头孢洛林酯杂质

岛津中国创新中心与北京阳光诺和药物研究股份有限公司和中国食品药品检验研究院合作，采用岛津二维高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱法（2D-LC-QTOF），对头孢美唑钠热降解的未知杂质进行了定性鉴定。 背景介绍β-内酰胺类抗生素，主要包括头孢菌素类、青霉素类和碳青霉烯类。头孢美唑是第二代半合成的头孢类抗生素。2020版《中国药典》，美国药典（USP43）和日本药典（JP17）都收录了注射用头孢美唑钠。在注射用头孢美唑钠的质量研究中，发现其对热比较敏感，头孢美唑内酯（cefmetazole lactone）和1-甲基-5-巯基四氮唑（1-methyl-5-mercaptotetrazolium）在高温条件下均有明显增加，主峰后出现3个明显的未知杂质。 某仿制药和参比制剂样品中实际检出的未知杂质含量超过了ICH Q3B规定的鉴定阈值（头孢美唑日用最大剂量为4g，对应的杂质鉴定阈值为0.10%；部分样品中如图1所示杂质3的量超过0.10%），故尝试对注射用头孢美唑钠检出的未知杂质进行结构分析。图1给出了注射用头孢美唑钠热解样品的一维（图1A）和3种目标杂质（杂质1-3）的二维（图1B）紫外色谱图。图1 注射用头孢美唑钠热解样品的一维(1A)和3种目标杂质（杂质1-3）的二维(1B)色谱图 解决方案岛津液相系统Nexera LC-40 +高分辨质谱仪LCMS-9030 基于二维液相色谱-高分辨质谱系统，采用中心切割技术将在一维中采用含非挥发性盐的流动相中分离得到的目标未知物导入二维色谱，在二维色谱中采用质谱兼容的挥发性流动相，进而采用高分辨质谱对未知物进行定性鉴定。一维色谱采用《中国药典》中注射用头孢美唑钠的有关物质检查方法，流动相中含不挥发的磷酸盐和离子对试剂（四丁基氢氧化铵，TBAH）。二维色谱采用C18色谱柱，利用磷酸盐在色谱柱上不保留，TBAH在高比例水相下不易洗脱等性质，通过阀切换技术和改变流动向比例等方法洗脱导入废液，避免质谱污染。 表1 头孢美唑钠中杂质的分子式、加和离子和误差 在结构解析中，通过比较头孢美唑钠和未知降解杂质的母离子及特征碎片离子的相关性，结合文献报道的头孢类抗生素及杂质的裂解规律，对头孢美唑钠中的三种未知杂质进行科学合理的定性分析。表1列出了三种未知杂质的分子结构和误差。以杂质2为例，在正模式下的一级质谱图（见图2A）：主要离子为m/z 488.0320，m/z 372.0160，m/z 505.0586。m/z 488.0320与m/z 505.0586相差17，可推断m/z 505.0586为m/z 488.0320的[M+NH4]+峰。m/z 488.0320的二级产物离子质谱图（见图2B）。推测杂质2的结构和裂解规律（见图3），杂质2可能为7-甲巯基头孢美唑。同时，7-甲巯基头孢美唑也是一种常见的头孢美唑杂质。 图2 杂质2在正模式下的扫描离子(2A)和m/z 488.0320的产物离子质谱图(2B) 图3 杂质2可能的结构和质谱裂解规律 结论本研究对头孢美唑中的3种未知杂质进行了科学合理的定性分析，对于头孢美唑的质量控制及安全性评价具有重要意义。本分析方法适用于β-内酰胺类抗生素中未知杂质的分离和定性，具有很强的通用性，同时可对化学药物、天然产物、多组分生化药等复杂组成体系进行定性鉴别，从而提供可靠的质量控制分析方法。 本工作基于创新中心搭建的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台（2D-LC-QTOF）和开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》，该数据库收录了β-内酰胺类抗生素的一般杂质和聚合物杂质的色谱和高分辨质谱数据，还登录了抗生素相关杂质的液相色谱-三重四极杆质谱分析方法。该分析平台不仅为企业客户大大降低了企业研发成本，同时也为企业的工艺改进、剂型研发、品质提升等方面提供技术参考。 参考文献：《采用二维高效色谱-串联四级杆飞行时间质谱法对注射用头孢美唑钠的未知杂质进行结构解析》《中国药学杂志》中图分类号：R917 文献标识码：A 文章编号：1001-2494(2022) 08-0645-06 doi: 10.11669/cpj.2022.08.009

导读NDMA杂质超标下架雷尼替丁？因叠氮杂质召回厄贝沙坦？包材有溶剂残留导致生产企业被监管部门处罚数万元？药用辅料不当导致患者死亡？近几年连续发生多起因药物含有不合规杂质，而被要求市场召回的案例。因药物杂质超标而导致不合格问题，时刻触碰着分析行业老师们的神经：又是杂质？不同杂质参照哪种法规进行检测？杂质如何控制限度？使用哪种仪器进行检测？有没有成熟的方案可参考？药物杂质种类多：包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂，涉及到仪器种类广、分析方法和前处理技术复杂多样。今天，我们带来了岛津药物杂质综合分析方案《药物杂质分析综合应用文集》，涵盖色谱、质谱、光谱产品仪器方面的杂质分析案例，快来一起随小编看看吧。药物杂质分析法规指南药物杂质一直是药品研发生产中风险控制的重要内容,药物杂质影响到药物的质量和临床疗效。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）按照杂质理化性质将其分为三大类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。不同杂质参考法规不同，具体如下表所示。杂质类型及法规参考依据《药物杂质分析综合应用文集》密切关注相关药典、法规、标准的更新和发布，聚焦时事热点，如沙坦类物质中亚硝胺类基因毒性杂质事件、溶剂残留检测要求、元素杂质分析国际标准等。针对药物杂质不同理化性质，开发契合标准和法规的药物杂质分析应用报告。形成一份包含多种类型杂质分析的综合应用文集，为相关科研和分析工作人员提供一定的参考。更多应用详情，请关注岛津官网，下载《药物杂质分析综合应用文集 》。典型案例分享案例分享1在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中聚合物杂质建立在线体积排阻-反相液相色谱-飞行时间质谱法(SEC-RPLC-QTOFMS)用于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的聚合物杂质的鉴定。一维采用SEC分离条件，将头孢哌酮和聚合物杂质进行分离，分离所得聚合物杂质通过中心切割技术收集到二维RPLC中脱盐和进一步分离，采用Q-TOF为检测器，采集分离所得杂质一级和二级质谱信息后对其进行结构鉴定。推测出9个杂质的结构，其中有4个为闭环二聚物。二维SEC-RPLC-QTOFMS杂质鉴定系统流路图头孢哌酮聚合物峰液相色谱图及空白溶剂二维色谱图案例分享2超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用二乙酰鸟嘌呤是重要的医药中间体，杂质检测是其质量控制的关键。该化合物在常用溶剂中溶解性差，并且遇水分解，使得常规的RP-HPLC分析不能实现。使用的岛津Nexera UC SFC-UV系统，对药物中间体二乙酰鸟嘌呤中的杂质进行分析，有效避免使用反相色谱分析中该药物不稳定遇水分解的可能，并且SFC系统分析速度快、重现性好、灵敏度高。甲醇和乙醇作为改性剂时分离效果对比（检测波长：264 nm）1.OD-H-甲醇，2.OD-H-乙醇，3.SFC-A-甲醇，4.SFC-A-乙醇案例分享3电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量参考美国药典USP232对元素杂质的限量要求及USP233对元素杂质的测定方法，利用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定了吸附给药样品中的重金属元素和其它元素杂质的含量。结果全符合USP233规定每种目标元素的线性、加标回收率的要求，该方法操作简便、快速，样品前处理简单，可以满足美国药典对口服药中杂质元素限量值的测定要求。样品分析结果及加标回收率《药物杂质分析综合应用文集》目录有机杂质分析1、工艺及降解杂质高效液相色谱法分析盐酸多西环素中的有关物质高效液相色谱法结合Co-injection功能测定双氯芬酸钠肠溶片有关物质采用加校正因子主成分自身对照法测定马来酸依那普利片有关物质二维液相色谱法用于碘帕醇对映异构体杂质的定量分析液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用分析头孢替唑钠及其杂质在线体积排阻反相液相色谱-飞行时间质谱鉴定注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中2、聚合物杂质在线二维液相色谱-四极杆飞行时间质谱法鉴定盐酸氟西汀的杂质超临界流体色谱系统在原料药杂质分析中的应用3、遗传毒性杂质三重四极杆气质联用法同时测定药品中八种磺酸酯类基因毒性杂质三重四极杆气质联用法测定沙坦类药物中六种N-亚硝胺含量高效液相色谱应用于沙坦类原料药中NDMA和NDEA的检测三重四极杆液质联用法检测缬沙坦原料药中六种亚硝胺类杂质厄贝沙坦原料中叠氮类遗传毒性杂质AZBC的分析厄贝沙坦原料中叠氮基遗传毒性杂质MB-X的分析三重四极杆气质联用法测定丁酸氯维地平中基因毒性杂质丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛含量三重四极杆液质联用系统测定甲磺酸伊马替尼中芳香胺类遗传毒性杂质含量药品中无机（元素）杂质分析ICH Q3D X-射线荧光光谱法分析原料药的元素杂质电感耦合等离子体光谱法测定原料药样品中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定药物中间体中Pd催化剂残留量电感耦合等离子体质谱法测定喷雾剂中的元素杂质含量利用电感耦合等离子体质谱测定葡萄糖注射液中重金属元素含量残留溶剂检测气相色谱结合顶空进样器测定药品中微量环氧氯丙烷残留顶空-气相色谱法测定化学药品中三种溶剂残留气相色谱法测定药用辅料聚山梨酯80中六种杂质含量气质联用仪结合顶空进样器测定药品中溶剂残留顶空-气质联用法测定药物中水合肼含量了解更多应用，敬请下载《药物杂质分析综合应用文集》撰稿人：孟海涛本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

&beta -内酰胺类抗生素中的高分子杂质是引发速发型过敏反应的过敏原，是药物质量控制过程中的重点检测项目。目前药典中关于&beta -内酰胺类抗生素中高分子杂质的测定多采用葡聚糖凝胶Sephadex G-10自填装玻璃管柱，存在柱效低、分离时间长、分离度差、批间重现性差、操作不便等缺点，为了解决这些问题，采用小粒径、高分辨率的体积排阻色谱成品柱已成为&beta -内酰胺类抗生素中高分子杂质检测的必然趋势。 赛分科技体积排阻色谱柱SRT(5 &mu m)、 Zenix&trade (3 &mu m)&mdash &mdash 水溶性体积排阻色谱柱 SRT和Zenix色谱柱固定相采用专利的表面修饰技术(专利US 7,247,387B1和US 7,303,821B1)，通过在高纯度具有良好机械稳定性的硅胶基质上，键合一层均匀的纳米厚度中性亲水薄膜而制备得到。 ● 采用可控的化学修饰技术，能确保柱与柱之间有着可靠的重现性；● 精心设计的大孔体积可保证高的分离容量以及优异的分辨率；● 表面亲水涂层覆盖完全，使之具有优异的色谱柱稳定性，延长色谱柱寿命；● 低盐浓度洗脱，适合LC-MS分析；● 专利的表面修饰层，确保对样品的最大回收率；● 广泛适用于生物分子及水溶性聚合物的分离和检测。 SRT和Zenix色谱柱对于水溶性&beta -内酰胺类抗生素中高分子杂质的检测具有良好的效果。Mono GPC &mdash &mdash 油溶性体积排阻色谱柱 Mono GPC以具有极窄粒径和孔径分布的高交联度聚苯乙烯/二乙烯苯(PS/DVB)颗粒为基质，孔径分布均一，使分析中保留时间与分子量具有准确的线性关系。高交联度的多孔颗粒具有优异的化学和物理稳定性，因此在更换有机溶剂时可以使分子量校正曲线的形状及色谱柱的柱效几乎保持不变。Mono GPC填料具有大的孔体积，可确保对聚合物分离有着高的分辨率。 Mono GPC对于脂溶性&beta -内酰胺类抗生素中高分子杂质的检测具有良好的效果。Zenix-150对头孢地嗪钠高分子杂质的检测注：分离度按照2010版《中国药典》附录VH计算。&mdash &mdash 样品来源于某制药公司良好的批间重现性&mdash &mdash 色谱条件同上 Zenix SEC-150 材料 表面键合亲水薄膜的硅胶颗粒大小 3 &mu m孔径 (Å )~ 150蛋白分子量范围 500 - 150,000水溶性聚合物分子量范围 500 - 25,000pH 稳定性 2 &ndash 8.5，短时可耐pH 8.5-9.5反压 (7.8x300 mm)~ 1,500 psi最大耐受压力 (psi)~ 4,500盐浓度范围 20 mM - 2.0 M最高使用温度 (oC)~ 80流动相的兼容性 常规水相及有机相溶剂应用实例头孢地嗪钠头孢西丁头孢米诺钠头孢拉定头孢呋辛酯头孢地尼头孢泊肟酯美洛西林钠磺苄西林钠头孢尼西头孢噻肟钠头孢噻吩钠比阿培南阿莫西林头孢噻利头孢丙烯泰比培南酯磺苄西林钠破坏物盐酸头孢替安头孢硫脒头孢特仑新戊酯头孢哌酮钠 注：点击链接可见图谱。 优质服务● 提供免费的产品试用● 提供实际样品的色谱柱筛选和方法确认促销公告即日起至8月30日，凡购买一支体积排阻色谱柱，第二支体积排阻色谱柱享受五折优惠或赠送一支高端C18柱。注：第二支体积排阻色谱柱市场价不得高于第一支。订货信息产品名称粒度孔径规格订货号 SRT SEC-1005 &mu m100 Å 7.8x300 mm215100-7830 SRT SEC-1505 &mu m150 Å 7.8x300 mm215150-7830Zenix SEC-1003 &mu m100 Å 7.8x300 mm213100-7830Zenix SEC-1503 &mu m150 Å 7.8x300 mm213150-7830Mono GPC-1005 &mu m100 Å 7.8x300 mm230100-7830关于赛分科技 赛分科技有限公司（Sepax Technologies, Inc）总部位于美国特拉华州高新技术开发区，致力于开发和生产药物与生物大分子分离和纯化领域的技术和产品。赛分科技是集研发、生产和全球销售为一体的实业型企业。公司主要产品为液相色谱柱及耗材、固相萃取柱（SPE）及耗材、液相色谱填料以及分离纯化仪器设备。在液相色谱领域里，赛分科技已开发出了100多种不同型号的液相色谱材料，涵盖了反相、正相、超临界（SFC）、手性（Chiral）、离子交换、体积排阻、亲和、HILIC等各种类别，为世界范围内液相色谱产品最为完善的企业之一。 赛分科技的创新技术使之生产出具有最高分辨率及最高效的生物分离产品，包括体积排阻、离子交换、抗体分离、和糖类化合物分离色谱填料和色谱柱，可广泛地应用于单克隆抗体、各种蛋白、DNA、RNA、多肽、多糖和疫苗等生物样品的分析、分离和纯化。赛分科技先进的技术和完善的产品线已使赛分成为全球生物分离的领航者。 公司网站： www.sepax-tech.com.cn www.sepax-tech.com

