吉非替尼中间体

在 BBC 纪录片《蓝色星球》第二季中，担任解说员的“世界自然纪录片之父”大卫爱登堡（David Attenborough）为了探究二氧化碳对海洋的危害，拜访了一位科学家。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）后者把稀释的酸倒向水中，结果贝壳开始“消失”。贝壳由碳酸钙构成，而酸会溶解它们。构成珊瑚礁的材质，和贝壳是一样的。科学家认为，在 21 世纪之前，珊瑚礁有可能会消失。背后的“罪魁祸首”便是二氧化碳，它们溶解在海水中会变成碳酸。空气中的二氧化碳越多，海水酸性就越强，“死去”的珊瑚礁就越多。有证据显示，燃烧矿物燃料是造成二氧化碳浓度上升的主要原因。因此，全球许多国家都在致力于碳中和。实现“双碳”目标（2030 年前碳达峰、2060 年前碳中和）是中国为应对全球气候变化做出的重大战略决策和庄严承诺，也是构建人类命运共同体和促进人与自然和谐共生的必然选择。其中的战略路径选择之一，是实现碳化工与碳利用产业结构重构，比如利用风能、水能、太阳能等可再生能源，将CO2电催化成为高附加值的化工产品和化学燃料。目前，在用于CO2还原反应的各类催化剂中，铜（Cu）基材料是最具潜力的催化剂，因为其能直接将CO2电催化还原为多种高碳氧和碳氢化合物。此外，人们还可通过调整铜催化剂的形貌、晶面、孔径、颗粒间距离、次表面原子和晶界等参数，来实现特定的催化反应活性和选择性。因此，在实际的电化学反应条件下，原位研究铜表面上CO2的电催化反应、及其反应中间体是非常重要的，这有助于我们更深入地了解 CO2电催化反应机理，并借此设计出更合理、高效的催化剂。尽管目前许多原位表征测试技术，比如表面增强拉曼光谱（SERS，Surface-Enhanced Raman Scattering）、表面增强红外吸收光谱（SEIRAS，Surface-enhanced infrared absorption spectroscopy）、衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR，Attenuated total reflectance-Fourier transform infrared）、X射线吸收光谱、和X射线光电子光谱等，在研究CO2电催化还原反应中取得了快速的发展。但是，如何全面识别其众多表面反应中间体、理解其表面吸附物种之间的相互作用，仍然是一个巨大的挑战。基于此，南京工业大学材料化学工程国家重点实验室邵锋团队及其合作者针对上述挑战，结合运用电化学-壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱 （EC-SHINERS，electrochemical shell-isolated nanoparticle-enhanced Raman spectroscopy）技术、以及从头算分子动力学（ab initio molecular dynamics，AIMD）模拟，对铜表面的一氧化碳电催化反应过程进行系统而深入的研究，首次用全光谱（40-4000cm-1）观测了多种关键反应中间体，指认了中间体的特征拉曼峰，提出了表面吸附物种相互作用机理，并通过同位素标记实验进一步获得证实。▲图 | 大卫爱登堡（左一）和一位海洋科学家（来源：见水印）概括来说，本研究主要关注CO2电催化还原反应中间体和机理的基础研究，以期指导新型高效铜催化剂的设计与制备。▲图 | EC-SHINERS 技术示意图、（FDTD，Finite-difference Time-domain）以及 AIMD 模拟示意图（来源：PNAS）近日，相关论文以《原位光谱电化学探测铜单晶表面一氧化碳氧化还原过程》（In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces）为题，发表在 PNAS 上[1]。邵锋教授（南京工业大学）担任第一兼通讯作者，李景国博士（瑞典乌普萨拉大学）和兰晶岗博士（瑞士洛桑联邦理工大学）担任共同通讯作者。▲图 | 相关论文（来源：PNAS）邵锋表示：“（投稿期间）印象最深的一个插曲，是在我们的返回第一轮审稿意见大概两个月后，编辑给我发来邮件说其中的一个审稿人失去联系了，准备再重新找一个新的审稿人开启新一轮的审稿。”而当时正是俄乌冲突发生最激烈的时候，并且欧美也开始了各类制裁和限制俄国和俄裔人士的风潮。课题组担心其中之一的审稿人可能是俄国或俄裔科学家，因此，或多或少会受到了一点影响，也耽误了审稿的进程。“因此我们的论文从投稿到接收，确实经历耗时很久。虽然虚惊一场，好在最后还是得到了编辑的肯定，最终论文被接收了！”邵锋说。同时审稿人表示，论文的光谱实验部分非常令人兴奋，包含大量有价值的信息，对研究反应机理非常有帮助。此外，理论计算部分质量也很高，预测了各种可能中间体的特征振动图谱，并能与实验结果很好地吻合。其还称，这是一项非常扎实的工作，进行了大量的控制实验和对比实验，同时结合了 AIMD 计算，故论文的论证路线和数据分析令人信服。此外，审稿人也提出了非常重要的建议：即对于特征拉曼峰的归属指认，如何排除其他接近的拉曼峰的重叠与干扰？例如，课题组首次观测并指认了 1220 和 1370cm-1 处的拉曼峰，为 CO-CO 耦合后迅速夺取表面水分子的质子而形成的*HOCCOH 中间体的特征峰。然而，这些峰的位置与反应过程中共存的 *HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– 等表面中间体的拉曼峰十分接近。因此，该团队需要进行严格的对比实验，来排除可能的重叠与干扰。通过控制实验和理论计算相结合，课题组对这些中间体的特征拉曼峰进行了明确归属，并由此提出了相应的电催化反应机理和路径。研究中的第一步是对原位检测技术的选择。鉴于其具有明确的表面状态以及光电性质，铜单晶表面被用作电催化反应基底。常用的 SERS 技术很难应用于单晶界面研究，而基于红外的光谱技术又难以提供低波数范围（800cm-1 ）的电化学界面研究。而改进的 SHINERS 技术突破了这些瓶颈，可应用于铜单晶表面的全光谱电化学研究（40-4000cm-1 ），并表现出极高的表面检测灵敏度和重现性。该技术的主要特色在于利用的超薄、致密、惰性的壳层（2~3nm 厚的 SiO2 或 Al2O3）来隔绝金属纳米颗粒（Au 或 Ag 等）与被检测基底，由此避免纳米粒子上吸附的杂质分子、以及纳米粒子与基底间的电荷转移带来的干扰，从而提供更加真实、准确的拉曼检测信号。▲图 | 不同条件下的原位 EC-SHINERS 光谱图（来源：PNAS）第二步是理论模拟方法的选择。一般而言，基于密度泛函理论 （DFT，density functional theory） 的静态计算，并不适合电化学表面吸附物的振动谱图分析，这是因为溶剂和反应中间体之间的动态相互作用（如氢键），会强烈影响相关界面吸附物的振动模式。值得注意的是，基于 DFT 的 AIMD 计算可以顾及整个电化学界面，并以量子力学的形式来模拟每个时间步长下的界面电子结构和动力学，使得研究者们可以将理论模拟与真实电化学反应联系起来。在本研究中，该团队的 AIMD 计算明确考虑了非简谐振动模式、分子内/分子间的耦合以及溶剂的动力学，最终成功预测了表面反应中间体的振动态密度（VDOS，Vibrational Density of State），为模拟反应动力学提供了一个非常有前景的工具。▲图 | AIMD 模拟的不同反应中间体的振动图谱（来源：PNAS）第三步是反应中间体的识别。为深入了解一氧化碳在铜单晶表面的氧化还原反应过程，课题组将电化学 SHINES 技术与 AIMD 计算相结合，识别了众多共存的中间体及其竞争反应途径。例如，一氧化碳吸附、CO-CO 耦合、一氧化碳氧化和氢化反应，以及界面处的 Cu-Oad/Cu-OHad 等表面吸附物种，并通过对照实验和同位素标记实验进一步证实。期间，为获得准确的反应中间体指认，该团队尽可能以更广泛的角度，来考虑不同的反应路径的复杂性，其中包括：1. 不同反应电压（+0.2 至-0.8 V）；2. 不同反应氛围（CO 与 Ar 饱和溶液）；3. 不同反应阳离子（CsOH、KOH 与 LiOH）；4. 不同反应晶面（Cu(100）、（111）与（110）晶面5. 不同反应 pH 值（CsOH、CsHCO3 与 CsCl 溶液）；6. 不同同位素标记（13CO 与 D2O 溶液）；7. 不同中间体的稳定性（*OCCO、 *HOCCO, 和*HOCCOH物种）。8. 不同特征峰的重叠（*HCO3–/*COOH /*CO32–/*CO2– ）等。值得注意的是，课题组的 AIMD 的计算还表明，溶剂水分子不太可能与铜表面吸附的一氧化碳形成氢键，这意味着 *CO 在较低的过电位下，难以直接从溶剂水分子里得到质子进而形成 *COH/*CHO。与此同时，之前文献报道的 *OCCO 和 *HOCCO 作为 C-C 耦合的关键中间体，它们在铜表面依旧拥有较高的反应活性而发生进一步的反应，最终形成 *HOCCOH 中间体。其中，吸附于铜表面的水分子可以作为质子源参与反应，同时还能留下 Cu-OHad 这一表面吸附物种。下一步，该团队计划开展基于新材料的 CO2捕获富集、催化转化与产物分离耦合的过程研究，以提高传统反应过程的资源和能源利用率为目标，助力“双碳”目标的高质量实现。参考资料：1.Shao, F., Wong, J. K., Low, Q. H., Iannuzzi, M., Li, J., & Lan, J. (2022). In situ spectroelectrochemical probing of CO redox landscape on copper single-crystal surfaces. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(29), e2118166119.

药物成品之前的都是中间体。根据产品特点及工艺情况，综合确定关键中间体，关键中间体需要制定质量标准，并检验控制。对于注射剂而言，关键中间体一般是指在配液罐中完成调配的药液。对于注射剂产品，一般会将性状、含量、pH值列为中间体检查项，参考成品的质量标准，将含量和pH值的限度收一收。但光是这样做就有些粗糙了，我们应该根据剂型的特点，产品的特点，有目的地设定中间体检查项，更好地做好产品的质量控制。一、性状对于无色溶液，一般简单地规定“无色澄明液体”即可。但对于有色溶液，特别是灭菌后颜色会加深的产品，建议中间体增加溶液颜色检查项。这样一旦成品颜色比正常情况要深，便于分析是配液工序还是灭菌工序发生的异常。有些冻干产品，随着药液储存时间的延长，溶液颜色也逐渐加深，而一旦冻干开始，颜色即不再变化。这类产品更应建立溶液颜色检查项，并以此检查项确定配液灌装工序的储存时限。基于中间体检查需要简单、快速的特点，一般对比色号即可，不建议使用溶液颜色测定仪。二、含量可以认为，制剂成品的含量控制限度即是药物可以在人体内起效的限度，低于这个限度，药效降低。而制定中间体含量标准的目的就是要保证含量在药品有效期内符合其质量标准。对于非常稳定的品种而言，假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，那么中间体含量限度定在95.0%-105.0%即可；假如成品的含量限度是95.0%-105.0%，中间体含量限度可定在97.0%-103.0%。由于含量在效期内基本不会发生变化，中控范围只需能够包容检测方法产生的系统误差。对于储存期间含量逐渐下降的品种，中控含量限度除了要包容方法的误差外，还要包容含量降低的幅度。假如成品的含量限度是90.0%-110.0%，含量在效期内预期降低6%，检测误差不会超过2%，则中控限度应定为98.0%-102.0%。对于冻干产品，由于其标示量和水针不同，影响产品含量的还包括装量。灌装机总是有精度误差的，因此在制定中控含量标准时，还应考虑这一因素。下面用一张图表示某冻干产品制定中控含量限度的思路。 对于其他特殊情况，如采用半透性包材包装的注射剂，也应根据其特点制定做相应的调整。此外，由于尚未灌装的药液不存在标示量这一概念，注射剂的中控含量采用浓度表示（如4.8-5.2mg/ml）较为规范。为了方便理解，企业可以在内部文件中注明浓度对应的百分比。如4.8-5.2mg/ml（96.0-104.0%）。三、pH值大多数的注射剂都对pH值非常敏感，一般不能将成品的pH值标准简单收紧作为中控pH值范围。如硫酸阿托品注射液，中国药典规定pH3.5-5.5，但pH低于4时水解速度明显下降；又如氨茶碱注射液，USP规定pH8.0-9.0，但事实上pH低于8.5原料根本无法溶解。因此，一般以药物最适的pH值范围作为中控范围，同时注意不要触及成品pH值的上下限。四、渗透压摩尔浓度因为渗透压的检测方法非常简单快捷，所以建议成品有渗透压检测项的也在中间体制定，有时投料出现偏差能及时发现。所有的输液产品都会规定渗透压检查项，水针品种用法中包含有静脉推注给药方式的要进行渗透压检测。需要注意的是，有的产品，虽然给药方式是静脉推注，但并不等渗。如地西泮注射液和托拉塞米注射液，限于API溶解性或稳定性的原因，处方中加入了较大量的有机溶剂，形成高渗溶液。这类产品建议也增加渗透压检查项，对产品质量形成更有效的控制。五、有关物质一般终端灭菌的注射剂不需在中间体进行有关物质检测。对于极不稳定的某些产品，如易水解的冻干制剂，可在中控中加有关物质项。并以此验证配液和灌装的试产。六、抗氧剂按照要求，制剂产品放行标准应包括所含的抗氧剂的含量测试，以保证有足够的抗氧剂保留在制剂中，能在整个货架期和所拟的使用期间一直对制剂起到保护作用。 依据上述理念，亚硫酸盐这类属于还原剂的抗氧剂的含量还是非常有必要定在中控标准中的，因为配液及药液在配液罐放置过程中，亚硫酸盐即在被消耗。而依地酸二钠的含量不会发生变化，因此无需进行控制。EMA在《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》（Guideline on Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product）中也指出抗氧剂应提供药品生产过程中的控制方法，但不适用于增效剂，如依地酸二钠。七、微生物负载对于注射剂的微生物负载，国内的GMP有很明确的规定，即：对于除菌过滤前非最终灭菌产品微生物的限度标准一般为：10CFU/100ml对于最终灭菌的无菌产品微生物的限度标准一般为：100CFU/100ml但对于微生物负载的取样位置，各企业却有不同的做法。有的企业会在配液罐中取，有的企业会在药液过0.45μm滤芯后取。后一种做法的依据是：GMP中规定最后一步除菌过滤前，料液的微生物含量应不大于 10CFU/100ml。但其实这样做是有些违背GMP理念的。在欧盟《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》中，有如下描述：In most situations, a limit of NMT 10 CFU/100 ml (TAMC) would be acceptable for bioburden testing. If a pre-filter is added as a precaution only and not because the unfiltered bulk solution has a higher bioburden, this limit is applicable also before the pre-filter and is strongly recommended from a GMP point of view. A bioburden limit of higher than 10CFU/100 ml before pre-filtration may be acceptable if this is due to starting material known to have inherent microbial contamination. In such cases, it should be demonstrated that the first filter is capable of achieving a bioburden of NMT 10 CFU/100 ml prior to the last filtration. Bioburden should be tested in a bulk sample of 100 ml in order to ensure the sensitivity of the method. Other testing regimes to control bioburden at the defined level should be justified.翻译如下：大多数情况下不超过10 CFU/100 ml（TAMC）的限度对于生物负载测试是可接受的。如果仅作为预防措施添加预过滤器而不是因为未过滤溶液具有更高的生物负载，则此限度也适用于预过滤器，并且从GMP的角度强烈推荐。如果由于已知具有固有微生物污染的起始物料，则预过滤前的生物负载限度高10CFU/ 100ml是可接受的。在这种情况下，应该证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到不超过10CFU/100ml的生物负载。生物负载应在100ml的样品中进行测试，以确保该方法的灵敏度。其他在特定浓度控制生物负载的测试方案应该是合理的。 显然，欧盟是建议在配液罐中取样进行微生物负载检测的。GMP的一个核心理念即是“可控”。要知道即使药液微生物负载很大了，经过预过滤滤芯后也会有几个数量级的下降。数据虽然好看了，但焉知预过滤前未知的微生物负载会不会导致细菌内毒素的失控？有的营养性药物，浓度大，确实适合微生物生长，但如果确知微生物的种类，在可控的前提下进行预过滤，是可以接受的。八、细菌内毒素建议在配液罐中取药液进行检测，与中控含量检测同步进行。九、可见异物、不溶性微粒这两个检查项可以取药液过滤后的样品，取滤芯后或灌装初始样品，各企业可以按照自己的习惯进行管理。不溶性微粒的中控标准制定必然是1ml药液含有多少微粒，而制剂成品的标准是每支样品中含有多少微粒。应注意换算关系，确保中控标准严于成品标准。

