奥氮平乙酰基杂质

2013年6月15日，据欧盟网站消息，欧盟发布(EU)No 545/2013号委员会条例，修订了(EC)No 1334/2008号食用香精香料法规，禁止2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩(3-acetyl-2,5-dimethylthiophene)作为食用香料用于食品。　　据欧洲食品安全局2013年5月15日公布的2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩评估结果，2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩在体内外试验均具有致突变性，因此本法规将其从许可香料清单中删除。　　同时，禁止2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩作为食用香料投放市场或用于食品；禁止含有香料物质2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品投放市场，禁止2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩作为香料进口或含有2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品进口。　　对于在本法规生效前上市的含有2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品可在其保质期内进行销售；本法规生效前进口的含有2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品不适用于本法规。　　本法规自公布之日起生效。

各相关单位：由广东省化妆品学会牵头，多家企业共同起草的《化妆品中肌肽、类蛇毒肽、棕榈酰三肽-5、乙酰基八肽-3、乙酰基六肽-8的测定高效液相色谱-串联质谱法》团体标准，已编写完成征求意见稿。为充分听取各方意见，现公开征求社会意见。请各单位将修改意见于2024年2月23日前发送学会邮箱。注：如本标准涉及相关专利问题，请指出并提供支持性文件及有关数据。联系人：杨佩珊通讯地址：广州市番禺区小谷围街道外环西路100号实验1号楼402，广东省化妆品学会联系电话：13503059375邮箱地址：msc@cgdca.org附件：1.广东省化妆品学会团体标准征求意见收集表-《化妆品中肌肽、类蛇毒肽、棕榈酰三肽-5、乙酰基八肽-3、乙酰基六肽-8的测定高效液相色谱-串联质谱法》2.广东省化妆品学会团体标准征求意见稿-《化妆品中肌肽、类蛇毒肽、棕榈酰三肽-5、乙酰基八肽-3、乙酰基六肽-8的测定高效液相色谱-串联质谱法》征求意见收集表-化妆品中肌肽、类蛇毒肽、棕榈酰三肽-5、乙酰基八肽-3、乙酰基六肽-8的测定高效液相色谱-串联质谱法.docx征求意见稿《化妆品中肌肽、类蛇毒肽、棕榈酰三肽-5、乙酰基八肽-3、乙酰基六肽-8的测定高效液相色谱-串联质谱法》.pdf

各有关单位：依据《广西肥料协会团体标准管理办法（试行）》相关规定，由广西壮族自治区分析测试研究中心提出，广西壮族自治区分析测试研究中心、广西大学、广西西大检测有限公司、广西壮族自治区产品质量检验研究院等单位编写，经过调研、立项、起草、广泛征求意见，专家组进行了评审论证，现批准发布《大米中2-乙酰基-1-吡咯啉含量的测定 气相色谱-质谱法》（标准号：T/GXAF 0011-2023）为本协会团体标准，该标准于2023年4月10日发布，2023年5月1日实施，现予以公告。广西肥料协会2023年4月10日

各有关单位：根据国家《团体标准管理规定》和《宁夏化学分析测试协会团体标准管理办法》，我协会对《大米中2-乙酰基-1-吡咯啉的测定 顶空固相微萃取-气质联用法》等6项团体标准进行了评审,已经通过了专家审查，现予以发布，自2024年1月1日起正式实施，特此公告。序号标准号标准名称发布日期实施日期1T/NAIA0271-2023大米中2-乙酰基-1-吡咯啉的测定 顶空固相微萃取-气质联用法2023-12-312024-01-0102T/NAIA0272-2023铂钯铑铁合金2023-12-312024-01-013T/NAIA0273-2023二乙烯基苯2023-12-312024-01-014T/NAIA0274-2023反式-1，2-二氯乙烯2023-12-312024-01-015T/NAIA0275-2023氯乙酰氯2023-12-312024-01-016T/NAIA0276-2023三氯乙酰氯2023-12-312024-01-01 宁夏化学分析测试协会2023年12月31日2023协会团体标准公告-12.31.pdf

各相关单位：按照宁夏化学分析测试协会团体标准工作程序，标准起草组已完成《大米中2-乙酰基-1-吡咯啉的测定 顶空固相微萃取-气质联用法》团体标准征求意见稿的编制工作。现按照我协会《团体标准制修订程序》要求，公开征求意见。请有关单位及专家提出宝贵意见，并将征求意见表（附件）于2023年10月14日前反馈给秘书处。联系人：张小飞 电 话：13995098931邮箱：1904691657@qq.com 宁夏化学分析测试协会2023年9月14日关于团标征求意见函 -9.14.pdf团标表格7-专家意见表.doc大米中2-乙酰-1-吡咯啉的测定.pdf

p 就在近日有少数一线医生呼吁试剂盒检测有漏洞，强烈建议用CT筛查之际（注：这是一个近似于“宁可错杀一千，也不可放过一个”的策略。当然，也有专家表示，新冠病毒肺炎也有其特有的临床表现。这里太专业了，有兴趣的网友可以查查美国MD安德森癌症中心胸部肿瘤临床放疗主任张玉蛟博士的文章），最新统计则显示，已有超过90家的IVD企业研发出新兴冠状病毒诊断试剂盒，其中至少有7家企业的产品已通过食药监的应急审批。/pp 这不由得不叫人感慨，危机让企业爆发出了惊人的效率和热情。/pp 据有关政府机构介绍，截至2月1日，核酸检测试剂日产量已经达到77.3万人份，相当于疑似患病者的40倍，已基本满足要求。br//pp 尽管发改委已经承诺，企业可开足马力生产口罩，疫情过后政府将收储富余产量。但诊断试剂盒呢？这个东西可是有个有效期的，而一旦过期，试剂盒的灵敏度和特异性将难以保证。br//pp 当然，也许目前担心这个问题还为时尚早。因为针对新冠病毒的PCR方法检测需要专业实验室，由专业人员手工操作。这是一个非常精密的过程，它可能会受到一些因素干扰。比如说样本采集，就是一个非常关键因素。这些干扰因素有可能导致错检、漏检，从而客观上加大了试剂盒的用量。例如：据1月30日《人民日报》报道，天津一例新型冠状病毒患者在1月25日、1月28日共进行了三次核酸检测，都为阴性，但是在1月30日的第四次检测中呈阳性。尽管“漏检”属于小概率事件，但很显然，这已引起了一些临床医生的重视。br//pp 而就在临床一线关于检测纷争尚未有定论时，基础研究战线上则又一次传来捷报。br//pp 2月3日，中国科学家在国际顶级学术期刊Nature上背靠背连发两篇文章，阐述武汉肺炎的宿主、流行性学和生物学特性。它们分别是：/ppstrong中国科学院武汉病毒所石正丽团队发表题为“A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat originn”的研究论文，收到初稿日期：1月20日。/strong/ppstrong复旦大学张永振团队发表题为“A new coronavirus associated with human respiratory disease in China”的研究论文，收到初稿日期：1月7日。/strongbr//pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202002/uepic/2dff330d-5d6d-4332-b30f-7d54c64d39eb.jpg" title="640.webp_meitu_1_meitu_2.jpg" alt="640.webp_meitu_1_meitu_2.jpg"//pp 还记得17年前，Science杂志曾以《中国错失良机》为题，报道了SARS病毒发现的过程和细节，并慨叹中国科学家“失去了一次在全世界面前闪耀的机会”。而这一次，中国科学家们没有让我们失望，他们牢牢把握住了机会。/p

惠氏营养品在南京铭奥购买了德国盖博的牛奶杂质度测定仪/杂质度检测仪/杂质度分析仪SEDILAB-E。 技术参数 全自动杂质度测定仪 → 用于乳品，牛奶杂质度的测试→ 检测速度：800样品/小时→ 每一滤膜可测500ml牛奶溶液→ 杂质度板直径：32mm

导读NDMA杂质超标下架雷尼替丁？因叠氮杂质召回厄贝沙坦？包材有溶剂残留导致生产企业被监管部门处罚数万元？药用辅料不当导致患者死亡？近几年连续发生多起因药物含有不合规杂质，而被要求市场召回的案例。因药物杂质超标而导致不合格问题，时刻触碰着分析行业老师们的神经：又是杂质？不同杂质参照哪种法规进行检测？杂质如何控制限度？使用哪种仪器进行检测？有没有成熟的方案可参考？药物杂质种类多：包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂，涉及到仪器种类广、分析方法和前处理技术复杂多样。今天，我们带来了岛津药物杂质综合分析方案《药物杂质分析综合应用文集》，涵盖色谱、质谱、光谱产品仪器方面的杂质分析案例，快来一起随小编看看吧。药物杂质分析法规指南药物杂质一直是药品研发生产中风险控制的重要内容,药物杂质影响到药物的质量和临床疗效。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）按照杂质理化性质将其分为三大类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。不同杂质参考法规不同，具体如下表所示。杂质类型及法规参考依据《药物杂质分析综合应用文集》密切关注相关药典、法规、标准的更新和发布，聚焦时事热点，如沙坦类物质中亚硝胺类基因毒性杂质事件、溶剂残留检测要求、元素杂质分析国际标准等。针对药物杂质不同理化性质，开发契合标准和法规的药物杂质分析应用报告。形成一份包含多种类型杂质分析的综合应用文集，为相关科研和分析工作人员提供一定的参考。更多应用详情，请关注岛津官网，下载《药物杂质分析综合应用文集 》。典型案例分享案例分享1在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中聚合物杂质建立在线体积排阻-反相液相色谱-飞行时间质谱法(SEC-RPLC-QTOFMS)用于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的聚合物杂质的鉴定。一维采用SEC分离条件，将头孢哌酮和聚合物杂质进行分离，分离所得聚合物杂质通过中心切割技术收集到二维RPLC中脱盐和进一步分离，采用Q-TOF为检测器，采集分离所得杂质一级和二级质谱信息后对其进行结构鉴定。推测出9个杂质的结构，其中有4个为闭环二聚物。二维SEC-RPLC-QTOFMS杂质鉴定系统流路图头孢哌酮聚合物峰液相色谱图及空白溶剂二维色谱图案例分享2超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用二乙酰鸟嘌呤是重要的医药中间体，杂质检测是其质量控制的关键。该化合物在常用溶剂中溶解性差，并且遇水分解，使得常规的RP-HPLC分析不能实现。使用的岛津Nexera UC SFC-UV系统，对药物中间体二乙酰鸟嘌呤中的杂质进行分析，有效避免使用反相色谱分析中该药物不稳定遇水分解的可能，并且SFC系统分析速度快、重现性好、灵敏度高。甲醇和乙醇作为改性剂时分离效果对比（检测波长：264 nm）1.OD-H-甲醇，2.OD-H-乙醇，3.SFC-A-甲醇，4.SFC-A-乙醇案例分享3电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量参考美国药典USP232对元素杂质的限量要求及USP233对元素杂质的测定方法，利用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定了吸附给药样品中的重金属元素和其它元素杂质的含量。结果全符合USP233规定每种目标元素的线性、加标回收率的要求，该方法操作简便、快速，样品前处理简单，可以满足美国药典对口服药中杂质元素限量值的测定要求。样品分析结果及加标回收率《药物杂质分析综合应用文集》目录有机杂质分析1、工艺及降解杂质高效液相色谱法分析盐酸多西环素中的有关物质高效液相色谱法结合Co-injection功能测定双氯芬酸钠肠溶片有关物质采用加校正因子主成分自身对照法测定马来酸依那普利片有关物质二维液相色谱法用于碘帕醇对映异构体杂质的定量分析液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用分析头孢替唑钠及其杂质在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中2、聚合物杂质在线二维液相色谱-四极杆飞行时间质谱法鉴定盐酸氟西汀的杂质超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用3、遗传毒性杂质三重四极杆气质联用法同时测定药品中八种磺酸酯类基因毒性杂质三重四极杆气质联用法测定沙坦类药物中六种N-亚硝胺含量高效液相色谱应用于沙坦类原料药中NDMA和NDEA的检测三重四极杆液质联用法检测缬沙坦原料药中六种亚硝胺类杂质厄贝沙坦原料中叠氮类遗传毒性杂质AZBC的分析厄贝沙坦原料中叠氮基遗传毒性杂质MB-X的分析三重四极杆气质联用法测定丁酸氯维地平中基因毒性杂质丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛含量三重四极杆液质联用系统测定甲磺酸伊马替尼中芳香胺类遗传毒性杂质含量药品中无机（元素）杂质分析ICH Q3D X-射线荧光光谱法分析原料药的元素杂质电感耦合等离子体光谱法测定原料药样品中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定药物中间体中Pd催化剂残留量电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定葡萄糖注射液中重金属元素含量残留溶剂检测气相色谱结合顶空进样器测定药品中微量环氧氯丙烷残留顶空-气相色谱法测定化学药品中三种溶剂残留气相色谱法测定药用辅料聚山梨酯80中六种杂质含量气质联用仪结合顶空进样器测定药品中溶剂残留顶空-气质联用法测定药物中水合肼含量了解更多应用，敬请下载《药物杂质分析综合应用文集》撰稿人：孟海涛本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

