托匹司他中间体

药物成品之前的都是中间体。根据产品特点及工艺情况，综合确定关键中间体，关键中间体需要制定质量标准，并检验控制。对于注射剂而言，关键中间体一般是指在配液罐中完成调配的药液。对于注射剂产品，一般会将性状、含量、pH值列为中间体检查项，参考成品的质量标准，将含量和pH值的限度收一收。但光是这样做就有些粗糙了，我们应该根据剂型的特点，产品的特点，有目的地设定中间体检查项，更好地做好产品的质量控制。一、性状对于无色溶液，一般简单地规定“无色澄明液体”即可。但对于有色溶液，特别是灭菌后颜色会加深的产品，建议中间体增加溶液颜色检查项。这样一旦成品颜色比正常情况要深，便于分析是配液工序还是灭菌工序发生的异常。有些冻干产品，随着药液储存时间的延长，溶液颜色也逐渐加深，而一旦冻干开始，颜色即不再变化。这类产品更应建立溶液颜色检查项，并以此检查项确定配液灌装工序的储存时限。基于中间体检查需要简单、快速的特点，一般对比色号即可，不建议使用溶液颜色测定仪。二、含量可以认为，制剂成品的含量控制限度即是药物可以在人体内起效的限度，低于这个限度，药效降低。而制定中间体含量标准的目的就是要保证含量在药品有效期内符合其质量标准。对于非常稳定的品种而言，假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，那么中间体含量限度定在95.0%-105.0%即可；假如成品的含量限度是95.0%-105.0%，中间体含量限度可定在97.0%-103.0%。由于含量在效期内基本不会发生变化，中控范围只需能够包容检测方法产生的系统误差。对于储存期间含量逐渐下降的品种，中控含量限度除了要包容方法的误差外，还要包容含量降低的幅度。假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，含量在效期内预期降低6%，检测误差不会超过2%，则中控限度应定为98.0%-102.0%。对于冻干产品，由于其标示量和水针不同，影响产品含量的还包括装量。灌装机总是有精度误差的，因此在制定中控含量标准时，还应考虑这一因素。下面用一张图表示某冻干产品制定中控含量限度的思路。 对于其他特殊情况，如采用半透性包材包装的注射剂，也应根据其特点制定做相应的调整。此外，由于尚未灌装的药液不存在标示量这一概念，注射剂的中控含量采用浓度表示（如4.8-5.2mg/ml）较为规范。为了方便理解，企业可以在内部文件中注明浓度对应的百分比。如4.8-5.2mg/ml（96.0-104.0%）。三、pH值大多数的注射剂都对pH值非常敏感，一般不能将成品的pH值标准简单收紧作为中控pH值范围。如硫酸阿托品注射液，中国药典规定pH3.5-5.5，但pH低于4时水解速度明显下降；又如氨茶碱注射液，USP规定pH8.0-9.0，但事实上pH低于8.5原料根本无法溶解。因此，一般以药物最适的pH值范围作为中控范围，同时注意不要触及成品pH值的上下限。四、渗透压摩尔浓度因为渗透压的检测方法非常简单快捷，所以建议成品有渗透压检测项的也在中间体制定，有时投料出现偏差能及时发现。所有的输液产品都会规定渗透压检查项，水针品种用法中包含有静脉推注给药方式的要进行渗透压检测。需要注意的是，有的产品，虽然给药方式是静脉推注，但并不等渗。如地西泮注射液和托拉塞米注射液，限于API溶解性或稳定性的原因，处方中加入了较大量的有机溶剂，形成高渗溶液。这类产品建议也增加渗透压检查项，对产品质量形成更有效的控制。五、有关物质一般终端灭菌的注射剂不需在中间体进行有关物质检测。对于极不稳定的某些产品，如易水解的冻干制剂，可在中控中加有关物质项。并以此验证配液和灌装的试产。六、抗氧剂按照要求，制剂产品放行标准应包括所含的抗氧剂的含量测试，以保证有足够的抗氧剂保留在制剂中，能在整个货架期和所拟的使用期间一直对制剂起到保护作用。 依据上述理念，亚硫酸盐这类属于还原剂的抗氧剂的含量还是非常有必要定在中控标准中的，因为配液及药液在配液罐放置过程中，亚硫酸盐即在被消耗。而依地酸二钠的含量不会发生变化，因此无需进行控制。EMA在《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》（Guideline on Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product）中也指出抗氧剂应提供药品生产过程中的控制方法，但不适用于增效剂，如依地酸二钠。七、微生物负载对于注射剂的微生物负载，国内的GMP有很明确的规定，即：对于除菌过滤前非最终灭菌产品微生物的限度标准一般为：10CFU/100ml对于最终灭菌的无菌产品微生物的限度标准一般为：100CFU/100ml但对于微生物负载的取样位置，各企业却有不同的做法。有的企业会在配液罐中取，有的企业会在药液过0.45μm滤芯后取。后一种做法的依据是：GMP中规定最后一步除菌过滤前，料液的微生物含量应不大于 10CFU/100ml。但其实这样做是有些违背GMP理念的。在欧盟《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》中，有如下描述：In most situations, a limit of NMT 10 CFU/100 ml (TAMC) would be acceptable for bioburden testing. If a pre-filter is added as a precaution only and not because the unfiltered bulk solution has a higher bioburden, this limit is applicable also before the pre-filter and is strongly recommended from a GMP point of view. A bioburden limit of higher than 10CFU/100 ml before pre-filtration may be acceptable if this is due to starting material known to have inherent microbial contamination. In such cases, it should be demonstrated that the first filter is capable of achieving a bioburden of NMT 10 CFU/100 ml prior to the last filtration. Bioburden should be tested in a bulk sample of 100 ml in order to ensure the sensitivity of the method. Other testing regimes to control bioburden at the defined level should be justified.翻译如下：大多数情况下不超过10 CFU/100 ml（TAMC）的限度对于生物负载测试是可接受的。如果仅作为预防措施添加预过滤器而不是因为未过滤溶液具有更高的生物负载，则此限度也适用于预过滤器，并且从GMP的角度强烈推荐。如果由于已知具有固有微生物污染的起始物料，则预过滤前的生物负载限度高10CFU/ 100ml是可接受的。在这种情况下，应该证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到不超过10CFU/100ml的生物负载。生物负载应在100ml的样品中进行测试，以确保该方法的灵敏度。其他在特定浓度控制生物负载的测试方案应该是合理的。 显然，欧盟是建议在配液罐中取样进行微生物负载检测的。GMP的一个核心理念即是“可控”。要知道即使药液微生物负载很大了，经过预过滤滤芯后也会有几个数量级的下降。数据虽然好看了，但焉知预过滤前未知的微生物负载会不会导致细菌内毒素的失控？有的营养性药物，浓度大，确实适合微生物生长，但如果确知微生物的种类，在可控的前提下进行预过滤，是可以接受的。八、细菌内毒素建议在配液罐中取药液进行检测，与中控含量检测同步进行。九、可见异物、不溶性微粒这两个检查项可以取药液过滤后的样品，取滤芯后或灌装初始样品，各企业可以按照自己的习惯进行管理。不溶性微粒的中控标准制定必然是1ml药液含有多少微粒，而制剂成品的标准是每支样品中含有多少微粒。应注意换算关系，确保中控标准严于成品标准。

关于发布“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南的通知各有关单位：　　为贯彻落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》，满足我国科学研究对试剂需求日益增长的需要，科技部在认真总结前期工作的经验、成果并广泛征求各有关部门(单位)、地方对科研用试剂提出的需求的基础上，决定启动“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”。通过本项目的实施，将进一步完善产学研相结合的机制，在政府的引导下构建更加完善的科研用试剂产学研用联盟 发挥和提升我国科研用试剂的自主创新及产业化的能力，进一步推动我国科研用试剂行业的稳步发展，为科研提供更有力的支撑。　　为充分调动各方的积极性，促进科技资源优化配置，公平、公开、公正地选择课题承担单位，科技部对本项目的课题采取公开申报，择优委托的方式选择课题承担单位，现将项目课题申报指南发给你们，请按照指南要求，做好组织申报工作。　　联系人：王建伦 010-58881698　　　　　　wangjl@most.cn　　附件：“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南　　科技部科研条件与财务司　　二〇〇九年六月二十三日

在 BBC 纪录片《蓝色星球》第二季中，担任解说员的“世界自然纪录片之父”大卫爱登堡（David Attenborough）为了探究二氧化碳对海洋的危害，拜访了一位科学家。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）后者把稀释的酸倒向水中，结果贝壳开始“消失”。贝壳由碳酸钙构成，而酸会溶解它们。构成珊瑚礁的材质，和贝壳是一样的。科学家认为，在 21 世纪之前，珊瑚礁有可能会消失。背后的“罪魁祸首”便是二氧化碳，它们溶解在海水中会变成碳酸。空气中的二氧化碳越多，海水酸性就越强，“死去”的珊瑚礁就越多。有证据显示，燃烧矿物燃料是造成二氧化碳浓度上升的主要原因。因此，全球许多国家都在致力于碳中和。实现“双碳”目标（2030 年前碳达峰、2060 年前碳中和）是中国为应对全球气候变化做出的重大战略决策和庄严承诺，也是构建人类命运共同体和促进人与自然和谐共生的必然选择。其中的战略路径选择之一，是实现碳化工与碳利用产业结构重构，比如利用风能、水能、太阳能等可再生能源，将CO2电催化成为高附加值的化工产品和化学燃料。目前，在用于CO2还原反应的各类催化剂中，铜（Cu）基材料是最具潜力的催化剂，因为其能直接将CO2电催化还原为多种高碳氧和碳氢化合物。此外，人们还可通过调整铜催化剂的形貌、晶面、孔径、颗粒间距离、次表面原子和晶界等参数，来实现特定的催化反应活性和选择性。因此，在实际的电化学反应条件下，原位研究铜表面上CO2的电催化反应、及其反应中间体是非常重要的，这有助于我们更深入地了解 CO2电催化反应机理，并借此设计出更合理、高效的催化剂。尽管目前许多原位表征测试技术，比如表面增强拉曼光谱（SERS，Surface-Enhanced Raman Scattering）、表面增强红外吸收光谱（SEIRAS，Surface-enhanced infrared absorption spectroscopy）、衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR，Attenuated total reflectance-Fourier transform infrared）、X射线吸收光谱、和X射线光电子光谱等，在研究CO2电催化还原反应中取得了快速的发展。但是，如何全面识别其众多表面反应中间体、理解其表面吸附物种之间的相互作用，仍然是一个巨大的挑战。基于此，南京工业大学材料化学工程国家重点实验室邵锋团队及其合作者针对上述挑战，结合运用电化学-壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱 （EC-SHINERS，electrochemical shell-isolated nanoparticle-enhanced Raman spectroscopy）技术、以及从头算分子动力学（ab initio molecular dynamics，AIMD）模拟，对铜表面的一氧化碳电催化反应过程进行系统而深入的研究，首次用全光谱（40-4000cm-1）观测了多种关键反应中间体，指认了中间体的特征拉曼峰，提出了表面吸附物种相互作用机理，并通过同位素标记实验进一步获得证实。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）概括来说，本研究主要关注CO2电催化还原反应中间体和机理的基础研究，以期指导新型高效铜催化剂的设计与制备。▲图 | EC-SHINERS 技术示意图、（FDTD，Finite-difference Time-domain）以及 AIMD 模拟示意图（来源：PNAS）近日，相关论文以《原位光谱电化学探测铜单晶表面一氧化碳氧化还原过程》（In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces）为题，发表在 PNAS 上[1]。邵锋教授（南京工业大学）担任第一兼通讯作者，李景国博士（瑞典乌普萨拉大学）和兰晶岗博士（瑞士洛桑联邦理工大学）担任共同通讯作者。▲图 | 相关论文（来源：PNAS）邵锋表示：“（投稿期间）印象最深的一个插曲，是在我们的返回第一轮审稿意见大概两个月后，编辑给我发来邮件说其中的一个审稿人失去联系了，准备再重新找一个新的审稿人开启新一轮的审稿。”而当时正是俄乌冲突发生最激烈的时候，并且欧美也开始了各类制裁和限制俄国和俄裔人士的风潮。课题组担心其中之一的审稿人可能是俄国或俄裔科学家，因此，或多或少会受到了一点影响，也耽误了审稿的进程。“因此我们的论文从投稿到接收，确实经历耗时很久。虽然虚惊一场，好在最后还是得到了编辑的肯定，最终论文被接收了！”邵锋说。同时审稿人表示，论文的光谱实验部分非常令人兴奋，包含大量有价值的信息，对研究反应机理非常有帮助。此外，理论计算部分质量也很高，预测了各种可能中间体的特征振动图谱，并能与实验结果很好地吻合。其还称，这是一项非常扎实的工作，进行了大量的控制实验和对比实验，同时结合了 AIMD 计算，故论文的论证路线和数据分析令人信服。此外，审稿人也提出了非常重要的建议：即对于特征拉曼峰的归属指认，如何排除其他接近的拉曼峰的重叠与干扰？例如，课题组首次观测并指认了 1220 和 1370cm-1 处的拉曼峰，为 CO-CO 耦合后迅速夺取表面水分子的质子而形成的*HOCCOH 中间体的特征峰。然而，这些峰的位置与反应过程中共存的 *HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– 等表面中间体的拉曼峰十分接近。因此，该团队需要进行严格的对比实验，来排除可能的重叠与干扰。通过控制实验和理论计算相结合，课题组对这些中间体的特征拉曼峰进行了明确归属，并由此提出了相应的电催化反应机理和路径。研究中的第一步是对原位检测技术的选择。鉴于其具有明确的表面状态以及光电性质，铜单晶表面被用作电催化反应基底。常用的 SERS 技术很难应用于单晶界面研究，而基于红外的光谱技术又难以提供低波数范围（800cm-1 ）的电化学界面研究。而改进的 SHINERS 技术突破了这些瓶颈，可应用于铜单晶表面的全光谱电化学研究（40-4000cm-1 ），并表现出极高的表面检测灵敏度和重现性。该技术的主要特色在于利用的超薄、致密、惰性的壳层（2~3nm 厚的 SiO2 或 Al2O3）来隔绝金属纳米颗粒（Au 或 Ag 等）与被检测基底，由此避免纳米粒子上吸附的杂质分子、以及纳米粒子与基底间的电荷转移带来的干扰，从而提供更加真实、准确的拉曼检测信号。▲图 | 不同条件下的原位 EC-SHINERS 光谱图（来源：PNAS）第二步是理论模拟方法的选择。一般而言，基于密度泛函理论 （DFT，density functional theory） 的静态计算，并不适合电化学表面吸附物的振动谱图分析，这是因为溶剂和反应中间体之间的动态相互作用（如氢键），会强烈影响相关界面吸附物的振动模式。值得注意的是，基于 DFT 的 AIMD 计算可以顾及整个电化学界面，并以量子力学的形式来模拟每个时间步长下的界面电子结构和动力学，使得研究者们可以将理论模拟与真实电化学反应联系起来。在本研究中，该团队的 AIMD 计算明确考虑了非简谐振动模式、分子内/分子间的耦合以及溶剂的动力学，最终成功预测了表面反应中间体的振动态密度（VDOS，Vibrational Density of State），为模拟反应动力学提供了一个非常有前景的工具。▲图 | AIMD 模拟的不同反应中间体的振动图谱（来源：PNAS）第三步是反应中间体的识别。为深入了解一氧化碳在铜单晶表面的氧化还原反应过程，课题组将电化学 SHINES 技术与 AIMD 计算相结合，识别了众多共存的中间体及其竞争反应途径。例如，一氧化碳吸附、CO-CO 耦合、一氧化碳氧化和氢化反应，以及界面处的 Cu-Oad/Cu-OHad 等表面吸附物种，并通过对照实验和同位素标记实验进一步证实。期间，为获得准确的反应中间体指认，该团队尽可能以更广泛的角度，来考虑不同的反应路径的复杂性，其中包括：1. 不同反应电压（+0.2 至-0.8 V）；2. 不同反应氛围（CO 与 Ar 饱和溶液）；3. 不同反应阳离子（CsOH、KOH 与 LiOH）；4. 不同反应晶面（Cu(100）、（111）与（110）晶面5. 不同反应 pH 值（CsOH、CsHCO3 与 CsCl 溶液）；6. 不同同位素标记（13CO 与 D2O 溶液）；7. 不同中间体的稳定性（*OCCO、 *HOCCO, 和*HOCCOH物种）。8. 不同特征峰的重叠（*HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– ）等。值得注意的是，课题组的 AIMD 的计算还表明，溶剂水分子不太可能与铜表面吸附的一氧化碳形成氢键，这意味着 *CO 在较低的过电位下，难以直接从溶剂水分子里得到质子进而形成 *COH/*CHO。与此同时，之前文献报道的 *OCCO 和 *HOCCO 作为 C-C 耦合的关键中间体，它们在铜表面依旧拥有较高的反应活性而发生进一步的反应，最终形成 *HOCCOH 中间体。其中，吸附于铜表面的水分子可以作为质子源参与反应，同时还能留下 Cu-OHad 这一表面吸附物种。下一步，该团队计划开展基于新材料的 CO2捕获富集、催化转化与产物分离耦合的过程研究，以提高传统反应过程的资源和能源利用率为目标，助力“双碳”目标的高质量实现。参考资料：1.Shao, F., Wong, J. K., Low, Q. H., Iannuzzi, M., Li, J., & Lan, J. (2022). In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(29), e2118166119.

