氟维斯群中间体

在 BBC 纪录片《蓝色星球》第二季中，担任解说员的“世界自然纪录片之父”大卫爱登堡（David Attenborough）为了探究二氧化碳对海洋的危害，拜访了一位科学家。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）后者把稀释的酸倒向水中，结果贝壳开始“消失”。贝壳由碳酸钙构成，而酸会溶解它们。构成珊瑚礁的材质，和贝壳是一样的。科学家认为，在 21 世纪之前，珊瑚礁有可能会消失。背后的“罪魁祸首”便是二氧化碳，它们溶解在海水中会变成碳酸。空气中的二氧化碳越多，海水酸性就越强，“死去”的珊瑚礁就越多。有证据显示，燃烧矿物燃料是造成二氧化碳浓度上升的主要原因。因此，全球许多国家都在致力于碳中和。实现“双碳”目标（2030 年前碳达峰、2060 年前碳中和）是中国为应对全球气候变化做出的重大战略决策和庄严承诺，也是构建人类命运共同体和促进人与自然和谐共生的必然选择。其中的战略路径选择之一，是实现碳化工与碳利用产业结构重构，比如利用风能、水能、太阳能等可再生能源，将CO2电催化成为高附加值的化工产品和化学燃料。目前，在用于CO2还原反应的各类催化剂中，铜（Cu）基材料是最具潜力的催化剂，因为其能直接将CO2电催化还原为多种高碳氧和碳氢化合物。此外，人们还可通过调整铜催化剂的形貌、晶面、孔径、颗粒间距离、次表面原子和晶界等参数，来实现特定的催化反应活性和选择性。因此，在实际的电化学反应条件下，原位研究铜表面上CO2的电催化反应、及其反应中间体是非常重要的，这有助于我们更深入地了解 CO2电催化反应机理，并借此设计出更合理、高效的催化剂。尽管目前许多原位表征测试技术，比如表面增强拉曼光谱（SERS，Surface-Enhanced Raman Scattering）、表面增强红外吸收光谱（SEIRAS，Surface-enhanced infrared absorption spectroscopy）、衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR，Attenuated total reflectance-Fourier transform infrared）、X射线吸收光谱、和X射线光电子光谱等，在研究CO2电催化还原反应中取得了快速的发展。但是，如何全面识别其众多表面反应中间体、理解其表面吸附物种之间的相互作用，仍然是一个巨大的挑战。基于此，南京工业大学材料化学工程国家重点实验室邵锋团队及其合作者针对上述挑战，结合运用电化学-壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱 （EC-SHINERS，electrochemical shell-isolated nanoparticle-enhanced Raman spectroscopy）技术、以及从头算分子动力学（ab initio molecular dynamics，AIMD）模拟，对铜表面的一氧化碳电催化反应过程进行系统而深入的研究，首次用全光谱（40-4000cm-1）观测了多种关键反应中间体，指认了中间体的特征拉曼峰，提出了表面吸附物种相互作用机理，并通过同位素标记实验进一步获得证实。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）概括来说，本研究主要关注CO2电催化还原反应中间体和机理的基础研究，以期指导新型高效铜催化剂的设计与制备。▲图 | EC-SHINERS 技术示意图、（FDTD，Finite-difference Time-domain）以及 AIMD 模拟示意图（来源：PNAS）近日，相关论文以《原位光谱电化学探测铜单晶表面一氧化碳氧化还原过程》（In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces）为题，发表在 PNAS 上[1]。邵锋教授（南京工业大学）担任第一兼通讯作者，李景国博士（瑞典乌普萨拉大学）和兰晶岗博士（瑞士洛桑联邦理工大学）担任共同通讯作者。▲图 | 相关论文（来源：PNAS）邵锋表示：“（投稿期间）印象最深的一个插曲，是在我们的返回第一轮审稿意见大概两个月后，编辑给我发来邮件说其中的一个审稿人失去联系了，准备再重新找一个新的审稿人开启新一轮的审稿。”而当时正是俄乌冲突发生最激烈的时候，并且欧美也开始了各类制裁和限制俄国和俄裔人士的风潮。课题组担心其中之一的审稿人可能是俄国或俄裔科学家，因此，或多或少会受到了一点影响，也耽误了审稿的进程。“因此我们的论文从投稿到接收，确实经历耗时很久。虽然虚惊一场，好在最后还是得到了编辑的肯定，最终论文被接收了！”邵锋说。同时审稿人表示，论文的光谱实验部分非常令人兴奋，包含大量有价值的信息，对研究反应机理非常有帮助。此外，理论计算部分质量也很高，预测了各种可能中间体的特征振动图谱，并能与实验结果很好地吻合。其还称，这是一项非常扎实的工作，进行了大量的控制实验和对比实验，同时结合了 AIMD 计算，故论文的论证路线和数据分析令人信服。此外，审稿人也提出了非常重要的建议：即对于特征拉曼峰的归属指认，如何排除其他接近的拉曼峰的重叠与干扰？例如，课题组首次观测并指认了 1220 和 1370cm-1 处的拉曼峰，为 CO-CO 耦合后迅速夺取表面水分子的质子而形成的*HOCCOH 中间体的特征峰。然而，这些峰的位置与反应过程中共存的 *HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– 等表面中间体的拉曼峰十分接近。因此，该团队需要进行严格的对比实验，来排除可能的重叠与干扰。通过控制实验和理论计算相结合，课题组对这些中间体的特征拉曼峰进行了明确归属，并由此提出了相应的电催化反应机理和路径。研究中的第一步是对原位检测技术的选择。鉴于其具有明确的表面状态以及光电性质，铜单晶表面被用作电催化反应基底。常用的 SERS 技术很难应用于单晶界面研究，而基于红外的光谱技术又难以提供低波数范围（800cm-1 ）的电化学界面研究。而改进的 SHINERS 技术突破了这些瓶颈，可应用于铜单晶表面的全光谱电化学研究（40-4000cm-1 ），并表现出极高的表面检测灵敏度和重现性。该技术的主要特色在于利用的超薄、致密、惰性的壳层（2~3nm 厚的 SiO2 或 Al2O3）来隔绝金属纳米颗粒（Au 或 Ag 等）与被检测基底，由此避免纳米粒子上吸附的杂质分子、以及纳米粒子与基底间的电荷转移带来的干扰，从而提供更加真实、准确的拉曼检测信号。▲图 | 不同条件下的原位 EC-SHINERS 光谱图（来源：PNAS）第二步是理论模拟方法的选择。一般而言，基于密度泛函理论 （DFT，density functional theory） 的静态计算，并不适合电化学表面吸附物的振动谱图分析，这是因为溶剂和反应中间体之间的动态相互作用（如氢键），会强烈影响相关界面吸附物的振动模式。值得注意的是，基于 DFT 的 AIMD 计算可以顾及整个电化学界面，并以量子力学的形式来模拟每个时间步长下的界面电子结构和动力学，使得研究者们可以将理论模拟与真实电化学反应联系起来。在本研究中，该团队的 AIMD 计算明确考虑了非简谐振动模式、分子内/分子间的耦合以及溶剂的动力学，最终成功预测了表面反应中间体的振动态密度（VDOS，Vibrational Density of State），为模拟反应动力学提供了一个非常有前景的工具。▲图 | AIMD 模拟的不同反应中间体的振动图谱（来源：PNAS）第三步是反应中间体的识别。为深入了解一氧化碳在铜单晶表面的氧化还原反应过程，课题组将电化学 SHINES 技术与 AIMD 计算相结合，识别了众多共存的中间体及其竞争反应途径。例如，一氧化碳吸附、CO-CO 耦合、一氧化碳氧化和氢化反应，以及界面处的 Cu-Oad/Cu-OHad 等表面吸附物种，并通过对照实验和同位素标记实验进一步证实。期间，为获得准确的反应中间体指认，该团队尽可能以更广泛的角度，来考虑不同的反应路径的复杂性，其中包括：1. 不同反应电压（+0.2 至-0.8 V）；2. 不同反应氛围（CO 与 Ar 饱和溶液）；3. 不同反应阳离子（CsOH、KOH 与 LiOH）；4. 不同反应晶面（Cu(100）、（111）与（110）晶面5. 不同反应 pH 值（CsOH、CsHCO3 与 CsCl 溶液）；6. 不同同位素标记（13CO 与 D2O 溶液）；7. 不同中间体的稳定性（*OCCO、 *HOCCO, 和*HOCCOH物种）。8. 不同特征峰的重叠（*HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– ）等。值得注意的是，课题组的 AIMD 的计算还表明，溶剂水分子不太可能与铜表面吸附的一氧化碳形成氢键，这意味着 *CO 在较低的过电位下，难以直接从溶剂水分子里得到质子进而形成 *COH/*CHO。与此同时，之前文献报道的 *OCCO 和 *HOCCO 作为 C-C 耦合的关键中间体，它们在铜表面依旧拥有较高的反应活性而发生进一步的反应，最终形成 *HOCCOH 中间体。其中，吸附于铜表面的水分子可以作为质子源参与反应，同时还能留下 Cu-OHad 这一表面吸附物种。下一步，该团队计划开展基于新材料的 CO2捕获富集、催化转化与产物分离耦合的过程研究，以提高传统反应过程的资源和能源利用率为目标，助力“双碳”目标的高质量实现。参考资料：1.Shao, F., Wong, J. K., Low, Q. H., Iannuzzi, M., Li, J., & Lan, J. (2022). In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(29), e2118166119.

关于发布“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南的通知各有关单位：　　为贯彻落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》，满足我国科学研究对试剂需求日益增长的需要，科技部在认真总结前期工作的经验、成果并广泛征求各有关部门(单位)、地方对科研用试剂提出的需求的基础上，决定启动“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”。通过本项目的实施，将进一步完善产学研相结合的机制，在政府的引导下构建更加完善的科研用试剂产学研用联盟 发挥和提升我国科研用试剂的自主创新及产业化的能力，进一步推动我国科研用试剂行业的稳步发展，为科研提供更有力的支撑。　　为充分调动各方的积极性，促进科技资源优化配置，公平、公开、公正地选择课题承担单位，科技部对本项目的课题采取公开申报，择优委托的方式选择课题承担单位，现将项目课题申报指南发给你们，请按照指南要求，做好组织申报工作。　　联系人：王建伦 010-58881698　　　　　　wangjl@most.cn　　附件：“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南　　科技部科研条件与财务司　　二〇〇九年六月二十三日

苦味胺作为关键中间体用于合成DATB、TATB等高能材料，在染料行业被用于制备2,4,6-三硝基苯肼的前体。Scheme1: 对硝基苯胺一步硝化法制苦味胺&bull 先前苦味胺的合成主要是通过邻/对位硝基苯胺的再硝化得到（scheme1），但是硝酸会氧化氨基导致收率下降。有报道称，苦味胺可通过苦味酸和尿素（摩尔比1:3）在173℃@36hr 条件下合成得到，但收率仅有88%。这条路线的风险主要是高温和较长反应时间带来的潜在过程安全风险。截至目前，文献中报道大规模生产苦味胺的工艺具有很大的安全风险且难以放大。&bull 微反应器为此反应提供了机会，在微反应器中，极佳的传热和传质效率可以大大缩短反应的停留时间，在任何时间点上都只有很少量的原料、中间体和产物，对于高能材料而言可显著提升反应的安全性。来自印度的Ankit Kumar Mittal等人开发了一种从对硝基甲醚到苦味胺的连续合成路线（scheme2）。Scheme2: 对硝基苯甲醚两步法制苦味胺&bull 首先进行了step-1的条件筛选和优化，分别优化了不同的温度、停留时间和硝酸用量（Table1）：Table1: step1连续合成条件筛选和优化 &bull 根据实验结果，选择硝酸用量2.5e.q.，温度80℃，停留时间2.5min，此条件下中间体TNAN含量最高且杂质苦味酸含量相对较少。&bull Step-1放大至16ml盘管中生产，15min可以得到6.27gTNAN，相当于25g/hr的产量，分离收率90%，纯度99%。&bull 同时做了step-1的连续流和釜式工艺的结果对比，釜式75min仅能达到25%收率，而连续流2.5min就可以达到90%的收率（Table2）：Table2: step-1釜式和连续流工艺对比&bull 随后进行了step-2的条件筛选和优化，NH3 用量5.e.q.，温度70℃，停留时间30s，苦味胺纯度100%（Table3）：Table3: step-1连续合成条件筛选和优化 &bull Step-2放大由于受到设备（10ml盘管）自身参数的限制，选择了60℃和1min的停留时间，15分钟可以拿到6.68g产品，相当于26g/hr的产能，纯度99%。Scheme3: step-2放大&bull 总结：&bull 1. 使用微反应器成功开发了苦味胺的连续合成工艺，产能26g/hr&bull 2. 两步的条件都很温和，可以在优化后的条件下成功放大&bull 3. 该工艺可以安全、经济地进行苦味胺的工业化生产&bull 4. 后续结合自动监控装置可以更有效地保障工艺的安全性和稳定性参考文献：An Asian Journal Volume 18 Issue 2 Pages e202201028 Journal---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------集萃微反应创新中心： 打造微通道反应器定制开发、绿色合成工艺研发、化工连续化与自动化生产技术、化工在线检测与在线数据处理平台；提供连续化、自动化、智能化生产技术、化工高效分离技术、副产物的高效回收与综合利用、在线检测与大数据收集等，实现化学合成生产过程 “连续化、微型化、信息化、智能化”。如您有连续流工艺开发、转化方面的需求，欢迎联系我们！

