磺酸酯

遗传毒性（Genotoxicity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不参考诱发该变化的机制，又称为基因毒性。遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities, GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变型杂质和其他类型的无致突变性杂质。致突变型杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致NDA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质[1]。目前遗传毒性列表中有1574种致癌物质，亚硝胺类、磺酸酯类和苯并芘类等属于高遗传毒性物质。近年来，出现多起已上市的药品中发现遗传毒性，继而被召回的案例。　　例如某制药企业在欧洲推出的抗艾滋药物Viracept(nelfinavir mesylate)，EMA在2007年7月暂停了它在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标。经自查，发现存储罐中乙醇残留，放置3个月导致甲磺酸乙酯达到2300ppm，去掉存储罐，增加对甲磺酸乙酯的控制要求低于0.5ppm，EMA对新工艺重新评估，对工厂进行现场检查，2007年10月重新获得上市许可。2018年7月，欧盟药品管理局报道在其对某企业含有ARB药物缬沙坦原料药的药物抽查汇总发现了杂质NDMA，其平均含量达66.5ppm，超过欧盟标 准0.3ppm。随后全球已有包括美国，加拿大，挪威，德国等22个国家召回共2300批该企业的含有沙坦类原料药的降压药。相关药企沙坦原料药中的NDMA经推断疑似来源于药物合成过程中使用的溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）与亚硝酸钠在酸性条件下反应产生的微量副产物，即NDMA。随后FDA发布了GCMS测定NDMA和NDEA的方法。2019年3月，又一种亚硝胺类杂质（NMBA）在ARB药物氯沙坦中被发现，但是该物质不能直接被GCMS测定。 9月FDA发表声明，在雷尼替丁中发现NDMA，但是不适用于GCMS方法测定。原因是雷尼替丁结构中，硝基和二甲胺在高温下从母核解离，结合成NDMA，对GCMS法测定产生干扰。 　岛津中国创新中心，不仅致力于科研领域，同时时刻关注各行业的发展和社会的需求，秉承着以科学技术向社会做贡献的宗旨不断前行。本项目针对部分亚硝胺类和磺酸酯类遗传毒性杂质在药品原料药中的测定提供检测方法，为行业客户提供参考。针对客户比较关心的几种遗传毒性杂质分别建立了方法，并完成完整的方法学验证。　　2019年6月，创新中心率先推出遗传毒性杂质NMBA（N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸）LC-MS/MS解决方案。与此同时，对NDMA和NDEA的研究也已在《分析试验室》2020年39卷2期上发表杂质上发表；关于NMBA的研究已在《中国药学杂志》2020年55卷3期上发表。如下将上述研究报告分别简述，供行业客户参考。 1. HS-GC-MS检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，建立了原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的同时测定方法。在10~500ng/mL浓度范围内各组分线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，100ng/mL标准品溶液连续进样6针，各组分峰面积RSD均小于2.40%。阴性空白样品在40，80，160ng/mL加标浓度时，回收率为100.6%-104.6%，阳性空白样品回收率为101.8%-108.7%。该方法简单方便，顶空进样不污染气化室，能够有效的检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的含量。 2. 岛津中国推出氯沙坦钾中N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）解决方案 　　本文利用岛津公司LCMS-8050高效液相色谱-三重四极杆质谱联用仪，建立了原料药中氯沙坦钾中NMBA的测定方法。该方法中NMBA在0.1 ~ 50.0 ng/mL范围内线性关系良好，日内和日间的精密度保留时间和峰面积的重复性良好(RSD均小于1.10%，n = 6和n = 18)，在低中高3个浓度的平均回收率在94.40 ~ 98.04%之间。该方法简单方便，能够快速有效的检测氯沙坦钾原料药中NMBA的含量。 3. GC-MS内标法测定甲磺酸中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~10000ng/mL浓度范围内甲磺酸甲酯线性关系良好，在1~100ng/mL内甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于3.33%。样品在650，850，1000ng/mL加标浓度时，MMS回收率为91.85%-103.09%，在10ng/mL加标浓度时，EMS、IMS回收率为92.21%-105.93%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中MMS、EMS和IMS的含量。 4. GC-MS内标曲线法测定甲磺酸中甲磺酰氯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酰氯的方法并完成方法学验证。在1~5000ng/mL浓度范围内甲磺酰氯线性关系良好，相关系数达到0.999，样品平行测定6次，计算组分含量RSD为1.19%。样品在320，400，480ng/mL加标浓度时，甲磺酰氯回收率为100.09%-109.84%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中甲磺酰氯的含量。 5. HS-GC-MS法测定甲磺酸倍他司汀中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲磺酸倍他司汀原料药中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~250ng/mL浓度范围内MMS和EMS线性关系良好，在1.5~250ng/mL内IMS线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于2.40%。样品在80，100，120ng/mL加标浓度时，MMS、 EMS和IMS回收率在93.86%~112.21%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸倍他司汀中MMS、EMS和IMS的含量。 6. HS-GC-MS法测定甲苯磺酸舒他西林中甲苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲苯磺酸舒他西林原料药中甲苯磺酸甲酯（MTS）、甲苯磺酸乙酯（ETS）和甲苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MTS和ETS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内ITS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.998以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于4.50%。样品在20，40，60ng/mL加标浓度时，MTS、 ETS和ITS回收率在92.50 %~108.13%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲苯磺酸舒他西林中MTS、ETS和ITS的含量。 7. HS-GC-MS法测定苯磺酸氨氯地平中苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定苯磺酸氨氯地平原料药中苯磺酸甲酯（MTS）、苯磺酸乙酯（ETS）和苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MBS和EBS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内IBS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于5.46%。样品在5，10，15ng/mL加标浓度时，MBS、 EBS和IBS回收率在85.4 %~104.70%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测苯磺酸氨氯地平MBS、EBS和IBS的含量。 [1] 《中国药典》2020年版四部通则增修订内容：遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）

2009年6月23日，日本厚生劳动省发布食安发第0623002号通知：近日，日本厚生劳动省对食品卫生法第11条第3项中所规定的不对人体健康造成影响的物质(厚生劳动省大臣所指定的物质)进行了部分修改。具体情况如下：　　第1 修改的摘要　　在食品卫生法(1947年法律第233号)第11条第3项的规定的不对人体健康造成影响的物质(厚生劳动省大臣所指定的物质)中追加牛磺酸。　　第2 实施、应用日期　　自公布之日起开始实施　　第3 其他　　根据有关确保饲料安全性以及改善质量的法律(1953年法律第35号)，由农林水产部指定牛磺酸及制定其标准、规格。

近日，欧盟委员会在其官方公报上发布法规(EU)2023/1608，对关于持久性有机污染物法规(EU)2019/1021进行修订，正式将全氟己烷磺酸和盐类及其相关物质列入欧盟持久性有机污染物法规禁用物质清单。新法规于官方公报发布后的第20天起生效。全氟己烷磺酸及其盐此前已经于2017年7月7日列入SVHC候选物质清单。现在此类物质被加入《斯德哥尔摩公约》，日后将在全球范围内淘汰。2023年3月，欧洲化学品管理局已经公布了针对超过1万种全氟或多氟烷基类物质的REACH法规限制提案，相关企业必须做好市场评估和化学品替代的准备。全氟和多氟烷基化合物由数千种物质组成，由于其含有极其稳定的碳氟键，使得此类物质具有很强的化学稳定性和表面活性、优良的热稳定性和疏水疏油性，被广泛应用于工业生产和生活消费领域。但此类物质具有蓄积性、生殖毒性、诱变毒性、发育毒性、神经毒性、免疫毒性等多种毒性，是一类具有全身多脏器毒性的环境污染物，目前各国已经在逐步管控此类化合物。

各有关单位：经研究，现对《涤棉混纺色织布》等130项拟立项国家标准项目公开征求意见，征求意见截止时间为2024年8月4日。请登录请登录标准技术司网站征求意见公示网页http://std.samr.gov.cn/gb/gbSuggestionPlan?bId=10001901，查询项目信息和反馈意见建议。2024年7月5日相关标准如下：#项目中文名称制修订截止日期1玻璃制品 玻璃容器内表面耐水侵蚀性能 用滴定法测定和分级修订2024-08-042表面活性剂 工业烷烃磺酸盐 直接两相滴定法测定烷烃单磺酸盐含量修订2024-08-043洗涤剂中无机硫酸盐含量的测定 重量法修订2024-08-044首饰 镍释放量的测定 光谱法修订2024-08-045玩具及儿童用品材料中总铅含量的测定修订2024-08-046纸、纸板和纸浆 水抽提液电导率的测定修订2024-08-047瓦楞芯（原）纸修订2024-08-048瓦楞芯纸 实验室起楞后平压强度的测定修订2024-08-049瓦楞纸板修订2024-08-0410瓦楞纸板 边压强度的测定（边缘补强法）修订2024-08-0411瓦楞纸板 厚度的测定修订2024-08-0412医用电气设备　剂量面积乘积仪修订2024-08-0413纸、纸板、纸浆及相关术语修订2024-08-0414纸、纸板和纸浆 包装、标志、运输和贮存修订2024-08-0415造纸原料和纸浆 多戊糖的测定修订2024-08-0416纸板 耐破度的测定修订2024-08-0417纸和纸板 不透明度（纸背衬）的测定（漫反射法）修订2024-08-0418纸和纸板 厚度的测定修订2024-08-0419纸和纸板 孔径的测定修订2024-08-0420纸和纸板 伸缩性的测定修订2024-08-0421纸和纸板 撕裂度的测定修订2024-08-0422纸和纸板 颜色的测定（C/2°漫反射法）修订2024-08-04