离子对试剂：极性药物分析绕不开的话题 液相色谱是药物杂质含量测定和有关物质分离分析最常用的技术手段。对一个陌生的化合物，ODS反相色谱柱通常方法开发条件会选择酸性pH流动相。然而，总有些化合物，它们或含氨基、或含羧基、磺酸基团、磷酸基团，极性较强在反相色谱柱上没有保留。打开2020版《中国药典》第二部，不难发现这些品种，名称中常含有“马拉酸”、“盐酸”、“碱”、“酸”等关键词。对于这类强极性化合物的分析，药典给出的答案是：流动相中添加离子对试剂。例如丁溴东莨菪碱、贝敏伪麻的有关物质流动相条件中含有十二烷基硫酸钠；马来酸曲美布汀的流动相含有戊烷磺酸钠；盐酸头孢吡肟的流动相含有辛烷磺酸钠；叶酸、头孢美唑和对氨基水杨酸钠的流动相含有四丁基氢氧化铵。离子对试剂的添加，增强了极性化合物的保留，改善了药物与杂质的分离，是极性药物分析的杀手锏。 离子对试剂：“质谱不能承受之重” 辛烷磺酸钠和四丁基硫酸氢铵等常用离子对试剂，属于不挥发盐类，质谱响应强且信号经久不衰，持续抑制目标化合物的电离。一旦误操作进入质谱端，需要清洗整个离子通路才能恢复质谱的正常状态。常规二维液相在线除盐系统仅能去除无机盐，无法去除离子对试剂。这是因为无机盐（如磷酸盐）在二维反相色谱柱上无保留，在死时间将其切至废液从而实现在线除盐。然而离子对试剂具有较强的疏水性，在常规ODS色谱柱上强烈吸附显著拖尾，因此不能被常规二维液相系统去除。 上图是辛烷磺酸钠在ESI离子源上的响应。可生成簇离子，质谱响应强且持久，对ESI正负模式均可产生抑制。 上图是四丁基硫酸氢铵在ESI离子源正模式的响应，质谱响应强且持久。四丁基硫酸氢铵与固定相强烈作用，色谱上呈现显著拖尾。 ReDual:一款可以同时分离无机、有机、阴、阳离子的“神柱” ReDual系列色谱柱，是岛津公司最新推出的离子交换反相混合键合相色谱柱，共分为三款： ReDual™ SCX-C18 强阳离子交换+反相ReDual™ CX-C18 弱阳离子交换+反相ReDual™ AX-C18 强阴离子交换+反相 下图是采用ReDual AX-C18 (4.6 mm I. D. × 150 mm L., 5 µm，货号426-45415)分析磷酸二氢钠、四丁基硫酸氢铵和卡络磺钠混合样品的色谱图。该款色谱柱表面键合叔胺基团，在pH 2-7范围内色谱柱表面带阳离子。除疏水作用外，其对阴离子具有离子交换作用，对阳离子具有离子排斥作用。为分离极性类似的阳离子和阴离子型化合物提供了条件。下图中四丁基氨根离子峰型对称，不拖尾无残留，可以通过阀切换导入废液实现在线去除。 ReDual AX-C18色谱柱NQAD检测器同时分离无机有机阴阳离子（1：Na+ 2：四丁基氨根离子；3：H2PO3- 4：卡络磺酸根离子） 应用案例：卡络磺钠参比制剂中杂质结构鉴定 本应用采用常规中心切割二维液相系统，无需改造仪器；馏分转移过程配有紫外检测器监控，不存在检测盲区；离子对试剂的去除未使用强酸或强碱性试剂；方法耐用性好。一维使用C18反相色谱柱，流动相添加磷酸二氢钠（含四丁基硫酸氢铵，pH 3.0）；二维使用ReDual AX-C18色谱柱，在线去除四丁基硫酸氢铵和磷酸二氢钠，实现目标化合物的质谱鉴定。 卡络磺钠杂质2的质谱鉴定结果 总结岛津中国创新中心搭载的特色中心切割二维色谱杂质鉴定系统，二维使用岛津公司最新推出的ReDual™ AX-C18强阴离子交换反相混合键合相色谱柱，成功实现一维流动相中离子对试剂和无机盐的在线去除，并对卡络磺钠参比制剂中未知杂质进行了质谱鉴定。

众所周知，青霉素类注射剂使用前需要进行皮试。由于批次不同，使用前需要严格进行确认时候过敏。否则会导致严重的超敏反应，重则危及生命。资料表明，青霉素过敏中有90%都是由于其中的杂质过敏。由于药物化学和提纯工艺的发展完善，制剂的质量也在不断提高，因此过敏反应发生的概率降低。那么危及生命安全的杂质究竟是何物呢？在药品中都有哪些类型的“杂质”呢？药物杂质的分类和相关政策 药物杂质是指无治疗作用或影响药物的稳定性以及疗效的物质。由于杂质检测和含量控制对药品质量控制以及安全用药密切相关，国家药品监督管理局(NMPA)对药物临床前研究中的杂质分析越来越重视。因此，在已经实施的2020年版《中国药典》中对于药品安全性的监管更加严格。尤其是在化学药品杂质检测方面，相对2015版有较大程度的增修。在二部化学药部分，直接指出需要加强杂质检测的力度：“进一步完善杂质和有关物质的分析方法，推广先进检测技术的应用，强化对有毒有害杂质的控制；加强对药品安全性相关控制项目和限度标准的研究制定”。四部通则中新增《遗传毒性杂质控制指导原则审核稿》，对药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定进行了指导。我国早在2017年6月14日正式加入ICH （人用药品注册技术要求国际协调会），成为全球第8个监管机构成员，此次，化学药部分对元素杂质的控制要求引入了ICH(Q3D)部分，与ICH的规定几乎一致。可见，2020 年版《中国药典》编制大纲要求化学药基本达到国际标准。因此，从“杂质限量”这个维度来看，药物的规格只有两种，即“合格”与“不合格”。药物的杂质有哪些类型呢？应用什么样的分析方法可以进行检测呢？化学药物杂质的分类与检测方法化药中的杂质可分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂。对于新药及其制剂来说分为：有活性组分的降解产物、活性组分与赋形剂和（或）内包装/密封系统的反应产物、遗传毒性杂质以及药包材杂质。关于杂质的分析方法，对于有机杂质的分析（起始物、副产物、中间体、降解产物等），使用色谱法分析居多；对于无机杂质（重金属，无机盐等），通常采用ICP/AA/ICPMS等仪器分析；对于残留溶剂杂质，则以GC分析为主。贯穿于药品研发的整个过程的理念就是保证安全。选择合适的分析方法，准确地测定杂质的含量，综合毒理及临床研究的结果可以更好地研究药物杂质。基于此，7月27日，仪器信息网(instrument.com.cn)与天津市分析测试协会共同举办“化学药物杂质研究及检测技术”网络主题研讨会，以期为广大生命科学、制药工作者们提供交流平台，促进相关技术的发展。本次会议特邀报告嘉宾：天津医科大学刘照胜教授、天津大学药学院陈磊副教授、天津市药品检验研究院抗生素室杨倩药师以及河北省药品医疗器械检验研究院化学药品室副主任徐艳梅工程师。同时邀请到来自赛默飞世尔科技的刘钊工程师、岛津企业管理（中国）有限公司的孟海涛工程师以及沃特世科技的陆金金工程师为我们解读药典相关的政策变化和最新的仪器应用案例。（会议详情请您报名或点击阅读原文获取）【报名二维码】小惊喜：成功报名会议+转发会议页面至朋友圈或专业群+截图后—可加专业交流群、会议预告、资料获取、会议回看… … 关注微服务，参会不迷路微信搜索“仪器信息网微服务”，获取百场会议信息，做仪器行业学习的领航者。

目前，在抗生素新药申报日益严格的大背景下，聚合物杂质的研究常常是药品审评中心（Center for Drug Evaluation, CDE）发补及退审的理由。抗生素中聚合物杂质是引起临床不良反应的主要过敏原，严格控制其含量具有重要的意义。传统的聚合物杂质检测通常采用排阻色谱法，该方法检测时间长、分离度和专属性不足，对聚合物杂质进行笼统的总量控制，定量不准确，且无法鉴定聚合物杂质的结构。 为了解决这些难题，岛津公司与北京新领先医药科技发展有限公司合作搭建了SEC-RPLC-QTOF二维液相色谱-高分辨质谱检测平台。基于该平台二维杂质动态上样、在线脱盐等技术，以及岛津高分辨质谱仪的高质量准确度和高质量稳定性等性能特点，目前双方的研发人员共同参与完成了十四种β-内酰胺类抗生素的聚合物杂质的全面解析，并建立质谱数据库。 二维液相色谱-高分辨质谱检测平台SEC-RPLC-QTOF 参考2020年版《中国药典》头孢米诺和头孢地嗪有关物质Ⅱ检测方法，一维采用岛津Shimpack Bio Diol-60高效凝胶色谱柱进行分离，将聚合物杂质指针性地导入样品环；然后采用中心切割在线除盐进行二维反相色谱分离目标杂质，并通过LCMS-9030四极杆飞行时间高分辨质谱采集，获得准确的一级和二级质谱数据来达到鉴定杂质的目的。 SEC-RPLC-QTOF二维液相色谱-高分辨质谱检测平台流路图 抗生素杂质数字化标准品数据库 创新中心开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》已收录《欧洲药典》β-内酰胺类抗生素相关杂质标准品基于岛津液相色谱-高分辨质谱仪LCMS-9030采集的ESI正/负双模式，7个不同碰撞能量下的二级质谱图，同时数据库已登录化合物信息、可能的结构式、分析方法的色谱条件和《中国药典》流动相条件对应的保留时间等。此外，为方便使用者从高分辨质谱方法向低分辨质谱方法的转化，本数据库还登录了14种抗生素品种相关杂质的MRM方法文件，适用于液相色谱-三重四极杆质谱产品的检测。 目前数据库包含头孢甲肟、拉氧头孢、氟氧头孢钠、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他碇、头孢吡肟、头孢唑啉钠、阿莫西林、头孢呋辛酯、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢克肟、头孢泊肟酯和头孢地尼等14种β-内酰胺类抗生素品种，153种杂质和主成分对照品，以及50余种高分子聚合物杂质的共计1483张二级质谱图。 应用案例：阿莫西林聚合物杂质的鉴定 采用SEC-RPLC-QTOF二维液相色谱-高分辨质谱检测平台共检出阿莫西林热降解溶液中14种杂质成分，成功分离出阿莫西林二聚体，三聚体，四聚体及其异构体。下图为阿莫西林二聚体在数据库中的检索结果。 阿莫西林二聚体鉴定结果 详细信息请参考：《阿莫西林胶囊热降解聚合物杂质的2D-HPLC分析及质谱裂解机理探讨》《药物分析杂志》中图分类号：R917 文献标识码：A 文章编号：0254-1793(2021)07doi: 10.16155/j.0254-1793.2021.07。 总结 创新中心搭载的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台SEC-RPLC-QTOF，采用中心切割技术，在线除盐分离出目标杂质，利用LCMS-QTOF配合自主开发的质谱库进行鉴定。该分析平台不仅为企业客户大大降低了企业研发成本，同时也为企业的工艺改进、剂型研发、品质提升等方面提供技术参考。