药物成品之前的都是中间体。根据产品特点及工艺情况，综合确定关键中间体，关键中间体需要制定质量标准，并检验控制。对于注射剂而言，关键中间体一般是指在配液罐中完成调配的药液。对于注射剂产品，一般会将性状、含量、pH值列为中间体检查项，参考成品的质量标准，将含量和pH值的限度收一收。但光是这样做就有些粗糙了，我们应该根据剂型的特点，产品的特点，有目的地设定中间体检查项，更好地做好产品的质量控制。一、性状对于无色溶液，一般简单地规定“无色澄明液体”即可。但对于有色溶液，特别是灭菌后颜色会加深的产品，建议中间体增加溶液颜色检查项。这样一旦成品颜色比正常情况要深，便于分析是配液工序还是灭菌工序发生的异常。有些冻干产品，随着药液储存时间的延长，溶液颜色也逐渐加深，而一旦冻干开始，颜色即不再变化。这类产品更应建立溶液颜色检查项，并以此检查项确定配液灌装工序的储存时限。基于中间体检查需要简单、快速的特点，一般对比色号即可，不建议使用溶液颜色测定仪。二、含量可以认为，制剂成品的含量控制限度即是药物可以在人体内起效的限度，低于这个限度，药效降低。而制定中间体含量标准的目的就是要保证含量在药品有效期内符合其质量标准。对于非常稳定的品种而言，假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，那么中间体含量限度定在95.0%-105.0%即可；假如成品的含量限度是95.0%-105.0%，中间体含量限度可定在97.0%-103.0%。由于含量在效期内基本不会发生变化，中控范围只需能够包容检测方法产生的系统误差。对于储存期间含量逐渐下降的品种，中控含量限度除了要包容方法的误差外，还要包容含量降低的幅度。假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，含量在效期内预期降低6%，检测误差不会超过2%，则中控限度应定为98.0%-102.0%。对于冻干产品，由于其标示量和水针不同，影响产品含量的还包括装量。灌装机总是有精度误差的，因此在制定中控含量标准时，还应考虑这一因素。下面用一张图表示某冻干产品制定中控含量限度的思路。 对于其他特殊情况，如采用半透性包材包装的注射剂，也应根据其特点制定做相应的调整。此外，由于尚未灌装的药液不存在标示量这一概念，注射剂的中控含量采用浓度表示（如4.8-5.2mg/ml）较为规范。为了方便理解，企业可以在内部文件中注明浓度对应的百分比。如4.8-5.2mg/ml（96.0-104.0%）。三、pH值大多数的注射剂都对pH值非常敏感，一般不能将成品的pH值标准简单收紧作为中控pH值范围。如硫酸阿托品注射液，中国药典规定pH3.5-5.5，但pH低于4时水解速度明显下降；又如氨茶碱注射液，USP规定pH8.0-9.0，但事实上pH低于8.5原料根本无法溶解。因此，一般以药物最适的pH值范围作为中控范围，同时注意不要触及成品pH值的上下限。四、渗透压摩尔浓度因为渗透压的检测方法非常简单快捷，所以建议成品有渗透压检测项的也在中间体制定，有时投料出现偏差能及时发现。所有的输液产品都会规定渗透压检查项，水针品种用法中包含有静脉推注给药方式的要进行渗透压检测。需要注意的是，有的产品，虽然给药方式是静脉推注，但并不等渗。如地西泮注射液和托拉塞米注射液，限于API溶解性或稳定性的原因，处方中加入了较大量的有机溶剂，形成高渗溶液。这类产品建议也增加渗透压检查项，对产品质量形成更有效的控制。五、有关物质一般终端灭菌的注射剂不需在中间体进行有关物质检测。对于极不稳定的某些产品，如易水解的冻干制剂，可在中控中加有关物质项。并以此验证配液和灌装的试产。六、抗氧剂按照要求，制剂产品放行标准应包括所含的抗氧剂的含量测试，以保证有足够的抗氧剂保留在制剂中，能在整个货架期和所拟的使用期间一直对制剂起到保护作用。 依据上述理念，亚硫酸盐这类属于还原剂的抗氧剂的含量还是非常有必要定在中控标准中的，因为配液及药液在配液罐放置过程中，亚硫酸盐即在被消耗。而依地酸二钠的含量不会发生变化，因此无需进行控制。EMA在《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》（Guideline on Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product）中也指出抗氧剂应提供药品生产过程中的控制方法，但不适用于增效剂，如依地酸二钠。七、微生物负载对于注射剂的微生物负载，国内的GMP有很明确的规定，即：对于除菌过滤前非最终灭菌产品微生物的限度标准一般为：10CFU/100ml对于最终灭菌的无菌产品微生物的限度标准一般为：100CFU/100ml但对于微生物负载的取样位置，各企业却有不同的做法。有的企业会在配液罐中取，有的企业会在药液过0.45μm滤芯后取。后一种做法的依据是：GMP中规定最后一步除菌过滤前，料液的微生物含量应不大于 10CFU/100ml。但其实这样做是有些违背GMP理念的。在欧盟《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》中，有如下描述：In most situations, a limit of NMT 10 CFU/100 ml (TAMC) would be acceptable for bioburden testing. If a pre-filter is added as a precaution only and not because the unfiltered bulk solution has a higher bioburden, this limit is applicable also before the pre-filter and is strongly recommended from a GMP point of view. A bioburden limit of higher than 10CFU/100 ml before pre-filtration may be acceptable if this is due to starting material known to have inherent microbial contamination. In such cases, it should be demonstrated that the first filter is capable of achieving a bioburden of NMT 10 CFU/100 ml prior to the last filtration. Bioburden should be tested in a bulk sample of 100 ml in order to ensure the sensitivity of the method. Other testing regimes to control bioburden at the defined level should be justified.翻译如下：大多数情况下不超过10 CFU/100 ml（TAMC）的限度对于生物负载测试是可接受的。如果仅作为预防措施添加预过滤器而不是因为未过滤溶液具有更高的生物负载，则此限度也适用于预过滤器，并且从GMP的角度强烈推荐。如果由于已知具有固有微生物污染的起始物料，则预过滤前的生物负载限度高10CFU/ 100ml是可接受的。在这种情况下，应该证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到不超过10CFU/100ml的生物负载。生物负载应在100ml的样品中进行测试，以确保该方法的灵敏度。其他在特定浓度控制生物负载的测试方案应该是合理的。 显然，欧盟是建议在配液罐中取样进行微生物负载检测的。GMP的一个核心理念即是“可控”。要知道即使药液微生物负载很大了，经过预过滤滤芯后也会有几个数量级的下降。数据虽然好看了，但焉知预过滤前未知的微生物负载会不会导致细菌内毒素的失控？有的营养性药物，浓度大，确实适合微生物生长，但如果确知微生物的种类，在可控的前提下进行预过滤，是可以接受的。八、细菌内毒素建议在配液罐中取药液进行检测，与中控含量检测同步进行。九、可见异物、不溶性微粒这两个检查项可以取药液过滤后的样品，取滤芯后或灌装初始样品，各企业可以按照自己的习惯进行管理。不溶性微粒的中控标准制定必然是1ml药液含有多少微粒，而制剂成品的标准是每支样品中含有多少微粒。应注意换算关系，确保中控标准严于成品标准。

欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号，点击图片报名一、早期药物发现一个自身免疫性疾病的治疗药物发现项目中，2H-吲唑类化合物被鉴定为高效的选择性TLR 7/8拮抗剂。在先导化合物发现阶段，化合物12被确定可进一步进行体内药效实验研究。图1. 微克级样品的合成路线药物的早期发现使得化合物12和作为关键中间体的化合物5（2H-吲唑）的需求迅速增加。项目团队认识到，该微克级的合成路线可能会在进一步批量放大中产生问题。分离不稳定、潜在危险的叠氮化物中间体4及其在热环化为2H-吲唑5的工艺过程中有安全性的隐患。【考虑到连续工艺在处理高活性、不稳定化合物方面具有的优势，从间歇反应切换到连续流工艺的多个驱动因素中，安全性是最重要的一个因素。在需要快速合成化合物的早期临床前阶段，流动化学作为一种新技术可以大大加快开发过程。】二、连续流工艺探讨针对100克及以上规模的合成，团队启动了流动化学的工艺研究，其主要目标是保持反应体积尽可能小，精确控制反应条件，并避免在任何时间内反应混合物中危险且不稳定中间体的积累。1. 间歇式工艺的连续流技术评估图2. 2H-吲唑类化合物5a的三步合成将氨基醛2a转化为叠氮化物4a，间歇式工艺采用了在酸性条件下使用亚硝酸钠的重氮化方案，然后在0°C下添加叠氮化钠。该反应通常在三氟乙酸（TFA）作为酸性介质和溶剂的存在下进行，可以获得高收率的结果，并常规用于小规模合成。【但含有叠氮化物4a的反应混合物形成的悬浊液明显不适合流动化学筛选。而当该反应在水和盐酸的混合物中进行时，观察到明显较低的产率和大量副产物的形成。考虑到下一步反应，叠氮化合物4与氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的热环化反应仍然面临不适合连续流工艺的固体溶解问题。】研究团队首先需要找到合适的反应溶剂和试剂，对这两步反应来说，合适的溶剂既要溶解所有的物料，又要保持高的转化率。其次，作为另一个重点考虑的事项，需要避免叠氮化合物中间体4的分离。2. 叠氮化合物4a生成的连续流工艺开发 1）溶剂的选择研究者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和叠氮化钠，但仅得到了20%的转化率。接着，研究者发现利用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与三氟乙酸组合，可以将反应体系中的物质完全溶解，并得到了很高的转化率。而其它酸的应用，如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等，仍会造成沉淀的生成或者反应的转化率降低。2）工艺条件筛选对该反应仔细的研究揭示，需当亚硝酸钠完全消耗后再向反应混合物中添加叠氮化钠，如果过早加入叠氮化钠，它将立即被第一反应步骤中剩余的未反应的亚硝酸钠所消耗。图3. 叠氮化合物4a的连续流工艺流程【Entry 3的实验条件连续稳定运行60分钟，可产中间体16g/h，完全满足下游实验的需要。】3. 2H-吲唑5a连续流工艺开发在完成重氮化及叠氮取代的连续流工艺开发之后，研究团队继续研究铜催化环化的连续流工艺。1）间歇式工艺缺陷间歇式反应中，10% mol的氧化亚铜在体系中悬浮性差，不适合用于连续流工艺。对于流动反应而言，80°C下反应90分钟的时间太长，会导致不可接受的低生产率。这种环化反应的收率通常合理的范围在70−80%，研究团队使用LC-MS鉴定了两种主要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。图4. 2H-吲唑 5a反应路径及副产物确认2）对铜催化剂和配体的筛选研究者发现，在1当量TMEDA存在下，0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反应筛选后，研究者确定了流动条件下环化的合适参数。含有0.1当量碘化铜（I）和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分钟的停留时间内，完全转化为吲唑5a。使用LC-MS分析反应混合物表明，叠氮化物4a被完全消耗，得到产物5a、氨基醛2a和亚胺8a，其比例分别为91.5%、3.4%和5.1%，与之前使用的间歇式工艺相比，有了显著的改进。3）停留时间及铜盘管催化为了缩短停留时间和提高生产率，研究者在寻求用更具反应性的催化剂代替碘化铜（I）和TMEDA过程中发现，内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反应。推断在铜线圈的内表面上形成了少量的氧化铜（I），起到有效催化该反应的作用。图5. 铜盘管反应器催化反应作为概念证明，制备了0.32M的4a溶液，该溶液已与1.2当量的胺6在甲苯中混合，并在120°C下泵送通过铜盘管，停留时间为20分钟。使用色谱法进行处理和纯化后，分离出5.6g吲唑5a，产率为85%，纯度为98%（图5）。4. 重氮-叠氮-环合三步全连续合成2H-吲唑类化合物图6. 2H-吲唑 5b的连续流工艺结果利用上述研究结果，研究者同样进行了类似物5b的连续流工艺开发。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。总结报道了三步反应的连续工艺开发，在100克的规模上制备了两个关键的药物中间体2H-吲唑化合物5a和5b。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。通过减小反应器的持液体积，避免固体叠氮化合物的分离，并确保精确控制反应参数，特别是反应温度和试剂的比例，改进了工艺的安全性。将两个连续流步骤整合到化合物12的多步合成中导致更安全地制备和处理叠氮化物中间体，并显著促进了高效和选择性TLR 7/8拮抗剂项目的加速开发。随后，连续流工艺从研究部门转移到化学开发部门，仅对工艺进行了少量的修改，便用于制备千克规模的5b。参考文献：Org.Process Res. Dev. 2022,26, 1308−1317

2017年3月23日到25日，第10届中国（长春）国际医药原料、中间体、包装设备展览会在长春国际会展中心顺利举办，德祥携手众多进口实验室仪器供应商在展会上亮相。 作为制药行业的展会，我司代理的德国Hettich离心机，德国Heidoph旋蒸、美国SP scientific、冻干机、德国Pharmatest等仪器作为代表参展，在展会期间，我们产品的质量和性能受到客户的高度认可，客户也对他们目前遇到的技术问题与我们工作人员进行沟通，我们的技术人员也一一给予了满意的答复。 德祥，作为进口实验室仪器的代理商，将一如既往为广大新老客户提供*的产品和完善的服务，欢迎来电咨询，了解更多资讯和产品详情！ 电话：4009-000-900

在初夏的美丽羊城-广州，丹东百特携百特激光粒度仪Bettersizer 2600，纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，智能粉体特性仪 BT-1001，图像颗粒分析仪BT-1600参加了为期三天的第86届中国国际医药原料药中间体包装设备交易会。此次展会吸引了生物制药行业上下游众多企业，同时丹东百特也为制药行业提供了全方位的颗粒检测解决方案。会议开展于广交会展馆，拥有9.2、9.3、10.2、10.3、11.2五个展区，分别展示了制药设备、干燥设备、包装设备、检测设备及原料药和辅药材料，吸引了数以万计的观众前来交流学习。期间，到访百特展位的观众络绎不绝，对于粒度检测比较陌生的观众，百特销售经理从激光粒度仪的原理、测试方法、报告解读以及售后保养等方面为每位观众进行详细全面的介绍。对于前来交流的的老客户，百特销售经理更是细心的询问仪器目前的使用状态是否良好，若出现疑问，销售经理和工程师在现场立刻解决问题，保证每位客户在百特展台的交流都有所收获。耐心的仪器讲解、一丝不苟的做事态度赢得了每一位观众的好评。针对生物制药行业，丹东百特深入研究行业标准，产品均符合ISO13320-2016，21CFR Part 11等制药标准及审计追踪。对于药物颗粒检测，Bettersizer 2600 同时可以具备干湿法分散器及微量耐腐蚀样品池进样方式。正反傅里叶光路设计使得粒度检测范围达到0.02μm-2600μm，重复性和准确性都能达到国际水平。对于纳米颗粒检测，例如蛋白质、脂质体、纳米悬浮液，丹东百特研发的第四代纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，采用高性能APD和准确的温控系统能够准确测量颗粒的粒度和电位变化。BT-1600图像颗粒分析仪是颗粒检测的眼睛，它能够拍摄到清晰的颗粒照片并通过百特自主研发的高速率分析软件进行颗粒的多项指标分析，例如：长径比、圆形度、单体颗粒和颗粒群等。智能粉体特性仪能够测量粉末的14项粉体特性指标，能够充分表征粉末的物理特性。丹东百特仪器有限公司秉着“诚信经营，以客户为本”的经营方针，为广大制药用户提供全方位的颗粒检测方案，展会还在进行中，百特团队在广交会展馆9.2A06展位期待着您的光临。