全氟辛烷磺酸类物质（PFOS）作为一种重要的全氟化表面活性剂，因其具有疏油疏水的特性，被广泛用于民用和工业产品生产的多个领域，如我们日常熟悉的一次性饭盒，食品塑料包装袋、不粘锅、纺织品、皮革、地毯、油墨行业、消防泡沫、影像材料和航空液压油等产品中都含有它。在生产和使用过程中，PFOS会释放到环境中，研究发现各种环境介质都有PFOS的存在，是最难降解的污染物之一。同时PFOS还被发现能在生物体中蓄积，并可对肝脏、神经和免疫等系统造成一定的损伤。鉴于PFOS具有POPs的这些特征，2009年，PFOS被列入《关于持久性有机污染物(POPs)的斯德哥尔摩公约》，成为受控POPs之一，PFOS污染已成为全球性的环境污染问题。下面以SN/T 2392-2009《进出口化工产品中全氟辛烷磺酸的测定液相色谱-质谱/质谱法》Detelogy提供化工产品中全氟辛烷磺酸的测定的实验方案实验流程01 石蜡样品称取试样约2g(半固体样品需加入约1g硅藻土，搅拌均匀)。放入iQSE-06智能快速溶剂萃取仪萃取池中，池内样品的上下两层均用专用滤膜保护，轻轻压实至池底部，按下面条件进行提取。提取完毕后，将提取液转移至200mL浓缩管中，置于FlexiVap-12全自动平行浓缩仪在40℃水浴中进行浓缩，用甲醇定容至20mL，取1mL溶液用0.2μm滤膜过滤，滤液供LC-MS/MS测定。02 溶剂性涂料及胶粘剂样品称取2g试样于50mL离心管中，加入30mL甲醇，用MultiVortex多样品涡旋混合器振荡提取30min，再超声提取20min。置离心机中，以4000r/min离心10min。吸取上清液于200mL浓缩管中。重复上述提取步骤，合并提取液，置于FlexiVap-12全自动平行浓缩仪在40℃水浴中进行浓缩。用甲醇定容至20mL，取1mL溶液用0.2μm滤膜过滤，滤液供LC-MS/MS测定。03 润滑油样品称取2g，于50mL离心管中，加入5mL甲醇，用MultiVortex多样品涡旋混合器混匀，置离心机中，4000r/min离心10min。上清液待净化。将C18柱固定于iSPE-864全自动智能固相萃取仪。洗脱液置于FV32Plus全自动高通量智能平行浓缩仪于40℃水浴中旋转浓缩。用甲醇定容至20mL，取1mL溶液经0.2μm滤膜过滤，滤液供LC-MS/MS测定。上述智能方案中使用到的仪器

2023年5月31日，美国食药局(FDA)公布了一般食品供应中的PFAs(全氟烷基磺酸盐)检测结果、海产品相关检测工作的进展以及检测方法改进情况，主要内容如下: 　　（1）FDA称在2 个鳕鱼和2个虾样本中检测到PFAS，在罗非鱼、鲑鱼和碎牛肉各1个样本中检测到 PFAS.FDA认为在7个样本中检测到的PFAS 暴露水平不太可能对幼儿或一般人群造战健康问题； 　　（2）对于进口自中国的给蜊罐头，因PFAS问题两家公司发布了自愿召回令，FDA正在继续对边境的有限数量的进口货物和市场上的国内产品进行检测。滤食性动物，如给蜊以及其他双壳克类软体动物(包括牡蛎、贻贝和扇贝)，比其他海产品类型有可能积累更多的环境污染物。因此，FDA正在对进口和国产双克类软体动物进行额外采样，以更好地了解商业海产品中的PFAS情况； 　　（3）FDA将采用高分辨率质谐分析方法进行检测，以测定食品中PFAS情况。

随着美国麦克仪器的市场份额的逐步壮大，美国麦克仪器已经成为行业科学研究必备仪器，日前英国哈德斯菲尔德大学教授发表了一篇题为&ldquo 用于脂化生物柴油合成中游离脂肪酸的超高交联聚苯乙烯磺酸催化剂 &rdquo 学术文章，已经被Applied Catalysis B: Environmental（115&ndash 116 (2012) 261&ndash 268）收录，在该项研究中，美国麦克仪器ASAP 2020与DVS Advantage仪器成为表征催化剂最强有力的工具，为其研究提供了最具可信度的分析结果。以下列举该文章的摘要以及链接供参考：链接：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0926337311006102标题：Hypercrosslinked polystyrene sulphonic acid catalysts for the esterification of free fatty acids in biodiesel synthesis摘要： New sulphonic acid catalysts supported on hypercrosslinked polystyrene have been studied in the esterification of oleic acid with methanol and in the rearrangement of &alpha -pinene to camphene and limonenes. The catalysts have been characterised in terms of specific surface areas and porosities, affinities for water and for cylcohexane vapours, and both concentrations and strengths of acid sites. They have been compared with conventional macroporous polystyrene sulphonic acids (Amberlysts 15 and 35) and SAC-13, a composite between Nafion and silica. The results show that the hypercrosslinked polystyrene sulphonic acids, despite exhibiting relatively low concentrations of acid sites and acid site strengths below those of Amberlysts 15 and 35, are very much more catalytically active than conventional resins in reactions such as the esterification in which high acid site strengths are not required. It is thought that this is due to the highly accessible acid sites throughout the catalyst particles. Reusability studies are reported and it appears that the temperature at which the catalyst is used is important in controlling and minimising catalyst deactivation. 美国麦克仪器公司是世界上第一家将自动表面积分析仪、压汞仪以及沉降式粒度分析仪投放市场的公司。公司主营产品为研究级全自动比表面积与孔隙度分析仪、多站比表面积与孔隙度分析仪、快速比表面积与孔隙度分析仪、流动气体法比表面分析仪、程序升温化学吸附仪、化学吸附仪、压汞仪、高压吸附气体吸附仪、蒸汽吸附仪、密度测量、颗粒技术和颗粒形态分析仪等各种材料表征仪器。 美国麦克仪器产品在1979年进入中国市场，成为中美建交后最早进入中国市场的分析仪器。在为中国用户服务30多年后，于2011年3月在上海成立了麦克默瑞提克（上海）仪器有限公司，专业为中国市场提供美国麦克仪器公司的产品。公司总部设在上海，并在北京、广州、西安分别设有办公室，并设有应用实验室提供各类仪器的演示与操作培训并提供对外做样服务，为广大用户提供完整的实验室解决方案与疑难样品的分析。

各有关单位：为贯彻《中华人民共和国环境保护法》，规范生态环境监测工作，我部组织编制了《生态遥感地面观测与验证技术导则》等四项国家生态环境标准征求意见稿，现征求各有关单位意见。标准征求意见稿及其编制说明，可登录我部网站（http://www.mee.gov.cn）“意见征集”栏目检索查阅。其他各有关单位和个人也可提出意见和建议。请于2022年1月10日前将意见建议书面反馈我部，并注明联系人及联系方式，电子文档同时发送至联系人邮箱。联系人：生态环境部监测司 曹 宇电话：（010）65646228传真：（010）65646236邮箱：zhiguanchu@mee.gov.cn地址：北京市东城区东安门大街82号邮编：100006附件：1.征求意见单位名单2.生态遥感地面观测与验证技术导则（征求意见稿）3.《生态遥感地面观测与验证技术导则（征求意见稿）》编制说明4.固定污染源废气 烟气黑度的测定 林格曼望远镜法（征求意见稿）5.《固定污染源废气 烟气黑度的测定 林格曼望远镜法（征求意见稿）》编制说明6.水质 全氟辛基磺酸和全氟辛基羧酸的测定 固相萃取/液相色谱-三重四极杆质谱法（征求意见稿）7.《水质 全氟辛基磺酸和全氟辛基羧酸的测定 固相萃取/液相色谱-三重四极杆质谱法（征求意见稿）》编制说明8.土壤和沉积物 全氟辛基磺酸和全氟辛基羧酸的测定 液相色谱-三重四极杆质谱法（征求意见稿）9.《土壤和沉积物 全氟辛基磺酸和全氟辛基羧酸的测定 液相色谱-三重四极杆质谱法（征求意见稿）》编制说明生态环境部办公厅2021年12月9日（此件社会公开）附件1征求意见单位名单生态环境部各流域海域生态环境监督管理局监测与科研中心各省、自治区、直辖市生态环境监测站（中心）新疆生产建设兵团生态环境第一监测站各环境保护重点城市生态环境监测站（中心）中国科学院生态环境研究中心中国环境科学研究院中国环境监测总站生态环境部环境发展中心生态环境部南京环境科学研究所生态环境部华南环境科学研究所国家环境分析测试中心河北环境工程学院

各有关单位：根据《中华人民共和国食品安全法》和《国家卫生健康委办公厅关于进一步加强食品安全地方标准管理工作的通知》（国卫办食品函〔2019〕556号）的规定，经吉林省食品安全专家委员会议通过，我委将废止以下食品安全地方标准,具体废止标准号及标准名称如下：DBS22/010-2013 《食品安全地方标准 面制食品中十二烷基苯磺酸钠的测定高效液相色谱-荧光检测器法》DBS22/013-2013 《食品安全地方标准 植物源性食品中α-玉米赤霉烯醇和赤霉烯酮的测定 液相色谱-质谱/质谱法》DBS22/017-2013 《食品安全地方标准 柑橘类水果及其饮料中橘红 2 号的测定高效液相色谱法》DBS22/018-2013 《食品安全地方标准 鲜(冻)畜肉中鸭源性成分的定性检测PCR 方法》DBS22/003-2012《食品安全地方标准 生牛乳中雄激素的测定气相色谱-质谱法》DBS22/004-2012 《食品安全地方标准 植物油中胆固醇的测定气相色谱-质谱法》DBS22/008-2012 《食品安全地方标准 乳与乳制品中 L-羟脯氨酸的测定》现公开征求意见，如有意见建议请于2023年9月23日前书面反馈我委。联系人：省卫生健康委员会食品安全标准与监测评估处 邢立新联系电话：0431-88906887电子邮箱：1047810177@qq.com吉林省卫生健康委员会2023年9月13日

近日，中科院长春应用化学研究所研制的“全氟磺酸离子交换膜电极的制备方法”获国家专利授权。这一发明创新了一种改进的传感器电极制备方法，是研发具有自主知识产权的电化学气体传感器核心技术的一项新突破。　　据悉，化学气体传感器以其体积小、检测速度快、准确、便携、可现场直接检测和连续检测等优点，越来越引起国内外专家学者的普遍关注，并成为竞相研发的热点项目之一。而我国电化学气体传感器研发起步较晚，一些核心技术还受制于国外，所需传感器几乎依赖进口。为此，不断强化电化学传感器核心技术的突破，尽快研发出具有我国自主知识产权的电化学气体传感器，成为我国经济建设急需解决的重要课题之一。　　长春应化所绿色化学与工程实验室化学传感器组的王玉江研究员等发明设计的“全氟磺酸离子交换膜电极的制备方法”，包括活性物质的涂载、洗涤、全氟磺酸离子交换膜的复合成型三个步骤。其在二氧化硫、一氧化碳等电化学气体传感器的组装上得以实施，证明该方法通过增强敏感电极层催化剂与电解质之间的离子传输速率，从而提高了传感器对目标气体的响应灵敏度 此外，全氟磺酸离子交换膜的复合，克服了传统电极制备过程中因为层与层间物质不相溶而使得结构松散，长时间工作易剥离脱落等缺陷，大大提高了传感器的稳定性和寿命。