2021年6月21日，石家庄四药有限公司-岛津“药物杂质研究技术合作实验室”签约揭牌仪式暨“药物杂质研究新技术”报告会在石家庄四药有限公司药物研究院一楼报告厅顺利召开。 石家庄四药历经73年风雨历程，近年来，企业以创新驱动为引领，依托雄厚的产业禀赋和人才优势，建立起国家五部委联合认定的国家企业技术中心，及国家地方联合工程实验室、院士工作站和博士后科研工作站等高层次创新平台，创新能力和水平加快提升，形成了以仿制药、创新药、原料药、医用包材、生物药等较为健全的产业链协同发展的新型产业格局，具备了高端制造和新技术、新产品、新材料研发、领先应用及产业化多重发展优势，行业影响力快速提升。近年来，随着产业规模的不断扩大，经营触角遍及全国并延展到90多个国家和地区，成为行业创新与发展的重要力量，跻身中国制药工业百强企业、全国技术创新型示范企业、中国化学制药优秀出口品牌行业。 （石家庄四药研发中心药物研究院 大门照片） 目前，石家庄四药拥有岛津液相色谱仪、气相色谱仪和气相色谱质谱联用仪等多款高端研究级设备60余套。为了推动进一步的合作发展与协作共赢，双方于2021年6月21日挂牌成立【石家庄四药有限公司-岛津“药物杂质研究技术合作实验室”】，并签署战略合作协议。 石家庄四药有限公司（以下简称“石四药”）执行总裁兼装备环保中心总经理崔永斌先生、执行总裁兼研发中心总经理孙立杰博士、总裁助理兼战略发展中心总经理田鹏美女士、研发中心常务副总经理王立江先生、研发中心副总经理夏国龙先生；岛津企业管理（中国）有限公司（以下简称“岛津”）分析计测事业部营业部马景辉副部长、市场部医药行业经理吴国华博士、市场部首席专家吕冬先生、河北区经理魏亮先生、河北区营业杜鑫先生、岛津中国创新中心冀峰女士、河北汇博云海科技发展有限公司刘新乐经理、张玉凤经理等人员出席了仪式。本次会议还特别邀请了河北省药品医疗器械检验研究院副院长高燕霞女士、河北省药品医疗器械检验研究院郭永辉博士。仪式由石家庄四药有限公司研发中心常务副总经理王立江先生主持。大会现场石家庄四药有限公司研发中心常务副总经理王立江先生 王立江总经理首先介绍了双方出席仪式的领导和工作人员，阐述了建立合作实验室的背景和协商历程，并邀请双方领导进行了热情洋溢的致辞。随后，孙立杰研发中心执行总裁发表致辞，他在致辞中说：本次合作对于双方深化合作，实现共赢共利，具有里程碑的作用。作为行业领军企业石家庄四药这几年有着突飞猛进的发展，通过建立岛津合作实验室可以起到行业示范作用。岛津提供的服务涵盖：药品上游到下游整个产业链的所有服务。药物研发是关系人类生命健康的伟大科学事业，每一项进步都离不开科研人员的不懈努力，同样也离不开岛津高效、精密、可靠的分析检测仪器，它们对药物研发起到了巨大的支撑作用。从我司购买了第一台岛津气相色谱仪，至今已有17年。现在我们已经有液相色谱仪、紫外可见分光光度计等，超过60台岛津的精密仪器，希望今后两方紧密合作，影响和带动药物研发和产品质量提升，不断提高对人民健康需求的幸福感！ 石家庄四药有限公司执行总裁兼研发中心孙立杰博士 岛津分析计测事业部营业部副部长马景辉先生在致辞中指出，岛津作为业内知名的分析仪器专业厂商，在分析仪器领域不断创新的同时，在多个领域也推出了众多的实验室整体解决方案，为广大实验室工作人员提供了有力的支持。近期岛津有幸参与到四药集团新研究院建设，也正是因为四药集团对岛津的充分信任，在短短几年已经有几十台岛津的分析仪器顺利安装并投入使用，这也奠定为四药集团和岛津展开全方位的深入合作奠定了夯实基础。同时，马部长也对石四药一直以来的帮助表示感谢，并希望与石四药所有科研团队在今后有更多的合作与交流。 岛津企业管理（中国）有限公司 分析计测事业部营业部副部长 马景辉先生 随后，河北省药品医疗器械检验研究院副院长高燕霞女士进行了讲话：首先对本次石家庄四药与岛津签署合作实验室表示祝贺，四药集团历经70年的历史变迁，现已发展为大型、综合的制药集团，是国内重要的化学药生产研发和出口的龙头企业；岛津则是一家业内知名的仪器厂商，特别是在2002年岛津制作所的田中耕一先生荣获诺贝尔化学奖，这开创了企业研究人员获奖的先河，此次合作是强强联合，可以做到优势互补、资源共享、共同发展，相信本次合作可以成为双方研究课题的突破点与亮点，同时也为河北省的医药产业发展助力加油！ 河北省药品医疗器械检验研究院副院长 高燕霞女士 在领导致辞后，崔永斌执行总裁与吴国华经理共同签署建立合作实验室的协议，并进行了隆重的合作实验室揭牌仪式，此举标志着双方的合作进入了实施性阶段。 在签约仪式之后，河北省药品医疗器械检验研究院郭永辉博士进行了题为《化学药品杂质谱研究及控制》的发表。 河北省药品医疗器械检验研究院郭永辉博士 岛津中国创新中心冀峰女士在会上做了题为《岛津高分辨质谱在抗生素聚合物杂质控制方面的应用》的报告。她在报告中介绍到，在β-内酰胺类抗生素引起的过敏反应中，药物中存在的高分子聚合物是引发速发型过敏反应的过敏原。除聚合物杂质外，β-内酰胺类抗生素由于生产工艺的原因，存在诸多工艺杂质和降解杂质。使用岛津Shimpack Diol凝胶色谱柱指针性分离聚合物，导入二维杂质鉴定系统在线脱盐与岛津四极杆串联飞行时间高分辨质谱仪LCMS-9030联用，成功鉴定出头孢哌酮钠和阿莫西林等品种中聚合物杂质的结构，并转化为反相方法对一般杂质和聚合物杂质同时进行质量控制。 岛津中国创新中心 冀峰女士 随后，各位来宾参观石家庄四药研究院实验室，石家庄四药崔永斌执行总裁详细介绍实验室整体情况及各类仪器使用情况。 研究室的众多岛津仪器 欢迎屏幕

一、对于杂质检查，需要有针对性的确定各原料药或辅料中需要测定的杂质，药品标准中的杂质检查项目，应包括以下几点：药物在研究中和稳定性考察中产生的；药物在生产中产生和降解的杂质。综上，药物在整个周期的杂质检查，应研究起始物料、生产工艺、药品稳定性这三个环节把控杂质检出，从而制定严格的内控质量标准，确保药品安全性。尤其是降解杂质和毒性杂质，通常为必检项目，除降解产物和毒性杂质外，在原料药中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。对于对映体药品，与之相关的异构体应作为杂质来检查。对于消旋体药品，质量标准中，除订入异构体标准外，还需定入旋光度。二、讲述杂质限度相关问题首先明确杂质限度中涉及到的以下术语：报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据； 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构； 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制定的限度高于此限度，则应有充分的依据； TDI:药品杂质的每日总摄入量。注：上表摘自2020版中国药典四部9102药品杂质分析指导原则创新药杂质制定：根据已进行的临床安全性数据获得。仿制药杂质制定：根据已有的标准，制定适应自研产品的杂质内控质量标准。研究杂质过程中，必要研究杂质的LOQ，LOQ浓度不得大于该杂质的报告限浓度（容易忽略项）。对于药品中的杂质检查，有薄层色谱法、高效液相色谱、气相色谱法，最常用的就是高效液相色谱方法和薄层色谱法，现介绍如下：对于采用高效液相色谱法测定杂质检出量，有以下几种办法：外标法（也称杂质对照品法）加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法面积归一化法下面一一讲述这几个方法，请耐心看完，表格形式汇总，易查看三、对于采用薄层色谱法测定杂质检出量，有以下几种办法：杂质对照品法；供试品溶液自身稀释对照法；杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照法；对照物法。下面一一讲述这几个方法，请耐心看完，表格形式汇总，易查看！

p　　药物杂质是活性药物成分或药物制剂中不希望存在的化学成分。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。/pp　　因此，杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度，这一研究贯穿于药品研发的整个过程。/pp　　2017年7月19日，仪器信息网将组织举办“化学药物杂质研究及检测技术”网络主题研讨会，此次会议中岛津液相/液质应用工程师宋玉玲将带来《液质联用技术在药物杂质分析中的应用》的报告。/pp　strong　报告摘要:/strong/pp　　药物杂质分析相关技术介绍，包括UHPLC技术与相关应用系统、、杂质制备纯化技术、SFC技术和二维液相色谱技术及质谱技术/pp　　报告人姓名：/pp　　strong报告人简介：/strong/pp　　担任岛津液相/液质应用工程师，在药物分析、生物样本分析方面具有多年丰富经验/pp　　欲了解本次会议的详细日程请点击：/pp　　a title="" href="http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug/" target="_self"http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug//a/pp/p

p style="text-align: center"a href="https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/yoloChemDrug2020/" target="_blank"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 664px height: 145px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/48c9e2a5-1c49-4504-8659-40b87d9e99b4.jpg" title="化学药物杂质检测会议" alt="化学药物杂质检测会议" width="664" height="145" border="0" vspace="0"//a/pp style="text-indent: 2em "药物杂质是活性药物成分或药物制剂中不希望存在的化学成分。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。因此，杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度，这一研究贯穿于药品研发的整个过程。/pp style="text-indent: 2em " /pp style="text-indent: 2em "2020年07月01日，仪器信息网将组织举办“化学药物杂质研究及检测技术”网络主题研讨会，邀请业内专家及技术人员为大家介绍化学药物杂质研究的最新进展及检测技术，欢迎大家报名参加！目前邀请到以下报告嘉宾：张金兰(中国医学科学院药物研究所)、郭瑞臣(山东大学齐鲁医院)、李笃信(苏州大学)、戴荣继(北京理工大学)、郑枫 (中国药科大学 )、徐新军(中山大学)、许磊磊(岛津企业管理（中国）有限公司)、殷承华(默克生命科学市场部)、杨学林(LGC)、徐永威(沃特世)、李海鹏(天津博纳艾杰尔科技)、吴珊湖(赛默飞世尔科技)、胡楠(安捷伦)。/pp style="text-indent: 2em " /pp style="text-indent: 2em "span style="color: rgb(192, 0, 0) "strong一、主办单位：仪器信息网 /strong/span/pp style="text-indent: 2em "span style="color: rgb(192, 0, 0) "strong二、时间：6月23日9:00-17:00 /strong/span/pp style="text-indent: 2em "span style="color: rgb(192, 0, 0) "strong三、免费报名地址：/strong/span/pp style="text-indent: 2em "span style="color: rgb(192, 0, 0) text-decoration: underline "stronga href="https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/yoloChemDrug2020/" target="_blank" style="color: rgb(192, 0, 0) text-decoration: underline "https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/yoloChemDrug2020//a/strong/span/pp style="text-indent: 2em "span style="color: rgb(192, 0, 0) "strong四、会议日程：/strong/span/pp style="text-indent: 2em "span style="color: rgb(192, 0, 0) "strong/strong/span/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/76d2a726-62cb-4ac2-ae67-6a2616028a54.jpg" title="image001.png" alt="image001.png"//pp style="text-indent: 2em "span style="color: rgb(192, 0, 0) "strong/strong/spanbr//ppbr//pp style="text-indent: 2em "span style="color: rgb(192, 0, 0) "strong五、专家阵容：/strong/span/pp style="text-indent: 2em "span style="color: rgb(192, 0, 0) "strong/strong/span/pp style="text-align: center"img style="width: 600px height: 223px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/cfdd0183-e5bc-4937-b60e-5e2bf6892c9a.jpg" title="image003.png" width="600" height="223" border="0" vspace="0" alt="image003.png"//pp style="text-align: center"img style="width: 600px height: 221px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/59afb74e-90e7-48a3-87ca-9cf8b7b592ec.jpg" title="image005.png" width="600" height="221" border="0" vspace="0" alt="image005.png"//pp style="text-align: center"img style="width: 600px height: 310px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/8db086bc-ad8b-4fc1-a4d7-634cdd7c2beb.jpg" title="image007.png" width="600" height="310" border="0" vspace="0" alt="image007.png"//ppbr//pp style="text-indent: 2em "span style="color: rgb(192, 0, 0) "strong六、赞助厂商：/strong/span/pp style="text-align: center"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/2265091e-193a-4434-a3cd-97f1bc740afe.jpg" title="image009.png" alt="image009.png"//pp style="text-indent: 2em "span style="color: rgb(192, 0, 0) "strong免费报名①： /strong/span/pp style="text-indent: 2em "span style="color: rgb(192, 0, 0) text-decoration: underline "stronga href="https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/yoloChemDrug2020/" target="_blank" style="color: rgb(192, 0, 0) text-decoration: underline "https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/yoloChemDrug2020//a/strong/span/pp style="text-indent: 2em "strongspan style="color: rgb(192, 0, 0) text-decoration: underline "免费报名②：扫码报名占座/span/strong/pp style="text-indent: 2em "strongspan style="color: rgb(192, 0, 0) text-decoration: underline "/span/strong/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 206px height: 199px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/f672b12c-af3a-4687-80eb-1a68c7cb3806.jpg" title="化药杂质会议报名二维码.png" alt="化药杂质会议报名二维码.png" width="206" height="199"//pp style="text-indent: 2em "strongspan style="color: rgb(192, 0, 0) text-decoration: underline "/span/strongbr//pp style="text-indent: 2em text-align: left "span style="color: rgb(192, 0, 0) "strong七、会议交流群/strong/span/pp style="text-indent: 2em text-align: center "扫码加入会议交流群，如过期 请/pp style="text-indent: 2em text-align: center "微信关注【3i生仪社】，后台回复数字“0701”，进入当天会议交流群/pp style="text-align: center "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 242.742px height: 327px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/ecfdc06b-a10e-410e-9345-7b2b9fcf6ea6.jpg" title="化药杂质检测交流群.jpg" alt="化药杂质检测交流群.jpg" width="242" height="327"//pp style="text-align: center"a href="https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/yoloChemDrug2020/" target="_blank"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202006/uepic/142691f1-da10-4759-8bb8-9baf2740a14d.jpg" title="0701化药杂质检测 .png" alt="0701化药杂质检测 .png"//a/ppbr//p