第69届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会于2012年11月7日至9日在厦门国际会展中心隆重举行。本届展览交易会的主题是“药品安全之源，品牌优质之选”，旨在关注药品安全,打造创新制药品牌，引领中国制药工业发展大势。 本次交易会吸引了大批国内外众多知名厂商参与。 北京创新通恒科技有限公司作为国内能提供工业化核酸药物合成仪及大型工业级制备纯化系统的企业，组织了公司精干技术人员和市场人员参加了本次交易会。创新通恒十多年来一直专注色谱产品领域的研发及生产，不断攻坚克难，满足客户不同需求。本届展览交易会上我公司展出的产品受到了广大参观者的关注和好评。 “因为专注，所以专业”创新通恒一定能为广大客户提供优质的产品和服务，为用户创造价值。 交易会开幕式 客商正在参观创新通恒展品 创新通恒市场人员与客商进行交流 创新通恒技术人员解答客商的问题

德国新帕泰克公司将参加第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会（62nd API）! 德国新帕泰克公司将参加于2009年05月12-14日在西安曲江国际会展中心（西安市雁展路1号）举办的&ldquo 第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会&rdquo ，The 62nd API China 2009 Xi&rsquo an。 公司展位号B1309，届时公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS 和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！期待与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场提供样品粒度检测。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

公司将参加于2008年11月05-07日在苏州国际博览中心(苏州工业园区现代大道博览广场.)举办的“第61届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备秋季交易会 The 61st API CHINA&INTERPHEX CHINA”。 公司展位号3A522，公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！ 随着对原料药出口要求的不断提高，粒径分布已经成为原料药出口过程中一个很关键的参数指标。德国新帕泰克专注于医药行业的粒度检测需要，在全球尤其欧美拥有大量的医药客户，专利的干法激光粒度仪HELOS/RODOS能为您提供快速、方便的原料药粒度检测技术，功能强大，完全符合FDA的各项要求! 届时中国区首席代表耿建芳博士等将与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场测试样品。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

p　　strong仪器信息网讯/strong 2019年5月8-10日，制药及制药设备行业盛会——第82届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会（以下简称“API China”）在杭州国际博览中心盛大召开。1200余家医药原料、辅料配料、医药包装、制药设备及检测仪器企业参展，超过5万名全球药品、保健品与化妆品领域专注研发与生产的精英人士汇聚于此，共同分享大健康产业蓬勃发展带来的巨大市场机遇，探讨中国制药行业未来的发展，为观众打造一场规模盛大、产业链齐全的制药工业展会。/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/698835a3-34ce-4bb4-8460-709d2db1275e.jpg" title="观众入场.JPG" alt="观众入场.JPG"//pp style="text-align: center "观众入场/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/2c545a59-36c3-426c-b0df-73dbb1c52986.jpg" title="现场.JPG" alt="现场.JPG"//pp style="text-align: center "展馆内景/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9decb2af-c7d2-4017-af58-cef6551293c9.jpg" title="现场3.JPG" alt="现场3.JPG"//pp style="text-align: center "展馆外景/pp　　API China是中国制药领域规模较大、历史悠久的展会，也是海内外数万家药品与保健品生产企业采购原料药、中间体、药用辅料、医药包材、制药设备的“一站式”的平台。展会当天，穿梭于各展馆之中，可以看到现场人头攒动，展商和参展观众热情高涨，气氛十分热烈。/pp　　除了展览之外，本次展会还给展商以及参展观众提供了一个与前沿技术接触、和专家学者交流的机会。当一致性评价、两票制、智能化、信息化、自动化等政策和趋势向制药工业袭来时，很多企业或许无法采取及时有效的应对措施。本次展会特针对于国内各种制药“新政”举办了三十余场高质量会议论坛，邀请了来自NMPA、CDE、核查中心、中检院、药典委、省市药检所等相关政府部门领导及国内外优秀的制药企业、CRO公司、原辅料企业的百余位嘉宾，为制药行业同仁带来最务实的分析、指导和建议。/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/0578332c-f636-4dea-9904-fa05e4eea44c.jpg" title="高峰论坛.JPG" alt="高峰论坛.JPG"//pp style="text-align: center "2019中欧医药产业发展论坛/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/1d8d1384-9206-4814-933b-a12bdf29abec.jpg" title="仪器论坛.JPG" alt="仪器论坛.JPG"//pp style="text-align: center "“工欲善其事，必先利其器——论现代仪器技术在药品研发与质控中的应用”论坛/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9d0fe1b5-8f42-471c-b061-58bc2cb1a55e.jpg" title="一致性.JPG" alt="一致性.JPG"//pp style="text-align: center "API China 巡回交流会（杭州）注射剂一致性评价技术和法规研讨会/pp　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong部分实验室仪器设备参展商：/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/909e4ccd-dc69-4316-8f16-ecff5fd194b3.jpg" title="永合创新.JPG" alt="永合创新.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong永合创信/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/5699fd34-8a39-4c8e-81af-46217216bedf.jpg" title="永岐实验.JPG" alt="永岐实验.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong永生仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/3a5e374c-939a-438e-a34e-dd221ea99dbe.jpg" title="苏盈仪器.JPG" alt="苏盈仪器.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong苏盈仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/d1685a44-34c3-4c55-ae7f-ce4241547797.jpg" title="真理光学.JPG" alt="真理光学.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong真理光学/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/799f973d-70ba-472e-a4b9-dc1404612bc7.jpg" title="长城.JPG" alt="长城.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong郑州长城/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/83938542-3488-4bf2-a322-ed06e4bf6966.jpg" title="岩征仪器.JPG" alt="岩征仪器.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong岩征仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/26c575da-30bd-4fde-8bb4-c9015961288f.jpg" title="马尔文.JPG" alt="马尔文.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong马尔文帕纳科/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/586bb406-01bb-4eb8-bbe5-e22b1d368003.jpg" title="庚yu .JPG" alt="庚yu .JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong庚雨仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/aa61d815-7eea-43ce-a924-b7253669736f.jpg" title="欧世盛.JPG" alt="欧世盛.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong欧世盛/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9a4de8d0-be36-4822-8d7b-65df63b0dea2.jpg" title="上海雅称.JPG" alt="上海雅称.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong上海雅程/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/7c223040-8f13-45a6-8af4-f80178701006.jpg" title="仪器信息网.JPG" alt="仪器信息网.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong仪器信息网/strong/span/ppbr//p

近日，国际权威学术期刊Angew. Chem. Int. Ed（《德国应用化学》）在线发表了高等研究院陈素明教授课题组在结构导向的质谱分析方面最新研究成果。论文题为“Elucidation of Underlying Reactivities of Alternating Current Electrosynthesis by Time-resolved Mapping ofShort-lived Reactive Intermediates”。武汉大学为论文唯一署名单位，高等研究院万琼琼副研究员为论文的第一作者，陈素明教授、易红研究员为论文共同通讯作者。该工作通过构建具有时间分辨能力的Operando电化学-质谱分析装置，实现了电化学过程中活性中间体以及自由基异构体的结构和动力学解析，揭示了电化学反应的内在机制（图1）。图1.时间分辨的Operando电化学-质谱分析装置与电化学芳胺功能化反应质谱是对分子进行定性和定量的有力工具，但在实际的复杂研究体系中，常规的质谱分析方法很难实现深层次的结构解析和定量分析。其中，化学反应瞬态中间过程的分析就是一个巨大的挑战。电化学合成是合成化学的新兴领域，但是电化学反应过程的机理研究一直受限于短寿命活性中间体的捕获和结构分析鉴定。为了解决电化学中间过程分析的难题，本研究开发了一种具有超快时间响应的原位电化学-质谱分析装置，可以在电合成工况条件下时间分辨地解析电化学反应过程中的短寿命活性中间体。由于该装置可以最大程度地模拟直流电合成和交流电合成反应，因此通过全面解析电化学芳胺功能化反应过程中活性中间体的结构和动力学，揭示了交流电合成相对于直流电合成具有独特反应性的内在机制。包括：减少中间体的过度氧化/还原，促进氧化-还原电生活性中间体的有效反应，尤其是控制多步电合成反应过程中氮中心自由基的动力学来减少竞争反应。这些发现对于深入理解交流电合成反应的机理提供了关键的信息。此外，本研究还发展了一种解析反应过程中氮中心自由基异构体的新型分析策略。由于中性的氮中心自由基和胺自由基阳离子在质谱分析时都会呈现出相同质量的质子化离子峰，因此难以在质谱中进行区分。研究巧妙利用中性自由基能形成碱金属加合峰的特性，并通过时间分辨的电化学-质谱分析装置测定中性自由基和自由基阳离子的寿命差异，从而准确地分辨出了反应过程中的氮中心自由基异构体。该方法不仅揭示了电化学芳胺功能化过程中隐藏的自由基反应历程，而且提供一种氮自由基异构体解析的通用方法，从而可以深入理解氮中心自由基的反应动力学。据悉，该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目经费的支持，雷爱文教授课题组为该工作提供了电化学实验装置支持。

化学反应在自然界中无处不在。揭示化学反应及其相关过程的机制和基本规律，对认识化学反应的本质、创制新的物质有着不可替代的作用。质谱作为一种重要的分析检测技术，由于具有极高的原位性、特异性、灵敏度、操作性，在化学反应中间体的捕捉、化学反应机制的跟踪等方面大放异彩。从化学反应发生的物相来分，有气相反应、液相反应、固相反应、界面反应等 从化学反应发生的驱动力来分，有电化学反应、高电场反应、光化学反应、催化反应等 从化学反应发生的环境来分，有大气化学反应、生物化学反应、微液滴反应、气泡反应等。质谱技术在这些反应所涉及到的中间体捕获和机理探索研究中均已取得了很大的进展。　　然而，机遇和挑战并存，化学反应中间产物通常有着不稳定、寿命短等特点，对质谱的进样、电离、结构解析等过程提出了一定的挑战，也对质谱方法的开发提出了新的要求。　　为推动质谱技术在化学反应机制研究中的发展，集中报道相关领域的最新成果，促进广大质谱工作者的交流与合作，《质谱学报》计划组织一期“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　本刊邀请南开大学张新星研究员担任该专辑的执行主编。　　欢迎各位老师不吝赐稿!　　1. 征稿范围(包括但不限于)：　　(1)多种类型、多种环境化学反应中间产物的捕捉与测量 　　(2)化学反应新、奇、特中间体的发现 　　(3)化学反应中间产物质谱检测新方法的开发。　　2. 发表形式及时间：正刊(EI，中文核心)，2024年1月　　3. 稿件要求：　　(1)研究性和综述论文，接收英文稿件 　　(2)投稿论文必须为未在正式出版物上发表过，不存在涉密问题，不存在一稿多投现象，不存在学术不端问题。　　4. 投稿方式：　　请登录《质谱学报》网站(http://www.jcmss.com.cn)进行在线投 稿。投稿时请选择“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　5. 截稿日期：2023年8月底　　6. 投稿咨询：　　邮箱：jcmss401@163.com　　电话：010-69357734　　执行主编简介：　　张新星，南开大学化学学院研究员、博士生导师，美国约翰霍普金斯大学博士，美国加州理工学院博士后。入选一系列国家和地方人才计划，获得中国化学会第二届菁青化学新锐奖、美国质谱学会ASMS新兴科学家称号、中国物理学会2021年度质谱青年奖。在气液界面质谱分析和相关质谱仪器开发，以及微液滴化学质谱分析领域取得了一系列成果，在PNAS，Angew. Chem.，JACS，Nat. Commun.等国际顶尖刊物发表SCI论文90余篇。

甲基砜（MSM）是一种重要的有机硫代物，在胶原蛋白合成中起着关键作用，并具有增加胰岛素敏感性和促进体内糖代谢的潜在健康作用。传统的硝酸氧化法生产MSM存在废酸产量高、气味难闻、安全性差等缺点。在绿色化工的指导下，使用双氧水作为氧化剂，因纯度高、原子利用率高且产物仅为水和氧而备受关注。由于生产工艺的强放热性，使用传统间歇釜存在反应失控甚至爆炸的风险，在绿色化学品和安全化学品的概念下，这种生产过程逐渐被淘汰。微通道反应器作为一种新兴技术，针对强放热反应可以有效避免热失控的风险，且尺寸小持液量少，具有本质安全，显著提高反应的过程安全性。近年来，微通道技术已应用于各种高危反应，包括硝化、氧化、氯化、加氢、烷基化、酰化等。来自南京工业大学的倪老师团队构建了几种不同规格的微通道反应器，并将其应用于MSM的连续流合成。实验开始，作者考察了通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM产率的影响，MSM的收率和纯度都很高：图1：初始实验装置图2：初始考察通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM收率的影响最佳条件为使用3mm*1mm的PTFE管道，水浴温度80℃，催化剂用量0.002e.q., 停留时间4min，收率可达91.5%。考虑到此反应初始阶段原料浓度高放热量较大，作者采用两段温区（温区一Tf+温区二Ts）进行研究：图3：第二阶段实验装置图4：第二阶段不同的温区组合对MSM收率的影响当温区一温度20℃，停留时间1.0 min，温区二温度80℃，停留时间3.0 min时，MSM收率最高98.1%。后续作者在自建的工业化微通道反应器上进行了工业化放大，时间收率为18.36吨/年，空间收率为36.43吨/年/m3（如图5）：图5：工业化放大装置图5：釜式和连续流的对比总结：根据反应的放热特性，采用微通道反应器实现了MSM连续流合成工艺。单控温工艺，通道直径为3 mm × 1 mm，水浴温度为80℃，催化剂用量为0.002 mol，停留时间为4 min时，MSM收率达91.5%。双温控工艺，当温区一温度为20℃，停留时间为1.0 min，温区二温度为80℃，停留时间为3.0 min时，MSM的收率可达98.1%。在自建的工业化微通道反应器平台上对MSM的连续流工业化生产进行了研究。MSM年平均时间产量为18.36 吨/年，年平均空间产量为36.43吨/年/m3。微通道技术的应用可有效提高MSM制备过程的本质安全性和生产效率，具有广阔的工业应用前景。