关于发布“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南的通知各有关单位：　　为贯彻落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》，满足我国科学研究对试剂需求日益增长的需要，科技部在认真总结前期工作的经验、成果并广泛征求各有关部门(单位)、地方对科研用试剂提出的需求的基础上，决定启动“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”。通过本项目的实施，将进一步完善产学研相结合的机制，在政府的引导下构建更加完善的科研用试剂产学研用联盟 发挥和提升我国科研用试剂的自主创新及产业化的能力，进一步推动我国科研用试剂行业的稳步发展，为科研提供更有力的支撑。　　为充分调动各方的积极性，促进科技资源优化配置，公平、公开、公正地选择课题承担单位，科技部对本项目的课题采取公开申报，择优委托的方式选择课题承担单位，现将项目课题申报指南发给你们，请按照指南要求，做好组织申报工作。　　联系人：王建伦 010-58881698　　　　　　wangjl@most.cn　　附件：“十一五”国家科技支撑计划重点项目“重要科研用试剂核心中间体研发与产业化应用示范”课题申报指南　　科技部科研条件与财务司　　二〇〇九年六月二十三日

苦味胺作为关键中间体用于合成DATB、TATB等高能材料，在染料行业被用于制备2,4,6-三硝基苯肼的前体。Scheme1: 对硝基苯胺一步硝化法制苦味胺&bull 先前苦味胺的合成主要是通过邻/对位硝基苯胺的再硝化得到（scheme1），但是硝酸会氧化氨基导致收率下降。有报道称，苦味胺可通过苦味酸和尿素（摩尔比1:3）在173℃@36hr 条件下合成得到，但收率仅有88%。这条路线的风险主要是高温和较长反应时间带来的潜在过程安全风险。截至目前，文献中报道大规模生产苦味胺的工艺具有很大的安全风险且难以放大。&bull 微反应器为此反应提供了机会，在微反应器中，极佳的传热和传质效率可以大大缩短反应的停留时间，在任何时间点上都只有很少量的原料、中间体和产物，对于高能材料而言可显著提升反应的安全性。来自印度的Ankit Kumar Mittal等人开发了一种从对硝基甲醚到苦味胺的连续合成路线（scheme2）。Scheme2: 对硝基苯甲醚两步法制苦味胺&bull 首先进行了step-1的条件筛选和优化，分别优化了不同的温度、停留时间和硝酸用量（Table1）：Table1: step1连续合成条件筛选和优化 &bull 根据实验结果，选择硝酸用量2.5e.q.，温度80℃，停留时间2.5min，此条件下中间体TNAN含量最高且杂质苦味酸含量相对较少。&bull Step-1放大至16ml盘管中生产，15min可以得到6.27gTNAN，相当于25g/hr的产量，分离收率90%，纯度99%。&bull 同时做了step-1的连续流和釜式工艺的结果对比，釜式75min仅能达到25%收率，而连续流2.5min就可以达到90%的收率（Table2）：Table2: step-1釜式和连续流工艺对比&bull 随后进行了step-2的条件筛选和优化，NH3 用量5.e.q.，温度70℃，停留时间30s，苦味胺纯度100%（Table3）：Table3: step-1连续合成条件筛选和优化 &bull Step-2放大由于受到设备（10ml盘管）自身参数的限制，选择了60℃和1min的停留时间，15分钟可以拿到6.68g产品，相当于26g/hr的产能，纯度99%。Scheme3: step-2放大&bull 总结：&bull 1. 使用微反应器成功开发了苦味胺的连续合成工艺，产能26g/hr&bull 2. 两步的条件都很温和，可以在优化后的条件下成功放大&bull 3. 该工艺可以安全、经济地进行苦味胺的工业化生产&bull 4. 后续结合自动监控装置可以更有效地保障工艺的安全性和稳定性参考文献：An Asian Journal Volume 18 Issue 2 Pages e202201028 Journal---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------集萃微反应创新中心： 打造微通道反应器定制开发、绿色合成工艺研发、化工连续化与自动化生产技术、化工在线检测与在线数据处理平台；提供连续化、自动化、智能化生产技术、化工高效分离技术、副产物的高效回收与综合利用、在线检测与大数据收集等，实现化学合成生产过程 “连续化、微型化、信息化、智能化”。如您有连续流工艺开发、转化方面的需求，欢迎联系我们！

欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号，点击图片报名一、早期药物发现一个自身免疫性疾病的治疗药物发现项目中，2H-吲唑类化合物被鉴定为高效的选择性TLR 7/8拮抗剂。在先导化合物发现阶段，化合物12被确定可进一步进行体内药效实验研究。图1. 微克级样品的合成路线药物的早期发现使得化合物12和作为关键中间体的化合物5（2H-吲唑）的需求迅速增加。项目团队认识到，该微克级的合成路线可能会在进一步批量放大中产生问题。分离不稳定、潜在危险的叠氮化物中间体4及其在热环化为2H-吲唑5的工艺过程中有安全性的隐患。【考虑到连续工艺在处理高活性、不稳定化合物方面具有的优势，从间歇反应切换到连续流工艺的多个驱动因素中，安全性是最重要的一个因素。在需要快速合成化合物的早期临床前阶段，流动化学作为一种新技术可以大大加快开发过程。】二、连续流工艺探讨针对100克及以上规模的合成，团队启动了流动化学的工艺研究，其主要目标是保持反应体积尽可能小，精确控制反应条件，并避免在任何时间内反应混合物中危险且不稳定中间体的积累。1. 间歇式工艺的连续流技术评估图2. 2H-吲唑类化合物5a的三步合成将氨基醛2a转化为叠氮化物4a，间歇式工艺采用了在酸性条件下使用亚硝酸钠的重氮化方案，然后在0°C下添加叠氮化钠。该反应通常在三氟乙酸（TFA）作为酸性介质和溶剂的存在下进行，可以获得高收率的结果，并常规用于小规模合成。【但含有叠氮化物4a的反应混合物形成的悬浊液明显不适合流动化学筛选。而当该反应在水和盐酸的混合物中进行时，观察到明显较低的产率和大量副产物的形成。考虑到下一步反应，叠氮化合物4与氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的热环化反应仍然面临不适合连续流工艺的固体溶解问题。】研究团队首先需要找到合适的反应溶剂和试剂，对这两步反应来说，合适的溶剂既要溶解所有的物料，又要保持高的转化率。其次，作为另一个重点考虑的事项，需要避免叠氮化合物中间体4的分离。2. 叠氮化合物4a生成的连续流工艺开发 1）溶剂的选择研究者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和叠氮化钠，但仅得到了20%的转化率。接着，研究者发现利用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与三氟乙酸组合，可以将反应体系中的物质完全溶解，并得到了很高的转化率。而其它酸的应用，如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等，仍会造成沉淀的生成或者反应的转化率降低。2）工艺条件筛选对该反应仔细的研究揭示，需当亚硝酸钠完全消耗后再向反应混合物中添加叠氮化钠，如果过早加入叠氮化钠，它将立即被第一反应步骤中剩余的未反应的亚硝酸钠所消耗。图3. 叠氮化合物4a的连续流工艺流程【Entry 3的实验条件连续稳定运行60分钟，可产中间体16g/h，完全满足下游实验的需要。】3. 2H-吲唑5a连续流工艺开发在完成重氮化及叠氮取代的连续流工艺开发之后，研究团队继续研究铜催化环化的连续流工艺。1）间歇式工艺缺陷间歇式反应中，10% mol的氧化亚铜在体系中悬浮性差，不适合用于连续流工艺。对于流动反应而言，80°C下反应90分钟的时间太长，会导致不可接受的低生产率。这种环化反应的收率通常合理的范围在70−80%，研究团队使用LC-MS鉴定了两种主要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。图4. 2H-吲唑 5a反应路径及副产物确认2）对铜催化剂和配体的筛选研究者发现，在1当量TMEDA存在下，0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反应筛选后，研究者确定了流动条件下环化的合适参数。含有0.1当量碘化铜（I）和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分钟的停留时间内，完全转化为吲唑5a。使用LC-MS分析反应混合物表明，叠氮化物4a被完全消耗，得到产物5a、氨基醛2a和亚胺8a，其比例分别为91.5%、3.4%和5.1%，与之前使用的间歇式工艺相比，有了显著的改进。3）停留时间及铜盘管催化为了缩短停留时间和提高生产率，研究者在寻求用更具反应性的催化剂代替碘化铜（I）和TMEDA过程中发现，内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反应。推断在铜线圈的内表面上形成了少量的氧化铜（I），起到有效催化该反应的作用。图5. 铜盘管反应器催化反应作为概念证明，制备了0.32M的4a溶液，该溶液已与1.2当量的胺6在甲苯中混合，并在120°C下泵送通过铜盘管，停留时间为20分钟。使用色谱法进行处理和纯化后，分离出5.6g吲唑5a，产率为85%，纯度为98%（图5）。4. 重氮-叠氮-环合三步全连续合成2H-吲唑类化合物图6. 2H-吲唑 5b的连续流工艺结果利用上述研究结果，研究者同样进行了类似物5b的连续流工艺开发。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。总结报道了三步反应的连续工艺开发，在100克的规模上制备了两个关键的药物中间体2H-吲唑化合物5a和5b。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。通过减小反应器的持液体积，避免固体叠氮化合物的分离，并确保精确控制反应参数，特别是反应温度和试剂的比例，改进了工艺的安全性。将两个连续流步骤整合到化合物12的多步合成中导致更安全地制备和处理叠氮化物中间体，并显著促进了高效和选择性TLR 7/8拮抗剂项目的加速开发。随后，连续流工艺从研究部门转移到化学开发部门，仅对工艺进行了少量的修改，便用于制备千克规模的5b。参考文献：Org.Process Res. Dev. 2022,26, 1308−1317

德国新帕泰克公司将参加第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会（62nd API）! 德国新帕泰克公司将参加于2009年05月12-14日在西安曲江国际会展中心（西安市雁展路1号）举办的&ldquo 第62届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备春季交易会&rdquo ，The 62nd API China 2009 Xi&rsquo an。 公司展位号B1309，届时公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS 和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！期待与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场提供样品粒度检测。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