抗生素可以根据他们的化学结构进行分类，包括β-酰胺类抗生素（青霉素和头孢菌素），氨基糖苷类抗生素，四环素，氟喹诺酮抗菌素和大环内酯类抗生素（包含林可胺类抗生素和链阳霉素）。在这些种类的抗生素中，青霉素（例如，阿莫西林）和大环内酯类抗生素（例如，红霉素和阿齐霉素）可以利用HPLC直流电化学检测模式进行分析。但是，很少有相关文献报道同时检测多种抗生素。氨基糖苷类抗生素也具有电化学活性，但是他们通常是用HPLC脉冲电化学（PAD）模式进行检测。具体的可以参考ESA应用文献，利用HPLC-PAD分析氨基糖苷类抗生素本实验室提供了一种梯度HPLC-CoulArray方法，在50min的时间内分析几种不同的青霉素和大环内酯类抗生素。此方法的灵敏度可以达到低pg水平，动态检测范围宽，具有极好的线性回归。此方法可以分析人血浆中提取的阿齐霉素，氯洁霉素，红霉素和竹桃霉素，同时也可以检测此类药物生产中0.1%含量的杂质和降解物。

岛津中国创新中心与北京阳光诺和药物研究股份有限公司合作，采用岛津高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱（2D LCMS-QTOF）对注射用头孢西丁钠有关物质进行结构鉴定，揭示了一种由噻吩环引发的新颖聚合方式。该研究成果发表在国际知名学术期刊《Talanta》（IF= 6.1)。背景介绍Introductionβ-内酰胺类抗生素是临床应用较广的一类抗感染药物，其β-内酰胺四元环张力较大容易开环断裂，生成N-型或L-型聚合物。聚合物杂质引发的过敏反应严重威胁临床用药安全，是β-内酰胺类抗生素杂质谱研究的重点。由于聚合物杂质稳定性差、含量低、聚合方式多样、聚合程度各异，以及小分子杂质的干扰，聚合物杂质的控制存在很大挑战。本研究基于创新中心搭建的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台和创新中心开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》，无需改变一维色谱流动相条件，即可实现头孢西丁聚合物杂质的专属性检测。图1 头孢西丁钠破坏样品检测色谱图（254 nm,一维HPSEC色谱图，上；二维反相色谱图，中；聚合物杂质HPLC检测色谱图，下）解决方案Solution图2 岛津液相系统Nexera LC-40 +高分辨质谱仪LCMS-9030本方案一维采用HPSEC系统，磷酸盐流动相定位头孢西丁钠中的聚合物杂质，然后采用阀切换技术，使用500 μL定量环将聚合物峰全部转移至二维反相色谱，脱盐、分离并质谱鉴定。基于LCMS-9030四极杆飞行时间质谱高分辨，高质量准确度和二级碎片定性的功能，通过比较头孢西丁钠与聚合物杂质母离子和特征碎片离子的相关性对头孢西丁钠四种未知聚合物杂质进行科学合理的定性分析。其中聚合物C1分子量较2分子头孢西丁少2个H（Mr. 852.09），根据其同位素比例和特征碎片离子信息，推断其为一分子头孢西丁7-位侧链与另一分子头孢西丁7-位噻吩环联结形成的，该新颖聚合方式尚未见文献报道。C1是实际样品中的优势聚合物（占比＞50%），可作为注射用头孢西丁钠质量控制的指针性聚合物。最终，本研究建立了注射用头孢西丁钠聚合物检测的反相色谱方法，并探索其用于日常检验的可能性。表1 头孢西丁钠及四种聚合物杂质的质谱信息（ESI+）图3 C1一级质谱图（A）和母离子m/z 870的二级质谱图(B)（ESI+）图4 C1聚合物可能的结构和裂解规律结论Conclusion本文采用创新中心搭建的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台对注射用头孢西丁钠中的聚合物杂质进行研究，展示了二维色谱-串联质谱技术在不挥发盐类流动相系统中对未知杂质结构鉴定的巨大潜力。岛津飞行时间质谱LCMS-9030采集全谱信息，提供快速、高灵敏度的测试结果，确保实验数据的可靠性，支持追溯性分析有利于未知物的结构鉴定。创新中心开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》，收录了β-内酰胺类抗生素一般杂质和聚合物杂质的色谱和高分辨质谱数据，大大降低了企业的研发成本，同时也为药物工艺改进、剂型研发、品质提升等方面提供技术参考。参考文献：《Characterization of polymerized impurities in cefoxitin sodium for injection by two-dimensional chromatography coupled with time-of-flight mass spectrometry》.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2023.125378

p　　药物杂质是活性药物成分或药物制剂中不希望存在的化学成分。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。/pp　　因此，杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度，这一研究贯穿于药品研发的整个过程。/pp　　2017年7月19日，仪器信息网将组织举办“化学药物杂质研究及检测技术”网络主题研讨会， 会议中，LGC医药标准品资深专员杨学林将介绍《标准品的定义、分类、正确使用及杂质标准品的合规标定》。/pp　strong　报告摘要/strong/pp 概括介绍2015版药典中对标准品的定义及杂质标准品的新要求；深入解析标准品的定义、特性及生产体系；着重对医药产品生产及研发过程中使用的一级标准品、二级标准品、药典标准品及杂质标准品进行介绍，并指导如何正确使用；由于一致性评价的深入开展及国家对杂质研究的逐渐重视，对于一些合成工艺复杂，购买困难的杂质如何合规的标定同样是在工作中急需解决的问题。对于以上提到的热点问题，我们会在本次报告中一一为您解答。/pp　strong　报告人简介/strong/pp 杨学林，LGC医药标准品资深专员，主要负责医药标准品的市场推广及售前售后的技术支持工作，曾受邀2015版《中国药典》进行关于标准品知识方面的讲座，同时在国内多家百强企业如扬子江、罗欣药业、鲁南制药等做过关于标准品使用方面的专场介绍。2009年获得沈阳药科大学药物化学博士学位，在BMCL、LDDD等学术期刊以第一作者发表多篇研究论文及多篇授权专利；曾参与863、973、国家自然科学基金等重点项目的研究工作，拥有5年以上药物研发相关经验。曾先后就职于Bioduro、神威药业研究院，担任组长、室主任等职务。/pp　　欲了解本次会议的详细日程请点击：/pp　　a title="" href="http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug/" target="_self"http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug//a/pp style="text-align: center "a title="" href="http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug/" target="_self"img title="点击参会.gif" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201707/noimg/f3ddf4d4-6b54-41b5-a520-8d1a1ef40f63.jpg"//a/p

得利特（北京）科技有限公司专注油品分析仪器领域的开发研制销售，致力于为国内企业提供高性能的自动化油品分析仪器。公司推出系列精品润滑油分析检测仪器、燃料油分析检测仪器、润滑脂分析检测仪器等。垂询电话：010-80764046，807640561、什么叫做试油的机械杂质?答：试油中的机械杂质是指存在于油品中所有不溶于溶剂（汽油，苯）的沉淀状或悬浮状物质。这些杂质多由砂子，粘土、铁屑粒子等组成。现行方法测出的杂质也包括了一些不溶于溶剂的有机成份，如碳青质和碳化物等。2、油品中机械杂质对机组运行以下危害：（1）可引起调速系统卡涩和机组的转动部分磨损等潜在故障。（2）引起绝缘油的绝缘强度、介质损耗因数及体积电阻率等电气性 能下降。（3）影响汽轮机油的乳化性能和分离空气的性能。（4）堵塞滤油器和滤网，影响油箱油位的显示，磨损油泵齿轮。（5）影响变压器散热，引起局部过热故障。相关仪器ENDENDA1280机械杂质测定仪符合GB/T511标准,适用于测定石油产品中的各类轻、重质油、润滑油及添加剂的机械杂质的含量。可广泛应用于电力、石油、化工、商检及科研等部门。仪器特点1.数码显示，智能温控表控温2.外观美观，测试方便，性能稳定可靠3.实现按标准要求的升温速率4.仪器主要由玻璃器皿、恒温水浴、真空 泵、电子控温箱组成技术参数• 工作电源： AC 220V±10%，50Hz• 水浴加热功率： 1000W• 水浴控温范围： 室温～90℃内可调• 水浴温度显示： LED数字显示• 水浴控温精度： ±1℃• 漏斗控温范围： 室温∼90℃内可调• 漏斗控温显示： LED数字显示• 漏斗控温精度： ±2℃• 环境温度： 5℃∼45℃• 相对湿度： ≤85％• 整机功耗： ≤1200W• 外形尺寸： 400*380*600• 重 量： 7.5KG

制药企业QA/QC 部门的液相检测方法中会经常使用非挥发性缓冲盐流动相（如磷酸盐缓冲溶液），但当进行液质联用分析时，流动相必须转换为适合于ESI（APCI）的挥发性流动相。而改变流动相很多时候会使得杂质峰的保留时间发生变化，甚至湮没在主峰中，因此，需要耗时耗力摸索新的分析方法。 为解决上述问题，近日，岛津公司在中国市场推出了岛津独有的LCMS-IT-TOF 的新应用系统&mdash &mdash 二维液质杂质鉴定系统。通过使用岛津二维液质杂质鉴定系统，无需改变原先的流动相分离条件，就可以将目标杂质从一维色谱中收集下来，在二维色谱中直接使用挥发性流动相进行MS 分析。如果同时配备IT-TOF，则可以通过多级高分辨质谱进行精确定性分析。 2D LC/MS 杂质鉴定系统流路图 二维液质杂质鉴定系统是基于Prominence 设计、用于LCMS-IT-TOF 前端的应用系统，配置包括LCMS-IT-TOF，Prominence 系列液相单元以及 &ldquo 二维液质杂质鉴定系统启动包&rdquo 。启动包中包括二维液相色谱质谱联用的控制软件及整套连接管路。 本系统特长 1）无需改变分析方法无需改变原有分析方法，系统就可以通过一维色谱分离，将目标杂质组分导入样品环；然后，二维色谱分离目标杂质，并通过提供准确和多级（n³ 2）的质谱数据来达到鉴别杂质的目的。 2) 二维方式实现全自动切换当液相色谱分析使用非挥发性盐流动相（如磷酸盐缓冲液），转换为液质联用分析时，需将流动相转换为挥发性流动相（不使用缓冲盐或使用挥发性缓冲盐）以适应大气压离子源。而本系统允许在一维分析中使用非挥发性盐流动相，在二维液质分析中使用挥发性流动相，自动实现流动相的在线改变。 3）可通过专用软件轻松使用该系统二维色谱分析通常需要复杂的指令程序来控制切换阀以收集目标杂质。在此系统中，通过简单的输入杂质保留时间，即可以自动创建时间程序来实现阀的切换等动作。当杂质的保留时间未知或者因为分析条件变化而改变时，也可手动控制阀来实现切换。 有关详情，敬请咨询岛津公司 · 北京分公司 (010) 8525-2310/2312· 浦西分公司 (021) 2201-3888· 广州分公司 (020) 8710-8661· 四川分公司 (028) 8619-8421· 沈阳分公司(024) 2341-4778· 西安分公司(029) 8838-6350· 乌鲁木齐分公司(0991) 230-6271· 昆明分公司(0871) 315-2986· 南京分公司(025) 8689-0258· 重庆分公司(023) 6380-6068· 深圳分公司(0755) 8287-7677· 武汉分公司(027) 8555-7910· 河南分公司(0371) 8663-2981 岛津用户服务热线电话:800-8100439 400-6500439 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所为扩大中国事业的规模，于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司。 目前，岛津企业管理（中国）有限公司在中国全境拥有13个分公司，事业规模正在不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心；覆盖全国30个省的销售代理商网络；60多个技术服务站，构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。 岛津作为全球化的生产基地，已构筑起了不仅面向中国客户，同时也面向全世界的产品生产、供应体系，并力图构建起一个符合中国市场要求的产品生产体制。 以&ldquo 为了人类和地球的健康&rdquo 为目标，岛津人将始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn/an/ 。