个前言在化学合成中，每一步反应都有其独特性。对应于其独特性，化学化工研究者需要寻找合适的反应器来研究其工艺参数，实现放大生产。今天给大家介绍一篇多步反应全连续的文章。作者应用微反应器、固定床反应器以及釜式反应器杂化，实现硝化、加氢、环化、还原全连续操作，实现了Afizagabar (S44819)关键中间体的连续生产。研究背景Afizagabar (S44819) 是一种首创的、有竞争性和选择性的 α5-GABAAR 拮抗剂。由于临床研究需要相对较高的剂量，在产品的开发阶段需要生产约150kg的Afizagabar。然而，在釜式工艺放大的过程中，特别是在硝化和氢化的步骤中，安全及放大问题阻碍了产品生产的进程。图1. Afizagabar方程式研究过程Afizagabar(S44819)的合成，涉及了两个关键中间体INT15和INT23 ，如图2所示，两者经过一系列反应最终合成产品S44819。图2. Afizagabar(S44819)合成路线INT15的合成过程：原料STM1先硝化后得到中间体11，中间体11经过Dakin−West反应、还原得到中间体13，中间体13关环、再经过硼氢化钠还原得到关键中间体INT15。本文主要介绍INT15的多步串联合成研究过程。一. 硝化工艺过程研究1. 釜式硝化工艺研究合成INT15的第一步硝化，釜式工艺是以硝酸-硫酸混酸为硝化剂，反应时间50−90分钟。但当温度升高，会生成危险的二硝基衍生物而安全风险大。硝化反应放热量大，步骤本身的反应热存在安全风险。而且后续步骤的反应热也存在安全风险。从DSC数据可知(图3)，中间体11和中间体12的分解能量非常的高， (ΔHINT11 = −745 J/g, onset: 205 °C ΔHINT12 = −1394 J/g, onset: 187 °C)，如果发生分解那么后果将会变得非常严重。图3. 中间体11和中间体12的DSC谱图2. 微反应连续硝化工艺研究作者对传统的硝化工艺进行了重新设计，使用微反应器代替间歇釜来实现硝化过程。图4.连续流硝化反应作者选用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作为硝化剂，对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为：温度为35~45℃，停留时间30S，流速范围为1-6mL/min，反应转化率接近100%。该连续流工艺与传统釜式工艺相比：连续流微反应反应时间大大缩短（由釜式50−90分钟缩短到30秒）；连续流无低温操作，节省能耗（微反应可以在35~45℃下进行，釜式在-65°C下进行）；反应可控性好，易于放大；消除了二硝的产生，生产的安全性大大提升。二. 固定床加氢过程研究图5. 氢化步骤反应方程式针对INT12加氢的过程，作者采用了固定床工艺。作者选用Pd/Al2O3做为催化剂，在固定化床式加氢反应器中进行反应，通过加入HCL将INT13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且，作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。同时，为了减少单元操作和溶剂置换工序，作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。表1.不同溶剂对氢化和环化反应的影响研究发现，使用四氢呋喃/二氯甲烷/乙腈体系不仅有很高的氢化以及环化的转化率，而且可以将硝化、氢化、环合以及还原工序串联，实现连续化生产。多步反应全连续，溶剂的选择往往是成败的关键。三. 多步串联合成中间体INT15图6. 连续串联合成中间体INT5工艺流程图作者选用微通道反应器、固定化床加氢反应器、釜式反应器杂化的方式，经过溶剂筛选、工艺条件优化，将硝化、氢化、环化、还原反应步骤串联，中间不经过分离，实现了多步反应的全连续（图6）。多步全连续工艺不仅可以减少操作步骤，而且生产效率大幅度提高。串联后，实验室规模稳定运行5小时，并以11.95g/h的通量得到97.1%纯度的INT15。实验小结连续流技术改变了药物研究的时空产率，有了更广的参数窗口。与在线分析仪器的良好的兼容性，可以更好地实现自动化和智能化，有助于提高研发效率和快速转化，从而获得更好的技术优势；微通道连续流技术，由于其较低的持液量、强大的传质和换热能力，对于在传统间歇生产模式下具有安全风险的反应，例如涉及剧毒试剂、不稳定中间体的反应，具有较好的优势；此外，连续流生产是降低API合成工艺放大的有效工具，可以更快地应对市场变化，节省中试放大成本，提升企业的竞争力。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1223−1235编者语康宁反应器模块化的组装方式和开放的接口，非常适合与其他类型的反应器、在线检测设备以及后处理装置联用。康宁反应器无缝放大的技术，可以帮助客户实现更高效的工业化生产，尤其是硝化、加氢、重氮化、卤化等危险反应工艺。在过去的几年中，康宁已实施了多套杂化的多步连续工艺，帮助客户实现了传统间歇反应釜工艺向连续流技术的升级和改造，取得了非常好的社会效应和经济效应。

新冠疫情正离我们远去，然而最近甲型流感来了，大家又在抢流感药物奥司他韦。其实有了安东帕微波合成仪的帮助，可以实现快速合成奥司他韦。奥司他韦(Oseltamivir)作为抗病毒的药物，主要用于甲型和乙型流感的治疗，每当流感爆发的季节，奥司他韦就会出现热卖甚至紧缺的情况。历史上多次发生奥司他韦脱销的情况，到如今2023年的甲流盛行。为了能扩大奥司他韦的产量，各国的科学家都在研究更快速合成奥司他韦的方法。传统合成技术路线奥司他韦目前的工业化合成路线以缩丙酮保护莽草酸衍生物为原料，但是该路线需要使用危险的叠氮化钠，具有一定的安全隐患。且仅是合成时间就超过30个小时，这还不包括合成前后进行相关处理的时间。为了缩短合成的时间，提高合成的效率，科学家们都进行了各种尝试。微波合成技术路线日本东北大学的Yujiro Hayashi就利用微波合成的方式在他以前合成奥司他韦的基础上发展出了更加高效便捷的合成方法。通过在60分钟内完成5步反应，并且总收率达到15%完美的完成的磷酸奥司他韦一锅法全合成，整个合成反应的优点是一锅化反应，中间体不需要提纯，总收率高，且整个反应只需要一个小时。反应的过程是：硝基烯烃2和α-烷基醛3在三个催化剂（4，硫脲和甲酸）共同的作用下得到迈克尔加成产物6，化合物6和丙烯酸乙酯衍生物7，以叔丁醇钾为碱，乙醇为溶剂，零度下20分钟就完成反应，得到中间体8，再利用三甲基氯硅烷在&minus 40°C产生氯化氢，得到质子化的5R/5S消旋体的硝基环己烯9，接着将异构体的差向异构化，在TBAF，40°C的条件下，微波五分钟，异构体比例可达到1:1，得到消旋体9，最后使用锌粉将硝基还原成氨基，其在一般加热条件下，需要70℃下反应100分钟，但是使用微波合成，只需要5分钟，就可以结束反应。Yujiro Hayashi研究小组的这个突破性研究成果给了将来更快更高效合成奥司他韦并商业化一种可能，而安东帕微波合成设备正是实现这一可能的理想平台。▲ 安东帕微波合成&拉曼光谱仪联用 安东帕微波合成仪奥地利安东帕公司提供微波合成设备，从研发级别的Monowave到高通量 & 平行合成Multiwave5000。都能为制药领域研究有机合成的专家们提供更高效便捷可靠的合成。点击图片了解更多安东帕微波合成仪

吉利德公司的广谱抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir），针对2019新型冠状病毒（2019-nCoV）显示了好的疗效。这一令人振奋的结果一经报道，即刻吸引了众多制药企业的关注。康宁反应器技术作为连续流技术的倡导者，从连续流技术的角度来看看吉利德Remdesivir的合成。图1：Remdesivir分子结构化学名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoateCAS号：1809249-37-3当下，国内很多药企也纷纷将目光聚焦到了Remdesivir，不少企业和研发机构已经开始立项开发此药。甚至连化学中间体商也加入了这股热潮。合成路线图:Remdesivir合成为Nature2016年报道的第二代合成方法，实验室可放大至百克级。共6步反应，收率分别为40%，85%，86%，90%，70%，69%，中间体6合成需要两步，收率分别80%，39%。化合物3的合成是低温有机强碱加成反应，该步反应收率低，放大困难。而微通道在此类反应展现了很强大的优势，有潜力来解决这类问题。图4：化合物4的合成化合物4的合成，可以用连续流的方式进行。为此，Gilead在中国也申请了专利（CN107074902)。该氰基化反应，采用连续流反应器，温度控制在-40℃，而釜式工艺中需要降温到-78℃。在化合物6的合成中，第一步反应先合成化合物9，该取代反应极易发生二取代而造成选择性降低。连续流可以精准控制反应物料摩尔比及反应温度，在一定程度上提高反应选择性。纵观Remdesivir合成，有多步反应使用了低温。而低温反应在工艺放大过程中，普遍存在着控制难，收率低等问题。康宁微通道反应器，模块化设计，相比于传统釜式反应，具有100倍传质效率，1000倍换热面积，精确控制停留时间。特别适用于非均相反应、放热量大、具有安全风险以及小试工艺无法放大的反应。参考文献：Nature, 2016, Doi:10.1038 /nature 17180 pages381–385微通道连续流技术作为化工研发和生产的一项技术创新越来越受到重视。它在很大程度上改善物料的传质和反应的放热情况，提高反应的安全性及中间体的不稳定性，从而在反应选择性和收率上与传统釜式反应相比具有明显优势。当进行有机金属类化学反应时，通常有两种过程机理如下图1所示。控制有机锂中间体的稳定性作为内温函数 （IT）和停留时间（τ）第一种机理从上图1中a）曲线可以看出在反应进程中在亲电试剂猝灭前增加芳基锂中间体的半衰期来延长停留时间（最多分钟）。在这种情况下，混合效率起次要作用。停留时间（反应）可以被很好地优化，最大化地转换芳基卤化物为相应的芳基锂中间体。这类反应通常可以在反应器中在-78°C进行放热的卤素和锂的交换，然后用亲电试剂在-78°C下偶合。第二种机理是对于极快速反应（反应时间小于1秒），如图1中b）曲线所示，相反侧重于瞬时、高效混合和停留时间较短的反应。在这种情况下，反应时间是由准绝热条件下的混合时间和相变条件来决定。这种类型的操作通常在微反应器中进行，通过快速捕获不稳定芳基锂物种避免其分解。有各种文献报道的例子显示在反应时间小于1秒尺度上化学合成，如不稳定芳基锂中间体的生成与具有功能性亲电试剂结合生成新奇，令人印象深刻的新型化学品。对于金属有机类型的反应，微通道连续流反应器可以在低温下很好地控制反应温度及有机锂试剂及底物的混合。基于微反应器高效混合及精准控制反应温度的优点，可以在药物研究的不同阶段快速提供少量或批量的产品。再如图3所示，变换不同的亲电试剂和底物，可以得到不同的偶合产物。微通道反应器可以作为一个药物开发和批量生产的强有力的工具，因为其独特的混合和换热及温度精准控制的功能，为新奇药物的开发打开了一个新的窗口。康宁研发型反应器平台开发的工艺到康宁工业化生产无放大效应，可以更快、更好地应对市场的需求。康宁公司不仅对低温有机强碱反应经验丰富，对其他类型反应也有很好的经验。比如Remdesivir合成的最后的一步（水解反应），康宁在其类似底物的反应中展现了很大的优势，收率得到了大幅度的提升。如您想了解更多成功案例，欢迎来康宁反应器技术有限公司深度交流。参考文献：Org. Lett. 2016, 18, 3630?3633康宁反应器技术康宁生产和销售系列微通道反应器；• 为客户提供研发平台整体方案，协助客户进行工艺筛选和工艺开发；• 提供连续流微反应技术培训及售后服务；• 为客户进行研发工艺论证，提供工业化可行性方案• 为客户定制工业化整体方案并加以实施；• 为教育系统提供教学设备教师培训，提供合作交流机会；• 为园区化工企业提供连续流技术培训；协助园区进行本质安全教育；康宁与世界最领先科技持续公司密切合作，打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。康宁反应器技术有着10年的工业化业绩，积累了大量工艺开发及工程放大经验，可有效地帮助客户实现这一革命性创新带来的价值。用心做反应既是康宁微通道反应器通道设计的写照，更是康宁反应器团队多年来坚守的职业操守。

