左氧氟沙星杂质标准品

作者 张立雯 成海平 正文内容 【摘要】本文总结了国家标准中氧氟沙星、左氧氟沙星、盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、甲磺酸左氧氟沙星系列药物的有关物质控制方法，分析了该类药物注册申报中有关物质控制存在的问题，希望能为研发者提供帮助。 【关键词】氧氟沙星、左氧氟沙星、有关物质一、概况 氧氟沙星（Ofloxacin）为合成的第三代广谱氟喹诺酮类抗菌药，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有明显的抑制作用。临床上主要用于敏感菌所致的呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染。氧氟沙星由日本第一制药株式会社研发，于1985年在日本、德国上市，制剂为口服片剂、注射剂等。目前国内已上市的氧氟沙星制剂有片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释制剂、小针、葡萄糖注射液和氯化钠注射液等。 左氧氟沙星（Levofloxacin）为氧氟沙星的左旋体，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点。日本第一制药株式会社于1993年在日本上市销售左氧氟沙星原料及片剂，并现已在英国、美国等多国上市。目前国内上市的左氧氟沙星制剂主要有片剂、小针、葡萄糖注射液和滴眼剂等。另外，国内已批准上市的左氧氟沙星还有其盐酸盐、乳酸盐和甲磺酸盐，三种加酸根的左氧氟沙星均有片剂、胶囊剂、注射制剂等多种剂型上市。二、国家标准中有关物质控制方法比较 氧氟沙星系列药物的有关物质测定国家标准大多采用HPLC法，列表比较见表1。 表1 氧氟沙星系列药物的有关物质测定方法与限度的比较 这些方法有很多相似的地方，如均采用ODS柱，色谱条件与含量测定色谱条件相同，按照主成分自身稀释对照法定量等。但也有一些不同的地方值得关注，作者从以下三个方面来对这些国家标准方法的不同之处进行比较。1、流动相 按照流动相的不同，作者将有关物质测定方法分为六种，具体如下： 方法A：醋酸铵高氯酸钠溶液（取醋酸铵4.0g和高氯酸钠7.0g，加水1300ml使溶解，用磷酸调节pH至 2.2）-乙腈（85∶15）为流动相，在294nm下检测； 方法B：略； 方法C：略； 方法D：己烷磺酸钠[取己烷磺酸钠0.98g，加磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至 1000ml，加0.05mol/L磷酸约500ml，使pH为2.4）]-甲醇（3∶1）为流动相，在293nm下检测； 方法E：磷酸缓冲溶液（溶解27.2磷酸二氢钾在1000ml水中，用磷酸调节pH至2.4）－乙腈（90∶10）为流动相，在294nm下检测； 方法F：己烷磺酸钠[取己烷磺酸钠0.98g，加磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至 1000ml，加0.05mol/L磷酸约500ml，使pH为2.4）]-甲醇（65∶35）为流动相，在230nm下检测。 六种流动相的共同特点是：组成均是酸性缓冲溶液加有机溶剂（甲醇或乙腈）。方法A、B、E未加表面活性剂，方法C、D加有表面活性剂己烷磺酸钠。除方法F在230nm下检测外，其他方法均在294或293nm下检测。2、主要杂质 英国药典收载了氧氟沙星杂质A、B、C、D、E、F共6个已知杂质，依次分别为去哌嗪环、去羧基、去氟、氟取代位置不同、去甲基以及氮氧化的化合物物。英国药典氧氟沙星原料药采用TLC法控制杂质A，采用HPLC法控制其他已知和未知杂质。美国药典重点关注了杂质desfluoroofloxacin，日本药局方重点关注了ofloxacin demethyl substance，均与英国药典的杂质E相同，是氧氟沙星的去甲基化合物，该化合物为氧氟沙星的主要降解产物，光照下极易产生。美国药典给出了desfluoroofloxacin的相应因子为1.13。中国药典没有明确已知杂质，但有关物质检查时采用以下光照降解法进行特殊系统适用性试验，光照试验中产生的杂质即为氧氟沙星、左氧氟沙星的主要杂质。 