苦味胺作为关键中间体用于合成DATB、TATB等高能材料，在染料行业被用于制备2,4,6-三硝基苯肼的前体。Scheme1: 对硝基苯胺一步硝化法制苦味胺&bull 先前苦味胺的合成主要是通过邻/对位硝基苯胺的再硝化得到（scheme1），但是硝酸会氧化氨基导致收率下降。有报道称，苦味胺可通过苦味酸和尿素（摩尔比1:3）在173℃@36hr 条件下合成得到，但收率仅有88%。这条路线的风险主要是高温和较长反应时间带来的潜在过程安全风险。截至目前，文献中报道大规模生产苦味胺的工艺具有很大的安全风险且难以放大。&bull 微反应器为此反应提供了机会，在微反应器中，极佳的传热和传质效率可以大大缩短反应的停留时间，在任何时间点上都只有很少量的原料、中间体和产物，对于高能材料而言可显著提升反应的安全性。来自印度的Ankit Kumar Mittal等人开发了一种从对硝基甲醚到苦味胺的连续合成路线（scheme2）。Scheme2: 对硝基苯甲醚两步法制苦味胺&bull 首先进行了step-1的条件筛选和优化，分别优化了不同的温度、停留时间和硝酸用量（Table1）：Table1: step1连续合成条件筛选和优化 &bull 根据实验结果，选择硝酸用量2.5e.q.，温度80℃，停留时间2.5min，此条件下中间体TNAN含量最高且杂质苦味酸含量相对较少。&bull Step-1放大至16ml盘管中生产，15min可以得到6.27gTNAN，相当于25g/hr的产量，分离收率90%，纯度99%。&bull 同时做了step-1的连续流和釜式工艺的结果对比，釜式75min仅能达到25%收率，而连续流2.5min就可以达到90%的收率（Table2）：Table2: step-1釜式和连续流工艺对比&bull 随后进行了step-2的条件筛选和优化，NH3 用量5.e.q.，温度70℃，停留时间30s，苦味胺纯度100%（Table3）：Table3: step-1连续合成条件筛选和优化 &bull Step-2放大由于受到设备（10ml盘管）自身参数的限制，选择了60℃和1min的停留时间，15分钟可以拿到6.68g产品，相当于26g/hr的产能，纯度99%。Scheme3: step-2放大&bull 总结：&bull 1. 使用微反应器成功开发了苦味胺的连续合成工艺，产能26g/hr&bull 2. 两步的条件都很温和，可以在优化后的条件下成功放大&bull 3. 该工艺可以安全、经济地进行苦味胺的工业化生产&bull 4. 后续结合自动监控装置可以更有效地保障工艺的安全性和稳定性参考文献：An Asian Journal Volume 18 Issue 2 Pages e202201028 Journal---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------集萃微反应创新中心： 打造微通道反应器定制开发、绿色合成工艺研发、化工连续化与自动化生产技术、化工在线检测与在线数据处理平台；提供连续化、自动化、智能化生产技术、化工高效分离技术、副产物的高效回收与综合利用、在线检测与大数据收集等，实现化学合成生产过程 “连续化、微型化、信息化、智能化”。如您有连续流工艺开发、转化方面的需求，欢迎联系我们！

欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号，点击图片报名一、早期药物发现一个自身免疫性疾病的治疗药物发现项目中，2H-吲唑类化合物被鉴定为高效的选择性TLR 7/8拮抗剂。在先导化合物发现阶段，化合物12被确定可进一步进行体内药效实验研究。图1. 微克级样品的合成路线药物的早期发现使得化合物12和作为关键中间体的化合物5（2H-吲唑）的需求迅速增加。项目团队认识到，该微克级的合成路线可能会在进一步批量放大中产生问题。分离不稳定、潜在危险的叠氮化物中间体4及其在热环化为2H-吲唑5的工艺过程中有安全性的隐患。【考虑到连续工艺在处理高活性、不稳定化合物方面具有的优势，从间歇反应切换到连续流工艺的多个驱动因素中，安全性是最重要的一个因素。在需要快速合成化合物的早期临床前阶段，流动化学作为一种新技术可以大大加快开发过程。】二、连续流工艺探讨针对100克及以上规模的合成，团队启动了流动化学的工艺研究，其主要目标是保持反应体积尽可能小，精确控制反应条件，并避免在任何时间内反应混合物中危险且不稳定中间体的积累。1. 间歇式工艺的连续流技术评估图2. 2H-吲唑类化合物5a的三步合成将氨基醛2a转化为叠氮化物4a，间歇式工艺采用了在酸性条件下使用亚硝酸钠的重氮化方案，然后在0°C下添加叠氮化钠。该反应通常在三氟乙酸（TFA）作为酸性介质和溶剂的存在下进行，可以获得高收率的结果，并常规用于小规模合成。【但含有叠氮化物4a的反应混合物形成的悬浊液明显不适合流动化学筛选。而当该反应在水和盐酸的混合物中进行时，观察到明显较低的产率和大量副产物的形成。考虑到下一步反应，叠氮化合物4与氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的热环化反应仍然面临不适合连续流工艺的固体溶解问题。】研究团队首先需要找到合适的反应溶剂和试剂，对这两步反应来说，合适的溶剂既要溶解所有的物料，又要保持高的转化率。其次，作为另一个重点考虑的事项，需要避免叠氮化合物中间体4的分离。2. 叠氮化合物4a生成的连续流工艺开发 1）溶剂的选择研究者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和叠氮化钠，但仅得到了20%的转化率。接着，研究者发现利用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与三氟乙酸组合，可以将反应体系中的物质完全溶解，并得到了很高的转化率。而其它酸的应用，如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等，仍会造成沉淀的生成或者反应的转化率降低。2）工艺条件筛选对该反应仔细的研究揭示，需当亚硝酸钠完全消耗后再向反应混合物中添加叠氮化钠，如果过早加入叠氮化钠，它将立即被第一反应步骤中剩余的未反应的亚硝酸钠所消耗。图3. 叠氮化合物4a的连续流工艺流程【Entry 3的实验条件连续稳定运行60分钟，可产中间体16g/h，完全满足下游实验的需要。】3. 2H-吲唑5a连续流工艺开发在完成重氮化及叠氮取代的连续流工艺开发之后，研究团队继续研究铜催化环化的连续流工艺。1）间歇式工艺缺陷间歇式反应中，10% mol的氧化亚铜在体系中悬浮性差，不适合用于连续流工艺。对于流动反应而言，80°C下反应90分钟的时间太长，会导致不可接受的低生产率。这种环化反应的收率通常合理的范围在70−80%，研究团队使用LC-MS鉴定了两种主要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。图4. 2H-吲唑 5a反应路径及副产物确认2）对铜催化剂和配体的筛选研究者发现，在1当量TMEDA存在下，0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反应筛选后，研究者确定了流动条件下环化的合适参数。含有0.1当量碘化铜（I）和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分钟的停留时间内，完全转化为吲唑5a。使用LC-MS分析反应混合物表明，叠氮化物4a被完全消耗，得到产物5a、氨基醛2a和亚胺8a，其比例分别为91.5%、3.4%和5.1%，与之前使用的间歇式工艺相比，有了显著的改进。3）停留时间及铜盘管催化为了缩短停留时间和提高生产率，研究者在寻求用更具反应性的催化剂代替碘化铜（I）和TMEDA过程中发现，内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反应。推断在铜线圈的内表面上形成了少量的氧化铜（I），起到有效催化该反应的作用。图5. 铜盘管反应器催化反应作为概念证明，制备了0.32M的4a溶液，该溶液已与1.2当量的胺6在甲苯中混合，并在120°C下泵送通过铜盘管，停留时间为20分钟。使用色谱法进行处理和纯化后，分离出5.6g吲唑5a，产率为85%，纯度为98%（图5）。4. 重氮-叠氮-环合三步全连续合成2H-吲唑类化合物图6. 2H-吲唑 5b的连续流工艺结果利用上述研究结果，研究者同样进行了类似物5b的连续流工艺开发。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。总结报道了三步反应的连续工艺开发，在100克的规模上制备了两个关键的药物中间体2H-吲唑化合物5a和5b。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。通过减小反应器的持液体积，避免固体叠氮化合物的分离，并确保精确控制反应参数，特别是反应温度和试剂的比例，改进了工艺的安全性。将两个连续流步骤整合到化合物12的多步合成中导致更安全地制备和处理叠氮化物中间体，并显著促进了高效和选择性TLR 7/8拮抗剂项目的加速开发。随后，连续流工艺从研究部门转移到化学开发部门，仅对工艺进行了少量的修改，便用于制备千克规模的5b。参考文献：Org.Process Res. Dev. 2022,26, 1308−1317

德国新帕泰克公司将参加第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会（62nd API）! 德国新帕泰克公司将参加于2009年05月12-14日在西安曲江国际会展中心（西安市雁展路1号）举办的&ldquo 第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会&rdquo ，The 62nd API China 2009 Xi&rsquo an。 公司展位号B1309，届时公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS 和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！期待与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场提供样品粒度检测。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