仪器信息网讯 2010年10月，MTS Criterion系列新品首次发布 2012年10月，MTS Exceed系列产品揭开神秘面纱。两年时间，MTS以非凡的创造力为用户呈现了两个作品，并且它们分别在CISILE 2012和CISILE 2013上展出，这两款面对不同客户群的产品的市场定位究竟是什么?带着这个疑问，仪器信息网编辑走进MTS的展位和其营销市场副总监张云龙先生展开了面对面的交谈。美特斯工业系统（中国）有限公司在CISILE 2013上的展位　　张云龙先生告诉笔者，Exceed系列试验机产品定位是连接高端和低端的中间体。现在国内试验机市场的产品聚焦于高端和低端产品，市场极端化，鲜少有中高端产品。但是，国内有很多用户对中高端产品有越来越强的需求，市场上急需要出现一种既可满足高精度测试需求，同时满足价格要求的新产品，Exceed便应运而生。MTS Exceed 40电子万能试验机　　据张云龙先生介绍，此次展出的Exceed系列试验机的一个特点是，该产品应用了MTS独有的软件和控制器等技术，使其具有更加优越的稳定性 高精度的机加工使得产品外型和零部件品质更加卓越 此外，MTS特有的TEDS自识别、自校准功能的负荷传感器，将该系列产品的测试精度大大提高。　　对于目前试验机应用范围的不断拓展，张云龙先生还特别指出新能源、道路桥梁、地震等都是试验机行业人士需要关注的新领域。据笔者了解，中国地震局2009年启动的“国家地震烈度速报与预警工程”，计划投入20亿元，用五年时间建设一个由5000多个台站组成的国家级地震预警系统。今年，成都耗资1.6亿元建成了世界最大地震预警系统。对此，张云龙先生指出，近几年国内地震频发引起了社会各界的广泛关注，国家也确实在地震预警方面加大投入力度，无论是地震的预警还是科研都需要很多仪器，其中模拟地震的试验机也是其中之一，因此地震将为试验机行业市场打开崭新的一扇门。采访编辑：邓雅静

各位药企的研发，采购的同仁们，还在为寻找高品质小众辅料发愁么，还在为供应商资质的难题担忧么？默克药用原辅料不负所托，再次帮您安排的明明白白。 在半个多月的时间里，连续成功注册了四个产品： 苯甲酸苄酯：货号101806 备案号F20200000061甘氨酸（颗粒）：货号103669 备案号F20200000036甘氨酸（晶体）：货号100590 备案号F20200000037氯化钠：货号137017 备案号F20200000063 以上四个产品均已可向客户出具授权信。 其中，101806 苯甲酸苄酯，是广泛用于油性和非水性的，口服及注射制剂的防腐剂/抑菌剂，在酸性条件下效果最佳。 103669 甘氨酸（颗粒），作为蛋白质保护剂，缓冲剂广泛应用于高风险应用中，为解决甘氨酸晶体自结块的问题（固有性质，与环境湿度无关），进行了预制粒，确保使用过程中的便利。针对甘氨酸常用于高风险制剂或工艺，故控制其内毒素＜2.0 IU/g，需氧菌总数（TAMC）≤10 CFU/g，霉菌/酵母菌总数（TYMC）≤10 CFU/g。 100590 甘氨酸（晶体）的指标与用途与甘氨酸颗粒，仅形态为晶体状，未作预制粒处理。 137017氯化钠作为辅料在制剂中使用时，可用作致孔剂、渗透剂、张度剂，广泛应用于固体/液体/半固体制剂中，为降低在高风险制剂或工艺中应用的风险，故控制其内毒素＜2.5 IU/g，需氧菌总数（TAMC）≤10^2 CFU/g，霉菌/酵母菌总数（TYMC）≤10^2 CFU/g。 默克药用辅料登记备案动态更新 目前默克可以提供授权信（LOA）的药用辅料（截至2020年05月）下表为正在进行登记备案资料准备的默克药用辅料，同时还有更多药用辅料在申报计划中，如有其他药用辅料需要登记备案支持，可与默克员工联系。根据国家药监局2019年第56号文：《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》，以下是默克可以豁免登记备案的药用辅料清单（可豁免的品种包括但不限于附录3中提及的品种，只要是属于豁免类别即可）。默克药用原辅料产品：为您提供逾400种药用辅料，满足小分子与大分子药物在固体，半固体与液体制剂应用中的多种要求，主要产品涵盖了：药用级无机盐，药用级有机溶剂，低内毒素产品线，甘露醇系列产品，聚乙烯醇系列产品，山梨醇系列产品，PLA/PLGA系列产品，聚乙二醇系列产品，合成磷脂类产品等。同时提供包括叶酸类产品在内的一系列目录原料药，关键原料药中间体与高活性药物的定制合成服务，抗体偶联药物（ADC）的全工艺流程定制生产服务。 默克通过提供高品质的药用级物料，全面的应用技术与法规支持，及持续不懈地对医药行业的投入与关注，助力医药企业的快速研发与高效生产。

2016年，中国科学院大连化学物理研究所（以下简称大连化物所）院士包信和和研究员潘秀莲等提出的OXZEO催化技术发布于《科学》杂志。该项技术自提出以后就广受关注，并且入选了当年的“中国科学十大进展”。　　近日，基于OXZEO催化剂设计概念，大连化物所院士包信和、研究员侯广进等利用固体核磁共振技术，在金属氧化物分子筛（OXZEO）双功能催化剂催化合成气转化机理研究领域取得了新进展。相应研究成果于6月23日发表在《自然-催化》上。　　重要的催化过程与复杂的反应网络　　催化技术在资源利用、能源转化和环境保护等诸多领域发挥着关键作用，是人类现代社会发展速度与质量的重要保证。而石油资源是当代能源和材料的核心来源。近年来，随着石油资源的日益匮乏，寻找补充性乃至替代性技术路径，以此满足现代社会发展日益旺盛的能源和材料需求尤为重要。　　我国长期以来“富煤、缺油、少气”的资源结构，导致石油资源长期高度依赖进口。但是石油进口依赖国际环境，价格不可控，获取也容易受限。此外，人们对生态环境的保护意识也在不断增强，改良乃至废止高污染、高排放化工过程的呼声越来越高。但同时，生产效率又不能被牺牲，这使得催化研究领域面临很大的挑战。　　针对国家的需求和能源现状，包信和从20世纪90年代回国起就全身心投入到能源小分子催化转化的科学研究中，带领团队深入的开展基础研究，聚焦“纳米限域催化”领域，一干就是二十余年。2016年，包信和与潘秀莲等在煤基合成气转化制低碳烯烃的研究中,创建了OXZEO催化过程。随着研究的不断深入，OXZEO催化概念已拓展成为碳资源转化的重要平台。　　然而，OXZEO催化体系中涉及合成气经C1物种到多碳产物的转化过程，其反应网络非常复杂，包含催化剂表面众多的活化过程和复杂的多碳中间体，如何确定其活性组分和中间产物成为研究的难题，反应机理研究面临着挑战。　　独特的设计思路　　长期以来，基于在表界面催化及固体核磁共振谱学表征领域积累的丰富研究经验，包信和和侯广进等想到可以借助固体核磁共振方法对复杂多碳物种及其所处吸附相化学环境的原子超高分辨表征的优势，实现对OXZEO催化转化过程中催化剂表面活化多碳中间体的准确鉴别。　　“在中科院和大连化物所的大力支持下，为研究团队搭建了优异的仪器平台，特别是前些年中科院的修购计划支持了包括高场800MHz固体核磁共振谱仪等的仪器装备，为催化反应机理研究提供了重要的设备保障。”侯广进说。　　先进的表征技术和优秀的研究平台是团队在催化反应机理领域克难攻坚的利器。　　基于对OXZEO催化过程的大量反应实践，研究团队发现,以甲醇催化转化为代表的传统C1转化反应机理并不能准确解释OXZEO催化体系中观察到的很多实验现象。为了充分论证OXZEO催化体系中包含的特殊反应路径，基于ZnAlOx金属氧化物是典型的合成气转化制甲醇催化剂，而H-ZSM-5分子筛是经典的甲醇转化制烃催化剂。于是团队提出要建立一个ZnAlOx/H-ZSM-5模型催化体系，可以说，这是一种独特的设计思路。　　“如果我们可以在模型体系中观测到不同于甲醇直接转化过程报道过的中间体，并能够与OXZEO催化过程中观测到的独特反应现象相关联，”论文的第一作者纪毅说，“我们就可以说明OXZEO双功能催化概念是独特的，而我们观测到的关键中间体也对应了OXZEO催化中涉及的独特反应路径。”　　研究人员利用模型催化体系，借助准原位固体核磁共振-气相色谱联用的分析检测方法，观测了从初始碳-碳键生成到稳态转化过程中，包括表面多碳羧酸盐、多碳烷氧基、BAS吸附环戊烯酮、环戊烯基碳正离子在内多种中间体的动态演化过程。检测到了数量众多、种类丰富的含氧化合物中间体物种，揭示了合成气直接转化的OXZEO过程与传统甲醇转化的重要区别，有力的解释了OXZEO合成气转化过程中烯烃及芳烃产物独特的高选择性。　　接下来“向前也向后”　　在上述研究的基础上，团队进一步提出和论证了一氧化碳和氢气在分子筛中也参与了含氧化合物的生成，并初步建立了OXZEO催化转化过程中C1中间体到多碳产物的反应网络和反应机理。　　除了模型催化体系外，研究人员还在多种OXZEO催化剂上均观测到了关键中间体，验证了包括含氧化合物路径在内的反应机理的普适性。　　但是，团队的研究工作不止于此，后续的基础研究会“向前也向后”。　　“我们会进一步深入开展金属氧化物上C-O、H-H键活化以及C-H键形成的机理研究，进而拓展到其它碳资源转化领域如二氧化碳加氢等。”论文共同第一作者高攀告诉《中国科学报》。　　与此同时，大家心里都有一个“梦”，就是将催化机理研究与实际反应密切结合，尽早实现OXZEO过程的工业化。　　“基础研究需要一步一个脚印的积累，如果这些催化化学中基础科学问题的研究成果能够帮助应用研究学者建立一套完整的催化体系，设计出更高效的、理想化的催化剂，那我们的梦想就一定能实现。”侯广进提到。　　有了前进的方向，整个团队将卯足精神，向前冲锋。侯广进对组内人员也提出了希望：“每个人都要有自己的思考，带着研究性思想去做工作，及时沟通交流，团队合作，协力攻坚，相信我们一定会取得更多、更好的研究成果。”　　“作为包老师研究团队中的一个研究组，核磁共振是我们的特色也是优势，与其他几个研究组形成学科交叉、优势互补。最终目标，肯定是要从基础研究推向实际应用。”侯广进说。

—有助于代谢疾病治疗方法、生物燃料生产微生物开发的新技术—研究成果的重点? 发挥产学相结合优势，在世界上首次开发出准确测量细胞内代谢物的糖磷酸盐的技术。? 代谢中间体糖磷酸盐大多是结构相似的物质，而且存在传统技术无法对其进行分离并准确测量的问题。? 预计有助于代谢疾病的新型治疗方法、生物燃料生产微生物的开发、生物质资源植物的开发等。研究概要大阪大学研究生院情报学研究科的冈桥伸幸副教授、松田史生教授等生物信息计测学讲座研究小组，与（株）岛津制作所、大阪大学?岛津分析创新共同研究讲座※1饭田顺子特聘教授（岛津制作所分析计测事业部 生命科学事业统括部高级经理）的团队，在世界上首次开发出一项准确分析在细胞内代谢物中发挥着重要作用的糖磷酸盐※2的技术。这使得可以更准确地测量代谢流量。人类的每一个细胞都具有新陈代谢※3的功能，分解通过膳食等摄取的糖分，获取生存必需的能量和生长所需的制造新细胞的成分（氨基酸等）。一般认为代谢功能异常与糖尿病和癌症等各种疾病有关，为了阐明其机理，亟需一种准确测量糖降解过程中可能产生的代谢中间体的分析技术。其中，若干种被称为糖磷酸盐的代谢中间体具有相似的结构，即使2000年前后出现的代谢中间体的网罗式测量技术，经过近20年的发展，使用传统技术分离这些中间体非常困难，而且测量的准确性有限。此次，松田教授等人的研究小组利用岛津制作所开发的前沿分析仪器进行产学联合研究，成功开发出一种通过完全分离糖磷酸盐，准确进行分析的方法。将本方法应用于癌细胞时，可以更准确地测量代谢流量。今后，通过将本方法应用于各种细胞、组织等，并对所获得的数据进行分析，预期有助于疾病新治疗方法和药物的研发。另外，由于所有生物都具有代谢功能，因此本技术可应用于生产生物燃料的微生物和固定CO2的生物质植物，有助于环境友好产品制造技术的改进等各项研究的发展。本研究成果于9月2日(日本时间)发表在美国科学期刊《Metabolic Engineering》上。研究背景截至目前，已知构成生物的细胞将葡萄糖等糖摄入细胞内，通过糖酵解系统的代谢途径进行分解，并在此过程中制造能量及成为新细胞成分的前体物质。糖酵解是所有细胞生物的基本功能，近年来表明糖尿病和癌症等各种疾病与糖酵解系统有着密切的关系。而且，为培育生产生物燃料的微生物，正在尝试人工改善糖酵解系统。为了开展这些研究，需要准确测量糖酵解系统中大约15种代谢中间体。但是，糖酵解中间体(糖磷酸盐)大多是结构相似的物质，而且存在传统技术无法对其进行分离并准确测量的问题。生物信息计测学讲座的冈桥副教授、松田教授等人，与（株）岛津制作所和大阪大学?岛津分析创新共同研究讲座开展共同研究，根据（株）岛津制作所拥有的负CI模式气相色谱/质量分析技术※4，开发一种新型分析方法，可以完全分离糖磷酸盐，准确测量其同位素标记率※5。而且，将本方法应用于乳腺癌细胞（MCF7）的分析，成功地测量了代谢流量，准确度比以往提高10倍以上。这是大阪大学的研究成果和(株)岛津制作所的技术成果相结合的产学合作研究成果。本研究成果对社会的影响（本研究成果的意义）根据本研究成果，通过测量各种生物可以获得糖酵解系统更准确的数据。通过对收集的数据进行分析和运用，阐明各种疾病与糖酵解功能之间的关系，有望获得癌症以外疾病的新型治疗方法和药物研发有关知识。而且，通过将本技术应用于微生物和植物，预计有助于生产生物燃料的有用微生物的开飞，固定CO2的植物改良等，环境友好产品制造技术等研究的发展。特别记载事项本研究成果于2018年9月2日(日本时间)发表在美国科学期刊《Metabolic Engineering》（Online）上。标题　：“Sugar phosphate analysis with baseline separation and soft ionization by gas chromatography-negative chemical ionization-mass spectrometry improves flux estimation of bidirectional reactions in cancer cells”作者名称　：Nobuyuki Okahashi, Kousuke Maeda, Shuichi Kawana, Junko Iida, Hiroshi Shimizu,and Fumio Matsuda此外，作为文部科学省新学术领域研究“代谢适应的Trans-Omics分析”的重要一环，本研究的部分研究在与大阪大学研究生院工学研究科福崎英一郎教授的合作下实施的。术语说明※1　大阪大学?岛津分析创新共同研究讲座　成立于2015年4月20日，旨在建立以“生物技术”为核心的环境友好型可持续社会系统。以大阪大学的代谢物组学（总代谢物分析）为核心竞争力，协同岛津制作所致力于解决各种问题。（URL：https://www.shimadzu.co.jp/labcamp/index.html）※2　糖磷酸盐磷酸基团与几乎所有生物拥有的糖相结合的代谢物群的总称。结构类似的物质很多，完全分离很难。※3　代谢所有细胞都通过代谢的一系列化学反应，供给生存所需的能量和蛋白质合成所需的前体物质。如果代谢发生异常，则会导致糖尿病和高脂血症等疾病。※4　负CI模式气相色谱/质量分析技术一种在气相色谱分离技术、质量分析检测技术中组合应用负CI电离技术的测量方法。岛津制作所是日本气相色谱及质量分析仪器的顶级制造商。※5　同位素标记率大阪大学研究生院信息科学研究科正在开发测量代谢流量的技术。向细胞施用碳稳定同位素(与碳的性质相同但质量不同的物质)标记的葡萄糖，通过调查碳的稳定同位素通过糖酵解系统转移到糖磷酸盐的情况，可以测量代谢流量。为了准确地掌握代谢流量，必须将各个糖磷酸盐完全分离，并测量其同位素标记率。关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。

