甲基磺酸乙酯

遗传毒性（Genotoxicity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不参考诱发该变化的机制，又称为基因毒性。遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities, GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变型杂质和其他类型的无致突变性杂质。致突变型杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致NDA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质[1]。目前遗传毒性列表中有1574种致癌物质，亚硝胺类、磺酸酯类和苯并芘类等属于高遗传毒性物质。近年来，出现多起已上市的药品中发现遗传毒性，继而被召回的案例。　　例如某制药企业在欧洲推出的抗艾滋药物Viracept(nelfinavir mesylate)，EMA在2007年7月暂停了它在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标。经自查，发现存储罐中乙醇残留，放置3个月导致甲磺酸乙酯达到2300ppm，去掉存储罐，增加对甲磺酸乙酯的控制要求低于0.5ppm，EMA对新工艺重新评估，对工厂进行现场检查，2007年10月重新获得上市许可。2018年7月，欧盟药品管理局报道在其对某企业含有ARB药物缬沙坦原料药的药物抽查汇总发现了杂质NDMA，其平均含量达66.5ppm，超过欧盟标 准0.3ppm。随后全球已有包括美国，加拿大，挪威，德国等22个国家召回共2300批该企业的含有沙坦类原料药的降压药。相关药企沙坦原料药中的NDMA经推断疑似来源于药物合成过程中使用的溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）与亚硝酸钠在酸性条件下反应产生的微量副产物，即NDMA。随后FDA发布了GCMS测定NDMA和NDEA的方法。2019年3月，又一种亚硝胺类杂质（NMBA）在ARB药物氯沙坦中被发现，但是该物质不能直接被GCMS测定。 9月FDA发表声明，在雷尼替丁中发现NDMA，但是不适用于GCMS方法测定。原因是雷尼替丁结构中，硝基和二甲胺在高温下从母核解离，结合成NDMA，对GCMS法测定产生干扰。 　岛津中国创新中心，不仅致力于科研领域，同时时刻关注各行业的发展和社会的需求，秉承着以科学技术向社会做贡献的宗旨不断前行。本项目针对部分亚硝胺类和磺酸酯类遗传毒性杂质在药品原料药中的测定提供检测方法，为行业客户提供参考。针对客户比较关心的几种遗传毒性杂质分别建立了方法，并完成完整的方法学验证。　　2019年6月，创新中心率先推出遗传毒性杂质NMBA（N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸）LC-MS/MS解决方案。与此同时，对NDMA和NDEA的研究也已在《分析试验室》2020年39卷2期上发表杂质上发表；关于NMBA的研究已在《中国药学杂志》2020年55卷3期上发表。如下将上述研究报告分别简述，供行业客户参考。 1. HS-GC-MS检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，建立了原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的同时测定方法。在10~500ng/mL浓度范围内各组分线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，100ng/mL标准品溶液连续进样6针，各组分峰面积RSD均小于2.40%。阴性空白样品在40，80，160ng/mL加标浓度时，回收率为100.6%-104.6%，阳性空白样品回收率为101.8%-108.7%。该方法简单方便，顶空进样不污染气化室，能够有效的检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的含量。 2. 岛津中国推出氯沙坦钾中N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）解决方案 　　本文利用岛津公司LCMS-8050高效液相色谱-三重四极杆质谱联用仪，建立了原料药中氯沙坦钾中NMBA的测定方法。该方法中NMBA在0.1 ~ 50.0 ng/mL范围内线性关系良好，日内和日间的精密度保留时间和峰面积的重复性良好(RSD均小于1.10%，n = 6和n = 18)，在低中高3个浓度的平均回收率在94.40 ~ 98.04%之间。该方法简单方便，能够快速有效的检测氯沙坦钾原料药中NMBA的含量。 3. GC-MS内标法测定甲磺酸中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~10000ng/mL浓度范围内甲磺酸甲酯线性关系良好，在1~100ng/mL内甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于3.33%。样品在650，850，1000ng/mL加标浓度时，MMS回收率为91.85%-103.09%，在10ng/mL加标浓度时，EMS、IMS回收率为92.21%-105.93%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中MMS、EMS和IMS的含量。 4. GC-MS内标曲线法测定甲磺酸中甲磺酰氯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酰氯的方法并完成方法学验证。在1~5000ng/mL浓度范围内甲磺酰氯线性关系良好，相关系数达到0.999，样品平行测定6次，计算组分含量RSD为1.19%。样品在320，400，480ng/mL加标浓度时，甲磺酰氯回收率为100.09%-109.84%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中甲磺酰氯的含量。 5. HS-GC-MS法测定甲磺酸倍他司汀中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲磺酸倍他司汀原料药中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~250ng/mL浓度范围内MMS和EMS线性关系良好，在1.5~250ng/mL内IMS线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于2.40%。样品在80，100，120ng/mL加标浓度时，MMS、 EMS和IMS回收率在93.86%~112.21%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸倍他司汀中MMS、EMS和IMS的含量。 6. HS-GC-MS法测定甲苯磺酸舒他西林中甲苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲苯磺酸舒他西林原料药中甲苯磺酸甲酯（MTS）、甲苯磺酸乙酯（ETS）和甲苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MTS和ETS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内ITS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.998以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于4.50%。样品在20，40，60ng/mL加标浓度时，MTS、 ETS和ITS回收率在92.50 %~108.13%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲苯磺酸舒他西林中MTS、ETS和ITS的含量。 7. HS-GC-MS法测定苯磺酸氨氯地平中苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定苯磺酸氨氯地平原料药中苯磺酸甲酯（MTS）、苯磺酸乙酯（ETS）和苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MBS和EBS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内IBS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于5.46%。样品在5，10，15ng/mL加标浓度时，MBS、 EBS和IBS回收率在85.4 %~104.70%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测苯磺酸氨氯地平MBS、EBS和IBS的含量。 [1] 《中国药典》2020年版四部通则增修订内容：遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）

2018年中旬，长春长生的疫苗案还未彻底了结，缬沙坦原料药事件让N-二甲基亚硝胺（NDMA）又一次上了热搜。 时至今日，风波犹存，欧盟范围内对所有沙坦类药物进行审查。之后EMA通报，分别在印度药企Hetero Labs和Aurobindo Pharma生产的氯沙坦及厄贝沙坦原料药中，同样发现了含量极低的亚硝胺类化合物。美国FDA 仍在继续评估含缬沙坦的药物，并将获得的新信息持续更新「召回范围内的药物清单」和「不在召回范围内的药物清单」。 “治病”？“致病”！众所周知，药品是特殊的商品，它可以预防、治疗、诊断人的疾病。近年来，多种新药例如PD1/PD-L1免疫抑制剂的问世，让攻克癌症不再是梦想。 同时，药品的副作用及其安全性很大程度上决定其使用效果，有时不仅不能“治病”，还可能“致病”，甚至危及生命安全，所以药品生产商和监管部门对药品追溯和管理承担着不可或缺的责任。 揭开“基因毒性杂质”真面目NDMA是亚硝胺化合物的一种，而亚硝胺化合物、甲基磺酸酯、烷基-氧化偶氮等又均为常见的基因毒性杂质。基因毒性杂质（或遗传毒性杂质， Genotoxic Impurity， GTI）一般指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质，具有致癌可能或者倾向。 基因毒性杂质向来受到了严格的监控，2006年爆发甲磺酸奈非那非(维拉赛特锭)事件后，欧洲药品管理局（ EMA）随即颁布了《基因毒性杂质限度指南》，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）与美国食品与药品监督管理局（ FDA）出台了相应的法规，中国国家食品药品监督管理总局也密切跟踪国际药品质量控制技术要求，不断完善现有药典收载技术指南，包括方法学验证、药品稳定性评价指导原则以及药品基因毒性杂质评价技术指南等。 药物合成、纯化和储存运输（与包装物接触）等过程中，多个环节均有产生或有可能产生基因毒性杂质。在工艺研究中采用“避免-控制-清除(ACP)”的策略能够最大限度减少基因毒性杂质对原料药物的影响，从而快速灵敏的监测分析手段变得尤为重要。 这时候，飞飞在此！今天赛默飞借助全新一代LC-QQQ技术，让我们一起助力“解密N-二甲基亚硝胺”。 赛默飞针对药品中基因毒性杂质液质检测解决方案 飞飞芳基磺酸酯类基因毒性解决方案Thermo Scientific™ 全新液相色谱三重四极杆质谱TSQ Fortis™ 平台建立了检测8种磺酸酯类的方法（苯磺酸酯类3个、对甲苯磺酸酯类3个、1,5-戊二醇单苯磺酸酯、 1,5-戊二醇二苯磺酸酯）。本方法灵敏度高、专属性强、稳定性好，可以满足各药企对此类基因毒性杂质的检测要求，可为基因毒性杂质风险监控提供有效的技术支持。结果如下：图1. 8种芳基磺酸酯提取离子流图（点击查看大图） 图2. 部分化合物标准曲线图（点击查看大图） 可以看出实验建立了三重四极杆液质联用仪（TSQ Fortis）分析8种芳基磺酸酯类的检测方法。实验结果表明，基于Thermo Scientific™ TSQ Fortis™ 建立的检测方法不仅具有优异的灵敏度和线性范围，同时具备良好的重现性。本方法可用于芳基磺酸酯类基因毒性化合物的日常分析检测。 飞飞N-亚硝基类基因毒性解决方案Thermo Scientific™ TSQ Fortis™ 针对基因毒性物质10个N-亚硝基化合物建立了稳定灵敏的分析方法。该方法在电喷雾离子化(ESI)条件下即可进行有效检测分析，试验结果优异，该方法稳定，快速，满足日常微量基因毒性物质N-亚硝胺类化合物的分析要求。图3. 10个N-亚硝基化合物的色谱图（5ng/mL）（点击查看大图） 图4. 部分化合物标准曲线图（点击查看大图） 从上图中可以看出建立的方法灵敏，快速和稳定性，色谱峰形良好，同时具备优异的重现性，可以满足药品中日常分析N-亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。 飞飞总结语此次的应用案例就分享到这里了，不过难道只有这些？不！后续赛默飞更会带来应对基因毒性杂质的多平台解决方案，令“NDMA们” 无所遁形，敬请期待！扫描下方二维码即可获取赛默飞全行业解决方案，或关注“赛默飞色谱与质谱中国”公众号，了解更多资讯

近日，一份源自美国监督机构环境健康中心的报告，再次将百事可乐推至焦糖色素风波中。该报告指出，在百事可乐的焦糖色素中再次检测出了含有可能致癌的4-甲基咪唑（简称4-MEI）。焦糖色素是一种允许使用的着色剂，但是，我国现行的食品质量标准中，可乐中焦糖色素没有限量标准，只规定&ldquo 按生产需要适量使用&rdquo 。 可乐中的4-甲基咪唑是在以亚硫酸铵为原料生产焦糖色素时产生的，焦糖色素能使可乐饮料变成棕褐色。4-甲基咪唑能导致动物长肿瘤，有可能给人体带来致癌风险。目前，我国国标中只有《焦糖色中的4-甲基咪唑的测定-高效液相色谱法》，而对于饮料中的4-甲基咪唑则没有相关检测方法。 针对此次事件，月旭科技迅速建立了饮料中4-甲基咪唑的前处理和检测方法。本方法使用月旭Welchrom® P-SCX (60mg/3mL)富集饮料中4-甲基咪唑，所建立的固相萃取方法能够极大程度排除饮料中杂质的干扰，保证检测结果的准确性。 1. 仪器及材料 材料：饮料；超纯水；4-甲基咪唑标准品；月旭Welchrom® SCX 固相萃取小柱(60mg/3mL)；玻璃移液管；洗耳球；烧杯，固相萃取装置等。 2. 实验步骤 2.1 SPE净化 SPE柱：Welchrom® SCX(60mg/3mL) 1）活化：3mL甲醇，3mL水； 2）上样：3mL 饮料样品溶液，弃去上样液 3）淋洗：3mL 100%甲醇，弃去淋洗液； 4）洗脱：3mL 10%氨化甲醇；收集洗脱液。挥干定容至0.5mL，进液相分析。 2.2 液相色谱测定 色谱柱：月旭Ultimate® XB-C18(4.6× 250mm, 5µ m) 流动相：缓冲液/甲醇=80/20 缓冲液的配置方法：将6.8g KH2PO4和1g庚烷磺酸钠至900mL，用H3PO4调pH为3.5，再定容至1000mL，即得。 检测波长：210nm 流速：1.0mL/min 进样量：20µ L 图1：4-甲基咪唑标准色谱图 3. 添加回收率试验结果 表1: 10µ g/mL添加回收实验结果（n=5） 次数 1 2 3 4 5 回收率98.2% 92.2% 95.1% 96.4% 93.6%

近日，欧盟委员会在其官方公报上发布法规(EU)2023/1608，对关于持久性有机污染物法规(EU)2019/1021进行修订，正式将全氟己烷磺酸和盐类及其相关物质列入欧盟持久性有机污染物法规禁用物质清单。新法规于官方公报发布后的第20天起生效。全氟己烷磺酸及其盐此前已经于2017年7月7日列入SVHC候选物质清单。现在此类物质被加入《斯德哥尔摩公约》，日后将在全球范围内淘汰。2023年3月，欧洲化学品管理局已经公布了针对超过1万种全氟或多氟烷基类物质的REACH法规限制提案，相关企业必须做好市场评估和化学品替代的准备。全氟和多氟烷基化合物由数千种物质组成，由于其含有极其稳定的碳氟键，使得此类物质具有很强的化学稳定性和表面活性、优良的热稳定性和疏水疏油性，被广泛应用于工业生产和生活消费领域。但此类物质具有蓄积性、生殖毒性、诱变毒性、发育毒性、神经毒性、免疫毒性等多种毒性，是一类具有全身多脏器毒性的环境污染物，目前各国已经在逐步管控此类化合物。