第69届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会于2012年11月7日至9日在厦门国际会展中心隆重举行。本届展览交易会的主题是“药品安全之源，品牌优质之选”，旨在关注药品安全,打造创新制药品牌，引领中国制药工业发展大势。 本次交易会吸引了大批国内外众多知名厂商参与。 北京创新通恒科技有限公司作为国内能提供工业化核酸药物合成仪及大型工业级制备纯化系统的企业，组织了公司精干技术人员和市场人员参加了本次交易会。创新通恒十多年来一直专注色谱产品领域的研发及生产，不断攻坚克难，满足客户不同需求。本届展览交易会上我公司展出的产品受到了广大参观者的关注和好评。 “因为专注，所以专业”创新通恒一定能为广大客户提供优质的产品和服务，为用户创造价值。 交易会开幕式 客商正在参观创新通恒展品 创新通恒市场人员与客商进行交流 创新通恒技术人员解答客商的问题

2017年3月23日到25日，第10届中国（长春）国际医药原料、中间体、包装设备展览会在长春国际会展中心顺利举办，德祥携手众多进口实验室仪器供应商在展会上亮相。 作为制药行业的展会，我司代理的德国Hettich离心机，德国Heidoph旋蒸、美国SP scientific、冻干机、德国Pharmatest等仪器作为代表参展，在展会期间，我们产品的质量和性能受到客户的高度认可，客户也对他们目前遇到的技术问题与我们工作人员进行沟通，我们的技术人员也一一给予了满意的答复。 德祥，作为进口实验室仪器的代理商，将一如既往为广大新老客户提供*的产品和完善的服务，欢迎来电咨询，了解更多资讯和产品详情！ 电话：4009-000-900

公司将参加于2008年11月05-07日在苏州国际博览中心(苏州工业园区现代大道博览广场.)举办的“第61届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备秋季交易会 The 61st API CHINA&INTERPHEX CHINA”。 公司展位号3A522，公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！ 随着对原料药出口要求的不断提高，粒径分布已经成为原料药出口过程中一个很关键的参数指标。德国新帕泰克专注于医药行业的粒度检测需要，在全球尤其欧美拥有大量的医药客户，专利的干法激光粒度仪HELOS/RODOS能为您提供快速、方便的原料药粒度检测技术，功能强大，完全符合FDA的各项要求! 届时中国区首席代表耿建芳博士等将与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场测试样品。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

在初夏的美丽羊城-广州，丹东百特携百特激光粒度仪Bettersizer 2600，纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，智能粉体特性仪 BT-1001，图像颗粒分析仪BT-1600参加了为期三天的第86届中国国际医药原料药中间体包装设备交易会。此次展会吸引了生物制药行业上下游众多企业，同时丹东百特也为制药行业提供了全方位的颗粒检测解决方案。会议开展于广交会展馆，拥有9.2、9.3、10.2、10.3、11.2五个展区，分别展示了制药设备、干燥设备、包装设备、检测设备及原料药和辅药材料，吸引了数以万计的观众前来交流学习。期间，到访百特展位的观众络绎不绝，对于粒度检测比较陌生的观众，百特销售经理从激光粒度仪的原理、测试方法、报告解读以及售后保养等方面为每位观众进行详细全面的介绍。对于前来交流的的老客户，百特销售经理更是细心的询问仪器目前的使用状态是否良好，若出现疑问，销售经理和工程师在现场立刻解决问题，保证每位客户在百特展台的交流都有所收获。耐心的仪器讲解、一丝不苟的做事态度赢得了每一位观众的好评。针对生物制药行业，丹东百特深入研究行业标准，产品均符合ISO13320-2016，21CFR Part 11等制药标准及审计追踪。对于药物颗粒检测，Bettersizer 2600 同时可以具备干湿法分散器及微量耐腐蚀样品池进样方式。正反傅里叶光路设计使得粒度检测范围达到0.02μm-2600μm，重复性和准确性都能达到国际水平。对于纳米颗粒检测，例如蛋白质、脂质体、纳米悬浮液，丹东百特研发的第四代纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，采用高性能APD和准确的温控系统能够准确测量颗粒的粒度和电位变化。BT-1600图像颗粒分析仪是颗粒检测的眼睛，它能够拍摄到清晰的颗粒照片并通过百特自主研发的高速率分析软件进行颗粒的多项指标分析，例如：长径比、圆形度、单体颗粒和颗粒群等。智能粉体特性仪能够测量粉末的14项粉体特性指标，能够充分表征粉末的物理特性。丹东百特仪器有限公司秉着“诚信经营，以客户为本”的经营方针，为广大制药用户提供全方位的颗粒检测方案，展会还在进行中，百特团队在广交会展馆9.2A06展位期待着您的光临。

p　　strong仪器信息网讯/strong 2019年5月8-10日，制药及制药设备行业盛会——第82届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会（以下简称“API China”）在杭州国际博览中心盛大召开。1200余家医药原料、辅料配料、医药包装、制药设备及检测仪器企业参展，超过5万名全球药品、保健品与化妆品领域专注研发与生产的精英人士汇聚于此，共同分享大健康产业蓬勃发展带来的巨大市场机遇，探讨中国制药行业未来的发展，为观众打造一场规模盛大、产业链齐全的制药工业展会。/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/698835a3-34ce-4bb4-8460-709d2db1275e.jpg" title="观众入场.JPG" alt="观众入场.JPG"//pp style="text-align: center "观众入场/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/2c545a59-36c3-426c-b0df-73dbb1c52986.jpg" title="现场.JPG" alt="现场.JPG"//pp style="text-align: center "展馆内景/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9decb2af-c7d2-4017-af58-cef6551293c9.jpg" title="现场3.JPG" alt="现场3.JPG"//pp style="text-align: center "展馆外景/pp　　API China是中国制药领域规模较大、历史悠久的展会，也是海内外数万家药品与保健品生产企业采购原料药、中间体、药用辅料、医药包材、制药设备的“一站式”的平台。展会当天，穿梭于各展馆之中，可以看到现场人头攒动，展商和参展观众热情高涨，气氛十分热烈。/pp　　除了展览之外，本次展会还给展商以及参展观众提供了一个与前沿技术接触、和专家学者交流的机会。当一致性评价、两票制、智能化、信息化、自动化等政策和趋势向制药工业袭来时，很多企业或许无法采取及时有效的应对措施。本次展会特针对于国内各种制药“新政”举办了三十余场高质量会议论坛，邀请了来自NMPA、CDE、核查中心、中检院、药典委、省市药检所等相关政府部门领导及国内外优秀的制药企业、CRO公司、原辅料企业的百余位嘉宾，为制药行业同仁带来最务实的分析、指导和建议。/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/0578332c-f636-4dea-9904-fa05e4eea44c.jpg" title="高峰论坛.JPG" alt="高峰论坛.JPG"//pp style="text-align: center "2019中欧医药产业发展论坛/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/1d8d1384-9206-4814-933b-a12bdf29abec.jpg" title="仪器论坛.JPG" alt="仪器论坛.JPG"//pp style="text-align: center "“工欲善其事，必先利其器——论现代仪器技术在药品研发与质控中的应用”论坛/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9d0fe1b5-8f42-471c-b061-58bc2cb1a55e.jpg" title="一致性.JPG" alt="一致性.JPG"//pp style="text-align: center "API China 巡回交流会（杭州）注射剂一致性评价技术和法规研讨会/pp　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong部分实验室仪器设备参展商：/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/909e4ccd-dc69-4316-8f16-ecff5fd194b3.jpg" title="永合创新.JPG" alt="永合创新.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong永合创信/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/5699fd34-8a39-4c8e-81af-46217216bedf.jpg" title="永岐实验.JPG" alt="永岐实验.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong永生仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/3a5e374c-939a-438e-a34e-dd221ea99dbe.jpg" title="苏盈仪器.JPG" alt="苏盈仪器.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong苏盈仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/d1685a44-34c3-4c55-ae7f-ce4241547797.jpg" title="真理光学.JPG" alt="真理光学.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong真理光学/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/799f973d-70ba-472e-a4b9-dc1404612bc7.jpg" title="长城.JPG" alt="长城.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong郑州长城/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/83938542-3488-4bf2-a322-ed06e4bf6966.jpg" title="岩征仪器.JPG" alt="岩征仪器.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong岩征仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/26c575da-30bd-4fde-8bb4-c9015961288f.jpg" title="马尔文.JPG" alt="马尔文.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong马尔文帕纳科/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/586bb406-01bb-4eb8-bbe5-e22b1d368003.jpg" title="庚yu .JPG" alt="庚yu .JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong庚雨仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/aa61d815-7eea-43ce-a924-b7253669736f.jpg" title="欧世盛.JPG" alt="欧世盛.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong欧世盛/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9a4de8d0-be36-4822-8d7b-65df63b0dea2.jpg" title="上海雅称.JPG" alt="上海雅称.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong上海雅程/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/7c223040-8f13-45a6-8af4-f80178701006.jpg" title="仪器信息网.JPG" alt="仪器信息网.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong仪器信息网/strong/span/ppbr//p

近日，国际权威学术期刊Angew. Chem. Int. Ed（《德国应用化学》）在线发表了高等研究院陈素明教授课题组在结构导向的质谱分析方面最新研究成果。论文题为“Elucidation of Underlying Reactivities of Alternating Current Electrosynthesis by Time-resolved Mapping ofShort-lived Reactive Intermediates”。武汉大学为论文唯一署名单位，高等研究院万琼琼副研究员为论文的第一作者，陈素明教授、易红研究员为论文共同通讯作者。该工作通过构建具有时间分辨能力的Operando电化学-质谱分析装置，实现了电化学过程中活性中间体以及自由基异构体的结构和动力学解析，揭示了电化学反应的内在机制（图1）。图1.时间分辨的Operando电化学-质谱分析装置与电化学芳胺功能化反应质谱是对分子进行定性和定量的有力工具，但在实际的复杂研究体系中，常规的质谱分析方法很难实现深层次的结构解析和定量分析。其中，化学反应瞬态中间过程的分析就是一个巨大的挑战。电化学合成是合成化学的新兴领域，但是电化学反应过程的机理研究一直受限于短寿命活性中间体的捕获和结构分析鉴定。为了解决电化学中间过程分析的难题，本研究开发了一种具有超快时间响应的原位电化学-质谱分析装置，可以在电合成工况条件下时间分辨地解析电化学反应过程中的短寿命活性中间体。由于该装置可以最大程度地模拟直流电合成和交流电合成反应，因此通过全面解析电化学芳胺功能化反应过程中活性中间体的结构和动力学，揭示了交流电合成相对于直流电合成具有独特反应性的内在机制。包括：减少中间体的过度氧化/还原，促进氧化-还原电生活性中间体的有效反应，尤其是控制多步电合成反应过程中氮中心自由基的动力学来减少竞争反应。这些发现对于深入理解交流电合成反应的机理提供了关键的信息。此外，本研究还发展了一种解析反应过程中氮中心自由基异构体的新型分析策略。由于中性的氮中心自由基和胺自由基阳离子在质谱分析时都会呈现出相同质量的质子化离子峰，因此难以在质谱中进行区分。研究巧妙利用中性自由基能形成碱金属加合峰的特性，并通过时间分辨的电化学-质谱分析装置测定中性自由基和自由基阳离子的寿命差异，从而准确地分辨出了反应过程中的氮中心自由基异构体。该方法不仅揭示了电化学芳胺功能化过程中隐藏的自由基反应历程，而且提供一种氮自由基异构体解析的通用方法，从而可以深入理解氮中心自由基的反应动力学。据悉，该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目经费的支持，雷爱文教授课题组为该工作提供了电化学实验装置支持。

化学反应在自然界中无处不在。揭示化学反应及其相关过程的机制和基本规律，对认识化学反应的本质、创制新的物质有着不可替代的作用。质谱作为一种重要的分析检测技术，由于具有极高的原位性、特异性、灵敏度、操作性，在化学反应中间体的捕捉、化学反应机制的跟踪等方面大放异彩。从化学反应发生的物相来分，有气相反应、液相反应、固相反应、界面反应等 从化学反应发生的驱动力来分，有电化学反应、高电场反应、光化学反应、催化反应等 从化学反应发生的环境来分，有大气化学反应、生物化学反应、微液滴反应、气泡反应等。质谱技术在这些反应所涉及到的中间体捕获和机理探索研究中均已取得了很大的进展。　　然而，机遇和挑战并存，化学反应中间产物通常有着不稳定、寿命短等特点，对质谱的进样、电离、结构解析等过程提出了一定的挑战，也对质谱方法的开发提出了新的要求。　　为推动质谱技术在化学反应机制研究中的发展，集中报道相关领域的最新成果，促进广大质谱工作者的交流与合作，《质谱学报》计划组织一期“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　本刊邀请南开大学张新星研究员担任该专辑的执行主编。　　欢迎各位老师不吝赐稿!　　1. 征稿范围(包括但不限于)：　　(1)多种类型、多种环境化学反应中间产物的捕捉与测量 　　(2)化学反应新、奇、特中间体的发现 　　(3)化学反应中间产物质谱检测新方法的开发。　　2. 发表形式及时间：正刊(EI，中文核心)，2024年1月　　3. 稿件要求：　　(1)研究性和综述论文，接收英文稿件 　　(2)投稿论文必须为未在正式出版物上发表过，不存在涉密问题，不存在一稿多投现象，不存在学术不端问题。　　4. 投稿方式：　　请登录《质谱学报》网站(http://www.jcmss.com.cn)进行在线投 稿。投稿时请选择“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　5. 截稿日期：2023年8月底　　6. 投稿咨询：　　邮箱：jcmss401@163.com　　电话：010-69357734　　执行主编简介：　　张新星，南开大学化学学院研究员、博士生导师，美国约翰霍普金斯大学博士，美国加州理工学院博士后。入选一系列国家和地方人才计划，获得中国化学会第二届菁青化学新锐奖、美国质谱学会ASMS新兴科学家称号、中国物理学会2021年度质谱青年奖。在气液界面质谱分析和相关质谱仪器开发，以及微液滴化学质谱分析领域取得了一系列成果，在PNAS，Angew. Chem.，JACS，Nat. Commun.等国际顶尖刊物发表SCI论文90余篇。