9月16日，主题为“创新驱动精准药物分析、保驾护航药品质量安全” 的《中国药学杂志》岛津杯第十三届全国药物分析优秀论文评选交流会（以下简称为岛津杯药分大会）经过两天非常紧张充实的日程后在成都圆满落幕。本次会议共收到论文近二百篇，近百位论文代表分别在大会、分论坛、学生论坛上进行了交流。论文评选专家组本着公开、公平、公正的原则，根据会议交流论文的科学性、先进性、实用性及现场报告的表达水平等方面进行打分评选，并在大会闭幕式上公布了获奖结果（获奖结果请参照本文附件）。评选专家对最终评选出的高水准优秀论文倍感欣慰，表示本次岛津杯药分大会取得了丰硕成果。大会闭幕式现场传真 中国药学杂志社编辑出版部戴罡副主任主持大会闭幕式 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所王琰教授宣布评奖规则 西安交通大学药学院王嗣岑副院长宣布大会优秀论文评选结果。中国食品药品检定研究院王莹等人的《黄芪多糖对照品标化方法研究》、海军军医大学原第二军医大学药学院陈啸飞等人的《基于APTES共价修饰MCF7细胞膜色谱固定相和全二维色谱系统的元胡抗乳腺癌活性成分筛选》、 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所、香港中文大学生物医学学院温宝莹等人的《新型多肽探针结合Maldi-TOF技术用于早期结直肠癌诊断关键分子的鉴定》荣获一等奖。同时还评选出大会优秀论文二等奖六名、三等奖十名。西安交通大学药学院王嗣岑副院长宣布大会优秀论文评选结果 大会优秀论文三等奖获得者 大会优秀论文二等奖获得者 大会优秀论文一等奖获得者 清华大学化学系林金明教授宣布大会学生论坛优秀论文评选结果。中国食品药品检定研究院郭晓晗等人的《UPLC/Q-TOF-MS结合主成分分析法用于鹿茸及其混伪品种的鉴别》荣获一等奖。同时还评选出学生论坛优秀论文二等奖二名、三等奖五名。 清华大学化学系林金明教授宣布大会学生论坛优秀论文评选结果 学生论坛优秀论文三等奖获得者 学生论坛优秀论文二等奖获得者 学生论坛优秀论文一等奖获得者 大会优秀论文获得者代表潘利斌发表获奖感言 学生论坛优秀论文奖获得者代表郭晓晗发表获奖感言 在大会闭幕式上，岛津企业管理（中国）有限公司分析测试仪器市场部吕冬部长发表致辞，对本次岛津杯药分大会的成功举办表示祝贺。他在致辞中强调岛津公司近年来开发出一系列业内独一无二的创新产品以及提供各个应用领域的全面应对方案，为科学研究提供了更多的可能性，为实现“精准药物分析”，为“药品质量安全”保驾护航。随后，中国食品药品检定研究院中药民族药检定所所长、中国药学会药物分析专业委员会主任委员马双成研究员发表致辞，他在致辞中首先赞扬了本届岛津杯药分大会取得的可喜成果，并号召药分领域的研究人员继续努力创新，不断开发出新理论、新方法，并转化为扎根大地的应用成果，开创药分领域的大好局面，书写更辉煌的篇章。他在致辞中再次感谢岛津公司对本次岛津杯药分大会的全力配合以及所做出的精心策划与准备。已连续成功举办了十三届的岛津杯药分大会紧扣学科热点和焦点问题，突出学术交流功能，对促进药学学科的发展发挥了重要作用，构建起药物分析学科的重要学术交流平台。岛津企业管理（中国）有限公司分析测试仪器市场部吕冬部长发表致辞 中国食品药品检定研究院中药民族药检定所所长马双成研究员发表致辞 本届大会与会者合影留念附件 《中国药学杂志》岛津杯第十三届全国药物分析优秀论文评选交流会大会论文评选结 果 三等奖 Caco-2细胞体外吸收模型的建立及验证吕晓君1，曹易丹2，何开勇11. 湖北省食品药品监督检验研究院，湖北武汉 430064；2. 湖北 中医药大学，湖北武汉 430065质谱动力学方法分离他达拉非及其手性异构体汪亚丽，王鹭，陈晓蕾，康玉，曾苏?(浙江大学药学院，杭州 310058)葡萄球菌属不同靶基因序列种水平鉴定能力的比较评价研究宋明辉，李琼琼，冯震，范一灵，刘浩，杨美成*上海市食品药品检验所，上海，201203手性LC-MS/MS法测定人血浆中安纳拉唑对映异构体：(R)-安纳拉唑 体内构型转化研究唐崇壮1，戴晓健1，张逸凡1，钟大放1，陈笑艳1*1.中国科学院上海药物研究所，上海200120高效体积排阻色谱法测定头孢噻肟钠及其制剂中的聚合物杂质侯玉荣1，赵丽丽1,2，袁耀佐1*，张玫1，杭太俊2*，樊夏雷1，赵 述强31.江苏省食品药品监督检验研究院，南京210019；2.中国药科大学 ，南京210009；3.中国医药城，泰州225300在线二维液相色谱-离子阱-飞行时间质谱(2D LC-IT-TOF MS)分离 鉴定头孢匹胺药典条件下检出的有关物质结构徐雨1，王建浙江工 业大学，杭州310014；2.浙江省食品药品检验研究院， HPLC用哈西奈德标准品的赋值及不确定度评定梁 静* 1，21.重庆市食品药品检验检测研究院，重庆401121(2.重庆市药物过程与质量控制工程技术研究中心，重庆 401121了哥王抑菌谱效关系研究魏岚1，高广慧2，荚丽丽1，王小波1，苏昕1，孙立新1*1沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016，2辽宁省食品检验检测院，辽宁 沈阳 110020A431细胞膜色谱法筛选铁棒锤中的潜在抗肿瘤活性成分胡琪1,2，卜羽思1,2，解笑瑜1,2，王嗣岑1,2*1西安交通大学医学部药学院，陕西 西安710061；2陕西省心血管 药物工程技术研究中心，陕西 西安710061UPLC-MS/MS法测定牛肺表面活性提取物中四环素类抗生素的残留李珉 侯金凤 李文东 车宝泉 王俊秋*北京市药品检验所，北京 102206二等奖 大鼠口服朱砂与柏子养心丸后汞的全血毒代动力学陆宇婷，汪生，杨丹亿，宋晓妮，宋敏，杭太俊*(中国药科大学，南京 210000)UPLC-QTOF-MS结合主成分分析法用于穿山甲种属鉴别的研究刘潇潇1，程显隆2，李华1，黄国凯1，魏锋2，林锦锋1，罗卓雅1 ﹡，马双成2﹡1. 广东省药品检验所，广州 510180； 2. 中国食品药品检定研究 院，北京 100050基于纳米金技术高灵敏可视化检测IL28B多态性的新方法盛楠1，王建平1，邹秉杰2，宋沁馨3，周国华1,21. 中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京210009；2.南京 军区南京总医院药理科，江苏南京 210002； 3.中国药科大学药学院，江苏南京 210009糖谱法结合多元色谱法比较铁皮石斛功能性多糖结构特征赵静1*，陈凌霄1a，邓勇1a，韩邦兴1,2a，陈存武2，吴定涛1， Cheong Kit-Leong1，陈乃福2*，李绍平1*(1 澳门大学中药质量研究国家重点实验室，澳门大学中华医药研 究院，澳门特别行政区 999078 2生物与制药工程学院，皖西学院，六安，237000常压敞开式质谱在药物分析中的研究与应用刘阳1，刘宁1，赵庄2，欧阳津3*，何兰中国食品药品检定研究院，北京 100050广西壮族自治区食品药品检验所，南宁，530021北京师范大学，北京，100875磁性氧化石墨烯富集细胞外排药物的质谱实时检测研究李敏，李海芳，郑永赞，王诗琦，林金明*清华大学化学系，微量分析测试方法与仪器研制北京市重点实验室 ，北京100084一等奖 黄芪多糖对照品标化方法研究王莹1,2，王赵1，安锦华3，王亚丹1，金红宇1*，马双成1*，倪健21，中国食品药品检定研究院，北京100050；2，北京中医药大学，北京100029；3，美国泛华医药有限公司基于APTES共价修饰MCF7细胞膜色谱固定相和全二维色谱系统的元 胡抗乳腺癌活性成分筛选陈啸飞1，王晓宇1，丁璇1，柴逸峰 ,*，洪战英1，*海军军医大学原第二军医大学药学院新型多肽探针结合Maldi-TOF技术用于早期结直肠癌诊断关键分子 的鉴定温宝莹1，黄敏1，潘利斌1，丛林1，曹之宪 2，王琰1*1中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所 天然药物活性物质 与功能国家重点实验室，北京，100050；2 香港中文大学生物医学学院, 香港学生论坛 三等奖 基于UPLC/Q-TOF-MS对桂枝茯苓胶囊体内外化学成分及代谢物的鉴定程烨哲1，张瑜2，赵龙山2，陈晓辉2 *( 1. 沈阳药科大学中药学院，沈阳110016；2. 沈阳药科大学药学院，沈阳110016 )基于生物发光共振能量转移的蛋白质检测阵列传感器卢辰玮 ，魏为力*，夏之宁重庆大学药学院和创新药物研究中心，重庆，401331文多灵对大鼠肝微粒体P450酶的抑制作用张玉倩，穆希岩，苑霖，王巧*，张兰桐*河北医科大学药学院药物分析教研室，石家庄 050017Supercritical Fluid Chromatography Using2 Methacrylate-Based Monolithic Column for the3 Separation of Polar AnalytesYang Huang1,2, Marianne Fillet1,2, Jacques Crommen1,2, Zhengjin Jiang1 51 8 Institute of Pharmaceutical Analysis, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou,9 Guangdong, 510632, China2 10 Laboratory for the Analysis of Medicine, Department of Pharmaceutical Sciences, CIRM,11 University of Liege, CHU B36, B-4000 Liege, Belgium蘑菇基质衍生的磁性多孔碳作为仿生氧化酶比色测定血浆样品中的 谷胱甘肽余佩，刘瑞林*，王铭婵，陈国宁，王燕，舒花，常春，傅强 *西安交通大学药学院，西安710061)二等奖 栀子豉汤对谷氨酸诱导PC 12 细胞凋亡的保护作用姚媛1,2，果卉1，马鑫1，李腾1,3，周婷婷1*1. 第二军医大学药学院，上海市药物中药代谢产物研究重点实验 室，上海 200433；2. 安徽中医药大学药学院，合肥 230012；3. 92154部队医院，烟台 264680基于特异糖类成分测定的枸杞质量评价张菀鑫，刘鑫，范建红，马双成，李绍平*，赵静*澳门大学中华医药研究院中药质量分析国家重点实验室一等奖 132UPLC/Q-TOF-MS结合主成分分析法用于鹿茸及其混伪品种的鉴别郭晓晗，程显隆＃，魏锋*，马双成*中国食品药品检定研究院，北京100050关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

p　　药物杂质是活性药物成分或药物制剂中不希望存在的化学成分。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。/pp　　因此，杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度，这一研究贯穿于药品研发的整个过程。/pp　　2017年7月19日，仪器信息网将组织举办“化学药物杂质研究及检测技术”网络主题研讨会，此次会议中赛默飞应用工程师侯朋艺将带来《基于Orbitrap技术的药物杂质定位及确证》的报告。/ppstrong　　报告摘要：/strong/pp　　1. 高分辨质谱仪用于杂质鉴定的优势：Orbitrap高分辨质谱仪具有确定化合物分子式的能力，同时具有高灵敏度用于检测低含量物质，所以在药物杂质分析应用中发挥重要的作用；/pp　　2．Mass Frontier软件在结构解析中的应用：Mass Frontier软件可以帮助科研人员快速将杂质定位并进行碎片信息归属；/pp　　3. DGLC-MS技术在杂质分析中的应用：为提高样品保留和改善分离，通常在流动相中加入缓冲盐和离子对试剂，这时会采用二维液相与质谱相连，改善流动相和质谱兼容性问题。/pp　strong　报告人简介：/strong/pp 侯朋艺，博士，毕业于沈阳药科大学药物分析学专业，目前就职于赛默飞世尔科技（中国）有限公司，担任应用工程师。拥有8年色谱质谱应用经验，主要致力于药物杂质分析、代谢产物和未知物鉴定等方面的应用方法开发和技术支持工作。/pp　　欲了解本次会议的详细日程请点击：/pp　　http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug//pp style="text-align: center "a title="" href="http://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/ChemicalDrug/" target="_blank"img title="点击参会.gif" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201707/noimg/fae887c6-7b2d-41f8-9b5d-d5d20ba56eab.jpg"//a/pp /p

《中国生物工程杂志》(CHINA BIOTECHNOLOGY)是国家一级学会——中国生物工程学会会刊，月刊，创刊于 1976 年，由中国科学院主管，科技部中国生物技术发展中心、中国生物工程学会和中国科学院文献情报中心共同主办。　　《中国生物工程杂志》是《中国核心期刊要目总览》核心期刊、中国科技论文统计源期刊(中国科技核心期刊)和中国科学引文索引(CSCD)核心期刊，并被多个国内外重要检索系统收录。　　《中国生物工程杂志》拟于 2023 年上半年出版“质谱技术临床应用专辑”。本期专辑由白求恩精神研究会检验医学分会董书魁主任担任执行主编，马庆伟、贾辰熙、宋文琪、李维、王晓东等质谱技术领域专家担任副主编，现邀请生物医学相关领域科研工作者投稿。　　征稿栏目：研究报告、技术与方法、综述等征稿主题：　　1、质谱技术发展历程　　2、质谱技术在精准医学的应用进展　　3、质谱技术在临床医学与基础医学研究中的应用　　4、质谱技术与精准用药指导　　5、质谱技术与微生物检测　　6、质谱技术与微量元素检测　　7、质谱技术临床应用专家共识，等　　投稿方式：请将投稿发送至邮箱：biodata@sina.com，邮件主题请标明“质谱技术临床应用专辑稿件——稿件名称”。通过初审后的稿件将通知作者正式网上提交，并组织开展同行评审。稿件写作格式请登录期刊网站 www.biotech.ac.cn，查看《中国生物工程杂志投稿须知》。　　投稿截止日期：2022 年 12 月底。　　《中国生物工程杂志》编辑部　　2022 年 9 月 30 日

