出，除了β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白之外，免疫反应和脂质代谢也是AD病因的主要途径。越来越多的证据表明，主要由小胶质细胞和星形胶质细胞介导的慢性神经炎症是AD神经退化中的原因之一。同时，大脑是脂质含量和多样性最丰富的器官，主要是由于富含脂质的髓鞘，但脂质与AD疾病的相关性和相关机制研究却非常缺乏。作者和其他人报告了脑硫苷脂(sulfatide)在AD 病人和AD相关动物模型中病症早期就开始的显著下降，并且，此脑硫苷脂下降是由AD最高风险基因ApoE亚型依赖的方式介导的。但迄今为止，特定脑脂质的变化是否足以驱动 AD 相关病程仍不清楚。　　2021年9月份，来自美国德州大学医学中心圣安东尼奥分校的邱淑兰和韩贤林等作者在Molecular Neurodegeneration上发表了题为“Adult-onset CNS myelin sulfatide deficiency is sufficient to cause Alzheimer’s disease-like neuroinflammation and cognitive impairment”的文章，发现中枢神经系统(CNS)中髓鞘的硫苷脂在成年后的丢失足以激活疾病相关的小胶质细胞和星形胶质细胞，增加了多个AD风险基因以及已确认的AD相关的免疫/小胶质细胞调控的关键调节因子的表达，最终导致AD 样慢性神经炎症和轻度认知障碍。同时神经炎症和轻度认知障碍表现出性别差异，雌性鼠比雄性鼠更明显。随后的机制研究揭示了CNS髓鞘硫苷脂丢失、大脑慢性炎症、星形胶质细胞和小胶质细胞的活化以及AD最高风险基因ApoE之间的关系和胶质细胞活化相关转录因子通路。　　脑苷脂磺基转移酶(CST，又名 Gal3st1)催化硫苷脂生物合成的最后一步。脂蛋白基因(Plp1)在CNS髓鞘形成细胞，即少突胶质细胞中大量表达，但在外周神经系统(PNS)的髓鞘形成细胞中的表达程度较低。　　在此，为了研究在AD病人和动物模型发病早期硫苷脂下降对脑稳态和认知功能的影响和相关分子机制，作者建立了CST基因Flox小鼠，简称CSTfl/fl小鼠。CSTfl/fl小鼠与Plp1-CreERT小鼠杂交后建立了CST条件敲除(简称CST cKO)小鼠，通过他莫昔芬(tamoxifen，TX)诱导敲除成年小鼠髓鞘形成细胞中的CST基因，从而模拟AD病人早期的硫苷脂下降(图1A)。　　作者通过Nanostring高通量mRNA检测方法，脂质组学和蛋白质水平检测确定了此小鼠在3月龄注射TX 4.5个月和9个月后均呈现CNS中CST基因表达(图1B)以及脑苷脂水平(图1C)的显著下调，但在PNS中脑苷脂下降不显著(图1C)。同时作者明确了不同于胚胎期就敲除脑苷脂的CST完全敲除(CST KO)小鼠, 在成年CST cKO小鼠12月龄时的CNS脑苷脂丢失并没有引起其他髓鞘脂质的丢失 同时少突胶质细胞的基因表达(图1D，E)或髓鞘结构蛋白水平(图1F)也没有改变。说明成年后开始的小鼠CNS髓鞘脑苷脂的下调并不破坏髓鞘稳态。同时脑苷脂丢失也未引起CNS中神经细胞或其他细胞的死亡。　　图1 一种新型的可诱导髓鞘形成的胶质细胞特异性条件敲除CST (CST cKO) 的小鼠模型，在不影响少突胶质细胞稳态的情况下模拟了CNS中成年后开始的AD 样髓鞘硫苷脂丢失(CRM：大脑，SC：脊髓，SN：坐骨神经)。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　接着，作者对通过神经功能相关行为初筛(图2A)的13月龄的CST cKO小鼠进行了莫里斯水迷宫(Morris water maze，MWM) 和新物体识别(novel object recognition，NOR)实验，结果表明，虽然CST cKO小鼠可能存在与肌肉功能无关(图2B)的游泳时间增加(图2C)、游泳速度下降(图2D)、漂浮时间增加(图2E)等跟认知或运动相关功能障碍，但与运动功能无关的MWM的第六天目标探索(probe)结果(图2F-I)以及NOR结果(图2J)均证明，CNS中成年开始的髓鞘硫苷脂丢失虽然没有引起髓鞘稳态的改变，却足以引起认知功能的损害，以及空间和非空间记忆相关功能的破坏。　　图2 成年后开始的硫苷脂丢失足以导致认知损害　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　进一步地，作者研究了CNS中成年开始的硫苷脂丢失导致认知损害的具体细胞、分子机制。首先利用Nanostring小鼠AD相关试剂盒检测了TX注射后4.5个月和9个月后的大脑和脊髓样本的770个基因，发现CST cKO小鼠的硫苷脂丢失诱发了CNS中的免疫、炎症反应(图3A, B)。接着利用Nanostring小鼠神经炎症相关试剂盒进一步发现：在CST cKO小鼠CNS样本中mRNA水平发生显著上调变化的76个基因富集于小胶质细胞/星形胶质细胞/免疫激活功能。比较CST cKO和CST KO小鼠的Nanostring小鼠神经炎症相关基因表达变化的结果表明：虽然CST KO小鼠中硫苷脂缺失引起了CNS髓鞘损伤，而CST cKO小鼠中成年后硫苷脂丢失并未引起了明显的CNS髓鞘稳态变化(图1D, E)，但CNS硫苷脂的缺失都引起了类似的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，并导致了慢性免疫、炎症反应(图3C-E)。通过基因富集分析发现：髓鞘硫苷脂缺失引起的基因表达变化指向最显著的相关疾病是AD(图4A)。被上调的基因中包括四个AD风险基因Apoe、Trem2、Cd33和Mmp12(图4B-E)，以及已被报导的AD关键调节基因Tyrobp、Dock 和Fcerg1(图4F-H)。结合已有的文献报道和作者的结果，进一步明确了硫苷脂缺陷激活的小胶质细胞和星形胶质细胞的基因表达也类似于AD疾病相关的小胶质细胞和星形胶质细胞(图4 I, J)。　　图3 CNS 硫苷脂丢失或缺失均诱导渐进的小胶质细胞和星形胶质细胞激活造成的神经慢性免疫、炎症。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　图4 CNS 硫脂缺乏导致 AD 样神经炎症，导致疾病相关的小胶质细胞和星形胶质细胞的特征。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　然后，作者通过硫苷脂在大脑中的质谱成像(图5A)、硫苷脂缺失引起的激活的星形胶质细胞和小胶质细胞的分布的比较(图5B-E)、激活的星形胶质细胞和髓鞘的共定位(图5F)、以及CST cKO小鼠脊髓中激活的星形胶质细胞与髓鞘的电镜观察(图5H)实验，明确了CST cKO 和CST KO小鼠中硫苷脂和胶质细胞激活存在空间上的关联：硫苷脂缺失引起的胶质细胞激活分布在富含髓鞘的区域。　　图5 髓鞘上的硫苷脂缺失导致富含髓鞘的大脑区域内显著的星形胶质细胞和小胶质细胞激活。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　ApoE是CNS中主要的细胞外脂质载体，运输多种脂质，包括硫苷脂。同时Apoe4是AD的最高风险基因，并且ApoE4 是降低脑硫苷脂水平所必需的。作者发现ApoE在 CST cKO 和KO的CNS中上调(图4B)，从而表明CNS髓鞘上硫苷脂缺失和ApoE上调形成正向反馈。接着作者使用ApoE 和CST双敲除(ApoE-/-/CST-/-)小鼠结合免疫荧光染色(图6A，B)和Nanostring神经炎症试剂盒(图6C-F)发现，ApoE的敲除并不能阻止和影响CST敲除引起的胶质细胞激活和相关的免疫、炎症激活，从而阐明了ApoE 虽然参与硫苷脂转运但并不直接影响髓鞘硫苷脂缺失诱导的胶质细胞激活和神经炎症，ApoE可能通过参与硫苷脂丢失从而引起AD相关慢性神经炎症。　　图6 髓鞘硫苷脂缺乏诱导的AD样神经炎症并不直接依赖于ApoE。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　已有研究结果表明星形胶质细胞和小胶质细胞的激活相互影响，并且ApoE主要由星形胶质细胞产生。接着作者利用一种集落刺激因子1受体(CSF1R)抑制剂，即PLX3397，消除全脑大部分小胶质细胞从而研究星形胶质细胞、小胶质细胞和ApoE的相互调节关系。有趣的是，虽然PLX3397消除了CST+/+小鼠大脑中的绝大多数以及CST-/- 小鼠大脑中的大部分小胶质细胞，但是免疫染色(图7A, E)和Nanostring神经炎症试剂盒(图7B-D)结果显示，小胶质细胞的消除完全不能影响硫苷脂缺失相关的星形胶质细胞的激活以及ApoE的表达上调。从而证明了硫苷脂缺失相关的星形胶质细胞和小胶质细胞的激活通过独立的途径存在，并且证明了硫苷脂缺失引起的ApoE上调存在于星形胶质细胞中。　　图7 CNS硫脂缺失引起的星形胶质细胞增生和ApoE上调不是继发于小胶质细胞活化。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　为了再进一步地研究CNS中髓鞘上的硫苷脂缺乏引起的神经炎症的分子机制，作者分析了转录因子评分， 主要目标包括 IRF8、STAT3、SPI1和C/EBPβ(图 8A)，已有的研究报道也显示它们参与小胶质细胞或星形胶质细胞的激活，同时Spi1 是一个富集于小胶质细胞的AD 风险基因。免疫印迹结果也验证了在CST cKO小鼠大脑和脊髓样本中STAT3和PU.1/Spi1的显著上调、以及其他转录因子C/EBPβ、IRF8的部分上调(图 8B, C)。此外，在PLX3397消除小胶质细胞的样本中，CST敲除鼠的大脑中的STAT3的磷酸化和蛋白水平上调并不受小胶质细胞丢失的影响，说明STAT3也许是星形胶质细胞活化特异的转录调控途径(图8D)。　　图8 髓鞘的硫苷脂缺失导致中枢神经系统中SPI1、STAT3 和 C/EBP转录因子的上调。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　这项研究的结论与讨论，启发与展望：　　1)首次建立了在成年后诱导的髓鞘上硫苷脂丢失的小鼠模型，并成功模拟AD病人脑中的硫苷脂下调，而且证明成年后诱导的髓鞘上硫苷脂丢失在检测的时间点并不影响髓鞘稳态 　　2)第一次阐明了一种脂质，即CNS髓鞘的硫苷脂，其在成年后的丢失足以激活小胶质细胞和星形胶质细胞，增加了多个AD风险基因以及已确认的AD相关的免疫/小胶质细胞调控的关键调节因子的表达，最终导致AD 样慢性神经炎症和轻度认知障碍 　　3)阐述了AD风险基因ApoE 虽然参与硫苷脂转运，但并不直接影响髓鞘上硫苷脂缺失诱导的胶质细胞激活和神经炎症，ApoE可能通过参与硫苷脂丢失从而引起AD相关慢性神经炎症 　　4)证明了硫苷脂缺失相关的星形胶质细胞和小胶质细胞的激活通过独立的途径存在，并且证明硫苷脂缺失引起的ApoE上调存在于星形胶质细胞中 　　5)阐明了髓鞘的硫苷脂缺失导致的小胶质细胞和星形胶质细胞激活主要分别由PU1/SPI1、STAT3转录因子调控。　　本文的结果强烈表明大脑中的特异性的脂质异常，例如髓鞘上的硫苷脂缺失也许也是AD 病理学中神经炎症和轻度认知障碍的重要驱动和促进因素，并且与 tau 蛋白病无关。但需要后续的研究继续阐明髓鞘的硫苷脂缺失如何分别激活了小胶质细胞和星形胶质细胞。　　原文链接：https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-021-00488-7　　邱淑兰(左，第一作者)，韩贤林(右，通讯作者)关于韩贤林教授课题组：　　美国德州大学圣安东尼奥医学研究中心 韩贤林教授　　韩贤林教授先后获浙江大学和美国华盛顿大学(圣路易斯)硕士和博士学位。现任美国德州大学圣安东尼奥医学研究中心杰出教授。浙江省千人，浙江中医药大学兼职教授。主要从事老年痴呆病、糖尿病诱发的综合症、和免疫性疾病等脂类代谢混乱的机制研究。韩教授是脂质组学的创始人之一，2003年他首次提出了“脂质组学”概念。他是该领域公认的杰出科学家，以发明多维质谱“鸟枪法”脂质组学分析技术而在该领域闻名全球。韩教授已在各种杂志上发表论文280多篇, H指数79, 总引用数达24,500次以上。2010年与英国爱丁堡皇家学会委员W.W. Christie合撰《Lipid Analysis: Isolation, Separation, Identification, and Lipidomic Analysis》论著。2016年他撰写了一部系统地阐述脂质组学的论著 -《Lipidomics: Comprehensive Mass Spectrometry of Lipids》。韩教授在国际上享有很高的学术威望，被聘为多种与脂类研究有关杂志的副主编或编委。韩教授现任美国卫生研究院、美国糖尿病协会、及香港研究资助局的基金会常任评审专家。曾任美国华人质谱学会主席，现为该学会终身理事。