美国药典中desfluoroofloxacin按加校正因子的主成分自身稀释对照法定量，美国药典氧氟沙星其他杂质和其他国家标准中氧氟沙星或左氧氟沙星所有杂质按不加校正因子的主成分自身稀释对照法定量。有关物质限度的要求详见表1。3、特殊系统适用性试验 氧氟沙星、左氧氟沙星及其盐的含量测定和有关物质检查方法的系统适用性试验除通常的进样精密度、记录时间、理论塔板数等的要求外尚有一项较为特殊的系统适用性试验，其他标准方法采用I法，日本药局方采用II法，详述如下： 特殊系统适用性试验I（光照降解法）：取供试品溶液于无色试管中，用日光灯（2500lux或3500lux）或紫外灯（254nm）照射1小时或3小时或4小时，取此液注入液相色谱仪，记录色谱图，相对保留时间约为主峰1.2处应能检测出色谱峰。 特殊系统适用性试验II（杂质对照品法）：氧氟沙星和杂质E（ofloxacin impurity E CRS，英国药典）或氧氟沙星的去甲基物（ofloxacin demethyl substance）分离度不得低于2.0或2.5。 由于缺少杂质对照品，国内氧氟沙星系列药物的有关物质测定系统试验常常是采用光照降解法。也正是因为缺少杂质对照品，系统适用性试验才显得尤为重要，是考察系统分离能力的重要指标。 另外，左氧氟沙星及其盐的原料和制剂均需检查右旋异构体，方法基本相同，均是采用硫酸铜－L异亮氨酸溶液－甲醇或硫酸铜－D苯丙氨酸溶液－甲醇为手性流动相检测，限度要求不得过0.8%或1.0%。在此就不详加讨论。三、注册申报中存在问题与探讨1、不重视系统适用性试验 氧氟沙星系列药物的特殊系统适用性试验常常被忽视，其实却非常重要。若不做该项试验，就不能保证所采用的系统能将最难分离的相对保留时间1.2倍的色谱峰分离出来，就有可能得到错误的结果。 审评中曾发现申报盐酸左氧氟沙星注射液的某厂家自测盐酸左氧氟沙星含量较药检所检验结果高约5％（含量测定色谱条件与有关物质检查一致）。仔细审查其图谱，发现未按盐酸左氧氟沙星注射液的已有国家标准用光照降解法进行系统适用性试验，且色谱峰明显拖尾。其测定结果偏高很可能是紧随主峰之后的杂质峰包裹进了主峰。 申请人往往会留意进样精密度、理论塔板数这样的常规系统适用性试验，却常常忽略了光照降解系统适用性试验，此种现象在申报资料中占很大比例。究其原因，是试验人员没有理解到此项系统适用性试验的目的和重要性，希望提醒申请人提高对系统适用性试验的重视程度。2、没有杂质个数与含量的详细对比 申报资料中杂质对比研究通常的做法就是按照国家标准方法检验一下自制品和已上市对照药品，若都在标准规定范围内，就认为自制品与已上市药品质量相当。其实这样的做法是对杂质对比的目的和比什么不甚明了的表现。杂质对比一方面要了解自己的产品与已上市品杂质有哪些不同，另一方面要了解制剂过程中有没有新产生的杂质，若有新产生的杂质，应加以控制。所以比较就要落到列表对比杂质的个数与含量上，泛泛地比较杂质总量是不足以说明问题的。 例如，申报盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星的注射剂采用方法D测定的较为多见。在该色谱条件下，相对保留时间为0.23、0.43、1.2左右的杂质峰较常见，其中相对保留时间为1.2的色谱峰是稳定试验中含量有所增加的主要杂质。 另外，统计杂质的个数时要注意“忽略限度”。英国药典氧氟沙星有关物质项下明确规定：Disregard any peak with an area less than 0.1 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a)，即忽略面积小于对照溶液主峰面积0.1倍的色谱峰（0.02％）。中国药典没有这么详细的规定，但从实际操作来看，为增强方法的严谨性和数据的可比性，建议申请人在统计杂质个数时应明确忽略限度。3、强力破坏试验降解程度不合适 有关物质检查方法学验证的重要项目就是通过强力破坏试验考察方法的专属性，但强力破坏试验破坏程度的掌握不尽合理。较容易出现的情况是破坏太轻微，酸、碱、氧化、光照破坏均几乎未产生可检测的杂质，这样就无法判断所采用的色谱条件分离能力是否符合要求，破坏试验失去意义。另一种极端是破坏过度，主峰降解了大半，产生大量重叠的杂质色谱峰，这样很难找到合适的色谱条件将所有的降解产物分离。