新冠疫情正离我们远去，然而最近甲型流感来了，大家又在抢流感药物奥司他韦。其实有了安东帕微波合成仪的帮助，可以实现快速合成奥司他韦。奥司他韦(Oseltamivir)作为抗病毒的药物，主要用于甲型和乙型流感的治疗，每当流感爆发的季节，奥司他韦就会出现热卖甚至紧缺的情况。历史上多次发生奥司他韦脱销的情况，到如今2023年的甲流盛行。为了能扩大奥司他韦的产量，各国的科学家都在研究更快速合成奥司他韦的方法。传统合成技术路线奥司他韦目前的工业化合成路线以缩丙酮保护莽草酸衍生物为原料，但是该路线需要使用危险的叠氮化钠，具有一定的安全隐患。且仅是合成时间就超过30个小时，这还不包括合成前后进行相关处理的时间。为了缩短合成的时间，提高合成的效率，科学家们都进行了各种尝试。微波合成技术路线日本东北大学的Yujiro Hayashi就利用微波合成的方式在他以前合成奥司他韦的基础上发展出了更加高效便捷的合成方法。通过在60分钟内完成5步反应，并且总收率达到15%完美的完成的磷酸奥司他韦一锅法全合成，整个合成反应的优点是一锅化反应，中间体不需要提纯，总收率高，且整个反应只需要一个小时。反应的过程是：硝基烯烃2和α-烷基醛3在三个催化剂（4，硫脲和甲酸）共同的作用下得到迈克尔加成产物6，化合物6和丙烯酸乙酯衍生物7，以叔丁醇钾为碱，乙醇为溶剂，零度下20分钟就完成反应，得到中间体8，再利用三甲基氯硅烷在&minus 40°C产生氯化氢，得到质子化的5R/5S消旋体的硝基环己烯9，接着将异构体的差向异构化，在TBAF，40°C的条件下，微波五分钟，异构体比例可达到1:1，得到消旋体9，最后使用锌粉将硝基还原成氨基，其在一般加热条件下，需要70℃下反应100分钟，但是使用微波合成，只需要5分钟，就可以结束反应。Yujiro Hayashi研究小组的这个突破性研究成果给了将来更快更高效合成奥司他韦并商业化一种可能，而安东帕微波合成设备正是实现这一可能的理想平台。▲ 安东帕微波合成&拉曼光谱仪联用 安东帕微波合成仪奥地利安东帕公司提供微波合成设备，从研发级别的Monowave到高通量 & 平行合成Multiwave5000。都能为制药领域研究有机合成的专家们提供更高效便捷可靠的合成。点击图片了解更多安东帕微波合成仪

甲基砜（MSM）是一种重要的有机硫代物，在胶原蛋白合成中起着关键作用，并具有增加胰岛素敏感性和促进体内糖代谢的潜在健康作用。传统的硝酸氧化法生产MSM存在废酸产量高、气味难闻、安全性差等缺点。在绿色化工的指导下，使用双氧水作为氧化剂，因纯度高、原子利用率高且产物仅为水和氧而备受关注。由于生产工艺的强放热性，使用传统间歇釜存在反应失控甚至爆炸的风险，在绿色化学品和安全化学品的概念下，这种生产过程逐渐被淘汰。微通道反应器作为一种新兴技术，针对强放热反应可以有效避免热失控的风险，且尺寸小持液量少，具有本质安全，显著提高反应的过程安全性。近年来，微通道技术已应用于各种高危反应，包括硝化、氧化、氯化、加氢、烷基化、酰化等。来自南京工业大学的倪老师团队构建了几种不同规格的微通道反应器，并将其应用于MSM的连续流合成。实验开始，作者考察了通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM产率的影响，MSM的收率和纯度都很高：图1：初始实验装置图2：初始考察通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM收率的影响最佳条件为使用3mm*1mm的PTFE管道，水浴温度80℃，催化剂用量0.002e.q., 停留时间4min，收率可达91.5%。考虑到此反应初始阶段原料浓度高放热量较大，作者采用两段温区（温区一Tf+温区二Ts）进行研究：图3：第二阶段实验装置图4：第二阶段不同的温区组合对MSM收率的影响当温区一温度20℃，停留时间1.0 min，温区二温度80℃，停留时间3.0 min时，MSM收率最高98.1%。后续作者在自建的工业化微通道反应器上进行了工业化放大，时间收率为18.36吨/年，空间收率为36.43吨/年/m3（如图5）：图5：工业化放大装置图5：釜式和连续流的对比总结：根据反应的放热特性，采用微通道反应器实现了MSM连续流合成工艺。单控温工艺，通道直径为3 mm × 1 mm，水浴温度为80℃，催化剂用量为0.002 mol，停留时间为4 min时，MSM收率达91.5%。双温控工艺，当温区一温度为20℃，停留时间为1.0 min，温区二温度为80℃，停留时间为3.0 min时，MSM的收率可达98.1%。在自建的工业化微通道反应器平台上对MSM的连续流工业化生产进行了研究。MSM年平均时间产量为18.36 吨/年，年平均空间产量为36.43吨/年/m3。微通道技术的应用可有效提高MSM制备过程的本质安全性和生产效率，具有广阔的工业应用前景。

第70届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会于2013年4月25-27日在武汉国际博览中心隆重举行，作为中国国内最大、最能代表中国制药工业最新产品和技术的盛会，APICHINA&INTERPHEX CHINA专注于提高中国医药原料药、中间体、医药包装材料、制药设备企业生产、研发的整体水平，为公众提供安全、健康的用药保障。ATAGO（爱拓）参与了此次盛会。 ATAGO（爱拓），半个多世纪以来不断地致力于研究和开发多样化的，应用广泛的光电测试仪器，凭借优秀的品牌知名度，ATAGO（爱拓）产品不断获得来自全世界154个国家客户的完全信赖。展会现场采集图片 此次参展，我司以销售新机PAL-1、PAL-10s、PEN-URINE S.G.为重点：PAL-1迷你数显折射计，具有广泛的衡量范围（糖度( Brix )0.0 至 53.0%），适用于几乎任何果汁、食品与饮料的测量，例如汤、调味酱、蕃茄酱、低糖果酱或带皮果酱；PAL-10S ，是迷你型数字式尿比重折射仪，易于操作,将样品滴在菱镜上面按开始键后测量值很快就可以显示；PEN-URINE S.G.，即数字笔式尿比重折射仪，其测量方法很简便，既可以直接插入样品中按开始键，还可以先按开始键后插入样品中。 此外，还携有其他型号仪器，如POL-1/2、RX-5000a、PRM-100a、NAR-3T、Master-t、Master-10a、PAL-ES3、Master-s/milla、Qb-BRIX、Al-21a、PR-32a。

各位药企的研发，采购的同仁们，还在为寻找高品质小众辅料发愁么，还在为供应商资质的难题担忧么？默克药用原辅料不负所托，再次帮您安排的明明白白。 在半个多月的时间里，连续成功注册了四个产品： 苯甲酸苄酯：货号101806 备案号F20200000061甘氨酸（颗粒）：货号103669 备案号F20200000036甘氨酸（晶体）：货号100590 备案号F20200000037氯化钠：货号137017 备案号F20200000063 以上四个产品均已可向客户出具授权信。 其中，101806 苯甲酸苄酯，是广泛用于油性和非水性的，口服及注射制剂的防腐剂/抑菌剂，在酸性条件下效果最佳。 103669 甘氨酸（颗粒），作为蛋白质保护剂，缓冲剂广泛应用于高风险应用中，为解决甘氨酸晶体自结块的问题（固有性质，与环境湿度无关），进行了预制粒，确保使用过程中的便利。针对甘氨酸常用于高风险制剂或工艺，故控制其内毒素＜2.0 IU/g，需氧菌总数（TAMC）≤10 CFU/g，霉菌/酵母菌总数（TYMC）≤10 CFU/g。 100590 甘氨酸（晶体）的指标与用途与甘氨酸颗粒，仅形态为晶体状，未作预制粒处理。 137017氯化钠作为辅料在制剂中使用时，可用作致孔剂、渗透剂、张度剂，广泛应用于固体/液体/半固体制剂中，为降低在高风险制剂或工艺中应用的风险，故控制其内毒素＜2.5 IU/g，需氧菌总数（TAMC）≤10^2 CFU/g，霉菌/酵母菌总数（TYMC）≤10^2 CFU/g。 默克药用辅料登记备案动态更新 目前默克可以提供授权信（LOA）的药用辅料（截至2020年05月）下表为正在进行登记备案资料准备的默克药用辅料，同时还有更多药用辅料在申报计划中，如有其他药用辅料需要登记备案支持，可与默克员工联系。根据国家药监局2019年第56号文：《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》，以下是默克可以豁免登记备案的药用辅料清单（可豁免的品种包括但不限于附录3中提及的品种，只要是属于豁免类别即可）。默克药用原辅料产品：为您提供逾400种药用辅料，满足小分子与大分子药物在固体，半固体与液体制剂应用中的多种要求，主要产品涵盖了：药用级无机盐，药用级有机溶剂，低内毒素产品线，甘露醇系列产品，聚乙烯醇系列产品，山梨醇系列产品，PLA/PLGA系列产品，聚乙二醇系列产品，合成磷脂类产品等。同时提供包括叶酸类产品在内的一系列目录原料药，关键原料药中间体与高活性药物的定制合成服务，抗体偶联药物（ADC）的全工艺流程定制生产服务。 默克通过提供高品质的药用级物料，全面的应用技术与法规支持，及持续不懈地对医药行业的投入与关注，助力医药企业的快速研发与高效生产。

国家药监局官网：诺和诺德的司美格鲁肽片获批上市，用于治疗2型糖尿病，这也是国内首个获批上市的口服GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂。除了糖尿病领域，目前，口服司美格鲁肽还在重点开发用于减重，截止目前，其尚未在任何国家和地区获批减重适应症。据悉口服司美格鲁肽针对减肥适应症在中国开展的OASIS 3研究正在北京大学人民医院、上海市浦东新区人民医院、复旦大学附属华山医院、南京医科大学第二附属医院等15家医院进行。关于司美格鲁肽2021年6月，诺和诺德公司研发的司美格鲁肽注射液（商品名：Wegovy）作为减肥药治疗肥胖症在美国正式获批。由于其出色的减肥效果及良好的安全性，司美格鲁肽很快风靡全球，成为2022年销售额最高的多肽药物。据悉，司美格鲁肽在中国的核心专利将于2026年3月到期，国内已有多家企业竞相开始司美格鲁肽仿制药的研发。MALDI-TOF显身手在司美格鲁肽的合成过程中，合成前体、合成中间体、终产物的分子量、纯度以及杂质组成情况的确认是关键的质量控制环节，基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）因其分析速度快、结果简单直观、分析质量范围宽、操作简便等特点，非常适合多肽药物分子量及杂质分析。(部分文源：岛津)

近日，ATAGO(爱拓)宣布推出新品“旋光仪”产品——RePo-1折旋光一体机，旨在帮助中小企业以更经济的成本，轻松享有更为专业的仪器体验。 ATAGO(爱拓)中国区域总经理表示：“ATAGO(爱拓) RePo-1折旋光一体机致力于为中小企业提供经济型、便捷性、环境适应性、无需耗材损耗，生产线上的中间体监测设备的应用解决方案。 RePo-1折旋光一体机可同时测量旋光度和Brix值，以及国际标准糖度，其原理是根据旋光和折射率的检测原理样品。用户只需在样品槽内放置3ML的样品，按下START按钮，即可测量旋光性和折射率。自动计算折射率、国际标准糖度、比旋光度、浓度。如果预先设定了上限和下限值，当样品超过设定范围，仪器也可以灯光警报。便携式，功能强大，适合制糖、制药、食品等多行业既需要检测旋光度又需要检测Brix值的客户。 详细产品参数： 详细产品资料请登录ATAGO(爱拓)官方中文网站。

