氟替卡松中间体标准品

药物成品之前的都是中间体。根据产品特点及工艺情况，综合确定关键中间体，关键中间体需要制定质量标准，并检验控制。对于注射剂而言，关键中间体一般是指在配液罐中完成调配的药液。对于注射剂产品，一般会将性状、含量、pH值列为中间体检查项，参考成品的质量标准，将含量和pH值的限度收一收。但光是这样做就有些粗糙了，我们应该根据剂型的特点，产品的特点，有目的地设定中间体检查项，更好地做好产品的质量控制。一、性状对于无色溶液，一般简单地规定“无色澄明液体”即可。但对于有色溶液，特别是灭菌后颜色会加深的产品，建议中间体增加溶液颜色检查项。这样一旦成品颜色比正常情况要深，便于分析是配液工序还是灭菌工序发生的异常。有些冻干产品，随着药液储存时间的延长，溶液颜色也逐渐加深，而一旦冻干开始，颜色即不再变化。这类产品更应建立溶液颜色检查项，并以此检查项确定配液灌装工序的储存时限。基于中间体检查需要简单、快速的特点，一般对比色号即可，不建议使用溶液颜色测定仪。二、含量可以认为，制剂成品的含量控制限度即是药物可以在人体内起效的限度，低于这个限度，药效降低。而制定中间体含量标准的目的就是要保证含量在药品有效期内符合其质量标准。对于非常稳定的品种而言，假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，那么中间体含量限度定在95.0%-105.0%即可；假如成品的含量限度是95.0%-105.0%，中间体含量限度可定在97.0%-103.0%。由于含量在效期内基本不会发生变化，中控范围只需能够包容检测方法产生的系统误差。对于储存期间含量逐渐下降的品种，中控含量限度除了要包容方法的误差外，还要包容含量降低的幅度。假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，含量在效期内预期降低6%，检测误差不会超过2%，则中控限度应定为98.0%-102.0%。对于冻干产品，由于其标示量和水针不同，影响产品含量的还包括装量。灌装机总是有精度误差的，因此在制定中控含量标准时，还应考虑这一因素。下面用一张图表示某冻干产品制定中控含量限度的思路。 对于其他特殊情况，如采用半透性包材包装的注射剂，也应根据其特点制定做相应的调整。此外，由于尚未灌装的药液不存在标示量这一概念，注射剂的中控含量采用浓度表示（如4.8-5.2mg/ml）较为规范。为了方便理解，企业可以在内部文件中注明浓度对应的百分比。如4.8-5.2mg/ml（96.0-104.0%）。三、pH值大多数的注射剂都对pH值非常敏感，一般不能将成品的pH值标准简单收紧作为中控pH值范围。如硫酸阿托品注射液，中国药典规定pH3.5-5.5，但pH低于4时水解速度明显下降；又如氨茶碱注射液，USP规定pH8.0-9.0，但事实上pH低于8.5原料根本无法溶解。因此，一般以药物最适的pH值范围作为中控范围，同时注意不要触及成品pH值的上下限。四、渗透压摩尔浓度因为渗透压的检测方法非常简单快捷，所以建议成品有渗透压检测项的也在中间体制定，有时投料出现偏差能及时发现。所有的输液产品都会规定渗透压检查项，水针品种用法中包含有静脉推注给药方式的要进行渗透压检测。需要注意的是，有的产品，虽然给药方式是静脉推注，但并不等渗。如地西泮注射液和托拉塞米注射液，限于API溶解性或稳定性的原因，处方中加入了较大量的有机溶剂，形成高渗溶液。这类产品建议也增加渗透压检查项，对产品质量形成更有效的控制。五、有关物质一般终端灭菌的注射剂不需在中间体进行有关物质检测。对于极不稳定的某些产品，如易水解的冻干制剂，可在中控中加有关物质项。并以此验证配液和灌装的试产。六、抗氧剂按照要求，制剂产品放行标准应包括所含的抗氧剂的含量测试，以保证有足够的抗氧剂保留在制剂中，能在整个货架期和所拟的使用期间一直对制剂起到保护作用。 依据上述理念，亚硫酸盐这类属于还原剂的抗氧剂的含量还是非常有必要定在中控标准中的，因为配液及药液在配液罐放置过程中，亚硫酸盐即在被消耗。而依地酸二钠的含量不会发生变化，因此无需进行控制。EMA在《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》（Guideline on Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product）中也指出抗氧剂应提供药品生产过程中的控制方法，但不适用于增效剂，如依地酸二钠。七、微生物负载对于注射剂的微生物负载，国内的GMP有很明确的规定，即：对于除菌过滤前非最终灭菌产品微生物的限度标准一般为：10CFU/100ml对于最终灭菌的无菌产品微生物的限度标准一般为：100CFU/100ml但对于微生物负载的取样位置，各企业却有不同的做法。有的企业会在配液罐中取，有的企业会在药液过0.45μm滤芯后取。后一种做法的依据是：GMP中规定最后一步除菌过滤前，料液的微生物含量应不大于 10CFU/100ml。但其实这样做是有些违背GMP理念的。在欧盟《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》中，有如下描述：In most situations, a limit of NMT 10 CFU/100 ml (TAMC) would be acceptable for bioburden testing. If a pre-filter is added as a precaution only and not because the unfiltered bulk solution has a higher bioburden, this limit is applicable also before the pre-filter and is strongly recommended from a GMP point of view. A bioburden limit of higher than 10CFU/100 ml before pre-filtration may be acceptable if this is due to starting material known to have inherent microbial contamination. In such cases, it should be demonstrated that the first filter is capable of achieving a bioburden of NMT 10 CFU/100 ml prior to the last filtration. Bioburden should be tested in a bulk sample of 100 ml in order to ensure the sensitivity of the method. Other testing regimes to control bioburden at the defined level should be justified.翻译如下：大多数情况下不超过10 CFU/100 ml（TAMC）的限度对于生物负载测试是可接受的。如果仅作为预防措施添加预过滤器而不是因为未过滤溶液具有更高的生物负载，则此限度也适用于预过滤器，并且从GMP的角度强烈推荐。如果由于已知具有固有微生物污染的起始物料，则预过滤前的生物负载限度高10CFU/ 100ml是可接受的。在这种情况下，应该证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到不超过10CFU/100ml的生物负载。生物负载应在100ml的样品中进行测试，以确保该方法的灵敏度。其他在特定浓度控制生物负载的测试方案应该是合理的。 显然，欧盟是建议在配液罐中取样进行微生物负载检测的。GMP的一个核心理念即是“可控”。要知道即使药液微生物负载很大了，经过预过滤滤芯后也会有几个数量级的下降。数据虽然好看了，但焉知预过滤前未知的微生物负载会不会导致细菌内毒素的失控？有的营养性药物，浓度大，确实适合微生物生长，但如果确知微生物的种类，在可控的前提下进行预过滤，是可以接受的。八、细菌内毒素建议在配液罐中取药液进行检测，与中控含量检测同步进行。九、可见异物、不溶性微粒这两个检查项可以取药液过滤后的样品，取滤芯后或灌装初始样品，各企业可以按照自己的习惯进行管理。不溶性微粒的中控标准制定必然是1ml药液含有多少微粒，而制剂成品的标准是每支样品中含有多少微粒。应注意换算关系，确保中控标准严于成品标准。

在 BBC 纪录片《蓝色星球》第二季中，担任解说员的“世界自然纪录片之父”大卫爱登堡（David Attenborough）为了探究二氧化碳对海洋的危害，拜访了一位科学家。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）后者把稀释的酸倒向水中，结果贝壳开始“消失”。贝壳由碳酸钙构成，而酸会溶解它们。构成珊瑚礁的材质，和贝壳是一样的。科学家认为，在 21 世纪之前，珊瑚礁有可能会消失。背后的“罪魁祸首”便是二氧化碳，它们溶解在海水中会变成碳酸。空气中的二氧化碳越多，海水酸性就越强，“死去”的珊瑚礁就越多。有证据显示，燃烧矿物燃料是造成二氧化碳浓度上升的主要原因。因此，全球许多国家都在致力于碳中和。实现“双碳”目标（2030 年前碳达峰、2060 年前碳中和）是中国为应对全球气候变化做出的重大战略决策和庄严承诺，也是构建人类命运共同体和促进人与自然和谐共生的必然选择。其中的战略路径选择之一，是实现碳化工与碳利用产业结构重构，比如利用风能、水能、太阳能等可再生能源，将CO2电催化成为高附加值的化工产品和化学燃料。目前，在用于CO2还原反应的各类催化剂中，铜（Cu）基材料是最具潜力的催化剂，因为其能直接将CO2电催化还原为多种高碳氧和碳氢化合物。此外，人们还可通过调整铜催化剂的形貌、晶面、孔径、颗粒间距离、次表面原子和晶界等参数，来实现特定的催化反应活性和选择性。因此，在实际的电化学反应条件下，原位研究铜表面上CO2的电催化反应、及其反应中间体是非常重要的，这有助于我们更深入地了解 CO2电催化反应机理，并借此设计出更合理、高效的催化剂。尽管目前许多原位表征测试技术，比如表面增强拉曼光谱（SERS，Surface-Enhanced Raman Scattering）、表面增强红外吸收光谱（SEIRAS，Surface-enhanced infrared absorption spectroscopy）、衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR，Attenuated total reflectance-Fourier transform infrared）、X射线吸收光谱、和X射线光电子光谱等，在研究CO2电催化还原反应中取得了快速的发展。但是，如何全面识别其众多表面反应中间体、理解其表面吸附物种之间的相互作用，仍然是一个巨大的挑战。基于此，南京工业大学材料化学工程国家重点实验室邵锋团队及其合作者针对上述挑战，结合运用电化学-壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱 （EC-SHINERS，electrochemical shell-isolated nanoparticle-enhanced Raman spectroscopy）技术、以及从头算分子动力学（ab initio molecular dynamics，AIMD）模拟，对铜表面的一氧化碳电催化反应过程进行系统而深入的研究，首次用全光谱（40-4000cm-1）观测了多种关键反应中间体，指认了中间体的特征拉曼峰，提出了表面吸附物种相互作用机理，并通过同位素标记实验进一步获得证实。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）概括来说，本研究主要关注CO2电催化还原反应中间体和机理的基础研究，以期指导新型高效铜催化剂的设计与制备。▲图 | EC-SHINERS 技术示意图、（FDTD，Finite-difference Time-domain）以及 AIMD 模拟示意图（来源：PNAS）近日，相关论文以《原位光谱电化学探测铜单晶表面一氧化碳氧化还原过程》（In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces）为题，发表在 PNAS 上[1]。邵锋教授（南京工业大学）担任第一兼通讯作者，李景国博士（瑞典乌普萨拉大学）和兰晶岗博士（瑞士洛桑联邦理工大学）担任共同通讯作者。▲图 | 相关论文（来源：PNAS）邵锋表示：“（投稿期间）印象最深的一个插曲，是在我们的返回第一轮审稿意见大概两个月后，编辑给我发来邮件说其中的一个审稿人失去联系了，准备再重新找一个新的审稿人开启新一轮的审稿。”而当时正是俄乌冲突发生最激烈的时候，并且欧美也开始了各类制裁和限制俄国和俄裔人士的风潮。课题组担心其中之一的审稿人可能是俄国或俄裔科学家，因此，或多或少会受到了一点影响，也耽误了审稿的进程。“因此我们的论文从投稿到接收，确实经历耗时很久。虽然虚惊一场，好在最后还是得到了编辑的肯定，最终论文被接收了！”邵锋说。同时审稿人表示，论文的光谱实验部分非常令人兴奋，包含大量有价值的信息，对研究反应机理非常有帮助。此外，理论计算部分质量也很高，预测了各种可能中间体的特征振动图谱，并能与实验结果很好地吻合。其还称，这是一项非常扎实的工作，进行了大量的控制实验和对比实验，同时结合了 AIMD 计算，故论文的论证路线和数据分析令人信服。此外，审稿人也提出了非常重要的建议：即对于特征拉曼峰的归属指认，如何排除其他接近的拉曼峰的重叠与干扰？例如，课题组首次观测并指认了 1220 和 1370cm-1 处的拉曼峰，为 CO-CO 耦合后迅速夺取表面水分子的质子而形成的*HOCCOH 中间体的特征峰。然而，这些峰的位置与反应过程中共存的 *HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– 等表面中间体的拉曼峰十分接近。因此，该团队需要进行严格的对比实验，来排除可能的重叠与干扰。通过控制实验和理论计算相结合，课题组对这些中间体的特征拉曼峰进行了明确归属，并由此提出了相应的电催化反应机理和路径。研究中的第一步是对原位检测技术的选择。鉴于其具有明确的表面状态以及光电性质，铜单晶表面被用作电催化反应基底。常用的 SERS 技术很难应用于单晶界面研究，而基于红外的光谱技术又难以提供低波数范围（800cm-1 ）的电化学界面研究。而改进的 SHINERS 技术突破了这些瓶颈，可应用于铜单晶表面的全光谱电化学研究（40-4000cm-1 ），并表现出极高的表面检测灵敏度和重现性。该技术的主要特色在于利用的超薄、致密、惰性的壳层（2~3nm 厚的 SiO2 或 Al2O3）来隔绝金属纳米颗粒（Au 或 Ag 等）与被检测基底，由此避免纳米粒子上吸附的杂质分子、以及纳米粒子与基底间的电荷转移带来的干扰，从而提供更加真实、准确的拉曼检测信号。▲图 | 不同条件下的原位 EC-SHINERS 光谱图（来源：PNAS）第二步是理论模拟方法的选择。一般而言，基于密度泛函理论 （DFT，density functional theory） 的静态计算，并不适合电化学表面吸附物的振动谱图分析，这是因为溶剂和反应中间体之间的动态相互作用（如氢键），会强烈影响相关界面吸附物的振动模式。值得注意的是，基于 DFT 的 AIMD 计算可以顾及整个电化学界面，并以量子力学的形式来模拟每个时间步长下的界面电子结构和动力学，使得研究者们可以将理论模拟与真实电化学反应联系起来。在本研究中，该团队的 AIMD 计算明确考虑了非简谐振动模式、分子内/分子间的耦合以及溶剂的动力学，最终成功预测了表面反应中间体的振动态密度（VDOS，Vibrational Density of State），为模拟反应动力学提供了一个非常有前景的工具。▲图 | AIMD 模拟的不同反应中间体的振动图谱（来源：PNAS）第三步是反应中间体的识别。为深入了解一氧化碳在铜单晶表面的氧化还原反应过程，课题组将电化学 SHINES 技术与 AIMD 计算相结合，识别了众多共存的中间体及其竞争反应途径。例如，一氧化碳吸附、CO-CO 耦合、一氧化碳氧化和氢化反应，以及界面处的 Cu-Oad/Cu-OHad 等表面吸附物种，并通过对照实验和同位素标记实验进一步证实。期间，为获得准确的反应中间体指认，该团队尽可能以更广泛的角度，来考虑不同的反应路径的复杂性，其中包括：1. 不同反应电压（+0.2 至-0.8 V）；2. 不同反应氛围（CO 与 Ar 饱和溶液）；3. 不同反应阳离子（CsOH、KOH 与 LiOH）；4. 不同反应晶面（Cu(100）、（111）与（110）晶面5. 不同反应 pH 值（CsOH、CsHCO3 与 CsCl 溶液）；6. 不同同位素标记（13CO 与 D2O 溶液）；7. 不同中间体的稳定性（*OCCO、 *HOCCO, 和*HOCCOH物种）。8. 不同特征峰的重叠（*HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– ）等。值得注意的是，课题组的 AIMD 的计算还表明，溶剂水分子不太可能与铜表面吸附的一氧化碳形成氢键，这意味着 *CO 在较低的过电位下，难以直接从溶剂水分子里得到质子进而形成 *COH/*CHO。与此同时，之前文献报道的 *OCCO 和 *HOCCO 作为 C-C 耦合的关键中间体，它们在铜表面依旧拥有较高的反应活性而发生进一步的反应，最终形成 *HOCCOH 中间体。其中，吸附于铜表面的水分子可以作为质子源参与反应，同时还能留下 Cu-OHad 这一表面吸附物种。下一步，该团队计划开展基于新材料的 CO2捕获富集、催化转化与产物分离耦合的过程研究，以提高传统反应过程的资源和能源利用率为目标，助力“双碳”目标的高质量实现。参考资料：1.Shao, F., Wong, J. K., Low, Q. H., Iannuzzi, M., Li, J., & Lan, J. (2022). In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(29), e2118166119.