2009年6月23日，日本厚生劳动省发布食安发第0623002号通知：近日，日本厚生劳动省对食品卫生法第11条第3项中所规定的不对人体健康造成影响的物质(厚生劳动省大臣所指定的物质)进行了部分修改。具体情况如下： 　　第1 修改的摘要 　　在食品卫生法(1947年法律第233号)第11条第3项的规定的不对人体健康造成影响的物质(厚生劳动省大臣所指定的物质)中追加牛磺酸。 　　第2 实施、应用日期 　　自公布之日起开始实施 　　第3 其他 　　根据有关确保饲料安全性以及改善质量的法律(1953年法律第35号)，由农林水产部指定牛磺酸及制定其标准、规格。

随着美国麦克仪器的市场份额的逐步壮大，美国麦克仪器已经成为行业科学研究必备仪器，日前英国哈德斯菲尔德大学教授发表了一篇题为&ldquo 用于脂化生物柴油合成中游离脂肪酸的超高交联聚苯乙烯磺酸催化剂 &rdquo 学术文章，已经被Applied Catalysis B: Environmental（115&ndash 116 (2012) 261&ndash 268）收录，在该项研究中，美国麦克仪器ASAP 2020与DVS Advantage仪器成为表征催化剂最强有力的工具，为其研究提供了最具可信度的分析结果。以下列举该文章的摘要以及链接供参考： 链接：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0926337311006102 标题：Hypercrosslinked polystyrene sulphonic acid catalysts for the esterification of free fatty acids in biodiesel synthesis 摘要： New sulphonic acid catalysts supported on hypercrosslinked polystyrene have been studied in the esterification of oleic acid with methanol and in the rearrangement of &alpha -pinene to camphene and limonenes. The catalysts have been characterised in terms of specific surface areas and porosities, affinities for water and for cylcohexane vapours, and both concentrations and strengths of acid sites. They have been compared with conventional macroporous polystyrene sulphonic acids (Amberlysts 15 and 35) and SAC-13, a composite between Nafion and silica. The results show that the hypercrosslinked polystyrene sulphonic acids, despite exhibiting relatively low concentrations of acid sites and acid site strengths below those of Amberlysts 15 and 35, are very much more catalytically active than conventional resins in reactions such as the esterification in which high acid site strengths are not required. It is thought that this is due to the highly accessible acid sites throughout the catalyst particles. Reusability studies are reported and it appears that the temperature at which the catalyst is used is important in controlling and minimising catalyst deactivation. 美国麦克仪器公司是世界上第一家将自动表面积分析仪、压汞仪以及沉降式粒度分析仪投放市场的公司。公司主营产品为研究级全自动比表面积与孔隙度分析仪、多站比表面积与孔隙度分析仪、快速比表面积与孔隙度分析仪、流动气体法比表面分析仪、程序升温化学吸附仪、化学吸附仪、压汞仪、高压吸附气体吸附仪、蒸汽吸附仪、密度测量、颗粒技术和颗粒形态分析仪等各种材料表征仪器。 美国麦克仪器产品在1979年进入中国市场，成为中美建交后最早进入中国市场的分析仪器。在为中国用户服务30多年后，于2011年3月在上海成立了麦克默瑞提克（上海）仪器有限公司，专业为中国市场提供美国麦克仪器公司的产品。公司总部设在上海，并在北京、广州、西安分别设有办公室，并设有应用实验室提供各类仪器的演示与操作培训并提供对外做样服务，为广大用户提供完整的实验室解决方案与疑难样品的分析。

各有关单位：经研究，现对《涤棉混纺色织布》等130项拟立项国家标准项目公开征求意见，征求意见截止时间为2024年8月4日。请登录请登录标准技术司网站征求意见公示网页http://std.samr.gov.cn/gb/gbSuggestionPlan?bId=10001901，查询项目信息和反馈意见建议。2024年7月5日相关标准如下：#项目中文名称制修订截止日期1玻璃制品 玻璃容器内表面耐水侵蚀性能 用滴定法测定和分级修订2024-08-042表面活性剂 工业烷烃磺酸盐 直接两相滴定法测定烷烃单磺酸盐含量修订2024-08-043洗涤剂中无机硫酸盐含量的测定 重量法修订2024-08-044首饰 镍释放量的测定 光谱法修订2024-08-045玩具及儿童用品材料中总铅含量的测定修订2024-08-046纸、纸板和纸浆 水抽提液电导率的测定修订2024-08-047瓦楞芯（原）纸修订2024-08-048瓦楞芯纸 实验室起楞后平压强度的测定修订2024-08-049瓦楞纸板修订2024-08-0410瓦楞纸板 边压强度的测定（边缘补强法）修订2024-08-0411瓦楞纸板 厚度的测定修订2024-08-0412医用电气设备　剂量面积乘积仪修订2024-08-0413纸、纸板、纸浆及相关术语修订2024-08-0414纸、纸板和纸浆 包装、标志、运输和贮存修订2024-08-0415造纸原料和纸浆 多戊糖的测定修订2024-08-0416纸板 耐破度的测定修订2024-08-0417纸和纸板 不透明度（纸背衬）的测定（漫反射法）修订2024-08-0418纸和纸板 厚度的测定修订2024-08-0419纸和纸板 孔径的测定修订2024-08-0420纸和纸板 伸缩性的测定修订2024-08-0421纸和纸板 撕裂度的测定修订2024-08-0422纸和纸板 颜色的测定（C/2°漫反射法）修订2024-08-04

全氟辛烷磺酸类物质（PFOS）作为一种重要的全氟化表面活性剂，因其具有疏油疏水的特性，被广泛用于民用和工业产品生产的多个领域，如我们日常熟悉的一次性饭盒，食品塑料包装袋、不粘锅、纺织品、皮革、地毯、油墨行业、消防泡沫、影像材料和航空液压油等产品中都含有它。在生产和使用过程中，PFOS会释放到环境中，研究发现各种环境介质都有PFOS的存在，是最难降解的污染物之一。同时PFOS还被发现能在生物体中蓄积，并可对肝脏、神经和免疫等系统造成一定的损伤。鉴于PFOS具有POPs的这些特征，2009年，PFOS被列入《关于持久性有机污染物(POPs)的斯德哥尔摩公约》，成为受控POPs之一，PFOS污染已成为全球性的环境污染问题。下面以SN/T 2392-2009《进出口化工产品中全氟辛烷磺酸的测定液相色谱-质谱/质谱法》Detelogy提供化工产品中全氟辛烷磺酸的测定的实验方案实验流程01 石蜡样品称取试样约2g(半固体样品需加入约1g硅藻土，搅拌均匀)。放入iQSE-06智能快速溶剂萃取仪萃取池中，池内样品的上下两层均用专用滤膜保护，轻轻压实至池底部，按下面条件进行提取。提取完毕后，将提取液转移至200mL浓缩管中，置于FlexiVap-12全自动平行浓缩仪在40℃水浴中进行浓缩，用甲醇定容至20mL，取1mL溶液用0.2μm滤膜过滤，滤液供LC-MS/MS测定。02 溶剂性涂料及胶粘剂样品称取2g试样于50mL离心管中，加入30mL甲醇，用MultiVortex多样品涡旋混合器振荡提取30min，再超声提取20min。置离心机中，以4000r/min离心10min。吸取上清液于200mL浓缩管中。重复上述提取步骤，合并提取液，置于FlexiVap-12全自动平行浓缩仪在40℃水浴中进行浓缩。用甲醇定容至20mL，取1mL溶液用0.2μm滤膜过滤，滤液供LC-MS/MS测定。03 润滑油样品称取2g，于50mL离心管中，加入5mL甲醇，用MultiVortex多样品涡旋混合器混匀，置离心机中，4000r/min离心10min。上清液待净化。将C18柱固定于iSPE-864全自动智能固相萃取仪。洗脱液置于FV32Plus全自动高通量智能平行浓缩仪于40℃水浴中旋转浓缩。用甲醇定容至20mL，取1mL溶液经0.2μm滤膜过滤，滤液供LC-MS/MS测定。上述智能方案中使用到的仪器

2023年5月31日，美国食药局(FDA)公布了一般食品供应中的PFAs(全氟烷基磺酸盐)检测结果、海产品相关检测工作的进展以及检测方法改进情况，主要内容如下: 　　（1）FDA称在2 个鳕鱼和2个虾样本中检测到PFAS，在罗非鱼、鲑鱼和碎牛肉各1个样本中检测到 PFAS.FDA认为在7个样本中检测到的PFAS 暴露水平不太可能对幼儿或一般人群造战健康问题； 　　（2）对于进口自中国的给蜊罐头，因PFAS问题两家公司发布了自愿召回令，FDA正在继续对边境的有限数量的进口货物和市场上的国内产品进行检测。滤食性动物，如给蜊以及其他双壳克类软体动物(包括牡蛎、贻贝和扇贝)，比其他海产品类型有可能积累更多的环境污染物。因此，FDA正在对进口和国产双克类软体动物进行额外采样，以更好地了解商业海产品中的PFAS情况； 　　（3）FDA将采用高分辨率质谐分析方法进行检测，以测定食品中PFAS情况。

各有关单位：为贯彻《中华人民共和国环境保护法》，规范生态环境监测工作，我部组织编制了《生态遥感地面观测与验证技术导则》等四项国家生态环境标准征求意见稿，现征求各有关单位意见。标准征求意见稿及其编制说明，可登录我部网站（http://www.mee.gov.cn）“意见征集”栏目检索查阅。其他各有关单位和个人也可提出意见和建议。请于2022年1月10日前将意见建议书面反馈我部，并注明联系人及联系方式，电子文档同时发送至联系人邮箱。联系人：生态环境部监测司 曹 宇电话：（010）65646228传真：（010）65646236邮箱：zhiguanchu@mee.gov.cn地址：北京市东城区东安门大街82号邮编：100006附件：1.征求意见单位名单2.生态遥感地面观测与验证技术导则（征求意见稿）3.《生态遥感地面观测与验证技术导则（征求意见稿）》编制说明4.固定污染源废气 烟气黑度的测定 林格曼望远镜法（征求意见稿）5.《固定污染源废气 烟气黑度的测定 林格曼望远镜法（征求意见稿）》编制说明6.水质 全氟辛基磺酸和全氟辛基羧酸的测定 固相萃取/液相色谱-三重四极杆质谱法（征求意见稿）7.《水质 全氟辛基磺酸和全氟辛基羧酸的测定 固相萃取/液相色谱-三重四极杆质谱法（征求意见稿）》编制说明8.土壤和沉积物 全氟辛基磺酸和全氟辛基羧酸的测定 液相色谱-三重四极杆质谱法（征求意见稿）9.《土壤和沉积物 全氟辛基磺酸和全氟辛基羧酸的测定 液相色谱-三重四极杆质谱法（征求意见稿）》编制说明生态环境部办公厅2021年12月9日（此件社会公开）附件1征求意见单位名单生态环境部各流域海域生态环境监督管理局监测与科研中心各省、自治区、直辖市生态环境监测站（中心）新疆生产建设兵团生态环境第一监测站各环境保护重点城市生态环境监测站（中心）中国科学院生态环境研究中心中国环境科学研究院中国环境监测总站生态环境部环境发展中心生态环境部南京环境科学研究所生态环境部华南环境科学研究所国家环境分析测试中心河北环境工程学院

各有关单位：根据《中华人民共和国食品安全法》和《国家卫生健康委办公厅关于进一步加强食品安全地方标准管理工作的通知》（国卫办食品函〔2019〕556号）的规定，经吉林省食品安全专家委员会议通过，我委将废止以下食品安全地方标准,具体废止标准号及标准名称如下：DBS22/010-2013 《食品安全地方标准 面制食品中十二烷基苯磺酸钠的测定高效液相色谱-荧光检测器法》DBS22/013-2013 《食品安全地方标准 植物源性食品中α-玉米赤霉烯醇和赤霉烯酮的测定 液相色谱-质谱/质谱法》DBS22/017-2013 《食品安全地方标准 柑橘类水果及其饮料中橘红 2 号的测定高效液相色谱法》DBS22/018-2013 《食品安全地方标准 鲜(冻)畜肉中鸭源性成分的定性检测PCR 方法》DBS22/003-2012《食品安全地方标准 生牛乳中雄激素的测定气相色谱-质谱法》DBS22/004-2012 《食品安全地方标准 植物油中胆固醇的测定气相色谱-质谱法》DBS22/008-2012 《食品安全地方标准 乳与乳制品中 L-羟脯氨酸的测定》现公开征求意见，如有意见建议请于2023年9月23日前书面反馈我委。联系人：省卫生健康委员会食品安全标准与监测评估处 邢立新联系电话：0431-88906887电子邮箱：1047810177@qq.com吉林省卫生健康委员会2023年9月13日