2017年3月23日到25日，第10届中国（长春）国际医药原料、中间体、包装设备展览会在长春国际会展中心顺利举办，德祥携手众多进口实验室仪器供应商在展会上亮相。 作为制药行业的展会，我司代理的德国Hettich离心机，德国Heidoph旋蒸、美国SP scientific、冻干机、德国Pharmatest等仪器作为代表参展，在展会期间，我们产品的质量和性能受到客户的高度认可，客户也对他们目前遇到的技术问题与我们工作人员进行沟通，我们的技术人员也一一给予了满意的答复。 德祥，作为进口实验室仪器的代理商，将一如既往为广大新老客户提供*的产品和完善的服务，欢迎来电咨询，了解更多资讯和产品详情！ 电话：4009-000-900

第69届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会于2012年11月7日至9日在厦门国际会展中心隆重举行。本届展览交易会的主题是“药品安全之源，品牌优质之选”，旨在关注药品安全,打造创新制药品牌，引领中国制药工业发展大势。 本次交易会吸引了大批国内外众多知名厂商参与。 北京创新通恒科技有限公司作为国内能提供工业化核酸药物合成仪及大型工业级制备纯化系统的企业，组织了公司精干技术人员和市场人员参加了本次交易会。创新通恒十多年来一直专注色谱产品领域的研发及生产，不断攻坚克难，满足客户不同需求。本届展览交易会上我公司展出的产品受到了广大参观者的关注和好评。 “因为专注，所以专业”创新通恒一定能为广大客户提供优质的产品和服务，为用户创造价值。 交易会开幕式 客商正在参观创新通恒展品 创新通恒市场人员与客商进行交流 创新通恒技术人员解答客商的问题

公司将参加于2008年11月05-07日在苏州国际博览中心(苏州工业园区现代大道博览广场.)举办的“第61届中国国际医药原料药、中间体、包装、设备秋季交易会 The 61st API CHINA&INTERPHEX CHINA”。 公司展位号3A522，公司会携专利的全自动干湿二合一激光粒度仪HELOS/OASIS和世界上第一台光子交叉相关光谱纳米激光粒度仪NANOPHOX 参展！ 随着对原料药出口要求的不断提高，粒径分布已经成为原料药出口过程中一个很关键的参数指标。德国新帕泰克专注于医药行业的粒度检测需要，在全球尤其欧美拥有大量的医药客户，专利的干法激光粒度仪HELOS/RODOS能为您提供快速、方便的原料药粒度检测技术，功能强大，完全符合FDA的各项要求! 届时中国区首席代表耿建芳博士等将与大家进行专业的现场技术交流，并可以在现场测试样品。 热忱欢迎各界人士光临公司展位！

在初夏的美丽羊城-广州，丹东百特携百特激光粒度仪Bettersizer 2600，纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，智能粉体特性仪 BT-1001，图像颗粒分析仪BT-1600参加了为期三天的第86届中国国际医药原料药中间体包装设备交易会。此次展会吸引了生物制药行业上下游众多企业，同时丹东百特也为制药行业提供了全方位的颗粒检测解决方案。会议开展于广交会展馆，拥有9.2、9.3、10.2、10.3、11.2五个展区，分别展示了制药设备、干燥设备、包装设备、检测设备及原料药和辅药材料，吸引了数以万计的观众前来交流学习。期间，到访百特展位的观众络绎不绝，对于粒度检测比较陌生的观众，百特销售经理从激光粒度仪的原理、测试方法、报告解读以及售后保养等方面为每位观众进行详细全面的介绍。对于前来交流的的老客户，百特销售经理更是细心的询问仪器目前的使用状态是否良好，若出现疑问，销售经理和工程师在现场立刻解决问题，保证每位客户在百特展台的交流都有所收获。耐心的仪器讲解、一丝不苟的做事态度赢得了每一位观众的好评。针对生物制药行业，丹东百特深入研究行业标准，产品均符合ISO13320-2016，21CFR Part 11等制药标准及审计追踪。对于药物颗粒检测，Bettersizer 2600 同时可以具备干湿法分散器及微量耐腐蚀样品池进样方式。正反傅里叶光路设计使得粒度检测范围达到0.02μm-2600μm，重复性和准确性都能达到国际水平。对于纳米颗粒检测，例如蛋白质、脂质体、纳米悬浮液，丹东百特研发的第四代纳米粒度电位仪BeNano 90 Zeta，采用高性能APD和准确的温控系统能够准确测量颗粒的粒度和电位变化。BT-1600图像颗粒分析仪是颗粒检测的眼睛，它能够拍摄到清晰的颗粒照片并通过百特自主研发的高速率分析软件进行颗粒的多项指标分析，例如：长径比、圆形度、单体颗粒和颗粒群等。智能粉体特性仪能够测量粉末的14项粉体特性指标，能够充分表征粉末的物理特性。丹东百特仪器有限公司秉着“诚信经营，以客户为本”的经营方针，为广大制药用户提供全方位的颗粒检测方案，展会还在进行中，百特团队在广交会展馆9.2A06展位期待着您的光临。

p　　strong仪器信息网讯/strong 2019年5月8-10日，制药及制药设备行业盛会——第82届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会（以下简称“API China”）在杭州国际博览中心盛大召开。1200余家医药原料、辅料配料、医药包装、制药设备及检测仪器企业参展，超过5万名全球药品、保健品与化妆品领域专注研发与生产的精英人士汇聚于此，共同分享大健康产业蓬勃发展带来的巨大市场机遇，探讨中国制药行业未来的发展，为观众打造一场规模盛大、产业链齐全的制药工业展会。/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/698835a3-34ce-4bb4-8460-709d2db1275e.jpg" title="观众入场.JPG" alt="观众入场.JPG"//pp style="text-align: center "观众入场/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/2c545a59-36c3-426c-b0df-73dbb1c52986.jpg" title="现场.JPG" alt="现场.JPG"//pp style="text-align: center "展馆内景/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9decb2af-c7d2-4017-af58-cef6551293c9.jpg" title="现场3.JPG" alt="现场3.JPG"//pp style="text-align: center "展馆外景/pp　　API China是中国制药领域规模较大、历史悠久的展会，也是海内外数万家药品与保健品生产企业采购原料药、中间体、药用辅料、医药包材、制药设备的“一站式”的平台。展会当天，穿梭于各展馆之中，可以看到现场人头攒动，展商和参展观众热情高涨，气氛十分热烈。/pp　　除了展览之外，本次展会还给展商以及参展观众提供了一个与前沿技术接触、和专家学者交流的机会。当一致性评价、两票制、智能化、信息化、自动化等政策和趋势向制药工业袭来时，很多企业或许无法采取及时有效的应对措施。本次展会特针对于国内各种制药“新政”举办了三十余场高质量会议论坛，邀请了来自NMPA、CDE、核查中心、中检院、药典委、省市药检所等相关政府部门领导及国内外优秀的制药企业、CRO公司、原辅料企业的百余位嘉宾，为制药行业同仁带来最务实的分析、指导和建议。/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/0578332c-f636-4dea-9904-fa05e4eea44c.jpg" title="高峰论坛.JPG" alt="高峰论坛.JPG"//pp style="text-align: center "2019中欧医药产业发展论坛/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/1d8d1384-9206-4814-933b-a12bdf29abec.jpg" title="仪器论坛.JPG" alt="仪器论坛.JPG"//pp style="text-align: center "“工欲善其事，必先利其器——论现代仪器技术在药品研发与质控中的应用”论坛/pp style="text-align: center "img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9d0fe1b5-8f42-471c-b061-58bc2cb1a55e.jpg" title="一致性.JPG" alt="一致性.JPG"//pp style="text-align: center "API China 巡回交流会（杭州）注射剂一致性评价技术和法规研讨会/pp　　span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong部分实验室仪器设备参展商：/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/909e4ccd-dc69-4316-8f16-ecff5fd194b3.jpg" title="永合创新.JPG" alt="永合创新.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong永合创信/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/5699fd34-8a39-4c8e-81af-46217216bedf.jpg" title="永岐实验.JPG" alt="永岐实验.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong永生仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/3a5e374c-939a-438e-a34e-dd221ea99dbe.jpg" title="苏盈仪器.JPG" alt="苏盈仪器.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong苏盈仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/d1685a44-34c3-4c55-ae7f-ce4241547797.jpg" title="真理光学.JPG" alt="真理光学.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong真理光学/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/799f973d-70ba-472e-a4b9-dc1404612bc7.jpg" title="长城.JPG" alt="长城.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong郑州长城/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/83938542-3488-4bf2-a322-ed06e4bf6966.jpg" title="岩征仪器.JPG" alt="岩征仪器.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong岩征仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/26c575da-30bd-4fde-8bb4-c9015961288f.jpg" title="马尔文.JPG" alt="马尔文.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong马尔文帕纳科/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/586bb406-01bb-4eb8-bbe5-e22b1d368003.jpg" title="庚yu .JPG" alt="庚yu .JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong庚雨仪器/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/aa61d815-7eea-43ce-a924-b7253669736f.jpg" title="欧世盛.JPG" alt="欧世盛.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong欧世盛/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/9a4de8d0-be36-4822-8d7b-65df63b0dea2.jpg" title="上海雅称.JPG" alt="上海雅称.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong上海雅程/strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strongimg src="https://img1.17img.cn/17img/images/201905/uepic/7c223040-8f13-45a6-8af4-f80178701006.jpg" title="仪器信息网.JPG" alt="仪器信息网.JPG"//strong/span/pp style="text-align: center "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong仪器信息网/strong/span/ppbr//p

甲基砜（MSM）是一种重要的有机硫代物，在胶原蛋白合成中起着关键作用，并具有增加胰岛素敏感性和促进体内糖代谢的潜在健康作用。传统的硝酸氧化法生产MSM存在废酸产量高、气味难闻、安全性差等缺点。在绿色化工的指导下，使用双氧水作为氧化剂，因纯度高、原子利用率高且产物仅为水和氧而备受关注。由于生产工艺的强放热性，使用传统间歇釜存在反应失控甚至爆炸的风险，在绿色化学品和安全化学品的概念下，这种生产过程逐渐被淘汰。微通道反应器作为一种新兴技术，针对强放热反应可以有效避免热失控的风险，且尺寸小持液量少，具有本质安全，显著提高反应的过程安全性。近年来，微通道技术已应用于各种高危反应，包括硝化、氧化、氯化、加氢、烷基化、酰化等。来自南京工业大学的倪老师团队构建了几种不同规格的微通道反应器，并将其应用于MSM的连续流合成。实验开始，作者考察了通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM产率的影响，MSM的收率和纯度都很高：图1：初始实验装置图2：初始考察通道直径、水浴温度、催化用量和停留时间对MSM收率的影响最佳条件为使用3mm*1mm的PTFE管道，水浴温度80℃，催化剂用量0.002e.q., 停留时间4min，收率可达91.5%。考虑到此反应初始阶段原料浓度高放热量较大，作者采用两段温区（温区一Tf+温区二Ts）进行研究：图3：第二阶段实验装置图4：第二阶段不同的温区组合对MSM收率的影响当温区一温度20℃，停留时间1.0 min，温区二温度80℃，停留时间3.0 min时，MSM收率最高98.1%。后续作者在自建的工业化微通道反应器上进行了工业化放大，时间收率为18.36吨/年，空间收率为36.43吨/年/m3（如图5）：图5：工业化放大装置图5：釜式和连续流的对比总结：根据反应的放热特性，采用微通道反应器实现了MSM连续流合成工艺。单控温工艺，通道直径为3 mm × 1 mm，水浴温度为80℃，催化剂用量为0.002 mol，停留时间为4 min时，MSM收率达91.5%。双温控工艺，当温区一温度为20℃，停留时间为1.0 min，温区二温度为80℃，停留时间为3.0 min时，MSM的收率可达98.1%。在自建的工业化微通道反应器平台上对MSM的连续流工业化生产进行了研究。MSM年平均时间产量为18.36 吨/年，年平均空间产量为36.43吨/年/m3。微通道技术的应用可有效提高MSM制备过程的本质安全性和生产效率，具有广阔的工业应用前景。

近日，国际权威学术期刊Angew. Chem. Int. Ed（《德国应用化学》）在线发表了高等研究院陈素明教授课题组在结构导向的质谱分析方面最新研究成果。论文题为“Elucidation of Underlying Reactivities of Alternating Current Electrosynthesis by Time-resolved Mapping ofShort-lived Reactive Intermediates”。武汉大学为论文唯一署名单位，高等研究院万琼琼副研究员为论文的第一作者，陈素明教授、易红研究员为论文共同通讯作者。该工作通过构建具有时间分辨能力的Operando电化学-质谱分析装置，实现了电化学过程中活性中间体以及自由基异构体的结构和动力学解析，揭示了电化学反应的内在机制（图1）。图1.时间分辨的Operando电化学-质谱分析装置与电化学芳胺功能化反应质谱是对分子进行定性和定量的有力工具，但在实际的复杂研究体系中，常规的质谱分析方法很难实现深层次的结构解析和定量分析。其中，化学反应瞬态中间过程的分析就是一个巨大的挑战。电化学合成是合成化学的新兴领域，但是电化学反应过程的机理研究一直受限于短寿命活性中间体的捕获和结构分析鉴定。为了解决电化学中间过程分析的难题，本研究开发了一种具有超快时间响应的原位电化学-质谱分析装置，可以在电合成工况条件下时间分辨地解析电化学反应过程中的短寿命活性中间体。由于该装置可以最大程度地模拟直流电合成和交流电合成反应，因此通过全面解析电化学芳胺功能化反应过程中活性中间体的结构和动力学，揭示了交流电合成相对于直流电合成具有独特反应性的内在机制。包括：减少中间体的过度氧化/还原，促进氧化-还原电生活性中间体的有效反应，尤其是控制多步电合成反应过程中氮中心自由基的动力学来减少竞争反应。这些发现对于深入理解交流电合成反应的机理提供了关键的信息。此外，本研究还发展了一种解析反应过程中氮中心自由基异构体的新型分析策略。由于中性的氮中心自由基和胺自由基阳离子在质谱分析时都会呈现出相同质量的质子化离子峰，因此难以在质谱中进行区分。研究巧妙利用中性自由基能形成碱金属加合峰的特性，并通过时间分辨的电化学-质谱分析装置测定中性自由基和自由基阳离子的寿命差异，从而准确地分辨出了反应过程中的氮中心自由基异构体。该方法不仅揭示了电化学芳胺功能化过程中隐藏的自由基反应历程，而且提供一种氮自由基异构体解析的通用方法，从而可以深入理解氮中心自由基的反应动力学。据悉，该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目经费的支持，雷爱文教授课题组为该工作提供了电化学实验装置支持。