导读2021年欧洲药品质量管理局（EDQM）发布：四氮唑环的沙坦活性物质中存在致突变性叠氮杂质的风险，并根据ICH M7的要求对数据进行审核，确保叠氮杂质的水平低于毒理学关注阈值（TTC）。其后某国际医药公司因叠氮杂质而被召回多批厄贝沙坦药物。沙坦中叠氮类杂质，是继亚硝胺类杂质后又一类需重点关注的基因毒性杂质。 叠氮杂质的由来叠氮化合物是医药行业中常见的化工原料，通常作为起始物料、反应试剂或中间体存在于药物合成过程中，在厄贝沙坦的合成中，通常需要使用三丁基叠氮化锡或叠氮化钠以形成药物结构中的四唑环，如厄贝沙坦原料药中的4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-氰基（AZBC）、5-[4’-(叠氮甲基)[1,1-联苯]-2-基]-2H-四氮唑（MB-X），见下图。 分析方案l 两种叠氮化合物分析采用岛津超高速LC-MS/MS技术，可分别建立快速、稳定、高灵敏度的叠氮化合物AZBC、MB-X的分析方法。 超高效液相色谱-质谱联用仪 AZBC和MB-X的线性范围分别为0.25ng/mL-25 ng/mL和1 ng/mL-75 ng/mL，且线性回归系数R20.999，各标准点校准误差均在±5%以内。 空白厄贝沙坦样品分别加入低、中、高三种不同浓度的标准溶液，AZBC的回收率在95.97%~100.55%之间，MB-X的回收率在103.53%~111.82%之间。 AZBC和MB-X加标回收率 l 岛津遗传毒性杂质解决方案近年来，随着药物杂质分析研究的不断深入，新遗传毒性杂质不断发现，已上市药品中因痕量遗传毒性杂质残留而发生大范围的召回事故，如N-亚硝胺类、磺酸酯类等基因毒性杂质给制药企业带来巨大经济损失。岛津紧跟法规动态，在相关遗传毒性杂质分析检测方面积累了丰富的经验，目前已发布多份关于遗传毒性杂质的解决方案，具体内容可关注“岛津应用云”—方案下载—应用文集，敬请下载。 结语在化学药物研发和生产过程中，杂质分析一直是重要而关键的检测领域，岛津一直积极响应和应对行业最新动态，积极参与新化合物、新药物杂质、新法规指南等分析方法的开发和研究，及时为客户提供完整、准确的应对解决方案，助力客户掌握行业最新的检测技术。 撰稿人：孟海涛 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

杂质控制是药品质量控制的核心内容之一，杂质研究及控制是药品安全保证的关键要素。我国药物杂质研究水平仍处于起步阶段，与国际前沿杂质研究相比呈现相对滞后的态势。国际上杂质研究不断吸纳分析科学成熟的新成就，分析仪器越来越专业化，联用技术越来越成熟，各类数据库越来越丰富，联机智能化解析系统越来越普及，为杂质研究提供了更为完善的利器。为助力我国药物杂质研究水平的快速提升，为期两天的“2017药物杂质研讨会苏州论坛”于11月2日在苏州市吴宫泛太平洋酒店开幕，多位业界权威专家与超过百位的与会者就药物杂质的研究方法与策略、申报和案例展开了深入探讨。本论坛由中国药学会制药工程专委会、美中药协中国分会 (SAPA - China)联合主办。岛津公司倾情赞助并承办了此次论坛。“2017药物杂质研讨会苏州论坛” 于11月2日在苏州市吴宫泛太平洋酒店开幕 论坛现场传真在论坛开幕上，中国药学会制药工程专委会主任委员俞雄先生首先发表致辞为论坛的召开送上祝福。他在致辞中详细介绍并解读了近期国家重磅出台的一系列医药领域相关新政，指出这些新政的推出令我国医药领域迎来了创新发展的大好局面。他在致辞中强调为进一步提升药物杂质分析水平，先进的分析方法与分析工具必不可少，期待通过此次论坛的举办能够促进药物分析技术的发展。在致辞的最后，他特别感谢岛津公司对会议举办的赞助支持。 随后，岛津公司分析仪器事业部吴彤彬事业部长发表致辞。他在致辞中谈到，岛津公司与医药行业专家用户密切沟通，倾听用户声音，开发出一系列具有世界领先水平、独具特色的药物分析工具与应用方法。当今，药物杂质分析重要性日益增加，好的分析工具与方法已成为推进医药行业发展的重要因素。在致辞的最后他预祝论坛获得圆满成功。华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士介绍了美中药协创建发展的历程和近年来为促进医药和生物技术的发展、促进美中生物医药科技和商业领域的合作与交流以及协助会员事业发展而开展的卓有成效的活动。他特别感谢岛津公司为美中药协举办的多个活动所给予的大力度支持。 中国药学会制药工程专委会主任委员俞雄先生发表致辞岛津公司分析仪器事业部吴彤彬事业部长发表致辞华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士介绍美中药协简短的开幕式结束后，论坛进入大会报告环节。首先由浙江大学求是特聘教授、博士生导师潘远江先生做了题为《现代分离分析技术在药物研究中的应用》的演讲。潘教授在演讲中首先介绍了现代质谱技术的发展与应用成果，其中涉及到了诺贝尔化学奖获得者岛津公司职员田中耕一先生的研究成就以及岛津公司先进的高端质谱仪的优异性能。潘教授在演讲中基于其长期从事有机分析、药物分析与质谱分析等领域的研究所获得的丰富科研成果为与会者详尽介绍了液质联用技术、现代逆流色谱技术等在药物杂质研究中的最新应用和发展趋势。潘教授的演讲引起与会者的热烈反响，双方召开了深入探讨。浙江大学求是特聘教授、博士生导师潘远江先生做演讲潘教授的演讲引起与会者的热烈反响大会报告环节，岛津分析应用支持中心姚劲挺经理做了题为《现代色谱及其联用技术在药物杂质分析中的应用》的演讲。他在演讲中详细介绍了岛津多种先进的药物杂质分析技术与应用。演讲内容包括：LC/LCMS在药物杂质分析领域的新技术：方法开发系统，用于SFC/LC杂质分析方法快速开发，兼容超临界色谱和液相色谱；高效能制备纯化系统，提高杂质制备效率；鬼峰捕集柱，解决流动相本底干扰，确保得到准确的杂质定量分析结果；二维杂质鉴定系统，用于实现不挥发性缓冲液流动相条件下直接进样进行杂质液质联用分析；三重四极杆液质联用仪进行基因毒性杂质定量分析技术等。岛津分析应用支持中心姚劲挺经理做演讲 与会者和姚劲挺经理探讨技术细节问题随后，华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士做了题为《药物杂质结构快速解析的策略：运用LC-MSn分子指纹谱技术与合理的药物强降解研究的组合策略得到高可信度的杂质结构》的演讲。他在演讲中指出，当前各国药政部门对药物杂质研究的要求越来越高，如何开展好这项研究尤其是降解杂质的研究是本讲座的重点所在。如何将强降解研究做好还存在很多误区，对此，他结合其丰富的研究成果详尽讲述了运用LC-MSn分子指纹谱技术与合理的药物强降解研究的组合策略，快速得到高可信度的杂质结构和杂质的形成机理。华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士做演讲在论坛首日的最后一个演讲是华海药业高等分析技术中心副主任、公司原料药分析总监助理朱文泉先生做的题为《药物杂质研究的申报要求与基本思路》的演讲。在演讲中，他剖析了当前药物申报在杂质研究中遇到的一些常见问题以及结合丰富的案例说明了如何满足注册申报的要求。他指出有效、全面、系统的开展药物的杂质研究变的尤为重要，为保证药品质量安全性，杂质研究也正发挥着越来越重要的作用。华海药业高等分析技术中心副主任、公司原料药分析总监助理朱文泉先生做演讲 论坛报告环节结束后，组委会特别安排了与参会者互动时间。演讲嘉宾和与会者就药物杂质的研究方法与策略、申报和案例展开了深入探讨。现场气氛非常热烈。演讲嘉宾和与会者展开了深入探讨，现场气氛非常热烈李敏博士和岛津公司分析仪器事业部刘兵经理（左）主持了今天的论坛论坛次日将有如下演讲，敬请继续关注后续报道。 王玉博士，江苏省药检院原副院长, 国家药典委员会理化专业委员会委员 演讲题目：有关物质分析方法建立和验证 李敏博士，华海药业副总裁, 中国药学会制药工程专委会委员 演讲题目：药物降解化学与药物降解杂质的研究 黄伟新博士，资深药物分析专家, CMC和CGMP法规独立顾问 演讲题目：如何确保分析实验室的数据完整性 张袁超博士，前FDA临床药理高级审评员 演讲题目：从新药临床试验申请（IND）到新药报批（NDA）：美国新药申报中FDA对药物有关物质的要求 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

p　　国内近些年之所以专注于杂质研究(尤其是有机杂质)、并逐渐呈现“面面俱到、尽善尽美”之态势，盖因大部分研发者认为杂质与药物不良反应息息相关，并习惯性地认为“杂质越小/越少、临床不良反应发生几率就会越小/越少”，进而在进行杂质研发与控制时陷入“精益求精、追求完美”的学术思维窠臼。殊不知，药物不良反应与杂质的关联性并非想象得那样密切，甚至是基本无关。br//pp　　在ICH组织于2002年9月12日颁布的《疗效--M4E(R1)人用药品注册的通用技术文档：模块2的临床回顾和临床概述与模块5：临床研究报告》中有如下阐述：“对看起来与药物有关的较常见的不良反应(例如，显示出剂量-效应和/或药物和安慰剂组发生率明显差异的事件)，应对下列相关因素给予更多关注。这些因素包括：剂量 单位剂量 给药方案 疗程 总剂量 人口统计学特征 联合用药 其他基础特征 效能特性 药物浓度。”可见，药物不良反应主要与主成分的不合理使用和患者个人体质差异相关，而与杂质无关。/pp　　下面笔者解读不同给药方式下杂质与药物不良反应间的关系：/pp　　1口服给药/pp　　此种给药方式使得药物在进入人体血液循环系统过程中具备了最为坚固的消化道屏障，因此这是一种最安全的给药方式，适量的杂质几乎不会带来安全性问题，临床不良反应多为药物自身引起。因为“是药三分毒”，当用法用量不当、超出安全用药浓度上限时，将对人体带来伤害、产生不良反应(如治疗窗狭窄药物就常发生此情形)。这些不良反应均是主成分所为，而非杂质所为。/pp　　而目前我国此类药物的主要问题是：部分仿制药质量与原研药存在较大差距，此差距是对于各种患者体内生物利用度的差距，绝非杂质差距 而生物利用度又与体外溶出行为密切相关。国家食品药品监管总局自2008年起开展“国家药品评价性抽验”工作至今，已发现国内已上市的部分口服固体制剂体外多条溶出曲线与原研制剂具有显著性差异，这也为临床差距提供了强有力的佐证。/pp　　至于少量杂质会阻碍药物靶点/结合点、影响药物有效性的观点，笔者认为这是没有任何根据的臆断。/pp　　2静脉滴注给药/pp　　很多同仁认为，静脉滴注给药方式已无生物利用度问题，此时不良反应与杂质密切相关，故应着重关注。其实这种认知是偏颇的。/pp　　静脉滴注给药方式使得药物进入人体封闭血液循环系统过程中，外来物质一股脑儿地侵入，此时人体必然产生应激反应，其中呈现出的不良反应强弱和患者的身体机能与主成分自身毒性/用法用量息息相关，与杂质基本无关。因此，此种给药方式带来的不良反应是必然存在的。虽然这些不良反应为“小概率事件”，但由于其发生率依然远高于肌肉注射和口服给药方式，所以世界卫生组织早在多年前就已制订“能吃药不打针(系指肌肉注射，此时存在肌肉组织屏障)、能打针不输液”的用药准绳。/pp　　然而过去的十多年间，我国临床用药由于某些主观因素，导致大量无序地使用静脉滴注给药方式，且还往往使用至最高剂量与频次，这就使得临床不良反应发生率无限增高，最终使得“小概率事件”在某种程度上变成了“大概率事件”。/pp　　但令人遗憾的是，在探求注射剂不良反应根源时，很多专家将其归咎于杂质，并逐渐形成一种思潮，于是自2008年起拉开了对杂质研究的大幕：科研立项、投入巨资，并购买大量高精尖设备，甚至很多科研工作者已趋于吹毛求疵之状态。/pp　　此外，2002～2006年间，很多五类“改装”仿制药堂而皇之上市 同时，我国药物上市后的再评价也很不到位，使得因药物自身毒性、只能采取口服给药方式的药物，在我国却长期采用注射给药方式，结果导致不良反应发生率较高。/pp　　3其他给药方式/pp　　对于如软膏剂、滴眼剂等外用剂型，杂质对于临床而言无足轻重，更是无需投入过多精力去研究。/ppbr//p