半导体生产流程由晶圆制造、晶圆测试、芯片封装和封装后测试组成。所谓封装测试其实就是封装后测试,把已制造完成的半导体元件进行结构及电气功能的确认，以保证半导体元件符合系统的需求的过程称为封装后测试。对此，仪器信息网特通过公开文件了解到池州华宇电子科技有限公司年产 100 亿只高可靠性集成电路芯片先进封装测试产业化项目情况。据了解，池州华宇电子科技股份有限公司投资 15800 万元在池州市经济技术开发区凤凰大道与前程大道交叉口新建“年产 100 亿只高可靠性集成电路芯片先进封装测试产业化项目”，项目占地面积 65 亩，中心坐标为东经 117.543982°， 北纬 30.705040°。建设主体工程1#厂房，配套建设办公楼、科研楼、宿舍楼等辅助工程以及储运工程、公用工程和环保工程等，购置切割机、研磨机、键合机、焊线机、 编带机、成型机、镀锡设备、双轨机、塑封压机等半导体自动化设备，建设高性能高可靠性集成电路芯片封装测试生产线，形成年产 100 亿只集成电路线宽小于等于 0.8 微米集成电路芯片封测能力。项目分两期建设，一期建设3条镀锡（自动）生产线，形成年产 50 亿只集成电路线宽小于等于 0.8 微米集成电路芯片封测能力；二期建设 3 条镀锡（1 条挂镀）生产线，形成年产 50 亿只集成电路线宽小于等于 0.8 微米集成电路芯片封测能力。该项目配置清单和工艺流程详情如下，主要配套设备一览表主要工艺流程及产污环节：本项目主要是将待封装的芯片进行封装、镀锡、测试。本项目一期工程主体工艺 流程如下。①主体工艺：项目主体生产工艺流程及产污环节图工艺流程说明：磨划片：通过研磨机将芯片磨至需要的厚度，磨片过程中用纯水冲洗，磨片完成后进行切割，切割完成后用纯水冲洗，磨划过程会产生少量废水 W1 与固废 S4； 粘片：目的是将单个的芯片固定在基材（引线框架/基板）上。该过程采用导电胶进行粘片，导电胶的成分为树脂和银粉。粘片过程会产生少量废引线基材 S1；键合：接线温度 T=120-200℃，接线时间 t=0.5-1 秒。在压力和超声波键合的共同作用下，利用高纯度的金丝或铜丝把芯片上电路的外接点和引线（框架管脚）通过引线键合的方法连接起来。该过程主要产生少量废金属 S2（废铜线等）。塑封：采用环氧树脂塑封材料将部分框架和焊线后的芯片封装，对组装件进行保护，该过程在自动塑封机内完成，主要产生少量废胶渣 S3。塑封过程中树脂熔融状态会产生有机废气 G1。激光打标：采用激光机，在相应部位打上标记。激光机在打标过程会产生有机废气 G2 和粉尘 G1。表面处理：采用电镀流水线进行无铅镀锡处理。切筋：镀锡后的元件通过引线连在一起，因此需要将引线切断，以将整条元件分割成单片。切筋后形成的单片，即为封装完成的集成电路。该过程主要产生边角料 S6。测试、检验：对封装完成的单片进行测试以及抽检。该过程产生的不合格品将返工。包装：对测试、检验合格品进行包装入库。②镀锡工艺：项目镀锡工艺流程及产污环节图工艺流程明：高温软胶（高温蒸煮槽）：电子元器件在塑封时会溢出多余的环氧树脂毛刺、飞边，故需要使用化学去毛刺溶液，在 60-100℃温度下浸泡，使毛刺或飞边溶胀、溶解、 软化，以便接下来使用高压水喷射彻底去除。化学去毛刺溶液的主要成分是氢氧化钾、杂环酮类衍生物、聚乙二醇、醚类衍生物，产品浸泡后需要用水清洗，清洗时会有废水 W2-1 产生（碱性废水）。高压水去胶：通过增压系统加压自来水，使自来水压力达到 200-500kgf/cm2，用来去除已软化或松动的毛刺或飞边，产生废水 W2-2 定期处理循环利用。去氧化：去除产品表面的氧化物，使镀层与基材有良好的结合力。使用的化学品是过硫酸钠，浓度 50g/L 左右，常温使用，去氧化后需要用水清洗，清洗时会有废水 W2-3 产生（酸性废水）。预浸：主要作用是镀锡前对产品进行活化，并防止污染镀锡液，使用浓度 10%的甲基磺酸，预浸后不需要清洗，没有废水产生。镀锡：通过电化学沉积的方法，在基材上覆盖一层功能性纯锡镀层，使产品具有良好的可焊性。镀锡液主要由 150g/l 的甲基磺酸、60g/L 二价锡和 50mol/L 的表面活性剂组成，温度 30-50℃，电流密度 10-30ASD。镀锡后需要用水清洗，清洗会产生废水 W2-3（酸性废水）。中和：中和镀锡残留的酸性物质，防止镀层变色、腐蚀。中和液使用碳酸钠配置，操作温度常温，中和后需要清洗，清洗会有废水 W2-1 产生（碱性废水）。超声波清洗：采用纯水机制备的纯水，进行最后的超声波清洗，清洗温度为 50-70℃。干燥：工序最后对芯片进行干燥处理，干燥主要分为风干和烘干。退镀：镀锡线采用不锈钢钢带和夹子来夹持和传送产品进行镀锡，钢带和夹子上也会镀上一小部分的锡，需要对这部分锡进行剥除和回收。退镀液的主要成分为甲基磺酸（55g/L），使用小于 1.5V 的电压进行电解，使钢带和夹子上的锡剥除并重新沉积在回收钢板上。退镀后用超声波溢流水清洗，不新增清洗废水。项目退镀工艺流程项目需定期对沉锡工序使用的钢带和假片进行退锡。退锡周期约 1 次/月。 ①钢带退锡：采用电化学方法（利用甲基磺酸）在高速退锡线中使钢带上的锡转移到钢板上，与锡化生产线同步进行:钢板退锡是利用电解方法将钢板上的锡电解形成锡渣 S，退锡后利用纯水清洗：此过程将产生一定的酸性气体 G3-2 酸性气体，退锡清洗废水 W2。②夹片退锡：使利用化学方法使用电解液将夹片上的锡溶解到退锡液中，夹片退锡后利用纯水清洗。此过程将产生一定的酸性气体 G3-2 酸性气体，退锡清洗废水 W2。退锡工序产生的锡渣回用于镀锡工序。③其他产污环节本项目其他产污环节主要包括：反渗透法制纯水产生的浓水 W3，废气喷淋塔产生的废水 W4，一般性固态原辅料拆包装过程产生的废包装材料 S11，化学品使用过程产生的沾有化学品的容器 S7，污水处理站产生的污泥 S8，设备及地面定期清洗废水 W5，以及员工日常生活产生的生活污水 W6 和生活垃圾 S9，纯水制备过程会产生废反渗透膜 S10，生产过程中产生的不合格产品 S11。

参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。 随着药物一致性趋势不断的越演越烈，一些热门的药物也开始被各大医疗企业争相进行检测审核，cato归纳了近期一致性参比制剂备案前10品种的杂质列表 。 第一种：通用名：克拉霉素英文名：Clarithromycin主成分化学名：6-O-甲基红霉素主成分结构式：(CHP2015)主成分分子式：C38H69NO13主成分分子量：747.96主成分cas登记号：81103-11-9 品种简介：克拉霉素是红霉素的衍生物，为半合成抗生素。20世纪80年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产 1990年在爱尔兰、意大利上市。1991年在日本获批上市。1991年10月获FDA批准上市，商品名Biaxin，1993年以Klacid在中国香港上市，在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙，已在全球50多个国家上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。克拉霉素剂型主要为片剂、颗粒剂或混悬剂，目前生产的剂型还有分散片、缓释片、注射剂和复方制剂。目前为WHO和多个国家的基本药物。第二种：通用名：阿莫西林英文名：amoxicillin主成分化学名：（2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸三水合物 主成分分子式：C16H19N3O5S?3H2O主成分分子量：419.46主成分cas登记号：61336-70-7 品种简介：阿莫西林是青霉素类半合成抗生素，原研公司为葛兰素史克公司，最早于1972年上市，商品名为AMOXIL。 第三种：通用名：头孢拉定英文名：Cefradine主成分化学名：先锋瑞丁、头孢拉丁、头孢握定、头孢雷定、己环胺菌素、头孢环己烯、环己烯胺头孢菌素、环烯头孢菌素。主成分分子式：C16H19N3O4S主成分分子量：349.40主成分cas登记号：38821-53-3 品种简介：头孢拉定属于头孢菌素类抗菌药物，且为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。厌氧革兰阳性菌对本品多敏感，脆弱拟杆菌对本品呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球菌属对本品耐药。本品对革兰阳性菌与革兰阴性菌的作用与头孢氨苄相似。本品对淋球菌有一定作用，对产酶淋球菌也具活性；对流感嗜血杆菌的活性较差。第四种：通用名：头孢氨苄英文名：Cephalexin主成分化学名：头孢菌素Ⅳ、先锋霉素Ⅳ、头孢力新、苯甘孢霉素、西保力、头孢立新主成分分子式：C16H17N3O4S主成分分子量：347.39主成分cas登记号：15686-71-2 品种简介：头孢氨苄，抗生素\β-内酰胺类\头孢菌素类。它能抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，杀死细菌。 第五种：通用名：氨氯地平英文名：Amlodipine主成分化学名：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐主成分分子式：C20H25N2O5ClC6H6O3S主成分分子量：567.1主成分cas登记号：111470-99-6 品种简介：氨氯地平，钙离子拮抗药，可用于治疗各种类型高血压（单独或与其他药物合并使用）和心绞痛，尤其自发性心绞痛（单独或与其他药物合并使用）。氨氯地平的作用是通过松弛在动脉壁的平滑肌，降低总外周阻力从而降低血压；在心绞痛时，氨氯地平增加血液流向心肌。本品对肾脏有一定的保护作用。其制剂有苯磺酸氨氯地平片、甲磺酸氨氯地平片、马来酸左旋氨氯地平片等。 第六种：通用名：二甲双胍英文名：METFORMIN HYDROCHLORIDE TABLETS主成分分子式：C4H11N5?HCL主成分分子量：165.63主成分CAS号：1115-70-4 品种简介：二甲双胍为目前应用最广泛的糖尿病一线用药。该化合物最早于1922年开发，后期由Jean Sterne医师重新开发并于1957年在法国上市用于治疗2型糖尿病，1958年在英国上市，1972年在加拿大上市，并最终于1994年获得FDA批准，1995年上市。申请机构为施贵宝。二甲双胍口服制剂有速释片、缓释片、口服溶液，其中速释片有250mg、500mg、850mg、1g。缓释片规格为500mg、750mg、1g。我国国产上市的二甲双胍片以250mg为主。原研本地化的产品有中美上海施贵宝公司的格华止片，规格有500mg、850mg。国内有山德士(中国)制药有限公司的二甲双胍片上市，规格为250mg。进口二甲双胍片有 Alphapharm Pty Limited的迪化唐锭片上市，规格为250mg。 第七种：通用名：布洛芬英文名：Ibuprofen主成分化学名：2-(-4-异丁基苯基）丙酸；异丁苯丙酸，异丁洛芬，芬必得，α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸主成分分子式：C13H18O2主成分cas登记号：15687-27-1 品种简介：布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。 第八种：通用名：奥美拉唑

2013年6月15日，据欧盟网站消息，欧盟发布(EU)No 545/2013号委员会条例，修订了(EC)No 1334/2008号食用香精香料法规，禁止2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩(3-acetyl-2,5-dimethylthiophene)作为食用香料用于食品。 　　据欧洲食品安全局2013年5月15日公布的2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩评估结果，2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩在体内外试验均具有致突变性，因此本法规将其从许可香料清单中删除。 　　同时，禁止2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩作为食用香料投放市场或用于食品；禁止含有香料物质2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品投放市场，禁止2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩作为香料进口或含有2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品进口。 　　对于在本法规生效前上市的含有2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品可在其保质期内进行销售；本法规生效前进口的含有2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品不适用于本法规。 　　本法规自公布之日起生效。