我司亲密的合作伙伴厦大田中群院士团队吴德印教授、周剑章副教授在等离激元介导光电化学反应的研究中取得重要进展，相关结果“Plasmonic Photoelectrochemical Coupling Reactions of para-Aminobenzoic Acid on Nanostructured Gold Electrodes”发表于《美国化学会志》 (J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 3821-3832. DOI: 10.1021/jacs.1c10447)。纳米金电极的表面等离激元，通过将入射光汇聚至纳米尺度、激发高能载流子的方式，增强拉曼散射效应并催化化学反应。针对“等离激元介导光电化学反应的机理和选择性”这一关键科学问题，该工作以对氨基苯甲酸（PABA）为研究对象，通过电化学原位表面增强拉曼光谱（EC-SERS）等方法，结合多尺度理论化学模型，阐明了PABA在纳米结构金电极表面的等离激元光电化学氧化偶联反应过程。在光照激发和氧化电位下，PABA首先与光生热空穴作用生成阳离子自由基，后续反应则与溶剂和pH等因素有关。在水电解质溶液中，氧化偶联产物为头-头偶联产物，p, p’-偶氮二苯甲酸盐（ADBA），和头-尾偶联产物，4-[(4-亚胺-2,5-环己二烯-2-亚基)氨基]苯甲酸（ICBA）。在pH值低的酸性条件下，反应主要产物为ADBA，而在pH值高的碱性条件下，反应主要产物为ICBA。在非水有机溶剂中，观测到PABA发生脱羧偶联反应，生成氧化态联苯胺（BZOX）。为深入阐释反应机理，研究组结合密度泛函理论(DFT)计算和循环伏安法、质谱、EC-SERS、电化学原位紫外-可见光谱等多种实验方法，确定了金纳米结构电极表面反应产物及其相关中间体，并结合电极过程反应动力学模型，数值拟合循环伏安图，确定重要动力学参数；对等离激元催化条件下的偶氮键、碳氮键及碳碳键等化学键的形成过程，给出了更清晰的认识，为调控等离激元光电催化反应的选择性提供了新的思路。该研究在田中群教授、吴德印教授和周剑章副教授指导下完成，主要的实验和理论工作由厦大化工学院博士后Rajkumar Devasenathipathy、2018级博士生王家正和2021级博士生肖远辉同学完成，Karuppasamy Kohila Rani、林建德、张益妙、战超等参与了论文的研究工作。该研究工作得到国家自然科学基金的资助。赛纳斯SHINS推出的全新科研型电化学拉曼系统“EC Raman光谱仪系统”。由恒电位仪、便携式拉曼光谱仪、显微成像系统组成。它具备超高的谱图分辨率，与大型台式拉曼系统相当。并且它的尺寸更小，方便携带。可在任何地方提供科研级的性能。强大的功能和独特的设计，为你的研究提供更多的可能性。智能的自研软件助您轻松应对各种测试，是您实验数据的强有力保障。全新EC-RAMAN电化学拉曼系统EC-RAMAN 产品优势：◆ 785nm制冷型拉曼光谱，可拥有更加优异的信噪比◆ 配合独创壳层隔绝表面增强技术，信号放大至百万倍级别◆ 外观简单，轻松便携：适应于实验室，现场等多种场合◆ 宽光谱范围：光谱范围最高可覆盖至3350cmˉ◆ 光纤耦合，采样更方便◆ 建模简单：只需按照软件的提示逐步操作即可使用我司电化学拉曼光谱系统取得代表性科研成果：●Nature，2021，600，81●Nature Energy，2019，4，60●Nature Mater. 2019，18，697●Angew. Chem. Int. Ed，2021，60，9●J. Am. Chem. Soc. 2019，141，12192●Angew. Chem. Int. Ed. 2021，60，5708●Angew. Chem. Int. Ed. 2022，61， e202112749EC-RAMAN 技术参数：

药物杂质标准品的选择是一致性评价工作中的重要环节，快速准确地选择合适的标准品可以为一致性评价工作节省很多时间，cato为了提高各大药企研究人员之间相互交流学习，12月21日晚，cato联合丁香园成功举办了一堂药物杂质谱和基因毒性杂质的微信公开课，共吸引了180多位药企人员参加。李雪明博士，cato技术总监，2011年获得中山大学药学院有机化学博士学位，至今已有5年药物研发相关经验，所负责的新药研发项目已成功找到有明确体内生物活性的化合物，正在进行临床前毒理研究。在加入cato之前，李博士曾任职成都先导药物开发有限公司和桂林南药股份有限公司等知名药企，深知药企工作的重点和难点。期间在oragnic letters, chemical communications等学术期刊上发表多篇研究论文，申请国内外专利6项；曾参与863、973、国家自然科学基金等重点项目的研究工作，作为主要参与人员，完成两项国家自然科学基金。 李雪明博士本次演讲主题是「药物杂质谱及基因毒性杂质介绍」，主要为各大在药物一致性评价工作任然处于迷茫的药企人员进行疑问解答。如果你错过了本次精彩的微信公开课，请不用担心，我们为你准备了完整的ppt讲义（关注“cato标准品”关注号直接下载课程讲义），现在就跟随李雪明博士一起开始观看学习吧。课后大家也结合自身情况提出了一些与药物杂质相关的问题。我们在课后选择了一些代表性的问题进行了整理，现分享给大家，相信可以为你带来一些收获。 问题一：毒性杂质问题：除常规的苯胺类，卤代烷烃类，甲磺酸酯类等，比较明显判断为毒性杂质或潜在毒性的结构，有没有其他比较直接（或者说成本较低）的方法确认物质结构是否有潜在毒性，避免遗漏。答：拿到一个结构很难一眼看出是很明确的有基因毒性的杂质，下面是两个查询方法：查询cpdb数据库，利用化合物毒性预测软件。做仿制药项目，最好的方法就是拿原研的产品制剂，原研产品中存在的杂质那一定是没有问题的。问题二：我们在申报药物时碰到的情况，中间体结构是基因毒性警示结构，而该中间体是最终产品结构的一部分，最终产品是通过了各种毒性评价，显示没有基因毒性！该中间体是否还是需要按照基因毒性杂质来控制还是直接按普通杂质来控制？答：问题中提到的杂质属于第四类：具有警示结构、与api有关、基因毒性（突变性）未知的杂质，而且api是明确没有基因毒性的，这类的杂质就按照普通杂质来控制。问题三：有一中间体，从结构看，含有羟基，后续步骤用到甲磺酰氯！因此，可能存在磺酰基类基因毒性问题！但是，该中间体的磺酸酯稳定性不好！在进行气相和质谱～质谱时分解了！因此，要说明很困难！是否能够通过该中间体磺酸酯的溶解性，反应性！（该离最后中间体还有十多步呢），说明该杂质底？还有，在该中间体前使用了甲醇，而我们控制多批次甲磺酸酯在限度以内，上述杂质是否进行这样说明就可以？还有其他办法吗？答：对于高活性物质，特别是在工艺早期引入的，后续的操作一定会把这些高活性物质给消耗掉的，一般通过对工艺的说明就可以了。问题四：大部分药物的起始原料及起始原料的中间体都含有苯胺类似物和硝基苯类似物，这些都是潜在基因毒性，该如何控制，都需要控制吗？答：硝基后面是需要转化的，氢化效率很高会转化为铵，铵后面会再进行缩合。如果是在起始物料中的基因毒性杂质，可以在其转化后一两步反应产物进行控制，并说明对该中间体进行控制可以确保api中不会超过ttc的限度。另外，潜在基因毒性这个说法是不对的，潜在基因毒性是指在潜在杂质。（mq）问题一：请问edc和其水解产物edu按照基因毒性杂质控制吗？以前申报是按基因毒性控制的。答：这个问题比较具体，需要去查一下资料。其实可以去查查有没有现在还在市场上试用的药物工艺里是用了edc的。如果有条件控制，那就不用纠结了。（叶子）问题二：所有根据工艺分析出的潜在杂质都需要合成出对照品并做全套结构确证吗？答：这样做当然是最保险的，但是成本很高。先用警示结构和文献的数据进行一个判断，再对杂质进行说明。有些拿不准的有条件就用对照品验证一下。（老豆芽）问题三：请问辅料与主成分发生反应反应生成的杂质，以及制剂中的辅料生成的杂质如何研究和控制？答：辅料与主成分发生反应生成的杂质是需要进行评估的。制剂中的辅料生成的杂质，这个是指降解杂质吗？对于目前市面上的辅料是不需要进行研究的，只有对于新的化学合成的辅料才需要。（老豆芽）问题补充：这里是指辅料的降解杂质。您说的对于目前市面上的辅料是不需要进行研究的，只有对于新的化学合成的辅料才需要的。这个有法规方面的依据吗？答：ich m7有明确的规定，我的ppt里也有，其实你可以理解成为这些辅料已经被很多公司用过多年，已经证明里面没有基因毒性杂质。（立方研究所 汪泉）问题五：对于基因毒性杂质，有些品种在ep里面有着明确的控制方案，但其限度标准与我国现行标准不同，感觉自12版药典发布以后，我国现行标准很多都比ep8.0要高出不少，请问我们如何去应对现行的申报要求下的基因毒性杂质控制策略。答：对于仿药来说，先看看参比制剂里的杂质情况，如果参比制剂的杂质都高于15版药典，那评审老师那边应该也是没有问题的。（陶海波）问题六：有个问题，就是第三象限杂质问题。杂质未知，没有方法检测？用多少种柱子，多少种方法尝试才能说明问题？没有判断方法，不能用穷尽啊？答：当然不是穷尽的，有两种明显区分的互补方法会好很多。（陶海波）：感谢李博士，用两种方法确实能够大大降低未检出的风险。答：杂质研究是一个风险评估的过程，首先要说服自己，对自己的产品有信心。（半日军拯救世界）问题七：原料药研发中所有的物料都需要进行杂质研究吗？还是只要研究关键物料的杂质即可？我一个项目中用了氯甲酸苄酯，该物料遇水分解，不够稳定，参与最后一步反应（除粗品精制外）,合成人员没有将其定为关键物料，是否需要对其进行研究？答：如果是最后一步反应使用的，那肯定是要考虑的，你可以通过数据来说明现有的合成工艺条件下，该杂质的残留量是符合限度标准的，就可以不用制订在最终的质量标准里。（晴天娃娃summer）问题八：杂质谱分析究竟是分析工艺还是分析样品呢 ？我们现在按照药典方法检测的时候，我们的工业杂质小于0.05%，工艺杂基本是未检出，如果是分析样品的话，我们认为根本不需要进行工艺杂质的杂质谱的分析。答：我认为你的申报的申报文件里最好有对工艺杂质的说明，分析这些杂质里是没有高毒性的杂质，对于微量杂质来说，常规的检测方法不能保证。今后cato也会开展更多线上及线下杂质标准品讲座，为国内药物研究人员提供相关的标准品方面的讲座指导。欢迎大家关注cato，了解更多课程资讯。