结论分析工作者在药物的有关物质高效液相色谱法的方法开发和检查，应对检验过程中出现的杂质峰予以重视，以免出现误判。结果易被误认为是有关物质的峰包括溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，本次将举例说明并对这些峰的形成原因进行简单分析。根据药品注册的国际技术要求中杂质的含义，杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。有关物质是杂质的一种，主要是指有机杂质，它可能是原料药合成过程中带入的原料药前体、中间体、试剂、分解物、副产物、聚合体、异构体以及不同晶型、旋光异构的物质，也可能是制剂过程或是在贮藏、运输、使用过程中产生的降解物。有关物质的检查方法很多，主要有薄层色谱法、高效液相色谱法（HPLC法）、气相色谱法和紫外分光光度法等。其中，HPLC法由于分离效果好、专属性强、灵敏度高，在有关物质检查中最为常用。在采用HPLC法对药物进行有关物质分析时，一般要求考察最大杂质峰面积或各杂质峰面积的和，将其与对照溶液的主峰面积（主成分自身对照品法）或总峰面积（面积归一化法）比较，规定应不超过某一特定的数值。但在实际检验过程中，排除配样引进或者是柱子没冲干净这些因素外，色谱图上仍然会出现保留时间较弱的峰，易被误认为是杂质峰，从而造成结果的误判。笔者结合日常检验工作和相关文献，选取了几个具有代表性的品种，将这些易被误认为是杂质峰的峰归纳为溶剂峰、有机酸盐峰、无机酸盐峰和辅料峰，并对这些峰的形成原因进行分析，以期对药物的有关物质HPLC方法的研究和常规检查提供参考。1. 溶剂峰在HPLC法中，由于溶解对照品或供试品的溶剂和流动相在某一波长的吸光值不一样，因此产生了吸光值的变化，表现为出现溶剂峰。溶剂峰可能是正常形状的峰，也可能是倒峰，还有可能是一组奇形怪状的峰。减小该类溶剂峰最有效的方法是使用流动相作为溶剂溶解样品，这样既可以避免样品溶剂和流动相之间任何强度或黏度的不匹配，也可以减少样品分析时基线的漂移。此外，值得注意的是，在进行有关物质分析时，要等基线平稳后，再进空白溶剂。一般进样2次，计算供试品溶液的杂质峰时，溶剂峰位置的峰是不参与计算的。2. 有机酸盐峰《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020年版（二部）采用HPLC法对苯磺酸氨氯地平的有关物质Ⅱ进行控制。以甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液（取三乙胺7.0 mL，加水至1000 mL，用磷酸调节pH值至3.0±0.1）（35:15:50）为流动相，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，检测波长为237nm。标准规定：氨氯地平杂质I峰的峰面积乘以2与其他各杂质峰面积的和应不得大于对照溶液主峰面积的（0.3%）。实际检测时，氨氯地平的出峰时间为17.5min，但是在溶剂峰出峰的位置有响应较高的峰（保留时间3.0min），色谱图见下图。若将该峰判定为杂质峰，则会出现有关物质超标的情况。将苯磺酸配制成一定浓度进样后最终确定该峰为苯磺酸的峰。也有研究采用液相色谱-四级杆飞行时间质谱联用对苯磺酸的出峰予以确证。苯磺酸为一元有机酸，其pKa为0.7，在通常的流动相pH范围内，苯磺酸氨氯地平主要解离为氨氯地平阳离子（被质子化）和苯磺酸阴离子（C6H5SO3-），因此，苯磺酸氨氯地平会出现两个峰，一个是苯磺酸（保留时间较短），一个是氨氯地平。同时，研究表明，采用反相HPLC法同时测定复方感冒药中的多种成分时，对马来酸氯苯那敏色谱峰的识别易出现判断错误，将马来酸的峰误认为是马来酸氯苯那敏。马来酸为二元有机酸，其pKa分别为2.00和6.26，在通常的流动相pH范围内，马来酸氯苯那敏主要解离为氯苯那敏阳离子（被质子化）和马来酸阴离子（HOOCCH=CHCOO-），因此，马来酸氯苯那敏也会出现两个峰。在色谱系统开发过程中，一般会调节流动相pH，与目标化合物pKa相差2个单位以上，使药物全部解离或结合，这样才能准确定量。对于带有机酸根的化合物的液相检测，比如马来酸氯苯那敏、富马酸喹硫平、苯磺酸氨氯地平，在选择的流动相pH条件下，若目标化合物以离子型存在，则马来酸、苯磺酸和富马酸等有机酸也会以盐的形式存在，这些有机酸因含有共轭结构均有紫外吸收，从而在液相条件下也会出现一个色谱峰。因此，做此类物质的有关物质和含量测定时就应注意，不应将有机酸的峰误认为是杂质峰，或者是将有机酸的峰误认为是目标化合物的峰，造成结果的误判。3.无机酸盐峰《中国药品标准》采用HPLC法检测盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的有关物质。以硫酸铜D-苯丙氨酸溶液（取D-苯丙氨酸1.32g与硫酸铜1g，加水1000mL溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3.5）-甲醇（82:18）为流动相，检测波长为293nm。标准规定，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。实际分析时，在3.3min出现一个很大的峰，色谱图见下图 。经过分析，认为与盐酸稀释后进样的峰位相同，因而在计算有关物质时不应将该峰误认为是杂质峰。笔者在参与针对新版药典用的氢溴酸右美沙芬化学对照品的标化工作中，参照《中国药典》 中氢溴酸右美沙芬胶囊含量测定的方法，对氢溴酸右美沙芬进行有关物质检查，流动相为乙腈－磷酸盐缓冲液（取磷酸和三乙胺各5mL，加水至1000mL）（28:72），检测波长220nm，实际检测时发现在2.5min出了一个很大的色谱峰。为了验证该峰，用溴水稀释后直接进样分析，结果在同样位置出峰。见下图。因此，在结果判定时，应注意不要误将该峰归纳入杂质峰。类似于含有有机酸的药物，含有无机酸的药物在通常的流动相pH条件下也均会发生解离，以盐形式存在的化合物进入液相系统后会以游离碱的形式存在，盐酸和氢溴酸是强酸，也在流动相里解离形成氯离子和溴离子。在对不同水中氯离子含量的比对分析中，用1cm的石英比色皿，取一定浓度的氯化钠标准溶液作为待测液，采用紫外-可见分光光度计，扫描范围280~350nm，确定了氯离子在波长为308.7nm左右处有最大吸收。研究也验证了溴离子在200~220nm波长范围内有较强的紫外吸收。分析原因，可能是氯离子和溴离子有8电子的稳定结构而导致紫外吸收，具体原因还有待进一步分析。4.辅料峰药用辅料是指在药品制剂中经过合理的安全评价的不包括有效成分或前体的组分。例如，在配制注射剂时，可以根据药物的性质加入适宜的辅料，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、组溶剂、抑菌剂和抗氧剂等，注射剂中所用到的辅料应在标签及说明书中说明。对于在HPLC法中会出峰的辅料，在对药物进行有关物质检测时，应扣除辅料峰的影响。《中国药典》收载了利巴韦林原料及利巴韦林注射液，标准规定利巴韦林原料及其注射液中单个杂质的峰面积应不得大于对照溶液主峰面积的0.25倍（0.25%），各杂质峰面积的和应不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。研究发现，采用《中国药典》的方法检查利巴韦林注射液的有关物质时，对于加有氯化钠的利巴韦林注射液而言，氯化钠会在利巴韦林的杂质峰处同样出现吸收峰。文献报道，氯离子在200~220nm范围内有较弱的紫外吸收，而且氯离子在磺酸型阳离子交换柱上存在离子排斥，故氯化钠在色谱柱上基本不保留，对有关物质检查干扰很大，故在有关物质检测时应排除氯化钠峰的影响，或者建议企业在利巴韦林注射液的处方中标注氯化钠的量或不加氯化钠以利于检测。 同时，在对硝酸甘油片有关物质研究中，建立了液质联用法确证了色谱图中保留时间2.8min前的色谱峰为聚维酮K29/32的辅料峰，解决了硝酸甘油片质量标准中有关物质辅料峰的判定和扣除问题。在扣除辅料峰后，3批硝酸甘油片样品的有关物质结果均符合规定，为《中国药典》中硝酸甘油片质量标准修订提供了参考。 此外，《中国药典》收载的阿奇霉素分散片的有关物质检验明确规定了计算时予以扣除相对保留时间0.12之前的色谱峰为辅料峰，必要时应取辅料进行对照。研究表明，罗红霉素分散片中的辅料糖精钠的保留时间受仪器、色谱柱、流动相配比影响不大，在一定的流速范围内只根据保留时间就能很好地对其进行定性，在做有关物质检查时可以直接将其扣除。国家药典委员会药典业化函8号文对杂质峰的问题作了如下规定：“杂质峰不包括溶剂峰和确认的辅料峰，药品说明书应列出制剂中所用辅料名称”。按照理解，已被确认的辅料峰在有关物质判定时不被认为是杂质峰，可以将其扣除。但将其扣除前必须对其进行研究，以确认其确实为某种辅料峰，而非辅料中的杂质峰，如无法确认是何种辅料则无法扣除。笔者建议，在制剂的有关物质方法开发中，也可以避开辅料存在的吸收波长，同时选取主成分和各杂质的特征波长，使辅料无吸收或有较低吸收，以消除或降低辅料峰的干扰；或者更改提取溶剂，利用药用辅料和主药的溶解性差异，在充分了解辅料和主药理化性质的情况下更换提取溶剂，将辅料峰降至最低干扰，以便可以忽略不计。5. 结语药物中有关物质的研究是药物研发和质量控制的一个重要方面，贯穿于药品研究、生产和储存的整个过程。这就要求分析工作者对检验过程中出现的杂质峰予以重视，以免出现错误的结果。只有这样，才能真正使HPLC法测定有关物质的检验数据准确、可靠。