Flow chemistry 流动化学本意指在连续流动的系统中完成化学反应，不同于批次式反应，其创新地将传统独立分开的合成操作过程整合起来，加快了合成的速度，尤其是能进行危险的、不易实现的反应条件，对于绿色化学和实验室自动化领域具有非常重要的意义。 连续流动化学始于两种以上的物料—比如起始反应物，这些物料以设定流速用泵打入反应舱室、反应管或微型反应器，不同反应物料在此进行混合和反应。根据反应动力学和物料流速，需要保证反应物料在微型反应器中达到某一特定的停留时间，从而获得预期的反应转换率。因为反应是在连续流动的流体中进行，自然希望对反应进行监测以便得知各种反应条件状况，因此反应的监测就尤为重要。 本应用指南中，为大家介绍使用 expression CMS 进行的两种不同反应的流动化学合成实验案例。实验方法质谱系统：expression CMS 小型台式质谱仪 一、仪器设置 实验中使用了两种略有不同的设置。在第一种方法中，使用注射器将反应混合物注入质谱中(通过阀门，图1)。 第二种情况，使用注射泵系统输送试剂，通过阀门切换自动将样品转移到质谱中（图2）， CMS 的数据输入到反应优化和数据处理软件中。二、质谱条件扫描范围：m/z 100-m/z 800；扫描时间：400ms；扫描速度：1750 m/z units/s； 流速：0.2mL/min；流动相：MeCN，H2O（50:50）（0.1% 甲酸）；离子源：ESI； 模式：正离子模式 Capillary Temp：200℃；Capillary Voltage：80V； Source Offset：30； Source Gas Temp：250℃； ESI Voltage：3500V；实验结果 反应数据（图3）显示实时监测到产物的增加和原料的减少，同时看到中间体和杂质，提供有关反应的有价值信息，该信息在对反应/过程把控上为实验人员提供了其他技术无法提供的的优势。 获得的详细数据有利于进一步优化反应（尤其对于工艺开发），加深理解反应机理，这对于进一步反应机理开发至关重要。 使用 CMS 监测流动池中不同停留时间的反应，可以密切监测反应进程，看到大量杂质/中间体的形成条件，并且可以选择最佳停留时间。该反应通过两种不同的中间体进行，如果反应没有得到适当控制和优化，最终可能会成为杂质。因此，密切监测和了解这一过程至关重要。 在本实验中，通过流动化学设备自动确定试剂配比，输送不同组分的反应混合物。通过 expression CMS 实时监测原料、产物和中间体，有利于后续优化反应。结论 1、expression CMS 是与流动化学系统联用的理想质谱仪。 2、expression CMS 上具有多个信号输入和输出口，使其具有独特且灵活的接口功能。 3、expression CMS 分析提供了有关反应的详细实时信息，这些信息通常是其他分析技术（例如色谱、核磁共振、红外/近红外、紫外）无法提供的。 4、ESI 和 APCI 多种离子源选项扩展了可监控的反应范围。 5、Advion Interchim Scientific 在质谱与新型合成化学联用的解决方案方面经验丰富，可提供多种质谱联用方案。

催化氢化反应是指还原剂或氢分子等在催化剂的作用下对不饱和化合物的加成反应。它是有机化合物还原方法中最方便、最常用、最重要的方法之一。多相催化氢化反应主要包括碳碳、碳氧、碳氮键等不饱和重键的加氢反应和某些单键发生的裂解反应。被还原的底物和氢一般吸附在催化剂表面，活化后进行反应。多相催化氢化主要有如下优点。①还原范围广、反应活性高、选择性好、速度快：有些反应（如碳碳不饱和键的加氢）应用其他方法比较复杂和困难，而应用催化氢化比较方便；②经济适用：氢气本身价格低廉，成本低，操作方便，对醛酮、硝基及亚硝基化合物都能起还原作用，不需其他任何还原剂和特殊溶剂；③后处理方便、反应条件温和、操作方便：反应完毕后，只需滤去催化剂，蒸发掉溶剂即可得到所需产物，产品纯度、收率都比较高，且干净无污染。因此，多相催化氢化在药物合成中有广泛的应用。01碳碳不饱和键的多相催化氢化1） 烯、炔的多相催化氢化：烯键和炔键均为易于氢化还原的官能团。通常用钯、铂和Raney镍作催化剂，在温和条件下即可反应。除酰胺卤和芳硝基外，分子中存在其他可还原官能团时，均可用氢化法选择性还原炔键和烯键。例如：抗精神病药物匹莫齐特（pimozide）中间体的合成。心血管系统药物艾司洛尔（Esmolol）中间体的合成。肺心病治疗药物樟磺咪芬（Trimetaphan）中间体的合成。一般规律：炔键活性大于烯键，位阻较小的不饱和键活性大于位阻较大的不饱和键，三取代或四取代烯需在较高的温度和压力下方能顺利进行反应。p-2型硼化镍能选择性地还原炔键和末端烯键，而不影响分子中存在的非末端双键，效果较Lindlar催化剂好。p-2型硼化镍在还原多烯类化合物时，不导致烯键异构化，也不导致苄基或烯丙基的氢解。在多相氢化反应中，炔烃、烯烃和芳烃的加氢常得到不同比例的几何异构体。一般认为，吸附在催化剂表面的是作用物分子不饱和结构空间位阻较小的一面，已吸附在催化剂表面的氢分步转移到作用物分子上进行同向加成（syn-addition）。因此，氢化产物的空间构型主要由作用物的空间因素和催化剂的性质两个方面决定。在炔类和环烯烃的加氢产物中，由于同向加成，产物以顺式体为主，但由于向反式体转化更稳定等因素，所以仍有一定量的反式体。雌性激素药雌酮（Estrone）中间体的合成。2）芳香环的多相催化氢化：苯为难于氢化的芳烃，芳稠环（如萘、蒽、菲）的氢化活性大于苯环。取代苯（如苯酚、苯胺）的活性也大于苯，在乙酸中用铂作催化剂时，取代基的活性为ArOhArNh2ArCOOhArCh3。不同的催化剂有不同的活性顺序，用铂、钌催化剂可在较低的温度和压力下氢化，而钯则需较高的温度和压力。如苯甲酸可用铂催化剂在较温和的条件下还原为环己基甲酸。激素药炔诺孕酮（Norgestrel）中间体的合成。某些取代苯选用铑作催化剂，可在较温和的条件下氢化，得到较好的收率。02醛酮的多相催化氢化目前，催化氢化还原是应用最广泛的将羰基还原为羟基的两种还原方法之一。醛和酮的氢化活性通常大于芳环而小于不饱和键，醛比酮更容易氢化。脂肪族醛、酮的氢化活性较芳香醛酮低，通常以Raney镍和铂为催化剂，而钯催化剂的效果较差，且一般需要在较高的温度和压力下还原。例如，由葡萄糖氢化的山梨醇（Sorbiol）。治疗帕金森病的药物左旋多巴（Levodopa）中间体的合成。与脂肪族醛、酮氢化不同，钯是芳香族醛、酮氢化十分有效的催化剂。在加压或酸性条件下，芳香族醛、酮氢化所生成的醇羟基能进一步被氢解，最终得到甲基或亚甲基。氢化法是还原芳酮为烃的有效方法之一。在温和条件下，选用适当活性的Raney镍作为还原剂，可得到醇。03羧酸衍生物的多相催化氢化1）酰卤的多相催化氢化：酰卤与加有活性抑制剂（如硫脲）的钯催化剂或以硫酸钡为载体的钯催化剂，于甲苯或二甲苯中，控制通入氢量略高于理论量，即可使反应停止在醛的阶段，得到收率良好的醛。在此条件下，分子中存在的双键、硝基、卤素、酯基等不受影响，如重要制药中间体三甲氧基苯甲醛的合成。2，6-二甲基吡啶的四氢呋喃可作为钯催化剂的抑制剂。在钯催化下，将氢 通入等当量的酰氯及2，6-二甲基吡啶的四氢呋喃溶液中，在室温下反应，即可以良好的产率得到醛。本法条件温和，特别适用于对热敏感的酰氯的还原。如8-壬酮酰氯用本法还原时，羰基不受影响。2）腈的多相催化氢化：催化氢化法是腈类化合物还原的主要方法。催化氢化还原可在常温下以钯或铂为催化剂，或在加压下以活性镍为还原剂，通常其还原产物中除伯胺外，还有较大量的仲胺，这是所生成的伯胺与反应中间物（亚胺）发生副反应的结果。为了避免生成仲胺的副反应，可以钯、铂或铑为催化剂，并在酸性溶剂中还原，使产物伯胺成为铵盐，从而阻止加成副反应的进行；或以镍为催化剂，在溶剂中加入过量的氨，使不易发生进一步脱氨，从而减少副产物的产生。例如，在抗皮炎药物维生素B6（Vitamin B6）中间体的合成中，一步催化氢化实现了硝基成氨基、氰基成氨甲基、氯被氢解掉等三个基团的转化。04含氮化合物的多相催化氢化1）硝基化合物的多相催化氢化：催化氢化法也是还原硝基化合物的常用方法，其具有价廉、后处理手续简便且无"三废"污染等优点。活性镍、钯、铂等均是最常用的催化剂。通常，使用活性镍时，氢压和温度要求较高，而钯和铂可在较温和的条件下进行。例如抗生素奥沙拉秦（Olsalazine）中间体的合成。由于催化氢化还原活性与催化剂及反应条件有关，因而可根据不同的需要，调节或控制反应活性。例如硝基苯还原，可选择合适的氢化条件，使反应停留在生成苯胲阶段，然后在酸性条件转位得对氨基酚。这是生产制药中间体对氨基酚的最简捷路线。硝基化合物尚可采用转移氢化法还原，常用的供氢体为肼、环己烯、异丙醇等。其中，应用最普遍的是肼。其反应设备及操作均十分简便，只需将硝基化合物与过量的水合肼溶于醇中，然后加入镍、钯等氢化催化剂，在十分温和的条件下，即可完成反应。分子中存在的羧基、氰基、非活化的烯键均可不受影响。2）肟和亚甲胺的多相催化氢化：催化氢化法亦是将肟和亚甲胺还原成伯胺或仲胺的有效方法，在制药工业中已广泛采用，常用的催化剂是镍和钯。抗心律失常药美西律（Mexiletine）中间体的合成。3）叠氮化合物的多相催化氢化：叠氮化合物可被多种还原剂还原生成伯胺。其最常用的方法是催化氢化和用金属氢化物。而在催化氢化法中常用的催化剂是活性镍和钯。例如降压药贝那普利（5）芳杂环类的多相催化氢化某些芳杂环类化合物也可发生多相催化氢化反应。其催化还原活性较苯类芳环大，但比醛酮类化合物小。参考：药物合成反应总结氢化反应在医药、精细化工和其他有机合成中具有非常重要的地位。氢化反应原子利用率很高，同时可以减少后续的分离和纯化过程。但氢气参与的反应在实验室和工业化生产中危险系数极大，难于控制，易造成安全事故，国家安监局把氢化反应纳入18类重点监管危险反应中。现阶段随着连续氢化技术的发展，使用连续氢化反应仪或设备将间歇式氢化反应转化成连续氢化反应，可极大的降低反应风险提高设备及操作的安全性。目前欧世盛连续氢化设备能成功实现双键还原，硝基还原，脱苄基，芳香环还原，氰基还原，氢化脱卤等反应。欧世盛研发出全自动加氢反应仪1：可配高压氢气发生器2：压力温度范围宽，满足绝大多数反应需求0-10Mpa，室温-200oC3：智能化程度高 可视智能控制界面，全自动气液分离4：工艺条件可放大至千吨级