遗传性视网膜营养不良（Inherited retinal dystrophies, IRDs）是可导致进行性视网膜退化的遗传缺陷性罕见疾病，常见的IRD相关基因缺陷超过200种。近几年，眼科领域的基因治疗临床试验项目数量激增，包括基因替换、基因编辑和基因沉默多个技术方面。2017年美国FDA首次批准了视网膜Voretigene Neparvovec基因疗法（Luxturna, Spark Therapeutics），用于治疗RPE65.1双等位基因突变引起的罕见眼科疾病，称为Leber先天性黑蒙。这个里程碑意义的决定为眼科疾病基因疗法打开了大门。目前大部分临床研究疗法目标是通过导入正常功能基因，从而恢复缺陷基因编码蛋白质的正常表达。在非临床研究和临床研究中，检测转基因目的蛋白表达是基因疗法开发的一个关键方面。 目前，有多种技术可实现目的蛋白表达定量检测包括配体结合法(Ligand binding assay，LBA)如酶联免疫吸附方法（ELISA）、液相色谱-质谱（LC-MS）、流式细胞术、蛋白质免疫印迹（Western Blot）和组织染色技术。每种技术都有各自优势和局限，如目的蛋白为分泌性表达，可采用ELISA方法检测细胞培养上清液或体液系统中目标蛋白含量；如目的蛋白不能分泌表达，可采用Western Blot或质谱方法；如需要检测细胞膜蛋白，可采用流式细胞术；如要确定蛋白质在细胞和组织内分布，可采用免疫荧光检测。 在体内和体外模型中研究基因治疗产物与治疗靶点的相关作用机制和效应，选择生物相关性模型来检测目的基因表达和生物学活性非常重要。对于眼部疾病可探索选择临床前研究模型如细胞系模型、人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的视网膜类器官疾病模型、啮齿动物和非人灵长类动物等，根据生物学相关性和测定时间可在不同阶段综合选择特异性评估模型。眼部疾病细胞模型案例1：iPSC衍生视网膜色素上皮细胞（RPE）中低丰度大分子量蛋白质表达检测 从三名Stargardt病人皮肤活检样本产生多个iPS细胞系，这些患者都携带一个致病性ABCA4基因变异。采用RNA-Sep和Digital WB分析正常对照和患者细胞衍生的RPE。这个细胞模型与活检组织相比，可用于评估难以检测的非表达变异体，患者来源的细胞可能更密切地反映患者体内发生的剪接和编辑事件，可用于病人药物敏感性研究，指导临床试验。采用全自动Digital WB技术分析pABCA4蛋白质表达，制备了20 μg 总蛋白 dRPE 细胞匀浆，阳性和阴性对照分别是20 μg野生型和 ABCA4 敲除小鼠视网膜匀浆。参考下图，小鼠视网膜（Mouse ret）在野生型(WT)中pABCA4表达丰度很高，敲除（KO）小鼠没有表达。人类对照（NHDF）具有比WT小鼠视网膜更高表观分子量，同时有更高的表达丰度。与对照相比，所有患者细胞系（H、J和S）中均可检测到pABCA4 ，但这些低丰度pABCA4蛋白可能被降解，作为截短蛋白或降解产品形式存在（除S2外）。与mRNA表达谱结果一致，S2细胞系具有相对正常的pABCA4表达水平和修饰后成熟膜蛋白的分子量。本研究利用了Digital WB对低丰度和大分子量蛋白质分析检测能力。案例2：眼角膜内皮细胞信号通路中多重蛋白质表达检测 本研究采用人源和鼠源细胞，分别是敲低了SLC4A11表达水平的原代人角膜内皮细胞（primary human corneal endothelial cells, pHCEnC），即SLC4A11 (SLC4A11 KD pHCEnC)；还有Slc4a11+/+和Slc4a11-/-鼠角膜内皮细胞系（murine corneal endothelial cells, MCEnC），即 Slc4a11-/- MCEnC和Slc4a11+/+ MCEnC。比较转录组学分析揭示了SLC4A11 KD pHCEnC和Slc4a11-/- MCEnC中细胞代谢和离子转运功能抑制以及线粒体功能障碍，导致ATP生产减少。AMPK-p53/ULK1通路激活也表明线粒体功能障碍和线粒体自噬。稳态 ATP 水平降低和随后 AMPK-p53 通路激活提供了代谢功能缺陷和转录组改变之间的联系，以及 ATP 不足以维持 Na+/K+-ATPase角膜内皮泵的证据，这是 SLC4A11 相关角膜内皮营养不良特征性水肿的原因。所以SLC4A11缺陷角膜内皮中分子作用导致内皮功能障碍，是先天性遗传性角膜内皮营养不良 (congenital hereditary endothelial dystrophy, CHED) 和Fuchs 角膜内皮营养不良的主要特征。 下图结果表明SLC4A11缺陷角膜内皮中AMPK-p53 通路激活，采用Digital WB检测信号通路中各蛋白质表达水平。图B说明与 scRNA pHCEnC 对照相比，SLC4A11 KD pHCEnC 中 p53 Ser15 磷酸化水平增加，表明p53转录翻译后激活。图C在Slc4a11-/- MCEnC晚期传代中观察到相似结果（p53 Ser18磷酸化增加，对应于人p53 Ser15）。图C和D结果表明在Slc4a11-/- MCEnC 早期和晚期传代中总 p53 水平增加，代表p53转录激活。进一步研究磷酸化和p53转录激活的激酶，根据报道AMPK介导 Ser15（小鼠中Ser18）磷酸化和p53转录激活，图B和C实验结果也说明AMPKα的Thr172磷酸化增加，AMPKβ1的Ser182磷酸化没有变化。图E和F，与 scRNA pHCEnC 相比，AMPK 另一种下游底物 Unc-51 样自噬激活激酶 1 (ULK1) 在SLC4A11 KD pHCEnC中磷酸化水平(Ser555)增加。综合这些结果表明，ATP水平下降导致AMPK及其下游底物p53 和 ULK1 激活，分别导致转录组改变和线粒体自噬增加。同样，鉴于 SLC4A11 在预防氧化损伤中的作用，SLC4A11 缺失导致线粒体 ROS 产生增加，随后线粒体功能障碍和线粒体自噬增加。此发病机制支持使用Slc4a11-/-小鼠作为SLC4A11相关角膜内皮营养不良的模型，评估各种治疗方法的转化潜力。 基于Digital WB技术的全自动蛋白质表达分析系统Jess可实现化学发光和荧光两种检测模式，是多重蛋白质表达分析有力工具。2022年，ProteinSimple发布了Stellar全自动双色荧光蛋白质表达检测方案，特别适合同步分析细胞信号通路磷酸化蛋白和总蛋白表达，将细胞信号通路研究工具带到一个新高度。iPSC衍生视网膜类器官模型案例1：Digital WB检测iPSC衍生的视网膜类器官中视紫红质表达含量 美国NIH研究人员利用成纤维细胞重编程获得诱导多能干细胞（iPSC），再分化产生视网膜类器官。通过转录组学分析，确定了视网膜类器官发育过程中调节信号，在体外生成了更成熟视网膜，可促进疾病建模和基因治疗研究。本研究采用Digital WB技术揭示了不同培养条件下类器官培养物种视紫红质（Rhodopsin）表达差异。下图结果表明，DHA处理的类器官在32天时视紫红质表达增加了30%，而亚油酸（LA）处理类器官视紫红质表达降低，这表明DHA处理的类器官中视紫红质表达增加不是脂肪酸添加带来的。案例2：AAV基因治疗的RetGC-GUCY2D视网膜类器官疾病模型 Leber先天性黑蒙可由多种不同突变基因导致包括RPE65、CEP29、GUCY2D和CRX等。其中Leber先天性黑蒙1型由GUCY2D基因突变导致，可导致严重视力损害或失明。GUCY2D基因正常拷贝编码了一种鸟苷酸环化酶（RetGC），其是感光器生理学中关键酶之一，视网膜中光敏杆状细胞和视锥细胞使用该酶将光转换为电化学信号。 英国MeiraGTx公司研究人员利用CRISPR/CAS9 技术生成 RetGC 敲除 (RetGC KO) 视网膜类器官，iPSC衍生视网膜类器官分化后，将RetGC KO 视网膜类器官与同一细胞系的野生型类器官进行对比研究。总共设计了四种 AAV 载体来测试RetGC 蛋白在光感受器中的恢复情况，所有载体采用AAV7递送。CMV 和视紫红质激酶 (RK) 两个启动子，并评估了WoodChuck肝炎病毒翻译后调控元件 (WPRE) 影响。采用Digital WB检测6组类器官中RetGC蛋白表达水平。实验结果揭示，与非转导样本组比，所有载体设计均以不同效率产生RetGC蛋白。加入WPRE似乎显示出效力降低趋势，通过其他量化指标验证了这个趋势。 Digital WB相比传统Western blot，只需要几十分之一样本量就可实现类器官等珍贵样本中蛋白质定量检测，而且重复性更高和速度更快，非常适合眼部疾病类器官模型的转基因目的蛋白及相关通路蛋白表达分析。“全自动Digital WB技术是眼部疾病蛋白质表达定量的重要工具 Jess全自动数字化蛋白质表达定量分析系统 (Digital WB) 是Bio-Techne集团旗下蛋白质分析品牌ProteinSimple所有。系统利用毛细管电泳免疫学分析技术，可从微量样品中自动吸取、分离、捕获蛋白质，并通过化学发光或荧光检测目的蛋白含量。针对眼部疾病基因治疗应用技术优势Digital WB技术适合眼科基因治疗体外和体内各种模型中转基因目的蛋白表达定量分析，用于视网膜细胞系、iPSC衍生视网膜色素上皮细胞（RPE）和类器官、小鼠动物模型和非人灵长类动物模型的关键蛋白质分析。适合于基因治疗研发的不同阶段对转基因目的蛋白及相关信号通路蛋白检测需求。满足类器官和视网膜微量样本蛋白质分析需求，Digital WB技术样本量需求是传统Western Blot几十分之一，只需要3 μL样本量就可实现多重蛋白质表达检测，特别适合眼部疾病微量珍贵样本蛋白质分析。Digital WB精准定量检测，传统Western Blot只能满足样本半定量需求，重复性比较差。基因治疗某些目的蛋白表达与临床治疗效果相关联，可作为替代生物标志物，建立量效关系。