2018年中旬，长春长生的疫苗案还未彻底了结，缬沙坦原料药事件让N-二甲基亚硝胺（NDMA）又一次上了热搜。 时至今日，风波犹存，欧盟范围内对所有沙坦类药物进行审查。之后EMA通报，分别在印度药企Hetero Labs和Aurobindo Pharma生产的氯沙坦及厄贝沙坦原料药中，同样发现了含量极低的亚硝胺类化合物。美国FDA 仍在继续评估含缬沙坦的药物，并将获得的新信息持续更新「召回范围内的药物清单」和「不在召回范围内的药物清单」。 “治病”？“致病”！众所周知，药品是特殊的商品，它可以预防、治疗、诊断人的疾病。近年来，多种新药例如PD1/PD-L1免疫抑制剂的问世，让攻克癌症不再是梦想。 同时，药品的副作用及其安全性很大程度上决定其使用效果，有时不仅不能“治病”，还可能“致病”，甚至危及生命安全，所以药品生产商和监管部门对药品追溯和管理承担着不可或缺的责任。 揭开“基因毒性杂质”真面目NDMA是亚硝胺化合物的一种，而亚硝胺化合物、甲基磺酸酯、烷基-氧化偶氮等又均为常见的基因毒性杂质。基因毒性杂质（或遗传毒性杂质， Genotoxic Impurity， GTI）一般指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质，具有致癌可能或者倾向。 基因毒性杂质向来受到了严格的监控，2006年爆发甲磺酸奈非那非(维拉赛特锭)事件后，欧洲药品管理局（ EMA）随即颁布了《基因毒性杂质限度指南》，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）与美国食品与药品监督管理局（ FDA）出台了相应的法规，中国国家食品药品监督管理总局也密切跟踪国际药品质量控制技术要求，不断完善现有药典收载技术指南，包括方法学验证、药品稳定性评价指导原则以及药品基因毒性杂质评价技术指南等。 药物合成、纯化和储存运输（与包装物接触）等过程中，多个环节均有产生或有可能产生基因毒性杂质。在工艺研究中采用“避免-控制-清除(ACP)”的策略能够最大限度减少基因毒性杂质对原料药物的影响，从而快速灵敏的监测分析手段变得尤为重要。 这时候，飞飞在此！今天赛默飞借助全新一代LC-QQQ技术，让我们一起助力“解密N-二甲基亚硝胺”。 赛默飞针对药品中基因毒性杂质液质检测解决方案 飞飞芳基磺酸酯类基因毒性解决方案Thermo Scientific™ 全新液相色谱三重四极杆质谱TSQ Fortis™ 平台建立了检测8种磺酸酯类的方法（苯磺酸酯类3个、对甲苯磺酸酯类3个、1,5-戊二醇单苯磺酸酯、 1,5-戊二醇二苯磺酸酯）。本方法灵敏度高、专属性强、稳定性好，可以满足各药企对此类基因毒性杂质的检测要求，可为基因毒性杂质风险监控提供有效的技术支持。结果如下：图1. 8种芳基磺酸酯提取离子流图（点击查看大图） 图2. 部分化合物标准曲线图（点击查看大图） 可以看出实验建立了三重四极杆液质联用仪（TSQ Fortis）分析8种芳基磺酸酯类的检测方法。实验结果表明，基于Thermo Scientific™ TSQ Fortis™ 建立的检测方法不仅具有优异的灵敏度和线性范围，同时具备良好的重现性。本方法可用于芳基磺酸酯类基因毒性化合物的日常分析检测。 飞飞N-亚硝基类基因毒性解决方案Thermo Scientific™ TSQ Fortis™ 针对基因毒性物质10个N-亚硝基化合物建立了稳定灵敏的分析方法。该方法在电喷雾离子化(ESI)条件下即可进行有效检测分析，试验结果优异，该方法稳定，快速，满足日常微量基因毒性物质N-亚硝胺类化合物的分析要求。图3. 10个N-亚硝基化合物的色谱图（5ng/mL）（点击查看大图） 图4. 部分化合物标准曲线图（点击查看大图） 从上图中可以看出建立的方法灵敏，快速和稳定性，色谱峰形良好，同时具备优异的重现性，可以满足药品中日常分析N-亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。 飞飞总结语此次的应用案例就分享到这里了，不过难道只有这些？不！后续赛默飞更会带来应对基因毒性杂质的多平台解决方案，令“NDMA们” 无所遁形，敬请期待！扫描下方二维码即可获取赛默飞全行业解决方案，或关注“赛默飞色谱与质谱中国”公众号，了解更多资讯

zui近月旭科技除了产品以外，我们发布的内容也越来越受到大家的喜爱，遭到了多家公众号的自主发布，热度也颇高，我们十分“欣慰”。我们的内容能够得到大家的喜欢，真的是我们zui高兴的事情。但是其发表的内容因为水印等问题，谱图截取并不完整，影响大家的观看体验。所以小编就来以正视听，将完整的谱图，以及zui完整的杂质分离方法开发过程分享给大家，我们一起变得更强！首先来看看需要分离的三个物质的结构式：01 分析目的要求开发一种合适的分析方法，使上述3种化合物在浓度1.0mg/mL的情况下分离度大于1.50。开始方法开发之前，di一件该做的事是什么呢？当然是去了解这几个物质的性质，尽可能的得到有关这些物质的信息，这样可以为后面工作节省zui多的时间。而对这三个物质得到的信息大致如下：三种物质极性比较强，水溶性比较好，在常规C18色谱柱保留太弱，基本上与溶剂峰重叠。结构式上主要是官能团的差异，分别为-NH2，-Br，-COOH，差异性很大。综合考虑，有两种方案：一是加离子对试剂，用反相C18色谱柱增强保留，进行分离；二是使用离子交换色谱柱进行分离。首先由于个人的习惯，离子交换色谱被我直接排除（离子色谱平衡比较慢，而且离子交换色谱柱非常容易出现重现性问题）。所以本实验采用C18添加离子对试剂的方法。考虑的实验过程中需要使用离子对试剂，且流动相pH需要大范围调整（可能用到碱性流动相），所以色谱柱选择月旭Xtimate C18（4.6×250mm，5μm）色谱柱，流速：1.0mL/min，柱温30℃，检测波长220nm。02 流动相优化及测试结果图谱2.1 初步尝试流动相：0.05mol/L庚烷磺酸钠+0.05mol/L磷酸二氢钾，PH=4.60。结果：化合物3保留时间2.6min，化合物1不出峰。估计是化合物1保留太强未洗脱下来。接下来，调整pH并增加有机相的比例，来加大洗脱能力。2.2 流动相：缓冲液（1.00g辛烷磺酸钠，10mM磷酸二氢钾至500mL水中，用磷酸调pH=2.30）：甲醇=60：40。混合对照图谱如下：实验中将庚烷磺酸钠改为辛烷磺酸钠，增加有机相（甲醇）比例，结果三个物质分离良好，但是化合物1（19.9分钟）峰型太差，下一步优化化合物1的峰型。2.3 流动相：缓冲液（1.00g辛烷磺酸钠，10mM磷酸二氢钾至500mL水中，用磷酸调pH=2.30）：乙腈=80：20。化合物1图谱：基于上一次实验，将有机相甲醇变为乙腈，通过改变选择性看是否峰型会有改善。结果发现并没有任何改善，而且发现这个方法中有机相只提供洗脱能力，不提供选择性改变作用。2.4 流动相：缓冲液（缓冲液：1.00g十二烷基磺酸钠，50mM氯化铵至500mL水，用磷酸调pH=1.80）：甲醇=60：40。混合对照图谱：当时换成这个流动相的主要思路是，加十二烷基磺酸钠使保留更强，加氯化铵提高离子浓度，调pH至1.80强酸性使化合物1中-NH2官能团作用更弱，达到优化峰型的目的，但是效果很差。回头总结发现我们所有的目光都聚焦在三种物质的不同官能团上，导致越走越偏离分离的轨迹，这里，三个物质共同含有的官能团可能也是影响分离的主要因素，换了个角度后，豁然开朗了。推翻了之前的方案，将离子对试剂换为四丁基氢氧化铵，从头开始。2.5 流动相：缓冲液（4mL 10%四丁基氢氧化铵水溶液，1.36g磷酸二氢钾至500mL水中，用三乙胺调pH=9.30）：乙腈=80：20。混合对照图谱：流动相中添加三乙胺和并将pH调成9.3目的是抑制化合物1的拖尾，但是结果发现三种物质没有分开。继续优化条件将pH值降低。2.6 流动相：缓冲液（4mL 10%四丁基氢氧化铵水溶液，1.36g磷酸二氢钾至500mL水中，用三乙胺调pH=7.00）：乙腈=80：20。混合对照图谱：看到这结果是不是项目就OK了。但是既然是方法开发，方法重现性实验实验是必不可少的，需要用一根新色谱柱重现该色谱条件。结果问题就来了.....化合物1图谱：化合物1峰型一直分叉，zui终发现应该是色谱柱使用多种离子对试剂，造成色谱柱改性，新色谱柱不能重现结果。好吧，再开始。然后又是继续摸索。不得不说有时候运气也是成功的一部分，在一次流动相配置过程中，看到四丁基氢氧化铵试剂旁边还有一瓶四丁基溴化铵，突然我就冒出想法，用四丁基溴化铵试试，不知道结果会怎么样，说做就做。2.7 流动相：缓冲液（1.00g四丁基溴化铵，1.36g磷酸二氢钾，1.0mL三乙胺至500mL高纯水。用磷酸调节pH=7.10）：乙腈=80：20。混合对照图谱：03 结果结果：分离度，峰型都满足要求，完美。当然还是需要重现方法的。三根新色谱柱重现结果：zui终色谱条件：色谱柱：月旭Xtimate C18（4.6*250mm，5μm）。流动相：缓冲液（1.00g四丁基溴化铵，1.36g磷酸二氢钾，1.0mL三乙胺至500mL高纯水。用磷酸调节pH=7.10）：乙腈=80：20检测波长：220nm；柱温：30℃；流速：1mL/min；进样体积：10μL。搞定交差！04 实验小结在液相应用方法开发过程中，首先需结合需要分离的目的，确定思路，一个方法zui初的思路，是决定这个方法开发的效果，效率的zui根本因素；其次是细节，任何细节都有可能导致你实验的成功与否；zui后是运气，牛顿发现万有引力还有运气成分呢，说不定你是下一个。同时，在一个方法确定好之后，一定需要使用一根新的色谱柱来验证，因为在方法开发过程中，我们会使用到各种流动相条件，会对色谱柱一个改性，特别是使用离子对试剂的方法，否则后续的重现性问题会是一个非常头痛的事情。