脂溶性聚合物环氧树脂及甲基硅油分子量分布测定刘兴国 熊亮 曹建明 金燕美丽而寒冷的冬天又到了，室外大雪纷飞，喜欢运动的小伙伴们由户外转战室内，场馆内羽毛球、乒乓球、篮球大战相继上演，运动的身姿和蓝绿色地面、明亮的篮板构成了一道道靓丽的风景线。你可知道这漂亮的场地和器材是用什么材料制造的吗？学化学的你可能回答：“有机材料。”其实这些都是聚合物材料，绿色和蓝色的防滑地面材料为环氧树脂，有机玻璃的篮板材料为聚甲基丙烯酸甲酯。这些均为脂溶性聚合物材料的产品，它们已渗透到日常生活和高端科技的方方面面，从每天要用到的塑料袋到航天材料都可看见它们的身影。 今天，飞飞给大家重点介绍两种脂溶性聚合物。一种是低分子型环氧树脂，是由双酚A和环氧丙烷在氢氧化钠作用下缩聚而成，室温下为黄色液体或半固体，耐热、耐化学药品、电气绝缘性好，广泛用于绝缘材料、玻璃钢、涂料等领域，是常用的基础化工材料。另外一种为甲基硅油，它具有突出的耐高低温性、极低的玻璃化温度、很低的溶解度参数和介电常数等，在织物整理剂、皮革涂饰剂、化妆品、涂料和光敏材料等领域广泛应用。 分子量分布是表征聚合物的重要指标，对聚合物材料的物理机械性能和成型加工性能影响显著。常用测定方法有：粘度法、激光光散射法、质谱法和体积排阻色谱法 （SEC法），其中凝胶渗透色谱法（GPC法）作为体积排阻色谱法的一类，方便快捷、设备普及，具有广泛适用性。通过本文，飞飞给大家介绍以聚苯乙烯为标样，GPC法测定低分子量环氧树脂以及甲基硅油分子量的方法，通过对分子量分布的准确控制可以很好地保证产品的质量。变色龙软件GPC扩展包可以非常方便地将采集的GPC数据进行处理，快速地得到分子量分布的信息，而且该扩展包完全免费。 本实验仪器配置如下：仪器：赛默飞 U3000高效液相色谱仪泵：ISO3100 Pump自动进样器：WPS 3000SL Autosampler柱温箱：TCC3000 Column Compartment检测器：ERC 521示差检测器变色龙色谱管理软件 Chromeleon CDS 7.2 1. 环氧树脂分子量测定双酚A型环氧树脂基本结构及以它为材料制造的体育馆环氧地坪见图1：图1 双酚A型环氧树脂基本结构及体育馆环氧地坪色谱条件如下：分析柱：TSKgel G2500HXL 300*7.8mm，P/N:0016135（适用分子量范围100-20000）；TSKgel G3000HXL 300*7.8mm，P/N:0016136（适用分子量范围500-60000）；TSKgel G5000HXL 300*7.8mm，P/N:0016138（适用分子量范围1000-4000000）；三根色谱柱串联分析。柱温：25℃RI检测器：过滤常数：2s，温度：35℃流动相：四氢呋喃，流速1.0mL/min进样量：15µL 对照品为聚苯乙烯，分子量分别为162，370，580，935，1250，1890，3050和4910；称取适量对照品用四氢呋喃超声溶解，浓度0.02mg/mL。样品用四氢呋喃溶解，浓度0.1mg/mL，测定谱图见图2。 图2不同分子量聚苯乙烯对照品测定谱图注：580和370两个对照品出厂报告上polydispersity多分散系数分别为1.13和1.15，分子量集中度差，所以峰形呈现为多簇小峰。其余对照品多分散系数均小于1.05，峰形呈对称单峰。 校正曲线及相关系数如下： 图3 校正曲线校正曲线方程y=-0.0006x3+0.0502x2-1.5496x+20.4439，相关系数R=0.9998。不同厂家不同批次环氧树脂样品测定结果如下： 表1 环氧树脂样品测定结果样品名称 重均分子量Mw样品-1 387样品-2 401样品-3 396 2. 甲基硅油分子量测定测试甲基硅油的分子量及其分布，常用的GPC方法是采用甲苯或四氢呋喃作为流动相，但是由于甲苯属于管制类试剂，不易购买，因此飞飞采用四氢呋喃（THF）作为流动相来测定硅油的分子量及其分布，结果显示分离与色谱峰形均较好。对照品为聚苯乙烯，分子量分别为1210，2880，6540，22800，56600和129000；称取适量对照品用四氢呋喃超声溶解，浓度约1.0mg/mL。样品用四氢呋喃溶解，浓度1mg/mL。色谱条件如下：分析柱：Shodex KF-805L 8.0*300mm（适用分子量范围300-2000000）；柱温：30℃RI检测器温度：31℃流动相：四氢呋喃，流速0.8mL/min进样量：100µL 对照品测定谱图及校正曲线如下：图4 对照品测定谱图及校正曲线 校正曲线方程y=-0.0182x3+0.5987x2-7.1522x+34.6655，相关系数R=0.9996。甲基硅油样品测定结果数均分子量为20727，重均分子量为36273，Z均分子量为59280，Z+1均分子量为91320。总结到这里，飞飞给大家介绍了采用U3000液相结合变色龙软件采集和处理数据，分析低分子量环氧树脂和甲基硅油分子量的方法，由于两者分子量范围差异较大，实验采用了两组不同分子量的聚苯乙烯标准品作为对照品。对于环氧树脂由于需要测定的是低分子量聚合物且对照品分子量接近，所以采用了三根截留分子量不同的凝胶柱串联进行测定，结果更为准确。变色龙GPC分子量计算扩展包功能强大，导入和使用方便，为广大变色龙工作站用户扩展使用GPC功能带来便利。本文介绍的为脂溶性聚合物的分子量测定，对于水溶性聚合物的分子量分布测定，飞飞这里有较多应用文章供大家参考，感兴趣的朋友可联系我索取，这里给大家提供一篇最常用的，右旋糖酐40的分子量分布测定，扫描以下二维码既可查阅。

2023 年 5 月 11 日，欧盟根据 REACH、POP 立法和 SVHC 清单制定了限制 PFAS 在消费品中使用的法规。正在制定更大的提案以涵盖更多的物质。欧盟正在采取多项监管行动来监管消费品中的全氟烷基物质和多氟烷基物质 (PFAS)。这些有毒物质由于其持久性高，也被称为“永远的化学品”。如果没有降解能力，它们在环境中的浓度将不断增加。接触这些物质会对人类和环境产生负面影响。PFAS 被定义为任何含有至少一个完全氟化的甲基 (CF3-) 或亚甲基 (-CF2-) 碳原子且未连接任何 H/Cl/Br/I 的物质。PFAS 是一组约 10,000 种主要人造物质，在欧盟的许多应用中使用。这些应用包括纺织品、食品包装、润滑剂、制冷剂、电子、建筑等等。在欧盟，一些 PFAS 已经受到 REACH 和 POP 立法（见表 1）和 SVHC 清单的监管，而其他群体正在提议限制（见表 2）。表格1 PFAS 在欧盟受限物质组文章中的限制适用于PFOA 和 PFOA 相关物质（各种 cas 编号）总含量为 25 ppb，PFOA 相关物质为 1000 ppb2020 年 7 月 4 日PFOS（各种 CAS 编号）1 microg/m 2对于处理过的物品，总含量为 0.1%（按重量计）2010 年 8 月 25 日PFCA 和 PFCA 相关物质（各种 CAS 编号）C9-C14 PFCA 及其盐类总量为 25 ppb，或 C9-C14 PFCA 相关物质总量为 260 ppb2023 年 2 月 25 日表格2 欧盟提议限制 PFAS 组物质组文章中的限制适用于全氟己烷磺酸PFHxS 及其盐类总量为 25 ppb，或 PFHxS 相关物质总量为 1,000 ppb仍在提案中全氟己烷磺酸PFHxA 及其盐类总量为 25 ppb，或 PFHxA 相关物质总量为 1,000 ppb仍在提案中当前更大的限制提案（见表 3）将涵盖更多具有特定豁免和针对特定用途的不同生效日期的物质。仅包含以下结构元素的物质被排除在拟议限制的范围之外：-CF3-X 或 X-CF2-X'，其中 X = -OR 或 -NRR' 且 X' = 甲基 (-CH3)，亚甲基 (-CH2-)、芳族基团、羰基 (-C(O)-)、-OR''、-SR'' 或 –NR''R'''，其中 R/R'/R ''/R'''是氢(-H)、甲基(-CH3)、亚甲基(-CH2-)、芳基或羰基(-C(O)-)。表格3 更大的 PFAS 限制提案限制提案文章中的限制适用于选项1全面禁止仍在提案中，将有 18 个月的过渡期，不得减损。选项 2通过靶向 PFAS 分析测得的任何 PFAS 均为 25 ppb（聚合物 PFAS 不包括在量化中） 作为目标 PFAS 分析的总和测量的 PFAS 总和为 250 ppb，可选地预先降解前体（聚合 PFAS 不包括在量化中）PFAS 为 50 ppm（包括聚合 PFAS）如果总氟超过 50 mg F/kg，制造商、进口商或下游用户应根据要求向执法机构提供以 PFAS 或非 PFAS 含量测量的氟证明。仍在提案中，将有 18 个月的过渡期，某些用途会减损。为确保符合监管要求，相关企业应尽早熟悉这些要求，并调整其协议和手册以调查其产品中是否存在 PFAS。

导读2021年欧洲药品质量管理局（EDQM）发布：四氮唑环的沙坦活性物质中存在致突变性叠氮杂质的风险，并根据ICH M7的要求对数据进行审核，确保叠氮杂质的水平低于毒理学关注阈值（TTC）。其后某国际医药公司因叠氮杂质而被召回多批厄贝沙坦药物。沙坦中叠氮类杂质，是继亚硝胺类杂质后又一类需重点关注的基因毒性杂质。 叠氮杂质的由来叠氮化合物是医药行业中常见的化工原料，通常作为起始物料、反应试剂或中间体存在于药物合成过程中，在厄贝沙坦的合成中，通常需要使用三丁基叠氮化锡或叠氮化钠以形成药物结构中的四唑环，如厄贝沙坦原料药中的4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-氰基（AZBC）、5-[4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-基]-2H-四氮唑（MB-X），见下图。 分析方案l 两种叠氮化合物分析采用岛津超高速LC-MS/MS技术，可分别建立快速、稳定、高灵敏度的叠氮化合物AZBC、MB-X的分析方法。 超高效液相色谱-质谱联用仪 AZBC和MB-X的线性范围分别为0.25ng/mL-25 ng/mL和1 ng/mL-75 ng/mL，且线性回归系数R20.999，各标准点校准误差均在±5%以内。 空白厄贝沙坦样品分别加入低、中、高三种不同浓度的标准溶液，AZBC的回收率在95.97%~100.55%之间，MB-X的回收率在103.53%~111.82%之间。 AZBC和MB-X加标回收率 l 岛津遗传毒性杂质解决方案近年来，随着药物杂质分析研究的不断深入，新遗传毒性杂质不断发现，已上市药品中因痕量遗传毒性杂质残留而发生大范围的召回事故，如N-亚硝胺类、磺酸酯类等基因毒性杂质给制药企业带来巨大经济损失。岛津紧跟法规动态，在相关遗传毒性杂质分析检测方面积累了丰富的经验，目前已发布多份关于遗传毒性杂质的解决方案，具体内容可关注“岛津应用云”—方案下载—应用文集，敬请下载。 结语在化学药物研发和生产过程中，杂质分析一直是重要而关键的检测领域，岛津一直积极响应和应对行业最新动态，积极参与新化合物、新药物杂质、新法规指南等分析方法的开发和研究，及时为客户提供完整、准确的应对解决方案，助力客户掌握行业最新的检测技术。 撰稿人：孟海涛 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

由于乙腈原材料国际市场价格大涨，导致实验室用乙腈的价格也大幅上升，为了应对国内实验室用HPLC级乙腈供需紧张的情况，我司CNW HPLC级乙腈(CAEQ-4-003306-4000)备货充足，可以为您提供稳定的供货，促销信息如下： Merck HPLC级乙腈 货号CAAH-1-00030-4000 12瓶以下 促销价700.00元/瓶 12-19瓶 促销价650.00元/瓶 20瓶以上 促销价600.00元/瓶 CNW乙腈价格促销 8瓶以下 促销价600.00元/瓶 8-19瓶 促销价550.00元/瓶 20瓶以上 促销价500.00元/瓶 Merck HPLC级甲醇 货号CAAH-1-06007-4000 4瓶及以上促销价为225.00元/瓶 CNW HPLC级甲醇 货号CAEQ-4-003302-4000 4瓶及以上促销价为170.00元/瓶 说明：上述促销价格不含运费在内。 另外，我司对于其他品种实验室常用试剂均长期备有现货： （1）HPLC高效液相色谱溶剂，如HPLC级叔丁基甲醚、正己烷、环己烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、正丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、正丁醇、正戊烷、正庚烷、苯、吡啶、二甲基亚砜、二氯甲烷、异辛烷等； （2）HPLC级缓冲溶液添加剂，如甲酸、乙酸、磷酸、三氟乙酸、三乙胺、甲酸铵、甲酸钠、乙酸铵、乙酸钠、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠二水化合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等； （3）HPLC级离子对试剂，如1-戊烷磺酸钠、1-己烷磺酸钠、1-庚烷磺酸钠、1-辛烷磺酸钠等。 产品详细信息及其他产品查询请登陆我公司网址：www.anpel.com.cn。