要求目的蛋白分析检测标准需要提高，要求技术需要经过严格验证，Digital WB可满足这些需求。符合基因治疗产业对自动化标准化和效率的需求，面对行业激烈竞争，需要提升研发效率。Digital WB实现了全自动化和标准化，软件符合FDA 21 CFR Part 11合规性需求。系统3个小时完成一批次蛋白质分析，比传统Western Blot快4倍，大大提高了实验效率，同时减少人力成本。 Digital WB自动化程度高、重复性好、灵敏度高和具有较宽动态检测范围，这些特点满足眼部疾病基因治疗项目不同阶段的目的蛋白定量需求。Digital WB已被国内外知名基因治疗机构采用如Biogen, Sarepta Therapeutics, MeiraGTx，ATGC, Spark Therapeutics，Regenxbio，CRISPR Therapeutics, Editas Medicine, Bluebird bio，杭州嘉因生物、中国食品药品检定研究院等，必将在基因治疗研发阶段、非临床研究和临床研究阶段发挥更大的作用。扫描下方二维码，获取更多关于Digital WB资料参考文献： Gordon, Kathleen Del Medico, Amy Sander, Ian Kumar, Arvind Hamad, Bashar (2019). Gene therapies in ophthalmic disease. Nature Reviews Drug Discovery.MacLaren, R.E. A 2020 vision of ocular gene therapy. Gene Ther 28, 217–219 (2021).基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）Thilo M. Buck and Jan Wijnholds. Recombinant Adeno-Associated Viral Vectors (rAAV)-Vector Elements in Ocular Gene Therapy Clinical Trials and Transgene Expression and Bioactivity Assays. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4197.Annemieke Aartsma-Rus, Jennifer Morgan, et at. Report of a TREAT-NMD/World Duchenne Organisation Meeting on Dystrophin Quantification Methodology. Journal of Neuromuscular Diseases. 6 (2019) 147–159Beekman C, Janson AA, Baghat A, van Deutekom JC, Datson NA (2018) Use of capillary Western immunoassay (Wes) for quantification of dystrophin levels in skeletal muscle of healthy controls and individuals with Becker and Duchenne muscular dystrophy. PLoS ONE 13(4): e0195850.Matynia A, Wang J, Kim S, Li Y, Dimashkie A, Jiang Z, Hu J, Strom SP, Radu RA, Chen R, Gorin MB. 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基本信息 关键内容： 细胞定量分析 开标时间： 2021-12-15 09:00 采购金额： 153.79万元 采购单位： 葫芦岛市消防局本级 采购联系人： 许忠磊 采购联系方式： 立即查看 招标代理机构： 葫芦岛市政务服务中心公共资源交易分中心 代理联系人： 高勇 代理联系方式： 立即查看 详细信息 葫芦岛市消防救援人员人身意外伤害险招标公告 辽宁省-葫芦岛市 状态：公告 更新时间： 2021-11-17 公告信息 公告信息 公告标题: 葫芦岛市消防救援人员人身意外伤害险招标公告 有效期: 2021-11-18 至 2021-11-24 撰写单位: 葫芦岛市政务服务中心 （葫芦岛市消防救援人员人身意外伤害险）招标公告 项目概况 葫芦岛市消防救援人员人身意外伤害险招标项目的潜在供应商应在辽宁政府采购网获取招标文件,并于2021年12月15日 09时00分（北京时间）前递交投标文件。 一、项目基本情况 项目编号：JH21-211400-01754 项目名称：葫芦岛市消防救援人员人身意外伤害险 包组编号：001 预算金额（元）：1,537,920.00 最高限价（元）：1,537,920.00 采购需求： 类别 保险责任 等待期 保额 备注 身故责任 意外死亡 无 100万 意外事故或因公身故保额100万。 身故责任 疾病死亡 30天 65万 等待期30天，续保无等待期；既往症及其并发症免赔； 重大疾病 重大疾病 90天 10万 25种列明重疾； 1. 恶性肿瘤——重度 2. 较重急性心肌梗死 3. 严重脑中风后遗症 4. 重大器官移植术或造血干细胞移植术 5. 冠状动脉搭桥术（或称冠状动脉旁路移植术） 6. 严重慢性肾衰竭 7. 多个肢体缺失 8. 急性重症肝炎或亚急性重症肝炎 9. 严重非恶性颅内脑瘤 10. 严重慢性肝衰竭 11. 严重脑炎后遗症或严重脑膜炎后遗症 12. 深度昏迷 13. 双耳失聪 14. 双目失明 15. 瘫痪 16. 心脏瓣膜手术 17. 严重阿尔茨海默病 18. 严重脑损伤 19. 严重原发性帕金森病 20. 严重III度烧伤 21. 严重特发性肺动脉高压 22. 严重运动神经元病 23. 语言能力丧失 24. 重型再生障碍性贫血 25. 主动脉手术 90天等待期，续保无等待期； 住院津贴责任 意外住院津贴 无 120元/天 最高给付180天 意外医疗 因意外发生的医疗费（含门诊） 无 3万 含门诊医疗，免赔100元，100元以上90%比例赔付。 残疾责任 意外致残 无 3万 特约注明：意外伤残或因公伤残保额3万。按《军人残疾等级评定标准》民发【2011】218号 文件标准，定级即赔付3万元 医疗责任 团体门急诊住院报销 无 10万 列明121种疾病 1白化病、2半乳糖血症、3苯丙酮尿症、4丙酸血症、5卟啉病、6成骨不全症（脆骨病）、7纯合子家族性高胆固醇血症、8低碱性磷酸酶血症、9低磷性佝偻病、10多发性硬化、11多系统萎缩、12多灶性运动神经病、13多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、14法布雷病、15范可尼贫血、16非典型溶血性尿毒症、17非综合征性耳聋、18腓骨肌萎缩症、19肺囊性纤维化、20肺泡蛋白沉积症、21枫糖尿症、22肝豆状核变性、23高苯丙氨酸血症、24戈谢病、25谷固醇血症、26瓜氨酸血症、27冠状动脉扩张病、28黑斑息肉综合征、29亨廷顿舞蹈病、30肌萎缩侧索硬化、31极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、32脊髓小脑性共济失调、33脊髓性肌萎缩症、34脊髓延髓肌萎缩症（肯尼迪病）、35家族性地中海热、36甲基丙二酸血症、37结节性硬化症、38进行性肌营养不良、39进行性家族性肝内胆汁淤积症、40精氨酸酶缺乏症、41卡尔曼综合征、42莱伦氏综合征、43赖氨酸尿蛋白不耐受症、44朗格汉斯组织细胞增生症、45镰刀型细胞贫血病、46淋巴管肌瘤病、47马凡综合征、48尼曼-匹克病、49黏多糖贮积症、50鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、51帕金森病（青年型、早发型）、52强直性肌营养不良、53全身型重症肌无力、54全羧化酶合成酶缺乏症、55热纳综合征（窒息性胸腔失养症）、56溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、57生物素酶缺乏症、58湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征、59视神经脊髓炎、60视网膜母细胞瘤、61视网膜色素变性、62四氢生物蝶呤缺乏症、63糖原累积病（I型、Ⅱ型）、64特发性低促性腺激素性性腺功能减退症、65特发性肺动脉高压、66特发性肺纤维化、67特发性心肌病、68同型半胱氨酸血症、69威廉姆斯综合征、70戊二酸血症I型、71系统性硬化症、72先天性纯红细胞再生障碍性贫血、73先天性胆汁酸合成障碍、74先天性高胰岛素性低血糖血症、75先天性肌强直（非营养不良性肌强直综合征）、76先天性肌无力综合征、77先天性脊柱侧弯、78先天性肾上腺发育不良、79线粒体脑肌病、80心脏离子通道病、81新生儿糖尿病、82血友病、83遗传性大疱性表皮松解症、84遗传性低镁血症、85遗传性多发脑梗死性痴呆、86遗传性痉挛性截瘫、87遗传性血管性水肿、88异戊酸血症、89婴儿严重肌阵挛性癫痫(Dravet综合征)、90原发性酪氨酸血症、91原发性联合免疫缺陷、92原发性轻链型淀粉样变、93原发性肉碱缺乏症、94原发性遗传性肌张力不全、95长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、96阵发性睡眠性血红蛋白尿、97中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、98重症先天性粒细胞缺乏症、99自身免疫性垂体炎、100自身免疫性脑炎、101自身免疫性胰岛素受体病、102号21-羟化酶缺乏症、103Alport综合征、104Angelman氏症候群（天使综合征）、105Castleman病、106Gitelman综合征、107HHH综合征、108IgG4相关性疾病、109Leber遗传性视神经病变、110McCune-Albrigh综合征、111Noonan综合征、112N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症、113POEMS综合征、114Prader-Willi综合征、115Silver-Russell综合征、116X-连锁淋巴增生症、117X-连锁肾上腺脑白质营养不良、118X-连锁无丙种球蛋白血症、119β-酮硫解酶缺乏症、120遗传性果糖不耐受症、121Erdheim-Chester病 医疗责任 附加医药用品费用报销 无 0.05万 药品费用 备注：投保640人，2403元/人*年，预算1537920元 合同履行期限：具体内容详见标书（公告与标书同时发布，标书见附件） 需落实的政府采购政策内容：具体内容详见标书（公告与标书同时发布，标书见附件） 本项目（是/否）接受联合体投标：否 二、供应商的资格要求 1.满足《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定。 2.落实政府采购政策需满足的资格要求：具体内容详见标书（公告与标书同时发布，标书见附件） 3.