关于发布“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南的通知各有关单位：　　为贯彻落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》，满足我国科学研究对试剂需求日益增长的需要，科技部在认真总结前期工作的经验、成果并广泛征求各有关部门(单位)、地方对科研用试剂提出的需求的基础上，决定启动“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”。通过本项目的实施，将进一步完善产学研相结合的机制，在政府的引导下构建更加完善的科研用试剂产学研用联盟 发挥和提升我国科研用试剂的自主创新及产业化的能力，进一步推动我国科研用试剂行业的稳步发展，为科研提供更有力的支撑。　　为充分调动各方的积极性，促进科技资源优化配置，公平、公开、公正地选择课题承担单位，科技部对本项目的课题采取公开申报，择优委托的方式选择课题承担单位，现将项目课题申报指南发给你们，请按照指南要求，做好组织申报工作。　　联系人：王建伦 010-58881698　　　　　　wangjl@most.cn　　附件：“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南　　科技部科研条件与财务司　　二〇〇九年六月二十三日

苦味胺作为关键中间体用于合成DATB、TATB等高能材料，在染料行业被用于制备2,4,6-三硝基苯肼的前体。Scheme1: 对硝基苯胺一步硝化法制苦味胺&bull 先前苦味胺的合成主要是通过邻/对位硝基苯胺的再硝化得到（scheme1），但是硝酸会氧化氨基导致收率下降。有报道称，苦味胺可通过苦味酸和尿素（摩尔比1:3）在173℃@36hr 条件下合成得到，但收率仅有88%。这条路线的风险主要是高温和较长反应时间带来的潜在过程安全风险。截至目前，文献中报道大规模生产苦味胺的工艺具有很大的安全风险且难以放大。&bull 微反应器为此反应提供了机会，在微反应器中，极佳的传热和传质效率可以大大缩短反应的停留时间，在任何时间点上都只有很少量的原料、中间体和产物，对于高能材料而言可显著提升反应的安全性。来自印度的Ankit Kumar Mittal等人开发了一种从对硝基甲醚到苦味胺的连续合成路线（scheme2）。Scheme2: 对硝基苯甲醚两步法制苦味胺&bull 首先进行了step-1的条件筛选和优化，分别优化了不同的温度、停留时间和硝酸用量（Table1）：Table1: step1连续合成条件筛选和优化 &bull 根据实验结果，选择硝酸用量2.5e.q.，温度80℃，停留时间2.5min，此条件下中间体TNAN含量最高且杂质苦味酸含量相对较少。&bull Step-1放大至16ml盘管中生产，15min可以得到6.27gTNAN，相当于25g/hr的产量，分离收率90%，纯度99%。&bull 同时做了step-1的连续流和釜式工艺的结果对比，釜式75min仅能达到25%收率，而连续流2.5min就可以达到90%的收率（Table2）：Table2: step-1釜式和连续流工艺对比&bull 随后进行了step-2的条件筛选和优化，NH3 用量5.e.q.，温度70℃，停留时间30s，苦味胺纯度100%（Table3）：Table3: step-1连续合成条件筛选和优化 &bull Step-2放大由于受到设备（10ml盘管）自身参数的限制，选择了60℃和1min的停留时间，15分钟可以拿到6.68g产品，相当于26g/hr的产能，纯度99%。Scheme3: step-2放大&bull 总结：&bull 1. 使用微反应器成功开发了苦味胺的连续合成工艺，产能26g/hr&bull 2. 两步的条件都很温和，可以在优化后的条件下成功放大&bull 3. 该工艺可以安全、经济地进行苦味胺的工业化生产&bull 4. 后续结合自动监控装置可以更有效地保障工艺的安全性和稳定性参考文献：An Asian Journal Volume 18 Issue 2 Pages e202201028 Journal---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------集萃微反应创新中心： 打造微通道反应器定制开发、绿色合成工艺研发、化工连续化与自动化生产技术、化工在线检测与在线数据处理平台；提供连续化、自动化、智能化生产技术、化工高效分离技术、副产物的高效回收与综合利用、在线检测与大数据收集等，实现化学合成生产过程 “连续化、微型化、信息化、智能化”。如您有连续流工艺开发、转化方面的需求，欢迎联系我们！

欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号，点击图片报名一、早期药物发现一个自身免疫性疾病的治疗药物发现项目中，2H-吲唑类化合物被鉴定为高效的选择性TLR 7/8拮抗剂。在先导化合物发现阶段，化合物12被确定可进一步进行体内药效实验研究。图1. 微克级样品的合成路线药物的早期发现使得化合物12和作为关键中间体的化合物5（2H-吲唑）的需求迅速增加。项目团队认识到，该微克级的合成路线可能会在进一步批量放大中产生问题。分离不稳定、潜在危险的叠氮化物中间体4及其在热环化为2H-吲唑5的工艺过程中有安全性的隐患。【考虑到连续工艺在处理高活性、不稳定化合物方面具有的优势，从间歇反应切换到连续流工艺的多个驱动因素中，安全性是最重要的一个因素。在需要快速合成化合物的早期临床前阶段，流动化学作为一种新技术可以大大加快开发过程。】二、连续流工艺探讨针对100克及以上规模的合成，团队启动了流动化学的工艺研究，其主要目标是保持反应体积尽可能小，精确控制反应条件，并避免在任何时间内反应混合物中危险且不稳定中间体的积累。1. 间歇式工艺的连续流技术评估图2. 2H-吲唑类化合物5a的三步合成将氨基醛2a转化为叠氮化物4a，间歇式工艺采用了在酸性条件下使用亚硝酸钠的重氮化方案，然后在0°C下添加叠氮化钠。该反应通常在三氟乙酸（TFA）作为酸性介质和溶剂的存在下进行，可以获得高收率的结果，并常规用于小规模合成。【但含有叠氮化物4a的反应混合物形成的悬浊液明显不适合流动化学筛选。而当该反应在水和盐酸的混合物中进行时，观察到明显较低的产率和大量副产物的形成。考虑到下一步反应，叠氮化合物4与氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的热环化反应仍然面临不适合连续流工艺的固体溶解问题。】研究团队首先需要找到合适的反应溶剂和试剂，对这两步反应来说，合适的溶剂既要溶解所有的物料，又要保持高的转化率。其次，作为另一个重点考虑的事项，需要避免叠氮化合物中间体4的分离。2. 叠氮化合物4a生成的连续流工艺开发 1）溶剂的选择研究者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和叠氮化钠，但仅得到了20%的转化率。接着，研究者发现利用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与三氟乙酸组合，可以将反应体系中的物质完全溶解，并得到了很高的转化率。而其它酸的应用，如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等，仍会造成沉淀的生成或者反应的转化率降低。2）工艺条件筛选对该反应仔细的研究揭示，需当亚硝酸钠完全消耗后再向反应混合物中添加叠氮化钠，如果过早加入叠氮化钠，它将立即被第一反应步骤中剩余的未反应的亚硝酸钠所消耗。图3. 叠氮化合物4a的连续流工艺流程【Entry 3的实验条件连续稳定运行60分钟，可产中间体16g/h，完全满足下游实验的需要。】3. 2H-吲唑5a连续流工艺开发在完成重氮化及叠氮取代的连续流工艺开发之后，研究团队继续研究铜催化环化的连续流工艺。1）间歇式工艺缺陷间歇式反应中，10% mol的氧化亚铜在体系中悬浮性差，不适合用于连续流工艺。对于流动反应而言，80°C下反应90分钟的时间太长，会导致不可接受的低生产率。这种环化反应的收率通常合理的范围在70−80%，研究团队使用LC-MS鉴定了两种主要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。图4. 2H-吲唑 5a反应路径及副产物确认2）对铜催化剂和配体的筛选研究者发现，在1当量TMEDA存在下，0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反应筛选后，研究者确定了流动条件下环化的合适参数。含有0.1当量碘化铜（I）和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分钟的停留时间内，完全转化为吲唑5a。使用LC-MS分析反应混合物表明，叠氮化物4a被完全消耗，得到产物5a、氨基醛2a和亚胺8a，其比例分别为91.5%、3.4%和5.1%，与之前使用的间歇式工艺相比，有了显著的改进。3）停留时间及铜盘管催化为了缩短停留时间和提高生产率，研究者在寻求用更具反应性的催化剂代替碘化铜（I）和TMEDA过程中发现，内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反应。推断在铜线圈的内表面上形成了少量的氧化铜（I），起到有效催化该反应的作用。图5. 铜盘管反应器催化反应作为概念证明，制备了0.32M的4a溶液，该溶液已与1.2当量的胺6在甲苯中混合，并在120°C下泵送通过铜盘管，停留时间为20分钟。使用色谱法进行处理和纯化后，分离出5.6g吲唑5a，产率为85%，纯度为98%（图5）。4. 重氮-叠氮-环合三步全连续合成2H-吲唑类化合物图6. 2H-吲唑 5b的连续流工艺结果利用上述研究结果，研究者同样进行了类似物5b的连续流工艺开发。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。总结报道了三步反应的连续工艺开发，在100克的规模上制备了两个关键的药物中间体2H-吲唑化合物5a和5b。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。通过减小反应器的持液体积，避免固体叠氮化合物的分离，并确保精确控制反应参数，特别是反应温度和试剂的比例，改进了工艺的安全性。将两个连续流步骤整合到化合物12的多步合成中导致更安全地制备和处理叠氮化物中间体，并显著促进了高效和选择性TLR 7/8拮抗剂项目的加速开发。随后，连续流工艺从研究部门转移到化学开发部门，仅对工艺进行了少量的修改，便用于制备千克规模的5b。参考文献：Org.Process Res. Dev. 2022,26, 1308−1317