化学反应在自然界中无处不在。揭示化学反应及其相关过程的机制和基本规律，对认识化学反应的本质、创制新的物质有着不可替代的作用。质谱作为一种重要的分析检测技术，由于具有极高的原位性、特异性、灵敏度、操作性，在化学反应中间体的捕捉、化学反应机制的跟踪等方面大放异彩。从化学反应发生的物相来分，有气相反应、液相反应、固相反应、界面反应等 从化学反应发生的驱动力来分，有电化学反应、高电场反应、光化学反应、催化反应等 从化学反应发生的环境来分，有大气化学反应、生物化学反应、微液滴反应、气泡反应等。质谱技术在这些反应所涉及到的中间体捕获和机理探索研究中均已取得了很大的进展。　　然而，机遇和挑战并存，化学反应中间产物通常有着不稳定、寿命短等特点，对质谱的进样、电离、结构解析等过程提出了一定的挑战，也对质谱方法的开发提出了新的要求。　　为推动质谱技术在化学反应机制研究中的发展，集中报道相关领域的最新成果，促进广大质谱工作者的交流与合作，《质谱学报》计划组织一期“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　本刊邀请南开大学张新星研究员担任该专辑的执行主编。　　欢迎各位老师不吝赐稿!　　1. 征稿范围(包括但不限于)：　　(1)多种类型、多种环境化学反应中间产物的捕捉与测量 　　(2)化学反应新、奇、特中间体的发现 　　(3)化学反应中间产物质谱检测新方法的开发。　　2. 发表形式及时间：正刊(EI，中文核心)，2024年1月　　3. 稿件要求：　　(1)研究性和综述论文，接收英文稿件 　　(2)投稿论文必须为未在正式出版物上发表过，不存在涉密问题，不存在一稿多投现象，不存在学术不端问题。　　4. 投稿方式：　　请登录《质谱学报》网站(http://www.jcmss.com.cn)进行在线投 稿。投稿时请选择“化学反应中间产物的质谱捕捉与测量”专辑。　　5. 截稿日期：2023年8月底　　6. 投稿咨询：　　邮箱：jcmss401@163.com　　电话：010-69357734　　执行主编简介：　　张新星，南开大学化学学院研究员、博士生导师，美国约翰霍普金斯大学博士，美国加州理工学院博士后。入选一系列国家和地方人才计划，获得中国化学会第二届菁青化学新锐奖、美国质谱学会ASMS新兴科学家称号、中国物理学会2021年度质谱青年奖。在气液界面质谱分析和相关质谱仪器开发，以及微液滴化学质谱分析领域取得了一系列成果，在PNAS，Angew. Chem.，JACS，Nat. Commun.等国际顶尖刊物发表SCI论文90余篇。

Breaking News美国FDA继2019年9月13日发出警示在雷尼替丁样品中检出NDMA后，于2020年4月1日发布公告要求制药商立即从市场上撤回所有处方和非处方（OTC）雷尼替丁产品。这是正在进行对雷尼替丁（商品名 Zantac，善胃得）中N-亚硝基二甲胺（NDMA）污染物管控的最新举措。FDA已经确定，某些雷尼替丁产品中的杂质会随着时间的推移以及在高于室温条件下存储而增加，并可能导致消费者暴露于不可接受的杂质水平中。NDMA是个什么鬼？NDMA全名N-二甲基亚硝胺又称二甲基亚硝基胺，分子式C2H6N2O，分子量74.08，黄色液体，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，属于亚硝胺类化合物。NDMA的合成通常由二甲胺与亚硝酸盐在酸性条件下反应生成。根据ICH M7通则对基因毒性杂质的分类原则，NDMA应属于第一类已知诱变性和致癌性的物质。在世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中NDMA被列为2A类致癌物。 NDMA大事记12018年7月5日欧盟医药管理局（EMA）公告宣布，中国某药企原料药缬沙坦含有杂质NDMA。 22018年7月13日FDA发布通告，提醒医生和患者关于几种含有缬沙坦活性成分的高血压和心力衰竭治疗药的自愿召回。召回原因是缬沙坦原料药中含有基因毒性杂质NDMA。 32018年9月28日FDA对中国某药企部分产品发布进口禁令，意大利官方要求欧盟国家停止进口该公司缬沙坦原料药及中间体。欧盟官方也在其官方网站发布类似公告。42019年9月13日FDA警示在雷尼替丁样品中检出亚硝基二甲胺（NDMA）。 52019年12月5日美国FDA宣布开始检测一线降糖药二甲双胍的样品是否含有超过限度的致癌物NDMA，如果发现二甲双胍药品中存在高含量的NDMA，将酌情建议召回。 NDMA从哪来？遗传毒性杂质主要来源于原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物。此外，药物在合成、储存或者制剂生产过程中也可能会降解产生遗传毒性杂质。药物中NDMA的可能来源包含以下方面： 1. 硝酸环境下与体系中的二甲胺发生反应得到 2. 药物本身发生降解产生二甲胺，然后继续与硝酸盐反应得到 3. 生产工艺过程中使用了二甲胺前体试剂，由其发生降解得到 4. 药物含有二甲胺或者类似结构，通过氯胺化或者氧化等途径降解产生NDMA，如雷尼替丁、二甲双胍等 5. 药物合成过程中使用了叠氮试剂或亚硝酸盐，在有二甲胺供体的情况下反应生成NDMA，如四氮唑类药物缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦等 6. 其他途径引入，如制药用水、辅料等 NDMA限度值？根据WHO的数据，NDMA的可接受限度AI值为0.005~0.016 μg/kg，换算后为0.375~1.2 μg/天。根据不同药物的用药特点，对NDMA的限度做了不同要求。2018年12月FDA发布了血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）药物中NDMA的可接受摄入量为96 ng/天。NMPA对缬沙坦的生产要求中规定了NDMA的限度不得过千万分之三（相当于EMA的暂定参考限定值0.3 ppm）。此外，在FDA的公告信中也提到二甲双胍中NDMA的可接受日摄入水平为96 ng/天，根据该值及最大日剂量则可计算出二甲双胍药品中NDMA的限度控制水平。如盐酸二甲双胍片最大日剂量为2 g，则该产品中NDMA的可接受摄入水平是0.048 ppm。 对于雷尼替丁，FDA在公告信中提到，建议制药公司如检测发现NDMA超出可接受日摄入水平（雷尼替丁96 ng/天或0.32 ppm）则因召回其产品。此次全面撤回是发现杂质NDMA会随着时间的推移以及在高于室温条件下存储而增加，从而导致严重的用药安全问题。 NDMA如何测？药品中遗传毒性杂质NDMA的含量极微，控制限度比较低，对检测方法灵敏度提出了很高的要求。目前中国NMPA、美国FDA、欧洲药典委员会EDQM及加拿大卫生部等机构公布的NDMA检测方法主要有GCMS、GC-MS/MS、LC、LC-HRMS、LC-MS/MS法等。随着美国雷尼替丁的退市，今后雷尼替丁中的NDMA测定需求尚未可知，但其他药品如沙坦类药物、替丁类药物、二甲双胍等这些药物中的基因毒性杂质地测定仍将继续。LCMS-8050同时测定沙坦类药物中NDMA、NDEA和NMBA5.0 ng/mL标准样品MRM色谱图 岛津版完整解决方案在经历全球范围内对基因毒性杂质致癌的恐慌之后，药品监管机构越来越警惕其他药物可能受到污染的风险。从缬沙坦到雷尼替丁，再到二甲双胍，由遗传毒性杂质NDMA引起的风波接连不断，NDMA控制的重要性不言而喻。为规范和指导化学药物中亚硝胺类杂质研究和审评，2020年1月6日国家药品监督管理局组织起草了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，面向社会公开征求意见。为了更好地对该类药物中的遗传毒性杂质进行质量控制，岛津公司开发了基于GCMS、GCMS/MS、LC、LCMS/MS以及Q-TOF平台的相关药物中NDMA检测方法，精心汇编了《化学药中遗传毒性杂质NDMA的检测方案》。此外，为了应对制药行业相关用户的需求，岛津分析中心还编写了《药品中基因毒性杂质检测整体解决方案》，收入了药品中磺酸酯类、亚硝胺类、残留溶剂等基因毒性杂质的应用方案。希望我们的工作能够为您带来帮助。

个康宁用“心”做反应让阅读成为习惯，让灵魂拥有温度摘要莫达非尼是一种抗发作性睡病药物，用于治疗与睡眠呼吸暂停和轮班工作障碍相关的白天过度嗜睡并且无副作用或成瘾性。本文将向您介绍如何通过康宁Lab Reactor反应器无需中间纯化步骤，三步串联合成USP级莫达非尼。该工艺可以在单个串联工艺中进行，是构建端到端药物连续生产的一次非常有意义的尝试。[1]图1. 报道的典型的莫达非尼合成路线Bicherov[3]在Maurya的基础上做了改进的三步反应研究：利用硫代硫酸钠和2-氯乙酰胺制备氨甲酰甲基硫酸钠（SCS，图2）SCS与二苯甲醇反应生成 2-（苯甲酰硫代）乙酰胺中间体6中间体6氧化合成莫达非尼（图1）该合成路线，虽然避免使用昂贵的Nafion催化剂和含有巯基的试剂（有强刺激性气味）。但是产率和产能的问题依然没有很好的解决。图2. 适用于连续流技术三步合成莫达非尼研究者受到Bicherov的启发，通过仔细选择低毒性试剂和FDA3级溶剂，研究连续流反应条件。研究过程：一、初步连续流工艺研究图3. 3步连续合成流程图研究者尝试了3步连续合成莫达非尼。该工艺系统在不到6分钟内获得标准剂量莫达非尼（100毫克）。可运行1.5小时以上，产能为23克/天。经过研究3步串联基本反应条件和关键点如下：第一步：为了避免硫代硫酸钠与步骤二中甲酸反应堵塞通道，使用略微过量的2-氯乙酰胺。第二步：反应需保持中间产物6（熔点为110℃）为液体状态，实验选择115℃为反应温度。反应结束后，向反应液加入甲基丙酮（简称MEK）作为溶剂溶解反应物避免管道堵塞。在此步骤中随着反应时间变长选择性降低。第三步：在20℃使用钨酸钠作为催化剂（4 mol%），加入苯基膦酸作为稳定剂，背压7巴，反应时间大大缩短。【编者】作者利用自制微反应器可以做一些连续流反应的初步研究。为了进行更好的工艺条件优化和得到可放大的连续流工艺条件，作者使用康宁Lab反应器进行了实验。康宁反应器可以实现从实验室工艺到大生产的无缝放大，有利于迅速实现工业化生产。二、康宁Lab Reactor 三步连续合成莫达非尼利用康宁Lab反应器，研究者将第一步和第二步的停留时间减少到1分钟。在第二步反应温度调整到150°C，相较于自制微反应器，转化率从78%升高到97%，选择性也从86%增加到88%，纯度99%。采用高温进料方式，可以解决反应过程中的固体析出的难题。康宁反应器可以精确控制反应条件，如物料比和温度，最大程度上减少副产物的生成。图4. 康宁Lab Reactor连续流工艺流程图最终三步合成工艺：第一步：将2-氯乙酰胺和硫代硫酸钠溶液注入康宁Lab Reactor第一个模块，停留时间为1分钟。反应液与二苯甲醇甲酸溶液在第二单元模块混合，反应物流经第三单元模块保持温度150℃，停留时间为1 分钟。第二步：第一步输出溶液连接到Y型混合器与甲基丙酮混合。输出溶液进入第四个Lab Reactor模块。泵入钨酸钠（4 mol%）、苯基膦酸（4.5 mol%）和1.5当量的15%过氧化氢溶液，反应温度20℃，停留时间1.25分钟。Zaiput背压阀背压7巴。冰浴收集粗品，搅拌后通过饱和碳酸钠水溶液来溶解羧酸副产物，用甲基叔丁基醚（MTBE）清洗固体，去除剩余的中间体6，通过HPLC-DAD分析。获得77%的总收率，纯度99 %，符合USP要求。同时，研究者在选用溶剂的时候考虑了毒性问题，选择的都是符合FDA要求的低毒性溶剂。还从经济可行性考虑测算了成本，最后测算结果每片莫达非尼的成本为0.03欧元（每片100毫克）。较Maurya合成法成本7.30欧元相比降低了200多倍。结果与讨论本文报告的工艺展示了流动化学在合成领域的优势：反应时间短，可以精确地控制反应量，以减少杂质的形成，提高再现性；应用康宁AFR反应器串联在3分钟内即可完成整个3步反应，中间产物6的输出量为17.8克/小时，莫达非尼的输出量为5.3克/小时，纯度99%；该三步连续流工艺比目前任何工业化工艺E因子都低。不仅选用的溶剂环保而且产生副产物也是无害的（例如NaCl、NaHSO4）；康宁反应器无缝放大的特性有助于未来实现连续工业化生产；药物端到端的多步合成的连续化，为药物的智能制造打开了大门。参考文献：[1]Green Chem., 2022,24, 2094-2103[2]Green Chem.,2017, 19, 629–633.[3]Chem. Bull., 2010, 59, 91–101.