仿制药一致性评价是对已经批准上市的仿制药，按照和原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。其核心是保证仿制药在质量与疗效上达到与原研药一致的水平，可以在临床上替代原研药。目前，我国生产的药品，多以仿制为主。其在我国的公共卫生体系中发挥着举足轻重的作用，是我国医疗保障制度的重要基础。因此，保证仿制药的质量安全就是保障我们的用药安全。仿制药一致性评价发展进程对仿制药进行一致性评价是根本性提升我国仿制药质量的重大举措，也是落实医药领域的供给侧改革，促进产业升级，提升国际竞争力的有效措施。2012年国务院印发的《国家药品安全“十二五”规划》和2013年国家食品药品监督管理局发布的《仿制药质量一致性评价工作方案》，要求全面提高仿制药质量，使其质量与疗效达到和原研药相同的水平。2015年之后，国务院办公厅相继印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》、《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》等一系列相关政策，开启口服固体制剂一致性评价。2017年，上市化学仿制药注射剂征求意见稿的出台，开启了注射剂一致性评价。2020.年，国家药品监督管理局正式发布《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作》。截至2021年2月，国家局共有732个品种（3643个受理文号），涉及768家生产企业。其中，已通过366个品种（1477个批准文号），涉及419家企业。其中，仿制药一致性评价过审最多的省份是江苏省，共277种。山东以通过164种排行第二，浙江以通过156种排行第三。序号省份通过数1江苏2772山东1643浙江1564广东1505四川1126河北987北京958湖南599上海5410重庆492016年发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中，明确提出2018年底需要完成的仿制药一致性评价品种目录，共298种。截止到2021年2月，过评的“289品种”有108个（491个文号），其中， 北京药品公司过审的有26个。批准文号药品名称剂型规格批准日期上市许可持有人国药准字H20010700苯磺酸氨氯地平片片剂5mg(按C20H25ClN2O5计)2018/7/24华润赛科药业有限责任公司国药准字H11020127盐酸二甲双胍片片剂0.25g2018/9/26北京四环制药有限公司国药准字H10970081盐酸特拉唑嗪片片剂2mg（以C19H25N5O4计）2018/12/28华润赛科药业有限责任公司国药准字H20066824苯磺酸氨氯地平片片剂5mg（按C20H25ClN2O5计）2019/3/4北京万生药业有限责任公司国药准字H11021518盐酸二甲双胍片片剂0.25g2019/4/15北京京丰制药集团有限公司国药准字H20041838格列美脲片片剂2mg2019/6/21北京北陆药业股份有限公司国药准字H20010567格列美脲片片剂1mg2019/6/21北京北陆药业股份有限公司国药准字H20023132富马酸比索洛尔片片剂2.5mg2019/6/21北京华素制药股份有限公司国药准字H10970082富马酸比索洛尔片片剂5mg2019/6/21北京华素制药股份有限公司国药准字H20133084盐酸帕罗西汀片片剂20mg(按C19H20FNO3计)2019/9/9北京福元医药股份有限公司国药准字H20093622蒙脱石散散剂每袋含蒙脱石3克2019/10/18北京韩美药品有限公司国药准字H20074084苯磺酸氨氯地平片片剂5mg2019/10/23乐普药业（北京）有限责任公司国药准字H20058628吲达帕胺片片剂2.5mg2019/11/11国药集团工业有限公司国药准字H20193360阿卡波糖片片剂50mg2019/12/6北京福元医药股份有限公司国药准字H11020957盐酸二甲双胍片片剂（薄膜衣）0.25g2019/12/10北京利龄恒泰药业有限公司国药准字H20058155阿奇霉素胶囊胶囊0.25g2019/12/10北京四环制药有限公司国药准字H20093355蒙脱石散散剂每袋含蒙脱石3g2019/12/13北京金城泰尔制药有限公司国药准字H19990380蒙脱石散散剂每袋含蒙脱石3g2020/2/17北京万辉双鹤药业有限责任公司国药准字H20030638缬沙坦胶囊胶囊80mg2020/4/1华润赛科药业有限责任公司国药准字H20093369苯磺酸氨氯地平片片剂5mg2020/4/15北京益民药业有限公司国药准字H10950004米非司酮片片剂0.2g2020/5/14华润紫竹药业有限公司国药准字H20061072利培酮片片剂1mg2020/7/2北京天衡药物研究院南阳天衡制药厂国药准字H20203562阿卡波糖片片剂50mg2020/11/10北京博康健基因科技有限公司国药准字H11021022硝酸甘油片片剂0.5mg2020/12/1北京益民药业有限公司国药准字H11020396阿莫西林胶囊胶囊按C16H19N3O5S计0.25g2020/12/22悦康药业集团有限公司国药准字H20184075盐酸二甲双胍片片剂0.25g2020/12/23悦康药业集团股份有限公司仿制药一致性评价技术要求参比制剂参比制剂是仿制药质量和疗效一致性评价的参照物，通常选用原研药。应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。生产工艺列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围，提供确定关键工艺步骤和参数的研究资料（灭菌/无菌工艺等）质量控制根据目标产品的质量概况（ QTPP）确立制剂的关键质量属性（ CQA），如性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、 pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质（异构体）、原料药晶型/粒度、含量等。原料药制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和相关文件。对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供原料药理化特征性（BCS分类、晶型、溶解度、颗粒分布等）与制剂生产及制剂性能相关性。辅药制定严格的内控标准。除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。可提供原料药的关键理化特性。稳定性研究包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。仿制药的稳定性应不低于参比制剂。根据稳定性研究结果，参照参比制剂确定贮藏条件。

基因毒性杂质，又称遗传毒性杂质，是指能直接或间接损伤细胞 DNA，产生致突变和致癌作用的物质。其主要来源有：- 原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂、反应副产物；- 药物在合成、储存或者制剂过程中的降解产物；- 部分药物通过激活正常细胞而产生基因毒性物质，如化疗药物顺铂等。有关基因毒性杂质的英文文献报道出现于 2006 年。近年来，对于药物研发而言，基因毒性杂质已经不再是新闻：从沙坦类药物中的叠氮化物、亚硝胺类化合物，到美罗培南中的 318BP、M9、S5，再到阿瑞匹坦中的对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸异丙酯等，人们对于特定药物品种中基因毒性杂质的研究不断深入。同时，随着 EMA，FDA 及 CFDA 对于原料药和制剂中的基因毒性杂质监管和控制法规的不断强化，目前对于基因毒性杂质的评估要求无疑正在朝着更为严格的趋势发展。安捷伦作为药物杂质分析领域全面解决方案的领导者，可提供涵盖液相、气相、液质、气质、色谱柱与方案包、计算机认证与合规软件在内的完整基因毒性杂质检测技术。在当前市场背景和法规驱动下，继 2018 年发布《安捷伦基因毒性杂质检测解决方案》后，我们持续对市场动态和用户需求以及法规升级保持高度关注，并针对常见药物基因毒性杂质分析方法进行了系统的更新与梳理，适时推出《安捷伦基因毒性杂质检测简报》。简报对于常见的基因毒性杂质类型如卤代烷烃、磺酸酯/烷基磺酸酯/芳基磺酸酯、氮亚硝胺类化合物、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯、氨基甲酸乙酯、肼类及其他近二十几类典型基因毒性杂质的分析进行了系统的方法开发，并对方案特点进行了客观详细的说明和总结，对于从事相关研究的用户来说，将是非常有助益的研究工具。访问 www.agilent.com/zh-cn/technology/yaodian，阅读安捷伦药典系列文章。[本文转自“安捷伦视界”公众号，作者为安捷伦 MKT 和 SDT 团队]关注“安捷伦视界”公众号，获取更多资讯。

8月25日，一家国际环保组织发表了24页纸的题为《“毒”隐于江——长江鱼体内有毒有害物质调查》的报告。调查报告显示，在取自长江上、中、下游不同城市的鲤鱼和鲶鱼体内，均测出了被称为“环境激素”的壬基酚和辛基酚，这两种物质可导致雌性性早熟等性发育和生殖系统问题。　　28日，记者从整篇调查报告中发现，该组织在来自重庆、武汉、南京以及马鞍山四市的野生鲤鱼与鲶鱼体内，检测出了广受国际关注的持久性有机污染物全氟辛烷磺酸，部分鱼体内还检测出了汞、铅和镉等重金属。　　样本检验：　　野生鲶鱼、鲤鱼“有毒”　　“今年1月到3月，工作人员在长江沿岸的重庆、武汉、马鞍山、南京四座城市采集长江中野生的鲤鱼与鲶鱼，所有样本都是由当地渔民提供的新鲜活江鱼。样本在收集到之后均由锡箔纸包装，冷冻避光保存，随后被运送至位于英国埃克塞特大学的研究实验室。”检验显示长江中野生的鲶鱼和鲤鱼体内都不同程度地累积了有毒有害物质，包括有机化学物质和重金属。　　记者在报告中发现，马鞍山除一条鲤鱼样本外，其他所有两类鱼样本中，均检测出含有壬基酚和辛基酚，还被检出全氟辛烷磺酸。报告中还写到，汞在所有的肌肉样本和除一条重庆鲤鱼肝脏样本外，所有样本中均被检出。所有的鲶鱼肝脏样本均被检测出含有镉，在马鞍山提供的鲶鱼样本中，部分肝脏样本被检测出含有铅，但肌肉样本中铅的含量均小于最低可测出值。　　研究发现：　　环境激素是性早熟诱因之一　　“壬基酚和辛基酚是洗涤剂、纺织产品和皮革涂饰中极为常见的化学原料，属于环境激素，即可以干扰内分泌并影响性发育水平的内分泌干扰素。全氟辛烷磺酸则被广泛用于纺织品、地毯、造纸、防水涂料等产品之中，属于持久性有机污染物”。记者在报告中了解到，被测有毒物质，均为化学用品，被大量地用于工业生产之中。　　“这些有毒有害物质在生物体内具有累积性，因而可以通过食物链进入人体，形成健康隐患。”在报告中，该组织水污染防治项目主任武毅秀介绍了这些物质的危害性，“由于这些有毒有害物质对环境和健康有巨大的负面影响，许多发达国家和地区已经将其列为禁止或限制使用的化学物质，因而其产量在这些国家已大幅减少。”　　环保专家：　　加强水质监测　　长江流域大面积水域为什么会“中毒”如此之深?长江流域现在“毒情”已到了什么程度?　　“目前，环保部门正在大力治理汞、铅和镉等重金属引发的污染问题，但是国内的法律法规还没有对壬基酚和辛基酚的生产、使用和排放进行管理，也没有对壬基酚和辛基酚的检测、排放、产量控制和质量控制及毒性设定相关规定，另外，也未对制造和使用全氟辛烷磺酸和其他全氟化合物作出规定。正是如此，导致了这些化学物质在我国肆虐‘生长’”。安徽大学生命科学院教授、博导孙庆业告诉记者，对于这些污染物包括壬基酚、辛基酚及全氟辛烷磺酸，以及水污染方面，发达国家早在多年以前，就已经开始关注并采取了相关措施防治，而我国目前监管漏洞还是很大。希望尽快加强水质监测，同时应尽快立法。　　新闻链接：　　防范环境激素，专家支招　　早在32年前，日本学者就提出了“环境激素”一词，但未引起重视。　　所谓“环境激素”，是指由于人类的生产和生活活动而释放到环境中的、影响人和动物内分泌系统的化学物质，由于它具有“类似”雌激素的作用，学术上称之为“外源性内分泌干扰物”。　　如何来防范环境激素的危害，专家给出了一些建议：比如，不要用泡沫塑料容器泡方便面，方便面容器90%是泡沫苯乙烯产品，它是一种致癌的环境激素 不要将聚氯乙烯包装食品放在微波炉中加热，因为在高温条件下，环境激素双酚A会从中渗出 对含有激素的药要慎用 食用糙米、荞麦、菠菜、萝卜等，容易使环境激素二噁英从体内排出 多饮用茶水也有助于内脏中的环境激素排出体外。