【2020康宁反应器技术年会延期通知】 期待着的2020康宁反应器技术年会，因为新冠肺炎的爆发将延期到2020年6月21日在上海举行。考虑到6月22-24日2020 CPhI& P-MEC China将在上海开幕，康宁反应器技术交流年会地点变更为上海浦东，时间定为6月21日，CPhI展会前一天。康宁真诚地为客户着想，一次出行，两场活动，让您满载而归。具体会议通知，请关注康宁反应器技术微信公众号，后续将陆续推出。 【康宁反应器技术线上讲座开播啦】 年会延期，复工延期，但化学人学习连续流新技术的热情不减。康宁反应器技术将陆续推出系列连续流技术线上讲座。实验室中的智能化-带您进入连续流的世界康宁G1反应器连续流流工艺开发案例分享康宁反应器技术工业化案例分享Zaiput连续分离技术在线核磁技术连续过滤技术连续流技术在药物研发中的应用连续流技术在农药研发及生产中的应用连续流技术在光化学中的应用连续流技术在硝化反应中的应用连续流技术在加氢反应中的应用连续流设备的安全和腐蚀 会议免费，将以微信群的形式进行。早日报名入群，即使错过会议，也可进群学习。具体会议内容以实际安排为准。敬请关注康宁反应器技术微信平台的信息发布。公众号：corningAFR 【线上讲座第一期】实验室中的智能化–Lab Reactor带您进入连续流世界 微化学工程与技术是当前化工行业科技创新的热点和重点之一，将开启医药和精细化工安全生产的新时代。微化工技术具可强化传热和传质能力，可平行放大、安全性高、易于控制等优点。在医药和精细化工领域可以大大提升研发及工业生产的效能，以自动化控制，微型化和绿色化满足化工过程的连续和高度集成的生产要求。 康宁自动化连续流化学反应快速筛选平台，自动化程度高，可对工艺条件进行快速筛选，反应结果瞬间可知。可在短时间内建立强大的化合物库，并可无缝放大，能在实验室条件下为供临床提供公斤级产品。 主办单位：康宁反应器技术有限公司 会议时间：2020年3月3日20:00-21:00 会议形式：网络微信会议 演讲嘉宾：伍辛军博士 康宁反应器技术中心主任 伍辛军，男，理学博士，2010年毕业于中国科学院成都有机化学研究所，获有机化学博士学位。2010-2013年在龙沙公司（ Lonza ）从事药物合成工艺研发与放大生产工作。2013年加入美国康宁公司，现任康宁反应器技术中心（中国）主任，从事康宁反应器技术在中国区应用与推广业务，主要负责带领康宁反应器技术团队为中国东亚太区客户提供技术培训、应用开发、工业化生产等技术支持与服务。 伍辛军博士曾在Chem. -Eur. J.等期刊发表论文10余篇，并申请多项发明专利。伍博士从事医药中间体、精细化工中间体、先进材料等合成工艺开发及工业生产工作多年，先后领导过数十个基于康宁微通道反应器技术的连续流工艺开发、工业生产项目，在康宁微通道反应器技术应用方面有丰富的经验。 【如何报名】1.请关注微信公众号：康宁反应器技术2.点击下方“产品介绍”，选择活动报名3.识别报名二维码，选择第一场：实验室中的智能化——带您进入连续流的世界4.填写完您的个人信息，即可成功报名参加我们的会议请记住3月3日，让我们相聚微信群，共享连续流技术饕餮盛宴。

中科院大连化学物理研究所研究员侯广进团队利用固体核磁共振技术在金属氧化物催化剂表面金属—氢（M-H）活性物种的研究方面取得新进展。相关成果近日发表于《美国化学会志》。M-H是一类特殊的物种，已有近百年的研究历史。其通常具有很高的反应活性和独特的化学性质，在许多化学反应中作为中间体普遍存在。然而，在多相催化体系中，鉴于实际固体催化剂表面生成的金属氢物种固有的高反应活性，以及固体催化剂表面结构的复杂性，针对它们的全面表征和化学性质探索一直具有挑战性。迄今，在常用的表征方法中，表面镓—氢（Ga-H）物种的特征信号仅在有限的文献中通过红外光谱检测到。在该研究中，研究人员利用固体核磁共振技术研究纳米Ga2O3催化剂上直接H2活化和丙烷脱氢反应中产生的表面物种，提出了表面Ga-H物种的明确的固体核磁共振谱学证据。Ga-H物种由于强的1H-69Ga/71Ga核自旋耦合作用产生了复杂的1H核磁共振特征信号。研究人员利用先进多维核磁技术对复杂谱线进行解析，并揭示了这种特殊中间体物种的结构构型、形成机制。研究人员进一步利用CO2吸附模型实验，揭示了Ga-H物种是CO2加氢转化过程中的关键中间体。　　相关论文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.2c01005

国家自然科学基金委员会现发布多层次手性物质的精准构筑重大研究计划2022年度项目指南，请申请人及依托单位按项目指南中所述的要求和注意事项申请。 国家自然科学基金委员会2022年1月29日 多层次手性物质的精准构筑重大研究计划2022年度项目指南 　　手性与生命现象密切相关，也显著影响物质的性能，手性科学的发展对人类社会的进步做出了巨大贡献。然而，当前手性物质的研究面临着新的挑战，如：能够实际应用于手性医药和农药生产的合成技术依旧屈指可数；在超分子和材料层次上缺少获得单一镜像异构体高效和普适的方法；表征技术和理论的缺乏严重制约了手性材料的发展和应用。因此，开展多层次手性物质精准构筑的研究具有重要意义，并有望为医药、农药、信息和材料领域提供核心技术支持。本重大研究计划将集化学、物理、材料、生物等学科的优势力量，提升我国在手性科学领域的创新能力。　　一、科学目标　　以多层次手性物质的精准构筑为核心，通过多学科交叉和新技术运用，实现手性分子、手性大分子、手性超分子和手性材料单一镜像异构体的高效制备，揭示手性产生、传递、放大和调控的机制和规律，阐明手性物质的结构-功能关系，发展精准和规模创造手性功能分子和材料的关键技术，形成新的学科生长点，显著提升我国在手性物质研究领域的原始创新能力和国际竞争力。　　二、核心科学问题　　（一）单一镜像异构体的精准构筑。　　（二）手性传递放大的机制与规律。　　（三）不同镜像异构体的手性效应与功能。　　三、2022年度资助的研究方向　　围绕上述核心科学问题，本年度以“重点支持项目”和“集成项目”的形式开展资助工作，鼓励开展多层次、跨尺度的手性物质构筑、表征或功能的融合与交叉研究。　　（一）重点支持项目。　　1. 设计新型手性大分子、手性超分子和手性材料，发展获得其单一镜像异构体的有效方法，研究分子以上层次手性物质的组装与结构，探索手性产生、传递、放大和调控的机制与规律。　　2. 研究手性物质在物理和生物等方面的性能，探索手性物质表征的新原理、新技术、新方法，阐释手性物质结构与其特性之间的关系，发展新的手性功能分子和材料。　　（二）集成项目。　　在本重大研究计划前期执行的基础上，进一步聚焦手性物质精准构筑的关键科学问题，对以下研究方向进行项目集成：　　1. 对映选择性自由基和卡宾反应。聚焦有机化学反应中重要的中间体，拓展基于自由基和卡宾中间体的对映选择性合成化学，揭示对映选择性调控规律。包括以下方向：烃类化合物经自由基和卡宾过程的高效不对称转化新反应；自由基和卡宾反应的动态变化机制及对映选择性调控。　　2. 不对称碳氢键活化。发展应用于天然产物、药物和材料等功能分子合成的高效、高选择性不对称碳氢键活化新反应，揭示催化过程中的活性和选择性控制规律。包括以下方向：烃类分子高效、高位点选择性和高对映选择性的碳氢键活化新反应；催化剂电性、立体位阻以及手性环境对反应活性和选择性的影响规律。　　3. 新型手性配体和催化剂。聚焦新型高效手性配体及金属催化剂，揭示手性配体骨架、配位原子、非共价相互作用、金属价态和自旋态以及受限环境等因素对催化剂性能的影响规律，创制具有自主知识产权的高效手性金属催化剂。包括以下方向：基于优势骨架的手性配体及其丰产金属催化剂；多功能手性催化剂和协同催化新体系。　　4. 手性光电功能材料和器件。聚焦高不对称因子(g)和高效率的手性光电功能材料及器件，研究多层次手性结构对手性光电性能的传递、放大和调控机制，实现手性光电材料的应用。包括以下方向：高g因子（g 1）和高光电转化效率的手性小分子、聚合物、半导体发光材料、液晶材料及圆偏振发光器件的构筑；手性材料和器件与g因子、光电转换效率等的构效关系及规律。　　5. 功能导向手性超分子组装体。聚焦功能导向手性组装体，发展多组分、多层次超分子组装体，揭示跨层次、跨尺度手性传递与放大规律，实现功能导向手性物质的精准合成，为新型手性材料的构筑提供理论和物质基础。包括以下方向：功能导向手性大分子、超分子和组装体及其材料的构筑新方法；多级次手性分子选择性识别、传递和组装规律。　　6. 生物和仿生催化。融合化学与生物学，发展生物催化和仿生催化新策略、新方法和新反应，探索生物体系中手性物质的合成机制及其生物学效应。包括以下方向：手性物质创制相关的酶学机制；仿生催化新体系、新反应和新催化模式以及基于人工智能和定向进化等技术的新酶体系；基于生物和仿生催化的手性药物及其中间体的规模化绿色制造。　　四、项目遴选的基本原则　　本重大研究计划以原始创新为首要目标。申请书应论述与项目指南最接近的科学问题和创新目标，同时要体现交叉研究的特征以及对解决核心科学问题和实现项目总体目标的贡献。　　鼓励多学科实质性交叉合作研究，优先考虑数理、信息、生命及材料等学科与化学学科的交叉合作，优先支持跨领域交叉的研究项目。重点支持项目资助科学问题明确、原始创新性强、学科交叉特征明显的项目申请。集成项目要在前期已经取得的重要进展基础上，进一步聚焦核心科学问题，明确对实现本重大研究计划总体目标和解决核心科学问题的贡献。　　五、2022年度资助计划　　拟资助重点支持项目1-3项，直接费用资助强度为200-300万元/项，资助期限为4年，申请书中研究期限应填写“2023年1月1日-2026年12月31日”；拟资助集成项目3-4项，直接费用资助强度为800-1000万元/项，资助期限为3年，申请书中研究期限应填写“2023年1月1日-2025年12月31日”。　　六、申请要求及注意事项　　（一）申请条件。　　本重大研究计划项目申请人应当具备以下条件：　　1. 具有承担基础研究课题的经历；　　2. 具有高级专业技术职务（职称）。　　在站博士后研究人员、正在攻读研究生学位以及无工作单位或者所在单位不是依托单位的人员不得作为申请人进行申请。　　（二）限项申请规定。　　执行《2022年度国家自然科学基金项目指南》“申请规定”中限项申请规定的相关要求。　　（三）申请注意事项。　　申请人和依托单位应当认真阅读并执行本项目指南、《2022年度国家自然科学基金项目指南》和《关于2022年度国家自然科学基金项目申请与结题等有关事项的通告》中相关要求。　　1. 本重大研究计划项目实行无纸化申请。申请书提交日期为2022年3月16日－3月20日16时。　　（1）申请人应当按照科学基金网络信息系统中重大研究计划项目的填报说明与撰写提纲要求在线填写和提交电子申请书及附件材料。　　（2）本重大研究计划旨在紧密围绕核心科学问题，将对多学科相关研究进行战略性的方向引导和优势整合，成为一个项目集群。申请人应根据本重大研究计划拟解决的具体科学问题和项目指南公布的拟资助研究方向，自行拟定项目名称、科学目标、研究内容、技术路线和相应的研究经费等。　　（3）申请书中的资助类别选择“重大研究计划”，亚类说明选择“集成项目”或“重点支持项目”，附注说明选择“多层次手性物质的精准构筑”，根据申请的具体研究内容选择相应的申请代码。　　重点支持项目的合作研究单位不得超过2个，集成项目的合作研究单位不得超过4个。　　（4）申请人在申请书“立项依据与研究内容”部分，应当首先说明申请符合本项目指南中的资助研究方向，以及对解决本重大研究计划核心科学问题、实现本重大研究计划科学目标的贡献。　　如果申请人已经承担与本重大研究计划相关的其他科技计划项目，应当在申请书正文的“研究基础与工作条件”部分论述申请项目与其他相关项目的区别与联系。　　2. 依托单位应当按照要求完成依托单位承诺、组织申请以及审核申请材料等工作。在2022年3月20日16时前通过信息系统逐项确认提交本单位电子申请书及附件材料，并于3月21日16时前在线提交本单位项目申请清单。　　3. 其他注意事项。　　（1）为实现重大研究计划总体科学目标和多学科集成，获得资助的项目负责人应当承诺遵守相关数据和资料管理与共享的规定，项目执行过程中应关注与本重大研究计划其他项目之间的相互支撑关系。　　（2）为加强项目的学术交流，促进项目群的形成和多学科交叉与集成，本重大研究计划将每年举办一次资助项目的年度学术交流会，并将不定期地组织相关领域的学术研讨会。获资助项目负责人有义务参加本重大研究计划指导专家组和管理工作组所组织的上述学术交流活动。　　（四）咨询方式。　　国家自然科学基金委员会　　化学科学部一处　　联系电话：010-62327170

氟在化学世界中具有重要地位。氟在所有原子中电负性最高、极化率最低。同时，氟是所有非惰性气体和非氢元素中半径最小的元素。通常，氟的引入使得有机化合物和无机化合物产生独特的物理性能、化学性能和生物性能。地壳中氟元素的丰度排在第13位，是自然界中含量最丰富的卤素。当前，氟已应用于制药、催化、生物、农业和材料等领域。在无机氧化物体系中，氟和氧的离子半径相似，具有较好的可替代性。因此，利用氟替代氧/羟基成为增强氧化物/羟基氧化物物化性质的有效途径之一。尽管氟化策略已在无机氧化物/羟基氧化物结构和性能改性中受到重视，但反应产物的结构分析仍是化学表征的难题。由于氟和氧对X射线和电子束的散射能力相近，致使准确区分和鉴别这两类元素变得困难。更复杂的是，X射线和电子束几乎不和氢原子相互作用，故X射线和电子束方法难以区分氟和羟基。因此，氟化产物中氟和氧/羟基的准确区分是确定取代位点、研究氟化反应规律以及明晰反应路径等课题的研究基础。近日，中国科学院新疆理化技术研究所潘世烈团队与内蒙古医科大学教授额尔敦、台湾大学教授Hayashi Michitoshi、日本静冈大学教授Tetsuo Sasaki、日本神户大学教授Keisuke Tominaga，以水溶液中硼酸的氟化反应为研究对象，发展了基于高分辨率太赫兹光谱的结构解析方法。在本研究中，我们展示了太赫兹（THz）光谱为应对这一挑战提供的强大工具。该团队利用这一方法测定了反应产物中功能基元上氟和羟基的位点。结果表明，该反应体系中氟原子只出现在BO2F2阴离子功能基元上。在结构测定的基础上，该研究推导了水溶液中硼酸的氟化机理，提出了两步氟化历程。第一步是氟离子和硼酸分子B(OH)3形成配位共价键，促使硼的电子轨道经历从sp2到sp3的转变，形成B(OH)3F中间体。第二步是氟化剂产生的酸性环境使该中间体上的一个OH质子化，形成OH2+优势离去基团。进而，氟离子通过亲核取代路径取代OH2+基团，完成第二步氟化。基于高分辨率太赫兹光谱的结构分析方法，适应于含氟/氧、铍/硼、碳/氮等X射线难以识别元素对的结构体系以及用于研究其他羟基氧化物/氧化物氟化反应机理。水溶液中硼酸的氟化路径示意图该方法为无机氟化学晶体结构基元精确解析和反应理论研究提供了新途径，而这一过程以前由于结构不明确而受到阻碍。在太赫兹光谱学的启发下，这项工作标志着我们在深入了解氧化物/氢氧化物氟化过程中的精确结构和反应机制方面又向前迈进了一步。。相关研究成果发表在《德国应用化学》上。新疆理化所为第一完成单位。研究工作得到科学技术部、国家自然科学基金委员会、中国科学院和新疆维吾尔自治区等的支持。