化学实验室固体废弃物成分复杂，毒性大，处理难度高。实验室固体废弃物不能作为垃圾进行常规填埋，否则将对环境造成严重污染。继研发成功化学实验室液体废气物处理装置后，中科院兰州化学物理研究所精细石油化工中间体国家工程研究中心又研发成功化学实验室固体废气物无害化处理设备。该设备利用液体废气物燃烧产生的反应热，将固体废弃物预分解，而后进入二段催化氧化反应器，将固体废弃物转化为无害的气体产物和残渣。大幅度减量的残渣再进行高温氧化，转变为无害的无机氧化物。　　兰州化物所研究开发的这一新技术，利用液体废弃物燃烧的热能来处理固体废气物，是节能减排技术和废弃物循环利用研究的又一重要突破。该设备分为燃烧气化段和催化氧化反应段，两段均可实现自动无人职守操作。该设备使用维护简便。该气化—催化氧化工艺新技术, 使实验室固体废气物转化成为二氧化碳、水和相应的无机物，可实现利用液体废物无害化处理化学实验室固体废气物。该设备还可同时处理少量高粘度、腐蚀性沉淀物和危害公共安全的生物样品。　　目前该设备每小时能处理约50公斤固体废物，功耗不大于8千瓦，按每天运行7小时计，可满足一个中等研究机构的固体废弃物处理需求。在科研院所、大专院校院校等推广应用具有重要意义。

2016年，中国科学院大连化学物理研究所（以下简称大连化物所）院士包信和和研究员潘秀莲等提出的OXZEO催化技术发布于《科学》杂志。该项技术自提出以后就广受关注，并且入选了当年的“中国科学十大进展”。　　近日，基于OXZEO催化剂设计概念，大连化物所院士包信和、研究员侯广进等利用固体核磁共振技术，在金属氧化物分子筛（OXZEO）双功能催化剂催化合成气转化机理研究领域取得了新进展。相应研究成果于6月23日发表在《自然-催化》上。　　重要的催化过程与复杂的反应网络　　催化技术在资源利用、能源转化和环境保护等诸多领域发挥着关键作用，是人类现代社会发展速度与质量的重要保证。而石油资源是当代能源和材料的核心来源。近年来，随着石油资源的日益匮乏，寻找补充性乃至替代性技术路径，以此满足现代社会发展日益旺盛的能源和材料需求尤为重要。　　我国长期以来“富煤、缺油、少气”的资源结构，导致石油资源长期高度依赖进口。但是石油进口依赖国际环境，价格不可控，获取也容易受限。此外，人们对生态环境的保护意识也在不断增强，改良乃至废止高污染、高排放化工过程的呼声越来越高。但同时，生产效率又不能被牺牲，这使得催化研究领域面临很大的挑战。　　针对国家的需求和能源现状，包信和从20世纪90年代回国起就全身心投入到能源小分子催化转化的科学研究中，带领团队深入的开展基础研究，聚焦“纳米限域催化”领域，一干就是二十余年。2016年，包信和与潘秀莲等在煤基合成气转化制低碳烯烃的研究中,创建了OXZEO催化过程。随着研究的不断深入，OXZEO催化概念已拓展成为碳资源转化的重要平台。　　然而，OXZEO催化体系中涉及合成气经C1物种到多碳产物的转化过程，其反应网络非常复杂，包含催化剂表面众多的活化过程和复杂的多碳中间体，如何确定其活性组分和中间产物成为研究的难题，反应机理研究面临着挑战。　　独特的设计思路　　长期以来，基于在表界面催化及固体核磁共振谱学表征领域积累的丰富研究经验，包信和和侯广进等想到可以借助固体核磁共振方法对复杂多碳物种及其所处吸附相化学环境的原子超高分辨表征的优势，实现对OXZEO催化转化过程中催化剂表面活化多碳中间体的准确鉴别。　　“在中科院和大连化物所的大力支持下，为研究团队搭建了优异的仪器平台，特别是前些年中科院的修购计划支持了包括高场800MHz固体核磁共振谱仪等的仪器装备，为催化反应机理研究提供了重要的设备保障。”侯广进说。　　先进的表征技术和优秀的研究平台是团队在催化反应机理领域克难攻坚的利器。　　基于对OXZEO催化过程的大量反应实践，研究团队发现,以甲醇催化转化为代表的传统C1转化反应机理并不能准确解释OXZEO催化体系中观察到的很多实验现象。为了充分论证OXZEO催化体系中包含的特殊反应路径，基于ZnAlOx金属氧化物是典型的合成气转化制甲醇催化剂，而H-ZSM-5分子筛是经典的甲醇转化制烃催化剂。于是团队提出要建立一个ZnAlOx/H-ZSM-5模型催化体系，可以说，这是一种独特的设计思路。　　“如果我们可以在模型体系中观测到不同于甲醇直接转化过程报道过的中间体，并能够与OXZEO催化过程中观测到的独特反应现象相关联，”论文的第一作者纪毅说，“我们就可以说明OXZEO双功能催化概念是独特的，而我们观测到的关键中间体也对应了OXZEO催化中涉及的独特反应路径。”　　研究人员利用模型催化体系，借助准原位固体核磁共振-气相色谱联用的分析检测方法，观测了从初始碳-碳键生成到稳态转化过程中，包括表面多碳羧酸盐、多碳烷氧基、BAS吸附环戊烯酮、环戊烯基碳正离子在内多种中间体的动态演化过程。检测到了数量众多、种类丰富的含氧化合物中间体物种，揭示了合成气直接转化的OXZEO过程与传统甲醇转化的重要区别，有力的解释了OXZEO合成气转化过程中烯烃及芳烃产物独特的高选择性。　　接下来“向前也向后”　　在上述研究的基础上，团队进一步提出和论证了一氧化碳和氢气在分子筛中也参与了含氧化合物的生成，并初步建立了OXZEO催化转化过程中C1中间体到多碳产物的反应网络和反应机理。　　除了模型催化体系外，研究人员还在多种OXZEO催化剂上均观测到了关键中间体，验证了包括含氧化合物路径在内的反应机理的普适性。　　但是，团队的研究工作不止于此，后续的基础研究会“向前也向后”。　　“我们会进一步深入开展金属氧化物上C-O、H-H键活化以及C-H键形成的机理研究，进而拓展到其它碳资源转化领域如二氧化碳加氢等。”论文共同第一作者高攀告诉《中国科学报》。　　与此同时，大家心里都有一个“梦”，就是将催化机理研究与实际反应密切结合，尽早实现OXZEO过程的工业化。　　“基础研究需要一步一个脚印的积累，如果这些催化化学中基础科学问题的研究成果能够帮助应用研究学者建立一套完整的催化体系，设计出更高效的、理想化的催化剂，那我们的梦想就一定能实现。”侯广进提到。　　有了前进的方向，整个团队将卯足精神，向前冲锋。侯广进对组内人员也提出了希望：“每个人都要有自己的思考，带着研究性思想去做工作，及时沟通交流，团队合作，协力攻坚，相信我们一定会取得更多、更好的研究成果。”　　“作为包老师研究团队中的一个研究组，核磁共振是我们的特色也是优势，与其他几个研究组形成学科交叉、优势互补。最终目标，肯定是要从基础研究推向实际应用。”侯广进说。

近日，中国科学技术大学高敏锐教授课题组设计并研制了一种完全由非贵金属驱动的碱性膜燃料电池(AEMFC)。该电池以Ni3N作为阳极、ZrN作为阴极(图1)，在氢气-氧气和氢气-空气条件下分别展现了256 mW cm-2 和151 mW cm-2的功率密度。相关成果以“Plasma-Assisted Synthesis of Metal Nitrides for an Efficient Platinum-Group-Metal-Free Anion-Exchange-Membrane Fuel Cell”为题发表在在国际知名期刊Nano Letters上。 图1. 等离子体增强化学气相沉积制备的Ni3N和ZrN用于AEMFCs。 　　利用非贵金属来驱动燃料电池将大幅度降低电池成本，摆脱对稀有贵金属资源的依耐。由于非贵金属位点活性低，结构易变性强，导致利用非贵金属驱动AEMFCs面临巨大挑战。近年来，高敏锐课题组致力于非贵金属设计高性能的AEMFC电极催化剂，已取得阶段性进展(Nat. Catal.2022, 5, 993 Angew. Chem. Int. Ed.,2022, 61, e202208040 Nat. Commun.2021, 12:2686)。然而，如何基于非贵金属材料的结构设计和调控，实现其在严苛的电池运行环境下稳定的功率输出仍然是完全非贵金属燃料电池亟需解决的难题。 　　过渡金属氮化物具有导电性优异、电化学稳定性好以及耐腐蚀性强等特性，有望设计高活性、高稳定性AEMFC电催化剂。传统方法制备过渡金属氮化物是使用腐蚀性强的氨气作为氮源，一般会带来环境污染；而且，由于需要使用较高的合成温度，会导致材料烧结，减少催化活性位点。该研究组借助等离子体增强化学气相沉积来将氮气离子化，有效使得惰性的氮气参与反应，制备了高质量的Ni3N和ZrN催化剂。这种方法具有很好的拓展性，可在各自的金属箔上制备晶片级的Ni3N和ZrN层，展现出很好的应用前景 (图2)。 图2. 等离子体增强化学气相沉积法制备高质量的Ni3N和ZrN。 　　研究人员利用旋转圆盘电极系统评估了Ni3N和ZrN在碱性电解质下氢气氧化(HOR)和氧气还原(ORR)性能。结果表明，Ni3N和ZrN分别展现了优异的HOR活性和ORR活性，接近贵金属Pt/C催化剂，并且非常稳定。基于此发现，研究人员将Ni3N和ZrN分别用作阳极和阴极催化剂组装到AEMFC中，在氢气-氧气和氢气-空气下分别获得256 mW cm-2 和151 mW cm-2的功率密度，并能够稳定的工作25个小时性能不衰减 (图3)。这是目前完全非贵金属催化剂驱动的AEMFCs所报道的最佳值之一。 图3. Ni3N和ZrN的电池性能。 　　借助理论计算，研究人员发现氮元素插入到金属晶格的间隙位点中，会优化金属位点的电子结构，使得金属位点的d带中心进一步远离费米能级，从而减弱了Ni3N中的Ni活性位点对H中间体的吸附能，并且使得Ni3N展现出了对OH中间体优异的吸附能力，从而赋予Ni3N优异的碱性HOR活性。此外，N的存在也削弱了ZrN中的Zr活性位点对O中间体的吸附能，使得其接近最优的O吸附能，从而带来优异的碱性ORR活性。 　　论文的共同第一作者为中国科大博士后张晓隆、博士生胡少进和王业华。中国科大高敏锐教授为通讯作者。相关研究受到国家自然科学基金委、国家重点研发计划、安徽省重点研究与开发计划等项目的资助。