第69届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会于2012年11月7日至9日在厦门国际会展中心隆重举行。本届展览交易会的主题是“药品安全之源，品牌优质之选”，旨在关注药品安全,打造创新制药品牌，引领中国制药工业发展大势。 本次交易会吸引了大批国内外众多知名厂商参与。 北京创新通恒科技有限公司作为国内能提供工业化核酸药物合成仪及大型工业级制备纯化系统的企业，组织了公司精干技术人员和市场人员参加了本次交易会。创新通恒十多年来一直专注色谱产品领域的研发及生产，不断攻坚克难，满足客户不同需求。本届展览交易会上我公司展出的产品受到了广大参观者的关注和好评。 “因为专注，所以专业”创新通恒一定能为广大客户提供优质的产品和服务，为用户创造价值。 交易会开幕式 客商正在参观创新通恒展品 创新通恒市场人员与客商进行交流 创新通恒技术人员解答客商的问题

2017年3月23日到25日，第10届中国（长春）国际医药原料、中间体、包装设备展览会在长春国际会展中心顺利举办，德祥携手众多进口实验室仪器供应商在展会上亮相。 作为制药行业的展会，我司代理的德国Hettich离心机，德国Heidoph旋蒸、美国SP scientific、冻干机、德国Pharmatest等仪器作为代表参展，在展会期间，我们产品的质量和性能受到客户的高度认可，客户也对他们目前遇到的技术问题与我们工作人员进行沟通，我们的技术人员也一一给予了满意的答复。 德祥，作为进口实验室仪器的代理商，将一如既往为广大新老客户提供*的产品和完善的服务，欢迎来电咨询，了解更多资讯和产品详情！ 电话：4009-000-900

德国新帕泰克公司将参加第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会（62nd API）! 德国新帕泰克公司将参加于2009年05月12-14日在西安曲江国际会展中心（西安市雁展路1号）举办的&ldquo 第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会&rdquo ，The 62nd API China 2009 Xi&rsquo an。 公司展位号B1309，届时公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS 和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！期待与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场提供样品粒度检测。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

在初夏的美丽羊城-广州，丹东百特携百特激光粒度仪Bettersizer 2600，纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，智能粉体特性仪 BT-1001，图像颗粒分析仪BT-1600参加了为期三天的第86届中国国际医药原料药中间体包装设备交易会。此次展会吸引了生物制药行业上下游众多企业，同时丹东百特也为制药行业提供了全方位的颗粒检测解决方案。会议开展于广交会展馆，拥有9.2、9.3、10.2、10.3、11.2五个展区，分别展示了制药设备、干燥设备、包装设备、检测设备及原料药和辅药材料，吸引了数以万计的观众前来交流学习。期间，到访百特展位的观众络绎不绝，对于粒度检测比较陌生的观众，百特销售经理从激光粒度仪的原理、测试方法、报告解读以及售后保养等方面为每位观众进行详细全面的介绍。对于前来交流的的老客户，百特销售经理更是细心的询问仪器目前的使用状态是否良好，若出现疑问，销售经理和工程师在现场立刻解决问题，保证每位客户在百特展台的交流都有所收获。耐心的仪器讲解、一丝不苟的做事态度赢得了每一位观众的好评。针对生物制药行业，丹东百特深入研究行业标准，产品均符合ISO13320-2016，21CFR Part 11等制药标准及审计追踪。对于药物颗粒检测，Bettersizer 2600 同时可以具备干湿法分散器及微量耐腐蚀样品池进样方式。正反傅里叶光路设计使得粒度检测范围达到0.02μm-2600μm，重复性和准确性都能达到国际水平。对于纳米颗粒检测，例如蛋白质、脂质体、纳米悬浮液，丹东百特研发的第四代纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，采用高性能APD和准确的温控系统能够准确测量颗粒的粒度和电位变化。BT-1600图像颗粒分析仪是颗粒检测的眼睛，它能够拍摄到清晰的颗粒照片并通过百特自主研发的高速率分析软件进行颗粒的多项指标分析，例如：长径比、圆形度、单体颗粒和颗粒群等。智能粉体特性仪能够测量粉末的14项粉体特性指标，能够充分表征粉末的物理特性。丹东百特仪器有限公司秉着“诚信经营，以客户为本”的经营方针，为广大制药用户提供全方位的颗粒检测方案，展会还在进行中，百特团队在广交会展馆9.2A06展位期待着您的光临。

公司将参加于2008年11月05-07日在苏州国际博览中心(苏州工业园区现代大道博览广场.)举办的“第61届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备秋季交易会 The 61st API CHINA&INTERPHEX CHINA”。 公司展位号3A522，公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！ 随着对原料药出口要求的不断提高，粒径分布已经成为原料药出口过程中一个很关键的参数指标。德国新帕泰克专注于医药行业的粒度检测需要，在全球尤其欧美拥有大量的医药客户，专利的干法激光粒度仪HELOS/RODOS能为您提供快速、方便的原料药粒度检测技术，功能强大，完全符合FDA的各项要求! 届时中国区首席代表耿建芳博士等将与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场测试样品。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

p　　strong仪器信息网讯/strong 2019年5月8-10日，制药及制药设备行业盛会——第82届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会（以下简称“API China”）在杭州国际博览中心盛大召开。1200余家医药原料、辅料配料、医药包装、制药设备及检测仪器企业参展，超过5万名全球药品、保健品与化妆品领域专注研发与生产的精英人士汇聚于此，共同分享大健康产业蓬勃发展带来的巨大市场机遇，探讨中国制药行业未来的发展，为观众打造一场规模盛大、产业链齐全的制药工业展会。/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/698835a3-34ce-4bb4-8460-709d2db1275e.jpg" title="观众入场.JPG" alt="观众入场.JPG"//pp style="text-align: center "观众入场/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/2c545a59-36c3-426c-b0df-73dbb1c52986.jpg" title="现场.JPG" alt="现场.JPG"//pp style="text-align: center "展馆内景/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9decb2af-c7d2-4017-af58-cef6551293c9.jpg" title="现场3.JPG" alt="现场3.JPG"//pp style="text-align: center "展馆外景/pp　　API China是中国制药领域规模较大、历史悠久的展会，也是海内外数万家药品与保健品生产企业采购原料药、中间体、药用辅料、医药包材、制药设备的“一站式”的平台。展会当天，穿梭于各展馆之中，可以看到现场人头攒动，展商和参展观众热情高涨，气氛十分热烈。/pp　　除了展览之外，本次展会还给展商以及参展观众提供了一个与前沿技术接触、和专家学者交流的机会。当一致性评价、两票制、智能化、信息化、自动化等政策和趋势向制药工业袭来时，很多企业或许无法采取及时有效的应对措施。本次展会特针对于国内各种制药“新政”举办了三十余场高质量会议论坛，邀请了来自NMPA、CDE、核查中心、中检院、药典委、省市药检所等相关政府部门领导及国内外优秀的制药企业、CRO公司、原辅料企业的百余位嘉宾，为制药行业同仁带来最务实的分析、指导和建议。/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/0578332c-f636-4dea-9904-fa05e4eea44c.jpg" title="高峰论坛.JPG" alt="高峰论坛.JPG"//pp style="text-align: center "2019中欧医药产业发展论坛/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/1d8d1384-9206-4814-933b-a12bdf29abec.jpg" title="仪器论坛.JPG" alt="仪器论坛.JPG"//pp style="text-align: center "“工欲善其事，必先利其器——论现代仪器技术在药品研发与质控中的应用”论坛/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9d0fe1b5-8f42-471c-b061-58bc2cb1a55e.jpg" title="一致性.JPG" alt="一致性.JPG"//pp style="text-align: center "API China 巡回交流会（杭州）注射剂一致性评价技术和法规研讨会/pp　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong部分实验室仪器设备参展商：/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/909e4ccd-dc69-4316-8f16-ecff5fd194b3.jpg" title="永合创新.JPG" alt="永合创新.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong永合创信/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/5699fd34-8a39-4c8e-81af-46217216bedf.jpg" title="永岐实验.JPG" alt="永岐实验.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong永生仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/3a5e374c-939a-438e-a34e-dd221ea99dbe.jpg" title="苏盈仪器.JPG" alt="苏盈仪器.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong苏盈仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/d1685a44-34c3-4c55-ae7f-ce4241547797.jpg" title="真理光学.JPG" alt="真理光学.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong真理光学/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/799f973d-70ba-472e-a4b9-dc1404612bc7.jpg" title="长城.JPG" alt="长城.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong郑州长城/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/83938542-3488-4bf2-a322-ed06e4bf6966.jpg" title="岩征仪器.JPG" alt="岩征仪器.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong岩征仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/26c575da-30bd-4fde-8bb4-c9015961288f.jpg" title="马尔文.JPG" alt="马尔文.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong马尔文帕纳科/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/586bb406-01bb-4eb8-bbe5-e22b1d368003.jpg" title="庚yu .JPG" alt="庚yu .JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong庚雨仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/aa61d815-7eea-43ce-a924-b7253669736f.jpg" title="欧世盛.JPG" alt="欧世盛.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong欧世盛/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9a4de8d0-be36-4822-8d7b-65df63b0dea2.jpg" title="上海雅称.JPG" alt="上海雅称.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong上海雅程/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/7c223040-8f13-45a6-8af4-f80178701006.jpg" title="仪器信息网.JPG" alt="仪器信息网.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong仪器信息网/strong/span/ppbr//p

【编者按】本专题由编委天津阿尔塔科技有限公司张磊博士进行组稿，共收录了3篇文章，分别涉及稳定同位素氘标记盐酸曲托喹酚的制备、氘标记克伦丙罗新的合成方法研究与结构表征，以及盐酸莱克多巴胺-D6新的合成方法研究与结构表征。借助内标试剂的同位素稀释质谱法，只需对样品进行简单的前处理即可利用高分辨质谱进行检测，既便捷高效、降本降耗，又大大提高检测的准确性和灵敏度。因此，对天然丰度的检测用标准品进行稳定同位素标记，高效地合成出相应的内标物，对于食品检测领域具有重要意义。一、稳定同位素氘标记盐酸曲托喹酚的制备1、背景介绍盐酸曲托喹酚又名喘速宁，是β2受体激动剂。目前世界范围内均采用传统的外标法进行测定，但存在着物质浓度低、样品基质复杂、干扰物质多、代谢物多样等问题。而同位素稀释质谱法（IDMS）很好的解决了这一问题。因此，合成稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚对于准确检测食品和人体代谢物中曲托喹酚的含量具有重要意义。当前，天然丰度的盐酸曲托喹酚的合成已经有了成熟报道，但关于稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成文献还未见报道。本文以廉价的2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸为起始原料，将其具有天然丰度的三个甲基通过化学手段置换为具有氘标记的甲基，进而在曲托喹酚分子中引入9个氘原子，使其具有 “内标试剂”的特性。具有较高化学纯度与同位素丰度的盐酸曲托喹酚-D9可以作为药品质检领域、运动员药检以及盐酸曲托喹酚代谢机理研究的内标物，具有重要的实际应用价值。2、文章亮点1）本文参考天然丰度曲托喹酚的合成方法，并在此基础上做进一步地改进，最终合成了稳定性同位素标记的盐酸曲托喹酚（盐酸曲托喹酚-D9）。2）将文中碘甲烷-D3替换为其他标记试剂，如13C标记或者13C和D双标记的碘甲烷，可方便地合成相对应的多种标记化合物，如曲托喹酚-13C3等，均可以作为内标试剂满足曲托喹酚的定性与定量分析。引用本文：秦爽，韩世磊，邵文哲，等. 稳定同位素氘标记盐酸曲托喹酚的制备[J]. 化学试剂, 2022, 44(4): 599-603.二、氘标记克伦丙罗新的合成方法研究与结构表征1、背景介绍克伦丙罗属于一种β2-受体激动剂，我们国家严格禁止将该类药物给动物使用，并要求动物性食品中不得检出。目前国内关于食品中克伦丙罗残留检测方法主要有高效液相色谱法、气质联用法、液质联用法、放射免疫法、酶联免疫吸附测定法等，但是这些方法存在各种各样的问题，对测定结果影响较大。采用同位素稀释质谱法（IDMS），可有效地解决上述问题，能够有效校正方法中出现的误差，显著提高检测方法的稳定性。目前，对于稳定同位素氘标记的克伦丙罗的合成已有文献报道但是存在路线反应步骤较长，且合成过程中的中间体分离纯化难度高，胺化过程中副产物较多等问题，无法从根本上解决制约我国食品安全检测领域严重依赖进口产品的问题。为解决当前合成方法中的不足，本文设计了一条全新的合成路线，以4-氨基-3,5-二氯-α-溴代苯乙酮原料，通过改良的Gabriel方法合成了氨基醇中间体，然后直接与廉价的丙酮-D6缩合得到克伦丙罗-D7。2、文章亮点1）本文以4-氨基-3,5-二氯-α-溴代苯乙酮为起始原料，经4步常规化学反应合成了克伦丙罗-D7，产物经1HNMR和ESI-MS表征确证结构正确，同位素丰度达到了98.3 atom%D，工艺稳定、操作简便，总产率可达40.9%，可实现规模化生产。2）本文设计的新合成路线，以廉价的丙酮-D6作为标记源在最后一步反应中引入，极大地提高了工艺的可操作性和原子经济性，降低了克伦丙罗标记产品的合成成本。此外，若将文中丙酮-D6替换为其他标记原子，如13C或者13C和D双标记试剂，或将第4步还原胺化反应中硼氘化钠替换为硼氢化钠，可方便地合成相对应的多种类标记化合物。引用本文：曹炜东，韩世磊，马秀婷，等. 氘标记克伦丙罗新的合成方法研究与结构表征[J]. 化学试剂, 2022, 44(4):604-607.三、盐酸莱克多巴胺-D6新的合成方法研究与结构表征1、背景介绍日前，关于盐酸莱克多巴胺的检测方法主要有高效液相色谱-质谱联用法（LC-MS）、酶联免疫法检测、荧光免疫分析法等，但这些方法具有一定的局限性。而同位素稀释质谱法（IDMS）很好的解决了这一问题，是唯一一种可用于微量、痕量和超痕量元素权威的测量方法。当前，关于稳定同位素标记的莱克多巴胺的合成方法已有报道。但存在路线较长、操作复杂，且烷基化这步反应收率较低，副产物较多等缺点。本文针对现有合成方法存在的不足，设计了一条全新的合成路线，以廉价易得的4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮（1）作为原料，进行氢-氘交换反应，高效的合成了关键的氘标记中间体，进而经过还原胺化、脱保护基等反应得到氘代莱克多巴胺-D6。与文献方法相比，此方法路线简短、条件温和、操作简便，收率较高，可以制备较高同位素丰度的产物，具有大批量制备生产的前景。2、文章亮点1）首次以4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮为起始原料，以廉价易得的重水为稳定同位素标记源，经氢-氘交换反应得到关键中间体4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮-D5，再经还原胺化、脱保护基反应合成目标产物。2）所设计的合成路线短、原料廉价、反应条件温和、操作简单、工艺易控，总产率以4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮来计达到了44%，以关键标记中间体4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮-D5计产率为47%，该合成路线较为方便地引入6个标记原子，为食品安全检测领域的内标研发提供新的合成思路。引用本文：刘晓佳，韩世磊，孔香玲，等. 盐酸莱克多巴胺-D6新的合成方法研究与结构表征[J]. 化学试剂, 2022, 44(4) ：608-612.以上文章转载自“ 全国化学试剂信息总站”。