个人认为，适度的破坏应是采用比贮藏中可能遇到的最强条件稍强烈的条件降解，产生比贮藏中可能产生的稍多杂质，若所选色谱条件能将这些杂质都分离，就是专属性符合要求的。 以上问题是氧氟沙星系列药物审评中经常遇到的问题，希望能为研发者提供帮助，共同努力提高我国仿制药的研发水平。 [img]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2009/07/200907202227_160694_1612824_3.jpg[/img][img]http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2009/07/200907202231_160696_1612824_3.jpg[/img]

10，抽取5个版友）；幸运奖5名(2钻石币)夏天的雪（注册ID：bingwang228）吕梁山（注册ID：shih20j07）莫名其妙(注册ID：moyueqiu)zgx3025（注册ID：v2844608）馨语（注册ID：huangdm）http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2016/11/201611231515_01_1610895_3.jpghttp://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2016/11/201611231515_02_1610895_3.jpg【注意事项】同样的答案，每人只能发一次PS：该贴浏览权限为“回贴仅作者和自己可见”，回复的版友仅能看到版主的题目及自己的回答内容，无法看到其他版友的回复内容。下午3点之后解除，即可看到正确答案、获奖情况及所有版友的回复内容。=======================================================================左氧氟沙星方法：HPLC基质：药品应用编号：101680化合物：左氧氟沙星固定相：Diamonsil C18(2)色谱柱/前处理小柱：Diamonsil C18(2) 5u 200 x 4.6mm样品前处理：样品制备 制备方法：准确量取0.2 ml样品，用0.1 mol/l盐酸溶液溶解稀释至5 ml，待测。色谱条件：分析条件 色谱柱：Diamonsil C18(2)，200×4.6 mm，粒径 5m (Cat#：99602) 流动相：醋酸铵高氯酸钠溶液（醋酸铵4.0g和高氯酸钠7.0g，加水1300ml使溶解，用磷酸调节pH值至2.2）-乙腈（85∶15） 流速：1.0 mL/min 柱温： 30 ℃ 检测器：UV 294 nm 进样量：10 μL文章出处：迪马科技关键字：左氧氟沙星滴，Diamonsil C18(2)，钻石二代，99602，2010药典谱图：http://www.dikma.com.cn/Public/Uploads/images/ZUO.GIF图例：1 左氧氟沙星

[font=宋体]莫西沙星是一种广谱的抗生素，被广泛用于治疗很多种的细菌感染。莫西沙星杂质会影响到药物的安全性和有效性。[/font][font=宋体][/font][font=宋体][/font][font=宋体]1. 影响药物的安全性：如果莫西沙星中的杂质过多或是有毒性较高的杂质，可能会导致药品的毒副作用增加，影响到药品的安全应用。[/font][font=宋体][/font][font=宋体][/font][font=宋体]2. 影响药物的有效性：有一些杂质可能会与莫西沙星发生化学反应，改变其化学结构，从而降低其抗菌活性，影响治疗效果。[/font][font=宋体][/font][font=宋体][/font][font=宋体]3. 影响药物的稳定性：某些杂质可能会影响莫西沙星的稳定性，导致药物质量的降低。[/font][font=宋体][/font][font=宋体][/font][font=宋体]因此，对莫西沙星的杂质进行控制是非常重要的，相关监管部门也对其中的含量有着严格的标准。[/font][font=宋体][font=Calibri]CATO[/font][font=宋体]标准品[/font][/font][font=宋体]在药品的生产过程中，对杂质进行定期的检测和控制，以确保药品的质量。[img=,600,610]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2024/02/202402021649392583_1508_6381668_3.png!w600x610.jpg[/img][/font]