11月2日，由中国药学会制药工程专委会、美中药协中国分会 (SAPA - China)联合主办，岛津公司倾情赞助并承办的“2017药物杂质研讨会苏州论坛”在苏州市吴宫泛太平洋酒店进入第二天的日程。业界权威专家继续与超过百位的与会者热议药物杂质的研究方法与策略、申报和案例。论坛现场传真 在论坛次日的大会报告环节，首先由江苏省药检院原副院长、国家药典委员会理化专业委员会委员王玉博士做了题为《有关物质分析方法建立和验证》的演讲。他想演讲中深入介绍了建立有关物质分析方法的基本思路，以及分析方法应满足的要求，并通过对ICH、美国药典和中国药典中有关验证项目和参数的解读，论述了如何对有关物质分析方法进行验证，讨论验证应达到的要求和验证中的注意事项。 江苏省药检院原副院长、国家药典委员会理化专业委员会委员王玉博士做演讲 华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士继首日演讲后，再次做了题为《药物降解化学与药物降解杂质的研究》的演讲。他从药物的结构、与辅料的相容性（对于制剂方法而言）以及相应的降解化学入手，系统地讲述水解降解化学、氧化降解化学、药物与辅料间各种常见的降解化学、并重点介绍各类氧化降解的机理，包括对开发制剂处方有重大影响的药物自氧化化学Udenfriend Reaction。根据每个药物分子的结构，判断其最可能的降解途径，然后设计合理的强降解反应，使得到的降解杂质谱与真实条件下产生的杂质谱最大程度上相似，从而为制剂的设计和高质量的指示稳定性分析方法的开发提供坚实的基础。通过对药物降解化学的理解使设计的制剂处方具有满意的稳定性，是质量源于设计（QbD）理念的一个具体表现。华海药业副总裁、中国药学会制药工程专委会委员李敏博士做演讲 随后，资深药物分析专家、CMC和CGMP法规独立顾问黄伟新博士做了题为《如何确保分析实验室的数据完整性》的演讲。他在演讲中首先指出近几年来，国外有关法规部门在CGMP检查和PAI审计期间已经观察到一些国内制药企业严重涉及数据完整性的GMP违规。这些数据完整性相关的违规会导致了法规部门对某些企业实施许多监管行动，包括警告信、进口禁令和合意判决，数据完整性的违规会破坏了公司药品质量并严重损害其业务和声誉。在药品生产和实验室检测过程中，数据完整性是其质量控制体系的一个重要环节，确保药品质量安全和有效。也是法规部门监管药物质量和保护大众健康对制药行业管理一个基本要求。他在演讲中例举了审计中观察到一些常见药企数据完整性问题和讨论生产过程和实验室数据完整性的重要性。同时按照CGMP和FDA数据完整性的指导原则探讨了药企怎样按照这个指导原则来完善其数据完整性，并基于风险的策略预防和有关数据完整性问题应采取哪些有意义和有效的措施去管理生产和QC实验室数据。资深药物分析专家、CMC和CGMP法规独立顾问黄伟新博士做演讲 前FDA临床药理高级审评员张袁超博士带来了论坛的最后一个演讲《从新药临床试验申请（IND）到新药报批（NDA）：美国新药申报中FDA对药物有关物质的要求》。他在演讲中从临床前毒理学及临床安全性的角度，讨论了FDA在审核相关原料药方面的监管要求。结合CMC资料的法规要求，讨论了从最初的IND（新药临床试验申请）启动，经过临床研究各阶段，直至NDA（新药上市许可申请）申报，这当中各个不同阶段所采用的药物开发策略。并讨论了FDA关于IND/NDA的一般法规政策以及与FDA审评部门的沟通环节，包括会议及信息交流情况。前FDA临床药理高级审评员张袁超博士做演讲 在论坛次日，专家和与会者继续热议药物研究的新方法关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

结论分析工作者在药物的有关物质高效液相色谱法的方法开发和检查，应对检验过程中出现的杂质峰予以重视，以免出现误判。结果易被误认为是有关物质的峰包括溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，本次将举例说明并对这些峰的形成原因进行简单分析。根据药品注册的国际技术要求中杂质的含义，杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。有关物质是杂质的一种，主要是指有机杂质，它可能是原料药合成过程中带入的原料药前体、中间体、试剂、分解物、副产物、聚合体、异构体以及不同晶型、旋光异构的物质，也可能是制剂过程或是在贮藏、运输、使用过程中产生的降解物。有关物质的检查方法很多，主要有薄层色谱法、高效液相色谱法（HPLC法）、气相色谱法和紫外分光光度法等。其中，HPLC法由于分离效果好、专属性强、灵敏度高，在有关物质检查中最为常用。在采用HPLC法对药物进行有关物质分析时，一般要求考察最大杂质峰面积或各杂质峰面积的和，将其与对照溶液的主峰面积（主成分自身对照品法）或总峰面积（面积归一化法）比较，规定应不超过某一特定的数值。但在实际检验过程中，排除配样引进或者是柱子没冲干净这些因素外，色谱图上仍然会出现保留时间较弱的峰，易被误认为是杂质峰，从而造成结果的误判。笔者结合日常检验工作和相关文献，选取了几个具有代表性的品种，将这些易被误认为是杂质峰的峰归纳为溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，并对这些峰的形成原因进行分析，以期对药物的有关物质HPLC方法的研究和常规检查提供参考。1. 溶剂峰在HPLC法中，由于溶解对照品或供试品的溶剂和流动相在某一波长的吸光值不一样，因此产生了吸光值的变化，表现为出现溶剂峰。溶剂峰可能是正常形状的峰，也可能是倒峰，还有可能是一组奇形怪状的峰。减小该类溶剂峰最有效的方法是使用流动相作为溶剂溶解样品，这样既可以避免样品溶剂和流动相之间任何强度或黏度的不匹配，也可以减少样品分析时基线的漂移。此外，值得注意的是，在进行有关物质分析时，要等基线平稳后，再进空白溶剂。一般进样2次，计算供试品溶液的杂质峰时，溶剂峰位置的峰是不参与计算的。2. 有机酸盐峰《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020年版（二部）采用HPLC法对苯磺酸氨氯地平的有关物质Ⅱ进行控制。以甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液（取三乙胺7.0 mL，加水至1000 mL，用磷酸调节pH值至3.0±0.1）（35:15:50）为流动相，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，检测波长为237nm。标准规定：氨氯地平杂质I峰的峰面积乘以2与其他各杂质峰面积的和应不得大于对照溶液主峰面积的（0.3%）。实际检测时，氨氯地平的出峰时间为17.5min，但是在溶剂峰出峰的位置有响应较高的峰（保留时间3.0min），色谱图见下图。若将该峰判定为杂质峰，则会出现有关物质超标的情况。将苯磺酸配制成一定浓度进样后最终确定该峰为苯磺酸的峰。也有研究采用液相色谱-四级杆飞行时间质谱联用对苯磺酸的出峰予以确证。苯磺酸为一元有机酸，其pKa为0.7，在通常的流动相pH范围内，苯磺酸氨氯地平主要解离为氨氯地平阳离子（被质子化）和苯磺酸阴离子（C6H5SO3-），因此，苯磺酸氨氯地平会出现两个峰，一个是苯磺酸（保留时间较短），一个是氨氯地平。同时，研究表明，采用反相HPLC法同时测定复方感冒药中的多种成分时，对马来酸氯苯那敏色谱峰的识别易出现判断错误，将马来酸的峰误认为是马来酸氯苯那敏。马来酸为二元有机酸，其pKa分别为2.00和6.26，在通常的流动相pH范围内，马来酸氯苯那敏主要解离为氯苯那敏阳离子（被质子化）和马来酸阴离子（HOOCCH=CHCOO-），因此，马来酸氯苯那敏也会出现两个峰。在色谱系统开发过程中，一般会调节流动相pH，与目标化合物pKa相差2个单位以上，使药物全部解离或结合，这样才能准确定量。对于带有机酸根的化合物的液相检测，比如马来酸氯苯那敏、富马酸喹硫平、苯磺酸氨氯地平，在选择的流动相pH条件下，若目标化合物以离子型存在，则马来酸、苯磺酸和富马酸等有机酸也会以盐的形式存在，这些有机酸因含有共轭结构均有紫外吸收，从而在液相条件下也会出现一个色谱峰。因此，做此类物质的有关物质和含量测定时就应注意，不应将有机酸的峰误认为是杂质峰，或者是将有机酸的峰误认为是目标化合物的峰，造成结果的误判。3.无机酸盐峰《中国药品标准》采用HPLC法检测盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的有关物质。以硫酸铜D-苯丙氨酸溶液（取D-苯丙氨酸1.32g与硫酸铜1g，加水1000mL溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5）-甲醇（82:18）为流动相，检测波长为293nm。标准规定，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。实际分析时，在3.3min出现一个很大的峰，色谱图见下图 。经过分析，认为与盐酸稀释后进样的峰位相同，因而在计算有关物质时不应将该峰误认为是杂质峰。笔者在参与针对新版药典用的氢溴酸右美沙芬化学对照品的标化工作中，参照《中国药典》 中氢溴酸右美沙芬胶囊含量测定的方法，对氢溴酸右美沙芬进行有关物质检查，流动相为乙腈－磷酸盐缓冲液（取磷酸和三乙胺各5mL，加水至1000mL）（28:72），检测波长220nm，实际检测时发现在2.5min出了一个很大的色谱峰。为了验证该峰，用溴水稀释后直接进样分析，结果在同样位置出峰。见下图。因此，在结果判定时，应注意不要误将该峰归纳入杂质峰。类似于含有有机酸的药物，含有无机酸的药物在通常的流动相pH条件下也均会发生解离，以盐形式存在的化合物进入液相系统后会以游离碱的形式存在，盐酸和氢溴酸是强酸，也在流动相里解离形成氯离子和溴离子。在对不同水中氯离子含量的比对分析中，用1cm的石英比色皿，取一定浓度的氯化钠标准溶液作为待测液，采用紫外-可见分光光度计，扫描范围280~350nm，确定了氯离子在波长为308.7nm左右处有最大吸收。研究也验证了溴离子在200~220nm波长范围内有较强的紫外吸收。分析原因，可能是氯离子和溴离子有8电子的稳定结构而导致紫外吸收，具体原因还有待进一步分析。4.辅料峰药用辅料是指在药品制剂中经过合理的安全评价的不包括有效成分或前体的组分。例如，在配制注射剂时，可以根据药物的性质加入适宜的辅料，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、组溶剂、抑菌剂和抗氧剂等，注射剂中所用到的辅料应在标签及说明书中说明。对于在HPLC法中会出峰的辅料，在对药物进行有关物质检测时，应扣除辅料峰的影响。《中国药典》收载了利巴韦林原料及利巴韦林注射液，标准规定利巴韦林原料及其注射液中单个杂质的峰面积应不得大于对照溶液主峰面积的0.25倍（0.25%），各杂质峰面积的和应不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。研究发现，采用《中国药典》的方法检查利巴韦林注射液的有关物质时，对于加有氯化钠的利巴韦林注射液而言，氯化钠会在利巴韦林的杂质峰处同样出现吸收峰。文献报道，氯离子在200~220nm范围内有较弱的紫外吸收，而且氯离子在磺酸型阳离子交换柱上存在离子排斥，故氯化钠在色谱柱上基本不保留，对有关物质检查干扰很大，故在有关物质检测时应排除氯化钠峰的影响，或者建议企业在利巴韦林注射液的处方中标注氯化钠的量或不加氯化钠以利于检测。 同时，在对硝酸甘油片有关物质研究中，建立了液质联用法确证了色谱图中保留时间2.8min前的色谱峰为聚维酮K29/32的辅料峰，解决了硝酸甘油片质量标准中有关物质辅料峰的判定和扣除问题。在扣除辅料峰后，3批硝酸甘油片样品的有关物质结果均符合规定，为《中国药典》中硝酸甘油片质量标准修订提供了参考。 此外，《中国药典》收载的阿奇霉素分散片的有关物质检验明确规定了计算时予以扣除相对保留时间0.12之前的色谱峰为辅料峰，必要时应取辅料进行对照。研究表明，罗红霉素分散片中的辅料糖精钠的保留时间受仪器、色谱柱、流动相配比影响不大，在一定的流速范围内只根据保留时间就能很好地对其进行定性，在做有关物质检查时可以直接将其扣除。国家药典委员会药典业化函8号文对杂质峰的问题作了如下规定：“杂质峰不包括溶剂峰和确认的辅料峰，药品说明书应列出制剂中所用辅料名称”。按照理解，已被确认的辅料峰在有关物质判定时不被认为是杂质峰，可以将其扣除。但将其扣除前必须对其进行研究，以确认其确实为某种辅料峰，而非辅料中的杂质峰，如无法确认是何种辅料则无法扣除。笔者建议，在制剂的有关物质方法开发中，也可以避开辅料存在的吸收波长，同时选取主成分和各杂质的特征波长，使辅料无吸收或有较低吸收，以消除或降低辅料峰的干扰；或者更改提取溶剂，利用药用辅料和主药的溶解性差异，在充分了解辅料和主药理化性质的情况下更换提取溶剂，将辅料峰降至最低干扰，以便可以忽略不计。5. 结语药物中有关物质的研究是药物研发和质量控制的一个重要方面，贯穿于药品研究、生产和储存的整个过程。这就要求分析工作者对检验过程中出现的杂质峰予以重视，以免出现错误的结果。只有这样，才能真正使HPLC法测定有关物质的检验数据准确、可靠。