原料药中杂质的分离和特征描述的战略性方法 迈克尔 道. 琼斯, 玛丽安 特渥辛, 罗布 Plumb,宋相晋, 约翰 Shockcor, 乔斯 卡斯特罗 佩雷斯 和 安德鲁 奥宾 沃特世公司, 米尔福德市, 马萨诸塞州, 美国, 01757 简介 监测化合物中的杂质对于生产制剂和原料药的公司来说是有既得利益的，除了法规要求外，还有其它很多原因。杂质的鉴定可以帮助发现潜在未知的降解途径，虚假的过程/专利保护侵害，和/或遗传毒性影响。杂质的分析是劳动密集型的工作，包括方法开发，杂质分离技术和各种各样的分析方法，以得出所感兴趣杂质的真实结构。 这篇文章介绍了一种战略性的方法，该方法应用了高分离液相色谱理论和强制降解研究，以最大化生产原料药喹硫平中的杂质。高分离液质联用和核磁被用来解释结构。 方法学 分析 仪器: ACQUITY 超高效液相 色谱柱: ACQUITY UPLC™ BEH C18 规格: 100 x 2.1mm, 1.7µ m 流动相: A: 20mM Ammonium 碳酸氢铵, pH10 B: 乙腈 梯度: 见图 1 和 2 柱温: 650C 进样量: 3 µ L 检测器: ACQUITY PDA @ 250 nm ACQUITY SQD 扫描范围 100-1000amu 质谱条件 仪器: Waters SYNAPT™ 软件: Masslynx™ 4.1 离子源: ES+ 毛细管电压 (kV): 3.2 提取电压 (V): 4.0 脱溶剂气温度 (0C): 350.0 源温度 (0C): 120.0 脱溶剂气流速 (L/Hr): 650.0 锁定质量: 300pg/µ L白氨酸/脑啡肽@ 50µ L/min 质谱/质谱参数设置 飞行时间 椎孔电压 (V): 15 碰撞能 (V): 变化从15到30 采集范围: 质谱 100 - 1000Da 质谱/质谱 50—600 Da 制备 沃特世质谱引导的纯化系统 泵 2454二元溶剂管理器 进样/收集器 2767 检测器 2998 光电二极管阵列 质谱 3100 色谱柱 100X19mm XBridge, 5 um 溶剂 A = 10 mm 碳酸氢铵 pH 10 溶剂 B = 乙腈 流速 25/mL/min 梯度 B 经过10分钟 从5% 到60% 95% 有机相保持5分钟 核磁 仪器参数见图9 观察，制备和分离 喹硫平的酸解 该杂质鉴定方法（以前建立的）被用来鉴定喹硫平原料药在0.1mol/L盐酸中降解的主要杂质。图1: pH 9 的碳酸氢铵, ACQUITY BEH C18 2.1x100 mm 1.7um, 乙腈, 0.8mL/min. 650C, 20 分钟, 15-39%B到10.5分钟, 39-43%B到14.4分钟, 43-95%B到18分钟, 保持95%B到20分钟.制备分离的准备 此方法为了更快的速度、更低的温度和更短的色谱柱，而进行了再优化，同时又能保持主要杂质和喹硫平间足够的分辨率 . 为什么呢? 在从超高效液相方法转换到制备型高效液相时，有些因素必须要考虑： 保持分离效率: L/dP (柱长度/颗粒度) 例如: 50 mm、1.7 um色谱柱的L/Dp为29,411，和具有30,000 L/Dp 值的150mm、5um制备柱等效 能使用更短的制备柱吗？在杂质402的分离中，100 mm的制备柱仍能提供足够的柱效以完全分离杂质。 在放大制备梯度中，对于制备流速，柱体积数必须保持合适的数值。如果这些因素都被考虑到，从超高效液相方法转换到制备型高效液相是能保证相似的选择性的。 从超高效液相放大到制备色谱 传统上, 从分析型高效液相放大到制备型高效液相使用同样的色谱柱长度和颗粒度，并运用下面的公式: Fp= Fa [(Dp)2]/[Da2] 注： Fp=制备柱的流速 Fa=分析柱的流速 Dp=制备柱的内径 Da=分析柱的内径 其它工具: Waters 制备放大计算器可以计算每个梯度段的时间，柱长度的变化和进样量。 聚焦梯度 *克利里等. 纯化过程中聚焦梯度的影响, Waters 应用文献 720002284EN 质谱引导的自动纯化 主要杂质m/z =402的分离在分析和化学上都很容易。 最大化产出: 8g/mL 喹硫平的储备液在 600C、0.1mol/L的盐酸中加热回流8小时， 以增加m/z=402 杂质的 产量 制备上样研究允许色谱柱进样20uL。 图3: 强制降解样品的制备色谱 仪器优势: 分离是通过Masslynx™ Fractionlynx™ 软件中的自动质量触发进行的。 ACQUITY BEH C18的方法可以无缝转换到XBridge C18 制备柱 通过超高效液相对感兴趣杂质的再优化可提供快速方法，以通过UPLC-SQD, UPLC-oaTof, 和/或UPLC MS/MS进一步确认分析 鉴定，确认和特征描述 分离的确认 通过质谱引导的纯化系统收集的m/z = 402的馏分被收集并挥干。该分离步骤得到了28.6mg m/z = 402的杂质。用甲醇稀释得到浓度为286µ g/mL和2.86µ g/mL的溶液，并用3分钟的UPLC-SQD方法进样以确认分离的质量 . 图4: 被分离杂质m/z=402的UPLC UV/SQD 确认 质量精度的重要性 杂质的质荷比为402，等于喹硫平(m/z = 384)加合了18 amu。样品进样到Waters SYNAPT™ MS可得到精确质量数以确认元素组成 . 图5: m/z = 402杂质的元素组成. 双键等价值(DBE) 、低的同位素匹配度（low i-Fit）、毫道（mDa）和结果都支持第一个分子式 加合可以在喹硫平结构中氧化一个点，同时减少一个双键 . 图6: 建议的结构. A.) 硫代氧化物 或 B.氮代氧化物 )? 氮代氧化物为基础的结构的确认 通常, 在低PH流动相的反相液相中，含有氮代氧化物杂质的化合物在原料药后被洗脱出来。超高效液相是在pH=9.0下进行的，所以使用pH=3.0的甲酸铵和乙腈的梯度检测速度变快 。 图7: 酸性流动相条件下进样时，酸降解喹硫平的洗脱顺序。因为感兴趣的峰在喹硫平原料药前被洗脱出来，所以氮代氧化物的可能性不大 . 质谱/质谱分析 精确质量数质谱/质谱分析是为了确认任何碎片数据的存在已进一步支持喹硫平的硫代氧化物降解形式。指示性的碎片最有可能是分子量很低的碎片，在那里所发生的裂解可以区分硫代氧化物和氮代氧化物。 图 8: 裂解分析显示了硫代氧化物/裂解为基础的结构。 通过分析m/z = 137.0063的碎片可得出： -元素组成是 C7 H5 O S -质量精度为 0.2毫道尔顿 -双键等价值（DBE） = 5.5, 对于环结构转换为4.5，而对于硫代氧化物为1.0。 如果N=C是完整的，由于四价碳缺少质子，所以不可能得到228.0480和175.1428的碎片 NMR 支持的数据 核磁数据和建议的结构是一致的 图 9: 被分离的喹硫平中m/z = 402杂质的C13-NMR and H-NMR 结论 从超高效液相转换到制备色谱 -保持L/Dp不变被证明是放大可能性的关键因素 -相容的化学性质可最小化分离度差异 -利用强制降解研究可增加最大化产出的潜能 -质谱引导的馏分收集可保证正确的杂质收集 杂质确认和说明 -ACQUITY UV/SQD 为很多的馏分组成提供快速确认 -高分辨率 SYNAPT MS为母离子和产物离子的元素组成确认提供很好的质量精度 -对于有显著不同色谱行为的结构，高/低PH值流动相测试可以帮助确定建议的结构 -尽管采集了核磁数据（不是决定性的），但它的精确质量质谱/质谱数据证明了杂质是硫代氧 化物而不是遗传毒性结构。

安捷伦科技新型样品瓶使用户能够预见杂质峰 2010 年 9 月 7 日，北京&mdash &mdash 安捷伦科技公司（纽约证交所：A）今天推出安捷伦质谱认证样品瓶，这是首批经过 GC/MS 和 LC/MS 认证过的样品瓶和瓶盖，并与其质谱图一同包装随仪器发货。新型样品瓶使科研人员可以预见到由样品瓶引起的任何鬼峰，从而省去不必要的重复工作。样品瓶、瓶盖、隔垫以及它们的分析数据都表明具体批次，可完全进行追踪。 &ldquo 极高灵敏度质谱系统的快速采用使分析人员对高纯度、经验证的消耗品的需求进一步提高，&rdquo 安捷伦化学品和消耗品部全球营销项目经理 JR Daversa 说，&ldquo 通过检测这些样品瓶和瓶盖，记录特定批次的质谱数据，我们可帮助用户省去该步骤的操作，同时仍可获得可信度高的结果。&rdquo 此外，为方便起见，除了样品瓶和认证证书外，每个套装还包括隔垫和瓶盖。现在有透明或棕色玻璃、经认证的螺纹口和钳口盖样品瓶套装。用户几乎可随意组合经认证的样品瓶、瓶盖和隔垫，用于相关应用。 如需要了解更多信息，请访问：www.agilent.com/chem/msanalyzed 。关于安捷伦科技公司 安捷伦科技（NYSE: A）是全球领先的测试测量公司，是化学分析、生命科学、电子和通信领域的技术领导者。公司18,500名员工为世界上100多个国家的客户提供服务。安捷伦2009财政年度的业务净收入为45亿美元。了解有关安捷伦科技的详细信息，请访问：www.agilent.com.cn 。

给“锂”一瓶魔法药水-ICP-OES助力NMP中杂质元素检测贺静芳 刘莉 引言宇宙很有趣，将我们的物质世界分成有机和无机两大类。NMP（氮甲基吡咯烷酮）作为有机物中最特别的存在，可以与大多数有机物以及水互溶，因其毒性低、沸点高、极性强、粘度低、溶解能力强、化学稳定性好等“魔法”特点，在半导体行业和锂电池行业成为不可或缺的溶剂。电池级NMP的纯度要求极高，除含水率要求之外，由于金属离子对锂电池的性能和安全性产生较大的影响，为了保证锂离子电池的性能和安全性,电池级NMP中杂质元素的含量要求非常严格,通常需要小于10-20μg/L。检测难点：限量低，要求设备灵敏度高，检出限低；有机物含量高，容易在进样系统积碳，碳分子光谱带对杂质元素造成干扰；如果采用前处理消解的方法，程序繁琐，容易引入环境元素如钠、钙、铝、铁等的污染。赛默飞iCAP&trade PRO系列电感耦合等离子体发射光谱仪针对NMP中多种杂质元素的检测可实现简单快速测定。方案亮点：iCAP PRO高效变频的RF发生器和防腐蚀进样系统设计，在测试NMP样品时，无需对样品进行稀释和复杂的前处理，直接进样，避免沾污；远紫外区优异的灵敏度，NMP中铝元素167.079nm可达μg/L级 其使用精密的质量流量计优化氧气流量从而减少进样系统积碳和碳分子光谱带的干扰，杂质元素的检出限达μg/L级；所有元素浓度范围内线性关系良好（r² 0.999），方法测试精密度RSD2%,样品加标回收率在85%-110%之间。方案细节展示氧气流量优化在等离子体中通入氧气不但可以减少有机溶剂对炬管的积碳效应，同时可以降低C2背景对Na589.592 nm的干扰。但加氧流量过大又容易导致等离子体熄灭，加氧流量过少则干扰去除不彻底。本实验选择通入50ml/min的氧气来测试，试验证明既可有效减少积碳和降低C2对Na589.592 nm的干扰，又保证了等离子体的稳定性，下图为加氧50ml/min Na 元素(NMP中加标0, 0.02, 0.0.5, 0.1, 0.5mg/L)subarry图。（点击查看大图）仪器参数（点击查看大图）方法检出限和样品检测结果实验采用半导体级别NMP溶液作为空白，进行连续11次的测量，以11次空白的3倍标准偏差做为该实验条件下的方法检出限。（点击查看大图）准确性实验实验选择2个半导体级NMP样品进行了加标回收率实验：加标浓度为0.05mg/L和0.1mg/L,回收率均在85~110%之间。（点击查看大图）重复性实验实验选用NMP样品，加标量为0.1mg/L，重复进样测定7次，计算相对标准偏差均在2%以内。（点击查看大图）总结赛默飞iCAP PRO系列电感耦合等离子体发射光谱仪，测试单个样品可在一分钟之内完成进样和数据采集。NMP等有机样品可以直接进样，等离子体依然保持稳定，样品测试重复性好。直接进样法相对消解法或稀释法具有较高的分析效率和分析灵敏度，且获得极低的检出限和超高的准确度。赛默飞iCAP PRO系列ICP-OES保障NMP溶剂成为锂离子电池合格的“魔法”药水。如需合作转载本文，请文末留言。