艾沙康唑是一种广谛抗真菌药，用于治疗各种真菌感染。然而，任何药物的生产过程中都可能会有杂质产生。艾沙康唑杂质的作用主要取决于杂质的性质。一些杂质可能无害，而一些杂质可能有害。有害的杂质可能会干扰艾沙康唑的抗真菌效果，增加药物的毒性，或引起不良反应。因此，药物生产中对杂质的控制是非常重要的。药品工艺需要设计成尽可能减少杂质的生成，并需要检测和控制杂质的含量，以确保药物的质量和安全。在药品注册时，也需要提交关于杂质的详细信息和控制策略。总的来说，艾沙康唑杂质对于药物的质量、疗效和安全性等都有重要影响，CATO标准品在药品的研发和生产过程中给予了足够的关注和控制。[img=,606,516]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2024/02/202402021705445515_9017_6381668_3.png!w606x516.jpg[/img]

[font=宋体]◇达沙替尼[/font][font=宋体]杂质[/font][font=宋体] 达沙替尼[/font][font=宋体]，[/font][font=宋体]其英文名为[/font][font='Segoe UI'][color=#05073b][back=#fdfdfe]Dasatinib[/back][/color][/font][font=宋体][color=#05073b][back=#fdfdfe]，）是一种创新的第二代双重酪氨酸激酶抑制剂（TKI），也被称作DASA锡IB或商品名SPRYCEL（施达赛）。[/back][/color][/font][font=宋体]达沙替尼[/font][font=宋体][font=宋体]杂质过抑制[/font][font=Calibri]BCR-ABL[/font][font=宋体]蛋白的活性来发挥治疗作用。达沙替尼能够与[/font][font=Calibri]BCR-ABL[/font][font=宋体]蛋白结合并抑制其激酶活性，从而阻断白细胞的异常增殖，并促进正常白细胞的生成。[/font][/font][font=宋体][font=Calibri] CATO[/font][font=宋体]标准品提供的达沙替尼杂质用途主要是用于分析化学物质和质量控制的化学物质。[img=,603,608]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2024/02/202402062123365450_9441_6381607_3.png!w603x608.jpg[/img][/font][/font][font=宋体][font=宋体] 广州佳途科技股份有限公司，[/font][font=Calibri]CATO[/font][font=宋体]标准品厂家，提供达沙替尼全套[/font][/font][font=宋体]的[/font][font=宋体]杂质，通过全面的检测、高效的沟通、专业的服务和完善的售后，确保所有产品均能现货供应[/font][font=宋体]，[/font][font=宋体]致力于为客户提供高质量的产品和优质的服务，以满足客户在药物研发和质量控制方面的需求。[/font]

头孢呋辛是一种广泛使用的抗生素，主要用于治疗由敏感细菌引起的各种感染。在生产、储存和使用头孢呋辛的过程中，可能会产生一些杂质。这些杂质的存在可能会影响头孢呋辛的纯度和疗效，因此了解和控制这些杂质对于确保药物的安全性和有效性至关重要。头孢呋辛的杂质有多种，其中一些具有特定的CAS号、化学式和分子量。例如，头孢呋辛杂质33（Cefuroxime Impurity 33）的CAS号为929531-94-2，分子式为C16H16N4O9S，分子量为440.38。此外，还有其他一些头孢呋辛杂质，如头孢呋辛杂质A、B、C、D、E、F、G、H等。 CATO标准品提供的头孢呋辛全套的杂质，这些杂质对于药物的纯度和稳定性研究至关重要，也是药物研发过程中不可或缺的一部分。