药物杂质标准品的选择是一致性评价工作中的重要环节，快速准确地选择合适的标准品可以为一致性评价工作节省很多时间，cato为了提高各大药企研究人员之间相互交流学习，12月21日晚，cato联合丁香园成功举办了一堂药物杂质谱和基因毒性杂质的微信公开课，共吸引了180多位药企人员参加。李雪明博士，cato技术总监，2011年获得中山大学药学院有机化学博士学位，至今已有5年药物研发相关经验，所负责的新药研发项目已成功找到有明确体内生物活性的化合物，正在进行临床前毒理研究。在加入cato之前，李博士曾任职成都先导药物开发有限公司和桂林南药股份有限公司等知名药企，深知药企工作的重点和难点。期间在oragnic letters, chemical communications等学术期刊上发表多篇研究论文，申请国内外专利6项；曾参与863、973、国家自然科学基金等重点项目的研究工作，作为主要参与人员，完成两项国家自然科学基金。 李雪明博士本次演讲主题是「药物杂质谱及基因毒性杂质介绍」，主要为各大在药物一致性评价工作任然处于迷茫的药企人员进行疑问解答。如果你错过了本次精彩的微信公开课，请不用担心，我们为你准备了完整的ppt讲义（关注“cato标准品”关注号直接下载课程讲义），现在就跟随李雪明博士一起开始观看学习吧。课后大家也结合自身情况提出了一些与药物杂质相关的问题。我们在课后选择了一些代表性的问题进行了整理，现分享给大家，相信可以为你带来一些收获。 问题一：毒性杂质问题：除常规的苯胺类，卤代烷烃类，甲磺酸酯类等，比较明显判断为毒性杂质或潜在毒性的结构，有没有其他比较直接（或者说成本较低）的方法确认物质结构是否有潜在毒性，避免遗漏。答：拿到一个结构很难一眼看出是很明确的有基因毒性的杂质，下面是两个查询方法：查询cpdb数据库，利用化合物毒性预测软件。做仿制药项目，最好的方法就是拿原研的产品制剂，原研产品中存在的杂质那一定是没有问题的。问题二：我们在申报药物时碰到的情况，中间体结构是基因毒性警示结构，而该中间体是最终产品结构的一部分，最终产品是通过了各种毒性评价，显示没有基因毒性！该中间体是否还是需要按照基因毒性杂质来控制还是直接按普通杂质来控制？答：问题中提到的杂质属于第四类：具有警示结构、与api有关、基因毒性（突变性）未知的杂质，而且api是明确没有基因毒性的，这类的杂质就按照普通杂质来控制。问题三：有一中间体，从结构看，含有羟基，后续步骤用到甲磺酰氯！因此，可能存在磺酰基类基因毒性问题！但是，该中间体的磺酸酯稳定性不好！在进行气相和质谱～质谱时分解了！因此，要说明很困难！是否能够通过该中间体磺酸酯的溶解性，反应性！（该离最后中间体还有十多步呢），说明该杂质底？还有，在该中间体前使用了甲醇，而我们控制多批次甲磺酸酯在限度以内，上述杂质是否进行这样说明就可以？还有其他办法吗？答：对于高活性物质，特别是在工艺早期引入的，后续的操作一定会把这些高活性物质给消耗掉的，一般通过对工艺的说明就可以了。问题四：大部分药物的起始原料及起始原料的中间体都含有苯胺类似物和硝基苯类似物，这些都是潜在基因毒性，该如何控制，都需要控制吗？答：硝基后面是需要转化的，氢化效率很高会转化为铵，铵后面会再进行缩合。如果是在起始物料中的基因毒性杂质，可以在其转化后一两步反应产物进行控制，并说明对该中间体进行控制可以确保api中不会超过ttc的限度。另外，潜在基因毒性这个说法是不对的，潜在基因毒性是指在潜在杂质。（mq）问题一：请问edc和其水解产物edu按照基因毒性杂质控制吗？以前申报是按基因毒性控制的。答：这个问题比较具体，需要去查一下资料。其实可以去查查有没有现在还在市场上试用的药物工艺里是用了edc的。如果有条件控制，那就不用纠结了。（叶子）问题二：所有根据工艺分析出的潜在杂质都需要合成出对照品并做全套结构确证吗？答：这样做当然是最保险的，但是成本很高。先用警示结构和文献的数据进行一个判断，再对杂质进行说明。有些拿不准的有条件就用对照品验证一下。（老豆芽）问题三：请问辅料与主成分发生反应反应生成的杂质，以及制剂中的辅料生成的杂质如何研究和控制？答：辅料与主成分发生反应生成的杂质是需要进行评估的。制剂中的辅料生成的杂质，这个是指降解杂质吗？对于目前市面上的辅料是不需要进行研究的，只有对于新的化学合成的辅料才需要。（老豆芽）问题补充：这里是指辅料的降解杂质。您说的对于目前市面上的辅料是不需要进行研究的，只有对于新的化学合成的辅料才需要的。这个有法规方面的依据吗？答：ich m7有明确的规定，我的ppt里也有，其实你可以理解成为这些辅料已经被很多公司用过多年，已经证明里面没有基因毒性杂质。（立方研究所 汪泉）问题五：对于基因毒性杂质，有些品种在ep里面有着明确的控制方案，但其限度标准与我国现行标准不同，感觉自12版药典发布以后，我国现行标准很多都比ep8.0要高出不少，请问我们如何去应对现行的申报要求下的基因毒性杂质控制策略。答：对于仿药来说，先看看参比制剂里的杂质情况，如果参比制剂的杂质都高于15版药典，那评审老师那边应该也是没有问题的。（陶海波）问题六：有个问题，就是第三象限杂质问题。杂质未知，没有方法检测？用多少种柱子，多少种方法尝试才能说明问题？没有判断方法，不能用穷尽啊？答：当然不是穷尽的，有两种明显区分的互补方法会好很多。（陶海波）：感谢李博士，用两种方法确实能够大大降低未检出的风险。答：杂质研究是一个风险评估的过程，首先要说服自己，对自己的产品有信心。（半日军拯救世界）问题七：原料药研发中所有的物料都需要进行杂质研究吗？还是只要研究关键物料的杂质即可？我一个项目中用了氯甲酸苄酯，该物料遇水分解，不够稳定，参与最后一步反应（除粗品精制外）,合成人员没有将其定为关键物料，是否需要对其进行研究？答：如果是最后一步反应使用的，那肯定是要考虑的，你可以通过数据来说明现有的合成工艺条件下，该杂质的残留量是符合限度标准的，就可以不用制订在最终的质量标准里。（晴天娃娃summer）问题八：杂质谱分析究竟是分析工艺还是分析样品呢 ？我们现在按照药典方法检测的时候，我们的工业杂质小于0.05%，工艺杂基本是未检出，如果是分析样品的话，我们认为根本不需要进行工艺杂质的杂质谱的分析。答：我认为你的申报的申报文件里最好有对工艺杂质的说明，分析这些杂质里是没有高毒性的杂质，对于微量杂质来说，常规的检测方法不能保证。今后cato也会开展更多线上及线下杂质标准品讲座，为国内药物研究人员提供相关的标准品方面的讲座指导。欢迎大家关注cato，了解更多课程资讯。

中科院大连化学物理研究所研究员侯广进团队利用固体核磁共振技术在金属氧化物催化剂表面金属—氢（M-H）活性物种的研究方面取得新进展。相关成果近日发表于《美国化学会志》。M-H是一类特殊的物种，已有近百年的研究历史。其通常具有很高的反应活性和独特的化学性质，在许多化学反应中作为中间体普遍存在。然而，在多相催化体系中，鉴于实际固体催化剂表面生成的金属氢物种固有的高反应活性，以及固体催化剂表面结构的复杂性，针对它们的全面表征和化学性质探索一直具有挑战性。迄今，在常用的表征方法中，表面镓—氢（Ga-H）物种的特征信号仅在有限的文献中通过红外光谱检测到。在该研究中，研究人员利用固体核磁共振技术研究纳米Ga2O3催化剂上直接H2活化和丙烷脱氢反应中产生的表面物种，提出了表面Ga-H物种的明确的固体核磁共振谱学证据。Ga-H物种由于强的1H-69Ga/71Ga核自旋耦合作用产生了复杂的1H核磁共振特征信号。研究人员利用先进多维核磁技术对复杂谱线进行解析，并揭示了这种特殊中间体物种的结构构型、形成机制。研究人员进一步利用CO2吸附模型实验，揭示了Ga-H物种是CO2加氢转化过程中的关键中间体。　　相关论文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.2c01005

p style="text-indent: 2em "如果你有看过《我不是药神》，那势必会被片中患者渴望生存的眼神所触动，以及被高昂的正版药价所震惊。/pp style="text-indent: 2em "这部特别的电影，引发了观众许多思考：为什么正版药会这么贵？印度仿制药价格为何如此低廉？/pp style="text-indent: 2em "仿制药vs原研药/pp style="text-indent: 2em "事实上，正版药贵的主要原因，1是研制费用高、专利价格贵；2是经手渠道多。而仿制药，是药厂在专利药保护期过后模仿专利药成分制作的药物，只需要通过各国部门的药监部门批准就能上市，不需要冒着巨大的风险进行漫长的研发，成本大幅度降低。/pp style="text-indent: 2em "但仿制药制作看似容易，其实不然。根据规定，仿制药在剂量、安全性、效力、作用、质量及适应症上，需与专利药完全相同。/pp style="text-indent: 2em "换句话说，仅模仿成分是不足以成为合格的仿制药的，从寻找合适替代物到临床试验，整个流程对研发能力来说都是极大的考验，只有当药效的重要指标也与原研药达成一致时，才算是合格的仿制药。/pp style="text-indent: 2em "而对于医药粉体来说，其活性成分的生物利用度与其粒径、形貌等性质都有着密切的关系。即使是同一种药物，若粒径等性质有所不同，不仅会对物理性质造成影响，还会使生物活性有着明显差异，干扰药物的临床使用。因此这些指标无论是在新药开发还是一致性评价及仿制药开发过程中，都是API、辅料和制剂中间体的粉体学研究及控制的重点对象。/pp style="text-indent: 2em "仿制药的质量要求/pp style="text-indent: 2em "影片中印度仿制药价格低廉有许多原因，其中最主要便是印度过于宽松的专利条款。但这种做法并不利于知识产权的保护。再者，打开仿制药限制就无法避免“假药”涌入，药品质量的参差不齐，对药品市场的安全稳定和病人的服药安全都是巨大的隐患。/pp style="text-indent: 2em "在我国，为使药品市场健康良性发展，保障患者服用安全，国家食品药品监督总局已全面启动了仿制药一致性评价工作，从源头去控制仿制药质量，淘汰与原研药相比内在质量和临床疗效达不到要求的品种。因此可预见，在未来对医药行业的质量要求将越来越严格。/pp style="text-indent: 2em "但作为与人类生命与健康最为密切相关的特殊领域，严格的质量要求并不为过，且制备过程的难度意味着产品的附加价值将增大。医药粉体作为原料药、制剂中间体、成品的主要载体之一，更是浓缩着最为先进的粉体技术。span style="text-indent: 2em "所谓条条大路通罗马，无论是什么行业，只要涉及到了粉体，所应用的粉体工艺其实是可相通的。/span/p

两家公司将开发解决方案来改变新型和仿制抗癌化合物的制造模式　　面向生命科学行业提供制造解决方案的领导者诺华赛 (Novasep) 和供活性药物成分 (API) 纯化工艺使用的创新性色谱固定相制造商 instrAction 今天宣布，他们已经拓展了其全球战略联盟，使之囊括了知名抗癌化合物紫杉烷类药物的纯化。　　通过这项扩大的合作，诺华赛能开发和操作或提供最优化大规模色谱工艺，实现紫杉烷类活性药物成分及中间体的具有成本效益的纯化。这两家公司于2010年7月公布了一项非手性色谱战略联盟协议。拓展后的协议使诺华赛能通过紫杉醇类产品的工艺能力进一步加强其在生命科学行业广泛制造解决方案的能力。诺华赛的客户将受益于该合作，因为他们将能获得用于其紫杉烷类活性药物成分的经济型一步式纯化解决方案。　　instrAction 根据其专有技术，在其拥有的3000种固定相中合成了 API 选择性固定相，该技术展现了对于紫杉烷类化合物纯化的巨大潜力。利用 instrAction 紫杉烷类选择性色谱固定相系列，诺华赛能开发多步式合成并优化纯化步骤。诺华赛接着能扩大优化工艺并生产用于临床和商业用途的活性药物成分。诺华赛还能选择性地向其客户提供具有性能保障、融合了诺华赛领先 Prochrom(R) 高效液相色谱 (HPLC) 柱及系统和 基于instrAction 选择性固定相的成熟工艺。对于成熟药物活性分子或仿制药，诺华赛和 instrAction 能额外提交与许可应用专利，以扩大对其客户产品的保护。　　诺华赛在其经过美国食品及药物管理局 (FDA) 检查并获得 SafeBridge 认证的法国勒芒厂址开发并制造紫杉烷类 API 和高级中间体，专注于高效活性药物成分 (HPAPI) 的合成与纯化。　　负责诺华赛合成业务开发的执行副总裁 Rene De Vaumas 表示：“由于 instrAction 的高度选择性色谱固定相和诺华赛在紫杉烷类合成与纯化方面20年的经验，我们正是通过这次合作为我们全球客户寻求解决方案的模式转变。”　　instrAction GmbH 首席执行官 Thomas Schwarz 博士说：“我们很高兴能与紫杉烷类合成与纯化的领导者诺华赛扩大合作。这是在行业下游工艺中实施 instrAction 技术的另一个重要里程碑。我们坚信它未来将广泛应用于活性药物成分的工业纯化。”　　诺华赛简介　　诺华赛开发、营销并管理各种创新技术，这些技术使生命科学行业活性分子的制造不仅安全而且具有成本效益。诺华赛在全球提供的制造解决方案包括工艺研发服务、分离纯化设备和系统、合同生产服务以及复杂的活性分子。诺华赛产品的应用范围包括医药、生物制药、食品、功能活性成分和生物技术市场。　　instrAction 简介　　instrAction 由 Klaus Gottschall 博士于1997年创建，位于路德维希港的巴斯夫 (BASF) 所在地，致力于开发和生产 "InstrAction(R) Receptor Phase"，作为新颖的 API-选择性色谱树脂。InstrAction(R) 技术实现了聚合物网络上广泛功能配合物的固定化，这些配合物表面覆盖着大相径庭的多孔骨架材料。小分子以及大分子被高选择性的可逆相互作用分离开来。instrAction 固定相的高选择性通过目标分子和固定相功能配合物之间的多价-多式相互作用实现，原理和锁-钥匙类似。