p　　由天津市滨海新区科学技术协会和中国蛋白药物质量联盟主办，北京医恒健康科技有限公司和天津市滨海新区蛋白药物质量和产业技术创新研究会承办的“药品研发中杂质与杂质对照品研究监控、新理念新技术研讨会”于12月10日在天津巨川百合酒店胜利召开。/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/bc2519d0-e110-45f9-a4b9-a587227c56be.jpg" title="培训现场.jpg"//pp style="text-align: center "strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "培训现场/span/strong/pp　　本次研讨会来自全国各地的医药企事业单位及科研院所的药品研发人员、注册申报人员、质量控制人员、项目负责人等有关人员参加了本次研讨会。10日上午，研讨会开幕式由中国蛋白药物质量联盟秘书长史晋海博士主持，介绍了出席此次会议开幕式的嘉宾，包括天津市滨海新区科学技术协会学会处侯立群处长，三位演讲专家余立老师、周立春老师，山广志老师。/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/3ed2bb10-7c99-43a4-a149-f4b53818d3c8.jpg" title="史晋海博士主持.jpg"//pp style="text-align: center "strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "史晋海博士主持/span/strong/ppstrongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "/span/strong/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/d08b2e76-4772-4265-a184-7061d03658ea.jpg" title="余立老师2 .jpg"/br//pp style="text-align: center "strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "余立老师/span/strong/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/b04550f4-a0d4-4b49-96d8-975893232c64.jpg" style="" title="周立春老师.jpg"//pp style="text-align: center "strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "周立春老师/span/strong/ppstrongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "/span/strong/pp style="text-align: center"img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/94d80e5c-6b2f-49ab-8f61-a6f64f658cb3.jpg" title="山广志老师.jpg"//pp style="text-align: center "strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "山广志老师/span/strong/pp　　无论是创新药研发还是仿制药一致性评价，无论是原料药还是制剂产品，无论是药品临床前开发还是上市后质量监控，杂质的研究无疑都是重头戏。也是药品申报资料中出现问题最多的模块。由于药品中杂质含量的水平比较活性成分而言大多都是百分之几、千分之几、甚至更低数量级的，一种药品中含有几种、十几种、乃至几十种杂质，所以药品杂质的定性定量都远比活性成分难度要大的多。余立老师就杂质研究与控制思路为与会人员进行的讲解。br//pp　　杂质定向控制越来越细，质量标准中特定杂质越规定越多，定位，定量，测定响应因子，哪个也少不了杂质对照品。类杂质对照品的制备、纯化、结构确证，特别是赋值方法都有哪些要求，还有杂质对照品分装、保存时的注意事项的相关细节，山广志老师就在这次研讨会中介绍了这方面的常见问题与案例分析。/pp　　微信群中常有问杂质研究与杂质检测方法学验证方面的的问题。但微信交流信息局限大，讨论不方便也不具有系统性，解决一两个问题其他问题还是不明白。周立春老师用她30多年的一线审评与实验室工作经验为与会人员讲解了杂质研究与杂质检测的方法学验证。/pp　　会后问答环节讨论热烈。与会者意犹未尽，期待更多交流机会。/pp　　生物医药产业是天津市八大优势支柱产业之一，更是滨海新区重点发展产业。本次研讨会将创造机会，促进天津市滨海新区与顶级生物制药企业和专业人才的合作，极大地推动相关领域健康快速发展。此次会议搭建了具有国内影响力的生物医药专业交流平台，既利于增强新区医药企业实施创新发展及国际化战略的信心，又扩大新区医药企业在生物医药领域中的影响力，大力促进新区医药产业的健康发展。/pp　/p

导读2021年欧洲药品质量管理局（EDQM）发布：四氮唑环的沙坦活性物质中存在致突变性叠氮杂质的风险，并根据ICH M7的要求对数据进行审核，确保叠氮杂质的水平低于毒理学关注阈值（TTC）。其后某国际医药公司因叠氮杂质而被召回多批厄贝沙坦药物。沙坦中叠氮类杂质，是继亚硝胺类杂质后又一类需重点关注的基因毒性杂质。 叠氮杂质的由来叠氮化合物是医药行业中常见的化工原料，通常作为起始物料、反应试剂或中间体存在于药物合成过程中，在厄贝沙坦的合成中，通常需要使用三丁基叠氮化锡或叠氮化钠以形成药物结构中的四唑环，如厄贝沙坦原料药中的4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-氰基（AZBC）、5-[4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-基]-2H-四氮唑（MB-X），见下图。 分析方案l 两种叠氮化合物分析采用岛津超高速LC-MS/MS技术，可分别建立快速、稳定、高灵敏度的叠氮化合物AZBC、MB-X的分析方法。 超高效液相色谱-质谱联用仪 AZBC和MB-X的线性范围分别为0.25ng/mL-25 ng/mL和1 ng/mL-75 ng/mL，且线性回归系数R20.999，各标准点校准误差均在±5%以内。 空白厄贝沙坦样品分别加入低、中、高三种不同浓度的标准溶液，AZBC的回收率在95.97%~100.55%之间，MB-X的回收率在103.53%~111.82%之间。 AZBC和MB-X加标回收率 l 岛津遗传毒性杂质解决方案近年来，随着药物杂质分析研究的不断深入，新遗传毒性杂质不断发现，已上市药品中因痕量遗传毒性杂质残留而发生大范围的召回事故，如N-亚硝胺类、磺酸酯类等基因毒性杂质给制药企业带来巨大经济损失。岛津紧跟法规动态，在相关遗传毒性杂质分析检测方面积累了丰富的经验，目前已发布多份关于遗传毒性杂质的解决方案，具体内容可关注“岛津应用云”—方案下载—应用文集，敬请下载。 结语在化学药物研发和生产过程中，杂质分析一直是重要而关键的检测领域，岛津一直积极响应和应对行业最新动态，积极参与新化合物、新药物杂质、新法规指南等分析方法的开发和研究，及时为客户提供完整、准确的应对解决方案，助力客户掌握行业最新的检测技术。 撰稿人：孟海涛 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

美国权威杂志《实验室装备杂志》(Laboratory Equipment magazine)公布了2014年度读者选择大奖(Readers' Choice Award)。读者选择大奖由《实验室装备杂志》设立，由其读者投票评选出得奖的最后结果，每年评选一次，目前已成功举办六次。 此次，共有14台仪器设备获得了2014年度读者选择大奖, 涉及色谱、光谱、液体处理系统、颗粒分析仪器、热分析仪器、实验室常用设备等13类，奥豪斯Explorer (EX) 系列电子天平再次光荣上榜，继2013年后，又一次被实验室用户选为最佳电子天平。Explorer（EX）天平连续两届获此殊荣，开创了实验室天平大奖设立以来，同一产品多次上榜的记录。 这说明奥豪斯于2012年推出的这款新品，经过一段时间的使用，被实验室同仁喜爱和认可，并得到很高的评价。 2013年，奥豪斯Explorer天平朝智能化又迈进了一步，推出了全新自动风罩门的分析天平方便操作，并推出大称量天平适用于更大称量范围需求的客户。EX系列天平配以移动便携式打印机，使得这个称量系统更加智能化。EX系列天平采用彩色触摸屏，在相应类别的称量设备里面堪称领先。 更多Explorer系列天平信息 更多《实验室装备杂志》，欢迎访问该杂志网站http://www.laboratoryequipment.com/

近期，中科院合肥研究院智能所黄青研究员课题组利用红外和拉曼光谱识别赖氨酸乙酰化特征，为生物系统中蛋白质乙酰化结构分析提供了理论和实验基础。相关研究成果发表在国际光谱专业期刊Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy上。 乙酰化是生物学中常见且极其重要的蛋白质修饰，在细胞代谢中都起着关键性的调节作用。蛋白质乙酰化有两种方式，一是赖氨酸残基特有的乙酰化，二是多种氨基酸残基都可发生的N-末端乙酰化。目前一般用N-末端乙酰转移酶来标记判断赖氨酸残基是否发生乙酰化，但该方法的准确性仍存在争议。在分子水平识别蛋白质乙酰化是目前研究挑战之一，其关键是对赖氨酸的乙酰化进行准确定位表征，由此获得清晰和系统的认识。 针对这种情况，研究团队通过红外和拉曼光谱实验以及密度函数理论(DFT)计算，系统地研究L-赖氨酸三种乙酰化类型(、和)的结构变化及相应的振动光谱特征，发现酰胺基、羧基等基团的红外和拉曼特征谱带能用于有效识别不同的乙酰化类型。换言之，从红外和拉曼光谱特征即可判断赖氨酸是否乙酰化，也可判断赖氨酸发生了 乙酰化，还是 乙酰化，或者同时乙酰化。同时，研究团队对乙酰化的振动光谱识别策略在多肽模型中也得到验证。基于此，该项研究工作提供乙酰化赖氨酸的振动模式解析，并提出赖氨酸乙酰化的光谱识别和新的表征方法，为生物系统中蛋白质乙酰化结构分析提供了理论和实验基础。 　　该研究工作得到了国家自然科学基金和安徽省自然科学基金的资助。赖氨酸和三种乙酰化赖氨酸的分子结构Lys-G4多肽及其赖氨酸残基乙酰化的理论计算红外光谱(红色为乙酰基，蓝色为乙酰基)

2018年12月15日，由中科院长春应用化学研究所和长春中医药大学主办，中山大学药学院承办的“2018国际质谱学杂志（IJMS）特刊学术研讨会”在广州隆重举行。此次特刊，是为表彰刘淑莹教授四十多年来对中国质谱事业的发展所做出的突出贡献。据悉，这是国际质谱学杂志（IJMS）首次为中国学者增发特刊以示敬意。该特刊共收录来自8个国家及地区的质谱学相关研究论文35篇，其内容涵盖了质谱学基础及其应用研究的多个方面。中山大学陈新滋院士主持会议开幕式并致欢迎词。刘淑莹教授的博士导师、80 岁高龄的美国加利福尼亚大学 Michael T. Bowers 教授携夫人出席，并作学术报告。会议期间，14 位国内外知名的质谱专家从生命科学、环境、药学等领域展现了最新的质谱研究成果，以促进各学科间合作与交流，共同推动中国质谱的发展。出席报告会的还有来自美国、韩国、中国大陆以及台湾、澳门等多个国家地区的 100 余位质谱界同仁。其中，不乏刘老师指导过的学生，绝大多数已经成为质谱学界的中坚力量。刘淑莹教授于 1965-2013 年间就职于中国科学院长春应用化学研究所；2008 年至今就职于长春中医药大学。该特刊的发行及其学术研讨会彰显了刘淑莹教授在国内外质谱研究领域的重要学术影响力。嘉宾致词会议报告：Seung-Koo SHIN 教授，韩国浦项科技大学Intramolecular Hydrogen Bonds in Protonated Tryptic Peptide Ions and Their Effects on Peptide Dissociation李茂荣 教授，台湾中兴大学Dispersive micro solid phase extraction coupled to liquid chromatography-tandem mass spectrometry with magnetic molecularly imprinted polymers for determination of estrogens in environmental aqueous samples潘远江 教授，浙江大学Study of Gas-phase Organic Reaction in Mass Spectrometry李绍平 教授，澳门大学Application of Mass Spectrometry in Quality Control of Chinese MedicinesBrian Musselman 博士，IonSense, IncSub-microliter Sample Presentation: The Impact of Small Volume and Speed on DART-based Experiments瑕瑜 教授，清华大学Acetone as Photo-initiator for Disulfide Reduction–Reaction Mechanism and Applications栾天罡 教授，中山大学Coupling microextraction with ambient mass spectrometry for lipidomics investigation郭寅龙 研究员，中科院上海有机所Quantitative Analysis of Picoliter Samples by Hydrogen Flame Desorption Ionization Mass Spectrometry李智立 教授，中国医学科学院基础医学院 北京协和医学院基础医学院In situ detection of lipid metabolism in tumor microenvironment using mass spectrometry imaging万翠红 教授，华中师范大学Strategies to boost Archaea Sulfolobus solfataricus P2 proteome coverage and predict new genes王融 教授，华大基因Mass Spectrometry and Health Management周振 教授，暨南大学Development History of Hexin Mass Spectrometry李惠琳 教授，中山大学Integrated Structural Mass Spectrometry for the characterization of noncovalent protein complexesMichael T. Bowers 教授，美国加州大学圣芭芭拉分校The assembly of Amyloid Systems: The Latest NewsIJMS 特刊赠送仪式International Journal of Mass Spectrometry （IJMS）是由 Elsevier Science 出版的质谱研究期刊。华质泰科作为独家赞助商鼎力支持会议刘淑莹，中国科学院长春应用化学研究所研究员，博士生导师，长春中医药大学终身教授、吉林省人参科学研究院创始人及首任院长刘淑莹教授是中国改革开放后第一批赴海外求学的中国留学生，投师在美国圣芭芭拉大学 Michael T. Bowers 教授门下，并以优异的成绩获得质谱学博士学位。从 1985 年归国至今，其研究成果先后获得多项吉林省科技进步一等奖，发表高水平论文 500 余篇，指导博硕士研究生 100 余人，其中绝大多数已经成为质谱学界的中坚力量。刘淑莹教授曾任国际质谱学会委员，中国质谱学会理事长，三种国际知名质谱期刊编委（Journal of Mass Spectrometry, International Journal of Mass Spectrometry, Rapid Communicationin Mass Spectrometry）,《质谱学报》主编，《化学进展》编委，现为《质谱学报》名誉主编及《分析化学》编委。2008 年获得比利时列日大学荣誉博士。作为吉林省人参科学研究院的创始人，始终工作在质谱、中医药及人参研究的一线。她沉迷科研、淡泊名利、甘为人梯，为吉林省中药现代化和人参产业发展做出了重要的贡献。