本项目的特定资格要求：无 三、政府采购供应商入库须知 参加辽宁省政府采购活动的供应商未进入辽宁省政府采购供应商库的，请详阅辽宁政府采购网 “首页—政策法规”中公布的“政府采购供应商入库”的相关规定，及时办理入库登记手续。填写单位名称、统一社会信用代码和联系人等简要信息，由系统自动开通账号后，即可参与政府采购活动。具体规定详见《关于进一步优化辽宁省政府采购供应商入库程序的通知》（辽财采函〔2020〕198号）。 四、获取招标文件 时间：2021年11月18日 08时00分至2021年11月24日 17时00分（北京时间，法定节假日除外） 地点：辽宁政府采购网 方式：线上 售价：免费 五、提交投标文件截止时间、开标时间和地点 2021年12月15日 09时00分（北京时间） 地点：葫芦岛市公共资源交易中心2楼开标三室、辽宁政府采购网（电子标网站） 六、公告期限 自本公告发布之日起5个工作日。 七、质疑与投诉 供应商认为自己的权益受到损害的，可以在知道或者应知其权益受到损害之日起七个工作日内，向采购代理机构或采购人提出质疑。 1、接收质疑函方式：书面纸质质疑函 2、质疑函内容、格式：应符合《政府采购质疑和投诉办法》相关规定和财政部制定的《政府采购质疑函范本》格式，详见辽宁政府采购网。 质疑供应商对采购人、采购代理机构的答复不满意，或者采购人、采购代理机构未在规定时间内作出答复的，可以在答复期满后15个工作日内向本级财政部门提起投诉。 八、其他补充事宜 （一）参加辽宁省政府采购活动的供应商，请详阅辽宁政府采购网“首页-办事指南”中公布的“辽宁政府采购网关于办理CA数字证书的操作手册”和“辽宁政府采购网新版系统供应商操作手册”，具体规定详见《关于启用政府采购数字认证和电子招投标业务有关事宜的通知》（辽财采〔2020〕298号）。请按照相关规定，及时办理相关手续，因未办理相关手续造成的所有后果，由投标人自行承担。 （二）供应商除在电子评审系统上传投标（响应）文件外，应在递交投标（响应）文件截止时间前提交按采购文件规定的以介质形式（U 盘或光盘）存储的可加密备份文件、备份文件与电子评审系统中上传的投标（响应）文件内容、格式一致承诺函，备系统突发故障使用。供应商仅提交备份文件的，投标（响应）无效。由于供应商自身原因未按规定上传投标（响应）文件的，后果自行承担。 （三）供应商自行准备响应解密所需可以登录辽宁政府采购网并成功进入账号的电脑以及CA数字认证等设备，解密时间：递交响应文件截止时间起至30分钟止。 （四）供应商应随时关注辽宁政府采购网公告信息，并及时获取相关信息，否则由此造成的一切后果，由供应商自行负责。 （五）采购文件领取登记网址：http://www.hldggzyjyzx.com.cn 获取采购文件后，投标供应商须登录“葫芦岛市公共资源交易中心网”，点击“主体交易登录”→“免费注册”→同意→填写信息并确认→进入系统完善信息→提交审核。 咨询电话: 0429－3023831、3023833 九、对本次招标提出询问，请按以下方式联系 1.采购人信息 名 称： 葫芦岛市消防局本级 地 址： 葫芦岛市龙湾新区海星路6号 联系方式： 许忠磊、15141987119 2.采购代理机构信息： 名 称： 葫芦岛市政务服务中心公共资源交易分中心 地 址： 葫芦岛市高新技术产业开发区高新5路47-1号 联系方式： 0429－3023831、3023833 邮箱地址： hldjyzx@126.com 开户行： 葫芦岛银行东城支行 账户名称： 葫芦岛市政务服务中心 账号： 20005675079000048949 3.项目联系方式 项目联系人： 高勇 电 话： 0429－3023831、3023833 评分办法:综合评分法 附件： 注：财政部门鼓励供应商采用保函的方式递交投标保证金，任何采购代理机构在政府采购活动中不得拒收供应商以保函方式递交的保证金。 申请电子保函 × 扫码打开掌上仪信通App 查看联系方式 基本信息 关键内容：细胞定量分析 开标时间：2021-12-15 09:00 预算金额：153.79万元 采购单位：葫芦岛市消防局本级 采购联系人：点击查看 采购联系方式：点击查看 招标代理机构：葫芦岛市政务服务中心公共资源交易分中心 代理联系人：点击查看 代理联系方式：点击查看 详细信息 葫芦岛市消防救援人员人身意外伤害险招标公告 辽宁省-葫芦岛市 状态：公告 更新时间： 2021-11-17 公告信息 公告信息 公告标题: 葫芦岛市消防救援人员人身意外伤害险招标公告 有效期: 2021-11-18 至 2021-11-24 撰写单位: 葫芦岛市政务服务中心 （葫芦岛市消防救援人员人身意外伤害险）招标公告 项目概况 葫芦岛市消防救援人员人身意外伤害险招标项目的潜在供应商应在辽宁政府采购网获取招标文件,并于2021年12月15日 09时00分（北京时间）前递交投标文件。 一、项目基本情况 项目编号：JH21-211400-01754 项目名称：葫芦岛市消防救援人员人身意外伤害险 包组编号：001 预算金额（元）：1,537,920.00 最高限价（元）：1,537,920.00 采购需求： 类别 保险责任 等待期 保额 备注 身故责任 意外死亡 无 100万 意外事故或因公身故保额100万。 身故责任 疾病死亡 30天 65万 等待期30天，续保无等待期；既往症及其并发症免赔； 重大疾病 重大疾病 90天 10万 25种列明重疾； 1. 恶性肿瘤——重度 2. 较重急性心肌梗死 3. 严重脑中风后遗症 4. 重大器官移植术或造血干细胞移植术 5. 冠状动脉搭桥术（或称冠状动脉旁路移植术） 6. 严重慢性肾衰竭 7. 多个肢体缺失 8. 急性重症肝炎或亚急性重症肝炎 9. 严重非恶性颅内脑瘤 10. 严重慢性肝衰竭 11. 严重脑炎后遗症或严重脑膜炎后遗症 12. 深度昏迷 13. 双耳失聪 14. 双目失明 15. 瘫痪 16. 心脏瓣膜手术 17. 严重阿尔茨海默病 18. 严重脑损伤 19. 严重原发性帕金森病 20. 严重III度烧伤 21. 严重特发性肺动脉高压 22. 严重运动神经元病 23. 语言能力丧失 24. 重型再生障碍性贫血 25. 主动脉手术 90天等待期，续保无等待期； 住院津贴责任 意外住院津贴 无 120元/天 最高给付180天 意外医疗 因意外发生的医疗费（含门诊） 无 3万 含门诊医疗，免赔100元，100元以上90%比例赔付。 残疾责任 意外致残 无 3万 特约注明：意外伤残或因公伤残保额3万。按《军人残疾等级评定标准》民发【2011】218号 文件标准，定级即赔付3万元 医疗责任 团体门急诊住院报销 无 10万 列明121种疾病 1白化病、2半乳糖血症、3苯丙酮尿症、4丙酸血症、5卟啉病、6成骨不全症（脆骨病）、7纯合子家族性高胆固醇血症、8低碱性磷酸酶血症、9低磷性佝偻病、10多发性硬化、11多系统萎缩、12多灶性运动神经病、13多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、14法布雷病、15范可尼贫血、16非典型溶血性尿毒症、17非综合征性耳聋、18腓骨肌萎缩症、19肺囊性纤维化、20肺泡蛋白沉积症、21枫糖尿症、22肝豆状核变性、23高苯丙氨酸血症、24戈谢病、25谷固醇血症、26瓜氨酸血症、27冠状动脉扩张病、28黑斑息肉综合征、29亨廷顿舞蹈病、30肌萎缩侧索硬化、31极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、32脊髓小脑性共济失调、33脊髓性肌萎缩症、34脊髓延髓肌萎缩症（肯尼迪病）、35家族性地中海热、36甲基丙二酸血症、37结节性硬化症、38进行性肌营养不良、39进行性家族性肝内胆汁淤积症、40精氨酸酶缺乏症、41卡尔曼综合征、42莱伦氏综合征、43赖氨酸尿蛋白不耐受症、44朗格汉斯组织细胞增生症、45镰刀型细胞贫血病、46淋巴管肌瘤病、47马凡综合征、48尼曼-匹克病、49黏多糖贮积症、50鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、51帕金森病（青年型、早发型）、52强直性肌营养不良、53全身型重症肌无力、54全羧化酶合成酶缺乏症、55热纳综合征（窒息性胸腔失养症）、56溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、57生物素酶缺乏症、58湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征、59视神经脊髓炎、60视网膜母细胞瘤、61视网膜色素变性、62四氢生物蝶呤缺乏症、63糖原累积病（I型、Ⅱ型）、64特发性低促性腺激素性性腺功能减退症、65特发性肺动脉高压、66特发性肺纤维化、67特发性心肌病、68同型半胱氨酸血症、69威廉姆斯综合征、70戊二酸血症I型、71系统性硬化症、72先天性纯红细胞再生障碍性贫血、73先天性胆汁酸合成障碍、74先天性高胰岛素性低血糖血症、75先天性肌强直（非营养不良性肌强直综合征）、76先天性肌无力综合征、77先天性脊柱侧弯、78先天性肾上腺发育不良、79线粒体脑肌病、80心脏离子通道病、81新生儿糖尿病、82血友病、83遗传性大疱性表皮松解症、84遗传性低镁血症、85遗传性多发脑梗死性痴呆、86遗传性痉挛性截瘫、87遗传性血管性水肿、88异戊酸血症、89婴儿严重肌阵挛性癫痫(Dravet综合征)、90原发性酪氨酸血症、91原发性联合免疫缺陷、92原发性轻链型淀粉样变、93原发性肉碱缺乏症、94原发性遗传性肌张力不全、95长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、96阵发性睡眠性血红蛋白尿、97中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、98重症先天性粒细胞缺乏症、99自身免疫性垂体炎、100自身免疫性脑炎、101自身免疫性胰岛素受体病、102号21-羟化酶缺乏症、103Alport综合征、104Angelman氏症候群（天使综合征）、105Castleman病、106Gitelman综合征、107HHH综合征、108IgG4相关性疾病、109Leber遗传性视神经病变、110McCune-Albrigh综合征、111Noonan综合征、112N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症、113POEMS综合征、114Prader-Willi综合征、115Silver-Russell综合征、116X-连锁淋巴增生症、117X-连锁肾上腺脑白质营养不良、118X-连锁无丙种球蛋白血症、119β-酮硫解酶缺乏症、120遗传性果糖不耐受症、121Erdheim-Chester病 医疗责任 附加医药用品费用报销 无 0.05万 药品费用 备注：投保640人，2403元/人*年，预算1537920元 合同履行期限：具体内容详见标书（公告与标书同时发布，标书见附件） 需落实的政府采购政策内容：具体内容详见标书（公告与标书同时发布，标书见附件） 本项目（是/否）接受联合体投标：否 二、供应商的资格要求 1.满足《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定。 2.落实政府采购政策需满足的资格要求：具体内容详见标书（公告与标书同时发布，标书见附件） 3.