背景介绍三乙膦酸铝是一种有机磷类高效、广谱、内吸性低毒杀菌剂，可防治由单轴霉属、霜霉属、疫霉属引起各种病害的果树、蔬菜、花卉及经济作物。该药市场需求量较大。据文献及专利报道，合成三乙膦酸铝原药的方法是以三氯化磷、乙醇为原料，经酯化反应制得亚磷酸二乙酯（简称DEP）。DEP和氨水通过胺化反应生成亚磷酸二乙基铵盐，然后与硫酸铝进行复分解反应得到。目前市场报道产品总收率最高为95%，含量为98%。传统釜式工艺，具有诸多问题：【危险】由于酯化反应放热剧烈，易造成局部过热或系统飞温现象，存在反应失控风险；【杂质】在有水、强酸性及温度高的条件下，随着反应时间的延长，DEP极易分解，副产物多；【耗时】胺化反应工艺目前多采用滴加过量的氨水或DEP的间歇式生产方式，其造成原料的浪费且反应时间长达9h以上；【三废】原料的不充分反应造成三废排放量大，给环保处理造成困难，亦不利于绿色清洁化生产。以康宁反应器为代表的连续流微通道反应器，通过对传质与传热过程进行强化，大幅缩短了反应时间，提高了反应效率。同时显著提高了体系温度和浓度的均一性及可控性，极大缓解了局部过热或反应物浓度过大的问题，降低了副反应的发生，提升反应的本质安全性。本篇文章将为您介绍研究者重点利用康宁反应器技术在传质和传热方面的优势，开发出的条件温和、反应高效、转化率高、适宜工业化生产的绿色合成3步新工艺。研究过程一. 三乙膦酸铝的3步合成工艺图1.三乙膦酸铝合成路线连续流微通道反应器中合成中间体1图2. 中间体1的合成过程图【编者语】康宁反应器较釜式反应器具有百倍的传质提升和千倍的传热提升，反应物反应完全，并且可以快速将反应生成中间体1移出反应体系，极大降低其分解产生副产物的可能性。 2. 连续流微通道反应器中合成中间体2图3. 中间体2的合成过程图【编者语】康宁反应器可以实现对物料的精准控制，结合高效传质和传热特性，反应物可按照最佳反应比例实现高效反应，大大提高反应转化率的同时减少物料的浪费及三废的产生。 3. 三乙膦酸铝产品的合成向中间体2中滴加浓硫酸调节pH至5.5，加入0.17mol硫酸铝，于80℃保温反应1 h，降温至20℃以下抽滤，滤饼淋洗、干燥后得三乙膦酸铝为117.6g，纯度为98.8%，产品总收率为98.5%，较釜式提高3.5个百分点。二. 连续流工艺优化1. 反应停留时间的优化1.1 中间体1反应停留时间的优化A、B泵流速比设置为1:2，分别泵入微通道反应器进行反应，反应温度设为20℃，停留时间分别设为2、4、6、8、10 s，研究停留时间对中间体1含量的影响。图4. 停留时间对中间体1含量的影响从图4可以看出，在微通道反应器中，三氯化磷和无水乙醇的反应速率大幅提高，数秒内即可完成反应。随着反应停留时间的延长，中间体1的含量逐渐降低。优选反应停留时间为2s。1.2中间体2反应停留时间的优化C、D泵流速比设置为1:1.06，分别泵入微通道反应器进行反应，反应温度设为50℃，停留时间分别设为2、5、10、15、20 s，研究停留时间对中间体2转化率的影响。图5. 停留时间对中间体2含量的影响从图5可以看出，在微通道反应器中，中间体2在10s时转化率即可达到100%，合成时间从6～9 h缩短至秒级单位内，从生产效率和能耗角度考虑，中间体2的合成优选反应停留时间为10s。2. 反应温度的优化分别采用的1.1和1.2微通道反应系统和优化的反应停留时间，研究了反应温度对中间体1含量和中间体2转化率的影响。最终中间体1优选反应温度为20℃，中间体2选择反应温度为35℃。研究结果采用连续流微反应技术，在反应温度为20℃，反应停留时间2s时合成中间体1；反应温度为35℃，反应停留时间10s时合成中间体2，经复分解反应得到三乙膦酸铝，产品纯度和收率均达到98%以上。该连续流工艺与传统釜式工艺相比，速度更快，转化率更高，显著降低了副反应的发生，同时提升了安全性，符合绿色化工的发展方向。康宁反应器无缝放大的技术优势，有助于帮助企业快速实现工业化生产，减少中试的时间和资金成本。欢迎您关注“康宁反应器技术”公众号，了解连续流工艺开发及工业化实施详情！参考文献：现代农药 2021年第20卷第5期,17-18页

近日，ATAGO(爱拓)宣布推出新品“旋光仪”产品——RePo-1折旋光一体机，旨在帮助中小企业以更经济的成本，轻松享有更为专业的仪器体验。 ATAGO(爱拓)中国区域总经理表示：“ATAGO(爱拓) RePo-1折旋光一体机致力于为中小企业提供经济型、便捷性、环境适应性、无需耗材损耗，生产线上的中间体监测设备的应用解决方案。 RePo-1折旋光一体机可同时测量旋光度和Brix值，以及国际标准糖度，其原理是根据旋光和折射率的检测原理样品。用户只需在样品槽内放置3ML的样品，按下START按钮，即可测量旋光性和折射率。自动计算折射率、国际标准糖度、比旋光度、浓度。如果预先设定了上限和下限值，当样品超过设定范围，仪器也可以灯光警报。便携式，功能强大，适合制糖、制药、食品等多行业既需要检测旋光度又需要检测Brix值的客户。 详细产品参数： 详细产品资料请登录ATAGO(爱拓)官方中文网站。

本文由天津大学一碳化工课题组所作，第一作者为刘海博士，文章发表于Journal of Materials Chemistry A（J. Mater. Chem. A, 2021, 9, 7848–7856）。 将CO2作为一种资源，通过电化学方法利用可再生能源产生的电能将其转化为化工原料与高附加值产品具有巨大的应用前景，有助于实现“碳中和”的长远目标。CO2电化学还原产物有多种，其中两电子还原产物甲酸的路线具有100%的原子经济性和较高的技术经济价值。锡基材料由于价格低廉、无毒和高甲酸选择性等特点而被广泛用作CO2电催化还原制甲酸的催化剂。其存在的一个重要问题是仅能在特定的操作电位下实现高的甲酸选择性，这显然不利于实际CO2电解到甲酸的生产过程，阻碍了该技术的工业化应用。 CO2还原产物的准确定量检测对于催化剂的性能评价至关重要，连续在线检测技术的发展为开发高效的CO2还原电催化剂提供了有效的检测手段。利用岛津在线监测气相色谱系统，通过搭建密封CO2电催化还原电解系统，可实时、准确检测反应过程中气相还原产物的浓度，快速评价催化剂的性能，为设计合成高效的CO2转化电催化剂提供了重要依据。 GC-2014C 在线监测色谱系统 文献解析图一. 扫描电镜(a, b)和HAADF-STEM (c-f)电镜图 首先通过改性水热法合成了暴露(111)和(332)高能晶面的八面体单晶SnO₂纳米粒子。从图一可以看出，两种SnO₂纳米粒子形貌和尺寸均一，且表面由不同的台阶位和平台位等缺陷位组成。 图二. 电催化还原CO2性能表征：(a, b) H-cell (c, d) Flow cell. 图二表明暴露高能晶面的SnO₂呈现出了高的CO₂催化活性和选择性。在流动性电解池(Flow cell)测试中，暴露(111)晶面的SnO₂更是实现了超过500 mA cm-2的甲酸分电流密度以及87.8%的甲酸法拉第效率，超过了工业化指标要求。 图三. DFT计算结果: (a) SnO₂不同晶面组成示意图；(b-c) 反应中间体自由能和吸附能。 DFT计算（图三）和原位Raman光谱（图四）的表征结果表明在高能晶面上有利于*OCHO中间体(生成甲酸的关键中间体)的吸附，而不利于*HCOOH生成物的吸附，从而打破了SnO₂中普通 (110)晶面上固有的中间产物在催化剂表面吸附的尺度依赖关系(Scaling relationship)，从而促进了甲酸的生成。图四. 原位Raman表征: (a) 原位Raman示意图；（b-d）不同电位下的原位Raman光谱。 图五. CO₂电化学转化与氯碱工业的耦合技术: (a) 电解装置示意图；(b-d) 电解产物分布图。 在传统的CO₂电催化还原过程中，阳极反应为氧析出反应(OER)，该反应需要较高的过电位且产物为低价值的氧气。为了解决这一问题，作者利用廉价的海水作为电解液，与工业上成熟的氯碱技术相结合，将阳极的OER反应替换为氯析出反应(CER)，从而大大提高了实际工业应用经济性。图五表明在CO₂还原-耦合CER的电解池中，SnO₂(111)催化剂在宽的电流密度范围下实现了80%的甲酸选择性和接近60%的Cl₂选择性，并表现出了较长时间的操作稳定性。这一重要结果为CO₂还原到甲酸的工业化提供了应用前景。 对上述实验进行总结，本工作通过水热法合成了暴露（332）和（111）高能晶面的的八面体SnO2单晶。它们在~500 mV的电化学窗口内表现出了很高的CO2催化活性和80％以上的高甲酸选择性。结合气体扩散电极，可以实现超过500 mA cm-2的高甲酸分电流密度。密度泛函理论（DFT）计算和原位拉曼光谱研究表明，在高能晶面上有利于*OCHO物种的吸附而不利于HCOOH*的结合，从而有利于在宽的电势范围内生成甲酸。同时，这些八面体的SnO2与氯碱电解槽实现了耦合，可同时高效地生产甲酸和Cl2。而应用自动在线进样分析检测产物的Shimadzu GC-2014C设备，为以上实验中产物的检测提供有效助力。 关联仪器：GC-2014C 文献题目《Highly efficient CO2 electrolysis within a wide operation window using octahedral tin oxide single crystals》 使用仪器GC-2014C 作者Hai Liu, a Yaqiong Su,b, c Siyu Kuang,a Emiel J. M. Hensen,b Sheng Zhang,*a Xinbin Ma*aa Key Laboratory for Green Chemical Technology of Ministry of Education,Collaborative Innovation Centre of Chemical Science and Engineering, School ofChemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China.E-mail: xbma@tju.edu.cn sheng.zhang@tju.edu.cnb Laboratory of Inorganic Materials and Catalysis, Department of ChemicalEngineering and Chemistry, Eindhoven University of Technology, P.O. Box 513, 5600MB Eindhoven, The Netherlandsc School of Chemistry, Xi' an Key Laboratory of Sustainable Energy Materials Chemistry,MOE Key Laboratory for Nonequilibrium Synthesis and Modulation of CondensedMatter, State Key Laboratory of Electrical Insulation and Power Equipment, Xi' anJiaotong University, Xi' an 710049, China 声明 1、本文不提供文献原文。2、所引用文献仅供读者研究和学习参考，不得用于其他营利性活动。3. 文中涉及最优，最佳类描述，限于实验组别对比结果。4. 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

核糖体是由RNA和大量蛋白质构成的大型分子机器，负责地球上所有生物的蛋白质合成。在真核生物中，核糖体组装是个非常复杂的过程。核糖体在成熟过程中需要和大量的组装因子暂时结合，形成了一系列核糖体前体复合物。小亚基核糖体在组装过程中形成两个主要的中间体：早期的90S和晚期的pre-40S前体。90S前体是个巨大的复合物，除了含有核糖体RNA和蛋白质组分，还含有约50个非核糖体蛋白质和U3 snoRNA，分子量高达5百万道尔顿。　　中国科学院生物物理研究所叶克穷实验室利用冷冻电镜和单颗粒重构技术获得了出芽酵母90S核糖体前体的3个电子密度图，其中最好的密度图的整体分辨率达到4.5埃。研究人员利用已知的晶体结构、从头建模和化学交联质谱数据构建了接近完整的90S结构模型。　　90S的结构显示新生核糖体小亚基折叠形成多个分离的亚结构，并和大量组装因子结合。核糖体前体RNA的5' 间隔区域、U3 snoRNA和大量组装因子形成巨大的基座，支撑新生核糖体的结构。结构还揭示了U3 snoRNA和核糖体前体RNA结合的新颖方式。该结构对理解核糖体小亚基的早期组装原理和组装因子的功能具有里程碑的意义。　　报道该工作的论文Molecular architecture of the 90S small subunit pre-ribosome 于2月28日在eLife 杂志在线发表。　　叶克穷是该论文的通信作者，孙奇、朱星、奇佳和安卫东是共同第一作者。合作者董梦秋和谭丹以及叶克穷课题组多位研究人员对该研究也有重要的贡献。中科院生物成像中心为该研究提供关键的冷冻电镜研究设备和技术支持。该研究得到了国家自然科学基金委、中科院战略性先导科技专项(B类)、科技部和北京市政府的资助。　　文章链接 90S核糖体前体的冷冻电镜结构

氟在化学世界中具有重要地位。氟在所有原子中电负性最高、极化率最低。同时，氟是所有非惰性气体和非氢元素中半径最小的元素。通常，氟的引入使得有机化合物和无机化合物产生独特的物理性能、化学性能和生物性能。地壳中氟元素的丰度排在第13位，是自然界中含量最丰富的卤素。当前，氟已应用于制药、催化、生物、农业和材料等领域。在无机氧化物体系中，氟和氧的离子半径相似，具有较好的可替代性。因此，利用氟替代氧/羟基成为增强氧化物/羟基氧化物物化性质的有效途径之一。尽管氟化策略已在无机氧化物/羟基氧化物结构和性能改性中受到重视，但反应产物的结构分析仍是化学表征的难题。由于氟和氧对X射线和电子束的散射能力相近，致使准确区分和鉴别这两类元素变得困难。更复杂的是，X射线和电子束几乎不和氢原子相互作用，故X射线和电子束方法难以区分氟和羟基。因此，氟化产物中氟和氧/羟基的准确区分是确定取代位点、研究氟化反应规律以及明晰反应路径等课题的研究基础。近日，中国科学院新疆理化技术研究所潘世烈团队与内蒙古医科大学教授额尔敦、台湾大学教授Hayashi Michitoshi、日本静冈大学教授Tetsuo Sasaki、日本神户大学教授Keisuke Tominaga，以水溶液中硼酸的氟化反应为研究对象，发展了基于高分辨率太赫兹光谱的结构解析方法。在本研究中，我们展示了太赫兹（THz）光谱为应对这一挑战提供的强大工具。该团队利用这一方法测定了反应产物中功能基元上氟和羟基的位点。结果表明，该反应体系中氟原子只出现在BO2F2阴离子功能基元上。在结构测定的基础上，该研究推导了水溶液中硼酸的氟化机理，提出了两步氟化历程。第一步是氟离子和硼酸分子B(OH)3形成配位共价键，促使硼的电子轨道经历从sp2到sp3的转变，形成B(OH)3F中间体。第二步是氟化剂产生的酸性环境使该中间体上的一个OH质子化，形成OH2+优势离去基团。进而，氟离子通过亲核取代路径取代OH2+基团，完成第二步氟化。基于高分辨率太赫兹光谱的结构分析方法，适应于含氟/氧、铍/硼、碳/氮等X射线难以识别元素对的结构体系以及用于研究其他羟基氧化物/氧化物氟化反应机理。水溶液中硼酸的氟化路径示意图该方法为无机氟化学晶体结构基元精确解析和反应理论研究提供了新途径，而这一过程以前由于结构不明确而受到阻碍。在太赫兹光谱学的启发下，这项工作标志着我们在深入了解氧化物/氢氧化物氟化过程中的精确结构和反应机制方面又向前迈进了一步。。相关研究成果发表在《德国应用化学》上。新疆理化所为第一完成单位。研究工作得到科学技术部、国家自然科学基金委员会、中国科学院和新疆维吾尔自治区等的支持。