生物芯片作为我国重点发展的高新技术领域之一，在疾病诊断、药物筛选和新药开发、中药基因组学研究和中药现代化、环境保护及其他等与生命活动有关的研究和应用领域均具有重大应用前景。生物芯片技术将会为疾病检测和诊断、新药开发与药物筛选、分子生物学、农作物优育优选、航空航天、司法鉴定、食品卫生和环境监测等领域带来一场革命，甚至还将改变生命科学研究方式。为帮助生命科学和医学研究与应用领域的专业人员更快、更直接地了解与掌握生物芯片的应用技术、发展现状和未来趋势，中国生物工程杂志社（中国生物工程学会、中国生物技术发展中心、中国科学院文献情报中心主办）特举办“生物芯片技术专题研讨班”。 　　本期研讨班邀请生物芯片北京国家工程研究中心、军事医学科学院等国内从事生物芯片技术开发与应用的一线专家授课，采用专家讲座为主、辅以引导学员讨论实际案例的学习方式；根据以往研讨班上的意见反馈，特别增加了生物芯片如何与测序技术相结合进行应用的专题。 研讨班主要内容： ◆美国FDA批准的应用于辅佐肿瘤临床治疗的基因芯片应用现状◆世界范围内学术机构和商业公司正在开发的生物芯片类型◆如何把现代测序技术和生物芯片技术进行结合◆生物芯片技术用于微生物的检测，包括：（1）细菌类检测应用型芯片（2）病毒类检测应用型芯片（3）能同时高通量检测多种微生物包括未知病毒的应用型芯片◆在基因组序列不清楚的情况下如何应用生物芯片技术，包括：（1）在DNA水平上筛选不同物种特异的DNA片段用于农作物分子育种或品质保护（2）在RNA水平上发现新功能的基因◆利用蛋白芯片检测小分子化合物◆从基因芯片出发最终筛选到蛋白水平的分子标记物用于疾病的诊断 会议时间、地点：2009年4月11－12日，中国科学院文献情报中心（北京中关村北四环西路33号国家科学图书馆），报到时间：2009年4月10日，报到地点：《中国生物工程杂志》编辑部。 参会办法：参会代表请于4月6日前填写会议回执后Email/邮寄/传真至中国生物工程杂志社会议费每人1200元，在读研究生每人1100元（凭有效证件），食宿统一安排，费用自理。 联系方式：通信地址：北京市海淀区中关村北四环西路33号中国生物工程杂志社（100190）联 系 人：任红梅13641036700电 话：（010）82624544，82626611-6511 传真：（010）82624544电子邮件：renhm@mail.las.ac.cn 生物芯片技术专题研讨班报名回执表（参会代表请于4月6日前Emial/传真/邮寄至中国生物工程杂志社）单位名称 通信地址邮编姓名性别职称电话传真E-mail是否住会 生物芯片技术专题研讨班住宿预定表（会议住地：中科院第一招待所，需住会者请务必于4月6日前回传本表）单位名称联系人电话手机电子邮件代表姓名性别是否需要单人间入住日期离店日期 会议驻地：中科院第一招待所（010-62564642），标准间每天150元。公交线路：913、983、740、696、826、466、641、26、47、320区间、运通113等各路公交车至中关村一街站即到。

背景介绍缬沙坦是血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、联苯四氮唑结构的沙坦类化合物，用于各类轻中度高血压的治疗，尤其适用于ACE抑制剂不耐受的患者。2018年7月，药品监管部门首次在含有缬沙坦的产品中发现亚硝胺杂质——N二甲基亚硝胺（NDMA）。随后在沙坦类其他药物和雷尼替丁中都检测到各类亚硝胺杂质，例如N-二乙基亚硝胺（NDEA）、N-二异丙基亚硝胺（NDIPA）、N-乙基异丙基亚硝胺（NEIPA）和N-亚硝基二丁胺 (NDBA)。因此，对使用缬沙坦原料药的药品进行了全球召回，导致缬沙坦药品暂时短缺。 图1 N-亚硝胺的分子结构 根据世界卫生组织 (WHO) 的国际癌症研究机构 (IARC)的研究，大多数亚硝胺会对动物和人类具有致癌和遗传毒性。沙坦类药物大多含有四唑环，四唑环的形成需要亚硝酸钠；药物的生产设备、生产用试剂和溶剂（例如普通溶剂DMF中的二甲胺）也可能会带来污染，都有可能形成亚硝胺。欧洲药典 (Ph. Eur.) 委员会将 API 中亚硝胺的临时限值设定为低于 1 ppm，且于2020年底降至30 ppb。 低限值设定就需要使用灵敏度高和选择性好的分析方法。本应用参照美国FDA指南的方法进行优化，通过GC/MS/MS在EI源 MRM模式下痕量检测缬沙坦药品中的5种亚硝胺杂质 (NDMA、NDEA、NEIPA、NDIPA 和 NDBA)，并根据USP要求进行方法学验证。 实验条件GC-MS/MS 方法检测不同的亚硝胺化合物，使用液体直接进样方式。与FDA方法相比，选择了膜厚更薄（0.5µm而不是1µm）的Supelcowax柱，符合USP通则中621色谱法的规定。色谱条件以及质谱条件见表1-3。 表1 色谱条件色谱柱SUPELCOWAX 10, 30 m x 0.25 mm I.D., 0.5µm (24284)检测器MS/MS进样口温度250℃柱温箱程序40℃保持0.5min，20℃/min至200℃, 60℃/min 至250℃保持3min载气及流速氦气，1.0mL/min衬管4 mm单径锥衬管带玻璃棉进样量2 µL进样模式脉冲不分流样品稀释剂二氯甲烷样品制备使用切片工具，取药片的四分之一放入15mL离心管，加入5mL二氯甲烷。将样品涡旋1分钟，并置于离心机中以4000 rpm离心2.5min。取二氯甲烷层上清液2mL，用0.45µm PVDF膜过滤。取续滤液0.5mL到2mL样品小瓶中并加盖。标准溶液二氯甲烷作为溶剂，配制得到浓度分别2.5、5.0、10、20、40、80、100ng/mL的5种亚硝胺(NDMA/NDEA/NEIPA/NDIPA/NDBA)校准溶液。 表2 质谱条件调谐自动调谐离子源及采集模式EI源，MRM碰撞气体氮气 @ 1.5mL/min淬灭气体氦气 @ 4.0mL/min 溶剂延迟7 min离子源温度230°C四极杆温度150°C电离电压70 eV驻留时间50 ms 表3 MRM 离子对参数列表峰化合物Transition保留时间1N二甲基亚硝胺MRM274→426.952N二甲基亚硝胺MRM174→446.9522N-二乙基亚硝胺MRM 1102→857.533N-二乙基亚硝胺MRM2102→567.5283N-乙基异丙基亚硝胺MRM1116→997.784N-乙基异丙基亚硝胺MRM271→567.7874N-二异丙基亚硝胺MRM1130→427.971N-二异丙基亚硝胺MRM2130→887.9765N-亚硝基二丁胺MRM1158→999.497N-亚硝基二丁胺MRM284→569.494 五种亚硝胺化合物在10分钟内完全分离，且目标峰与溶剂和基质杂质得到了很好的分离（图 2）。由于使用了0.5µm膜厚的色谱柱，与 FDA 方法相比，分离时间更短。图2：40 ng/mL系统适用性溶液色谱图，峰表见表3.实验得出：N-二乙基亚硝胺(NDEA)和N-二异丙基亚硝胺(NDIPA)的多反应监测MRM Transition最低检测限浓度为2.5ppb，如图3所示。图3 NDEA（上图）和 NDIPA（下图）最低检测限谱图 方法适用性经验证的 FDA-OTR 方法要求 40 ng/mL 标准品六次重复进样的 RSD%≤ 5%。 使用我们的方法，连续6次进样 40 ng/mL 的5种亚硝胺杂质，在两种 MRM 下的 RSD%远小于 5，如表4所示。化合物MRM1 RSD%MRM2 RSD% N二甲基亚硝胺1.81.3N-二乙基亚硝胺1.11.1N-乙基异丙基亚硝胺4.21.5N-二异丙基亚硝胺0.92.2N-亚硝基二丁胺4.33.0表4 40ng/mL 亚硝胺标准品连续六次进样的精密度此外，线性校准曲线的相关系数R2应≥ 0.998。本方法中五种亚硝胺杂质的两个 MRM都超过了这一标准（表 5）。杂质MRM 1MRM 2N二甲基亚硝胺0.99940.9995N-二乙基亚硝胺0.99910.9995N-乙基异丙基亚硝胺0.99950.9995N-二异丙基亚硝胺0.99960.9994N-亚硝基二丁胺0.99830.9981表5 两种MRM定量中两种亚硝胺的相关系数 (R2)缬沙坦制剂中亚硝酸胺的检测在药店购买的缬沙坦药品中加入亚硝胺杂质，浓度为10 ppb（NDBA为40 ppb），5种亚硝胺的回收率在94.5%～105.7%之间。（表6）。杂质10ppb回收率NDMA99 %NDEA103.5 %NEIPA94.5 %NDIPA103.9 %NDBA105.7 %表6缬沙坦药品中5种亚硝胺的加标回收率对于缬沙坦药品中5种亚硝胺的检测，OTR 方法的定量限 (LOQ) 范围是 8 – 40 ppb，本实验方法的 LOQ见表 7。 LOQ 是根据每种化合物校准曲线信噪比 (S/N) 为 10 浓度计算得出的，并且通过缬沙坦片剂的标准添加实验进行了验证。 检出限LOD是信噪比 (S/N) 为 3 的浓度计算得到 。杂质FDA方法 LOQ [ppb]本实验方法LOQ [ppb]NDMA133NDEA85NEIPA83NDIPA85NDBA4032表7 OTR和实验方法LOQ结果结论综上，参考FDA 建议方法，使用 SUPELCOWAX 色谱柱通过 GC-MS/MS在 MRM 模式下可以轻松实现亚硝胺杂质的测定。所有亚硝胺化合物之间以及与溶剂和基质峰的分离良好，满足所有系统适用性要求。 该方法已成功应用于缬沙坦药物中亚硝胺类杂质的分析。 相关产品描述货号链接SUPELCOWAX 10 气相毛细管柱30 m × 0.25 mm，0.50 μm24284 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/24284 SupraSolv GC-MS二氯甲烷 1.00668 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/mm/100668 N二甲基亚硝胺NDMA认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液CRM40059 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/crm40059N-二乙基亚硝胺NDEA 认证参考物质 5000 µg/mL甲醇溶液40334 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/40334N-亚硝基二丁胺NDBA 分析标准品442685 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/442685 N-乙基异丙基亚硝胺NEIPA EP标准品Y0002262 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002262N-二异丙基亚硝胺NDIPA EP 标准品Y0002263 https://www.sigmaaldrich.cn/CN/zh/product/supelco/y0002263

得利特（北京）科技有限公司专注油品分析仪器领域的开发研制销售，致力于为国内企业提供高性能的自动化油品分析仪器。公司推出系列精品润滑油分析检测仪器、燃料油分析检测仪器、润滑脂分析检测仪器等。垂询电话：010-80764046，807640561、什么叫做试油的机械杂质?答：试油中的机械杂质是指存在于油品中所有不溶于溶剂（汽油，苯）的沉淀状或悬浮状物质。这些杂质多由砂子，粘土、铁屑粒子等组成。现行方法测出的杂质也包括了一些不溶于溶剂的有机成份，如碳青质和碳化物等。2、油品中机械杂质对机组运行以下危害：（1）可引起调速系统卡涩和机组的转动部分磨损等潜在故障。（2）引起绝缘油的绝缘强度、介质损耗因数及体积电阻率等电气性 能下降。（3）影响汽轮机油的乳化性能和分离空气的性能。（4）堵塞滤油器和滤网，影响油箱油位的显示，磨损油泵齿轮。（5）影响变压器散热，引起局部过热故障。相关仪器ENDENDA1280机械杂质测定仪符合GB/T511标准,适用于测定石油产品中的各类轻、重质油、润滑油及添加剂的机械杂质的含量。可广泛应用于电力、石油、化工、商检及科研等部门。仪器特点1.数码显示，智能温控表控温2.外观美观，测试方便，性能稳定可靠3.实现按标准要求的升温速率4.仪器主要由玻璃器皿、恒温水浴、真空 泵、电子控温箱组成技术参数• 工作电源： AC 220V±10%，50Hz• 水浴加热功率： 1000W• 水浴控温范围： 室温～90℃内可调• 水浴温度显示： LED数字显示• 水浴控温精度： ±1℃• 漏斗控温范围： 室温∼90℃内可调• 漏斗控温显示： LED数字显示• 漏斗控温精度： ±2℃• 环境温度： 5℃∼45℃• 相对湿度： ≤85％• 整机功耗： ≤1200W• 外形尺寸： 400*380*600• 重 量： 7.5KG