融合化学创新的生物制造，是可持续生物经济发展的原动力，也是当前中美科技博弈的焦点之一。生物制造的关键“芯片”是酶，然而现有酶的催化功能有限等问题极大地限制了生物制造的范畴。南京大学黄小强课题组自2021年建组以来，致力于融合生物与化学，实现新酶元件的创制和新分子生化体系的开发。近期，黄小强课题组与合作者以烯烃还原酶（ene-reductases, ER）为切入点，开发了可见光直接激发的新策略，实现了一例烯烃的不对称自由基氢芳基化转化。相关工作发表于Nature Catalysis。将酶催化和光催化结合的光酶催化，融合了可见光化学多样的反应性和酶的高选择性，成为当下开发新酶功能最有效的策略之一。ER是一类以黄素腺嘌呤单核苷酸（FMN）为辅因子的氧化还原酶，在自然界中催化C=C双键的双电子还原反应。前期Hyster、Huimin Zhao、吴起和徐鉴等课题组，通过可见光激发电子供体-受体（EDA）络合物的策略，开发了一系列净还原的自由基反应（图1b）。然而，直接可见光激发黄素蛋白催化非天然的双分子反应仍未有报道。图1. 受自然启发的光酶的氢芳基化。图片来源：Nat. Catal.除了光引发的自由基反应固有的选择性控制难题外，激发态的黄素蛋白面临很多竞争途径。首先，可见光激发的醌态黄素容易被反应缓冲液或氨基酸残基还原（图2，路径b）。其次，自由基碳碳成键步骤必须足够高效，以实现与无效的电子回转的竞争（图2，路径c）。第三，溶液中游离的未结合黄素可能引起消旋背景反应。受自然界中黄素依赖的脂肪酸光脱羧酶的启发，作者提出了一种直接光激发烯烃还原酶的新催化循环（图2）。首先，ER结合的辅因子FMNox被蓝色LED激发，由基态到达激发态FMNox*（Int. B）。激发态FMNox*单电子氧化富电子芳烃产生芳基自由基阳离子中间体以及半醌状态黄素辅因子FMNsq（Int. C）。随后的自由基C-C键形成，生成前手性自由基中间体（Int. D）。最后，酶活性位点内的电子和质子（或氢原子）转移，生成对映体富集的产物，并再生FMNox（Int. E）。图2. 设计的催化循环。图片来源：Nat. Catal.为了验证所设计的生物催化循环方案，作者选择了3-甲氧基噻吩1a和α-甲基苯乙烯2a作为模板底物，450-460 nm蓝色LED光照，发现几类烯还原酶可以以较低的反应性实现催化加氢芳基化（表1）。进一步研究发现，通过额外加入催化量的FMN作为添加剂，能够显著提高反应收率而不影响对映异构体选择性。通过条件优化，作者筛选到的葡萄糖酸杆菌来源的烯还原酶（GluER）可以实现对模板反应的高产率、高选择性催化，产物具有 (R) 选择性（97.5：2.5 er，entry 5）；而来自酿酒酵母的老黄酶（OYE1）的产率为60%，具有 (S) 选择性（90：10 er，entry 6）。对以老黄酶为母本的突变体进行筛选，发现老黄酶的突变体（OYE1-F296A）的产率为65%，具有更好的 (S) 选择性（95：5 er，entry 7）。控制实验表明，惰性气氛、光照、酶都是反应正常进行所必需的。同时，降低酶催化剂的负载量到0.2 mol%，也能有52%的中等收率和优异的 (R) 选择性（95：5 er，entry 11）。表1. 条件优化。图片来源：Nat. Catal.接下来，作者使用GluER（ER1）、GluER_T36A-Y177F（ER2）、OYE1_F296A（ER3）、OYE1_F296G（ER4）对底物的适用性进行了考察（图3）。总体来看，该催化体系具有良好的底物适用范围和官能团耐受性，活化烯烃、内烯烃、非活化烯烃、以及各类芳基底物，都能顺利发生反应（27例，最高达99%收率）。通过使用不同的酶，该体系能够分别获得产物的两个对映异构体，即实现立体发散式生物合成。同时，反应可以以相同的效率和对映选择性放大到1 mmol级，如 (R)-3a的合成所示。此外，单晶X射线衍射研究确认ER3-4催化的产物的绝对构型为 (S)。图3. 代表性底物。图片来源：Nat. Catal.随后，作者进行了一系列的机理研究来验证所提出的催化反应机理。1）紫外-可见吸收光谱鉴定可见光直接激发FMN的关键过程（图4a）；2）低温电子顺磁共振（EPR）实验和自由基捕获实验证实了该反应涉及的相关自由基中间体；3）自由基开环实验验证生成的自由基中间体，证实了Int. D的存在（图4d）；4）氘代实验探索了自由基终止步骤的氢来源（图4e）。图4. 机理实验。图片来源：Nat. Catal.为了更好地理解关键的光氧化机制，作者进行了含时密度泛函理论（TDDFT）计算。计算结果显示，从1a到激发态FMNox*的单电子转移放热2.3 kcal/mol（图5a），支持可见光引发的单电子氧化在热力学上是有利的。作者为了研究OYE1_F296G中自由基反应过程的对映体选择性（Int. C → Int. E），进行了经典的MD模拟、QM/MM MD模拟和QM/MM计算，模拟结果支持自由基阳离子加成→质子转移→氢原子转移这个反应途径（图5c）。有趣的是，Int. C中的底物2a可以采用两种不同的构象，CH3基团可以朝里的，也可以是朝外的（图5b）。2a通过甲基（CH3-in → CH3-out）的翻转而发生的构象变化在动力学上非常容易，具有2.1 kcal/mol的较小能垒。从Int. C开始，QM/MM计算表明，对于CH3-in构象，1a+和2a之间的C-C耦合的能垒为15.6 kcal/mol，而CH3-out构象的能垒为12.7 kcal/mol，表明CH3-out构象更适合C-C偶联。这主要是因为2a的双键在CH3-out构象（3.75 Å）中与1a+-C2保持的距离比在CH3-in构象（4.17 Å）中更近。从IM1开始，计算表明阴离子FMNsq的N5可以作为从噻吩基C2位点提取质子的碱，CH3-in构象质子转移的能垒为12.9 kcal/mol，在CH3-out构象中，这一步反应能垒为13.5 kcal/mol。最后，前手性碳自由基可以从中性FMNsq物种中发生氢原子提取（HAT），分别从Int. D（CH3-in）得到 (R)-3a，从Int. D（CH3-out）得到 (S)-3a。图5c表明，对映选择性主要由1a+和2a之间的C-C偶联步骤决定。由于OYE1_F296G活性位点对底物的定位，(S)-3a的形成在动力学上优于(R)-3a，这与OYE1突变体形成的产物绝对构型一致。而对GluER催化反应的进一步计算表明，立体选择性也主要由C-C偶联步骤决定。图5. OYE1_F296G催化加氢芳基化的计算研究。图片来源：Nat. Catal.总之，南大/厦大/中科大团队合作报道了一例可见光直接激发黄素蛋白实现烯烃的不对称自由基加氢芳化反应，以优异的产率（最高达99%）和对映选择性（最高达99:1 er）制备了一系列对映体富集的氢芳基化产物。与先前报道的基于烯烃还原酶的光酶催化净还原体系不同，本文发展了一种机理上独特的氧化还原中性的催化循环，关键步骤是可见光直接激发黄素蛋白，并引发后续的单电子氧化和自由基加成途径。本文的理论计算部分由厦门大学王斌举课题组完成，电子顺磁共振实验部分由中国科学技术大学生命科学学院/中国科学院强磁场科学中心田长麟课题组完成，其余部分由南京大学黄小强课题组完成。南京大学博士研究生赵贝贝、厦门大学博士研究生冯键强和中国科学院强磁场科学中心于璐副研究员为论文的共同第一作者。黄小强特聘研究员、王斌举教授和田长麟教授为论文的共同通讯作者。论文得到了南京大学启动经费、科技部重点研发计划（2022YFA0913000, 2019YFA0405600, 2019YFA0706900）、国家自然科学基金（22277053, 22121001, 21927814, 21825703）、江苏省自然科学基金（BK20220760）、中国科学院青促会（2022455）等项目，以及稳态强磁场实验装置（SHMFF）的支持。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：Direct visible-light-excited flavoproteins for redox-neutral asymmetric radical hydroarylationBeibei Zhao, Jianqiang Feng, Lu Yu, Zhongqiu Xing, Bin Chen, Aokun Liu, Fulu Liu, Fengming Shi, Yue Zhao, Changlin Tian, Binju Wang & Xiaoqiang HuangNat Catal., 2023, DOI: 10.1038/s41929-023-01024-0通讯作者简介黄小强博士，南京大学化学化工学院特聘研究员、国家青年人才（海外）、重点研发计划青年首席；已在Nature, Nat. Catal.(3), Nat. Commun., JACS (3), ACIE (2), Acc. Chem. Res.(2)等杂志发表一作/通讯论文多篇。实验室正在招聘生物合成和化学合成方向的博士后、博士研究生，详见课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/huang_xiaoqiang

吉利德公司的广谱抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir），针对2019新型冠状病毒（2019-nCoV）显示了好的疗效。这一令人振奋的结果一经报道，即刻吸引了众多制药企业的关注。康宁反应器技术作为连续流技术的倡导者，从连续流技术的角度来看看吉利德Remdesivir的合成。图1：Remdesivir分子结构化学名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoateCAS号：1809249-37-3当下，国内很多药企也纷纷将目光聚焦到了Remdesivir，不少企业和研发机构已经开始立项开发此药。甚至连化学中间体商也加入了这股热潮。合成路线图:Remdesivir合成为Nature2016年报道的第二代合成方法，实验室可放大至百克级。共6步反应，收率分别为40%，85%，86%，90%，70%，69%，中间体6合成需要两步，收率分别80%，39%。化合物3的合成是低温有机强碱加成反应，该步反应收率低，放大困难。而微通道在此类反应展现了很强大的优势，有潜力来解决这类问题。图4：化合物4的合成化合物4的合成，可以用连续流的方式进行。为此，Gilead在中国也申请了专利（CN107074902)。该氰基化反应，采用连续流反应器，温度控制在-40℃，而釜式工艺中需要降温到-78℃。在化合物6的合成中，第一步反应先合成化合物9，该取代反应极易发生二取代而造成选择性降低。连续流可以精准控制反应物料摩尔比及反应温度，在一定程度上提高反应选择性。纵观Remdesivir合成，有多步反应使用了低温。而低温反应在工艺放大过程中，普遍存在着控制难，收率低等问题。康宁微通道反应器，模块化设计，相比于传统釜式反应，具有100倍传质效率，1000倍换热面积，精确控制停留时间。特别适用于非均相反应、放热量大、具有安全风险以及小试工艺无法放大的反应。参考文献：Nature, 2016, Doi:10.1038 /nature 17180 pages381–385微通道连续流技术作为化工研发和生产的一项技术创新越来越受到重视。它在很大程度上改善物料的传质和反应的放热情况，提高反应的安全性及中间体的不稳定性，从而在反应选择性和收率上与传统釜式反应相比具有明显优势。当进行有机金属类化学反应时，通常有两种过程机理如下图1所示。控制有机锂中间体的稳定性作为内温函数 （IT）和停留时间（τ）第一种机理从上图1中a）曲线可以看出在反应进程中在亲电试剂猝灭前增加芳基锂中间体的半衰期来延长停留时间（最多分钟）。在这种情况下，混合效率起次要作用。停留时间（反应）可以被很好地优化，最大化地转换芳基卤化物为相应的芳基锂中间体。这类反应通常可以在反应器中在-78°C进行放热的卤素和锂的交换，然后用亲电试剂在-78°C下偶合。第二种机理是对于极快速反应（反应时间小于1秒），如图1中b）曲线所示，相反侧重于瞬时、高效混合和停留时间较短的反应。在这种情况下，反应时间是由准绝热条件下的混合时间和相变条件来决定。这种类型的操作通常在微反应器中进行，通过快速捕获不稳定芳基锂物种避免其分解。有各种文献报道的例子显示在反应时间小于1秒尺度上化学合成，如不稳定芳基锂中间体的生成与具有功能性亲电试剂结合生成新奇，令人印象深刻的新型化学品。对于金属有机类型的反应，微通道连续流反应器可以在低温下很好地控制反应温度及有机锂试剂及底物的混合。基于微反应器高效混合及精准控制反应温度的优点，可以在药物研究的不同阶段快速提供少量或批量的产品。再如图3所示，变换不同的亲电试剂和底物，可以得到不同的偶合产物。微通道反应器可以作为一个药物开发和批量生产的强有力的工具，因为其独特的混合和换热及温度精准控制的功能，为新奇药物的开发打开了一个新的窗口。康宁研发型反应器平台开发的工艺到康宁工业化生产无放大效应，可以更快、更好地应对市场的需求。康宁公司不仅对低温有机强碱反应经验丰富，对其他类型反应也有很好的经验。比如Remdesivir合成的最后的一步（水解反应），康宁在其类似底物的反应中展现了很大的优势，收率得到了大幅度的提升。如您想了解更多成功案例，欢迎来康宁反应器技术有限公司深度交流。参考文献：Org. Lett. 2016, 18, 3630?3633康宁反应器技术康宁生产和销售系列微通道反应器；• 为客户提供研发平台整体方案，协助客户进行工艺筛选和工艺开发；• 提供连续流微反应技术培训及售后服务；• 为客户进行研发工艺论证，提供工业化可行性方案• 为客户定制工业化整体方案并加以实施；• 为教育系统提供教学设备教师培训，提供合作交流机会；• 为园区化工企业提供连续流技术培训；协助园区进行本质安全教育；康宁与世界最领先科技持续公司密切合作，打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。康宁反应器技术有着10年的工业化业绩，积累了大量工艺开发及工程放大经验，可有效地帮助客户实现这一革命性创新带来的价值。用心做反应既是康宁微通道反应器通道设计的写照，更是康宁反应器团队多年来坚守的职业操守。