现今，加强土壤环境保护是推进生态文明建设和维护国家生态安全的重要内容。土壤有机物因其成分复杂、性质各异、危害不同，且在土壤中存留时间长短不一，故土壤有机物检测成为土壤检测中重要的一项内容。只有完善土壤环境检测方法体系，加强土壤检测和分析技术水平，才能保障监测的科学性、规范性、准确性以及评价结果的客观性和合理性，从而掌握土壤环境的真实状况，进一步推进土壤环境监管。谢英梅博士 | Dr Xie Yingmei坛墨质检化学产品部技术总监谢英梅博士硕士期间主要从事农药中间体的清洁生产工艺研究，期间发表论文4篇。硕士毕业后在南京大学张全兴院士课题组攻博士学位，师从长江学者潘丙才教授。主要研究领域为环境功能材料的研发，博士期间发表SCI论文4篇，授权专利3篇。目前在坛墨质检担任化学产品部技术总监，主要负责金属混标、土壤基质标物、海水等项目的研发制备、方法开发等。土壤污染状况调查与标准物质内容回看21:16

甲基砜（MSM）是一种重要的有机硫代物，在胶原蛋白合成中起着关键作用，并具有增加胰岛素敏感性和促进体内糖代谢的潜在健康作用。传统的硝酸氧化法生产MSM存在废酸产量高、气味难闻、安全性差等缺点。在绿色化工的指导下，使用双氧水作为氧化剂，因纯度高、原子利用率高且产物仅为水和氧而备受关注。由于生产工艺的强放热性，使用传统间歇釜存在反应失控甚至爆炸的风险，在绿色化学品和安全化学品的概念下，这种生产过程逐渐被淘汰。微通道反应器作为一种新兴技术，针对强放热反应可以有效避免热失控的风险，且尺寸小持液量少，具有本质安全，显著提高反应的过程安全性。近年来，微通道技术已应用于各种高危反应，包括硝化、氧化、氯化、加氢、烷基化、酰化等。来自南京工业大学的倪老师团队构建了几种不同规格的微通道反应器，并将其应用于MSM的连续流合成。实验开始，作者考察了通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM产率的影响，MSM的收率和纯度都很高：图1：初始实验装置图2：初始考察通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM收率的影响最佳条件为使用3mm*1mm的PTFE管道，水浴温度80℃，催化剂用量0.002e.q., 停留时间4min，收率可达91.5%。考虑到此反应初始阶段原料浓度高放热量较大，作者采用两段温区（温区一Tf+温区二Ts）进行研究：图3：第二阶段实验装置图4：第二阶段不同的温区组合对MSM收率的影响当温区一温度20℃，停留时间1.0 min，温区二温度80℃，停留时间3.0 min时，MSM收率最高98.1%。后续作者在自建的工业化微通道反应器上进行了工业化放大，时间收率为18.36吨/年，空间收率为36.43吨/年/m3（如图5）：图5：工业化放大装置图5：釜式和连续流的对比总结：根据反应的放热特性，采用微通道反应器实现了MSM连续流合成工艺。单控温工艺，通道直径为3 mm × 1 mm，水浴温度为80℃，催化剂用量为0.002 mol，停留时间为4 min时，MSM收率达91.5%。双温控工艺，当温区一温度为20℃，停留时间为1.0 min，温区二温度为80℃，停留时间为3.0 min时，MSM的收率可达98.1%。在自建的工业化微通道反应器平台上对MSM的连续流工业化生产进行了研究。MSM年平均时间产量为18.36 吨/年，年平均空间产量为36.43吨/年/m3。微通道技术的应用可有效提高MSM制备过程的本质安全性和生产效率，具有广阔的工业应用前景。

近日，国际权威学术期刊Angew. Chem. Int. Ed（《德国应用化学》）在线发表了高等研究院陈素明教授课题组在结构导向的质谱分析方面最新研究成果。论文题为“Elucidation of Underlying Reactivities of Alternating Current Electrosynthesis by Time-resolved Mapping ofShort-lived Reactive Intermediates”。武汉大学为论文唯一署名单位，高等研究院万琼琼副研究员为论文的第一作者，陈素明教授、易红研究员为论文共同通讯作者。该工作通过构建具有时间分辨能力的Operando电化学-质谱分析装置，实现了电化学过程中活性中间体以及自由基异构体的结构和动力学解析，揭示了电化学反应的内在机制（图1）。图1.时间分辨的Operando电化学-质谱分析装置与电化学芳胺功能化反应质谱是对分子进行定性和定量的有力工具，但在实际的复杂研究体系中，常规的质谱分析方法很难实现深层次的结构解析和定量分析。其中，化学反应瞬态中间过程的分析就是一个巨大的挑战。电化学合成是合成化学的新兴领域，但是电化学反应过程的机理研究一直受限于短寿命活性中间体的捕获和结构分析鉴定。为了解决电化学中间过程分析的难题，本研究开发了一种具有超快时间响应的原位电化学-质谱分析装置，可以在电合成工况条件下时间分辨地解析电化学反应过程中的短寿命活性中间体。由于该装置可以最大程度地模拟直流电合成和交流电合成反应，因此通过全面解析电化学芳胺功能化反应过程中活性中间体的结构和动力学，揭示了交流电合成相对于直流电合成具有独特反应性的内在机制。包括：减少中间体的过度氧化/还原，促进氧化-还原电生活性中间体的有效反应，尤其是控制多步电合成反应过程中氮中心自由基的动力学来减少竞争反应。这些发现对于深入理解交流电合成反应的机理提供了关键的信息。此外，本研究还发展了一种解析反应过程中氮中心自由基异构体的新型分析策略。由于中性的氮中心自由基和胺自由基阳离子在质谱分析时都会呈现出相同质量的质子化离子峰，因此难以在质谱中进行区分。研究巧妙利用中性自由基能形成碱金属加合峰的特性，并通过时间分辨的电化学-质谱分析装置测定中性自由基和自由基阳离子的寿命差异，从而准确地分辨出了反应过程中的氮中心自由基异构体。该方法不仅揭示了电化学芳胺功能化过程中隐藏的自由基反应历程，而且提供一种氮自由基异构体解析的通用方法，从而可以深入理解氮中心自由基的反应动力学。据悉，该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目经费的支持，雷爱文教授课题组为该工作提供了电化学实验装置支持。

p　　面对中医药在世界医药市场中难寻一席之地的局面，越来越多的中药界人士开始认识到，中药走向世界，必须适应现代医学的话语体系。近日，由中国科学院上海药物研究所中药中心主任果德安领衔完成的“中药整体span style="color: rgb(255, 0, 0) "span id="_baidu_bookmark_start_6" style="line-height: 0px display: none "?/spanspan id="_baidu_bookmark_start_8" style="line-height: 0px display: none "?/spanspan id="_baidu_bookmark_start_8" style="line-height: 0px display: none "/span/spana title="" style="color: rgb(255, 0, 0) text-decoration: underline " href="http://www.instrument.com.cn/application/industry-S22.html" target="_self"span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong质量控制标准/strong/span/aspan id="_baidu_bookmark_end_9" style="line-height: 0px display: none "?/spanspan id="_baidu_bookmark_end_7" style="line-height: 0px display: none "?/span体系构建及其应用”获得了2015年度“康缘杯”中华中医药学会科学技术奖一等奖，也为中药国际化的瓶颈问题提供了有益借鉴。/pp　　strong效果显著，评价质量优劣的创新性策略/strong/pp　　现实中，我国大多数中药因为质量标准制订的理念滞后、指标成分简单、方法更新慢、难以进行有效地、全面地质量控制。针对这一问题，研究团队创新性地提出整体质量控制策略，并将其应用到国内外主流药典的中药(植物药)质量标准构建中，无论是定性分析还是定量分析，都秉持着一个原则，让更多能够代表该中药的指标性成分或者有效成分来鉴别药材真伪与评价质量优劣。/pp　　肾康注射剂和丹参类注射剂是项目聚焦的两个核心中药产品。研究团队表示，该标准体系从整体上更好地控制了产品均一性，有效保证了产品的安全性，提升了产品的质量可控性，提高了相关产品的市场份额，为企业带来了可观的经济效益，通过本项目研究涉及的相关产品的经济效益达到近43亿元，同时保证了临床用药安全。此外制定的标准还利于企业提升产品的知识产权保护。/pp　　中药注射剂的整体质量控制标准的研究因为其临床的安全性和不良反应而更为重要，中药注射剂往往因为较长生产过程中的某个参数的变化引起某些成分的变化，从而影响终产品的质量控制。为解决这一问题，项目率先采用指纹图谱与化学计量学相结合的分析方法，对中药肾康注射液质量标准进行研究，完成从药材到中间体(半成品)以及成品的全部生产过程的质量控制研究。/pp　　据悉，项目团队同时还与企业合作完成了注射用丹参多酚酸盐(上海绿谷制药有限公司)、丹参注射液(神威药业集团有限公司)、丹参滴注液(安徽天洋药业)质量标准研究项目，采用多指标成分和指纹图谱相结合的方法，提升了相应产品的质量标准。/pp　　strong立足国际，中药标准进入美国药典的模板/strong/pp　　中药质控标准是中药标准的一部分，其质量好坏，直接影响到检验结果的准确度。果德安介绍，目前本项目已经成功地为美国药典灵芝、三七、五味子、红参、薏苡仁及欧洲药典钩藤等标准建立了一测多评含量测定方法。灵芝标准的含量测定项以灵芝酸A测定十个三萜酸及三萜烯酸的含量，其技术资料已被美国药典委员会认定为中药标准进入美国药典的模板。/pp　　研究团队介绍，该项目基于在中药化学、中药分析及中药标准研究的多年实践，开展了构建符合中药复杂体系特点的整体质量标准体系的探索与研究，建立了系列被国家药典和国际主流药典采纳的中药整体质量标准，这为更多中药标准进入欧美药典起到了示范作用，同时将标准体系应用到中药产品的质量标准提升中，有力地推动了中药标准的科学化与国际化。/pp　　同时，研究团队还主编《常用中药超高效液相色谱分析》，将中药整体质量控制标准体系构建的四个核心要素成功应用于美国药典质量标准中。/pp　　据悉，由研究团队成员撰写的“中药整体质量控制方法”一文还已发表在《科学》杂志上。/ppbr//p