OLED材料由于具有可视角度大、耗电量低、制造成本低等一系列LCD不可比拟的优点，被业内人士普遍看好。使用OLED材料要求纯度越高越好，而且为了延长显示寿命，研究OLED材料的降解机理以及杂质的表征是非常重要的一项内容。由于OLED材料的种类繁多以及结构相似，使用传统的一些分析手段很难实现分析的目的，而近些来在分析领域越来越流行的超高效液相色谱、超高效合相色谱、飞行时间质谱、离子淌度质谱等技术被国外普遍采用与OLED材料的研究，在本次内容的介绍中将详细介绍这些最新的分析手段如何运用于OLED材料分析以及具有哪些优势，内容包括： 1、超高效合相色谱（UPC² ）用于OLED混晶配方的表征和降解机理的研究2、使用超高效液相色谱质谱联用技术（UPLC/MS)对OLED进行结构确认3、使用离子淌度飞行时间质谱（IMS/QTOF）发现OLED材料的顺反异构体杂质4、其他应用我们期待您的参与和交流！ 讲座时间：2013年10月31日（星期四） 14:30-16:00主讲人：蔡麒，市场发展部经理，沃特世科技（上海）有限公司。报名链接：http://www.waters.com/waters/eventInstance.htm?locale=zh_CN&eiid=134764040

分析仪器产品应用领域广泛，包括电力、冶金、石化、环保等多个行业，其景气程度与宏观经济运行情况相关，受到技术进步、需求升级、政策刺激等多重因素影响，总体波动幅度较小。行业整体的周期性不明显。 分析仪器市场与工业企业固定资产投资相关，不同应用领域有所差别，个别细分市场具有一定的周期性。然而，从整体来看，近年来我国工业固定资产投资持续增加，工业自动化程度不断提高，企业装备持续更新改造升级，分析仪器市场近年来持续增长，无明显周期性特征。A1280机械杂质测定仪符合GB/T511标准,适用于测定石油产品中的各类轻、重质油、润滑油及添加剂的机械杂质的含量。可广泛应用于电力、石油、化工、商检及科研等部门。仪器特点1.数码显示，智能温控表控温2.外观美观，测试方便，性能稳定可靠3.实现按标准要求的升温速率4.仪器主要由玻璃器皿、恒温水浴、真空 泵、电子控温箱组成技术参数工作电源： AC 220V±10%，50Hz水浴加热功率： 1000W水浴控温范围： 室温～90℃内可调水浴温度显示： LED数字显示水浴控温精度： ±1℃漏斗控温范围： 室温～90℃内可调漏斗控温显示： LED数字显示漏斗控温精度： ±2℃环境温度： ≤35℃相对湿度： ≤85％整机功耗： 不大于1200W

日前，国家食品药品监督管理总局发布第五十九期《药品不良反应信息通报》，提醒关注头孢唑林注射剂严重不良反应。　　头孢唑林为&beta -内酰胺类广谱抗生素，为第一代注射用头孢菌素。该药对大多数敏感的革兰阳性球菌与常见的革兰阴性杆菌均有较强抗菌作用。目前，我国批准的头孢唑林注射剂有注射用头孢唑林钠和注射用五水头孢唑林钠两种。　　2013年，国家药品不良反应病例报告数据库共收到头孢唑林注射剂严重病例报告349例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及附件损害，具体不良反应表现以过敏性休克和严重过敏样反应最为突出。同时头孢唑林注射剂临床不合理用药问题依然存在，其中以超适应症用药、单次用药剂量过大表现最为明显。　　根据病例报告数据库信息分析情况，国家食品药品监督管理总局提示：　　1、有关药品生产企业结合品种实际修改完善说明书相关内容，加强上市后药品不良反应监测，做好安全用药宣传和培训，指导临床合理用药。　　2、医护人员关注头孢唑林注射剂严重不良反应和临床合理用药问题，严格按照药品说明书使用，避免超适应症用药、避免单次用药剂量过大等。建议基层医疗机构加强对医务人员临床用药和急救知识的培训，促进合理使用抗生素，保障公众用药安全。　　如需了解详细信息，请登陆国家食品药品监督管理总局网站(http://www.sfda.gov.cn)或国家药品不良反应监测中心网站(http://www.cdr.gov.cn)。　　小贴士：　　1.头孢唑林是什么药品?主要治疗什么疾病?　　头孢唑林是第一代头孢菌素，抗菌谱广，适用于治疗敏感细菌所致的支气管炎及肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染，也可作为外科手术前的预防用药。不宜用于中枢神经系统感染，对慢性尿路感染，尤其伴有尿路解剖异常者的疗效较差，不宜用于治疗淋病和梅毒。国家食品药品监督管理总局批准的头孢唑林制品有注射用头孢唑林钠和注射用五水头孢唑林钠两种，现有数据无法判断二者在安全性上有明显差别。　　2.头孢唑林的严重不良反应主要是什么?　　头孢唑林注射剂严重不良反应/事件系统损害以全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害为主，具体不良反应表现以过敏性休克最为突出。过敏性休克一般累及多个器官系统，发展迅速，若不及时处理，常可危及生命。故在用药过程中应密切监测，如病人出现皮疹，瘙痒、心悸、胸闷、血压下降、意识模糊等过敏性休克的症状，应立即采取有效的急救措施。　　3.头孢唑林注射剂为什么要每日分次使用?　　头孢唑林属于时间依赖性抗菌药物，其抗菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度(MIC)的时间，血药浓度在体内代谢达到最高后慢慢下降，当降至无效浓度时就进行下一次用药，可尽量延长药物在体内的有效浓度时间，起到较好的治疗作用。说明书中规定本品应分次给药，目的是缩短给药间隔时间，使24小时内血药浓度高于致病菌的最小抑菌浓度时间超过60%。　　鉴于头孢唑林达到最小有效浓度后再增加药物浓度也不会提高其抗菌效果，如一次即给予一日总用药量，不仅会使药效降低，还会造成血药浓度过高，增加代谢负担，导致用药风险增加。故在应用本品时，应严格按照说明书要求分次使用。

《科学》杂志网络研讨会系列： 探索从细胞到微孔板到动物的成像技术发展。请于 12 月 7 日在线参加我们的网络研讨会：探索治疗疾病的新药物：小动物活体成像技术在新药研发中的最新应用进展 麻省总医院系统生物学中心Matthias Nahrendorf博士 Charles River实验室分子影像中心主任Patrick McConville 立即注册。按需查看：发现治疗疾病的新药物：发展细胞成像技术发言人：加拿大安大略省哈密尔顿市麦克马斯特大学的 David W. Andrews 博士和爱尔兰都柏林大学的 Jeremy Simpson 博士立即下载。按需查看：发现治疗疾病的新药物：发展测井成像技术发言人：法国巴黎巴斯德研究院的 Spencer Shorte 博士美国北卡罗来纳大学教堂山分校的 Klaus Hahn博士立即下载。随着人们越发重视对基因转译的深入理解，研究疾病的分子机制并将体外模型转化为体内结果的能力体现出了前所未有的重要性。PerkinElmer 在检验分析、成像和信息学方面具有业界领先的解决方案和享有盛誉的专业技术，可为您提供全面的帮助和支持。无论您研究的是测井、细胞还是小动物，现在都可以将全副精力投入到科学研究中，更早地洞察一切，更快地取得成功。

截至2020年，全球共有76个多肽类药物被批准上市，7000多个活性多肽被发现，约150个多肽药物进入临床试验，在过去20多年中，平均每年被批准的多肽药物约3个。微球、脂质体、聚乙二醇（PEG）修饰等方法的深入应用解决了多肽药物稳定性差、体内易降解、半衰期短等成药性差的问题，促进了多肽药物的开发利用。多肽药物药效广泛，临床上以慢性病治疗为主，例如罕见病、肿瘤、糖尿病、胃肠道、骨科、免疫、心血管疾病等。国内外药典将合成多肽类药物列入化药的范畴进行杂质的控制。欧洲药典规定合成多肽含量在0.5%以上的相关杂质需进行定性分析，对含量在1%以上的相关杂质进行定量分析并考察其毒副作用。2007年国家食品药品监督管理局发布了《合成多肽药物药学研究技术指导原则》，指出合成多肽原料药中工艺杂质的来源和一般化学药物有所不同，其可能的工艺杂质如：缺失肽、断裂肽、去酰胺多肽、氨基酸侧链的不完全脱保护所形成的副产物、氧化肽、二硫键交换的产物、非对映异构的多肽、低聚物和/或聚合物及合成中所用的毒性试剂和溶剂等。 多肽含有二硫键、裸露的氨基和羧基，容易因分子间二硫键或氨基羧基间脱水形成共价聚合物。共价键形成的聚合物杂质可能存在较大免疫原性风险，在多肽类药物制剂质量研究和新药申报中应予以重点关注。质谱分析、氨基酸组成分析和氨基酸序列测定是合成多肽药物及杂质结构确证最常用的技术手段。 岛津解决方案 ● 分析仪器岛津液相系统Nexera LC-40 +高分辨质谱仪LCMS-9030 ● 分析条件流动相为水：乙腈：TFA=60:40:0.2流速：0.5 mL/min等度洗脱柱温：25℃质谱：离子源：ESI（+）扫描范围：m/z 100 ~5000 多肽药物应用案例一STN聚合物杂质结构鉴定图1. 注射用STN破坏样品HPLC色谱图（UV 210 nm）图2. STN聚合物杂质可能的聚合方式 通过STN聚合物杂质精确质量数预测其分子式，结合多肽的质谱峰归属对STN聚合物杂质进行结构推测（如图2）。STN结构中含有一对二硫键，综合判断其聚合位点为分子间二硫键。 多肽药物应用案例二TJN聚合物杂质结构鉴定图3. 注射用TJN破坏样品HPLC色谱图（UV 214 nm） 图4. TJN聚合物杂质MS2质谱图 使用岛津精确分子式预测工具Formula Predictor对TJN聚合物杂质进行分子式预测，其分子式预测结果恰好相当于两分子TJN脱水，因此推测其聚合位点为两分子TJN的氨基端和羧基端缩合生成肽键。TJN为20肽，其游离氨基端为苯丙氨酸，游离羧基端为亮氨酸。结合TJN二聚体的推定氨基酸序列进行二级质谱碎片归属，TJN聚合物MS2质谱图中识别出多种特征碎片。特别是y19和b21碎片的存在证明聚合位点为亮氨酸（L）和苯丙氨酸（F）缩合而成的肽键。 结论随着我国成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）成员国，药品的技术标准逐步与国际接轨。同时随着我国药品一致性评价工作的全面开展，合成多肽药物杂质结构鉴定将面临巨大的技术挑战。岛津公司采用尺寸排阻色谱法建立合成多肽药物的聚合物分析方法，并通过高分辨质谱LCMS-9030测定聚合物的准确质量数推测其分子式，同时结合MS/MS特征碎片推测聚合物杂质的结构。本文展示LCMS-9030在多肽药物的两种主要聚合方式（二硫键和肽键）鉴定中的应用。岛津液相色谱四极杆飞行时间串联质谱LCMS-9030具有高质量准确度，高分辨率的性能优势，是合成多肽药物杂质一级结构鉴定的强有力工具。 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

铝元素如果通过注射液进入静脉，会不经过胃肠道消化吸收过程直接进入血液，对人体有一定的毒性。美国药典和日本药方局均对肠外营养制剂中的铝含量进行限度控制。目前，《中国药典》还未收载与氨基酸类注射液中铝元素杂质测定方法相关的通用技术要求。2023年11月14日，国家药典委将拟制定的复方氨基酸类注射液中铝元素杂质测定指导原则公示征求社会各界意见（详见附件），原文链接点击：原文链接。公示稿中，辽宁省药品检验检测院分别采用电感耦合等离子体质谱法、电感耦合等离子体原子发射光谱法、高效液相色谱法、原子吸收分光光度法等方法对复方氨基酸类注射液中杂质铝元素的含量进行测定对比，最终形成3个通用方法，即ICP-MS法、ICP-OES法、HPLC法。指导原则对三个方法进行详细描述，每个方法均包含标准曲线法和限度检查法。ICP-MS法、ICP-OES法均为常见的金属元素测定方法，本文详细介绍HPLC法测定复方氨基酸类注射液中铝元素杂质含量。色谱条件：根据复方氨基酸类注射液处方组成选择适宜的固定相和流动相。固定相推荐使用苯乙基键合硅胶为填充剂。流动相推荐使用8-羟基喹啉乙腈溶液-醋酸铵溶液，柱温30℃；流速0.1mL/min；进样体积100µL；以荧光检测器（激发波长为380nm，发射波长为520nm）进行测定。分析方法：本法系依据复方氨基酸类注射液中游离态铝和 8-羟基喹啉形成铝离子荧光络合物，采用配有荧光检测器的高效液相色谱仪测定该荧光络合物的含量，一般可采用标准曲线法或限度检查法。衍生化方法：取空白溶液、标准品溶液、供试品溶液各 4.5mL，分别加入盐酸 0.5mL，并在 50℃水浴中水解30min 后，精密量取水解液 0.1mL，精密加入衍生试剂 0.9mL，混匀。衍生试剂：取流动相 30mL，加入 50% 氢氧化钠溶液 180μL，混匀即得，该试剂需临用前新制。本标准的制定将更好地保障我国人民群众用药安全，并使《中国药典》通用技术要求与国际标准接轨。更多药典相关新闻可点击下方专栏关注。附件：复方氨基酸类注射液中铝元素杂质测定指导原则起草说明公示稿.pdf复方氨基酸类注射液中铝元素杂质测定指导原则公示稿.pdf

惠氏营养品在南京铭奥购买了德国盖博的牛奶杂质度测定仪/杂质度检测仪/杂质度分析仪SEDILAB-E。 技术参数 全自动杂质度测定仪 → 用于乳品，牛奶杂质度的测试→ 检测速度：800样品/小时→ 每一滤膜可测500ml牛奶溶液→ 杂质度板直径：32mm