p strong仪器信息网讯 /strong近年来，随着质谱技术的发展，从最早的无机质谱到现在有机、生物、医学质谱的广泛应用，质谱的应用领域越来越广，从业人员越来越多，质谱也不再仅仅是前沿的科研仪器，更是逐渐融入到了我们的日常生活中。以往，各类质谱学术交流活动虽然很多，但多集中于学科内部交流，不同领域之间的交流较少。当前，亟待一个跨学科的大型质谱学术会议来凝聚各领域的质谱同仁，相互交流合作，共谋中国质谱新发展。/pp 为此，由中国质谱学会（中国物理学会质谱分会）、中国化学会质谱分析专业委员会和中国仪器仪表学会分析仪器分会质谱仪器专业委员会联合主办的“2018年中国质谱学术大会”将于2018年11月23-26日在广州市举办。作为第一次联合举办的质谱会议，本次大会标志着中国质谱发展迈入新时代。/pp 在大会举办前夕，我们特别采访了浙江大学潘远江教授，请他谈谈质谱技术在化学反应机制研究中的应用以及对中国质谱未来的期许。/pp style="text-align: center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201810/uepic/c57fb61f-1bb3-4c24-8f0a-930509db2436.jpg" title="图片 1.png" alt="图片 1.png"//pp style="text-align: center "浙江大学潘远江教授/ppspan style="color: rgb(79, 129, 189) "strongspan style="font-size: 20px "助力化学反应精准进行，质谱在行动/span/strong/span/pp 化学反应机理作为基础研究，为应用领域提供了很多帮助。例如了解C-H活化的过程，可以提高能源的使用效率；了解大气层臭氧破坏的过程，可以精准地进行大气保护等。但现阶段，化学反应的机理往往是通过理论计算等方法推测的，很难获取直接证据。这是由于在反应的过程中，活性中间体用常规检测手段难以捕获。目前，有机化学家一般是利用红外光谱、核磁共振等手段对这一问题进行探索，虽然有一定的成果，但也面临着很大的局限性。/pp 潘远江表示，虽然利用质谱检测反应中间体也面临很多挑战，但是，借助质谱准确、快速、灵敏的特点，可以将中间体的元素组成、结构信息搞清楚，从而准确判断在反应过程中生成了哪些中间体，而这些中间体又可以导致终产物的形成，最终可以准确、清晰地了解反应全过程。潘远江相信，借助质谱技术最终可以形成一个通用的、普适的用于中间体检测的方法。/pp 对于一些相对较稳定的中间体，可以利用常规的质谱进行分析；但对于稳定性较差的中间体，潘远江团队通过改变反应离子阱的参数，延长中间体活性周期；或采取冷阱技术降低中间体活性等方法延长中间体寿命，便于质谱检测。同时，潘远江团队还与计量科学研究院合作，用大容量的、数字化的线性离子阱，以及串联离子阱技术，增大活性物质的容量，大大提高了阱内离子数，增加了中间体可检测的空间。/pp 潘远江还提到，他希望能够设计一个离子阱，可以将反应的活性中间体收集起来，与相应的化合物反应，获得目标产物，最终达到靶向合成的目的。他的目标是将质谱的离子阱，转化成有机合成的反应器，最终能够实现高效、精准的气相合成。他表示，从分析化学工作者的角度，希望质谱除了在产物检测的基本领域实现价值，还可以成为一个研究有机合成机理的通用型方法。“利用质谱将反应路线落实，解析机理，最终指导反应精准合成。”潘远江表示：“这个研究的前景是非常美好的，我认为从事有机质谱研究的人，很值得在这方面做出努力，完全可以给我们带来一片新天地。”/ppstrongspan style="color: rgb(79, 129, 189) font-size: 20px "打开科研的想象大门，质谱全方位发力/span/strong/pp 除了将质谱应用于化学反应机理的研究，潘远江也表示，质谱可应用的领域非常广阔，他用一句话总结了他眼中的质谱技术——质谱既能给我们带来一些美妙的想象，又能帮助我们解决实实在在的问题。他表示，质谱技术作为一种高效、精准的分子分析手段，给科研工作者带来无穷无尽可以发挥想象力的空间，一些过去棘手的问题，现在可以通过质谱技术得到解决。例如，质谱可以用来进行催化剂的筛选，也可用于探究反应机理等。/pp 质谱更为热门的应用体现在临床以及医学领域，如用于新生儿筛查、真菌感染检测、老年人营养水平检测，以及利用代谢组学判断身体是否有有癌变危险等方面。潘远江表示，未来质谱将更广泛地用于人体健康的检测，当人们感到身体不适时，可以通过质谱对唾液、呼出气体等进行检测、进行疾病的前期诊断。潘远江说到：“未来，可能小型质谱仪就像空气清新器一样进入千家万户，改变我们每个人的生活。”/pp 潘远江表示，质谱能应用在众多领域，从根本上来说，就是它能够切实地解决问题。无论是气相混合物还是液相混合物，无论是复杂的生物组学还是最接地气的食品成分，质谱都可以找到对应的手段去解决。/ppspan style="color: rgb(79, 129, 189) font-size: 20px "strong中国质谱的未来，在年轻人身上/strong/span/pp 谈到自己的质谱之路，潘远江回忆到，1991年，在兰州大学攻读博士学位期间，他幸运地接触到质谱技术，而彼时质谱在国内还很稀少。1996年，他远赴瑞士从事博士后研究，当导师问他身为质谱博士接触过哪些质谱仪器时，他表示实验室里的几台不同类型质谱仪器都看过，却没有机会实际操作过，这让外国导师十分惊讶。从那之后，他从MALDI-TOF开始学起，一个月学一台，将合作指导导师实验室的仪器学了个遍。/pp 而现在国内的科研条件越来越好，许多实验室的设备条件可能已经超过了国外的实验室。随着国家支持以及质谱发展，年轻的质谱从业者处在前所未有的机遇之下。所以希望年轻人能抓住机会，努力取得更好的成果。/pp 潘远江指出，纵观国内外成名的质谱大家，无一不具有良好的质谱基础，因为基础知识扎实之后，再从事应用的相关研究就会具有不一样的视角和思路，所以年轻人如果想要在质谱研究中有更出色的成果，对技术基础、理论原理的学习还是需要进一步加强。另外，现在中国质谱快速发展，相关从业人员的需求十分旺盛，而相对地，我国的质谱人才还是比较紧缺。所以，为了鼓励更多的年轻人加入质谱行业中来，帮助青年学者走好质谱之路，他也愿意多分享他的经验和知识，也希望有更多的质谱大家为年轻人的教育贡献力量。/pp 潘远江也提到，质谱基础研究比较冷门，从事该领域的人很少。但基础研究是应用研究的先行者，只有基础研究上去了才能真正解决应用领域遇到的一些问题。也希望年轻人不仅仅集中在热门应用领域，也要更重视基础研究的工作。 /pp 他表示，中国质谱大会是一个非常好的契机，是年轻人最好的舞台。作为国内水平最高、规模最大的质谱会议，相信每一个从事质谱工作的人都能找到自己感兴趣的研究方向。希望每一个质谱同仁珍惜这个平台，并通过这个平台让中国质谱事业展现在世界面前。/ppbr//p

中科院大连化学物理研究所研究员侯广进团队利用固体核磁共振技术在金属氧化物催化剂表面金属—氢（M-H）活性物种的研究方面取得新进展。相关成果近日发表于《美国化学会志》。M-H是一类特殊的物种，已有近百年的研究历史。其通常具有很高的反应活性和独特的化学性质，在许多化学反应中作为中间体普遍存在。然而，在多相催化体系中，鉴于实际固体催化剂表面生成的金属氢物种固有的高反应活性，以及固体催化剂表面结构的复杂性，针对它们的全面表征和化学性质探索一直具有挑战性。迄今，在常用的表征方法中，表面镓—氢（Ga-H）物种的特征信号仅在有限的文献中通过红外光谱检测到。在该研究中，研究人员利用固体核磁共振技术研究纳米Ga2O3催化剂上直接H2活化和丙烷脱氢反应中产生的表面物种，提出了表面Ga-H物种的明确的固体核磁共振谱学证据。Ga-H物种由于强的1H-69Ga/71Ga核自旋耦合作用产生了复杂的1H核磁共振特征信号。研究人员利用先进多维核磁技术对复杂谱线进行解析，并揭示了这种特殊中间体物种的结构构型、形成机制。研究人员进一步利用CO2吸附模型实验，揭示了Ga-H物种是CO2加氢转化过程中的关键中间体。　　相关论文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.2c01005

二维晶体到晶体的转化是一种重要的分子晶体制备方法，可以通过不同的化学反应实现从一种晶体直接向其它各种晶体材料的转化，在晶体工程领域展现出独特的优势。晶体到晶体的转化是一种复杂的动态过程，涉及到共价键的断裂和形成，各种瞬态中间体中分子的几何形状、构型和构象，以及各种晶体微结构的变化。因此，在固体基底表面实现高化学选择性和高立体选择性的二维晶体到晶体的转化仍然是一个巨大的挑战。近日，华东理工大学刘培念教授/李登远副教授课题组通过异腈的表面[1+1+1]环加成反应，原位制备了基于C–HCl氢键作用的二维三轴烯晶体，并发展了高化学选择性和立体选择性保持的逆-[2+1]环加成反应，实现了从异腈向三轴烯到累积三烯二维晶体的定向转化（图一）。通过扫描隧道显微镜（STM）和非接触原子力显微镜（nc-AFM）直接观察到了多种二维晶体转变过程中的关键反应中间体，并结合理论计算阐明了逆-[2+1]环加成反应涉及到三元碳环的开环、次序性的脱氯/氢钝化和脱异腈的过程，并且三轴烯到累积三烯二维晶体转化是一种逐步外延生长机制。基于异腈成环/开环反应的二维晶体转化：图一：从异腈向三轴烯到累积三烯二维晶体的定向转化首先，设计合成了氯代联苯异腈前体分子Cl-ICBP，成功地在Ag(111)表面进行了高化学和非对映选择性的表面[1+1+1]环加成反应，得到了具有同向构型的三轴烯分子；然后通过C–HCl氢键作用实现了对映选择性的三轴烯分子识别和组装，原位制备了雪花状多孔型的二维三轴烯晶体。随后，373 K下退火发现雪花状多孔型二维三轴烯晶体发生了相变，部分结构转化成了更稳定的具有周期性的三角孔型二维三轴烯结构（图二和三）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。图二：二维三轴烯晶体的形成和相变图三：二维三轴烯晶体的高分辨率结构表征进一步退火至393-433 K后，规整的三轴烯相完全消失，少量规整的累积三烯相出现。在不规整相中，我们直接观察到了各种逆-[2+1]环加成反应的中间体，包括三轴烯开环中间体、脱氯和脱异腈后形成的反式累积三烯金属有机中间体和少量顺式累积三烯（图四和五）。这些中间体的直接观察说明了逆-[2+1]环加成反应涉及到三元碳环的开环、脱氯、氢钝化和脱异腈的过程。图四：直接观测三轴烯到累积三烯转化的中间体图五：两个反向平行C-AgN键连接的累积三烯短链的高分辨结构表征当退火到513-553 K后，成功制备出大面积二维反式累积三烯晶体。高分辨的STM和nc-AFM结构表征表明，新形成的二维晶体是由反式累积三烯、Ag和Cl吸附原子组成。反式累积三烯和Ag吸附原子通过选择性的N–Ag–N配位反应形成了同向构型的Ag配位反式累积三烯链，然后与表面吸附的Cl原子通过C–HCl氢键作用，最终形成了大面积、稳定的二维反式累积三烯晶体（图六和七）。图六：形成的二维累积三烯晶体图七:二维累积三烯晶体的高分辨结构表征为了阐明三轴烯向累积三烯转化的反应机理，对包括三元碳环的开环、脱氯、氢钝化和脱异腈过程进行了理论计算。结果表明，开环和脱氯反应具有相似的能垒；脱异腈反应是能垒最高的过程，氢钝化是能量低的过程。结合实验结果和理论计算，提出了一种立体选择性保持的逆-[2+1]环加成反应机理，即三轴烯首先发生开环反应释放环张力，形成开环中间体I，中间体I依次进行脱氯/氢钝化以得到开环中间体II。最后，II经过立体选择性保持的脱异腈反应得到反式累积三烯产物，同时释放异腈单体（图八）。图八:理论计算的三轴烯向累积三烯转化路径为了探索三轴烯向累积三烯二维晶体转化的过程，我们对含有二维三轴烯晶体的样品进行了程序性退火和大规模STM成像。在433 K下对三轴烯样品进行退火后，偶尔会观察到被不规整相包围的相对规整、带有明显突起的累积三烯相；进一步在473 K下退火后发现相对规整、带有明显突起的累积三烯相的尺寸增加，同时不规整相的大小和数量减少；当同一样品进一步退火到513 K时，表面以平面规整的累积三烯相为主，尺寸可达到亚微米级，其中明显的突起部分几乎完全消失。这些实验结果表明，三轴烯向累积三烯二维晶体转变是一种逐步外延生长机制，其过程涉及高化学和立体选择性保持的逆-[2+1]环加成反应以及基于N–Ag–N配位反应和C–HCl氢键作用的对映选择性分子识别和组装（图九）。图九:二维累积三烯晶体的逐步外延生长相关成果近期以“Two-Dimensional Crystal Transition from Radialene to Cumulene on Ag(111) via Retro-[2+1] Cycloaddition”为题发表于J. Am. Chem. Soc. 2023, doi:10.1021/jacs.3c00962。该论文的通讯作者是华东理工大学化学与分子工程学院刘培念教授和李登远副教授，第一作者为该课题组博士研究生刘建伟、王瑛和亢丽霞。该研究工作得到了国家杰出青年科学基金等研究经费的资助。