美国CATO分析标准品—唯有创新方能引领— 作为国际知名标准品品牌，CATO分析标准品此次在泰国曼谷国际实验室设备仪器及技术展会（Thailand Lab）中的出现，以其贴合客户需求的创新性产品引起在场客商高度关注，这一表现也体现出，如今，品牌与客户已不再是简单的供销关系，而是相互提升相互促进的关系。品牌要随时根据客户的需求对自身产品进行创新优化，才能抓住客户的心。?————————————————————————————————————————————关于2018 Thailand Lab 泰国曼谷国际实验室设备仪器及技术展会Thailand Lab（以下简称“泰国实验展”）是由荷兰皇家展览集团VNU Exhibitions联合泰国科学技术贸易协会共同举办，由泰国科学技术部、公共健康部、国家科学技术研究所、科技促进会、药品研究和制造商协会、泰国会议展览局等多部门赞助。展览会一年一届，是东南亚实验室设备仪器的顶级盛会，行业内一个重要的商业交流平台。 而今年的泰国曼谷国际实验室设备仪器及技术展会以30000平米展示面积盛大回归，吸引来自世界各地的895家参展企业，客商数量达到6000人。——————————————————————————————————————此次CATO分析标准品在Thailand Lab上能够受到客户青睐继而登上头条除公司自身的实力外还因相关媒体所总结的以下几点 1、品牌力量 品牌是实力的保障，选择CATO分析标准品，更多是因为相信品质。多年来的匠心经营，赢得全球超过220个国家和地区的客户信赖，是各级企业及买家、科学家、研究学者、分析仪器用户、行业工程师以及业内知名经销商、贸易商等行业人员对CATO品牌的认可。2、产品种类齐全 时代在变，需求在变，不变的是客户对产品的高要求，以及CATO随着检测需求的变化，不断更新产品。CATO至今已有14000+种标准品，其中130种独家品种。业务范围包括药物杂质对照品、工业检测标准品、农药残留检测标准品、兽药残留检测标准品、食品检测标准品、环境检测标准品、天然提取物等，同时还提供原料药、中间体和定制合成服务。 3、品质保证 CATO通过了ISO9001：2015质量管理体系认证，并且拥有ISO17025：2017检测和校准实验室能力认可资质的实验室，每个标准品按照ISO17034：2016标准物质/标准药品生产者要求进行生产管理。 4、证书提供 CATO分析标准品除了可提供分析证书（COA）、GC/LC-MS、HNMR、HPLC，还可以根据客户的要求增加IR、水分、UV、HMBC、CNMR、旋光和三维核磁等检测报告。 5、现货供应亚洲市场（货期更快） CATO针对亚洲市场打造独立仓库，做到90%以上的标准品可以做到现货供应，彻底解决客户在货期问题上的困扰。

2016年8月18日上午，北京百灵威科技有限公司的付忠凯副总经理应邀来到中广测科力开展标准品知识的培训和技术交流会，给我公司采购和市场销售人员上了一堂内容丰富和别开生面的培训课程。培训内容主要有： 1、按照环境分析、食品分析及工业消耗品分析的三大模块，综合介绍了百灵威总代理美国AccuStandard的标准品和定制混标等产品的特点和优势。2、从传统的销售模式到新型销售模式的转型，挖掘的客户需求，提供订制产品服务，引导客户购买专业和优质的标准品。3、国内外有关环境、食品、工业消费品等检测标准规则。4、有关标准品的鉴别方法和使用过程产生的问题。百灵威科技有限公司是一家致力于研发和生产化学及相关产品，集敏捷制造、全球营销和现代物流为一体的高科技企业。百灵威在中国内地、香港，欧洲及北美等多个国家和地区设有物流中心，实行专业化、个性化的一站式服务，为全球超过120,000 名科技和工业领域的客户提供产品资源及配套技术服务。百灵威现代化的研发制造基地拥有一支富有创造天赋的专业团队，新技术、新产品层出不穷，J&K、Amethyst产品已多达20,000 余种，并呈几何级数增长。作为国际化的资源平台公司，百灵威致力于促进全球产业链的合作，不断推进集约式发展，集成资源600,000 余种，包括高纯有机试剂、无机试剂、生化试剂、分析试剂、标准品、金属有机催化剂、医药中间体、超精细材料、以及实验室仪器、耗材等众多产品。百灵威的柔性生产线能够快速提供小批量、多品种的原料，满足实验、中试以至规模化生产的需要。中广测科力从2002年开始代理销售国家标准物质，是国内最早从事标准物质销售和技术服务的企业之一，也是国内全面和综合的标准物质和标准样品的专业供应商之一，有着大型标准物质仓库，专业的销售和技术团队。我们有自主研发天然产物对照品和中药化学对照品，同时代理销售国产和进口几十万种标准物质和标准样品，业务遍及国内各省市检测机构、科研院校和工厂企业，在广大用户中有着良好的信誉。在日益激烈的市场竞争中，我们必须转变思路，只有提高售前培训和售后服务质量，切实帮助客户解决实际问题，才能在市场上生存。中广测科力和百灵威基于十多年的合作发展和技术服务达成了新的共识，共同致力于为中国标准物质的发展事业而发挥积极作用。 付经理耐心讲解

—有助于代谢疾病治疗方法、生物燃料生产微生物开发的新技术—研究成果的重点? 发挥产学相结合优势，在世界上首次开发出准确测量细胞内代谢物的糖磷酸盐的技术。? 代谢中间体糖磷酸盐大多是结构相似的物质，而且存在传统技术无法对其进行分离并准确测量的问题。? 预计有助于代谢疾病的新型治疗方法、生物燃料生产微生物的开发、生物质资源植物的开发等。研究概要大阪大学研究生院情报学研究科的冈桥伸幸副教授、松田史生教授等生物信息计测学讲座研究小组，与（株）岛津制作所、大阪大学?岛津分析创新共同研究讲座※1饭田顺子特聘教授（岛津制作所分析计测事业部 生命科学事业统括部高级经理）的团队，在世界上首次开发出一项准确分析在细胞内代谢物中发挥着重要作用的糖磷酸盐※2的技术。这使得可以更准确地测量代谢流量。人类的每一个细胞都具有新陈代谢※3的功能，分解通过膳食等摄取的糖分，获取生存必需的能量和生长所需的制造新细胞的成分（氨基酸等）。一般认为代谢功能异常与糖尿病和癌症等各种疾病有关，为了阐明其机理，亟需一种准确测量糖降解过程中可能产生的代谢中间体的分析技术。其中，若干种被称为糖磷酸盐的代谢中间体具有相似的结构，即使2000年前后出现的代谢中间体的网罗式测量技术，经过近20年的发展，使用传统技术分离这些中间体非常困难，而且测量的准确性有限。此次，松田教授等人的研究小组利用岛津制作所开发的前沿分析仪器进行产学联合研究，成功开发出一种通过完全分离糖磷酸盐，准确进行分析的方法。将本方法应用于癌细胞时，可以更准确地测量代谢流量。今后，通过将本方法应用于各种细胞、组织等，并对所获得的数据进行分析，预期有助于疾病新治疗方法和药物的研发。另外，由于所有生物都具有代谢功能，因此本技术可应用于生产生物燃料的微生物和固定CO2的生物质植物，有助于环境友好产品制造技术的改进等各项研究的发展。本研究成果于9月2日(日本时间)发表在美国科学期刊《Metabolic Engineering》上。研究背景截至目前，已知构成生物的细胞将葡萄糖等糖摄入细胞内，通过糖酵解系统的代谢途径进行分解，并在此过程中制造能量及成为新细胞成分的前体物质。糖酵解是所有细胞生物的基本功能，近年来表明糖尿病和癌症等各种疾病与糖酵解系统有着密切的关系。而且，为培育生产生物燃料的微生物，正在尝试人工改善糖酵解系统。为了开展这些研究，需要准确测量糖酵解系统中大约15种代谢中间体。但是，糖酵解中间体(糖磷酸盐)大多是结构相似的物质，而且存在传统技术无法对其进行分离并准确测量的问题。生物信息计测学讲座的冈桥副教授、松田教授等人，与（株）岛津制作所和大阪大学?岛津分析创新共同研究讲座开展共同研究，根据（株）岛津制作所拥有的负CI模式气相色谱/质量分析技术※4，开发一种新型分析方法，可以完全分离糖磷酸盐，准确测量其同位素标记率※5。而且，将本方法应用于乳腺癌细胞（MCF7）的分析，成功地测量了代谢流量，准确度比以往提高10倍以上。这是大阪大学的研究成果和(株)岛津制作所的技术成果相结合的产学合作研究成果。本研究成果对社会的影响（本研究成果的意义）根据本研究成果，通过测量各种生物可以获得糖酵解系统更准确的数据。通过对收集的数据进行分析和运用，阐明各种疾病与糖酵解功能之间的关系，有望获得癌症以外疾病的新型治疗方法和药物研发有关知识。而且，通过将本技术应用于微生物和植物，预计有助于生产生物燃料的有用微生物的开飞，固定CO2的植物改良等，环境友好产品制造技术等研究的发展。特别记载事项本研究成果于2018年9月2日(日本时间)发表在美国科学期刊《Metabolic Engineering》（Online）上。标题　：“Sugar phosphate analysis with baseline separation and soft ionization by gas chromatography-negative chemical ionization-mass spectrometry improves flux estimation of bidirectional reactions in cancer cells”作者名称　：Nobuyuki Okahashi, Kousuke Maeda, Shuichi Kawana, Junko Iida, Hiroshi Shimizu,and Fumio Matsuda此外，作为文部科学省新学术领域研究“代谢适应的Trans-Omics分析”的重要一环，本研究的部分研究在与大阪大学研究生院工学研究科福崎英一郎教授的合作下实施的。术语说明※1　大阪大学?岛津分析创新共同研究讲座　成立于2015年4月20日，旨在建立以“生物技术”为核心的环境友好型可持续社会系统。以大阪大学的代谢物组学（总代谢物分析）为核心竞争力，协同岛津制作所致力于解决各种问题。（URL：https://www.shimadzu.co.jp/labcamp/index.html）※2　糖磷酸盐磷酸基团与几乎所有生物拥有的糖相结合的代谢物群的总称。结构类似的物质很多，完全分离很难。※3　代谢所有细胞都通过代谢的一系列化学反应，供给生存所需的能量和蛋白质合成所需的前体物质。如果代谢发生异常，则会导致糖尿病和高脂血症等疾病。※4　负CI模式气相色谱/质量分析技术一种在气相色谱分离技术、质量分析检测技术中组合应用负CI电离技术的测量方法。岛津制作所是日本气相色谱及质量分析仪器的顶级制造商。※5　同位素标记率大阪大学研究生院信息科学研究科正在开发测量代谢流量的技术。向细胞施用碳稳定同位素(与碳的性质相同但质量不同的物质)标记的葡萄糖，通过调查碳的稳定同位素通过糖酵解系统转移到糖磷酸盐的情况，可以测量代谢流量。为了准确地掌握代谢流量，必须将各个糖磷酸盐完全分离，并测量其同位素标记率。关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