目前，全球多发全氟和多氟烷基物质（PFAS）污染，由于在环境和人体中不易降解，PFAS也被称为“永久化学物质”和“有毒定时炸弹”。PFAS俨然成为全球新晋最受关注污染物，个人如何防治PFAS所带来的影响也成为大众最关心的问题之一。据《国会山报》当地时间5日报道，美国地质调查局新发布的研究报告显示，美国至少45%的自来水中都含有有毒的全氟和多氟烷基物质（PFAS）。然而，这并非PFAS第一次出现在大众视野。据英国《卫报》5月24 日报道，两家英国环保公益机构对英国环境署公开数据进行分析后发现，英格兰 81%的河流湖泊中存在有毒的“永久性化学品”。环保人士建议，英国政府应封杀 PFAS 在化妆品、食品包装等领域的不必要使用，并制定安全标准避免出现“化学鸡尾酒效应”。此外，日本东京都政府7月5日公布，位于东京多摩地区的美军横田基地2010年至2012年间共发生3起含有机氟化合物的泡沫灭火剂泄漏事件。今年6月公布的一项血检结果显示，当地居民血液中检出较高浓度的PFAS。联络协议会的请愿书写道，很多东京都居民对PFAS的健康影响抱有不安，有必要尽早消除这种不安。横田基地“永久性化学物”PFAS在你身边无处不在资料显示，PFAS包括全氟辛烷磺酸和全氟辛酸等，广泛应用于塑料加工和制造过程，尤其是氟塑料和高性能工程塑料。由于PFAS是广泛使用的长效化学品，这类化学物质难以降解，会在环境和人体中累积，通常又被称为“永久性化学物”。PFAS可以存在于水、土壤、空气和食物，以及家庭或工作场所中的材料中，包括饮用水、废物场内或附近的土壤和水、垃圾填埋场、处置场和危险废物场、灭火泡沫、电子产品以及某些纺织品和纸张制造商、食品包装、家用产品和灰尘、个人护理产品等。并且随着时间的推移可以在人、动物和环境中积聚。美国同行评审科学研究表明，接触一定水平的PFAS可能带来孕妇生育能力下降、儿童发育延迟、癌症风险增加、身体免疫力下降、干扰人体的天然激素以及肥胖风险增加等影响。此前研究发现部分PFAS与严重健康问题有关。被多国限制使用的PFAS，究竟该如何治理？美国环保署署长迈克尔里根曾表示，“这个国家的社区长期以来一直受到PFAS污染威胁的影响。这就是为什么拜登总统发起了全政府积极应对这些有害化学物质的方法，而美国环保署正在引领前进的道路”。2022年12月，美国工业集团董事长兼首席执行官迈克•罗曼宣布 ，将退出全氟烷基和多氟烷基物质（PFAS）的生产，并努力在2025年底前停止在其产品组合中使用PFAS。今年2 月，美国环保署宣布从拜登总统的两党基础设施法中获得 2亿美元，用于解决全国饮用水中出现的污染物，并扩大饮用水中的PFAS监测。今年4月，拜登-哈里斯政府提出首个国家标准，以保护社区免受饮用水中PFAS的侵害。据生态环境部官网显示，我国今年3月1日开始施行的《重点管控新污染物清单》中，就包括全氟辛基磺酸及其盐类和全氟辛基磺酰氟（PFOS类）、全氟辛酸及其盐类和相关化合物（PFOA类）、全氟己基磺酸及其盐类和其相关化合物（PFHxS类）。而这三类污染物均已被列入《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》，除了豁免用途外，在国际上已经被禁止生产和使用。《重点管控新污染物清单》目前各国都已经开始针对PFAS产品的流出发出禁令，那么PFAS已经带来的污染又该如何有效治理？清华大学教授、中国环境科学学会POPS专委会委员邓述波曾在中国环境报采访中表示，在众多去除水中PFAS的技术中，吸附技术是其中实用性最强，也最常用的技术，可以在去除传统污染物的同时去除PFAS。但通常要去除水中PFAS，处理成本都较高。另据资料显示，反渗透和纳滤（NF）等半透膜处理工艺已被证明可有效去除PFAS，但是在处理含有PFAS的浓缩物上仍有较大问题。根据Water Research期刊最新研究，使用新技术泡沫分馏（FF）可使NF浓缩物中的PFAS去除效率达到90%。研究人员还在FF工艺中添加阳离子助表面活性剂提高了短链PFAS 94%的去除效率。其中，PFPeA的去除效率为37%，PFHxA为9%，PFBS的去除效率分别为34%。个人或可通过富含纤维的饮食降低影响那么基于PFAS的长久性危害，个人究竟该如何预防？美国肯塔基大学似乎给出了一个具有可行性的方法。其研究人员表示，富含纤维的饮食可以降低与全氟辛烷磺酸（PFOS）暴露相关的疾病风险，抵消环境污染物对健康的不利影响。据美国环境卫生科学研究今年4月发布的资料显示，肯塔基大学SRP中心的Pan Deng博士领导小组研究了不同纤维（包括菊粉和果胶，另一种可溶性纤维）对全氟辛烷磺酸诱导的小鼠肝脏和肠道健康破坏的作用。结果显示，与喂食标准饮食的小鼠相比，菊粉和果胶喂养的小鼠不太容易受到全氟辛烷磺酸暴露的代谢结果的影响，例如肝损伤和脂质积累。喂食可溶性纤维的小鼠血浆和肝脏中的全氟辛烷磺酸含量也较低，并且具有较高的基因表达，可防止全氟辛烷磺酸诱导的动脉粥样硬化或动脉壁内和动脉壁上的脂肪堆积。项目负责人Bernhard Hennig博士表示，未来还需要更多的研究来了解膳食纤维对环境损害的预防特性所涉及的确切机制。团队接下来计划进一步了解积极的生活方式改变，如健康营养和增加身体活动将如何改变与PFAS暴露相关的疾病风险机制。

离子对试剂：极性药物分析绕不开的话题 液相色谱是药物杂质含量测定和有关物质分离分析最常用的技术手段。对一个陌生的化合物，ODS反相色谱柱通常方法开发条件会选择酸性pH流动相。然而，总有些化合物，它们或含氨基、或含羧基、磺酸基团、磷酸基团，极性较强在反相色谱柱上没有保留。打开2020版《中国药典》第二部，不难发现这些品种，名称中常含有“马拉酸”、“盐酸”、“碱”、“酸”等关键词。对于这类强极性化合物的分析，药典给出的答案是：流动相中添加离子对试剂。例如丁溴东莨菪碱、贝敏伪麻的有关物质流动相条件中含有十二烷基硫酸钠；马来酸曲美布汀的流动相含有戊烷磺酸钠；盐酸头孢吡肟的流动相含有辛烷磺酸钠；叶酸、头孢美唑和对氨基水杨酸钠的流动相含有四丁基氢氧化铵。离子对试剂的添加，增强了极性化合物的保留，改善了药物与杂质的分离，是极性药物分析的杀手锏。 离子对试剂：“质谱不能承受之重” 辛烷磺酸钠和四丁基硫酸氢铵等常用离子对试剂，属于不挥发盐类，质谱响应强且信号经久不衰，持续抑制目标化合物的电离。一旦误操作进入质谱端，需要清洗整个离子通路才能恢复质谱的正常状态。常规二维液相在线除盐系统仅能去除无机盐，无法去除离子对试剂。这是因为无机盐（如磷酸盐）在二维反相色谱柱上无保留，在死时间将其切至废液从而实现在线除盐。然而离子对试剂具有较强的疏水性，在常规ODS色谱柱上强烈吸附显著拖尾，因此不能被常规二维液相系统去除。 上图是辛烷磺酸钠在ESI离子源上的响应。可生成簇离子，质谱响应强且持久，对ESI正负模式均可产生抑制。 上图是四丁基硫酸氢铵在ESI离子源正模式的响应，质谱响应强且持久。四丁基硫酸氢铵与固定相强烈作用，色谱上呈现显著拖尾。 ReDual:一款可以同时分离无机、有机、阴、阳离子的“神柱” ReDual系列色谱柱，是岛津公司最新推出的离子交换反相混合键合相色谱柱，共分为三款： ReDual™ SCX-C18 强阳离子交换+反相ReDual™ CX-C18 弱阳离子交换+反相ReDual™ AX-C18 强阴离子交换+反相 下图是采用ReDual AX-C18 (4.6 mm I. D. × 150 mm L., 5 µm，货号426-45415)分析磷酸二氢钠、四丁基硫酸氢铵和卡络磺钠混合样品的色谱图。该款色谱柱表面键合叔胺基团，在pH 2-7范围内色谱柱表面带阳离子。除疏水作用外，其对阴离子具有离子交换作用，对阳离子具有离子排斥作用。为分离极性类似的阳离子和阴离子型化合物提供了条件。下图中四丁基氨根离子峰型对称，不拖尾无残留，可以通过阀切换导入废液实现在线去除。 ReDual AX-C18色谱柱NQAD检测器同时分离无机有机阴阳离子（1：Na+ 2：四丁基氨根离子；3：H2PO3- 4：卡络磺酸根离子） 应用案例：卡络磺钠参比制剂中杂质结构鉴定 本应用采用常规中心切割二维液相系统，无需改造仪器；馏分转移过程配有紫外检测器监控，不存在检测盲区；离子对试剂的去除未使用强酸或强碱性试剂；方法耐用性好。一维使用C18反相色谱柱，流动相添加磷酸二氢钠（含四丁基硫酸氢铵，pH 3.0）；二维使用ReDual AX-C18色谱柱，在线去除四丁基硫酸氢铵和磷酸二氢钠，实现目标化合物的质谱鉴定。 卡络磺钠杂质2的质谱鉴定结果 总结岛津中国创新中心搭载的特色中心切割二维色谱杂质鉴定系统，二维使用岛津公司最新推出的ReDual™ AX-C18强阴离子交换反相混合键合相色谱柱，成功实现一维流动相中离子对试剂和无机盐的在线去除，并对卡络磺钠参比制剂中未知杂质进行了质谱鉴定。