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双-（4-N,N-二甲基氨基苯基）甲烷(bis-(4-N,N-dimethylaminophenyl) methane，简称MBDA)，是合成重要精细化工产品米氏酮的前体化合物，也是合成碱性荧光黄GR与热敏、压敏染料结晶紫内酯(crystal violet lactone，简称CVL)的重要中间体。近年来，双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷在制备高纯金属有机化合物和 N-异硫氰酸酯的催化合成中也有广泛应用[2-4]。本文将介绍江西师范大学国家单糖化学合成工程技术研究中心廖维林教授团队的连续流技术研究成果：以 N，N-二甲基苯胺和甲醛为原料，对氨基苯磺酸为催化剂在康宁微反应器中连续合成MBDA[1]。研究结果表明与传统间歇釜式合成工艺相比，连续流工艺实现了该合成反应的连续稳定进行，大大缩短了反应时间，适合工业化生产。MBDA的合成方法主要有二苯甲烷二胺甲基化法[5]和N，N-二甲基苯胺与甲醛缩合法[6]。迄今为止，后者是工业生产双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷的常用路线。该路线是在酸性催化剂的催化下完成的，主要的酸性催化剂有硫酸、盐酸、对氨基苯磺酸、酸性树脂、甲酸等。但是N，N-二甲基苯胺与甲醛缩合法传统釜式工艺需要较长的反应时间，且工业生产目前还是批次操作，产品质量和收率稳定性受到影响。而康宁微通道反应器高效传质和传热且无放大效应可以直接将实验室工艺放大到和工业化生产。所以该研究尝试将釜式工艺转为连续流工艺！ MBDA的合成研究过程一、传统的间歇釜式合成实验为了对连续流反应工艺的反应条件和产物进行对比，研究者首先在实验室条件下参照文献[2]最佳反应条件(反应温度75℃，反应时间6h，N,N-二甲基苯胺、甲醛和对氨基苯磺酸的摩尔比为2:1.5:0.1) 进行了釜式反应实验。结果反应产物收率为 95.13% ，HPLC 纯度为 97.4% 。二、连续合成实验研究研究者选用康宁G1玻璃微通道反应器进行连续合成，经过G1反应后出来的物料直接流入冰水经过静置、过滤、醇重结晶，真空干燥后得到白色片状晶体，计算收率，测定其HPLC 纯度。研究者分别对停留时间、反应温度、物料比和催化剂用量进行了反应条件的优化：根据优化实验得到的最佳工艺参数:反应温度为120 ℃ ，N，N-二甲基苯胺进料速度为 30.67 mLmin-1 ，37% 甲醛进料速度为 10.9 mLmin-1，保持停留时间为 90 s，n( 甲醛) : n( N，N-二甲基苯胺) =0.6: 1.0，催化剂的用量 3%（相对于甲醛的摩尔比例） 。反应器连续运行 30 min，后处理，得到 877.8g 白色片状双-( 4- N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷晶体，反应收率为95.2% ，产物 HPLC纯度为 98.2% 。三、结果讨论 MBDA的合成反应从间歇式转化为更高效、安全的连续过程是可行的； 康宁反应器高效传质、传热特性有助于部分慢反应提高反应速度实现快速合成，应用到工业化生产可以提高生产效率和效益； 康宁反应器无缝放大技术优势使该反应工艺可以快速放大到工业化生产。 参考文献[1]芮培欣，廖维林，郭晓红等．一种微通道反应器中连续制备双-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲烷的方法 [J]. 江西师范大学学报(自然科学版)，2020，44 ( 2) : 175- 177．[2]王帅，钟宏，唐联兴等．双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基)甲烷的合成[J]tt精细化工中间体，2004，34 ( 4 ) : 26- 27．[3]Sharmistha Dutta Choudhury, Samita Basu. Caging of phenazine by 4, 4' -bis(dimethylamino) diphenylmethane: a comparative study with phenazine-N, N-dimethylaniline Chemical PhysicsLetters, 2004, 383(5/6):33- 536.[4]安华． 我国MO源发展状况 [J]. 低温与特气，1999(4):1-6．[5]邱泽刚，王军威，亢茂青等． 4，4' -二苯甲烷二胺与碳酸二甲酯甲基化反应合成4，4' -双( 二甲氨基) 二苯甲烷 ［J］． 精细化工，2008，25( 8) : 821-824．[6]苏广武，李梅香，罗先金． 高纯度 4，4' -N，N' -二甲氨基二苯甲烷的合成 [J]. 染料工业，2000，37( 5) : 19-20．

2015年7月28日，北京——科学服务领域的世界领导者赛默飞世尔科技（以下简称：赛默飞）近日发布了使用GC-FID法测定清漆中六亚甲基二异氰酸酯单体（HDI）的解决方案。六亚甲基二异氰酸酯是全球应用发展十分迅速的一种新型聚氨酯原料。HDI 及 HDI 缩二脲、三聚体是生产聚氨酯涂料及聚氨酯弹性体的重要原料，广泛用于航空、汽车、建筑、木器、塑料皮革等行业和领域。HDI吸入有毒，会强烈腐蚀皮肤，引起红肿、胀痛、感染和皮疹。本品蒸气会刺激眼睛粘膜和呼吸道，引起流泪和咳嗽，可能会引起永久性眼部疾病。接触皮肤或吸入其蒸气可能会引起过敏。目前六亚甲基二异氰酸酯单体检测的检测方法有《GB/T 18446-2009 色漆和清漆用漆基 异氰酸酯树脂中二异氰酸酯单体的测定》，但是方法老旧，单点校正不准确，恒温分析会导致峰型较差，油漆残留在色谱柱内等缺点，因此需要改进。此次赛默飞发布的解决方案基于《GBT18446-2009 色漆和清漆用漆基 异氰酸酯树脂中二异氰酸酯单体的测定》，采用Thermo ScientificTM TRACE 1310气相色谱仪，搭配FID检测器，通过优化子内标物和HDI的浓度比，并将原来的130℃恒温模式分析改为程序升温模式分析（在高温度下运行几分钟，降低色谱柱污染，延迟使用寿命），对相应的气相色谱条件进行了优化；色谱柱由15m毛细管柱改为通用型的 30m 毛细管柱；同时采用多点校正的方式，使得内标物和待测组分的分离度更高、峰型更好，定量更加准确。产品链接：TRACE 1310 气相色谱仪www.thermoscientific.cn/product/trace-1310-gas-chromatograph.html解决方案下载：www.thermoscientific.cn/content/dam/tfs/Country%20Specific%20Assets/zh-ch/CMD/Chrom/petrochemical/documents/Measurement-of-HDI-in-varnish.pdf-------------------------------------------------------关于赛默飞世尔科技 赛默飞世尔科技（纽约证交所代码：TMO）是科学服务领域的世界领导者。公司年销售额170亿美元，在50个国家拥有约50,000名员工。我们的使命是帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。我们的产品和服务帮助客户加速生命科学领域的研究、解决在分析领域所遇到的复杂问题与挑战，促进医疗诊断发展、提高实验室生产力。借助于首要品牌Thermo Scientific、Applied Biosystems、Invitrogen、Fisher Scientific和Unity Lab Services，我们将创新技术、便捷采购方案和实验室运营管理的整体解决方案相结合，为客户、股东和员工创造价值。欲了解更多信息，请浏览公司网站：www.thermofisher.com赛默飞世尔科技中国 赛默飞世尔科技进入中国发展已有30多年，在中国的总部设于上海，并在北京、广州、香港、台湾、成都、沈阳、西安、南京、武汉等地设立了分公司，员工人数约3700名。我们的产品主要包括分析仪器、实验室设备、试剂、耗材和软件等，提供实验室综合解决方案，为各行各业的客户服务。为了满足中国市场的需求，现有8家工厂分别在上海、北京和苏州运营。我们在全国共设立了6个应用开发中心，将世界级的前沿技术和产品带给国内客户，并提供应用开发与培训等多项服务；位于上海的中国创新中心结合国内市场的需求和国外先进技术，研发适合中国的技术和产品；我们拥有遍布全国的维修服务网点和特别成立的中国技术培训团队，在全国有超过2000名专业人员直接为客户提供服务。我们致力于帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。欲了解更多信息，请登录网站：www.thermofisher.cn

p style=" text-indent: 2em " 不同的药物的生产工艺决定了来源各异、种类众多的杂质类型。杂质的成份复杂且含量较低，难以检测。然而，药品的安全关系到千千万万人的生命安全，必须制定严格的要求来控制药品的质量。 /p p style=" text-indent: 2em margin-top: 15px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 相关政策 /strong /span br/ /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px " 为控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险， span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 2020版中国药典 /strong /span 四部通则部分，添加了 span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong 《9306 遗传毒性杂质控制指导原则》 /strong /span 。这个新的指导原则为药品标准制修订、上市药品安全性再评估提供参考。 br/ /p p style=" text-indent: 2em " 药物杂质包括有机杂质、无机杂质以及残留溶剂等等。其中，2006年提出的基因毒性杂质是近两年关注的热门。该杂质又叫遗传毒性杂质（genotoxic impurities, GTIs），是指能引起遗传毒性的杂质。包括直接或间接损伤细胞DNA产生致突变和致癌作用的物质，也包括其他类型无致突变性杂质。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " EMEA和FDA发布了相应的指南。2007年欧洲药品局EMEA实施了关于基因毒性杂质的解决方案。2008美国FDA发布了《Guidance for industry—Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches》 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " 对于未知数据的基因毒性杂质，制定了 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 相关摄入阈值TCC /strong /span （ span style=" color: rgb(255, 192, 0) " strong Threshold of Toxicological Concern，毒性物质限量 /strong /span ），也叫做毒理学关注阈值。其意义在于最大程度上保证服药的安全，使致突变的风险低于相关限度。 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong TTC的限度为1.5 μg/d /strong /span 。 /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 基因毒性杂质来源与分类 /strong /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px " 基因毒性杂质可能产生的环节包括：1）新药合成；2）原料纯化；3）存储运输（与包装物接触）等。其主要来源有：原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂、反应副产物；药物在合成、储存或者制剂过程中的降解产物；部分药物通过激活正常细胞而产生基因毒性物质。常见类型有卤代烷烃、磺酸酯/烷基磺酸酯/芳基磺酸酯、氮亚硝胺类化合物、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯、双烷基硫酸酯、氨基甲酸乙酯、环氧化合物、四甲基哌啶氧化物、肼类、芳香胺、硼酸以及乙酰胺等，在列表中的种类有1,574种。这些结构在药物中就是“警示结构”。（如下图） /p p style=" text-align: center margin-top: 15px " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 505px height: 423px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/8020e615-ec50-477a-954a-243f7067ac87.jpg" title=" 种类.jpg" alt=" 种类.jpg" width=" 505" height=" 423" / /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 化药中基因毒性杂质的案例有很多报道，比如沙坦类药物中的叠氮化物、亚硝胺类化合物，美罗培南中的318BP、M9、S5，抗艾滋药物Viracept (nelfinavir mesylate)中的甲基磺酸乙酯，以及阿瑞匹坦中的对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸异丙酯等等。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 基因毒性作用原理 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 根据Miller理论，基因毒性试剂是亲电试剂或者可以代谢成亲电试剂，与DNA上的亲核基团反应生造成基因毒性。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 酰基卤化物： /strong /span 由于卤原子电负性较大，吸引电子，导致羰基碳非常缺电子，一旦和DNA接触，会和腺嘌呤的羰基氧发生酯化反应。二甲氨基甲酰氯和二乙氨基甲酰氯被IARC归为致癌物2A类。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 甲醛： /strong /span 高活性致癌物，与DNA发生多种反应。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 卤代脂肪族类： /strong /span 毒性取决于卤素的性质、数量和位置以及化合物的分子大小。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 一卤甲烷的肝脏代谢的第一步是与谷胱甘肽(GSH)结合，导致S-甲基谷胱甘肽的形成。最终可能转化为甲硫醇（有毒的代谢物）。甲醛产生也可能导致细胞损伤。甲醛来源于细胞色素P450直接氧化母体化合物或甲硫醇的代谢。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 二卤代烷烃通常通过谷胱甘肽或者细胞色素P450代谢后活化，产生遗传毒性。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 三卤代烷烃容易被P450氧化活化，产生光气，光气是一种高活性的亲电中间体。完全卤代烷烃倾向于自由基机理反应。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 四氯化碳在P450中被还原成三氯甲基自由基，该自由基和DNA之间的加合物是导致肝癌的主要原因。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 亚硝酸烷基酯亚硝酸酯： /strong /span 亚硝酸酯和DNA上的氮发生酯交换反应。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong α，β-不饱和羰基： /strong /span 活泼的迈克尔受体，容易被亲核试剂进攻β碳或者羰基碳。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 醌： /strong /span 亲核剂的烷基化。易于被亲核试剂进攻，可以和蛋白质上GSH、半胱氨酸烷基化。氧化还原反应。它们可以与相应的半醌自由基进行酶促(即细胞色素P450/P450还原酶)和非酶氧化还原循环，导致ROS的形成，包括超氧阴离子，过氧化氢，并最终形成羟基自由基。ROS是造成衰老和癌变的主要元凶。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 烷基化间接作用试剂： /strong /span 单卤代烯烃卤代烯烃经过P450代谢后会被氧化成环氧化合物，然和和DNA反应诱导癌变。多卤代烯烃的反应更为复杂，三氯代乙烯进过P450代谢可以生成酰氯、环氧、氯代醛，这些物质均会诱导癌变。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 肼类： /strong /span 该类物质通过P450中氧化酶的催化，肼被氧化成偶氮类化合物。然后反应生成一系列碳正离子、自由基等活性物质，最终导致DNA烷基化，诱导癌变。脂肪族偶氮化合物该系列化合物是肼的氧化中间体。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong N-亚硝胺化合物： /strong /span 一类非常稳定的化学致癌物。代谢得到活性烷基和大分子（DNA或者蛋白质）烷基化是产生遗传毒性和致癌性的主要原因。得到的小分子醛会进一步和DNA结合造成额外的损伤。NDMA在缬沙坦中的限度被要求限制到＜0.3 ppm。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 芳香胺： /strong /span 必须代谢为反应性亲电试剂，才发挥致癌作用。对于芳香胺和酰胺，这通常涉及N-羟基芳胺和N-羟基芳酰胺的初始N-氧化。这是由细胞色素P450介导的。在通过酶的酯化作用进一步活化，形成活性亲电物种。最终造成DNA损伤。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 20px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 检测方案 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " 对于基因毒性杂质，只有高灵敏度、高选择性的分析方法才能为更好地选择和建立基因毒性杂质的检测方法提供重要参考。分析方法包括 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong GC、LC、GC-MS和LC-MS法 /strong /span 等，还有相关的前处理技术包括 span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong 顶空分析法、固相萃取法和衍生化法 /strong /span 等。下图所示为，不同的基因毒性杂质的检测策略。 /p p style=" text-align: center " span style=" font-size: 14px " strong 表1 /strong 不同类型杂质的检测方法和前处理办法 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 443px height: 475px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/09a28c14-95da-4f42-8d1f-76fe5f0190fc.jpg" title=" 不同杂质的解决方案.png" alt=" 不同杂质的解决方案.png" width=" 443" vspace=" 0" height=" 475" border=" 0" / /p p style=" text-align: center margin-top: 20px " span style=" font-size: 14px " strong 表2 /strong 常用分析方法的特点 /span /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 461px height: 303px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/noimg/7c9ec587-73dc-4805-9637-bff9c8d74d87.gif" title=" 分析方法特点.gif" alt=" 分析方法特点.gif" width=" 461" height=" 303" / /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 525px height: 428px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/3c20ff8e-079b-469e-ba13-e1236aea38f9.jpg" title=" 决策树.png" alt=" 决策树.png" width=" 525" height=" 428" / br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px " span style=" color: rgb(0, 112, 192) " strong 具体解决方案【附连接】 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：卤代烷） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 【Agilent GC-MS】N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐（1,3-溴氯丙烷） br/ & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp & nbsp Intuvo 9000 气相色谱系统+5977B单四极杆质谱检测器 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：N-亚硝基二甲胺，NDMA） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-928363.html#advant" target=" _blank" 【Thermo】缬沙坦及雷尼替丁 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-924963.html" target=" _blank" 【岛津】氯沙坦： LCMS-8050 高效液相色谱-三重四极杆质谱 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912288.html" target=" _blank" 【WATERS】缬沙坦——UPLC I-Class,Xevo TQ-S micro /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：环氧化物/醚） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-911034.html" target=" _blank" 【Thermo】盐酸普萘洛尔：高分辨液质Q Exactive Focus+ESI和APCI /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：磺酸类、磺酸酯、氨基酯类） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-871218.html" target=" _blank" 【Thermo】Triplus 300 顶空自动进样器+1300GC+ISQ-MS /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912519.html" target=" _blank" 【SHIMADZU】维格列汀：GCMS-TQ8050 NX /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-926017.html" target=" _blank" 【SHIMADZU】酸肌酸钠 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-532949.html" target=" _blank" 【WATERS】——Waters Xevo TQD 三重四极杆质谱：快速正负切换的模式 /a /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-813258.html" target=" _blank" 【Gs-Tek】(毛细管柱)气相柱GSBP-INOWAX 30m-0.25mm-0.25um液体直接进样法 /a br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：4-硝基卞醇） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912413.html" target=" _blank" 【Thermo】 TSQ 8000 Evo+Unknown Screening 插件 /a br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：氯苯胺） /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-822564.html" target=" _self" 【SHIMADZU】 /a span style=" color: rgb(255, 0, 0) " br/ /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px " span style=" color: rgb(255, 0, 0) " （杂质：丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛） /span br/ /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " a href=" https://www.instrument.com.cn/application/Solution-910495.html" target=" _blank" 【SHIMADZU】丁酸氯维地平 /a /p p br/ /p p （文中图片来自文献：汪生, 杭太俊. 药物中基因毒性杂质检测策略的研究[J]. 中国新药杂志, 2019(23).） /p p style=" text-align: center" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 151px height: 46px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/noimg/857572b4-04e8-4c23-8b52-b8b57dd8fb2c.gif" title=" 箭头分割线.gif" alt=" 箭头分割线.gif" width=" 151" height=" 46" / /p p style=" text-align: center" a href=" https://www.instrument.com.cn/zt/chemmed-impurity" target=" _blank" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/e377c5b6-1a94-40a2-b0ba-868cd2c52f62.jpg" title=" w640h110impurity.jpg" alt=" w640h110impurity.jpg" / /a /p p span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong & nbsp span style=" color: rgb(0, 0, 0) " 欲了解更多”药典与化药杂质“相关内容，请点击 span style=" background-color: rgb(255, 192, 0) color: rgb(255, 0, 0) " 图片 /span 进入以上专题~ /span /strong /span /p p style=" text-align: center margin-top: 10px " a href=" https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/yoloChemDrug2020/" target=" _blank" img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 640px height: 110px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/ab578eb9-cc5b-4578-a6d9-26c3d27e426d.jpg" title=" 2020 banner.jpg" alt=" 2020 banner.jpg" width=" 640" vspace=" 0" height=" 110" border=" 0" / /a /p p & nbsp strong 2020年“化药杂质研究与技术”WEBINAR【戳链接，看回放】 /strong span style=" color: rgb(255, 0, 0) " strong /strong /span br/ /p