大家好，本周为大家分享一篇最近发表在Analytical Chemistry上的文章，Residue-Level Characterization of Antibody Binding Epitopes Using Carbene Chemical Footprinting 1。该文章的通讯作者是美国百时美施贵宝的Jason M. Hogan研究员。抗体药物结合表位的测定是药物开发的重要环节。抗体的结合位点决定了它的药理学和药代动力学特性。本文采用化学印迹法结合质谱技术对MICA蛋白上的抗体结合表位进行了测定，单残基水平的分辨率能够展现更精细的结构信息。作者选择了两种包含有双吖丙啶基团的光催化标记试剂TDBA和3-azibutanol（如图1AB中的化学结构式）。在紫外光照射下，双吖丙啶基团会形成较高反应活性的卡宾中间体插入到氨基酸的X-H键中（X=C, O, N, S）中，进而实现较高水平的标记序列覆盖和结构分辨率。值得注意的是，TDBA和3-azibutanol在分子尺寸、极性以及对不同氨基酸的反应活性上都存在差异，因此两种试剂获得标记结果往往能展现一些互补的结构信息。作者首先对MICA与Fab-1的互作表位进行了测定。由于同一条肽段存在多个标记位点，每个位点的标记比例变化也不一样，所以肽段水平的标记往往反映是该肽段连带区域结构平均化的结果。图1AB为MICA与Fab-1结合后标记比例的变化。在MICA α3结构域中，共有34个残基被TDBA试剂修饰(图1A)。在这些残基中，发现18个位点的标记量在与Fab-1形成复合物后显著性地下降，3个位点的标记量显示出增加。如果按照肽段标记水平的变化来看，其中5个位点的结构变化信息则会被掩盖。相较于肽段标记量变化，计算单个残基的标记量变化能将抗体结合表位锁定到更精确的位置。将标记量下降的残基映射到MICA蛋白晶体结构上(图1C)，可以观测到大多数受保护的残基在α3结构域上形成了一个连续的表面。其中一个残基Q278显示出标记量增加，并且靠近TDBA定位的表位，表明它可能位于表位边缘或附近。其余差异标记残基位于远离表位的区域，可能是Fab-1结合时蛋白质结构构象变化导致的结果。在3-azibutanol的实验中，复合物形成后仅显示5个标记量显著性下降的残基和2个增加的残基(图1B)。四个标记量下降的残基R279、Y283、E285和H290在TDBA标记实验也观察到。两种标记试剂的测定结果可以相互验证，同时互相补充。3-azibutanol定位的表位覆盖了TDBA表位中的两个不连续区域(图1D)。整合两种标记试剂定位的表位区（图1E），对比X-射线晶体学测定的表位（图1F）发现大多数通过卡宾化学标记鉴定的表位残基被晶体结构证实，其余残基则位于晶体学表位外围的8 Å范围内。以上结果均说明卡宾化学印记法在测定抗体结合表位上具有较高的准确性。图1 MICA与Fab-1的互作表位测定：A)TDBA, B) 3-azibutanol实验标记量的变化；使用C) TDBA, D) 3-azibutanol 定位的表位；E)整合标记试剂测定的表位；F) X-射线晶体学测定的表位。鉴于此，作者将卡宾化学印记法应用到了其他候选Fab与MICA结合表位的测定上。在实验开始之前，作者首先用生物膜层干涉（BLI）技术对几个Fab在MICA上的竞争结合关系进行了考察。如图2A所示，Fab3、Fab4、Fab5存在着竞争结合，表明它们结合的表位一致或表位之间存在重叠。而Fab1、Fab2与MICA结合相对独立，不受其他Fab的干扰，说明Fab1和Fab2都具有各自单独的结合表位。尽管生物膜干涉能够展现各个Fab结合表位的位置关系，但却无法实现更高分辨的定位。表面标记法则能很好地解决此问题。如图2B-G，通过卡宾化学印迹法的测定6个Fab的结合表位都实现了准确定位，位置接近或重叠的表位则会产生竞争结合，因此更精准地解释了Fab间的竞争关系。此外，作者还将卡宾化学印记法应用到了完整抗体Ipilimumab与CTLA-4结合表位的测定（图3），卡宾化学印迹法依旧展现出较高的分辨率，准确描绘出了Ipilimumab与CTLA-4结合表位轮廓。图2 A）通过生物膜层干涉测定6个Fab的竞争结合关系；B-G）卡宾化学印记法测定6个Fab的表位图3 卡宾化学印记法测定全长抗体Ipilimumab与CTLA-4互作表位总之，使用卡宾化学印迹可以快速定位抗体结合表位，以支持抗体药物的开发。两种标记试剂的使用增加了蛋白复合物表面标记残基的覆盖率，可提供互补结构信息。残基水平的标记细化了相互作用表面并且能够区分与结合表位不相关的远端调控。撰稿：刘蕊洁编辑：李惠琳原文：Residue-Level Characterization of Antibody Binding Epitopes Using Carbene Chemical Footprinting参考文献1. Hogan JM, Lee PS, Wong SC, et al. Residue-Level Characterization of Antibody Binding Epitopes Using Carbene Chemical Footprinting. Anal Chem. 2023 95(8):3922-3931.

2月10日，国家药监局、国家中医药局等四部门联合发布《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（以下简称《公告》），决定结束中药配方颗粒（以下简称：配方颗粒）试点工作，对配方颗粒品种实施备案管理，其质量监管纳入中药饮片管理范畴。配方颗粒源于中药饮片,其在临床应用上给医生和患者多了一种选择。为了规范配方颗粒产业有序健康发展，更好满足中医临床需求，《公告》对配方颗粒生产、经营、使用各环节作出规范。其中，标准作为产品质量的重要准绳，受到广泛关注。《公告》对标准作出系列规范，力求坚持最严谨的标准，推动行业健康有序发展。　　160个品种将迎来国家标准　　《公告》要求配方颗粒有国家标准的，应当符合国家标准。国家药典委员会（以下简称药典委）结合试点工作经验组织审定配方颗粒的国家药品标准，分批公布。配方颗粒应当按照备案的生产工艺进行生产，并符合国家药品标准。　　早在2017年，原国家食品药品监督管理总局便在药典委设立专项办公室，组织制定《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》（以下简称《技术要求》），并组织企业开展标准研究，组织专家开展试点统一标准审评工作。截至目前，已有160个常用配方颗粒的国家标准完成审评，拟于近期颁布，涉及约1/3的常用中药材。　　特别值得一提的是，标准与药品生产质量管理规范（GMP）相辅相成，相互配合，都是确保产品质量的重要手段。《中国药典》凡例第五条规定，标准正文所设各项规定是针对符合GMP的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合标准亦不能认为其符合规定。企业应在标准研究过程中重视生产工艺中重要工艺步骤及参数的研究，规范生产过程管理，符合标准不是目标，实现质量控制才是硬道理。　　更多品种标准正在制定路上　　《公告》还指出，国家标准没有规定的，应当符合省级药品监督管理部门制定的标准。省级药品监督管理部门制定的标准应当符合《技术要求》的规定。配方颗粒品种国家标准颁布实施后，省级药品监督管理部门制定的相应标准即行废止。　　由此可见，《公告》明确了配方颗粒国家标准与省级药品监督管理部门制定的标准之间的关系，并明确不具有国家药品标准或省级药品监督管理部门制定标准的配方颗粒不得上市销售。　　为了规范没有统一国家标准配方颗粒的使用，《公告》指出，跨省销售使用配方颗粒的，生产企业应当报使用地省级药品监督管理部门备案。无国家药品标准的配方颗粒跨省使用的，应当符合使用地省级药品监督管理部门制定的标准。这充分体现了“中药配方颗粒的质量监管纳入中药饮片管理范畴”的理念。　　药典委将进一步加快组织国家标准审核的步伐，希望企业积极参与国家标准的制定。目前试点企业还有约200~300个配方颗粒品种的标准研究资料正在准备提交。　　标准需符合《技术要求》　　为加强对配方颗粒的管理，药典委特别组织制定了《技术要求》，并与《公告》同步发布实施。《技术要求》是标准制定的准绳。　　标准研究的目的是要达到质量控制，《技术要求》规定在标准研究制定过程中要对中药材质量考察，要对中药饮片炮制、标准汤剂、制备工艺等多个项目进行详细研究，并明确关键质量属性。要建立中药材、中药饮片、标准汤剂、中间体及配方颗粒成品的标准。要确定出膏率、含量及含量转移率、指纹图谱或特征图谱、浸出物等表征。还要详细说明生产全过程的量质传递情况，设定可接受的变异范围及理由，要求从原料到中间体到成品生产全过程的量质传递应具相关性、可行性和合理性，体现了中药全过程质量控制的特点及方向。　　《技术要求》贯彻了“全过程管理”“标准汤剂比对”和“建立严谨的质量标准”的管理理念和要求，从基本要求、原辅料、标准汤剂、生产工艺、标准制定、稳定性和标准复核等几个方面规范了标准研究制定的过程，主要有以下特点：一是考虑到配方颗粒经水煎煮失去饮片原形的特点，通过要求采用特征/指纹图谱分析技术，强化了在统一标准中对配方颗粒质量真伪优劣的专属性要求。二是对标准汤剂进行表征，并将其作为中药配方颗粒的物质基准，以保证中药配方颗粒的安全有效。三是规范和统一了浸膏得率，进而统一了不同生产企业的制成总量及规格。整体而言，《技术要求》抓住了中药质量真伪鉴别和足量投料的关键点，同时体现了中药复杂体系质量控制的特点。　　在此需要特别指出的是，为了防止“一管就死，一放就乱”，《公告》要求各省级药品监督管理部门根据国家、地方产业政策和当地临床实际需求尽快制定管理细则，进一步规范中药配方颗粒的生产，加强属地监管，引导产业健康发展，更好地满足中医临床需求。（作者为国家药典委员会 宋宗华）

化学反应在自然界中无处不在。揭示化学反应及其相关过程的机制和基本规律，对认识化学反应的本质、创制新的物质有着不可替代的作用。质谱作为一种重要的分析检测技术，由于具有极高的原位性、特异性、灵敏度、操作性，在化学反应中间体的捕捉、化学反应机制的跟踪等方面大放异彩。从化学反应发生的物相来分，有气相反应、液相反应、固相反应、界面反应等 从化学反应发生的驱动力来分，有电化学反应、高电场反应、光化学反应、催化反应等 从化学反应发生的环境来分，有大气化学反应、生物化学反应、微液滴反应、气泡反应等。质谱技术在这些反应所涉及到的中间体捕获和机理探索研究中均已取得了很大的进展。　　然而，机遇和挑战并存，化学反应中间产物通常有着不稳定、寿命短等特点，对质谱的进样、电离、结构解析等过程提出了一定的挑战，也对质谱方法的开发提出了新的要求。　　为推动质谱技术在化学反应机制研究中的发展，集中报道相关领域的最新成果，促进广大质谱工作者的交流与合作，《质谱学报》计划组织一期“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　本刊邀请南开大学张新星研究员担任该专辑的执行主编。　　欢迎各位老师不吝赐稿!　　1. 征稿范围(包括但不限于)：　　(1)多种类型、多种环境化学反应中间产物的捕捉与测量 　　(2)化学反应新、奇、特中间体的发现 　　(3)化学反应中间产物质谱检测新方法的开发。　　2. 发表形式及时间：正刊(EI，中文核心)，2024年1月　　3. 稿件要求：　　(1)研究性和综述论文，接收英文稿件 　　(2)投稿论文必须为未在正式出版物上发表过，不存在涉密问题，不存在一稿多投现象，不存在学术不端问题。　　4. 投稿方式：　　请登录《质谱学报》网站(http://www.jcmss.com.cn)进行在线投 稿。投稿时请选择“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　5. 截稿日期：2023年8月底　　6. 投稿咨询：　　邮箱：jcmss401@163.com　　电话：010-69357734　　执行主编简介：　　张新星，南开大学化学学院研究员、博士生导师，美国约翰霍普金斯大学博士，美国加州理工学院博士后。入选一系列国家和地方人才计划，获得中国化学会第二届菁青化学新锐奖、美国质谱学会ASMS新兴科学家称号、中国物理学会2021年度质谱青年奖。在气液界面质谱分析和相关质谱仪器开发，以及微液滴化学质谱分析领域取得了一系列成果，在PNAS，Angew. Chem.，JACS，Nat. Commun.等国际顶尖刊物发表SCI论文90余篇。

近日，ATAGO(爱拓)宣布推出新品“旋光仪”产品——RePo-1折旋光一体机，旨在帮助中小企业以更经济的成本，轻松享有更为专业的仪器体验。 ATAGO(爱拓)中国区域总经理表示：“ATAGO(爱拓) RePo-1折旋光一体机致力于为中小企业提供经济型、便捷性、环境适应性、无需耗材损耗，生产线上的中间体监测设备的应用解决方案。 RePo-1折旋光一体机可同时测量旋光度和Brix值，以及国际标准糖度，其原理是根据旋光和折射率的检测原理样品。用户只需在样品槽内放置3ML的样品，按下START按钮，即可测量旋光性和折射率。自动计算折射率、国际标准糖度、比旋光度、浓度。如果预先设定了上限和下限值，当样品超过设定范围，仪器也可以灯光警报。便携式，功能强大，适合制糖、制药、食品等多行业既需要检测旋光度又需要检测Brix值的客户。 详细产品参数： 详细产品资料请登录ATAGO(爱拓)官方中文网站。