本项目的特定资格要求：无 三、政府采购供应商入库须知 参加辽宁省政府采购活动的供应商未进入辽宁省政府采购供应商库的，请详阅辽宁政府采购网 “首页—政策法规”中公布的“政府采购供应商入库”的相关规定，及时办理入库登记手续。填写单位名称、统一社会信用代码和联系人等简要信息，由系统自动开通账号后，即可参与政府采购活动。具体规定详见《关于进一步优化辽宁省政府采购供应商入库程序的通知》（辽财采函〔2020〕198号）。 四、获取招标文件 时间：2021年11月18日 08时00分至2021年11月24日 17时00分（北京时间，法定节假日除外） 地点：辽宁政府采购网 方式：线上 售价：免费 五、提交投标文件截止时间、开标时间和地点 2021年12月15日 09时00分（北京时间） 地点：葫芦岛市公共资源交易中心2楼开标三室、辽宁政府采购网（电子标网站） 六、公告期限 自本公告发布之日起5个工作日。 七、质疑与投诉 供应商认为自己的权益受到损害的，可以在知道或者应知其权益受到损害之日起七个工作日内，向采购代理机构或采购人提出质疑。 1、接收质疑函方式：书面纸质质疑函 2、质疑函内容、格式：应符合《政府采购质疑和投诉办法》相关规定和财政部制定的《政府采购质疑函范本》格式，详见辽宁政府采购网。 质疑供应商对采购人、采购代理机构的答复不满意，或者采购人、采购代理机构未在规定时间内作出答复的，可以在答复期满后15个工作日内向本级财政部门提起投诉。 八、其他补充事宜 （一）参加辽宁省政府采购活动的供应商，请详阅辽宁政府采购网“首页-办事指南”中公布的“辽宁政府采购网关于办理CA数字证书的操作手册”和“辽宁政府采购网新版系统供应商操作手册”，具体规定详见《关于启用政府采购数字认证和电子招投标业务有关事宜的通知》（辽财采〔2020〕298号）。请按照相关规定，及时办理相关手续，因未办理相关手续造成的所有后果，由投标人自行承担。 （二）供应商除在电子评审系统上传投标（响应）文件外，应在递交投标（响应）文件截止时间前提交按采购文件规定的以介质形式（U 盘或光盘）存储的可加密备份文件、备份文件与电子评审系统中上传的投标（响应）文件内容、格式一致承诺函，备系统突发故障使用。供应商仅提交备份文件的，投标（响应）无效。由于供应商自身原因未按规定上传投标（响应）文件的，后果自行承担。 （三）供应商自行准备响应解密所需可以登录辽宁政府采购网并成功进入账号的电脑以及CA数字认证等设备，解密时间：递交响应文件截止时间起至30分钟止。 （四）供应商应随时关注辽宁政府采购网公告信息，并及时获取相关信息，否则由此造成的一切后果，由供应商自行负责。 （五）采购文件领取登记网址：http://www.hldggzyjyzx.com.cn 获取采购文件后，投标供应商须登录“葫芦岛市公共资源交易中心网”，点击“主体交易登录”→“免费注册”→同意→填写信息并确认→进入系统完善信息→提交审核。 咨询电话: 0429－3023831、3023833 九、对本次招标提出询问，请按以下方式联系 1.采购人信息 名 称： 葫芦岛市消防局本级 地 址： 葫芦岛市龙湾新区海星路6号 联系方式： 许忠磊、15141987119 2.采购代理机构信息： 名 称： 葫芦岛市政务服务中心公共资源交易分中心 地 址： 葫芦岛市高新技术产业开发区高新5路47-1号 联系方式： 0429－3023831、3023833 邮箱地址： hldjyzx@126.com 开户行： 葫芦岛银行东城支行 账户名称： 葫芦岛市政务服务中心 账号： 20005675079000048949 3.项目联系方式 项目联系人： 高勇 电 话： 0429－3023831、3023833 评分办法:综合评分法 附件： 注：财政部门鼓励供应商采用保函的方式递交投标保证金，任何采购代理机构在政府采购活动中不得拒收供应商以保函方式递交的保证金。 申请电子保函

p style="text-align: justify "　　2012年，诺贝尔生理学或医学奖授予了英国科学家John B. Gurdon先生和日本科学家Shinya Yamanaka博士，表彰他们将成熟细胞重新编程，转化为可以分化为多种细胞类型的诱导多能干细胞(iPSC)方面的突破性研究。自从在2006年被发现以来，iPSC被誉为能够为再生性医药带来革命的发现。12年已经过去了，它们的研究进展到了那个阶段呢?/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/8fdee30a-2486-4dd7-a816-3f842a0fc0da.jpg" title="2.jpg" alt="2.jpg" width="496" height="352" style="width: 496px height: 352px "//pp style="text-align: center "span style="color: rgb(127, 127, 127) "2012年诺贝尔生理学或医学奖得主John B. Gurdon先生和Shinya Yamanaka博士/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(127, 127, 127) "(图片来源：nobelprize.org)/span/pp style="text-align: justify "　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongiPSC的最初临床试验/strong/span/pp style="text-align: justify "　　在2018年10月的一项外科手术中，京都大学(Kyoto University)的神经外科医生将240万细胞移植到一名帕金森病(PD)患者的大脑中。这些细胞是由匿名捐献者的外周血细胞重新编程成为iPSC，然后再分化生成的多巴胺能前体细胞。研究人员希望它们能够提高多巴胺水平，缓解患者的症状。/pp style="text-align: justify "　　这项手术是临床医生们检测iPSC能否用于治疗疾病的最新尝试。近几年来，日本的科学家们启动了几项临床研究，检验它们在治疗心脏疾病和视网膜黄斑变性方面的功效。而世界其它地方的研究人员在探索将这些细胞转化为治疗从子宫内膜异位到脊髓损伤等一系列疾病的疗法。这些临床研究的启动给人们带来希望，这项获得诺贝尔奖的科学发现终将开花结果，为患者带来创新疗法。/pp style="text-align: justify "　　“我很高兴他们试图将这项技术推入临床期，因为iPSC领域需要证明这些细胞具备成为再生性疗法的潜力。”伊利诺伊大学芝加哥分校的Jalees Rehman博士说。然而，将这一技术推入临床的过程也暴露出开发疗法时需要面对的挑战。/pp style="text-align: justify "　　目前，只有少数患者接受了基于iPSC的治疗。在2014年，一名患有黄斑变性的女性接受了从iPSC分化的视网膜细胞的移植，这些iPSC来自于她自身的细胞。虽然她的视力没有因为这一治疗得到显著改善，但是“iPSC分化细胞的安全性得到了确认”，京都大学的Jun Takahashi博士写道。他也是帮助将iPSC分化为多巴胺能前体细胞的干细胞生物学家，这些细胞被用于植入到PD患者大脑中。他的太太，RIKEN发育生物学中心的Masayo Takahashi博士，生成了在这项临床试验中使用的视网膜细胞。/pp style="text-align: justify "　　去年，有5名患者使用iPSC分化的视网膜细胞治疗同样的眼科疾病，这些iPSC细胞是从其它捐献者中获得的。其中一名患者出现了对移植体的严重但不致命反应，迫使医生摘除移植体。/pp style="text-align: justify "　　更多的临床试验即将开展。明年，心脏外科医生们计划将由iPSC分化形成的心肌细胞组织移植到3名心脏病患者的心脏中，Takahashi博士计划在2022年之前再治疗6位PD患者。这些研究都处于临床试验的最早期。“现在对我们的临床试验做出任何判断都为时过早。”Takahashi博士说。/pp style="text-align: justify "　　在有些研究人员等待临床试验的结果来验证iPSC是否具有再生疗法潜力的同时，另外一些学者正在大幅度推动临床前研究，开发出更多使用它们治疗疾病的方法。例如，加州大学洛杉矶分校的干细胞生物学家April Pyle博士最近开发出一种可能用于治疗杜氏肌营养不良症(DMD)的疗法。这是一种由于编码抗肌萎缩蛋白的基因出现变异而导致的严重疾病。她和她的同事使用CRISPR-Cas9技术在人类iPSC中修复了产生突变的基因，然后将它们分化成为骨骼肌细胞，并且将这些细胞注射到抗肌萎缩蛋白缺失的小鼠肌肉中。“我们能够在肌肉的局部区域恢复抗肌萎缩蛋白的表达。”她解释道。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/a58008f7-08a8-40f6-a434-3fd201ce687a.jpg" title="3.jpg" alt="3.jpg" width="466" height="471" style="width: 466px height: 471px "//pp style="text-align: center "span style="color: rgb(127, 127, 127) "April Pyle博士(图片来源：April Pyle实验室官网)/span/pp style="text-align: justify "　　“我认为这才是开始，”Pyle博士说：“我觉得我们终于将要看到以前辛勤工作带来的成果，在这些最初的临床试验之后将会有许多后续的临床试验。”/pp style="text-align: justify "　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong克服进入临床研究面对的挑战/strong/span/pp style="text-align: justify "　　如今，研究人员已经找出将iPSC诱导分化成为大多数已知细胞类型的方法。但是让这些细胞能够在新的组织环境中承担成熟细胞的功能是需要克服的另一个问题。例如在心脏中，研究人员发现新的干细胞需要与其它细胞在电生理特征方面达成一致。在细胞培养环境下对人类iPSC分化的心肌细胞的研究表明，对这些细胞进行电刺激，让它们在发育的过程中产生收缩，会让细胞更快成熟，意味着它们可能更能够承担在体内需要面对的工作量。/pp style="text-align: justify "　　如何整合新细胞，让它们能够在受伤或疾病组织中生存是另一个问题。“你需要一个特别的基质么?它是水溶胶，还是一个补丁，还是一个类器官?如何能够让这些细胞长期生存?”Rehman博士问道：“这是我们在所有器官中都会遇到的挑战。”/pp style="text-align: justify "　　研究人员已经在使用猴子模型来评估移植过程的效率，Takahashi博士解释道。去年，他的团队证明，在猴子模型中，人类iPSC分化的多巴胺能神经元能够稳定地整合到已有的大脑组织中，这些细胞能够生成多巴胺并且最终可以改善类似PD的症状。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/45a8a316-9e69-4ece-98bb-28e46829043d.jpg" title="4.jpg" alt="4.jpg"//pp style="text-align: justify "　　另一个移植iPSC生成组织的挑战是这些细胞可能触发癌症的风险。