研究背景依达拉奉是一类能清除自由基的脑保护剂，2001年在日本获批用于改善急性脑梗死引起的神经及功能障碍。2017年，FDA批准依达拉奉用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化（ALS，俗称“渐冻症”)患者。因此，当前市场对依达拉奉的需求不断增加。传统的生产方式是将乙酰乙酸乙酯及苯肼在乙醇中回流得到依达拉奉粗品，通过重结晶来提升产物纯度。这个方法的缺点是收率低，在进行100g规模的制备过程中发现文献报道的杂质3~6出现在粗品产物中（如图1所示），粗品纯度只有82.1%，虽然可以通过重结晶提高产物纯度但收率下降很多。图1 依达拉奉合成路线和文献报道杂质（3-6）近年来有文献报道采用微波法和超声波法合成依达拉奉，收率高，杂质少，但工业化放大有难度。来自沈阳药科大学制药工程学院的孙铁民教授课题组开发了一种连续流合成依达拉奉的新方法。该方法采用两步连续反应、一次重结晶的方法，终产品纯度可达99.95%，收率88.4%(较釜式工艺提高6.2个百分点)，产能可达11.3 kg/d。与传统间歇法相比，连续流通过减少反应过程中的水分、氧气和光照的暴露，最大限度地减少了苯肼的分解，有利于提高产品的纯度和收率。本文将详细介绍该方法的开发过程，以期为您连续流工艺研究提供有效参考。 研究过程一、初步研究在初步实验中，以乙醇为溶剂溶解（图1）1和2，在微反应器中反应，最终得到反应液经液相色谱检测，结果表明未得到目标产物依达拉奉，但生成了中间体7。经过反应条件优化后，通过升高反应温度得到了目标产物依达拉奉，但杂质含量却比较高（见图2）。这样的结果显然不够理想。图2. 高温反应液HPLC图谱 通过分析前期的研究数据及反应的机理，研究者提出了一个两步法的解决方案。在早期的研究中在温度较低的情况下主要得到中间体7，此时反应条件温和，杂质较少，且避免了高温下烯醇互变异构产生的杂质6。根据相关文献分析了环化反应的可能反应机理（如图3），作者认为有必要添加碱以使反应容易完成。因此研究者也对碱及重结晶条件浓度、停留时间和反应温度等进行了优化。图3. 可能的反应机理 小贴士反应机理分析整个过程是胺进攻羰基进行亲核加成得到四面体中间态，然后脱去乙氧基得到依达拉奉。加成得到的四面体中间态可以以多种形式存在，质子化的程度和位置不同，如中间体8~10。由于中间体8乙氧基阴离子的离去能力很差，直接从中间体8生成依达拉奉的速度很慢，而更多的是从中间体10生成依达拉奉。当有碱存在时，中间体8会迅速转化成更稳定的中间体10，即使在较低的温度下，反应速度也会比以前快。最后，中间体10定量地产生依达拉奉。应当注意，当使用碱时，也可以避免杂质5，因为中间体10的形成很快，抑制了不希望的消除（脱水）反应。 二、两步连续流合成实验完成了上述研究后，将两步反应按顺序连接到一套装置(图4)，将苯肼和乙酰乙酸乙酯输送至微反应器R1(25°C，0.5min，1bar)，流速均为10mL/min。然后，反应液通过预热装置使溶液保持在60°C后流入微反应器R2，同时，以10mL/min的速度将氢氧化钠溶液输送至微反应器R2(60°C，1min，1bar)，完成第二步环化反应。从R2流出的反应液用6M盐酸调节为中性并过滤后得到粗品依达拉奉。最后，用乙醇−水进行一次重结晶，得到纯度为99.95%的依达拉奉，收率88.4%,较釜式工艺提高6.2个百分点。图4 连续流合成依达拉奉的工艺流程图 结果与讨论： 研究者研究开发了一种两步法连续流生产依达拉奉的新工艺，降低了杂质含量，提高了收率； 与间歇实验相比，该工艺效率更高、速度更快，工艺运行稳定，进行工业化生产的可能性高； 在该方法第二步中，氢氧化钠更容易催化反应，通过调节pH值，使反应液在流出后直接沉淀，得到产物； 研究者两步反应的方法是基于对整个反应过程以及反应机理的理解和研究基础之上的，因此开发连续流工艺深入理解化学反应原理非常重要。 参考文献: https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00228

【编者按】本专题由编委天津阿尔塔科技有限公司张磊博士进行组稿，共收录了3篇文章，分别涉及稳定同位素氘标记盐酸曲托喹酚的制备、氘标记克伦丙罗新的合成方法研究与结构表征，以及盐酸莱克多巴胺-D6新的合成方法研究与结构表征。借助内标试剂的同位素稀释质谱法，只需对样品进行简单的前处理即可利用高分辨质谱进行检测，既便捷高效、降本降耗，又大大提高检测的准确性和灵敏度。因此，对天然丰度的检测用标准品进行稳定同位素标记，高效地合成出相应的内标物，对于食品检测领域具有重要意义。一、稳定同位素氘标记盐酸曲托喹酚的制备1、背景介绍盐酸曲托喹酚又名喘速宁，是β2受体激动剂。目前世界范围内均采用传统的外标法进行测定，但存在着物质浓度低、样品基质复杂、干扰物质多、代谢物多样等问题。而同位素稀释质谱法（IDMS）很好的解决了这一问题。因此，合成稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚对于准确检测食品和人体代谢物中曲托喹酚的含量具有重要意义。当前，天然丰度的盐酸曲托喹酚的合成已经有了成熟报道，但关于稳定同位素标记的盐酸曲托喹酚的合成文献还未见报道。本文以廉价的2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸为起始原料，将其具有天然丰度的三个甲基通过化学手段置换为具有氘标记的甲基，进而在曲托喹酚分子中引入9个氘原子，使其具有 “内标试剂”的特性。具有较高化学纯度与同位素丰度的盐酸曲托喹酚-D9可以作为药品质检领域、运动员药检以及盐酸曲托喹酚代谢机理研究的内标物，具有重要的实际应用价值。2、文章亮点1）本文参考天然丰度曲托喹酚的合成方法，并在此基础上做进一步地改进，最终合成了稳定性同位素标记的盐酸曲托喹酚（盐酸曲托喹酚-D9）。2）将文中碘甲烷-D3替换为其他标记试剂，如13C标记或者13C和D双标记的碘甲烷，可方便地合成相对应的多种标记化合物，如曲托喹酚-13C3等，均可以作为内标试剂满足曲托喹酚的定性与定量分析。引用本文：秦爽，韩世磊，邵文哲，等. 稳定同位素氘标记盐酸曲托喹酚的制备[J]. 化学试剂, 2022, 44(4): 599-603.二、氘标记克伦丙罗新的合成方法研究与结构表征1、背景介绍克伦丙罗属于一种β2-受体激动剂，我们国家严格禁止将该类药物给动物使用，并要求动物性食品中不得检出。目前国内关于食品中克伦丙罗残留检测方法主要有高效液相色谱法、气质联用法、液质联用法、放射免疫法、酶联免疫吸附测定法等，但是这些方法存在各种各样的问题，对测定结果影响较大。采用同位素稀释质谱法（IDMS），可有效地解决上述问题，能够有效校正方法中出现的误差，显著提高检测方法的稳定性。目前，对于稳定同位素氘标记的克伦丙罗的合成已有文献报道但是存在路线反应步骤较长，且合成过程中的中间体分离纯化难度高，胺化过程中副产物较多等问题，无法从根本上解决制约我国食品安全检测领域严重依赖进口产品的问题。为解决当前合成方法中的不足，本文设计了一条全新的合成路线，以4-氨基-3,5-二氯-α-溴代苯乙酮原料，通过改良的Gabriel方法合成了氨基醇中间体，然后直接与廉价的丙酮-D6缩合得到克伦丙罗-D7。2、文章亮点1）本文以4-氨基-3,5-二氯-α-溴代苯乙酮为起始原料，经4步常规化学反应合成了克伦丙罗-D7，产物经1HNMR和ESI-MS表征确证结构正确，同位素丰度达到了98.3 atom%D，工艺稳定、操作简便，总产率可达40.9%，可实现规模化生产。2）本文设计的新合成路线，以廉价的丙酮-D6作为标记源在最后一步反应中引入，极大地提高了工艺的可操作性和原子经济性，降低了克伦丙罗标记产品的合成成本。此外，若将文中丙酮-D6替换为其他标记原子，如13C或者13C和D双标记试剂，或将第4步还原胺化反应中硼氘化钠替换为硼氢化钠，可方便地合成相对应的多种类标记化合物。引用本文：曹炜东，韩世磊，马秀婷，等. 氘标记克伦丙罗新的合成方法研究与结构表征[J]. 化学试剂, 2022, 44(4):604-607.三、盐酸莱克多巴胺-D6新的合成方法研究与结构表征1、背景介绍日前，关于盐酸莱克多巴胺的检测方法主要有高效液相色谱-质谱联用法（LC-MS）、酶联免疫法检测、荧光免疫分析法等，但这些方法具有一定的局限性。而同位素稀释质谱法（IDMS）很好的解决了这一问题，是唯一一种可用于微量、痕量和超痕量元素权威的测量方法。当前，关于稳定同位素标记的莱克多巴胺的合成方法已有报道。但存在路线较长、操作复杂，且烷基化这步反应收率较低，副产物较多等缺点。本文针对现有合成方法存在的不足，设计了一条全新的合成路线，以廉价易得的4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮（1）作为原料，进行氢-氘交换反应，高效的合成了关键的氘标记中间体，进而经过还原胺化、脱保护基等反应得到氘代莱克多巴胺-D6。与文献方法相比，此方法路线简短、条件温和、操作简便，收率较高，可以制备较高同位素丰度的产物，具有大批量制备生产的前景。2、文章亮点1）首次以4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮为起始原料，以廉价易得的重水为稳定同位素标记源，经氢-氘交换反应得到关键中间体4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮-D5，再经还原胺化、脱保护基反应合成目标产物。2）所设计的合成路线短、原料廉价、反应条件温和、操作简单、工艺易控，总产率以4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮来计达到了44%，以关键标记中间体4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮-D5计产率为47%，该合成路线较为方便地引入6个标记原子，为食品安全检测领域的内标研发提供新的合成思路。引用本文：刘晓佳，韩世磊，孔香玲，等. 盐酸莱克多巴胺-D6新的合成方法研究与结构表征[J]. 化学试剂, 2022, 44(4) ：608-612.以上文章转载自“ 全国化学试剂信息总站”。

关于“第88届API China延期至8月3-5日举办”的通知尊敬的参展商、观众和业内朋友们：感谢您对“中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会（以下简称API China）的关注与支持！鉴于近期国内各地新冠疫情的发展态势，依据疫情防控工作要求，为确保广大展商、观众和业内同仁的健康安全和参会效果，现将原定于2022年5月10日至12日在青岛世博城国际展览中心举办的“第88届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会”延期至2022年8月3日至5日举办，举办地点不变。同期，将举办第二十六届中国国际医药（工业）展览会暨技术交流会（以下简称CHINA-PHARM）。对于展会延期给您带来的不便，我们深表歉意。API China展会和CHINA-PHARM展会作为药品研发与生产全生命周期、全产业链的制药工业交流与合作的展示平台，将持续聚焦产品创新和产业化技术，举办30余场涉及政策、法规、监管、市场、产品、技术方面的专题论坛，与行业全体同仁携手，促进医药制造能力系统升级，提升产业链稳定性和竞争力，共同推动中国制药行业的高质量发展。所有的相遇都是久别后的重逢，春生夏长。8月，API China和CHINA-PHARM与您相约青岛，不见不散！更多展会信息与最新通知，请您关注展会官方网站（www.apichina.com.cn/www.china-pharm.com.cn）或官方微信平台（ID:api-china/CHINAPHARM）。如有任何疑问，请随时与我们取得联系。 国药励展API China和CHINA-PHARM组委会2022年4月8日第88届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会（API China）及第二十六届中国国际医药（工业）展览会暨技术交流会（CHINA-PHARM）于2022年8月3-5日，在青岛世博城国际展览中心举办。展会同期将举办第二届中国医药CXO大会及近30余场精彩会议，期待与您的再次相聚！

p　　近日，中国科学院大连化学物理研究所研究员胡向平领导的研究团队在铜催化不对称炔丙基转化研究中取得新进展，通过运用一种脱硅活化的新策略，成功实现了Cu-催化的炔丙醇酯与β-萘酚及富电子苯酚间的不对称[3+2]环加成反应，相关研究结果以通讯形式发表在最新一期的《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5014-5018)上。/pp　　在炔丙基转化反应中，有效形成亚丙二烯基铜活性中间体是实现反应的关键。针对传统的由端基炔丙基化合物形成亚丙二烯基铜活性中间体能力不足的缺点，该研究利用铜能高效促进Csp-Si键开裂的特点，提出以三甲基硅基保护的炔丙醇酯为底物，通过脱硅活化的策略，实现亚丙二烯基铜活性中间体的不可逆形成。基于这一反应策略，研究组利用自主发展的高位阻手性P,N,N-配体，成功实现了炔丙醇酯与β-萘酚及富电子苯酚间的不对称[3+2]环加成反应。这是该研究组继2014年提出脱羧活化的炔丙基转化策略(Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1410-1414)后，在炔丙基转化反应中实现的又一催化活化策略。这些反应策略的提出与实现有效拓展了催化不对称炔丙基转化反应研究的思路。/pp　　上述研究工作得到国家自然科学基金委的资助。/pp style="text-align: center "img style="width: 500px height: 216px " title="W020160419304595129181.jpg" border="0" hspace="0" vspace="0" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201604/insimg/dc0e2990-2b81-4183-b6ca-5d3434096321.jpg" width="500" height="216"//pp style="text-align: center "　　span style="font-size: 14px "大连化物所铜催化不对称炔丙基转化研究取得新进展/span/pp style="text-align: center " /p