在第64届中国原料药会同期举行的制药行业节能环保新技术研讨会上，国内原料药企业一反常态地把环保作为企业当前最紧迫的任务。《医药经济报》记者了解到，由于新的环保标准即将带来新一轮淘汰赛，如何尽快进行升级成为了企业关注的焦点。　　目前，绿色、低碳、环保是国民经济发展的战略目标，制药业已经面临重大挑战和机遇。制药行业已经被列入国家环保规划要重点治理的12个行业之一。2008年8月开始实施的《制药工业水污染排放标准》如今已过了过渡期，制药企业将于今年7月1日起按照新标准来执行。　　既是压力也是新起点　　国家环保部环境标准研究所所长武雪芳指出，环境保护已经成为各种工业发展的重要瓶颈，因此，企业对环保问题应该更有前瞻性。　　据记者了解，目前，原料药工业带来的不仅仅是环境污染，也包括成本提高和扩产受限等问题。据健康网统计，以硫氰酸红霉素和阿奇霉素为代表的大环内酯类原料药成为出口亮点，由此带动了其中间体硫氰酸红霉素的升温，但是，对硫氰酸盐的回收处理是该中间体发展的最大障碍，由此带来的环保巨大投入和风险，直接导致企业无法扩产。　　虽然新的标准已经使企业感到压力，但地方的执行力度也令人感到担忧。　　对此，武雪芳指出，新的环保国家标准是为了提高行业准入门槛，地方政府还将根据地方情况制定各自环保标准，地方标准将可能更加严格。　　对于环保标准带来的影响，健康网首席研究员吴惠芳指出，落实新标准后企业在环保上的投入无疑也将加大，但同时也创造了一个与国际同行公平竞争的起点。只有这样，中国的低成本竞争力才是真实的竞争力。　　绿色技术门槛高　　武雪芳指出，原来的规定是新建企业执行的水污染排放标准应该参照国际先进标准，现有企业应该按照先进的水平建设，但从今年7月开始，国内现有企业也要执行国际先进水平的标准。　　面对新的环保标准，绿色酶法技术已经成为新体系下一大“法宝”。帝斯曼(中国)抗感染生产制造总监杨安岭指出，采用绿色酶法技术的反应过程中pH值保持中性，常温下在水中进行，相比化学法要求不高，还能减少有机溶剂和化学制品的使用，减少有机废物排放，能源的消耗也更少。　　以合成头孢氨苄为例，按照中国2000吨的产量，如果所有的中国企业都采取了酶法工艺，能源消耗将可减少50%，有机溶剂可减少17000吨，二氧化碳排放减少10000～20000吨。　　目前，不少国内企业宣称拥有绿色酶法技术，据称湖南某企业已经采用酶法工艺合成头孢二、三、四代产品。但也有业内人士对此持质疑态度。该人士指出，国内企业自己很难研发出全套绿色酶法的合成技术，因为虽然绿色酶法技术的研发成本低于新药研发，但少说也在上千万美元。不过，国内企业可以针对自己产品开发某些路径的环保工艺，如研发销量最大的7-ACA三代产品的工艺。　　技术授权等方式即将开展　　目前，在环保技术和工艺上占据优势的外资企业，正准备与中国企业开展绿色技术合作方面的事宜。记者了解到，拥有绿色酶法技术的帝斯曼，已经准备开展技术授权。　　帝斯曼(中国)抗感染部总裁胡坚介绍，未来，帝斯曼会针对中国市场进行相应的调整 在头孢领域也会把产品往二、三、四代发展，同时也会把绿色酶法技术应用到新的产品线上 还会与国内企业合作，联合把市场做大。据悉，阿莫西林的绿色酶法技术很快在中国获得使用。　　在选择合作伙伴和合作方式上，胡坚表示，此次选择合作伙伴的原则也会调整，帝斯曼希望谈判不会耗时很久，而且也要考虑两家公司的文化是否融合，还要考虑合作对象能否与帝斯曼达到最大的协作效应 在合作方式上，以后可能会把原本合作方式中的一部分与一些企业合作，例如技术授权、合资建厂等。

李玉川，博士，北京理工大学材料学院庞思平课题组。主要从事杂环化合物和化工医药中间体的设计、合成与应用研究，近年来，已合成出新型化合物50多种，发表论文十数篇，其中以第一作者在〈Journal of the American Chemical Society〉、〈ChineseChemical Letters〉、〈化学学报〉等SCI刊源发表论文6篇，申请国家发明专利6项，已授权2项。主持或作为主要研究人员参加重大专项、国家自然科学基金项目等10余项科研项目。2014年5月，RET control-visc加热磁力搅拌器正式走进中国高端客户实验室中。今天我们跟随第一台RET control-visc 一起来到北京理工大学材料学院李玉川教授实验室，一起体验了一下。作为国内杂环化合物及医药中间体合成领域里的重量级人物，李教授拥有丰富的科研经验和多项科研专利技术，其实验团队也多次在国内及国际重大化学期刊中有着令人称奇的科研数据发布。“IKA RET control-visc，世界顶级加热磁力搅拌器，中国首位高端科学家”的称号，李教授当之无愧。IKA全新推出的RET control-visc控制型加热磁力搅拌器，作为目前全球最高端的一款磁力搅拌器，颠覆了传统磁力搅拌器的定义，将称重、在线PH监测、在线扭矩监测等与传统搅拌、加热功能集于一身，给整个磁力搅拌领域带来了一股无可匹敌的新势力。RET control-visc磁力搅拌器外形延续了IKA专用蓝色，简洁大气。新改进的一体化上盖式外壳对仪器内部组件也起到了非常好的保护作用，有效避免了各种外界污染危害，在实验室通风橱中一放就令人赏心悦目，得到了大家的一致好评。图为IKA工程师为老师讲解仪器的操作及使用使用之前，IKA工程师为李教授讲解了RET控制型的各项功能及操作，包括其独有的专利称重功能，PH监测功能，搅拌子跳子检测功能等。了解了基本操作之后，李教授也亲自上阵，直接进行了各项功能的测试。图为客户亲自进行实验测试操作图为称重功能测试 同一把镊子在不同位置的称量结果分毫不差。客户直言“这个精确度足够了”！除称重之外，客户对PH监测、扭矩变化监控、定时及控温等也一一进行了测试，让客户最感意外的是新款RET控制型竟然还增加了搅拌子跳子的检测功能。这项功能看起来微不足道，但是李教授跟我们分享了他之前遇到的一个实验案例。在反应过程中由于物料的粘度不断变化，需要的搅拌速度也不一样，最初设定的速度不满足要求的时候出现了搅拌子严重跳子，将反应瓶打出一个裂缝。学生赶紧急救，拎起旁边一个不锈钢加热锅垫在反应瓶底，想要接住漏液。没有想到该加热锅里有少量残留的水溶液，而反应体系溶液为浓硫酸。万幸的是进行的是微量反应，但是瞬间的放热仍旧导致学生轻度烫伤。李教授郑重的告诉我们“在化学实验设备里，没有什么比安全更重要的，凡是有利于安全操作的都是至关重要的功能”。这也让我们深深体会了安全对于化学实验工作者的重要性，IKA也将继续把安全第一的原则贯彻到底。 作为国内的第一位尝试这款世界顶级磁力搅拌器的客户，李教授坦言，当时决定购买这台全新设备，主要是实验的控温高精度需要，试验了太多的仪器，目前已有的搅拌器均没有办法满足要求，后来IKA应用部门的实验测试结果让他对这台新仪器的控温有了非常高的期待。没有想到操作下来，竟然有这么多的使用便利和安全考虑在里面，哪怕是一个小小的锁机功能，都会给实验过程带来意想不到的安全和便利。 “这步高端路线走得真是一举多得了！以前只知道检测分析设备需要做得非常精密，现在看来前处理实验的小仪器也需要精致高端，科研需要新思维，科研工作的每一步都需要细密和严格的数据支撑。” 作为搅拌器全球市场领导者，IKA新款RET control-visc的推出在以往搅拌器的基础上进行了飞跃式的改进和提升，多项独有的专利技术，充分的操作便利及安全考量，高精的参数细节设计，给搅拌实验带来全新体验！为此，IKA集团专门组织了“发现RET control-visc的奇妙之处——填问卷，赢奖品”的活动：www.ikaasia.com

p style="text-indent: 2em "如果你有看过《我不是药神》，那势必会被片中患者渴望生存的眼神所触动，以及被高昂的正版药价所震惊。/pp style="text-indent: 2em "这部特别的电影，引发了观众许多思考：为什么正版药会这么贵？印度仿制药价格为何如此低廉？/pp style="text-indent: 2em "仿制药vs原研药/pp style="text-indent: 2em "事实上，正版药贵的主要原因，1是研制费用高、专利价格贵；2是经手渠道多。而仿制药，是药厂在专利药保护期过后模仿专利药成分制作的药物，只需要通过各国部门的药监部门批准就能上市，不需要冒着巨大的风险进行漫长的研发，成本大幅度降低。/pp style="text-indent: 2em "但仿制药制作看似容易，其实不然。根据规定，仿制药在剂量、安全性、效力、作用、质量及适应症上，需与专利药完全相同。/pp style="text-indent: 2em "换句话说，仅模仿成分是不足以成为合格的仿制药的，从寻找合适替代物到临床试验，整个流程对研发能力来说都是极大的考验，只有当药效的重要指标也与原研药达成一致时，才算是合格的仿制药。/pp style="text-indent: 2em "而对于医药粉体来说，其活性成分的生物利用度与其粒径、形貌等性质都有着密切的关系。即使是同一种药物，若粒径等性质有所不同，不仅会对物理性质造成影响，还会使生物活性有着明显差异，干扰药物的临床使用。因此这些指标无论是在新药开发还是一致性评价及仿制药开发过程中，都是API、辅料和制剂中间体的粉体学研究及控制的重点对象。/pp style="text-indent: 2em "仿制药的质量要求/pp style="text-indent: 2em "影片中印度仿制药价格低廉有许多原因，其中最主要便是印度过于宽松的专利条款。但这种做法并不利于知识产权的保护。再者，打开仿制药限制就无法避免“假药”涌入，药品质量的参差不齐，对药品市场的安全稳定和病人的服药安全都是巨大的隐患。/pp style="text-indent: 2em "在我国，为使药品市场健康良性发展，保障患者服用安全，国家食品药品监督总局已全面启动了仿制药一致性评价工作，从源头去控制仿制药质量，淘汰与原研药相比内在质量和临床疗效达不到要求的品种。因此可预见，在未来对医药行业的质量要求将越来越严格。/pp style="text-indent: 2em "但作为与人类生命与健康最为密切相关的特殊领域，严格的质量要求并不为过，且制备过程的难度意味着产品的附加价值将增大。医药粉体作为原料药、制剂中间体、成品的主要载体之一，更是浓缩着最为先进的粉体技术。span style="text-indent: 2em "所谓条条大路通罗马，无论是什么行业，只要涉及到了粉体，所应用的粉体工艺其实是可相通的。/span/p

2013年3月1日，中国《药品生产质量管理规范(2010年修订)》，即新版GMP正式施行，这部经历十年大修的规范，参考欧盟标准制定，大提高了对中国药品的质量要求，基本实现了化学药品，生物制品标准与国际标准接轨，医疗器械的国际标准采标率和转化率有了明显提高。新版GMP的实施将分两步走，首先在2013年12月31日前，血液制品、疫苗、注射剂等要求达到新版GMP要求，第二步是在2015年12月31日前实现全部达标，到规定时间点未能达标的企业，必须停止生产。我国已是世界医药生产大国，原料药和中间体的产量和出口量位居世界前列，但制剂出口却一直未取得重大的突破，在占据全球医药消费近九成的欧美市场几乎是空白。我国生产的药品要走向世界，开发欧美市场有着及其重要的意义。面对欧美市场的高技术壁垒、高市场风险及严格而又陌生的法律规范，如何坚定地走出去，是我国许多企业亟待解决的问题。为进一步规范企业对药品生产过程的管理，新版GMP对药品生产过程中企业洁净工作室提出了更高的要求。我司为企业配备了企业洁净工作室完善的检测仪器，其主要有几个方面： 洁净工作室必测项目：1、 洁净度分级：大流量尘埃粒子计数器，主要推荐型号：SX-L310(交流)、SX-310AC/DC(交直流两用)，主要技术指标：采样量：28.3L/min、符合：ISO14644-1及新版GMP。２、应该对洁净区的悬浮粒子进行动态监测及对微生物进行动态监测　 在线监测系统，SX-M系列，主要技术指标：1、在线粒子计数器：28.3L/min，2、在线浮游菌采集器：28.3L/min，3、其它环境检测参数(风速、压差、温湿度)3、洁净区微生物监测 浮游菌采集器，推荐型号：JCQ-3，主要技术指标：采样流量：100L/min，采样量：2000L，可连续工作4小时。4、已装过滤器检漏 过滤器计数检测仪，推荐型号：SX-L310S，它是一款根据ISO14644-3 B.6规范要求设计的手动计数扫描检测专用仪器，适用于任何洁净室高效过滤器的在线检测。5、气流检测方向 推荐仪器型号：Z400W、KT2006、高污染风险的操作宜在隔离操作环境中完成。推荐仪器：CZY系列洁净层流车、负压式称量间、JJC洁净传递窗。