背景8月6日，环保组织The Mind the Store campaign和Toxic-Free Future在一份研究报告指出，在麦当劳、汉堡王及温迪汉堡等快餐店的食品包装中，发现有害物质PFAS（全氟烷基和多氟烷基物质）。PFAS（全氟和多氟烷基化合物）由数千种物质组成，由于其含有极其稳定的碳氟键，使得此类物质具有很强的化学稳定性、表面活性、优良的热稳定性和疏水疏油性，被广泛的应用于工业生产和生活消费领域，常用于处理纸和纸板材料，以提高其防油和防水性能。PFOA、PFOS、PFHxA 、PFHxS等都属于PFAS。PFAS是耐高温且不易降解的化学物质，可能致癌、导致体重增加、影响儿童发育和免疫系统, 其中全氟辛酸（PFOA）被世界卫生组织定义为2B类致癌物。大多数人通过食用受污染的食物或饮料而接触到该物质。PFAS相关法规目前，美国疾病管理预防中心（CDC）已将PFAS列为广泛传播的工业污染物。《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》对短链氯化石蜡等6种类持久性有机污染物的管控要求，其中就包含了全氟辛酸（PFOA）及其盐类和相关化合物。2019年生态环境部办公厅发布关于公开征集生产、使用和替代短链氯化石蜡等6种类持久性有机污染物相关信息的通知，积极制定相关政策补足空白，保护人民的健康与安全。PFAS的检测由于PFAS的持续环境污染及其对人体的危害，需要对其进行定量分析。目前国内还没有食品或者食品接触材料中PFAS限量的要求，国家出台了一系列PFAS的检测标准。欧盟委员会在CEN-TS 15968-2010标准和中国在GB 31604.35-2016国家标准中都对此有明确的检测要求。这是目前国内已有的PFAS的一些检测标准，普遍采用液相色谱串联质谱法。GB 31604.35-2016食品安全国家标准食品接触材料及制品全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）的测定GB 5009.253-2016食品安全国家标准动物源性食品中全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）的测定SN/T 3544-2013出口食品中全氟辛酸和全氟辛烷磺酸盐的测定液相色谱-质谱/质谱法SN/T 2393-2009进出口洗涤用品和化妆品中全氟辛烷磺酸的测定液相色谱-质谱/质谱法SN/T 3694.1-2014进出口工业品中全氟烷基化合物测定第1部分：化妆品 液相色谱-串联质谱法SN/T 3694.13-2013进出口工业品中全氟烷基化合物测定第13部分：食品接触材料液相色谱-串联质谱法SN/T 4588-2016出口蔬菜、水果中多种全氟烷基化合物测定液相色谱-串联质谱法SN/T 3694.14-2013进出口工业品中全氟烷基化合物测定第14部分：塑料制品 液相色谱-串联质谱法SN/T 5222-2019蜂蜜中20种全氟烷基化合物的测定液相色谱-串联质谱法PerkinElmer根据标准要求，在三重四极杆液质联用仪上完成氟化合物的检测，为该类化合物的检测提供解决方案。食品或食品接触材料及制品中的PFOA和PFOS检测，采用甲醇作为提取溶剂，加速溶剂萃取法提取，经固相萃取柱净化，过滤膜，供三重四极杆液质联用仪检测。仪器设备快速溶剂萃取仪SP-600QSEQSightTM LC/MS/MS液质联用仪参数实验结果PFOA和PFOS标准溶液浓度为10ng/mL的提取离子流色谱图PFOA和PFOS化合物标准曲线饮用水中17种PFAS化合物的提取离子流色谱图后话洋快餐致癌物其实，洋快餐发现致癌物质已经不是第一次了。国家有关部门早就公布“丙烯酰胺”为可能致癌物质，并公布了多种含有丙烯酰胺的洋快餐油炸食品。丙烯酰胺是经高温煎炸、烘焙富含碳水化合物制成的食品中在炸制时产生的物质。更多PFAS法规、检测标准和应用报告，请扫描下方二维码获取。

风吹腊梅香，年味日渐浓。新年的脚步越来越近了，然而不和谐的音符又出现了。 1月25日，山东省市场监督管理局发布关于食品不合格情况的通告，其中某酿酒企业生产的浓香型白酒被检出甜蜜素。事实上，近一个月以来，全国已有多家酒企都曾涉及“甜蜜素”事件。佳节将至，“舌尖上的安全”再度成为公众舆论焦点。 关于甜蜜素的三问 1问：甜蜜素对人体有危害吗？2问：有危害，为什么还要添加？据悉，一是为增加甜味，酒中的甜味主要来源于粮食发酵产生的醇类，甜蜜素的甜味大概是蔗糖的30倍，而价格却仅为其三分之一。二是为掩盖生产工艺的缺陷，利用甜蜜素盖住酒中苦味，使消费者喝起来有回甘。也就是说:白酒回甘，也许是“甜蜜”陷阱 3问：国家明令禁止吗？GB2760-2014《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》明确规定，甜蜜素：配制酒中应≤0.65g/kg，其他酒类中均不得使用。重要的事情说三遍白酒中禁止添加！禁止添加！禁止添加！ 甜蜜素怎么测？ 样品前处理参照《GB 5009.97-2016 食品中环己基氨基磺酸钠的测定》标准中“第三法 液相色谱-质谱/质谱法”中试样溶液制备方法。 分析仪器岛津三重四极杆液质联用仪LCMS-8050 方法学结果 定量离子对MRM谱图（0.005 μg/mL） 采用外标法绘制环己基氨基磺酸钠标准曲线，在0.005~2 μg/mL浓度范围内，线性相关系数r大于0.999，各标准点准确度在96.6~103.7%之间。 实际样品 取某市售白酒样品（未检出甜蜜素）作为空白酒样，添加环己基氨基磺酸钠标准品溶液，制备成浓度为100μg/kg的加标样品，按照上述检测方法测定，白酒样品加标回收率在98.7~105.3%之间。除了甜蜜素,还有其它非法添加甜味剂 岛津公司已推出了《食品中非法添加物和滥用物质检测方案》，其中包括使用三重四极杆液质联用仪测定白酒中甜蜜素、糖精钠、阿斯巴甜等6种甜味剂的检测方法。 新春共饮团圆酒，举杯同祝全家福。新春佳节将至，岛津为您守护幸福年味！ 请识别二维码下载《食品中非法添加物和滥用物质检测方案》。

2023 年 5 月 11 日，欧盟根据 REACH、POP 立法和 SVHC 清单制定了限制 PFAS 在消费品中使用的法规。正在制定更大的提案以涵盖更多的物质。欧盟正在采取多项监管行动来监管消费品中的全氟烷基物质和多氟烷基物质 (PFAS)。这些有毒物质由于其持久性高，也被称为“永远的化学品”。如果没有降解能力，它们在环境中的浓度将不断增加。接触这些物质会对人类和环境产生负面影响。PFAS 被定义为任何含有至少一个完全氟化的甲基 (CF3-) 或亚甲基 (-CF2-) 碳原子且未连接任何 H/Cl/Br/I 的物质。PFAS 是一组约 10,000 种主要人造物质，在欧盟的许多应用中使用。这些应用包括纺织品、食品包装、润滑剂、制冷剂、电子、建筑等等。在欧盟，一些 PFAS 已经受到 REACH 和 POP 立法（见表 1）和 SVHC 清单的监管，而其他群体正在提议限制（见表 2）。表格1 PFAS 在欧盟受限物质组文章中的限制适用于PFOA 和 PFOA 相关物质（各种 cas 编号）总含量为 25 ppb，PFOA 相关物质为 1000 ppb2020 年 7 月 4 日PFOS（各种 CAS 编号）1 microg/m 2对于处理过的物品，总含量为 0.1%（按重量计）2010 年 8 月 25 日PFCA 和 PFCA 相关物质（各种 CAS 编号）C9-C14 PFCA 及其盐类总量为 25 ppb，或 C9-C14 PFCA 相关物质总量为 260 ppb2023 年 2 月 25 日表格2 欧盟提议限制 PFAS 组物质组文章中的限制适用于全氟己烷磺酸PFHxS 及其盐类总量为 25 ppb，或 PFHxS 相关物质总量为 1,000 ppb仍在提案中全氟己烷磺酸PFHxA 及其盐类总量为 25 ppb，或 PFHxA 相关物质总量为 1,000 ppb仍在提案中当前更大的限制提案（见表 3）将涵盖更多具有特定豁免和针对特定用途的不同生效日期的物质。仅包含以下结构元素的物质被排除在拟议限制的范围之外：-CF3-X 或 X-CF2-X'，其中 X = -OR 或 -NRR' 且 X' = 甲基 (-CH3)，亚甲基 (-CH2-)、芳族基团、羰基 (-C(O)-)、-OR''、-SR'' 或 –NR''R'''，其中 R/R'/R ''/R'''是氢(-H)、甲基(-CH3)、亚甲基(-CH2-)、芳基或羰基(-C(O)-)。表格3 更大的 PFAS 限制提案限制提案文章中的限制适用于选项1全面禁止仍在提案中，将有 18 个月的过渡期，不得减损。选项 2通过靶向 PFAS 分析测得的任何 PFAS 均为 25 ppb（聚合物 PFAS 不包括在量化中） 作为目标 PFAS 分析的总和测量的 PFAS 总和为 250 ppb，可选地预先降解前体（聚合 PFAS 不包括在量化中）PFAS 为 50 ppm（包括聚合 PFAS）如果总氟超过 50 mg F/kg，制造商、进口商或下游用户应根据要求向执法机构提供以 PFAS 或非 PFAS 含量测量的氟证明。仍在提案中，将有 18 个月的过渡期，某些用途会减损。为确保符合监管要求，相关企业应尽早熟悉这些要求，并调整其协议和手册以调查其产品中是否存在 PFAS。