羟丙基甲基纤维素（hydroxypropyl methyl cellulose），亦有简化作羟丙甲纤维素（缩写作HPMC），是属于非离子型纤维素混合醚中的一个品种。它是一种半合成的、不活跃的、黏弹性的聚合物，常于工业助剂、眼科学用润滑剂，又或在口服药物中充当辅料或赋型剂。在工业领域中，羟丙甲基纤维素的主要用途是为聚氯乙烯生产中做分散剂，系悬浮聚合制备PVC的主要助剂。另外，在其他石油化工、涂料、建材、除漆剂、化妆品等产品生产中，羟丙甲基纤维素也可作增稠剂、稳定剂、保水剂、成膜剂等。在合成树脂领域，添加羟丙甲基纤维素可使获得的产品具有颗粒规整、疏松、视比重适宜，加工性能优良等特点。羟丙甲基纤维素在生产和研发中关键的指标是分子量，根据分子量不同，羟丙甲基纤维素制品可用于不同的用途，低分子量级别（分子量）的羟丙甲基纤维素用于片剂包衣材料，高分子量（分子量100000）的羟丙甲基纤维素可用作片剂骨架的阻滞剂、有延缓药物释放的作用。目前羟丙甲基纤维素分子量常用的测试方式是乌氏毛细管法，乌氏毛细管法实验操作简单，数据重复性好，在大多数高分子材料研发及相关质量控制中都起到关键作用，尤其是ZVISCO自动乌氏黏度仪因其自动化程度高，节省人力的同时进一步提高了实验数据的可靠性。以IV2000系列自动乌氏黏度仪、MSB系列多位溶样块、ZPQ智能配液器一整套黏度测试设备为例： 实验流程：1. 智能配液过程使用ZPQ智能配液器进行配液，点击配液功能后，直接输入浓度和质量（可通过连接天平直接获取），可直接计算出所需要的目标体积进行移液并且精度可达0.1%。可避免因手动配液方法导致的精度差、效率低及数据误差等问题。ZPQ智能配液器还具有密度计算功能，移取液体体积后，输入质量（可与天平通讯，直接获取），即可自动计算出密度值。2. 溶样过程MSB系列多位溶样块，采用金属浴的方式进行加热溶样并具有自动搅拌功能，同时可容纳15个样品。溶样效率快、转速可调、溶样时间可调、溶样温度可调、溶样温度可达180℃。3. 测试过程IV2000系列自动乌氏黏度仪可实现自动连续测量，全程无需人员看管。并且采用的智能红外光电传感器，保证测量时间可达到毫秒级，可有效确保实验数据的精度，避免人工实验导致误差。4. 测试结果：IV2000系列自动乌氏黏度仪连接电脑端，得出结果可在计算机上直接显示，并有数据储存、多样化粘度分析报表等多种功能。

羟丙基甲基纤维素（hydroxypropyl methyl cellulose），亦有简化作羟丙甲纤维素（缩写作HPMC），是属于非离子型纤维素混合醚中的一个品种。它是一种半合成的、不活跃的、黏弹性的聚合物，常于工业助剂、眼科学用润滑剂，又或在口服药物中充当辅料或赋型剂。在工业领域中，羟丙甲基纤维素的主要用途是为聚氯乙烯生产中做分散剂，系悬浮聚合制备PVC的主要助剂。另外，在其他石油化工、涂料、建材、除漆剂、化妆品等产品生产中，羟丙甲基纤维素也可作增稠剂、稳定剂、保水剂、成膜剂等。在合成树脂领域，添加羟丙甲基纤维素可使获得的产品具有颗粒规整、疏松、视比重适宜，加工性能优良等特点。羟丙甲基纤维素在生产和研发中关键的指标是分子量，根据分子量不同，羟丙甲基纤维素制品可用于不同的用途，低分子量级别（分子量100000）的羟丙甲基纤维素可用作片剂骨架的阻滞剂、有延缓药物释放的作用。目前羟丙甲基纤维素分子量常用的测试方式是乌氏毛细管法，乌氏毛细管法实验操作简单，数据重复性好，在大多数高分子材料研发及相关质量控制中都起到关键作用，尤其是ZVISCO自动乌氏黏度仪因其自动化程度高，节省人力的同时进一步提高了实验数据的可靠性。以IV2000系列自动乌氏黏度仪、MSB系列多位溶样块、ZPQ智能配液器一整套黏度测试设备为例： 实验流程：1. 智能配液过程使用ZPQ智能配液器进行配液，点击配液功能后，直接输入浓度和质量（可通过连接天平直接获取），可直接计算出所需要的目标体积进行移液并且精度可达0.1%。可避免因手动配液方法导致的精度差、效率低及数据误差等问题。ZPQ智能配液器还具有密度计算功能，移取液体体积后，输入质量（可与天平通讯，直接获取），即可自动计算出密度值。2. 溶样过程MSB系列多位溶样块，采用金属浴的方式进行加热溶样并具有自动搅拌功能，同时可容纳15个样品。溶样效率快、转速可调、溶样时间可调、溶样温度可调、溶样温度可达180℃。3. 测试过程IV2000系列自动乌氏黏度仪可实现自动连续测量，全程无需人员看管。并且采用的智能红外光电传感器，保证测量时间可达到毫秒级，可有效确保实验数据的精度，避免人工实验导致误差。4. 测试结果：IV2000系列自动乌氏黏度仪连接电脑端，得出结果可在计算机上直接显示，并有数据储存、多样化粘度分析报表等多种功能。

蛋白质精氨酸甲基化修饰是一类由精氨酸甲基转移酶（Arginine methyltransferases, PRMTs）介导的翻译后修饰作用。PRMTs不仅能够通过甲基化修饰组蛋白上特定位点的精氨酸来调控下游靶基因的转录活性，还参与修饰了多种非组蛋白类作用底物，以此来影响RNA剪接、蛋白质翻译、细胞周期等一系列细胞生物学行为。近年来，越来越多的证据表明蛋白质精氨酸甲基化水平的失调与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。因此，PRMTs作为潜在的肿瘤治疗靶点，逐渐引起了全球科学家的关注。2021年11月19日，威斯康星大学麦迪逊分校医学院许伟教授团队在Nucleic Acid Research上发表题为BAF155 methylation drives metastasis by hijacking super-enhancers and subverting anti-tumor immunity的研究成果。该研究发现，精氨酸甲基化修饰的BAF155蛋白可以通过操纵增强子、破坏机体的抗肿瘤免疫能力，从而促进恶性肿瘤的转移 。BAF155是染色质重组复合物SWI/SNF的重要亚单位之一。2014年，许伟课题组在Cancer Cell发文，首次证实了PRMT4（又称CARM1）能够通过甲基化修饰BAF155蛋白第1064位精氨酸，起到促进三阴性乳腺癌转移的作用【1】。近日，该课题组以基因编辑的乳腺癌细胞系与小鼠模型为基础，结合多组学技术揭示了me-BAF155促进乳腺癌转移的内在分子机制。超级增强子（Super-enhancers, SEs）是基因组中大量增强子富集的转录调控区域。在转录过程中，通过富集多种转录因子和辅因子（BRD4等）来大幅度激活下游靶基因的转录活性。本研究中，作者采用ChIP-seq技术对me-BAF155的基因组结合位点进行全局定位分析，发现me-BAF155和BRD4在SEs处共定位，以此调节关键癌基因的表达水平。CARM1抑制剂（CARM1i）的处理，能够使得me-BAF155和BRD4从SE上解离，减少SE数量，激活干扰素α/γ通路，增强宿主免疫反应，起到抑制肿瘤生长和转移的治疗效果。最后，作者采用VERSA技术分离循环肿瘤细胞，证实me-BAF155在高转移特性的三阴性乳腺癌患者的循环肿瘤细胞中呈稳定、持续的强阳性表达（图1）。该研究首次揭示了me-BAF155在促进恶性肿瘤转移中具有双重作用：通过招募BRD4激活增强子依赖的癌基因转录活性；通过抑制干扰素α/γ通路以削弱宿主免疫反应。尽管CARM1抑制剂具有较低的细胞毒性，但是在体外依然能够显著抑制三阴性乳腺癌细胞的迁移，在体内显著抑制肿瘤生长和转移。因此，作者提出CARM1抑制剂有望被开发成为单独使用的抗癌药物，或与其他治疗药物（如免疫治疗）联合使用，用于治疗转移性恶性肿瘤。另外，相较于现有的CARM1抑制剂，开发me-BAF155（R1064）靶点特异性的小分子抑制剂，有望产生抑癌效果更好、副作用更少的新型抗肿瘤药物。