p style="text-indent: 2em "不同的药物的生产工艺决定了来源各异、种类众多的杂质类型。杂质的成份复杂且含量较低，难以检测。然而，药品的安全关系到千千万万人的生命安全，必须制定严格的要求来控制药品的质量。/pp style="text-indent: 2em margin-top: 15px "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong相关政策/strong/spanbr//pp style="text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px "为控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险，span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong2020版中国药典/strong/span四部通则部分，添加了span style="color: rgb(255, 192, 0) "strong《9306 遗传毒性杂质控制指导原则》/strong/span。这个新的指导原则为药品标准制修订、上市药品安全性再评估提供参考。br//pp style="text-indent: 2em "药物杂质包括有机杂质、无机杂质以及残留溶剂等等。其中，2006年提出的基因毒性杂质是近两年关注的热门。该杂质又叫遗传毒性杂质（genotoxic impurities, GTIs），是指能引起遗传毒性的杂质。包括直接或间接损伤细胞DNA产生致突变和致癌作用的物质，也包括其他类型无致突变性杂质。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "EMEA和FDA发布了相应的指南。2007年欧洲药品局EMEA实施了关于基因毒性杂质的解决方案。2008美国FDA发布了《Guidance for industry—Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches》/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "对于未知数据的基因毒性杂质，制定了span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong相关摄入阈值TCC/strong/span（span style="color: rgb(255, 192, 0) "strongThreshold of Toxicological Concern，毒性物质限量/strong/span），也叫做毒理学关注阈值。其意义在于最大程度上保证服药的安全，使致突变的风险低于相关限度。span style="color: rgb(255, 0, 0) "strongTTC的限度为1.5 μg/d/strong/span。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 20px "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong基因毒性杂质来源与分类/strong/span/pp style="text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px "基因毒性杂质可能产生的环节包括：1）新药合成；2）原料纯化；3）存储运输（与包装物接触）等。其主要来源有：原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂、反应副产物；药物在合成、储存或者制剂过程中的降解产物；部分药物通过激活正常细胞而产生基因毒性物质。常见类型有卤代烷烃、磺酸酯/烷基磺酸酯/芳基磺酸酯、氮亚硝胺类化合物、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯、双烷基硫酸酯、氨基甲酸乙酯、环氧化合物、四甲基哌啶氧化物、肼类、芳香胺、硼酸以及乙酰胺等，在列表中的种类有1,574种。这些结构在药物中就是“警示结构”。（如下图）/pp style="text-align: center margin-top: 15px "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 505px height: 423px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/8020e615-ec50-477a-954a-243f7067ac87.jpg" title="种类.jpg" alt="种类.jpg" width="505" height="423"//pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px "化药中基因毒性杂质的案例有很多报道，比如沙坦类药物中的叠氮化物、亚硝胺类化合物，美罗培南中的318BP、M9、S5，抗艾滋药物Viracept (nelfinavir mesylate)中的甲基磺酸乙酯，以及阿瑞匹坦中的对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸异丙酯等等。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 20px "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong基因毒性作用原理/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px "根据Miller理论，基因毒性试剂是亲电试剂或者可以代谢成亲电试剂，与DNA上的亲核基团反应生造成基因毒性。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong酰基卤化物：/strong/span由于卤原子电负性较大，吸引电子，导致羰基碳非常缺电子，一旦和DNA接触，会和腺嘌呤的羰基氧发生酯化反应。二甲氨基甲酰氯和二乙氨基甲酰氯被IARC归为致癌物2A类。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong甲醛：/strong/span高活性致癌物，与DNA发生多种反应。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong卤代脂肪族类：/strong/span毒性取决于卤素的性质、数量和位置以及化合物的分子大小。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "一卤甲烷的肝脏代谢的第一步是与谷胱甘肽(GSH)结合，导致S-甲基谷胱甘肽的形成。最终可能转化为甲硫醇（有毒的代谢物）。甲醛产生也可能导致细胞损伤。甲醛来源于细胞色素P450直接氧化母体化合物或甲硫醇的代谢。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "二卤代烷烃通常通过谷胱甘肽或者细胞色素P450代谢后活化，产生遗传毒性。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "三卤代烷烃容易被P450氧化活化，产生光气，光气是一种高活性的亲电中间体。完全卤代烷烃倾向于自由基机理反应。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "四氯化碳在P450中被还原成三氯甲基自由基，该自由基和DNA之间的加合物是导致肝癌的主要原因。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong亚硝酸烷基酯亚硝酸酯：/strong/span亚硝酸酯和DNA上的氮发生酯交换反应。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strongα，β-不饱和羰基：/strong/span活泼的迈克尔受体，容易被亲核试剂进攻β碳或者羰基碳。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong醌：/strong/span亲核剂的烷基化。易于被亲核试剂进攻，可以和蛋白质上GSH、半胱氨酸烷基化。氧化还原反应。它们可以与相应的半醌自由基进行酶促(即细胞色素P450/P450还原酶)和非酶氧化还原循环，导致ROS的形成，包括超氧阴离子，过氧化氢，并最终形成羟基自由基。ROS是造成衰老和癌变的主要元凶。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong烷基化间接作用试剂：/strong/span单卤代烯烃卤代烯烃经过P450代谢后会被氧化成环氧化合物，然和和DNA反应诱导癌变。多卤代烯烃的反应更为复杂，三氯代乙烯进过P450代谢可以生成酰氯、环氧、氯代醛，这些物质均会诱导癌变。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong肼类：/strong/span该类物质通过P450中氧化酶的催化，肼被氧化成偶氮类化合物。然后反应生成一系列碳正离子、自由基等活性物质，最终导致DNA烷基化，诱导癌变。脂肪族偶氮化合物该系列化合物是肼的氧化中间体。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strongN-亚硝胺化合物：/strong/span一类非常稳定的化学致癌物。代谢得到活性烷基和大分子（DNA或者蛋白质）烷基化是产生遗传毒性和致癌性的主要原因。得到的小分子醛会进一步和DNA结合造成额外的损伤。NDMA在缬沙坦中的限度被要求限制到＜0.3 ppm。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong芳香胺：/strong/span必须代谢为反应性亲电试剂，才发挥致癌作用。对于芳香胺和酰胺，这通常涉及N-羟基芳胺和N-羟基芳酰胺的初始N-氧化。这是由细胞色素P450介导的。在通过酶的酯化作用进一步活化，形成活性亲电物种。最终造成DNA损伤。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 20px "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong检测方案/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px "对于基因毒性杂质，只有高灵敏度、高选择性的分析方法才能为更好地选择和建立基因毒性杂质的检测方法提供重要参考。分析方法包括span style="color: rgb(255, 0, 0) "strongGC、LC、GC-MS和LC-MS法/strong/span等，还有相关的前处理技术包括span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong顶空分析法、固相萃取法和衍生化法/strong/span等。下图所示为，不同的基因毒性杂质的检测策略。/pp style="text-align: center "span style="font-size: 14px "strong表1 /strong不同类型杂质的检测方法和前处理办法/span/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 443px height: 475px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/09a28c14-95da-4f42-8d1f-76fe5f0190fc.jpg" title="不同杂质的解决方案.png" alt="不同杂质的解决方案.png" width="443" vspace="0" height="475" border="0"//pp style="text-align: center margin-top: 20px "span style="font-size: 14px "strong表2 /strong常用分析方法的特点/span/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 461px height: 303px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/noimg/7c9ec587-73dc-4805-9637-bff9c8d74d87.gif" title="分析方法特点.gif" alt="分析方法特点.gif" width="461" height="303"//pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 525px height: 428px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/3c20ff8e-079b-469e-ba13-e1236aea38f9.jpg" title="决策树.png" alt="决策树.png" width="525" height="428"/br//pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong具体解决方案【附连接】/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：卤代烷）/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "【Agilent GC-MS】N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐（1,3-溴氯丙烷）br/ Intuvo 9000 气相色谱系统+5977B单四极杆质谱检测器/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：N-亚硝基二甲胺，NDMA）/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-928363.html#advant" target="_blank"【Thermo】缬沙坦及雷尼替丁/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-924963.html" target="_blank"【岛津】氯沙坦： LCMS-8050 高效液相色谱-三重四极杆质谱/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912288.html" target="_blank"【WATERS】缬沙坦——UPLC I-Class,Xevo TQ-S micro/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：环氧化物/醚）/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-911034.html" target="_blank"【Thermo】盐酸普萘洛尔：高分辨液质Q Exactive Focus+ESI和APCI/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：磺酸类、磺酸酯、氨基酯类）/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-871218.html" target="_blank"【Thermo】Triplus 300 顶空自动进样器+1300GC+ISQ-MS/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912519.html" target="_blank"【SHIMADZU】维格列汀：GCMS-TQ8050 NX/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-926017.html" target="_blank"【SHIMADZU】酸肌酸钠/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-532949.html" target="_blank"【WATERS】——Waters Xevo TQD 三重四极杆质谱：快速正负切换的模式/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-813258.html" target="_blank"【Gs-Tek】(毛细管柱)气相柱GSBP-INOWAX 30m-0.25mm-0.25um液体直接进样法/abr//pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：4-硝基卞醇）/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912413.html" target="_blank"【Thermo】 TSQ 8000 Evo+Unknown Screening 插件/abr//pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：氯苯胺）/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-822564.html" target="_self"【SHIMADZU】/aspan style="color: rgb(255, 0, 0) "br//span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛）/spanbr//pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-910495.html" target="_blank"【SHIMADZU】丁酸氯维地平/a/ppbr//pp（文中图片来自文献：汪生, 杭太俊. 药物中基因毒性杂质检测策略的研究[J]. 中国新药杂志, 2019(23).）/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 151px height: 46px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/noimg/857572b4-04e8-4c23-8b52-b8b57dd8fb2c.gif" title="箭头分割线.gif" alt="箭头分割线.gif" width="151" height="46"//pp style="text-align: center"a href="https://www.instrument.com.cn/zt/chemmed-impurity" target="_blank"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/e377c5b6-1a94-40a2-b0ba-868cd2c52f62.jpg" title="w640h110impurity.jpg" alt="w640h110impurity.jpg"//a/ppspan style="color: rgb(255, 0, 0) "strong span style="color: rgb(0, 0, 0) " 欲了解更多”药典与化药杂质“相关内容，请点击span style="background-color: rgb(255, 192, 0) color: rgb(255, 0, 0) "图片/span进入以上专题~/span/strong/span/pp style="text-align: center margin-top: 10px "a href="https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/yoloChemDrug2020/" target="_blank"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 640px height: 110px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/ab578eb9-cc5b-4578-a6d9-26c3d27e426d.jpg" title="2020 banner.jpg" alt="2020 banner.jpg" width="640" vspace="0" height="110" border="0"//a/pp strong2020年“化药杂质研究与技术”WEBINAR【戳链接，看回放】/strongspan style="color: rgb(255, 0, 0) "strong/strong/spanbr//p