这一风险一直存在，因为这些细胞是从增殖能力非常强的细胞中分化而来。为了预防这一风险，Takahashi博士和他的同事们对移植细胞进行严密筛选，过滤掉那些未分化，最可能过度增殖的细胞。同时他们会将这些细胞植入到小鼠身上，检测它们生成肿瘤的可能性。/pp style="text-align: justify "　　然而，“我们无法完全消除肿瘤生成的可能性。” 庆应义塾大学(Keio University)的妇科教授Tetsuo Maruyama博士说。因此，他认为这些手术应该聚焦于非必需器官，例如眼睛或者子宫。他最近成功地从iPSC中分化出健康的子宫细胞，计划用这些细胞来研究子宫内膜异位的机理，并且生成人类子宫内膜在临床使用。/pp style="text-align: justify "　　另一个研究人员经常关注的问题是患者在接受由其它供体产生的iPSC时需要使用免疫抑制药物。例如，Takahashi博士的PD患者在长达一年的时间里需要使用免疫抑制药物，这可能让他们抵抗感染和癌症的能力下降。虽然存在这样的风险，很多研究人员仍然选择使用同种异体的干细胞，主要原因是这一策略在扩大化生产时可以节省时间、成本、和人力。/pp style="text-align: justify "　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong“即用”型iPSC的优势/strong/span/pp style="text-align: justify "　　开发“即用”型iPSC疗法对学术界和工业界都具有很大的吸引力。例如，澳大利亚的生物技术公司Cynata Therapeutics最近完成了一项1期临床研究，使用iPSC分化生成的间充质干细胞来治疗移植物抗宿主病(GVHD)。这种疾病在骨髓移植手术后发生，供体的免疫细胞认为受体细胞是外来物，并且对它们进行攻击，这往往会造成患者死亡。但是间充质干细胞可以分化成熟为一系列不同的细胞类型，抑制供体T细胞的增殖和激活，Cynata公司的产品开发副总裁Kilian Kelly博士说。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201812/uepic/903cbf81-f1f4-4f13-8730-5e80922b8a60.jpg" title="5.jpg" alt="5.jpg" width="520" height="188" style="width: 520px height: 188px "//pp style="text-align: justify "　　这项临床试验中，间充质干细胞通过静脉注射到15名GVHD患者体内，这些患者对类固醇疗法没有响应，预后情况非常糟糕。虽然现在评估疗效还为时过早，但是Kelly博士表示，他很高兴看到其中14名患者的病情得到了显著改善，这是一个好兆头。更便捷的是，免疫排斥对间充质干细胞来说不是一个问题，因为它们不表达触发免疫排斥的特异性抗原。“这意味着我们可以使用从单一iPSC库中获取的细胞来治疗几乎所有人。”Kelly博士说。/pp style="text-align: justify "　　这也是多个机构在开发可以用来大规模开发再生疗法的iPSC细胞库的原因之一。例如，日本政府决定投资2.5亿美元来开发iPSC库存，帮助生物医学研究。捐献这些细胞的志愿者经过精心筛选，包括了不同种类的常见人类白细胞抗原(HLA)类型。这样，这些细胞和人群中的大多数人都具有免疫相容性。在进行移植时，患者可能只需要少量的免疫抑制。这是在使用患者特异性细胞和从随机供体中获得的细胞之间的折中方案。/pp style="text-align: justify "　　综合来看，这些细胞能够与日本人口中70%的人群免疫相容。对于像美国这样的遗传背景复杂的国家来说可能更为困难，但是研究人员已经开始向这个方向努力。一家位于威斯康辛的名叫Fujifilm Cellular Dynamics的公司正在试图开发一个iPSC细胞库，它可以与大部分美国人口相匹配。/pp style="text-align: justify "　　在这些努力继续进行的同时，世界各地的研究人员仍在研究将这些细胞应用于临床的细节。“我们离临床应用越接近，对需要解决的挑战的认知就越清晰，”Rehman博士说：“我认为这是科学发现非常正常的过程。”/pp style="text-align: justify "　　span style="font-size: 14px color: rgb(127, 127, 127) "参考资料：/span/pp style="text-align: justify "span style="font-size: 14px color: rgb(127, 127, 127) "　　[1] Increasing Number of iPS Cell Therapies Tested in Clinical Trials. Retrieved December 4, 2018, from https://www.the-scientist.com/news-opinion/increasing-number-of-ips-cell-therapies-in-clinical-trials--65150/span/p

随着诺华CART细胞治疗商品Kymriah™ 静脉输注悬浮液获FDA批准上市，作为一种新型的生物疗法，利用患者自身免疫细胞对抗癌症，已为我们开启了一个全新抗癌新篇章。利用细胞治疗方法，对抗更多种类的肿瘤，包括实体瘤，如神经胶质瘤，是当前肿瘤免疫治疗的热点。目前CART细胞治疗，也存在不少瓶颈难题，如缺少肿瘤特异性靶点、on-target/off-tumor副作用、通用差和生产制备成本高等问题，而纳米载体可通过“特洛伊木马”效应，联合其他治疗手段，改善细胞治疗中遇到的瓶颈难题。脑胶质瘤是颅内最常见的恶性侵袭性生长肿瘤，临床治疗常采用手术结合放/化疗的方法。一线脑胶质瘤化疗药物替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）可透过血脑屏障，但术后治疗效果并不尽人意。而其他抗肿瘤药物，如紫杉醇等，则因难以透过血脑屏障而不能应用于脑胶质瘤临床治疗。2017年中国药科大学张灿教授课题组在Nature Nanotechnology杂志（影响因子38.986）上发表论文，借助脂质体纳米载体，使用中性粒细胞治疗与化疗药物紫杉醇（Paclitaxel, PTX）联合治疗脑胶质瘤，实现了高效自主引导的药物靶向递送，对原位脑胶质瘤小鼠模型术后的复发起到显著抑制效果。如上流程图所示，，将紫杉醇PTX在体外包裹形成PTX-CL阳离子脂质体，与从小鼠体内分离的中性粒细胞（Netrophils, NEs）孵育，中性粒细胞将PTX-CL吞噬胞内形成细胞制剂（PTX-CL/NEs）。通过尾经脉注射将细胞制剂注入原位脑胶质瘤术后小鼠模型体内，细胞制剂透过血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）到达脑胶质瘤区域。随后被肿瘤区内高浓度炎症因子激活，形成胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps, NETs），将细胞制剂内的紫杉醇脂质体从细胞内释放出来，被脑胶质瘤细胞摄取，从而发挥抗脑胶质瘤作用。在3D胶质瘤细胞模型上，使用Cou6探针（绿色）标记脂质体纳米颗粒，通过共聚焦光学切片观察不同处理条件下的脂质体对3D细胞的浸润情况， Cou6-CL/NEs复合体组能更好的侵入3D肿瘤细胞微球内部（上图d）。在单层G422神经胶质瘤细胞模型上，通过Cou6探针（绿色）标记脂质体／DiR（紫色）标记中性粒细胞／Hoechst（蓝色）标记所有细胞核／PI（红色）标记死细胞，通过显微成像观察不同处理时间点，中性粒细胞释放NETs及对G422胶质瘤细胞的杀伤情况，随着时间的推移，8小时后中性粒细胞释放Cou6，且被G422细胞内吞后造成细胞死亡（上图e）。通过G422细胞存活实验进一步验证，PMA处理的细胞制剂（PTX-CL/NEs）与PTX-CL具有相当的肿瘤杀伤效果（上图f）。 在G422细胞原位接种脑胶质瘤小鼠术后模型上，使用DiR染料标记PTX-CL/NEs，通过小动物活体成像，监测PTX-CL/NEs在不同组织内的实时分布情况，进一步分析发现PTX-CL/NEs能有效透过血脑屏障到达脑部神经胶质瘤病灶区（上图b/e）。从小鼠生存曲线来看，PTX-CL/NEs处理组与其他对照组相比能显著提高治疗效果（上图f），且与病理切片免疫组化结果完全一致（上图g）。 更多最新资讯及用户交流敬请关注BioCon China 2019年度盛会BioCon China 2019年度盛会将在上海举行，本次会议涵盖生物创新药和类似药从早期研发，临床开发、工艺放大到商业化生产，让您一次包揽全局！珀金埃尔默公司作为生物制药行业的仪器&试剂供应商，一直致力于为生物药物研发的科学家们提供全方位的应用方案、优质的服务和开放的交流平台，会议期间珀金埃尔默将举办生物制药研发创新论坛用户交流会，为您提供开放交流平台、前沿资讯及全方位应用方案，欢迎莅临！报告内容皆干货，展台活动亦精彩，期待在A7展位与您见面。卫星会：PerkinElmer生物制药研发创新论坛用户交流会时间：4月19日 16:30-18:00地点：第五届生物药物创新及研发国际研讨会 分会场PerkinElmer展台号：A716:30-16:50生物制药研发及创新征程中，PerkinElmer与您同行！ 讲者：张薇，PerkinElmer市场开发部经理