测试结果有助于设计方案和原料的选择。工业催化剂作为一种复杂材料，需要不断精制提高加工效率同时减少对环境产生的影响。催化剂能够提高原料灵活性，降低能耗，增加选择性和延长使用寿命，对石油化工可持续性的提升发挥了重要的作用。对于商业化非均相催化剂，添加粘合剂、填料、致孔剂和增塑剂等，将活性相和载体转化为特定几何形状和性能稳定的产品。由于大多数催化剂成分为粉料，因此有效的粉体加工是催化剂高效生产的先决条件。托普索公司位于丹麦灵比，作为化工、炼油行业中高性能催化剂和专利技术的全球领导者，提供超过150种催化剂。该公司应用粉体表征技术，如ft4粉体流变仪，对催化剂生产设备的设计方案进行优化，改进原料的选择。确定与粉体传输过程密切相关的特性，从而制定设备选型的标准，最大限度降低新工厂的运行成本。此外，辅助筛选原料，降低意外停工的风险，有助于加快粉体加工效率。催化剂生产非均相催化剂加工简单，生产高效，在炼油和化工行业中尤为普遍。这种催化剂是多元络合物，结构为毫米尺度，化学性能和机械性能优异[1]。化学性能取决于活性相的有效分散和传质、传热的精确控制。催化剂寿命，即维持反应和选择性的时间，是关键的商业因素。控制机械性确保整个催化剂床层产生的压力降可控，维持稳定、长效反应所需的机械强度。机械摩擦也会破坏催化剂性能。从活性相和载体的结合开始，配方开发人员通过一系列添加剂的组合，实现催化剂工业化并满足工艺需求。添加剂包括炭黑或淀粉等致孔剂——热处理分解，形成颗粒内孔隙，以及增强机械成型的增塑剂和润滑剂[2]。催化剂的生产取决于这些成分的有效组合和重现。作为一个复杂、多步骤过程，主要涉及[2，3]：• 粉料原料的准备；• 通过喷雾干燥、球化、压实、湿法造粒、挤出等过程形成的预混物和团聚“中间体”；• 硬化和精制，例如还原，洗涤涂层或离子交换。粉体传输和可控定量，作为众多加工过程的基本要素，要求设计方案和操作实践的效率最大化。除了特定的单元操作，还需表征粉体，理解、解释并控制催化剂整个生产过程的表现。托普索公司通常使用激光衍射法测试粒径分布，振实密度评价原料和中间体。但凭这些数据去选择和确定加工设备仍不可靠。此外，这些测试并未充分评估原料的替代品是否匹配特定工艺。单凭这些测量技术，工艺方法的开发无法达到最优，包含一定程度的错误，引入新物料或更换供应商时停机的风险增大。托普索公司还加入了罗格斯大学催化剂制造联盟。这一小组汇集了不同学科的研究学者，从事催化剂生产改进项目。成果之一是基于动态、剪切和整体粉体特性的测试[4]，开发出更好的方法选择催化剂组分的失重（liw）进料器。托普索公司运用此项工作的成果来设计、选择和优化liw进料器；现有粉体测试在实践过程中极具潜力，同时也提高了公司对这一收益的认知。托普索公司使用ft4粉体流变仪进行内部评估，获得75种原料的动态、剪切和整体特性数据（总计超过25个特性）。在此成功试验的基础上，公司于2012年购买仪器成为用户。确定设计方案为了优化新仪器的应用，托普索公司进行深入评估，包括运用主成分分析（pca），建立原料特性数据库，确定能否减少常规测量的次数，最大程度地减少成本，这也是一个重要的商业考虑。公司还进行了不同粉体传输设备性能与特定粉体特性相关性的研究。这项工作确定了粉体传输应用中三个关键的属性：可压性，透气性和粘结应力。可压性量化粉体受到固结应力时的体积变化，通过测量整体密度与所施加正应力的函数（图1左、中）得到。虽然粘性较强的粉体相比自由流动的材料更可压，pca分析说明可压性是独立变量，与其他参数无关。关键粉体整体特性图1.测量可压性（左、中）和透气性（右）有助于理解粉体行为。透气性测量了粉体对于气流的阻力，通过测量特定固结压力下粉床压力降与气流速度的函数（图1右）得到。空气不易夹带，能够轻松穿过透气性较好的粉体，与之相比，透气性较差的粉体容易滞留空气。透气性与传输过程极其相关，例如气动传输和料斗下料。粘结应力由剪切盒确定，该测试测量了固结粉层相对另一粉层剪切所需的应力。剪切盒主要量化固结粉体从静止到流动变化的难易程度。因此，粘结应力与固结的粉体、低流速工艺操作最为相关，尤其是料斗下料过程。通过评估这三个特性，托普索公司能够选择最佳的传输方式，使用气动传输或者流体隔膜泵。由于气动传输设备的造价较高，需要适合的排气系统来清除粉体夹带的空气，因此这一决定具有重大的成本影响。通常流体隔膜泵的安装成本仅为气动传输系统的10-30%。已有的设计方案，需要大约一年的时间开发并获得批准，原则如下：• 如果可压性小于36%，适合流体隔膜泵。• 如果可压性大于38%，需要气动传输系统。• 如果可压性介于36-38%，选择取决于透气性和粘结应力的值。由此确定两种方式的抉择标准。作为可压性测试的结果之一，粉体的松装密度也很重要，由此决定所选系统的传输能力。量化选用这一方式累积节省的成本也非常容易。一套全新气动传输系统成本约为80000美元，而流体隔膜泵系统通常少花费约55000美元。根据现有的设计标准确定传输系统，托普索公司自2012年底起成功安装了六套流体隔膜泵系统，并且从2015年起更换了两个现有的气动传输系统。假设每个流体隔膜泵系统的成本为气动传输系统的30%，仅根据新安装系统的保守估计，对于整体造价约34万美元的项目而言，使用粉体流变仪进行成本缩减也很可观。这说明对仪器的明智投资获得了巨大回报。优化原料的选择此外，深入的粉体表征也优化了原料选择。这项工作的目的是筛选粉体特性，可靠预测催化剂生产过程中新材料的性能，也无需投入实际工厂试验，更具体地说，确认新材料与现有材料的性能可比。这种评估在更换供应商或使用替代原料时十分关键，特别是选用价格较低的替代材料缩减成本。粉体测试仪器可以获得：• 剪切特性，包括壁面摩擦角，尤其是研究料斗性能，与连续粉体流动相关的料斗倾角和下料口尺寸；• 可压性和松装密度；• 动态特性包括基本流动能（bfe）和稳定性指数（si）用于评估粉体动态流动性。动态粉体性能通过测量桨叶旋转穿过样品时阻力和扭矩（图2）得到[5]。向下行径穿过预处理后的样品产生bfe值，这是一个高度灵敏的流动性参数，量化了低应力条件下受约束流动的行为。重复bfe测试还可以量化粉体的稳定性，结果为si，该值的定义是多次测试前后bfe值的比值。si接近于1说明粉体物理性能稳定；该值高于或低于1通常与分层、摩擦或团聚等现象有关，这些都可能导致性能变差。动态粉体特性图2.动态特性非常敏感，与不同工艺性能相关。这一测试可以确定粉料在投入工厂前，不同供应商或原料替代品的表现是否良好。粉体加工过程是否会发生间歇传输或堵塞，导致意外停机，从而影响生产效率。因此，能够在不中断工厂生产的情况下找出潜在问题是一大收获。公司现在定期参考上述指标筛选材料，同时全面分析新材料，增补原始数据库，逐步优化实践并扩展粉体测试仪器所提供的价值。强力工具设计和运行粉体处理设备，对工艺工程师来说是一场持久挑战，优化和测试替代设备仍然重要。幸运的是，理解不同工艺与原料之间的相容性，以及选用合适的粉体测试确定这一相关性，近年来已有长足进步。托普索公司的经验验证了粉体测试在催化剂生产中的可行性，其实相关工艺对于大多数生产部门也很常见。通过测量动态、剪切和整体性能，托普索公司强化了liw进料器选型的过程。基于粉体的可压性、透气性和粘结应力数据，为粉体传输确定了可靠的设计方案，确定选用经济型设备的条件。此外，现在公司也能无需工厂试验，可靠评估是否选用新料或更换供应商。粉体测试仪器都提供了关键的数据和丰厚的投资回报。参考文献1.“catalysts for optimal performance,” haldor topsøe, lyngby, denmark, viewable via: www.topsoe.com/products/catalysts2.mitchell, s., et al., “from powder to technical body: the undervalued science of catalyst scale-up,” chem. soc. rev. (feb. 2013).3.catalyst manufacturing center, rutgers university, homepage, https://cbe.rutgers.edu/catalyst-manufacturing-center.4.wang, y., et al., “predicting feeder performance based on material flow properties,” powder tech. (dec. 2016).5.freeman, r., “measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders — a comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell,” powder tech (oct. 2006).

又到了一年一度的七夕节！最近几天，小编夜观天象，明显感受到一股强大的气场——情侣们纷纷蓄势待发，准备在即将开幕的秀恩爱大赛上拔得头筹！康宁反应器也不甘示弱，AFR的仪器纷纷组成最强CPs。强强联手，珠联璧合。你会Pick谁呢？Couple 1：最佳拍档：连续反应+在线分离康宁微通道反应器 & Zaiput 液-液分离器Zaiput流动技术最早起源于美国麻省理工大学。改技术依靠流体表面张力而不是重力，不依赖密度差来实现分离。Zaiput高效液液分离器以流体专利技分离膜为基础，提供不互溶流体的连续在线分离。Zaiput高效液液分离器以流体，分离技术依靠流体表面张力而不是重力，，因此可实现乳液的分离。康宁连续流反应器+Zaiput 高效液液分离器，它们共同合作： 能实现“微反应+微分离”的化工过程全连续。 工艺平台高度自动化，减少人为误差，缩短工艺时间，提高效率，彻底改变传统“一人一个通风橱，一天一个实验”的局面。 无需中试，优化后的工艺实现无缝放大生产。 此外，该平台也非常适用于不稳定中间体或有毒有害物质的合成和分离。真正做到把安全、质量牢牢抓在手中，帮助客户在激烈的市场竞争中保持优势！模范情侣非它们莫属啦！Couple 2：神仙眷侣 连续反应+在线检测康宁微通道反应器 & Magritek Spinsolve台式核磁共振（NMR）波谱仪Spinsolve台式NMR波谱仪无需使用液体冷却剂和氘代试剂，设计精巧、使用便捷、维护成本低并拥有出色的软件系统，反应器结果瞬间可知，可用于在线分析。与康宁微通道反应器配套使用， 能对工艺条件进行快速筛选，在短时间内建立强大的化合物库。 并从源头上对化工反应进行深度风险分析，找出问题所在，给出有效的解决方案并在过程中实施监控。康宁与Magritek 共同携手，开创出连续流、智能化工新时代！这对神仙眷侣一定要锁住呀！ Couple 3：天合之作 光化学反应配套康宁G1玻璃反应器 & 康宁高效光源经科学家们精心设计的高效光源系统， 可提供多种单一波长阵列的可调LED光源，满足用户对光化学反应以及特定光源的要求。 光源强度可达100毫瓦/平方厘米。 低温紫外照明技术和高效的液体冷却技术保障了反应运行的安全，延长了LED光源的使用寿命。 康宁G1玻璃反应器与康宁高效光源的结合，成功地为连续流光化学合成领域带来了技术突破。康宁是世界领先的材料科技创新者之一，康宁反应器使用的特种玻璃具有优秀的抗腐蚀性能和良好的透光性。玻璃模块双侧照明，确保光化学合成在分布均匀的紫外光照射下取得更高的收率和生产效率。从G1光化学反应器开发的工艺，可以在康宁G3光化学反应器上无缝放大，实现千吨级连续光化学生产 Lab光化学反应器 G1光化学反应器 G3光化学反应器 康宁反应器祝大家七夕快乐！美好的爱情能让彼此成为更好的人，精妙的仪器组合也能发挥出1+1大于2的功效。康宁十多年来始终专注于微反应技术的创新，致力于帮助化工、制药企业享受微反应技术带来的巨大优势，创造效益。我们不光提供高品质的连续流反应器，同事还提供多学科多领域的设备、技术和技能组合解决方案。康宁反应器技术愿携手大家开创智能化工新时代！以上三对CP中，谁是你心中的最佳CP呢？