p　　杂质，杂质谱，杂质对照品??/pp　　你是否接到过关于“请结合工艺与处方，有针对性地继续深入进行杂质研究”“请用专属性更强、灵敏度更高的方法重新进行杂质谱及稳定性研究”“请补充完善杂质检查方法学验证”等内容的发补呢?/pp　　杂质检测方法是不是越先进，规定的特定杂质越多限度越严就越好呢?/pp　　听听资深专家机跟你聊药品杂质、杂质对照品、杂质谱??/pp　　现将有关事项通知如下：/pp　　strong主办单位/strong：天津市滨海新区科学技术协会、中国蛋白药物质量联盟/pp　　strong承办单位/strong：北京医恒健康科技有限公司、/pp　　天津市滨海新区蛋白药物质量和产业技术创新研究会/pp　　strong培训时间/strong：2017年12月10日(全天)/pp　　strong培训地点/strong：天津塘沽巨川百合酒店二楼百盛厅(轻轨塘沽站往西400米)/pp　　strong培训对象/strong：各研究单位药品研发人员、各医药企业药品研究注册申报人员、质量控制人员、项目负责人等有关人员。/pp　　培训费用说明：/pp　　strongspan style="color: rgb(255, 0, 0) "本次培训是中国蛋白药物质量联盟的公益培训。(午餐自理)/span/strong/pp　　培训咨询与报名：/pp　　蒋老师：15900209767/pp　　蔡老师：18702257197/pp　　李老师：18322696168/pp　　strong培训日程：/strong/ppbr//ptable border="1" cellspacing="0" cellpadding="0"tbodytr class="firstRow"td width="149" style="border-width: 1px border-style: solid border-color: windowtext padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"strongspan style="font-size:19px line-height: 150% font-family:宋体"时间/span/strong/p/tdtd width="514" style="border-top: 1px solid windowtext border-right: 1px solid windowtext border-bottom: 1px solid windowtext border-left: none padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"strongspan style="font-size:19px line-height: 150% font-family:宋体"主题内容/span/strong/p/td/trtrtd width="149" style="border-right: 1px solid windowtext border-bottom: 1px solid windowtext border-left: 1px solid windowtext border-top: none padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"span style="font-size:19px line-height:150% font-family:宋体"8:30-9:30/span/p/tdtd width="514" style="border-top: none border-left: none border-bottom: 1px solid windowtext border-right: 1px solid windowtext padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"span style="font-size:19px line-height:150% font-family:宋体"培训签到/span/p/td/trtrtd width="149" style="border-right: 1px solid windowtext border-bottom: 1px solid windowtext border-left: 1px solid windowtext border-top: none padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"span style="font-size:19px line-height:150% font-family:宋体"9:30-11:30/span/p/tdtd width="514" style="border-top: none border-left: none border-bottom: 1px solid windowtext border-right: 1px solid windowtext padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"strongspan style="font-size:19px line-height: 150% font-family:宋体"余立/span/strongspan style="font-size:19px line-height:150% font-family:宋体"，杂质研究与控制思路/span/p/td/trtrtd width="149" style="border-right: 1px solid windowtext border-bottom: 1px solid windowtext border-left: 1px solid windowtext border-top: none padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"span style="font-size:19px line-height:150% font-family:宋体"11:30-13:30/span/p/tdtd width="514" style="border-top: none border-left: none border-bottom: 1px solid windowtext border-right: 1px solid windowtext padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"strongspan style="font-size:19px line-height: 150% font-family:宋体"合影、午餐、休息/span/strong/p/td/trtrtd width="149" style="border-right: 1px solid windowtext border-bottom: 1px solid windowtext border-left: 1px solid windowtext border-top: none padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"span style="font-size:19px line-height:150% font-family:宋体"13:30-14:30/span/p/tdtd width="514" style="border-top: none border-left: none border-bottom: 1px solid windowtext border-right: 1px solid windowtext padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"strongspan style="font-size:19px line-height: 150% font-family:宋体"山广志/span/strongspan style="font-size:19px line-height:150% font-family:宋体"，杂质对照品的制备与赋值/span/p/td/trtrtd width="149" style="border-right: 1px solid windowtext border-bottom: 1px solid windowtext border-left: 1px solid windowtext border-top: none padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"span style="font-size:19px line-height:150% font-family:宋体"14:30-15:30/span/p/tdtd width="514" style="border-top: none border-left: none border-bottom: 1px solid windowtext border-right: 1px solid windowtext padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"strongspan style="font-size:19px line-height: 150% font-family:宋体"周立春/span/strongspan style="font-size:19px line-height:150% font-family:宋体"，杂质研究与杂质检测的方法学验证/span/p/td/trtrtd width="149" style="border-right: 1px solid windowtext border-bottom: 1px solid windowtext border-left: 1px solid windowtext border-top: none padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"span style="font-size:19px line-height:150% font-family:宋体"15:30-16:30/span/p/tdtd width="514" style="border-top: none border-left: none border-bottom: 1px solid windowtext border-right: 1px solid windowtext padding: 0px 7px "p style="text-align:center line-height:150%"span style="font-size:19px line-height:150% font-family:宋体"讨论/span/p/td/tr/tbody/tablep　　(培训日程以当天安排为准)/pp　　strong培训内容简介：/strong/pp　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "余立：杂质研究与控制思路/span/strong/pp　　无论是创新药研发还是仿制药一致性评价，无论是原料药还是制剂产品，无论是药品临床前开发还是上市后质量监控，杂质的研究无疑都是重头戏!也是药品申报资料中出现问题最多的模块。由于药品中杂质含量的水平比较活性成分而言大多都是百分之几、千分之几、甚至更低数量级的，一种药品中含有几种、十几种、乃至几十种杂质，所以药品杂质的定性定量都远比活性成分难度要大的多。针对复杂多样的微量杂质，什么是合理的研究方案?哪种方法是最适宜的方法?杂质谱研究重点?物料平衡可接受范围?常见误区与解决方案?强制降解条件的掌握以及新增杂质限度的制订依据?听老司机跟你讨论讨论。/pp　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "山广志：杂质对照品的制备与赋值/span/strong/pp　　杂质定向控制越来越细，质量标准中特定杂质越规定越多，定位，定量，测定响应因子，哪个也少不了杂质对照品! 各类杂质对照品的制备、纯化、结构确证，特别是赋值方法都有哪些要求?你的经验足够应付这些工作吗?还有杂质对照品分装、保存时的注意事项这些细节你注意了吗?来听专家介绍这方面的常见问题与案例分析吧。/pp　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "周立春：杂质研究与杂质检测的方法学验证/span/strong/pp　　微信群中常有问杂质研究与杂质检测方法学验证方面的的问题。但微信交流信息局限大，讨论不方便也不具有系统性，解决一两个问题其他问题还是不明白。周老师用她30多年的一线审评与实验室工作经验为你总结了如下主要内容：1，方法学验证的目的与意义。2，杂质方法学验证的关键点。3，专属性试验的意义。4，校正因子验证的困惑和正解。5，回收率的可接受范围。6，耐用性试验的意义。7，案例分析。系统不系统?全面不全面?有没有你想听的?有，就来吧!/pp　strong　讲师介绍：/strong/pp　　周立春，主任药师：/pp　　1983年毕业于北京大学医学部药学院，曾在北京市药品检验所工作30多年，历任生化室主任、化学室主任、抗生素室主任及所长助理。是国家药典委员会第九、第十及第十一届委员，国家和北京市科学技术奖励评审专家，国家食品药品监督管理局药品、保健品和化妆品审评专家,CDE仿制药立卷审查小组成员，国家发改委药品价格评审专家，财政部投资评审中心科技专家库专家，国家外专局评审专家库专家，北京市药品认证管理中心药品检查评审专家、医院制剂审评专家，和上市后药品安全性监测与再评价专家库专家，国家局高级研修学院特聘讲师等。/pp　　余立，主任药师：/pp　　1983年毕业于北京大学医学部药学院，曾在北京市药品检验所工作30多年，历任抗生素室主任、生化生检室主任及所长助理。国家药典委员会第八、第九、第十及第十一届委员，中国药学会抗生素专业组委员，国家和北京市科学技术奖励评审专家，国家食品药品监督管理局药品和化妆品审评专家,CDE仿制药立卷审查小组成员，国家发改委药品价格评审专家，财政部投资评审中心科技专家库专家，国家外专局评审专家库专家，北京市药品认证管理中心药品检查评审专家、医院制剂审评专家，和上市后药品安全性监测与再评价专家库专家，国家局高级研修学院特聘讲师等。/pp　　山广志，副研究员，硕士生导师：/pp　　1999年毕业于烟台大学化学生物理工学院生物化学专业，获学士学位。2005年和2010年先后取得北京协和医学院理学硕士和博士学位。2005年至2010年就职于北京市药品检验所生化生检室。2010年调入中国医学科学院医药生物技术研究所，现为分析测试中心负责人，生化制药工业协会专家委员会委员，北京市药学会药物化学专业委员会委员。/pp　　主要从事药物分析、药物开发、药品质量以及检测技术研究工作。参与了多项药物开发项目，具有药物质量研究的理念和药物开发的实践经验，重点开展生物药检测技术和检测方法的开发以及质量评价和标准的提升工作。先后主持完成国家自然科学基金青年基金一项 教育部高等学校博士点专项科研基金一项 协和青年基金一项 中央公益院所基金两项。作为项目组主要成员参加了多项家自然科学基金、863重大专项、973项目以及“十一五”、“十二五”、“十三五”科技部重大新药创制项目、中国医学科学院医学与健康科技创新工程系统创新团队等课题的研究工作。在国内外学术期刊发表研究论文30余篇，申请专利4项。/ppbr//ppstrongbr//strong/ppbr//p

美国《科学》杂志18日公布了该刊评选出的2008年十大科学进展，其中在对细胞重新编程“定制”细胞系方面的进展名列第一位。　　《科学》杂志说，这些细胞系以及“定制”它们的有关方法，为科研人员理解甚至未来治愈一些医学上的顽疾提供了工具，比如帕金森氏症、Ⅰ型糖尿病等。　　《科学》杂志负责评选的编辑罗伯特孔茨说：“当《科学》杂志的作者和编辑们着手挑选今年最大的科学进展时，我们关注的是那些能够解答一些重大问题的科学研究，比如宇宙如何运作，以及那些为未来新发现奠定基础的科学研究。我们的首选——细胞重新编程技术，几乎是在一夜之间开启了一个生物学研究新领域，而且有希望促成一些能够挽救生命的新的医学进展。”　　《科学》杂志评选出的其他9项进展包括：　　——系外行星，眼见为实：今年，天文学家们利用特殊的望远镜技术将行星微弱的光线与恒星明亮炫目的光芒区分开来，第一次直接观测到了太阳系外围绕其他恒星运转的行星。　　——癌症基因名单扩充：通过对来自不同癌症(包括胰腺癌和胶质母细胞瘤这两种最致命的癌症)细胞基因进行测序，科研人员发现了数十种与癌症有关的基因突变，这些变异使得细胞分裂失去控制，导致细胞一步步发生癌变。　　——神秘的新型材料：高温超导体是在某个相对较高的临界温度下电阻突降至零的材料。在2008年，科研人员制造了一场“高温超导轰动”，因为他们发现了一类全新的以铁化合物为基础的高温超导材料，这是继“铜-氧”化合物高温材料之后高温超导领域的最重大进展。　　——观察蛋白质的工作：生物化学家今年取得了令人惊讶的新进展：他们“看”到了蛋白质如何与目标结合，然后转换细胞的代谢状态，起到促成某一组织特性的作用。　　——迈向可再生能源：今年，科研人员发现了一种非常有应用前景的新工具，能够把风能、太阳能发电等所产生的过剩电能进行规模化存储。这种新工具就是并不难获取的钴磷催化剂，在其作用下，电能把水裂解，将氢分离，然后就可以把氢填充到燃料电池中进行发电。　　——胚胎视频：2008年，研究人员对发育中的胚胎内部细胞进行了史无前例的细致观察，他们对组成斑马鱼胚胎的大约1.6万个细胞的运动进行追踪，并对追踪的影像进行了分析。　　——“好脂肪”工作过程：“好的”褐色脂肪可以燃烧“坏的”白色脂肪，为身体产生热量。科学家的研究发现，他们可以将“好脂肪”转变为肌肉，反之亦然。这一研究将来可能会为治疗肥胖症提供新方法。　　——计算物质世界的重量：物理学家最新的计算数据表明，标准模型(即描述大多数可见宇宙中的粒子及其相互作用的标准模型)非常准确地预测了质子和中子的质量。　　——更快、更廉价的基因组测序：从长毛猛犸象到癌症患者，科研人员今年又报告了一批新的基因组测序成果。这些研究借助了多种测序技术，这些先进的测序技术比当年用于第一次人类基因组测序的技术要快速、便宜得多。

全球最具影响力的商业杂志&mdash &mdash 《财富》(Fortune)9月19日评出2013年度全球40位40岁以下精英。华大基因37岁的院长王俊上榜且位列第8，是自2009年公布榜单以来首位上榜的中国科学家，也是首位生命科学界入选精英。　　华大基因20日向此间媒体介绍，与王俊共同跻身榜单的有雅虎CEO、Twitter联合创始人、Facebook创始人等。　　华大基因2007年落户深圳以来，在产、学、研道路上斩获颇丰。其中，华大基因院长王俊获得汤森路透社2012年度最热门科学人物之一、科学研究领域&ldquo 影响世界华人大奖&rdquo 、《自然》杂志评选出2012年世界科学界年度十大人物等荣誉 年仅21岁的研究员赵柏闻入选《麻省理工科技创业》杂志2013年度科技创新35俊杰(TR35)、&ldquo 2011年生命科学十大风云人物&rdquo 等荣誉。　　2013年3月，华大基因成功完成对美国上市公司CompleteGenomics的收购，打破了中国基因测序仪市场一直被国外垄断的局面，为长远发展奠定了坚实基础。这个被人誉为不按规则出牌的&ldquo 疯狂&rdquo 团队，也获得了世界知名商业杂志《福布斯》杂志(ForbesAsia)的关注，2013年8月该杂志发表报道称基因组学的梦想正在中国得到实现，华大基因拥有全球人类基因组测序的最大实力，而个人基因测序价格的大众化也使得更长寿、更健康的生活成为了可能。刚刚出版的美国前副总统阿尔· 戈尔的新书《未来：改变全球的六大驱动力》中多次提及华大基因，并赞叹其基因数据产出量将超过全美的总合，将其誉为中国崛起的代表。　　迄今为止，华大已在《自然》、《科学》等世界顶尖学术期刊上共发表科研论文80余篇，被《自然》评为2008-2012年间亚太地区生命科学研究机构的第六强，中国只有两家机构进入六强，另一家是中国科学院。在未来发展中，华大基因将为全球大众提供前沿生物科技在医疗、健康、农业、环境及能源等领域的应用服务，推动个体化医疗和健康的新模式，真正做到让基因科技改善每个人的生活，做全球生物科技和产业的引领者。

《自然出版指数》(Nature Publishing　Index)杂志公布的数据显示，美国在2013年全球科研机构排名中处于绝对领先地位，前100名中占据50个席位。在其公布的亚太地区科研机构排名中，中国科学院首次取代日本东京大学，排名亚太地区第一。哈佛大学、麻省理工学院、斯坦福大学以及美国国立卫生研究院领跑全球前200家科学研究机构。作为《自然》的增刊，《自然出版指数》是以国家和机构为单位，根据其2013年在18本《自然》和《自然》子刊上发表的研究型科研论文数量进行排名。　　在《自然》编辑看来，许多亚太地区国家把提高科研产出量作为提升创新能力、国际竞争力和知识型经济的基础。报告显示，尽管日本多年来一直主导亚太地区的科研，但亚太地区高质量的研究正在转向中国、新加坡等国。《自然》出版集团大中华地区负责人尼克· 坎贝尔认为，中国政府在基础研究领域投入加大，使得中国在亚太地区科研机构中的排名不断上升。　　澳大利亚凭借地球与环境科学领域的强大优势在亚太地区排行榜中列第3位。与2012年相比，2013年澳大利亚在每项指标上都有所提高，成为亚太地区第二大国际合作国，其科研机构对《自然》期刊的贡献率比2012年提高了50%。亚太地区排名前200位的科研机构中，澳大利亚占29个席位，其中墨尔本大学(University　of　Melbourne)排名第8位。