硝基酚类化合物（Nitrophenols）硝基酚类化合物是一类重要且常用的化工原料，作为原材料或中间体被广泛应用于炸药、医药、杀虫剂、染料、木材防腐剂和橡胶等生产中。伴随工业生产过程，含有该类化合物的废水随之排放至环境中。硝基酚类化合物容易在水体及土壤中残留累积，难以降解，污染环境，危害人类及动植物健康。今年4月24日起，中国环境保护标准《HJ1049-2019水质 硝基酚类化合物的测定 液相色谱-三重四极杆质谱法》正式实施，标志着对硝基酚类污染物更严格的监测与控制。下面，请看岛津为您带来水中硝基酚测定的解决方案。 岛津解决方案 参照标准进行前处理，地表水采用直接进样法，工业废水采用酸碱分配净化法。上机分析使用岛津超高效液相色谱仪LC-30A与三重四极杆质谱仪LCMS-8050联用系统，建立了水中硝基酚类化合物的分析方法，5 min内即可完成三种硝基酚类化合物的分析。 岛津三重四极杆质谱仪LCMS-8050 01 仪器条件表1. MRM参数*代表定量离子对。 02 标准溶液配制及样品前处理取三种硝基酚类化合物混合标准贮备液逐级稀释成系列标准溶液，并加入内标，混匀待测。对地表水样品，使用醋酸纤维滤膜（0.22 μm）过滤，取1.0 mL 滤液于棕色进样瓶中，加入10 μL内标使用液，涡旋混匀，上机分析。对工业废水，用氨水或甲酸调节样品pH值至7～9，取5 mL样品置于具塞离心管中，加入1 mL二氯甲烷-正己烷混合溶液，振荡5min，以4000 r/min的转速离心5 min。吸取3 mL上层水相溶液（有机相在下层），用醋酸纤维滤膜（0.22 μm）过滤，然后取1.0 mL滤液于棕色进样瓶中，加入10.0 μL内标使用液，混匀待测。 结果与讨论 线性与检出限 三种硝基酚在表2所示浓度范围内线性良好，方法检出限0.022-0.034 ng/mL，优于标准要求的0.4-0.6 ng/mL。 表2. 三种硝基酚线性范围、方法检出限和测定下限 精密度对低、中、高三个浓度的标准溶液连续进样6针，保留时间和峰面积的相对标准偏差分别在0.10~0.20%和0.85~3.30%之间，仪器精密度良好。 表3. 精密度结果 (n=6)实际水样测试与加标回收率 使用本方法分析了地表水和工业废水样品，结果见图1和表4。地表水样品三个不同浓度加标回收率在86.7%~94.5%之间，工业废水样品三个不同浓度加标回收率在87.0%~96.7%之间，满足标准要求，方法可靠。地表水加标回收样品色谱图见图2。地表水和工业废水加标回收结果见图3。 表4. 实际水样分析结果图1. 地表水样品insight色谱图图2. 地表水样品加标insight色谱图 (1.0 ng/ml) 图3. 地表水和工业废水三浓度水平加标回收率柱状图 结 论 使用岛津LCMS-8050建立了5 min内分析水中3种硝基酚类物质的方法，灵敏度比标准要求高一个数量级以上。无论是地表水还是基质复杂的工业废水，皆能轻松应对。客户的需求就是我们的使命，岛津的工程师们永远致力于为客户开发最新、最好的应用方法。 撰稿人：邝江濛 唐雪

个康宁用“心”做反应让阅读成为习惯，让灵魂拥有温度摘要莫达非尼是一种抗发作性睡病药物，用于治疗与睡眠呼吸暂停和轮班工作障碍相关的白天过度嗜睡并且无副作用或成瘾性。本文将向您介绍如何通过康宁Lab Reactor反应器无需中间纯化步骤，三步串联合成USP级莫达非尼。该工艺可以在单个串联工艺中进行，是构建端到端药物连续生产的一次非常有意义的尝试。[1]图1. 报道的典型的莫达非尼合成路线Bicherov[3]在Maurya的基础上做了改进的三步反应研究：利用硫代硫酸钠和2-氯乙酰胺制备氨甲酰甲基硫酸钠（SCS，图2）SCS与二苯甲醇反应生成 2-（苯甲酰硫代）乙酰胺中间体6中间体6氧化合成莫达非尼（图1）该合成路线，虽然避免使用昂贵的Nafion催化剂和含有巯基的试剂（有强刺激性气味）。但是产率和产能的问题依然没有很好的解决。图2. 适用于连续流技术三步合成莫达非尼研究者受到Bicherov的启发，通过仔细选择低毒性试剂和FDA3级溶剂，研究连续流反应条件。研究过程：一、初步连续流工艺研究图3. 3步连续合成流程图研究者尝试了3步连续合成莫达非尼。该工艺系统在不到6分钟内获得标准剂量莫达非尼（100毫克）。可运行1.5小时以上，产能为23克/天。经过研究3步串联基本反应条件和关键点如下：第一步：为了避免硫代硫酸钠与步骤二中甲酸反应堵塞通道，使用略微过量的2-氯乙酰胺。第二步：反应需保持中间产物6（熔点为110℃）为液体状态，实验选择115℃为反应温度。反应结束后，向反应液加入甲基丙酮（简称MEK）作为溶剂溶解反应物避免管道堵塞。在此步骤中随着反应时间变长选择性降低。第三步：在20℃使用钨酸钠作为催化剂（4 mol%），加入苯基膦酸作为稳定剂，背压7巴，反应时间大大缩短。【编者】作者利用自制微反应器可以做一些连续流反应的初步研究。为了进行更好的工艺条件优化和得到可放大的连续流工艺条件，作者使用康宁Lab反应器进行了实验。康宁反应器可以实现从实验室工艺到大生产的无缝放大，有利于迅速实现工业化生产。二、康宁Lab Reactor 三步连续合成莫达非尼利用康宁Lab反应器，研究者将第一步和第二步的停留时间减少到1分钟。在第二步反应温度调整到150°C，相较于自制微反应器，转化率从78%升高到97%，选择性也从86%增加到88%，纯度99%。采用高温进料方式，可以解决反应过程中的固体析出的难题。康宁反应器可以精确控制反应条件，如物料比和温度，最大程度上减少副产物的生成。图4. 康宁Lab Reactor连续流工艺流程图最终三步合成工艺：第一步：将2-氯乙酰胺和硫代硫酸钠溶液注入康宁Lab Reactor第一个模块，停留时间为1分钟。反应液与二苯甲醇甲酸溶液在第二单元模块混合，反应物流经第三单元模块保持温度150℃，停留时间为1 分钟。第二步：第一步输出溶液连接到Y型混合器与甲基丙酮混合。输出溶液进入第四个Lab Reactor模块。泵入钨酸钠（4 mol%）、苯基膦酸（4.5 mol%）和1.5当量的15%过氧化氢溶液，反应温度20℃，停留时间1.25分钟。Zaiput背压阀背压7巴。冰浴收集粗品，搅拌后通过饱和碳酸钠水溶液来溶解羧酸副产物，用甲基叔丁基醚（MTBE）清洗固体，去除剩余的中间体6，通过HPLC-DAD分析。获得77%的总收率，纯度99 %，符合USP要求。同时，研究者在选用溶剂的时候考虑了毒性问题，选择的都是符合FDA要求的低毒性溶剂。还从经济可行性考虑测算了成本，最后测算结果每片莫达非尼的成本为0.03欧元（每片100毫克）。较Maurya合成法成本7.30欧元相比降低了200多倍。结果与讨论本文报告的工艺展示了流动化学在合成领域的优势：反应时间短，可以精确地控制反应量，以减少杂质的形成，提高再现性；应用康宁AFR反应器串联在3分钟内即可完成整个3步反应，中间产物6的输出量为17.8克/小时，莫达非尼的输出量为5.3克/小时，纯度99%；该三步连续流工艺比目前任何工业化工艺E因子都低。不仅选用的溶剂环保而且产生副产物也是无害的（例如NaCl、NaHSO4）；康宁反应器无缝放大的特性有助于未来实现连续工业化生产；药物端到端的多步合成的连续化，为药物的智能制造打开了大门。参考文献：[1]Green Chem., 2022,24, 2094-2103[2]Green Chem.,2017, 19, 629–633.[3]Chem. Bull., 2010, 59, 91–101.

2016年，中国科学院大连化学物理研究所（以下简称大连化物所）院士包信和和研究员潘秀莲等提出的OXZEO催化技术发布于《科学》杂志。该项技术自提出以后就广受关注，并且入选了当年的“中国科学十大进展”。　　近日，基于OXZEO催化剂设计概念，大连化物所院士包信和、研究员侯广进等利用固体核磁共振技术，在金属氧化物分子筛（OXZEO）双功能催化剂催化合成气转化机理研究领域取得了新进展。相应研究成果于6月23日发表在《自然-催化》上。　　重要的催化过程与复杂的反应网络　　催化技术在资源利用、能源转化和环境保护等诸多领域发挥着关键作用，是人类现代社会发展速度与质量的重要保证。而石油资源是当代能源和材料的核心来源。近年来，随着石油资源的日益匮乏，寻找补充性乃至替代性技术路径，以此满足现代社会发展日益旺盛的能源和材料需求尤为重要。　　我国长期以来“富煤、缺油、少气”的资源结构，导致石油资源长期高度依赖进口。但是石油进口依赖国际环境，价格不可控，获取也容易受限。此外，人们对生态环境的保护意识也在不断增强，改良乃至废止高污染、高排放化工过程的呼声越来越高。但同时，生产效率又不能被牺牲，这使得催化研究领域面临很大的挑战。　　针对国家的需求和能源现状，包信和从20世纪90年代回国起就全身心投入到能源小分子催化转化的科学研究中，带领团队深入的开展基础研究，聚焦“纳米限域催化”领域，一干就是二十余年。2016年，包信和与潘秀莲等在煤基合成气转化制低碳烯烃的研究中,创建了OXZEO催化过程。随着研究的不断深入，OXZEO催化概念已拓展成为碳资源转化的重要平台。　　然而，OXZEO催化体系中涉及合成气经C1物种到多碳产物的转化过程，其反应网络非常复杂，包含催化剂表面众多的活化过程和复杂的多碳中间体，如何确定其活性组分和中间产物成为研究的难题，反应机理研究面临着挑战。　　独特的设计思路　　长期以来，基于在表界面催化及固体核磁共振谱学表征领域积累的丰富研究经验，包信和和侯广进等想到可以借助固体核磁共振方法对复杂多碳物种及其所处吸附相化学环境的原子超高分辨表征的优势，实现对OXZEO催化转化过程中催化剂表面活化多碳中间体的准确鉴别。　　“在中科院和大连化物所的大力支持下，为研究团队搭建了优异的仪器平台，特别是前些年中科院的修购计划支持了包括高场800MHz固体核磁共振谱仪等的仪器装备，为催化反应机理研究提供了重要的设备保障。”侯广进说。　　先进的表征技术和优秀的研究平台是团队在催化反应机理领域克难攻坚的利器。　　基于对OXZEO催化过程的大量反应实践，研究团队发现,以甲醇催化转化为代表的传统C1转化反应机理并不能准确解释OXZEO催化体系中观察到的很多实验现象。为了充分论证OXZEO催化体系中包含的特殊反应路径，基于ZnAlOx金属氧化物是典型的合成气转化制甲醇催化剂，而H-ZSM-5分子筛是经典的甲醇转化制烃催化剂。于是团队提出要建立一个ZnAlOx/H-ZSM-5模型催化体系，可以说，这是一种独特的设计思路。　　“如果我们可以在模型体系中观测到不同于甲醇直接转化过程报道过的中间体，并能够与OXZEO催化过程中观测到的独特反应现象相关联，”论文的第一作者纪毅说，“我们就可以说明OXZEO双功能催化概念是独特的，而我们观测到的关键中间体也对应了OXZEO催化中涉及的独特反应路径。”　　研究人员利用模型催化体系，借助准原位固体核磁共振-气相色谱联用的分析检测方法，观测了从初始碳-碳键生成到稳态转化过程中，包括表面多碳羧酸盐、多碳烷氧基、BAS吸附环戊烯酮、环戊烯基碳正离子在内多种中间体的动态演化过程。检测到了数量众多、种类丰富的含氧化合物中间体物种，揭示了合成气直接转化的OXZEO过程与传统甲醇转化的重要区别，有力的解释了OXZEO合成气转化过程中烯烃及芳烃产物独特的高选择性。　　接下来“向前也向后”　　在上述研究的基础上，团队进一步提出和论证了一氧化碳和氢气在分子筛中也参与了含氧化合物的生成，并初步建立了OXZEO催化转化过程中C1中间体到多碳产物的反应网络和反应机理。　　除了模型催化体系外，研究人员还在多种OXZEO催化剂上均观测到了关键中间体，验证了包括含氧化合物路径在内的反应机理的普适性。　　但是，团队的研究工作不止于此，后续的基础研究会“向前也向后”。　　“我们会进一步深入开展金属氧化物上C-O、H-H键活化以及C-H键形成的机理研究，进而拓展到其它碳资源转化领域如二氧化碳加氢等。”论文共同第一作者高攀告诉《中国科学报》。　　与此同时，大家心里都有一个“梦”，就是将催化机理研究与实际反应密切结合，尽早实现OXZEO过程的工业化。　　“基础研究需要一步一个脚印的积累，如果这些催化化学中基础科学问题的研究成果能够帮助应用研究学者建立一套完整的催化体系，设计出更高效的、理想化的催化剂，那我们的梦想就一定能实现。”侯广进提到。　　有了前进的方向，整个团队将卯足精神，向前冲锋。侯广进对组内人员也提出了希望：“每个人都要有自己的思考，带着研究性思想去做工作，及时沟通交流，团队合作，协力攻坚，相信我们一定会取得更多、更好的研究成果。”　　“作为包老师研究团队中的一个研究组，核磁共振是我们的特色也是优势，与其他几个研究组形成学科交叉、优势互补。最终目标，肯定是要从基础研究推向实际应用。”侯广进说。