[img=,602,511]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2024/02/202402192104451830_7644_6381607_3.png!w602x511.jpg[/img] 广州佳途科技股份有限公司深知药物研发与质量控制的重要性，CATO标准品厂家，提供头孢呋辛全套的杂质，为客户提供更加精准、可靠的分析标准品，助力药物研发事业的快速发展，以满足客户在药物研发和质量控制方面的需求。[list][*]原创检测区[/list]◇头孢呋辛杂质头孢呋辛是一种广泛使用的抗生素，主要用于治疗由敏感细菌引起的各种感染。在生产、储存和使用头孢呋辛的过程中，可能会产生一些杂质。这些杂质的存在可能会影响头孢呋辛的纯度和疗效，因此了解和控制这些杂质对于确保药物的安全性和有效性至关重要。头孢呋辛的杂质有多种，其中一些具有特定的CAS号、化学式和分子量。例如，头孢呋辛杂质33（Cefuroxime Impurity 33）的CAS号为929531-94-2，分子式为C16H16N4O9S，分子量为440.38。此外，还有其他一些头孢呋辛杂质，如头孢呋辛杂质A、B、C、D、E、F、G、H等。CATO标准品提供的头孢呋辛全套的杂质，这些杂质对于药物的纯度和稳定性研究至关重要，也是药物研发过程中不可或缺的一部分。广州佳途科技股份有限公司深知药物研发与质量控制的重要性，CATO标准品厂家，提供头孢呋辛全套的杂质，为客户提供更加精准、可靠的分析标准品，助力药物研发事业的快速发展，以满足客户在药物研发和质量控制方面的需求。

依度沙班，作为一种抗凝药物，被广泛应用于预防和治疗血栓形成。然而，与其他药物一样，依度沙班在生产过程中也可能产生杂质。这些杂质的存在可能会影响药物的安全性和有效性。为了确保依度沙班的质量，科学家们引入了CATO标准进行杂质分析。CATO标准是一种先进的分析方法，可以帮助研究人员准确地检测和衡量依度沙班中的杂质。通过对比和分析，我们可以清楚地了解杂质的种类、数量以及可能对药物产生的影响。这一标准的应用，不仅提高了依度沙班的生产质量，也为我们提供了一种有效的质量控制手段。在实际应用中，CATO标准品发挥着重要的作用。首先，它能够准确鉴定和量化依度沙班中的杂质，为药物的质量控制提供科学依据。其次，通过与标准品的比对分析，研究人员可以深入了解杂质的来源和性质，从而优化生产工艺，降低杂质的产生。此外，CATO标准品还可以用于评估杂质的毒性和风险，为药物的安全性评价提供有力支持。随着研究的深入，CATO标准在依度沙班杂质分析中的应用将不断优化和完善。通过科学的分析和严格的控制，我们能够确保依度沙班的安全性和有效性，为患者的健康提供更好的保障。同时，这也将推动药物生产的科技进步，造福更多患者。[img=,602,559]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2024/02/202402021907159831_6894_6381568_3.png!w602x559.jpg[/img]广州佳途科技股份有限公司是一家专业的CATO标准品生产厂家，目前公司库存有全套乐伐替尼杂质，能够提供相应的系列图谱和产品COA证书，并且支持买家溯源。

◇帕唑帕尼杂质 帕唑帕尼杂质是在帕唑帕尼药物制备或存储过程中可能产生的物质。帕唑帕尼杂质有多种，其中一些具有特定的CAS号、化学式和分子量。例如，帕唑帕尼杂质（Pazopanib Impurities）的CAS号为59816-94-3，化学式为C22H22N8，分子量为398.46。此外，帕唑帕尼杂质还包括一些异构体和其他结构类似物，如Pazopanib Isomer等。 CATO标准品提供的帕唑帕尼全套的杂质，这些杂质对于药物的纯度和稳定性研究至关重要，也是药物研发过程中不可或缺的一部分。[img=,605,510]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2024/02/202402192050040241_6306_6381607_3.png!w605x510.jpg[/img] 广州佳途科技股份有限公司深知药物研发与质量控制的重要性，CATO标准品厂家，提供帕唑帕尼全套的杂质，为客户提供更加精准、可靠的分析标准品，助力药物研发事业的快速发展，以满足客户在药物研发和质量控制方面的需求。