近日，北京自然科学基金杰青及重点研究专题项目拟资助名单公布，共计68项目，拟资助1.19亿元。　　北京市自然科学基金委员会办公室共接收2020年度北京市自然科学基金杰出青年科学基金项目申请281项。经初步审查、通讯评审、会议评审、基金委六届十一次全体委员会议审定，拟资助41项，资助项目经费4100万元。　　北京市自然科学基金委员会办公室共接收2020年度重点研究专题项目申请130项。经形式审查、会议初审、会议评审、基金委六届十一次全体委员会议审定，拟资助27项，其中：数学项目3项，物理项目6项，生命项目14项，化学项目4项。资助项目经费7800万元。2020年度北京市自然科学基金杰出青年科学基金拟资助项目名单序号学科项目编号项目名称依托单位申请者职称资助金额(万元)1数理科学JQ20001量子引力与伊辛模型清华大学吴昊教授1002数理科学JQ20002二维层状材料的原位调控与量子输运研究北京大学陈剑豪研究员1003化学与材料科学JQ20003具有逻辑特性的金属卤化物延时发光材料：组装、微纳结构及光子学应用北京师范大学闫东鹏教授1004化学与材料科学JQ20004锂硫电池液固反应机制研究北京理工大学黄佳琦教授1005化学与材料科学JQ20005构建智能型DNA纳米器件用于肿瘤精准诊疗国家纳米科学中心李乐乐研究员1006化学与材料科学JQ20006全色有机微纳激光阵列的可控构筑及其显示应用中国科学院化学研究所闫永丽研究员1007化学与材料科学JQ20007低维化学合成材料在超小节点电子器件中的应用北京大学孙伟研究员1008化学与材料科学JQ20008石墨烯生物界面材料北京大学段小洁教授1009化学与材料科学JQ20009面向超声换能器应用的高性能无铅压电陶瓷材料基础研究清华大学王轲副研10010化学与材料科学JQ20010自旋声电子学材料与器件清华大学宋成副教授10011化学与材料科学JQ20011超薄二维材料的可控合成及其原位离子嵌入性能研究北京航空航天大学杨树斌教授10012化学与材料科学JQ20012二维材料范德华异质结构柔性电子器件研究北京科技大学廖庆亮教授10013工程科学JQ20013分布式可重构航天器的系统建模与协调控制研究清华大学孟子阳副教授10014工程科学JQ20014三维超构材料的飞秒激光时空聚焦微纳加工方法及应用北京理工大学李晓炜研究员10015工程科学JQ20015红外微透镜阵列精密高效模压成形研究北京理工大学周天丰教授10016工程科学JQ20016高温高精度自供能无线智能传感系统关键基础技术研究北京航空航天大学李海旺教授10017工程科学JQ20017航空发动机清洁燃烧研究中国科学院工程热物理研究所田振玉研究员10018工程科学JQ20018高温超导直线电机动态失超机理与抑制策略研究中国航天科工飞航技术研究院毛凯研究员10019信息科学JQ20019全景视频感知压缩理论与应用研究北京航空航天大学徐迈教授10020信息科学JQ20020高能效无人机多天线通信理论与技术研究北京航空航天大学白琳教授10021信息科学JQ20021高光谱图像处理与应用研究北京理工大学李伟教授10022信息科学JQ20022基于深度图卷积网络的少样本细粒度图像分类北京交通大学张淳杰教授10023信息科学JQ20023融合人类知识的可信赖跨媒体分析、推理和决策北京交通大学桑基韬教授10024信息科学JQ20024面向5G/B5G的网络架构与关键技术研究中国科学院计算技术研究所李振宇研究员10025信息科学JQ20025无人集群系统分布式规划与协同控制北京大学李忠奎副教授10026信息科学JQ20026仿昆虫微型扑翼飞行机器人基础理论与关键技术北京科技大学贺威教授10027信息科学JQ20027实现波长、光强集成探测的二维材料异质结红外光电探测器研究北京工业大学张永哲教授10028生物科学JQ20028非经典蛋白质分泌和肠稳态调控清华大学葛亮特别研究员10029医药科学JQ20029新形势下基于多维纵向数据的儿童近视预测模型构建及其应用研究首都医科大学附属北京同仁医院李仕明副教授10030医药科学JQ20030ZM融合通过诱导巨噬细胞促进IDH突变型脑胶质瘤级别进展的机制及药物干预研究首都医科大学附属北京天坛医院保肇实副主任医师10031医药科学JQ20031线粒体应激调控心脏衰老的表观遗传机制研究中国科学院动物研究所宋默识研究员10032医药科学JQ20032基于人工智能技术的先天性脊柱畸形多基因致病模型构建及生物学验证中国医学科学院北京协和医院吴南研究员10033医药科学JQ20033基于致心律失常心肌病&ldquo 阜外分型&rdquo 分子机制与转化研究中国医学科学院阜外医院宋江平副主任医师10034医药科学JQ20034基于基因密码子扩展技术的生物医药升级及创新北京大学刘涛研究员10035医药科学JQ20035脑龄个体化影像预测模型的建立和对于脑重大疾病进展预测和疗效评价的研究首都医科大学附属北京天坛医院刘亚欧主任医师10036医药科学JQ20036面向阿尔茨海默病早期精准识别的方法研究和系统构建中国科学院自动化研究所刘勇研究员10037医药科学JQ20037智能纳米机器药物靶向治疗肿瘤国家纳米科学中心李素萍研究员10038医药科学JQ20038自驱动电子医疗器件北京纳米能源与系统研究所李舟研究员10039城建与环境科学JQ20039深部岩体工程动态稳定性分析理论与方法北京工业大学范立峰教授10040城建与环境科学JQ20040持久性有机污染物诱发代谢紊乱的关键分子及毒理机制北京大学万祎研究员10041城建与环境科学JQ20041核废物处理中超铀元素的化学行为和分离机制研究清华大学徐超副教授1002020年度北京市自然科学基金重点研究专题拟资助项目名单序号学科申报编号项目名称依托单位申请者资助经费（万元）课题依托单位及申请人1数学Z20J00005深度神经网络模型的优化理论与算法研究北京邮电大学马占宇200北京邮电大学马占宇北京工业大学黄秋梅2数学Z20J00009基于口腔癌复杂高维多模态数据的统计学习研究中国人民大学许王莉200中国科学院大学孙志华华北电力大学石玉英中国人民解放军总医院顾斌中国人民大学许王莉3数学Z20J00011骨肌多体动力学有限元仿真及其在髋关节疾病中的应用中国科学院数学与系统科学研究院谢和虎200北京大学第三医院徐雁中国科学院数学与系统科学研究院谢和虎4物理Z20J00013层状非常规超导体的探索、物性调控和理论研究中国人民大学雷和畅300中国人民大学刘凯中国科学院物理研究所郭建刚中国人民大学雷和畅5物理Z20J00014新型磁电耦合功能材料的制备、调控与物理中国科学院物理研究所龙有文300清华大学于浦中国科学院物理研究所龙有文6物理Z20J00020基于h-BN的深紫外激子极化激元激光器的研究北京大学王新强300北京大学陶仁春北京大学李新征北京大学王新强7物理Z20J00023面向自动驾驶、机器人等系统的大功率VCSEL芯片及实时高分辨率激光成像雷达研究中国科学院半导体研究所刘安金300中国科学院半导体研究所范松涛中国科学院半导体研究所刘安金8物理Z20J00025基于固态多量子比特系统的量子计算与量子传感中国科学院物理研究所刘刚钦300中国科学院物理研究所许凯中国科学院物理研究所刘刚钦9物理Z20J00034拓扑激光与拓扑慢光中国科学院物理研究所陆凌300中国科学院物理研究所刘荣鹃中国科学院物理研究所陆凌10化学Z20J00040高性能、低成本、长寿命低铂燃料电池催化剂及其共性科学问题研究中国科学院过程工程研究所张海涛300北京化工大学王智谦北京航空航天大学水江澜中国科学院过程工程研究所张海涛11化学Z20J00042氧化物固态电解质合成及其在固态电池中的应用中国科学院物理研究所禹习谦300北京卫蓝新能源科技有限公司付垚中国科学院物理研究所王雪锋中国科学院物理研究所禹习谦12化学Z20J00043纳米氧化物固态电解质的合成和固态电池应用清华大学张强300清华大学张强北京科技大学范丽珍13化学Z20J00046RNA修饰在结直肠癌发病与免疫微环境中的精准分析与功能解析北京大学陈鹏300北京大学贾桂芳北京大学陈鹏14生命Z20J00057基于人工智能的胰岛β细胞分子影像学及机制研究北京大学刘志博300北京大学第一医院邸丽娟北京大学第一医院董爱梅北京大学刘志博15生命Z20J00059荧光-无标记-力学三模态活细胞超分辨率成像系统的研制北京大学陈良怡300北京大学陈良怡北京大学黄建永16生命Z20J00063活细胞弱光智能成像新技术研发及其在细胞应激中的应用清华大学索津莉300中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）张治华清华大学索津莉17生命Z20J00076多发性骨髓瘤发生发展的表观遗传调控机制及其相关纳米药物靶向递送的应用研究北京大学孙露洋300国家纳米科学中心赵潇中国科学院遗传与发育生物学研究所王秀杰北京大学孙露洋18生命Z20J00077基于单细胞多组学图谱的心力衰竭精准诊断与干预研究中国医学科学院阜外医院王利300首都医科大学附属北京安贞医院张聪聪中国医学科学院阜外医院王利19生命Z20J00085单细胞解析消化道肿瘤中免疫细胞功能耗竭的机制和免疫治疗策略清华大学徐萌300中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）韩大力清华大学徐萌20生命Z20J00099AI辅助的前列腺癌多组学精准诊疗关键问题研究北京大学第三医院卢剑300首都医科大学附属北京朝阳医院王双坤北京航空航天大学刘建刚北京大学第三医院卢剑21生命Z20J00101基于机器学习的动脉粥样硬化性脑血管病的深度表型分析及预后研究首都医科大学附属北京天坛医院李子孝300北京航空航天大学刘涛中国医学科学院李姣首都医科大学附属北京天坛医院李子孝22生命Z20J00105基于人工智能的胃癌腹膜转移疗效预测研究北京市肿瘤防治研究所张小田300北京市肿瘤防治研究所史燕杰北京市肿瘤防治研究所张小田23生命Z20J00114基于人工智能和电生理信号分析建模的颞叶癫痫的诊断、检测、干预和机制的研究北京航空航天大学张冀聪300首都医科大学附属北京天坛医院王永刚首都医科大学宣武医院林一聪北京航空航天大学史微北京航空航天大学张冀聪24生命Z20J00121利用CRISPR基因编辑技术探寻造血干细胞自我更新、衰老和骨髓衰竭的分子机制清华大学王建伟300首都医科大学宣武医院孙婉玲清华大学王建伟25生命Z20J00122人源多能干细胞分化视网膜类器官及小胶质细胞联合移植治疗视网膜变性动物模型的研究北京市眼科研究所金子兵300首都医科大学附属北京同仁医院曹绪胜北京市眼科研究所金子兵26生命Z20J00124靶向黏附类GPCR及应用纳米材料方法辅助实现体外胰岛组织的再造北京大学孙金鹏300首都医科大学附属北京朝阳医院刘佳北京大学铁璐北京大学孙金鹏27生命Z20J00129基因编辑与干细胞结合刚柔复合支架用于中枢神经系统损伤的修复及机制研究北京化工大学王兴300北京大学闫军浩中国医学科学院北京协和医院翟吉良北京化工大学薛佳佳北京化工大学王兴

空间代谢组学：单细胞空间代谢流分析新方法原创 飞飞 赛默飞色谱与质谱中国 关注我们，更多干货和惊喜好礼刘甜生物体内的代谢物和脂质不仅是细胞的关键组成模块，它们在信号传导、表观基因组调控、免疫、炎症和癌症发展中同样具有重要作用和意义。代谢组学分析是我们了解、评估生物体、器官和细胞状态的重要方式。而单细胞技术通过展示组织内部甚至单克隆细胞之间的细胞异质性，将生物学研究推进至新维度。质谱成像（MSI）技术可以从样品中创建特定化合物的图像，这些图像是由样品表面获得的数千个质谱生成的。每个记录的质谱都会为图像贡献一个像素，而每个质谱中的峰都可以生成一个图像。与其他成像方法相比，MSI无需化合物标记，可实现非靶向分析。本次与大家分享的是一篇最新发表于bioRxiv上的有关单细胞空间代谢流分析方法的文章[1]。研究人员基于AP-SMALDI Orbitrap平台开发了一种命名为“13C-SpaceM”的新方法，通过13C标记的葡萄糖示踪葡萄糖依赖性脂肪酸从头合成途径（glucose-dependent de novo lipogenesis）。本方法应用超高分辨率的基质辅助激光解吸/电离实现了单细胞质谱成像，并通过全离子碎裂模式（AIF）模拟了脂肪酸分析前处理过程中的皂化反应，对包括甘油磷脂在内的主要脂质中的脂肪酸部分实现了共同分析。超高灵敏度、高分辨质谱检测器为单细胞内脂肪酸同位素检测提供了准确的定性、定量结果。研究人员通过鼠肝癌细胞的常氧-低氧模型，对检测方法进行了验证，确认方法的有效性。之后应用本方法分别检测了ATP柠檬酸裂解酶基因敲降（ACLY knockdown）鼠肝癌细胞以及携带异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的小鼠胶质瘤脑组织切片，通过比较脂肪酸的同位素丰度变化评估脂肪酸从头合成比例以及外源性脂肪酸摄取的变化。分析结果揭示了在脂肪酸从头合成过程中，乙酰辅酶A池（Acetyl-CoA pool）中存在大量的空间异质性，这表明在微环境适应过程中发生了代谢重编程。