p　　国内近些年之所以专注于杂质研究(尤其是有机杂质)、并逐渐呈现“面面俱到、尽善尽美”之态势，盖因大部分研发者认为杂质与药物不良反应息息相关，并习惯性地认为“杂质越小/越少、临床不良反应发生几率就会越小/越少”，进而在进行杂质研发与控制时陷入“精益求精、追求完美”的学术思维窠臼。殊不知，药物不良反应与杂质的关联性并非想象得那样密切，甚至是基本无关。br//pp　　在ICH组织于2002年9月12日颁布的《疗效--M4E(R1)人用药品注册的通用技术文档：模块2的临床回顾和临床概述与模块5：临床研究报告》中有如下阐述：“对看起来与药物有关的较常见的不良反应(例如，显示出剂量-效应和/或药物和安慰剂组发生率明显差异的事件)，应对下列相关因素给予更多关注。这些因素包括：剂量 单位剂量 给药方案 疗程 总剂量 人口统计学特征 联合用药 其他基础特征 效能特性 药物浓度。”可见，药物不良反应主要与主成分的不合理使用和患者个人体质差异相关，而与杂质无关。/pp　　下面笔者解读不同给药方式下杂质与药物不良反应间的关系：/pp　　1口服给药/pp　　此种给药方式使得药物在进入人体血液循环系统过程中具备了最为坚固的消化道屏障，因此这是一种最安全的给药方式，适量的杂质几乎不会带来安全性问题，临床不良反应多为药物自身引起。因为“是药三分毒”，当用法用量不当、超出安全用药浓度上限时，将对人体带来伤害、产生不良反应(如治疗窗狭窄药物就常发生此情形)。这些不良反应均是主成分所为，而非杂质所为。/pp　　而目前我国此类药物的主要问题是：部分仿制药质量与原研药存在较大差距，此差距是对于各种患者体内生物利用度的差距，绝非杂质差距 而生物利用度又与体外溶出行为密切相关。国家食品药品监管总局自2008年起开展“国家药品评价性抽验”工作至今，已发现国内已上市的部分口服固体制剂体外多条溶出曲线与原研制剂具有显著性差异，这也为临床差距提供了强有力的佐证。/pp　　至于少量杂质会阻碍药物靶点/结合点、影响药物有效性的观点，笔者认为这是没有任何根据的臆断。/pp　　2静脉滴注给药/pp　　很多同仁认为，静脉滴注给药方式已无生物利用度问题，此时不良反应与杂质密切相关，故应着重关注。其实这种认知是偏颇的。/pp　　静脉滴注给药方式使得药物进入人体封闭血液循环系统过程中，外来物质一股脑儿地侵入，此时人体必然产生应激反应，其中呈现出的不良反应强弱和患者的身体机能与主成分自身毒性/用法用量息息相关，与杂质基本无关。因此，此种给药方式带来的不良反应是必然存在的。虽然这些不良反应为“小概率事件”，但由于其发生率依然远高于肌肉注射和口服给药方式，所以世界卫生组织早在多年前就已制订“能吃药不打针(系指肌肉注射，此时存在肌肉组织屏障)、能打针不输液”的用药准绳。/pp　　然而过去的十多年间，我国临床用药由于某些主观因素，导致大量无序地使用静脉滴注给药方式，且还往往使用至最高剂量与频次，这就使得临床不良反应发生率无限增高，最终使得“小概率事件”在某种程度上变成了“大概率事件”。/pp　　但令人遗憾的是，在探求注射剂不良反应根源时，很多专家将其归咎于杂质，并逐渐形成一种思潮，于是自2008年起拉开了对杂质研究的大幕：科研立项、投入巨资，并购买大量高精尖设备，甚至很多科研工作者已趋于吹毛求疵之状态。/pp　　此外，2002～2006年间，很多五类“改装”仿制药堂而皇之上市 同时，我国药物上市后的再评价也很不到位，使得因药物自身毒性、只能采取口服给药方式的药物，在我国却长期采用注射给药方式，结果导致不良反应发生率较高。/pp　　3其他给药方式/pp　　对于如软膏剂、滴眼剂等外用剂型，杂质对于临床而言无足轻重，更是无需投入过多精力去研究。/ppbr//p

图片来源：药监局官网2023年10月12日，国家药监局、国家卫生健康委发布实施《中华人民共和国药典》（2020年版）第一增补本的公告。《公告》指出，《中华人民共和国药典》（2020年版）第一增补本，自2024年3月12日起施行。其中，在三部新增通则和指导原则中发布了“9403 人用疫苗杂质控制技术指导原则”，“人用疫苗杂质控制技术指导原则”公示稿曾于2021年9月在药典委官网发布。该指导原则是对人用疫苗产品杂质控制的基本考虑，旨在指导疫苗生产和研发过程中对杂质成分的分析、评估并制定相应的控制策略，以尽可能减少或消除杂质对疫苗安全性和有效性的影响，保证疫苗产品质量。该指导原则应基于具体疫苗品种的特点及相关知识参考使用。指导原则主要分为三部分内容，分别为：1）疫苗杂质来源。阐述了工艺相关杂质和产品相关杂质两大疫苗杂质来源，并提到要重点关注宿主细胞蛋白和核酸、所用生物/化学材料的残留物以及包材相容性研究。2）疫苗杂质控制的原则及策略。疫苗杂质控制应基于“质量源于设计”的原则，对疫苗中杂质进行风险评估、全过程控制和全生命周期管理，并列举了不同类型疫苗杂质的控制要点（如下图所示）。同时在文中提到有机溶剂的使用应符合“残留溶剂测定法”（通则0861）以及参照“分析方法验证指导原则”（指导原则9101）对检测方法进行验证，并重点关注方法的专属性和灵敏度。3）变更事项对疫苗杂质控制的影响。应定期评估上市疫苗的生产工艺性能和杂质控制策略的有效性，持续优化产品杂质控制策略，如发生变更应参照相关要求开展变更前后的可比性研究等。指导原则9403 全文可概括如下方表格所示：疫苗接种每年可拯救数百万人的生命，其通过与身体的天然防御系统协同作用来建立保护网，从而降低感染疾病的风险。据统计迄今拥有的疫苗可以预防20多种危及生命的疾病，帮助所有年龄段的人活得更长、更健康。目前，疫苗接种每年可防止350万至500万人死于白喉、破伤风、百日咳、流感和麻疹等疾病。疫苗接种是初级卫生保健的一个关键组成部分，也是一项无可争议的人权。它也是钱能买到的最好的健康投资之一。疫苗对预防和控制传染病暴发至关重要，疫苗支撑着全球卫生安全，并将成为抗击抗微生物药物耐药性斗争的重要工具。（摘自WHO官网）然而直到今天，全球疫苗安全事件仍层出不穷。不规范的管理、不合法的添加、不合规的质量控制都是疫苗安全事件频发的原因，进而导致疫苗这一本用于预防/治疗疾病的工具却成为了加速疾病和死亡的利器。在疫苗的质量控制中，杂质的分析和控制至关重要，疫苗中杂质种类繁杂，来源多样，同时在指导原则9403中强调了要重点关注分析方法的专属性和灵敏度，这使得杂质分析难度进一步提升。岛津于2017年起先后与权威机构和知名疫苗企业开展合作，有着非常丰富的经验和专业的团队，在本篇中小编将和您分享岛津的疫苗杂质分析方案，助力广大用户应对新规发布及实施。01液相色谱法检测疫苗中四种常见防腐剂残留● 分析条件分析仪器：岛津超高效液相色谱仪LC-40色谱柱：Shimadzu Shim-pack GIST 100 mm x 2.1 mm I.D., 2.0 μm P/N: 227-3001-04 岛津（上海）实验器材有限公司流动相：A-水，B-乙腈流速：0.4 mL/min柱温：40 ℃进样体积：5 μL洗脱方式：梯度洗脱，B相初始浓度为10%。时间程序见表1。表1：梯度洗脱时间程序● 专属性及加标回收实验图1：对照品（0.5 ppm）和空白溶剂270 nm和220 nm色谱图表2：样品加标回收率（n=3）注：N.D.表示未检出结果显示，方法专属性良好，符合9403要求，且加标回收率在96.8~101.30%之间，RSD在0.05~0.28%之间，方法可靠，可为疫苗中防腐剂残留分析提供参考。02 LCMSMS检测疫苗中卡那霉素残留生物制品中卡那霉素的检测常用免疫法，但前处理复杂、灵敏度和专一性受限；LCMSMS方法前处理简单、专一性强、灵敏度高、分析速度快，因此本应用采用LCMSMS方法检测卡那霉素。● 分析条件分析仪器：岛津超高效液相色谱仪LC-40与三重四极杆质谱仪LCMS-8045联用系统色谱柱：Shimadzu Shim-pack GIST Amide 150 mm x 2.1 mm I.D., 3.0 μm P/N: 227-30818-06 岛津（上海）实验器材有限公司流动相：A-250 mM甲酸铵+0.1% 甲酸水溶液，B-乙腈流速：0.8 mL/min柱温：50 ℃进样体积：10 μL洗脱方式：梯度洗脱，B相初始浓度为75%。时间程序见表3。表3：梯度洗脱时间程序● 专属性及加标回收实验图2：对照品（0.5 ppm）和空白溶剂270 nm和220 nm色谱图表4：样品加标回收率（n=3）注：N.D.表示未检出结果显示，方法专属性良好，符合9403要求，且加标回收率在90.10~101.50%之间，RSD在0.65~2.38%之间，方法可靠，可为疫苗中抗生素残留分析提供参考。岛津始终关注大家的用药安全，并积极应对法规要求和变化，更多第一增补本增修订应用方案将持续推出，敬请期待！本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

微波消解系统助力药品质量控制由于药品中的元素杂质不仅构成患者的毒理学风险，而且可能影响药物产品的质量和功效。因此，元素杂质分析在药物开发和质量控制中起着重要作用。与药品质量控制相关的法规有哪些？ 国际人用药品注册技术协调会（ICH） 在ICH 指导手册中 Q3D生效以前，重金属分析采用的是硫化物沉淀法，是根据 USP231, Ph.Eur.2.4.8 规定中的限制测试。这项超过100 年的旧版操作规程是不明确的，而且不能确定具体的量化结果。终于经过这么久的发展后，在相关的法律法规中，过时的湿法化学分析已逐步被现代仪器分析取代。由于 ICP-OES 和 ICP-MS 的使用，随之相关的样品前处理技术，例如微波辅助消解，目前已成为定量元素分析的主流前处理方式。自 2014 年 12 月起，ICH 指导手册中 Q3D 步骤 4 生效，并且市场中的所有产品都必须遵循遵循该步骤（从 2018 年 1 月开始，新的提案已提交并且已获批准）。指导手册中根据元素杂质的毒性和它们在药物中产生毒性的可能性，将其分为四类 – 1, 2A, 2B 和 3，并且详细说明了元素的种类，剂型（口服，注射以及吸入）以及允许日常接触量（PDE）。值得注意的是，等级1中的Cd、Pb、As、Hg 和等级2中的Co、V、Ni 是人体致毒物，所含 PDE 较低。对于这些元素，即使这些金属没有人为添加，也必须进行风险分析，以防超过其 PDE。根据评估结果，定义一个合理的控制策略，从没有任何分析到定期研究，再到最终成品的理性测试。 美国药典-USP2015年12月，USP 232章节中元素杂质—限制和233章节元素杂质—规程正式生效，并在 2018年1月，取代了所有对旧版USP的引用。232章节中所规定的限制完全符合ICH Q3D的要求。对于膳食补充剂而言，USP章节2232从2013年8月开始正式生效，它参考了 USP233关于全元素污染物的分析规程，自 2018 年1月起开始执行。欧洲药典-Ph.Eur.欧洲药典委员会决定重新逐字修订Ph. Eur. chapter5.20中的ICH Q3D指导方针，自 2018年1月开始，欧盟市场上的所有现有产品都需考虑此问题。2020版中国药典2020版中国药典，9102药品杂质分析指导原则，无机杂质参照ICH Q3D进行研究，并确定检查项目。为什么以上法规都对元素杂质含量进行了限定？元素杂质可能会存在于原料药、辅料、制剂中的催化剂或环境污染物中。这些杂质可能是自然生成的，也可能是人为加入或不可逆引入的（例如与生产设备的相互反应）。当我们知道元素杂质有产生的可能性时，就必须保证杂质符合指定的限度。要注意的是，砷、镉、铅和汞在自然中普遍存在，所以我们在采用基于风险的控制策略时必须包括对这四种元素的考虑。不论采用何种方式，由于元素杂质并不给患者提供任何治疗益处，在药品中的水平应被控制在可接受限度以内。 微波消解技术成为元素杂质定量的技术 由于2020版中国药典、美国药典（USP 232和233），欧洲药典（Ph。Eur。5.20）和国际协调会议（ICH Q3D）的新规定，使用ICP—OES或ICP—MS与可靠的样品制备技术（例如基于加压消解腔(PDC)的超级微波消解仪）已成为元素杂质定量的技术。例如易挥发元素铂元素Os，已知Os在某些活性药物成分（API）的生产链中被用作催化剂。样品基质的消化主要是通过氧化无机酸（例如HNO3）来完成的，这将在确定Os痕迹时引起问题。原因是在这种条件下，Os元素形成了不同种类的挥发性氧化物，导致了Os的失控。四氧化锇不仅具有高度挥发性，还可通过吸入、食入和皮肤接触从而产生剧毒。 安东帕Multiwave 7000可一次性消解所有类型的样品。针对不同元素的特性，您可以根据待测的元素选择压力密封样品管或密闭石英管，同时也可以根据所需样品的处理量、样品量、样品体积和反应混合物等进行支架选择。如上图所示，不仅可选择石英管用来应对Os元素易挥发的状况，同时使用压力样品密封管对其他样品进行消解。满足所有药典，完美助力药品质量控制！

一、对于杂质检查，需要有针对性的确定各原料药或辅料中需要测定的杂质，药品标准中的杂质检查项目，应包括以下几点：药物在研究中和稳定性考察中产生的；药物在生产中产生和降解的杂质。综上，药物在整个周期的杂质检查，应研究起始物料、生产工艺、药品稳定性这三个环节把控杂质检出，从而制定严格的内控质量标准，确保药品安全性。尤其是降解杂质和毒性杂质，通常为必检项目，除降解产物和毒性杂质外，在原料药中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。对于对映体药品，与之相关的异构体应作为杂质来检查。对于消旋体药品，质量标准中，除订入异构体标准外，还需定入旋光度。二、讲述杂质限度相关问题首先明确杂质限度中涉及到的以下术语：报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据； 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构； 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制定的限度高于此限度，则应有充分的依据； TDI:药品杂质的每日总摄入量。注：上表摘自2020版中国药典四部9102药品杂质分析指导原则创新药杂质制定：根据已进行的临床安全性数据获得。仿制药杂质制定：根据已有的标准，制定适应自研产品的杂质内控质量标准。研究杂质过程中，必要研究杂质的LOQ，LOQ浓度不得大于该杂质的报告限浓度（容易忽略项）。对于药品中的杂质检查，有薄层色谱法、高效液相色谱、气相色谱法，最常用的就是高效液相色谱方法和薄层色谱法，现介绍如下：对于采用高效液相色谱法测定杂质检出量，有以下几种办法：外标法（也称杂质对照品法）加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法面积归一化法下面一一讲述这几个方法，请耐心看完，表格形式汇总，易查看三、对于采用薄层色谱法测定杂质检出量，有以下几种办法：杂质对照品法；供试品溶液自身稀释对照法；杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照法；对照物法。下面一一讲述这几个方法，请耐心看完，表格形式汇总，易查看！