Flow chemistry 流动化学本意指在连续流动的系统中完成化学反应，不同于批次式反应，其创新地将传统独立分开的合成操作过程整合起来，加快了合成的速度，尤其是能进行危险的、不易实现的反应条件，对于绿色化学和实验室自动化领域具有非常重要的意义。 连续流动化学始于两种以上的物料—比如起始反应物，这些物料以设定流速用泵打入反应舱室、反应管或微型反应器，不同反应物料在此进行混合和反应。根据反应动力学和物料流速，需要保证反应物料在微型反应器中达到某一特定的停留时间，从而获得预期的反应转换率。因为反应是在连续流动的流体中进行，自然希望对反应进行监测以便得知各种反应条件状况，因此反应的监测就尤为重要。 本应用指南中，为大家介绍使用 expression CMS 进行的两种不同反应的流动化学合成实验案例。实验方法质谱系统：expression CMS 小型台式质谱仪 一、仪器设置 实验中使用了两种略有不同的设置。在第一种方法中，使用注射器将反应混合物注入质谱中(通过阀门，图1)。 第二种情况，使用注射泵系统输送试剂，通过阀门切换自动将样品转移到质谱中（图2）， CMS 的数据输入到反应优化和数据处理软件中。二、质谱条件扫描范围：m/z 100-m/z 800；扫描时间：400ms；扫描速度：1750 m/z units/s； 流速：0.2mL/min；流动相：MeCN，H2O（50:50）（0.1% 甲酸）；离子源：ESI； 模式：正离子模式 Capillary Temp：200℃；Capillary Voltage：80V； Source Offset：30； Source Gas Temp：250℃； ESI Voltage：3500V；实验结果 反应数据（图3）显示实时监测到产物的增加和原料的减少，同时看到中间体和杂质，提供有关反应的有价值信息，该信息在对反应/过程把控上为实验人员提供了其他技术无法提供的的优势。 获得的详细数据有利于进一步优化反应（尤其对于工艺开发），加深理解反应机理，这对于进一步反应机理开发至关重要。 使用 CMS 监测流动池中不同停留时间的反应，可以密切监测反应进程，看到大量杂质/中间体的形成条件，并且可以选择最佳停留时间。该反应通过两种不同的中间体进行，如果反应没有得到适当控制和优化，最终可能会成为杂质。因此，密切监测和了解这一过程至关重要。 在本实验中，通过流动化学设备自动确定试剂配比，输送不同组分的反应混合物。通过 expression CMS 实时监测原料、产物和中间体，有利于后续优化反应。结论 1、expression CMS 是与流动化学系统联用的理想质谱仪。 2、expression CMS 上具有多个信号输入和输出口，使其具有独特且灵活的接口功能。 3、expression CMS 分析提供了有关反应的详细实时信息，这些信息通常是其他分析技术（例如色谱、核磁共振、红外/近红外、紫外）无法提供的。 4、ESI 和 APCI 多种离子源选项扩展了可监控的反应范围。 5、Advion Interchim Scientific 在质谱与新型合成化学联用的解决方案方面经验丰富，可提供多种质谱联用方案。

个康宁用“心”做反应让阅读成为习惯，让灵魂拥有温度摘要莫达非尼是一种抗发作性睡病药物，用于治疗与睡眠呼吸暂停和轮班工作障碍相关的白天过度嗜睡并且无副作用或成瘾性。本文将向您介绍如何通过康宁Lab Reactor反应器无需中间纯化步骤，三步串联合成USP级莫达非尼。该工艺可以在单个串联工艺中进行，是构建端到端药物连续生产的一次非常有意义的尝试。[1]图1. 报道的典型的莫达非尼合成路线Bicherov[3]在Maurya的基础上做了改进的三步反应研究：利用硫代硫酸钠和2-氯乙酰胺制备氨甲酰甲基硫酸钠（SCS，图2）SCS与二苯甲醇反应生成 2-（苯甲酰硫代）乙酰胺中间体6中间体6氧化合成莫达非尼（图1）该合成路线，虽然避免使用昂贵的Nafion催化剂和含有巯基的试剂（有强刺激性气味）。但是产率和产能的问题依然没有很好的解决。图2. 适用于连续流技术三步合成莫达非尼研究者受到Bicherov的启发，通过仔细选择低毒性试剂和FDA3级溶剂，研究连续流反应条件。研究过程：一、初步连续流工艺研究图3. 3步连续合成流程图研究者尝试了3步连续合成莫达非尼。该工艺系统在不到6分钟内获得标准剂量莫达非尼（100毫克）。可运行1.5小时以上，产能为23克/天。经过研究3步串联基本反应条件和关键点如下：第一步：为了避免硫代硫酸钠与步骤二中甲酸反应堵塞通道，使用略微过量的2-氯乙酰胺。第二步：反应需保持中间产物6（熔点为110℃）为液体状态，实验选择115℃为反应温度。反应结束后，向反应液加入甲基丙酮（简称MEK）作为溶剂溶解反应物避免管道堵塞。在此步骤中随着反应时间变长选择性降低。第三步：在20℃使用钨酸钠作为催化剂（4 mol%），加入苯基膦酸作为稳定剂，背压7巴，反应时间大大缩短。【编者】作者利用自制微反应器可以做一些连续流反应的初步研究。为了进行更好的工艺条件优化和得到可放大的连续流工艺条件，作者使用康宁Lab反应器进行了实验。康宁反应器可以实现从实验室工艺到大生产的无缝放大，有利于迅速实现工业化生产。二、康宁Lab Reactor 三步连续合成莫达非尼利用康宁Lab反应器，研究者将第一步和第二步的停留时间减少到1分钟。在第二步反应温度调整到150°C，相较于自制微反应器，转化率从78%升高到97%，选择性也从86%增加到88%，纯度99%。采用高温进料方式，可以解决反应过程中的固体析出的难题。康宁反应器可以精确控制反应条件，如物料比和温度，最大程度上减少副产物的生成。图4. 康宁Lab Reactor连续流工艺流程图最终三步合成工艺：第一步：将2-氯乙酰胺和硫代硫酸钠溶液注入康宁Lab Reactor第一个模块，停留时间为1分钟。反应液与二苯甲醇甲酸溶液在第二单元模块混合，反应物流经第三单元模块保持温度150℃，停留时间为1 分钟。第二步：第一步输出溶液连接到Y型混合器与甲基丙酮混合。输出溶液进入第四个Lab Reactor模块。泵入钨酸钠（4 mol%）、苯基膦酸（4.5 mol%）和1.5当量的15%过氧化氢溶液，反应温度20℃，停留时间1.25分钟。Zaiput背压阀背压7巴。冰浴收集粗品，搅拌后通过饱和碳酸钠水溶液来溶解羧酸副产物，用甲基叔丁基醚（MTBE）清洗固体，去除剩余的中间体6，通过HPLC-DAD分析。获得77%的总收率，纯度99 %，符合USP要求。同时，研究者在选用溶剂的时候考虑了毒性问题，选择的都是符合FDA要求的低毒性溶剂。还从经济可行性考虑测算了成本，最后测算结果每片莫达非尼的成本为0.03欧元（每片100毫克）。较Maurya合成法成本7.30欧元相比降低了200多倍。结果与讨论本文报告的工艺展示了流动化学在合成领域的优势：反应时间短，可以精确地控制反应量，以减少杂质的形成，提高再现性；应用康宁AFR反应器串联在3分钟内即可完成整个3步反应，中间产物6的输出量为17.8克/小时，莫达非尼的输出量为5.3克/小时，纯度99%；该三步连续流工艺比目前任何工业化工艺E因子都低。不仅选用的溶剂环保而且产生副产物也是无害的（例如NaCl、NaHSO4）；康宁反应器无缝放大的特性有助于未来实现连续工业化生产；药物端到端的多步合成的连续化，为药物的智能制造打开了大门。参考文献：[1]Green Chem., 2022,24, 2094-2103[2]Green Chem.,2017, 19, 629–633.[3]Chem. Bull., 2010, 59, 91–101.

本文由天津大学一碳化工课题组所作，第一作者为刘海博士，文章发表于Journal of Materials Chemistry A（J. Mater. Chem. A, 2021, 9, 7848–7856）。 将CO2作为一种资源，通过电化学方法利用可再生能源产生的电能将其转化为化工原料与高附加值产品具有巨大的应用前景，有助于实现“碳中和”的长远目标。CO2电化学还原产物有多种，其中两电子还原产物甲酸的路线具有100%的原子经济性和较高的技术经济价值。锡基材料由于价格低廉、无毒和高甲酸选择性等特点而被广泛用作CO2电催化还原制甲酸的催化剂。其存在的一个重要问题是仅能在特定的操作电位下实现高的甲酸选择性，这显然不利于实际CO2电解到甲酸的生产过程，阻碍了该技术的工业化应用。 CO2还原产物的准确定量检测对于催化剂的性能评价至关重要，连续在线检测技术的发展为开发高效的CO2还原电催化剂提供了有效的检测手段。利用岛津在线监测气相色谱系统，通过搭建密封CO2电催化还原电解系统，可实时、准确检测反应过程中气相还原产物的浓度，快速评价催化剂的性能，为设计合成高效的CO2转化电催化剂提供了重要依据。 GC-2014C 在线监测色谱系统 文献解析图一. 扫描电镜(a, b)和HAADF-STEM (c-f)电镜图 首先通过改性水热法合成了暴露(111)和(332)高能晶面的八面体单晶SnO₂纳米粒子。从图一可以看出，两种SnO₂纳米粒子形貌和尺寸均一，且表面由不同的台阶位和平台位等缺陷位组成。 图二. 电催化还原CO2性能表征：(a, b) H-cell (c, d) Flow cell. 图二表明暴露高能晶面的SnO₂呈现出了高的CO₂催化活性和选择性。在流动性电解池(Flow cell)测试中，暴露(111)晶面的SnO₂更是实现了超过500 mA cm-2的甲酸分电流密度以及87.8%的甲酸法拉第效率，超过了工业化指标要求。 图三. DFT计算结果: (a) SnO₂不同晶面组成示意图；(b-c) 反应中间体自由能和吸附能。 DFT计算（图三）和原位Raman光谱（图四）的表征结果表明在高能晶面上有利于*OCHO中间体(生成甲酸的关键中间体)的吸附，而不利于*HCOOH生成物的吸附，从而打破了SnO₂中普通 (110)晶面上固有的中间产物在催化剂表面吸附的尺度依赖关系(Scaling relationship)，从而促进了甲酸的生成。图四. 原位Raman表征: (a) 原位Raman示意图；（b-d）不同电位下的原位Raman光谱。 图五. CO₂电化学转化与氯碱工业的耦合技术: (a) 电解装置示意图；(b-d) 电解产物分布图。 在传统的CO₂电催化还原过程中，阳极反应为氧析出反应(OER)，该反应需要较高的过电位且产物为低价值的氧气。为了解决这一问题，作者利用廉价的海水作为电解液，与工业上成熟的氯碱技术相结合，将阳极的OER反应替换为氯析出反应(CER)，从而大大提高了实际工业应用经济性。图五表明在CO₂还原-耦合CER的电解池中，SnO₂(111)催化剂在宽的电流密度范围下实现了80%的甲酸选择性和接近60%的Cl₂选择性，并表现出了较长时间的操作稳定性。这一重要结果为CO₂还原到甲酸的工业化提供了应用前景。 对上述实验进行总结，本工作通过水热法合成了暴露（332）和（111）高能晶面的的八面体SnO2单晶。它们在~500 mV的电化学窗口内表现出了很高的CO2催化活性和80％以上的高甲酸选择性。结合气体扩散电极，可以实现超过500 mA cm-2的高甲酸分电流密度。密度泛函理论（DFT）计算和原位拉曼光谱研究表明，在高能晶面上有利于*OCHO物种的吸附而不利于HCOOH*的结合，从而有利于在宽的电势范围内生成甲酸。同时，这些八面体的SnO2与氯碱电解槽实现了耦合，可同时高效地生产甲酸和Cl2。而应用自动在线进样分析检测产物的Shimadzu GC-2014C设备，为以上实验中产物的检测提供有效助力。 关联仪器：GC-2014C 文献题目《Highly efficient CO2 electrolysis within a wide operation window using octahedral tin oxide single crystals》 使用仪器GC-2014C 作者Hai Liu, a Yaqiong Su,b, c Siyu Kuang,a Emiel J. M. Hensen,b Sheng Zhang,*a Xinbin Ma*aa Key Laboratory for Green Chemical Technology of Ministry of Education,Collaborative Innovation Centre of Chemical Science and Engineering, School ofChemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China.E-mail: xbma@tju.edu.cn sheng.zhang@tju.edu.cnb Laboratory of Inorganic Materials and Catalysis, Department of ChemicalEngineering and Chemistry, Eindhoven University of Technology, P.O. Box 513, 5600MB Eindhoven, The Netherlandsc School of Chemistry, Xi' an Key Laboratory of Sustainable Energy Materials Chemistry,MOE Key Laboratory for Nonequilibrium Synthesis and Modulation of CondensedMatter, State Key Laboratory of Electrical Insulation and Power Equipment, Xi' anJiaotong University, Xi' an 710049, China 声明 1、本文不提供文献原文。2、所引用文献仅供读者研究和学习参考，不得用于其他营利性活动。3. 文中涉及最优，最佳类描述，限于实验组别对比结果。4. 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。