01研究背景脂质在生物体生命过程中承担着多种重要作用，多数脂质是由脂肪酸合成而来。成年哺乳动物体内的细胞通常由血液中摄取脂肪酸，而脂肪、肝脏以及癌细胞还可以Acetyl-CoA为底物，从头合成脂肪酸[2]。Acetyl-CoA经过一系列代谢反应，可以生成含有16个碳的饱和脂肪酸棕榈酸（16:0），之后棕榈酸发生碳链延长或去饱和反应生成不同的饱和、不饱和脂肪酸，从而影响脂质组成。而Acetyl-CoA同样有多种来源，除了葡萄糖经由TCA循环生成的柠檬酸在ACLY作用下生成Acetyl-CoA以外，在缺氧环境下，葡萄糖后续代谢产物丙酮酸会转化为乳酸，从而无法合成Acetyl-CoA、进入脂肪酸合成途径。在此情况下，谷氨酰胺可通过还原羧化反应生成柠檬酸，进而合成Acetyl-CoA [3,4] 。另有文献报道，缺氧环境下的癌细胞还可以将乙酸作为脂肪酸合成的前体 [5,6] 。而Acetyl-CoA除了作为脂肪酸合成底物以外，对于蛋白翻译后修饰、基因表达等均有重要作用。通过监控脂肪酸合成和Acetyl-CoA代谢间的互动可以帮助我们深入理解癌细胞的生存状态。02分析方法大气压MALDI成像分析是通过AP-SMALDI5离子源配合Q Exactive plus高分辨质谱仪实现的。激光像素设置为 10×10 µ m，激光衰减器角度设置为33°。质谱在负离子模式下采用一级全扫描和全离子碎裂（AIF）扫描模式。AIF模式的隔离范围为 m/z 600-1000，扫描范围为m/z 100-400，分辨率 140k，最大注入时间500 ms，碰撞能量NC 25%。（图1）图1. 单细胞代谢流质谱成像分析流程（点击查看大图）MALDI分析前后，分别应用显微镜检测，确定细胞影像位置及MALDI消融标记位置。通过检测MALDI的消融标记，将其与细胞影像叠加，并通过应用数学公式进行解卷积，从而整合显微镜图像和MALDI图像。实现了应用MALDI成像质谱检测到的单细胞分子轮廓。（图2）图2. 整合显微镜和MALDI-MS分析结果实现单细胞质谱成像（点击查看大图）03鼠肝癌细胞常氧-低氧模型单细胞成像分析鼠肝癌细胞在添加25 mM的12C-葡萄糖或U-13C-葡萄糖后，用含1mM醋酸、2 mM谷氨酰胺和10%透析胎牛血清的无葡萄糖DMEM细胞培养基培养，在37°C、5% CO2的培养箱中在常氧（20% O2）或低氧（0.5% O2）条件下培养72小时。选择72小时的时间点是为了确保棕榈酸的同位素标记已经达到稳态。（图3）在低氧条件下培养的细胞被表达绿色荧光蛋白（GFP）标记。在共培养实验中，常氧和低氧细胞使用胰酶分离，每种条件下混合10000个细胞，在同一张玻璃片上进行培养，并在固定之前允许其附着3小时。图3. 由稳定同位素标记的13C6-葡萄糖生成细胞质Acetyl-CoA以及后续的脂肪酸和脂质合成途径（点击查看大图）通过质谱一级全扫描分析，质谱成像共检测到64种脂质，包括磷脂酸（PA）、磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰丝氨酸（PS）等。具体脂质鉴定结果经过了常规LCMS脂质分析确认。在AIF模式下，检测到了11种含量最高的脂肪酸，相应检测结果同样与常规LCMS分析结果相符。为了验证本方法，研究人员检测了常氧-低氧培养的鼠肝癌细胞混合样本。通过对氨基酸同位素峰的定量分析，发现13C标记的棕榈酸（M0）主要在正常细胞中检出，而缺氧细胞中的棕榈酸以未标记状态（M+0）为主。通过GFP标记结果的对照，证明了本方法可以通过同位素峰分布有效识别不同培养状态的细胞。图4. 在常氧（GFP阴性）和低氧（GFP阳性）条件下的原代鼠肝癌细胞共培养模型的显微镜和质谱成像结果（点击查看大图）图5. 通过GFP标记验证识别不同培养模式细胞的准确性（点击查看大图）04单细胞Acetyl-CoA池标记水平分析研究人员使用了两种表达不重叠的shRNA序列（ACLYkd oligo1和ACLYkd oligo 2）细胞系以及一个对照组细胞系。通过使用1 μg/mL的四环素处理细胞72小时实现了ACLY沉默。质谱成像数据是以10 μm的像素大小获得的，每个细胞的平均面积为550μm2，平均每个细胞有12个像素。通过应用二项式模型计算每个细胞的acetyl-CoA池标记程度p值，从而量化细胞质中acetyl-CoA池中从葡萄糖衍生的同位素标记acetyl-CoA的比例。测试结果与预期相符，ACLYkd细胞中的acetyl-CoA池标记水平低于对照组。值得注意的是，两种ACLYkd细胞之间的差异非常明显。ACLYkd oligo1的结果呈双峰分布，p值的差异明显较大，表明该细胞系存在两个亚群体。其中一个模式显示的p值与对照组相近，说明存在一个“沉默失败”的细胞亚群。ACLYkd oligo1第二个模式具有的p值明显则低于ACLYkd oligo 2，表明ACLYkd oligo 1中还存在一个“强沉默”的亚群，在这些细胞中，沉默效率非常高，导致acetyl-CoA同位素标记比例大幅降低。在ACLYkd oligo 2中，acetyl-CoA池的标记程度以及GFP报告基因强度显示出更均一的分布。M+2峰是最能表现出ACLYkd oligo1细胞中“强沉默”群体的低acetyl-CoA标记表型的质谱峰。M+8峰则为对照组细胞的特征标记峰。M+2和M+8之间的差异可以作为显示异质性的指标，用于展示葡萄糖对细胞质中acetyl-CoA的相对贡献。因此，13C-SpaceM能够检测ACLY敲降细胞中的异质性，并识别不同的亚群体。这种单细胞和空间异质性无法通过整体分析揭示，显示了13C-SpaceM方法的独特优势。图6. 细胞ACLY敲降后acetyl-CoA的同位素标记程度分析（点击查看大图）05肿瘤组学中氨基酸合成异质性的空间组学分析研究人员分析了从横向植入表达突变型异柠檬酸脱氢酶（IDH）和红色荧光蛋白（RFP）的GL261胶质瘤细胞的小鼠大脑组织切片。在采集组织前的48小时，小鼠被喂食未标记的或含有U-13C葡萄糖的液体饮食。首先，研究人员分析了12C-葡萄糖饮食的肿瘤携带小鼠大脑切片中的酯化脂肪酸组成。通过比较质谱TIC与显微镜明场和荧光成像，发现整个大脑（包括肿瘤区域）的质谱离子响应很高（图7a）。测试过程中，肿瘤区域与组织切片的其余部分分别采用10μm和50μm激光分辨率进行分析。对不同脂肪酸的空间分析揭示了在非肿瘤携带的脑半球组织中，脂肪酸丰度存在高度的异质性，我们可以仅根据它们的脂肪酸组成来识别的某些结构，如胼胝体和前连合部，这两个区域都富含油酸（18:1）且棕榈酸（16:0）、硬脂酸（18:0）和花生四烯酸（20:4）的含量低。有趣的是，尽管棕榈酸、油酸、硬脂酸和花生四烯酸在肿瘤和周围的大脑组织中的含量相似，肉豆蔻酸（14:0）和棕榈酸（16:1）在肿瘤组织中则明显增加。与大脑其它部分相比，肿瘤中必需脂肪酸亚麻油酸（18:2）和α/γ亚麻酸（18:3）也明显增高。之后，研究人员分析了喂食含有U-13C葡萄糖饮食的小鼠肿瘤组织，从肿瘤组织中选择性分离出的5种主要从头合成的脂肪酸的同位素分布（图7c）。三种饱和脂肪酸肉豆蔻酸（14:0）、棕榈酸（16:0）和硬脂酸（18:0）的13C摄入丰度较高，同位素分布最大分别可至M+10，M+12和M+14。其中，肉豆蔻酸M+0的强度极低，几乎完全源自脂肪酸从头合成。由于肉豆蔻酸对一些重要信号蛋白的翻译后修饰很重要，这一发现表明胶质瘤可能选择性地上调肉豆蔻酸的合成以促进自身生长。相比之下，两种单不饱和脂肪酸，棕榈酸（16:1）和油酸（18:1）的M+0同位素的相对丰度较高。硬脂酸和油酸的M+2同位素丰度明显增加，表明它们是由未标记的前体（即棕榈酸和棕榈酸）延长形成的。研究人员进一步利用棕榈酸的同位素分布计算acetyl-CoA池中源自葡萄糖的比例，发现肿瘤组织内的该比例同样具有显著的空间异质性（图7d）。图7. 小鼠脑胶质瘤组织内部脂肪酸代谢空间异质性分析（点击查看大图）总结本文作者开发了一种全新的单细胞代谢流成像检测方法，将超高激光分辨率的大气压MALDI与高分辨率、高灵敏度的质谱检测器相结合，对细胞和肿瘤组织内的葡萄糖依赖性脂肪酸从头合成途径实现单细胞层面的空间分析。不仅为单细胞水平空间探测代谢活动提供了新的方法，还为正常和癌症组织中的脂肪酸摄取、合成和修饰分析提供了前所未有的视角。参考文献：1. Buglakova E, Ekelö f M, Schwaiger-Haber M, et al. 13C-SpaceM: Spatial single-cell isotope tracing reveals heterogeneity of de novo fatty acid synthesis in cancer. Preprint. bioRxiv. 2024 2023.08.18.553810. Published 2024 Feb 28. doi:10.1101/2023.08.18.5538102. Rö hrig F, Schulze A. The multifaceted roles of fatty acid synthesis in cancer. Nat Rev Cancer. 2016 16(11):732-749. doi:10.1038/nrc.2016.893. Metallo CM, Gameiro PA, Bell EL, et al. Reductive glutamine metabolism by IDH1 mediates lipogenesis under hypoxia. Nature. 2011 481(7381):380-384. Published 2011 Nov 20. doi:10.1038/nature106024. Wise DR, Ward PS, Shay JE, et al. Hypoxia promotes isocitrate dehydrogenase-dependent carboxylation of α-ketoglutarate to citrate to support cell growth and viability. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 108(49):19611-19616. doi:10.1073/pnas.11177731085. Kamphorst JJ, Chung MK, Fan J, Rabinowitz JD. Quantitative analysis of acetyl-CoA production in hypoxic cancer cells reveals substantial contribution from acetate. Cancer Metab. 2014 2:23. Published 2014 Dec 11. doi:10.1186/2049-3002-2-236. Schug ZT, Peck B, Jones DT, et al. Acetyl-CoA synthetase 2 promotes acetate utilization and maintains cancer cell growth under metabolic stress. Cancer Cell. 2015 27(1):57-71. doi:10.1016/j.ccell.2014.12.002如需合作转载本文，请文末留言。