? 导 读2020版《中国药典》已于今年6月正式发布，并将于12月30日起开始实施。2020版与此前版本的药典相比，有多处重要的增删与修改，四部新增《9306 遗传毒性杂质控制指导原则》为其中之一。该指导原则的出现，为遗传毒性杂质的控制提供了理论依据。据此，药典二部又在十种药物项下规定了对磺酸烷基酯类和N-亚硝胺类遗传毒性杂质的监控要求。如何建立遗传毒性杂质的监控能力成为一些制药企业与检测机构必须完成的挑战，需尽早做好相应准备。 什么是遗传毒性杂质，新版药典为什么要加入这些内容，具体都有哪些规定呢？让小编为你一一解读。 新版药典遗传毒性杂质内容的解读 根据新版药典的定义，遗传毒性杂质（genotoxic impurities）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其他类型的无致突变性杂质。其主要来源于原料药或制剂的生产过程，如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。 新版药典之所以要增加遗传毒性杂质的内容是为了加强国际标准协调，参考了人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）相关指导原则。 药典四部新增《9306 遗传毒性杂质控制指导原则》，用于指导药物遗传毒性杂质的危害评估、分类和限制规定，以控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险，为药品标准制修订，上市药品安全性再评估提供参考。 药典二部有10种药物明确指出在必要时，应采用适宜的分析方法对产品进行分析，以确认相关遗传毒性杂质的含量符合我国药品监管部门相关指导原则或ICH M7指导原则的要求。这10种药物关于遗传毒性杂质的规定列表如下： 为了更好的推进磺酸烷基酯及N-亚硝胺的检测方法，岛津根据相关标准开发了多种检测方案。 岛津解决方案之磺酸烷基酯篇 磺酸烷基酯磺酸烷基酯一般是在磺酸盐类药物生产过程中产生的，2007年6月国际制药巨头罗氏制药公司在欧盟国家销售的一种抗HIV药物甲磺酸奈非那韦某些批次检出了甲磺酸乙酯，该事件导致此种药物在欧盟市场一度停售，直到罗氏修正了工艺并增加对甲磺酸乙酯的控制，此后多个国家及国际组织均加强了对磺酸烷基酯的监控。 磺酸烷基酯结构，R1为甲基、苯基或甲苯基，R2为烷基 磺酸烷基酯的分类不同的磺酸盐药物中需要检测的磺酸烷基酯的种类是不同的，下表罗列了各种磺酸盐原料药需要检测的磺酸烷基酯的种类。方案1 顶空+色相色谱质谱岛津HS-20+ GC-MS分析系统 岛津顶空自动进样器特点主要有：• 均一稳定的恒温控制技术，卓越的重现性• 加热炉可以位重叠加热，提高分析效率• 混合振荡功能，可使样品快速达到平衡，缩短分析时间 各磺酸烷基酯衍生物SIM色谱图 方法原理：在顶空条件下使用碘化钠将磺酸烷基酯衍生为的碘代烷烃，然后使用气质检测。方法特点：前处理简单，对仪器污染小，但不能同时检测不同类的磺酸烷基酯。 方案2 气相色谱质谱岛津GC-MS分析系统 岛津气质特点主要有：• 高灵敏度抗污染型离子源，良好的稳定性• 强劲大容量真空系统，大幅度缩短质谱开机后的稳定(抽真空)时间• OD Lens双偏转透镜，聚焦目标离子，减低噪音 八种磺酸酯标准品TIC色谱图 方法原理：药品溶于乙酸乙酯后有机滤膜过滤，直接采用气质检测。方法特点：可以同时检测不同类的磺酸烷基酯，基质复杂样品检测效果可能欠佳。 方案3 三重四极杆气相色谱质谱岛津GCMSMS分析系统 GCMSMS NX系列气质还具有以下特点：• ClickTek技术仪器维护更方便• 新一代AFC全惰性流路，提供更高的检测精度• 智能钟、Smart EI/CI 复合源提高实验效率 八种磺酸酯标准品MRM色谱图 方法原理：药品溶于乙酸乙酯，，有机滤膜过滤后使用三重四极杆气质检测。方法特点：可以同时检测不同类的磺酸烷基酯，三重四极杆气相色谱质谱抗干扰能力强可用于复杂基质样品的检测 岛津解决方案之N-亚硝胺篇 N-亚硝胺N-亚硝胺类化合物是一类强致癌有机化合物，它由前体物质硝酸盐、亚硝酸盐和胺类通过化学或生物学途径合成。典型代表化合物有N，N-二甲基亚硝胺（NDMA）、N，N-二乙基亚硝胺（NDEA）。2018年被爆出沙坦类药物中含有遗传毒性杂质NDMA，尤其是缬沙坦和氯沙坦尤为严重。 N-亚硝胺化合物结构 方案1 液相色谱最高130Mpa的高耐压，完美应对各种分析• 高通量自动进样器，实现样品的连续分析• 可配备流动相精灵，诊断精灵以及修复精灵• 最新设计的三维中文色谱软件，符合GMP标准 NDMA和NDEA 均在10min以内出峰，分离度良好，5 ng/mL标准品溶液灵敏度轻松满足ANSM French OMSL法规要求。 方案2 三重四极杆气相色谱质谱下图为6种N-亚硝胺定量限MRM图，峰型完美。应对欧洲药典质量控制要求so easy。 方案3 液相色谱质谱 • UF-Swiching技术:真正意义上实现了正、负离子同时采集；• UF-Scaning技术:扫描速度可达30000u/sec；• UF- Sweeper Ⅲ技术：离子碰撞过程的超低串扰；• UF- Senstivity技术：三重脱溶剂系统，实现超高灵敏度 轻松再现FDA和EDQM法规中规定的NDMA和NDEA检测方法，并使用LabSolutions软件实现了内标法和外标法同时定量。 5.0 ng/mL标准样品MRM色谱图 岛津自1875年创业以来，始终秉承创始人岛津源藏的创业宗旨“以科学技术向社会做贡献”，不仅视自己为仪器供应商，而且努力向各个行业的用户分享岛津丰富的专业资源和强大的应用支持。为应对制药行业相关用户对遗传毒性杂质的检测需求，岛津公司开发了基于LC、GCMS、HS-GCMS、GC-MS/MS以及LC-MS/MS等平台的相关药物中遗传毒性杂质的检测方法。岛津分析中心也精心推出《沙坦类药物中遗传毒性杂质检测方案》和《药品中遗传毒性杂质检测整体解决方案》，希望我们的工作对您有所帮助。

IC光刻胶开发一般来说会涉及研发设备和测试设备，其中研发设备主要就是以混配釜和过滤设备为主，此类设备需考虑纯度控制，设备内一般使用PFA内衬或PTFE涂层，避免金属离子析出。测试设备（必备的）ICP-MS、膜厚仪、旋涂机、显影器、LPC、质谱、GPC，另外关于光刻机也是核心部分。光刻胶是半导体产业重要的耗材，而有这样一家企业从事光刻胶研发多年，去年却因采购光刻机投入了人们的视野，登上了风口浪尖。苏州晶瑞化学股份有限公司（已更名为“晶瑞电子材料股份有限公司”）是一家微电子化学品及其它精细化工品生产商，公司的产品主要包括超净高纯试剂、光刻胶、功能性材料以及锂电池粘结剂等，可应用于半导体、光伏太阳能电池、LED等相关行业，具体应用到下游电子信息产品的清洗、光刻、制备等工艺环节。其采购光刻机主要用于晶瑞化学集成电路用高端光刻胶研发项目。近日，仪器信息网从公开文件了解到该项目的相关信息，涉及工艺流程和仪器配置等信息，详情如下：项目主体工程研发方案建设项目工程一览表本项目主要生产设备一览表营运期工艺流程及产污分析：工艺流程及简述：本项目通过小试实验为晶瑞化学股份有限公司生产提供技术支撑，不产生具体产品，实验室在进行实验后得到的合成树脂与光产酸剂用于合成光刻胶，光刻胶性能测试结束后剩余物料作为危险废物委托有资质单位处理，不作为产品销售或外卖。1. 研发工艺流程图因研发中心项目每次开发过程中所使用的化学原料、可能发生的化学反应等均具有不确定性，因此研发中心项目的流程以实验研发中心为单元进行表示如下：本次研发中心项目工作流程图工艺流程描述研发中心项目具体操作流程如下：a、实验前风险评估：在此阶段科学家将对需进行的研究进行预研发风险分析，并通过相关的安全分析得出需研究项目的试验安全等级，确定试验过程中需采取的安全和环保措施。b、风险评估通过后将进入研发小试实验阶段：因研发中心项目每次实验需用到的物料和用量均无法事先设定，需根据具体的研发方向和实验要求来确定，因此研发中心项目的物料使用种类和使用量具有不确定性。但公司从环保角度考虑，研发中心项目各实验室均按标准化实验室进行建设，本次研究实验除光刻胶制备与测试在密闭的光刻机中进行，其他实验步骤均在实验室通风橱内进行，通风橱收集率为 90%，光刻机为密闭系统，产生的废气由单独的管道收集，收集率为 98%。收集后的废气经一套“蜂窝活性炭+袋式活性炭”两级活性炭处理装置处理后由 30m 高排气筒 P4 排放。研发中心项目实验过程得到的合成树脂与光产酸剂用于合成光刻胶，光刻胶性能测试结束后剩余物料均收集后作为危废委外处理，有妥善的处理处置方式。具体研发实验工艺：1、树脂合成工艺：树脂合成工艺流程树脂合成工艺流程简述如下：除氧：常温、常压下，向搭载机械搅拌、冷凝管和温度计的四口烧瓶中持续通入氮气，除去反应瓶中的氧气，氮气作为保护气体，可以保护后续反应不受氧气干扰。聚合反应：除氧后向四口烧瓶中依次加入反应所需单体，引发剂及适量溶剂后，将四口烧瓶置于油浴锅（加热辅材为硅油）中使用机械搅拌器搅拌至四口烧 瓶中的物料搅拌成透明均一的溶液，于设定温度条件下油浴锅加热反应，红外监测反应进程。油浴加热为间接加热，使用硅油作为加热辅材，硅油的沸点高于100摄氏度，油浴加热所需的加热温度为 20~60 摄氏度，该温度下硅油几乎不产生油雾，反应在通风橱中进行。引发剂和溶剂的添加种类与添加量，单体的配比等根据设定的工艺路线及实验的测试结果进行优化。该过程使用的单体有：（A）丙烯酸酯类单体（甲基丙烯酸 5-氧代四氢呋喃 -3-基酯，2-甲基 2-金刚烷基甲基丙烯酸酯，丙烯酸叔丁酯）；（B）马来酸酐；（C）降冰片烯；加入的溶剂为二氧六环；引发剂为：对甲基苯磺酸、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰，以及氨水。反应过程中无废液产生，反应装置使用自来水间接冷却。该反应过程产生 G1-1 有机废气、G1-2 氨气。聚合反应方程式一次清洗、过滤、干燥：使用滴液漏斗将树脂溶液用丙酮稀释，通过滴液漏斗缓慢滴加到 5 倍用量纯水中，将上述混合物倒入布氏漏斗，并用真空泵抽滤，得到白色粉末产物，将得到的产物放置于 65 ℃ 烘箱烘 20h（仪器可定时，烘干结束后自动停止）。树脂沉淀过滤过程中，产生 S1-2 废滤材及 S1-2 清洗废液，均作为危废委托有资质单位进行处理。干燥过程产生 G1-2 有机废气。金属离子去除：将离子交换树脂填充到离子交换柱中。将醋酸丁酯和聚合物 粉末于烧杯中溶解，并调节体系固含至 15-20 wt%。将树脂溶液直接倒入离子交 换柱中，流经离子交换树脂，循环多次，ICP-MS 金属离子浓度低于 10 ppb。该过程产生固体 G1-3 有机废气、S1-3 离子交换树脂。二次清洗、过滤、干燥：将树脂溶液缓慢滴加到去 5 倍用量的纯水中（1L 废水量），抽滤得到白色粉末状聚合物，将得到的产物放置于 65 ℃ 烘箱烘 20h（仪器可定时，烘干结束后自动停止），产生 S1-4 废液、S1-5 废滤材、G1-4 有机废气。水分测试：加入卡尔菲休试剂，使用水分仪检测水分含量至 2000ppm，该过程产生 G1-5 有机废气，S1-6 测试废液。理化性质测试：树脂经过真空干燥后，在测试实验室中使用四氢呋喃、DMF、四氢呋喃、重水、氘代丙酮、氘代氯仿、DMSO-d6、甘油、丙二醇甲醚醋酸酯、乙腈、丙酮、溴化钾、硝酸钾等溶剂对树脂的理化性质进行测试。通过核磁测试聚合物结构，通过凝胶渗透色谱测定聚合物分子量大小，该过程产生 G1-6 有机废气以及 S1-7 测试废液。2、光产酸剂制备工艺：光产酸剂制备工艺流程生产工艺流程简述如下：备料：光产酸剂制备研发实验常用的原料包括：对羟基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸、樟脑坤磺酸钠、和三苯基氯化硫鎓盐，二苯基氯化碘鎓盐、醋酸酐、间苯二酚等；溶剂包括：纯水、甲醇等；该工序产生 G2-1 有机废气。合成：将光产酸合成所需原料钠盐加入到搭载机械搅拌的四口烧瓶中，用水溶解。光产酸剂合成反应方程式萃取：通过滴液漏斗向烧瓶中缓慢滴加鎓盐溶液，于室温下反应 3-5 个小时。静止分层，除去上层水溶液，并继续用水洗涤 3 次，用甲醇萃取产物，该工序产生 S7 废液。该工序产生 S2-1 废液以及 G2-2 有机废气。干燥、过滤：用无水硫酸钠干燥甲醇萃取液 24h，然后过滤。该工序产生 S2-2 硫酸钠以及 S2-3 废滤材。旋蒸：使用旋转蒸发仪将滤液旋蒸后得到产物光产酸剂。该过程产生 G2-3 有机废气。3、光刻胶制备与测试：光刻胶制备与测试工艺流程该工艺全部在光刻机中进行，工艺流程简述如下：样品制备与测试：样品制备所用树脂为实验室自主研发合成，光致产酸剂为自主研发合成；所用溶剂包括：丙二醇甲醚醋酸酯、乳酸乙酯、二甲苯、γ -丁内酯、丁酮、丙二醇单甲醚、醋酸丁酯、石油醚、二甘醇单丁醚、甲基异丁基酮、DMAC、NMP等。调制时根据设定的工艺路线或前次的测试结果选择加入不同的树脂和溶剂。将所用的树脂与光致产酸剂、碱性添加物三辛胺等和溶剂按照一 定的比例混合、溶解。样品调制用树脂主要包括：酚醛树脂、重氮萘醌磺酸酯、叠氮类化合物、甲醚化三聚氰胺等。光产酸剂有：三苯基硫鎓盐、二苯基碘鎓盐、三嗪类化合物等。样品制备过程中无化学反应发生，不产生污染物。过滤：使用漏斗等过滤仪器将样品过滤，该工序产生 S3-1 废滤材。光刻胶成膜、烘干：使用匀胶显影涂布机将调制好的光刻胶涂布在硅片上， 涂布好的硅片用100℃热板烘干。涂布、烘干过程中光刻胶中的有机溶剂挥发产生 G3-1 有机废气；剩余的光刻胶报废处理，产生 S3-2 废光刻胶。冷却：将涂布、烘干后的硅片冷却至室温，该工序产生 G3-2 有机废气。光刻胶曝光显影：将冷却至室温的硅片放入曝光机内曝光。曝光结束后将硅片放入显影液中显影，显影后使用纯水清洗硅片即可得到微米或纳米级别图案。实验室常用的显影液包括：四甲基氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠溶液等，该工序产生 S3-3 碱性废液。成像测试：主要通过显微镜、椭偏仪等仪器观察光刻胶图形的成像效果。测试后产生 S3-4 废硅片。4、仪器清洁：仪器清洗工艺流程工艺流程简述如下：残余物溶解：加丙酮溶解仪器内残留的光刻胶或树脂，产生溶解废液 S4-1，丙酮挥发产生有机废气 G4-1；清洗溶剂：加少量纯水，清洗仪器内残留的废液，产生含有机溶剂的清洗废液 S4-2，丙酮挥发产生有机废气 G4-2；擦拭：使用无尘布蘸取少量丙酮擦拭干净仪器内壁，产生有机废气 G4-3。润洗：待仪器干燥后，使用纯水对仪器进行润洗，产生的 W1 润洗水排入污水管网；干燥：仪器清洗干净后放在置物架自然晾干或放入烘箱烘干。上述流程除光刻胶制备与测试在密闭的光刻机中进行，其他实验步骤均在实 验室通风橱内进行。5、设备清洗设备清洗工艺流程使用纯水对设备进行清洗，使用的工段有：（1）显影工艺中对硅片进行喷淋清 洗；（2）湿法曝光工段中作为镜头与硅片间的浸没液体；该工序产生清洗废液，作为危废委托有资质单位进行处理。 纯水使用情况详情见下表：设备清洗用水汇总