结论分析工作者在药物的有关物质高效液相色谱法的方法开发和检查，应对检验过程中出现的杂质峰予以重视，以免出现误判。结果易被误认为是有关物质的峰包括溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，本次将举例说明并对这些峰的形成原因进行简单分析。根据药品注册的国际技术要求中杂质的含义，杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。有关物质是杂质的一种，主要是指有机杂质，它可能是原料药合成过程中带入的原料药前体、中间体、试剂、分解物、副产物、聚合体、异构体以及不同晶型、旋光异构的物质，也可能是制剂过程或是在贮藏、运输、使用过程中产生的降解物。有关物质的检查方法很多，主要有薄层色谱法、高效液相色谱法（HPLC法）、气相色谱法和紫外分光光度法等。其中，HPLC法由于分离效果好、专属性强、灵敏度高，在有关物质检查中最为常用。在采用HPLC法对药物进行有关物质分析时，一般要求考察最大杂质峰面积或各杂质峰面积的和，将其与对照溶液的主峰面积（主成分自身对照品法）或总峰面积（面积归一化法）比较，规定应不超过某一特定的数值。但在实际检验过程中，排除配样引进或者是柱子没冲干净这些因素外，色谱图上仍然会出现保留时间较弱的峰，易被误认为是杂质峰，从而造成结果的误判。笔者结合日常检验工作和相关文献，选取了几个具有代表性的品种，将这些易被误认为是杂质峰的峰归纳为溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，并对这些峰的形成原因进行分析，以期对药物的有关物质HPLC方法的研究和常规检查提供参考。1. 溶剂峰在HPLC法中，由于溶解对照品或供试品的溶剂和流动相在某一波长的吸光值不一样，因此产生了吸光值的变化，表现为出现溶剂峰。溶剂峰可能是正常形状的峰，也可能是倒峰，还有可能是一组奇形怪状的峰。减小该类溶剂峰最有效的方法是使用流动相作为溶剂溶解样品，这样既可以避免样品溶剂和流动相之间任何强度或黏度的不匹配，也可以减少样品分析时基线的漂移。此外，值得注意的是，在进行有关物质分析时，要等基线平稳后，再进空白溶剂。一般进样2次，计算供试品溶液的杂质峰时，溶剂峰位置的峰是不参与计算的。2. 有机酸盐峰《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020年版（二部）采用HPLC法对苯磺酸氨氯地平的有关物质Ⅱ进行控制。以甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液（取三乙胺7.0 mL，加水至1000 mL，用磷酸调节pH值至3.0±0.1）（35:15:50）为流动相，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，检测波长为237nm。标准规定：氨氯地平杂质I峰的峰面积乘以2与其他各杂质峰面积的和应不得大于对照溶液主峰面积的（0.3%）。实际检测时，氨氯地平的出峰时间为17.5min，但是在溶剂峰出峰的位置有响应较高的峰（保留时间3.0min），色谱图见下图。若将该峰判定为杂质峰，则会出现有关物质超标的情况。将苯磺酸配制成一定浓度进样后最终确定该峰为苯磺酸的峰。也有研究采用液相色谱-四级杆飞行时间质谱联用对苯磺酸的出峰予以确证。苯磺酸为一元有机酸，其pKa为0.7，在通常的流动相pH范围内，苯磺酸氨氯地平主要解离为氨氯地平阳离子（被质子化）和苯磺酸阴离子（C6H5SO3-），因此，苯磺酸氨氯地平会出现两个峰，一个是苯磺酸（保留时间较短），一个是氨氯地平。同时，研究表明，采用反相HPLC法同时测定复方感冒药中的多种成分时，对马来酸氯苯那敏色谱峰的识别易出现判断错误，将马来酸的峰误认为是马来酸氯苯那敏。马来酸为二元有机酸，其pKa分别为2.00和6.26，在通常的流动相pH范围内，马来酸氯苯那敏主要解离为氯苯那敏阳离子（被质子化）和马来酸阴离子（HOOCCH=CHCOO-），因此，马来酸氯苯那敏也会出现两个峰。在色谱系统开发过程中，一般会调节流动相pH，与目标化合物pKa相差2个单位以上，使药物全部解离或结合，这样才能准确定量。对于带有机酸根的化合物的液相检测，比如马来酸氯苯那敏、富马酸喹硫平、苯磺酸氨氯地平，在选择的流动相pH条件下，若目标化合物以离子型存在，则马来酸、苯磺酸和富马酸等有机酸也会以盐的形式存在，这些有机酸因含有共轭结构均有紫外吸收，从而在液相条件下也会出现一个色谱峰。因此，做此类物质的有关物质和含量测定时就应注意，不应将有机酸的峰误认为是杂质峰，或者是将有机酸的峰误认为是目标化合物的峰，造成结果的误判。3.无机酸盐峰《中国药品标准》采用HPLC法检测盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的有关物质。以硫酸铜D-苯丙氨酸溶液（取D-苯丙氨酸1.32g与硫酸铜1g，加水1000mL溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5）-甲醇（82:18）为流动相，检测波长为293nm。标准规定，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。实际分析时，在3.3min出现一个很大的峰，色谱图见下图 。经过分析，认为与盐酸稀释后进样的峰位相同，因而在计算有关物质时不应将该峰误认为是杂质峰。笔者在参与针对新版药典用的氢溴酸右美沙芬化学对照品的标化工作中，参照《中国药典》 中氢溴酸右美沙芬胶囊含量测定的方法，对氢溴酸右美沙芬进行有关物质检查，流动相为乙腈－磷酸盐缓冲液（取磷酸和三乙胺各5mL，加水至1000mL）（28:72），检测波长220nm，实际检测时发现在2.5min出了一个很大的色谱峰。为了验证该峰，用溴水稀释后直接进样分析，结果在同样位置出峰。见下图。因此，在结果判定时，应注意不要误将该峰归纳入杂质峰。类似于含有有机酸的药物，含有无机酸的药物在通常的流动相pH条件下也均会发生解离，以盐形式存在的化合物进入液相系统后会以游离碱的形式存在，盐酸和氢溴酸是强酸，也在流动相里解离形成氯离子和溴离子。在对不同水中氯离子含量的比对分析中，用1cm的石英比色皿，取一定浓度的氯化钠标准溶液作为待测液，采用紫外-可见分光光度计，扫描范围280~350nm，确定了氯离子在波长为308.7nm左右处有最大吸收。研究也验证了溴离子在200~220nm波长范围内有较强的紫外吸收。分析原因，可能是氯离子和溴离子有8电子的稳定结构而导致紫外吸收，具体原因还有待进一步分析。4.辅料峰药用辅料是指在药品制剂中经过合理的安全评价的不包括有效成分或前体的组分。例如，在配制注射剂时，可以根据药物的性质加入适宜的辅料，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、组溶剂、抑菌剂和抗氧剂等，注射剂中所用到的辅料应在标签及说明书中说明。对于在HPLC法中会出峰的辅料，在对药物进行有关物质检测时，应扣除辅料峰的影响。《中国药典》收载了利巴韦林原料及利巴韦林注射液，标准规定利巴韦林原料及其注射液中单个杂质的峰面积应不得大于对照溶液主峰面积的0.25倍（0.25%），各杂质峰面积的和应不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。研究发现，采用《中国药典》的方法检查利巴韦林注射液的有关物质时，对于加有氯化钠的利巴韦林注射液而言，氯化钠会在利巴韦林的杂质峰处同样出现吸收峰。文献报道，氯离子在200~220nm范围内有较弱的紫外吸收，而且氯离子在磺酸型阳离子交换柱上存在离子排斥，故氯化钠在色谱柱上基本不保留，对有关物质检查干扰很大，故在有关物质检测时应排除氯化钠峰的影响，或者建议企业在利巴韦林注射液的处方中标注氯化钠的量或不加氯化钠以利于检测。 同时，在对硝酸甘油片有关物质研究中，建立了液质联用法确证了色谱图中保留时间2.8min前的色谱峰为聚维酮K29/32的辅料峰，解决了硝酸甘油片质量标准中有关物质辅料峰的判定和扣除问题。在扣除辅料峰后，3批硝酸甘油片样品的有关物质结果均符合规定，为《中国药典》中硝酸甘油片质量标准修订提供了参考。 此外，《中国药典》收载的阿奇霉素分散片的有关物质检验明确规定了计算时予以扣除相对保留时间0.12之前的色谱峰为辅料峰，必要时应取辅料进行对照。研究表明，罗红霉素分散片中的辅料糖精钠的保留时间受仪器、色谱柱、流动相配比影响不大，在一定的流速范围内只根据保留时间就能很好地对其进行定性，在做有关物质检查时可以直接将其扣除。国家药典委员会药典业化函8号文对杂质峰的问题作了如下规定：“杂质峰不包括溶剂峰和确认的辅料峰，药品说明书应列出制剂中所用辅料名称”。按照理解，已被确认的辅料峰在有关物质判定时不被认为是杂质峰，可以将其扣除。但将其扣除前必须对其进行研究，以确认其确实为某种辅料峰，而非辅料中的杂质峰，如无法确认是何种辅料则无法扣除。笔者建议，在制剂的有关物质方法开发中，也可以避开辅料存在的吸收波长，同时选取主成分和各杂质的特征波长，使辅料无吸收或有较低吸收，以消除或降低辅料峰的干扰；或者更改提取溶剂，利用药用辅料和主药的溶解性差异，在充分了解辅料和主药理化性质的情况下更换提取溶剂，将辅料峰降至最低干扰，以便可以忽略不计。5. 结语药物中有关物质的研究是药物研发和质量控制的一个重要方面，贯穿于药品研究、生产和储存的整个过程。这就要求分析工作者对检验过程中出现的杂质峰予以重视，以免出现错误的结果。只有这样，才能真正使HPLC法测定有关物质的检验数据准确、可靠。

2015年8月18日，上海——科学服务领域的世界领导者赛默飞世尔科技（以下简称：赛默飞）近日发布基于Thermo ScientificTM Q ExactiveTM Focus串联四极杆高分辨质谱仪(产品详情：www.thermoscientific.cn/product/q-exactive-focus-hybrid-quadrupole-orbitrap-mass-spectrometer.html)和新一代的智能小分子化合物鉴定软件Thermo ScientificTM Compound DiscovererTM的药物杂质鉴定的新流程，实现了对泮托拉唑杂质谱的分析。无论是优质数据的有效获取，还是获取后对已知和未知杂质的分析鉴定，该工作流程都可以完美实现。药物杂质是药物活性成分（原料药）或药物制剂中不希望存在的化学成分，会对用药的安全性和有效性带来隐患，因此杂质的检测是保证药物质量至关重要的部分，FDA、EMEA、PMDA、CFDA等各国药品监管部门均制定了相应的指导原则对其进行严格管控。赛默飞独有的四极杆静电场轨道阱高分辨液质联用技术，凭其高灵敏度、高专属性和高准确性的分析能力，可对样品中药物杂质进行全面的信息采集。结合小分子化合物鉴定软件Compound Discoverer以高度灵活的自定义方式制定分析工作流程，对数据中的目标和非目标杂质进行提取、比对及鉴定，工作流程如下：通过软件对样品数据的分析和提取，在Compound Discoverer中可以直观、便捷的查看和筛选预期和未知的杂质分析结果，从结果界面中可获得不同条件下样品杂质的变化情况，获得所有杂质保留时间、一级质谱、同位素和二级质谱等丰富信息。在获得母药和杂质的一级和二级质谱信息后，软件将调用碎裂数据库（Fragmentation Library）快速的对泮托拉唑的碎片结构进行归属，该数据库几乎涵盖了所有已发表的文献，保证了碎片解析的准确性。在此研究结果之上，通过软件对杂质与母药二级质谱信息之间的比对，进一步对杂质变化位点进行推测。在本例中，共鉴定到泮托拉唑杂质15个，其中可能的降解杂质9个，可能的工艺杂质6个，为药物杂质的质量控制、安全性评估提供了富有价值的信息。相关资料下载地址：www.thermoscientific.cn/content/dam/tfs/Country%20Specific%20Assets/zh-ch/CMD/MS/LSMS/documents/analysis%20drug%20impurity%20in%20pantoprazole.pdf -------------------------------------------------关于赛默飞世尔科技赛默飞世尔科技（纽约证交所代码：TMO）是科学服务领域的世界领导者。公司年销售额170亿美元，在50个国家拥有约50,000名员工。我们的使命是帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。我们的产品和服务帮助客户加速生命科学领域的研究、解决在分析领域所遇到的复杂问题与挑战，促进医疗诊断发展、提高实验室生产力。借助于首要品牌Thermo Scientific、Applied Biosystems、Invitrogen、Fisher Scientific和Unity Lab Services，我们将创新技术、便捷采购方案和实验室运营管理的整体解决方案相结合，为客户、股东和员工创造价值。欲了解更多信息，请浏览公司网站：www.thermofisher.com 赛默飞世尔科技中国赛默飞世尔科技进入中国已超过30年，在中国的总部设于上海，并在北京、广州、香港、台湾、成都、沈阳、西安、南京、武汉等地设立了分公司，员工人数约3700名。为了满足中国市场的需求，现有8家工厂分别在上海、北京和苏州运营。我们在北京和上海共设立了9个应用开发中心，将世界级的前沿技术和产品带给国内客户，并提供应用开发与培训等多项服务；位于上海的中国创新中心结合国内市场的需求和国外先进技术，研发适合中国的技术和产品；我们拥有遍布全国的维修服务网点和特别成立的中国技术培训团队，在全国有超过2000 名工程师提供售后服务。我们致力于帮助客户使世界更健康、更清洁、更安全。欲了解更多信息，请登录www.thermofisher.cn