截图来源：2020版《中国药典》 2020版《中国药典》已正式发布，在四部中新增“9306遗传毒性杂质控制指导原则”（以下简称9306指导原则），以适应当前国外内法规（如ICH M7）和化学药品遗传毒性杂质控制的实际需要。 概述遗传毒性杂质（genotoxic impurities, GTIs），又称基因毒性杂质。9306指导原则主要关注致突变机制的遗传毒性杂质。致突变性杂质（mutagenic impurities）指在较低水平也可直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。遗传毒性杂质和致突变性杂质的关系 9306指导原则包括危害评估方法、可接受摄入量（acceptable intake，AI）计算方法和限值制定方法。 9306指导原则不适用于：生物制品、中药和天然产物、已上市使用的辅料和包材等，但可参考其风险评估方式。 危害评估致突变性杂质的危害评估方法通过监管机构要求、数据库、文献、定量构效关系评估和遗传毒性试验等评估方法，参考ICH M7等相关分类方法，根据致突变和致癌风险危害程度将杂质分为5类。 遗传毒性杂质分类、控制方式和限度依据 可接受摄入量计算对于可接受摄入量的计算方法，有以下几种情况：1、基于化合物特异性风险评估的可接受摄入量适用于已知可接受摄入量或每日允许暴露量（permitted daily exposure，PDE），这几年热点关注的N-二甲基亚硝胺（NDMA），其AI值约为96 ng/d。2、基于毒理学关注阈值的可接受摄入量对于无毒理学研究数据的杂质，可根据毒理学关注阈值（threshold of toxicological concern，TTC）计算可接受摄入量，TTC为1.5μg/d。3、与给药周期相关的和多个致突变杂质的可接受摄入量。 杂质的可接受摄入量（μg/d）限值制定有了上述过程得到的可接受摄入量，就可根据药物的每日最大用量计算杂质限度，公式如下：在药品生产和药品标准提高及上市药品再评估过程中发现潜在遗传毒性杂质后，根据危害评估方法将杂质进行分类，然后计算杂质的可接受摄入量，结合生产工艺、检测方法、临床使用情况等制定合适的限值，也可采用公认的限值。 岛津 解决方案 岛津为药检机构、制药企业、研发机构、CRO/CDMO等提供完善的遗传毒性杂质检测方案，不限于沙坦类药物、替丁类药物、二甲双胍、磺酸盐类药物等。 遗传毒性杂质样本下载

沃特世ACQUITY UPLC H-CLASS-PDA系统和ACQUITY UPLC/Xevo TQ MS系统分析饮料中的2-甲基咪唑和4-甲基咪唑含量 赵嘉胤.蔡麒.孙庆龙 引言 焦糖色素是一种允许使用的着色剂，我国对焦糖色使用量的规定除个别产品外均为按生产需要适量使用，其中规定仅有亚硫酸铵法生产地焦糖色允许使用在碳酸饮料中。而以加氨或其铵盐制成的焦糖（Ⅲ类氨法焦糖和Ⅳ类亚硫酸铵法焦糖）会产生4-甲基咪唑，并且4-甲基咪唑是一种能够诱发肿瘤的高水平的化学物质。 焦糖色素被广泛用于食品以及饮料中，所以4-甲基咪唑的含量监控也是必须被重视的，由于4-甲基咪唑分子极性很大，含量很低，所以如何快速、准确地检测出其含量，就成为人们现阶段研究的重点。目前我国国家标准中只有《焦糖色中的4-甲基咪唑的测定-高效液相色谱法》，而对于饮料中的4-甲基咪唑则没有相关检测方法。 沃特世（Waters® ）公司所提供的整体解决方案，同时来监控饮料中的4-甲基咪唑以及2-甲基咪唑。使用沃特世SPE的固相萃取策略来对于复杂的样品基质进行净化，完成对于4-甲基咪唑以及2-甲基咪唑的提取浓缩，而沃特世HILIC模式的色谱保留，对于极性分子的色谱分离提供完美的效果，最后通过UPLC® H-CLASS PDA以及UPLC/Xevo® TQ MS的分析，完成出色的定性定量工作。 实验条件 样品前处理方案 固相萃取SPE解决方案&mdash &mdash Oasis® MCX (3cc/60mg) 小柱净化取3g饮料样品，超声5分钟,后待净化。 ACQUITY UPLC H-CLASS PDA超高效液相色谱分离条件： 色谱柱： ACQUITY UPLC® BEH HILIC Column 2.1x100 mm,1.7&mu m 流动相 A： 乙腈 流动相 B： 5mM甲酸铵 柱温： 35˚ C 检测波长： 215nm 进样量： 5&mu L 运行时间： 3min 梯度表： Time (min) Flow (mL/min) %A Curve 0.00 0.5 80 6 3.00 0.5 80 6 ACQUITY UPLC Xevo TQ MS超高效液相色谱-串联质谱分析条件： 色谱柱： ACQUITY UPLC BEH HILIC Column 2.1x100 mm,1.7&mu m 流动相 A： 乙腈 流动相 B： 5mM 甲酸铵 柱温： 35˚ C 进样量： 2&mu L 运行时间： 3min 梯度表： Time (min) Flow (mL/min) %A Curve 0.00 0.5 80 6 3.00 0.5 80 6 实验结果及讨论 1、ACQUITY UPLC H-CLASS PDA分析 混合标准品色谱图 饮料空白样品图 基质添加回收色谱图 2、ACQUITY UPLC/Xevo TQ MS分析 混合标准品TIC 3.2.3 茶饮料样品加标与空白对比分析 3.2.4 可乐样品加标与空白对比分析 通过分析结果可以看出，4-甲基咪唑和2-甲基咪唑分子极性很大，一般反相很难保留，多用离子对试剂来增加保留，但由于离子对色谱方式平衡时间很长，增加整体分析周期，同时对于色谱柱以及仪器的损耗很大，最关键是无法进行有效的质谱方法分析。而沃特世公司HILIC模式的极性分析方案可以非常好的进行极性分子的保留，流动相简单，优异兼容质谱条件，使4-甲基咪唑和2-甲基咪唑有非常好的分离效果以及灵敏度。 同时由于目标化合物极性很大，对于前处理的要求非常高，分离提取是个难点，而沃特世公司的固相萃取方案能使样品达到非常好的净化效果，通过Oasis MCX进行保留分离，同时能够减少样品杂质对于色谱柱以及整个仪器系统的损害。由沃特世ACQUITY UPLC H-CLASS-PDA和ACQUITY UPLC / Xevo TQ MS所提供的超高效性能以及灵敏度，使得4-甲基咪唑和2-甲基咪唑的分析达到理想效果。 结论 1.采用ACQUITY UPLC H-CLASS-PDA和ACQUITY UPLC / Xevo TQ MS可以快速高效地对4-甲基咪唑和2-甲基咪唑的含量进行测定，ACQUITY UPLC H-CLASS-PDA灵敏度可以达到1mg/kg，ACQUITY UPLC / Xevo TQ MS灵敏度可以达到1&mu g/kg。 2.应用沃特世固相萃取SPE解决方案配合HILIC模式色谱保留，对于大极性的小分子有很好的保留以及分离提取的作用，达到理想净化效果以及色谱分离效果。 3.从样品前处理到样品色谱质谱分析的整体解决方案，给客户提供一体化的服务解决样品分析过程中可能遇到的所有问题，帮助客户成功！ 关于沃特世公司 (www.waters.com) 50多年来，沃特世公司(NYSE:WAT)通过提供实用和可持续的创新，使医疗服务、环境管理、食品安全和全球水质监测领域有了显著进步，从而为实验室相关机构创造了业务优势。 作为一系列分离科学、实验室信息管理、质谱分析和热分析技术的开创者，沃特世技术的重大突破和实验室解决方案为客户的成功创造了持久的平台。 2011年沃特世公司拥有18.5亿美元的收入，它将继续带领全世界的客户探索科学并取得卓越成就。 联系方式： 叶晓晨 沃特世科技（上海）有限公司 市场服务部 xiao_chen_ye@waters.com 周瑞琳(GraceChow) 泰信策略(PMC) 020-83569288 13602845427 grace.chow@pmc.com.cn

据英国《每日邮报》报道，美国某公益组织检测全球多个国家的可口可乐中4-甲基咪唑的含量，发现美国355毫升可口可乐中4-甲基咪唑含量为4微克，中国为56微克，英国为135微克，巴西则高达267微克。中国人什么时候能喝上跟美国相同的可乐?本报就此联系了可口可乐大中华区相关负责人。 　　对于中国市场上的可乐产品的4-甲基咪唑含量，可口可乐大中华区相关负责人表示他们一直在积极做相关工作，&ldquo 因为这涉及到全球供应商的标准统一问题，所以解决需要时间。&rdquo 　　这位负责人表示，可口可乐一直努力要在最短的时间内降低中国市场可口可乐产品中的4-甲基咪唑含量，但是目前还不能给记者一个明确的时间点，&ldquo 当然，我们的产品肯定是符合中国所有法律法规的要求的。&rdquo