1. 依据：GB/T 22388&mdash 2008 2. 原理：试样用三氯乙酸溶液-乙腈提取，经阳离子交换固相萃取柱净化后，用高效液相色谱测定，外标法定量。 3. 试剂与材料：除非另有说明，所有试剂均为分析纯，水为GB/T 6682规定的一级水。 3.1甲醇：色谱纯； 3.2乙腈：色谱纯； 3.3氨水：含量为25％～28％； 3.4三氯乙酸； 3.5柠檬酸。 3.6辛烷磺酸钠：色谱纯； 3.7甲醇水溶液：准确量取50 mL 甲醇和50 mL 水，混匀后备用； 3.8三氯乙酸溶液（1％）：准确称取10 g 三氯乙酸于1 L 容量瓶中，用水溶解并定容至刻度，混匀后备用； 3.9氨化甲醇溶液（5％）：准确量取5 mL 氨水和95 mL 甲醇，混匀后备用； 3.10离子对试剂缓冲液：准确称取2.10 g 柠檬酸和2.16 g 辛烷磺酸钠，加入约980 mL 水溶解，调节pH 至3.0 后，定容至1L 备用。 3.11三聚氰胺标准品：CAS 108-78-01，纯度大于99.0%； 3.12三聚氰胺标准储备液：准确称取100 mg（精确到0.1 mg）三聚氰胺标准品于100 mL 容量瓶中，用甲醇水溶液（3.7）溶解并定容至刻度，配制成浓度为1 mg/mL 的标准储备液，于4℃避光保存。 3.13 阳离子交换固相萃取柱：混合型阳离子交换固相萃取柱，基质为苯磺酸化的聚苯乙烯-二乙烯基苯高聚物，60 mg，3 mL，或相当者。 3.14 定性滤纸。 3.15 微孔滤膜：0.2 &mu m，有机相。 3.16 氮气：纯度大于等于99.999％ 4. 仪器和设备 4.1 高效液相色谱（HPLC）仪：配有紫外检测器或二极管阵列检测器。 4.2 分析天平：感量为0.00001 g和0.01 g。 4.3 离心机：转速不低于10000 r/min。 4.4 天津恒奥超声波提取器。HS,HU系列 4.5 天津恒奥固相萃取装置。HSE-12D 4.6 天津恒奥氮吹仪。HGC,HSC系列 4.7 天津恒奥涡旋振荡器。HMS-350 4.8 天津恒奥真空泵。HPD-25 4.9 天津恒奥精密气体稳流调节阀。 4.10 具塞塑料离心管：50 mL。 5. 样品处理 5.1 提取 称取（液态奶、奶粉、酸奶、冰淇淋和奶糖等）2 g（精确至0.01 g）试样于50 mL具塞塑料离心管中，加入15 mL三氯乙酸溶液（3.8）和5 mL乙腈，超声提取10 min，再振荡提取10 min后，以不低于10000 r/min离心30 min。上清液经三氯乙酸溶液润湿的滤纸过滤后，用三氯乙酸溶液定容至25 mL，移取5 mL滤液，加入5 mL水混匀后做待净化液。 注：若样品中脂肪含量较高，可以用三氯乙酸溶液饱和的正己烷液-液分配除脂后再用SPE柱净化。 5.2 活化 依次用3 mL 甲醇、5 mL 水活化（3.13）阳离子交换固相萃取柱。旋转固相萃取装置前的精密气体稳流调节阀使洗液流速不超过1 mL/min 5.3 上样 将5.1中的待净化液转移至固相萃取柱（5.2）中。 5.4 淋洗 依次用3 mL水和3 mL甲醇洗涤，抽至近干后， 5.5 洗脱 用6 mL氨化甲醇溶液（3.9）洗脱，用试管收集洗脱液。整个固相萃取过程流速不超过1 mL/min。5.6 浓缩 洗脱液于50℃下用氮气吹干，残留物（相当于0.4 g样品）用1 mL流动相定容，涡旋混合1 min，过微孔滤膜后，供HPLC测定。 6. 高效液相色谱测定 HPLC 参考条件 a) 色谱柱：C8柱，250 mm× 4.6 mm（i.d.），5 &mu m，或相当者； C18柱，250 mm× 4.6 mm（i.d.），5 &mu m，或相当者。 b) 流动相：C8柱，离子对试剂缓冲液（3.2.10）-乙腈（85+15，体积比），混匀。 C18柱，离子对试剂缓冲液（3.2.10）-乙腈（90+10，体积比），混匀。 c) 流速：1.0 mL/min。 d) 柱温：40℃。 e) 波长：240 nm。 f) 进样量：20 &mu L。 7. 分析 用GB/T 22388&mdash 2008标准检测方法分析，使用天津恒奥的设备测得样品的回收率结果如下： 添加水平（mg/Kg） 回收率 空白 2 116% 4 108% 6 92% 8 96% 由上表可以看出：使用天津恒奥设备处理样品，不仅可以提高分析样品的速度而且还可以得到满意的回收率。

什么是PFAS？PFAS是包含6000多种物质的一类化合物。通常被定义为含有一个或多个碳原子的脂肪族化合物，其中所有氢原子都已被氟原子取代。由于定义宽泛，众多化合物被归类为PFAS。截至2021年，《斯德哥尔摩公约》已经限制了两种PFAS化合物（全氟辛烷磺酸PFOS和全氟辛烷磺酸PFOA（图1））的使用和生产，而第三种（全氟辛烷磺酸PFHxS）预计也将受到限制而逐步淘汰。PFOA被认为“对环境和生物的影响具有持久性，生物累积性，是有毒有害的物质，因而受到高度关注。” 这也是PFAS这类化学物质开始受到关注的原因之一。图1：PFOS（左）和PFOA（右）的化学结构。PFAS由于其耐热和耐污的特点，被广泛应用于各种产品中，例如不粘锅、防水衣物，还可用于半导体和消防泡沫。因此，除了限制这些化合物在生产过程中向空气、水和土壤释放之外，监管部门还应对含有PFAS产品进行安全处置和清理。美国环保署于2021年2月发表标题为 “Low temperature thermal treatment of gas-phase fluorotelomer alcohols by calciumoxide”（使用氧化钙对气相氟代端粒醇的低温热处理）的论文，该论文重点研究中性PFAS物种氟代端粒醇，使用两种分析技术–化学电离质谱（CIMS）和热脱附（TD）联用气相色谱（GC）–质谱（MS）来监控焚烧过程中化合物的分解。该方法有效优化处理工艺，在低温条件下进行反应，可降低由于不完全分解导致PFAS化合物排放到空气中的风险。使用TD–GC–MS方法规避LC–MS方法的难点这篇论文中不仅讨论了如何避免PFAS散发到空气的解决方案，而且采用TD-GC-MS进行分析，毕竟TD-GC-MS在这类应用中并不常见。文中还解释了采集气态PFAS化合物时的一些常见误解。检测气态样品中的PFAS主要是通过LC-MS而不是GC-MS。但对于有些挥发性更强的PFAS，例如氟调聚物醇，使用LC检测的难度很大。另外采集气态化合物时使用的吸附剂（例如PUF和XAD）也难以捕集挥发性较强的化合物，因此可采用TD-GC-MS方法。该技术已经广泛用于监测空气中的有机化合物，包括超挥发物。不使用LC-MS采集气态样品的另一个优势是，可避免在色谱系统中和样品提取时使用溶剂。分析PFAS时可能引入的污染包括溶剂和采样介质。由于TD–GC–MS技术无需溶剂，因此本文并未详述溶剂的问题，但仍需要考虑其他污染源。在许多实验室中，PFAS污染可能来自于PTFE。采用LC方法分析时需要使用溶剂萃取，溶剂萃取时PTFE会从材料中被浸出，因而该方法长期被人诟病。EPA研究人员希望证实PTFE浸出不会影响研究，他们从熔炉和采样机中收集了空白样品，空白样品经过PTFE接头和传输线，以验证是否引入氟化物。使用Markes TD100-xr™ 进行分析发现，所有空白样品均不含氟化物，证明管内的PTFE接头和吸附剂适用于PFAS采样。非选择性TD采样的优势与许多PFAS检测和研究项目一样，这篇EPA论文有目标化合物。但是，研究人员指出，由于TD采样方法的非选择性，我们不仅可以查看目标化合物，还可以发现在热处理过程中会产生了哪些化合物，包括其他PFAS。PFAS碎片结果表明PFAS受到破坏后分解不完全，而那些仅针对目标化合物的检测技术则可能会忽略这些碎片。此外，使用TD方法也可以在该实验中检测其他非PFAS的挥发性有机物VOC。

p　　造纸工业一种很常见的副产品：木质磺酸盐，已被以色列理工学院科学家证明可做为锂硫电池的低成本电极材料，目前研究小组创建了一款手表锂硫电池原型，下一个工作将试着扩大原型。br//pp　　锂硫电池能量密度至少是锂离子电池的两倍之多，因此尽管可充电锂离子电池是市场当红炸子鸡，科学家还是对锂硫电池的开发产生浓厚兴趣。/pp　　可充电电池主要由两个电极、电极间的液体电解质以及隔离膜组成，锂硫电池的阴极由硫碳基质构成，阳极使用锂金属氧化物。在元素形式中，硫是不导电的，但当硫在高温下与碳结合时会变得高度导电，因此被看好应用于新型电池技术中。/pp style="text-align: center "　　img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201804/insimg/a6c903ca-7605-4ae1-b894-c58d427c5885.jpg" title="3.jpg"//pp　　然而，锂硫电池的一大挑战是硫很容易溶解到电池电解质中，导致两侧电极在循环仅仅几个周期后就恶化，尽管科学家试图使用不同形式的碳如：纳米碳管、复杂的碳泡沫等将硫稳在适当位置，但成效有限。/pp　　以色列理工学院研究团队现在找到一种简单方法，可以从单一原材料中创造出最佳的硫基阴极，他们将造纸工业的主要副产品木质磺酸盐(lignosulfonate)进行干燥处理，然后放到石英炉管(quartz tube furnace)中加热至 700℃，于高热之下驱除大部分硫气，但留下一些多硫化物(硫原子链)，可深度嵌入活性碳基质中。/pp　　研究人员重复加热过程好让适量硫嵌入碳基质中，接着将材料研磨并与惰性聚合物黏合剂混合，于铝箔上形成阴极涂层，证实可以用这种廉价、丰富的造纸衍生物质来建构锂硫电池。/pp　　目前团队设计了一款锂硫电池原型，规格为手表电池，可循环充放电约 200 次。下一步工作是扩大原型，以显著提高放电率和电池循环寿命，使电池有机会为大型数据中心供电、微电网和传统电网提供更便宜的能源存储选项。/ppbr//p

上海舜宇恒平科学仪器有限公司坚持&ldquo 品质创造信赖，创新引领发展&rdquo 的理念，致力于各类科学仪器的研发、制造和销售。针对&ldquo 三聚氰胺&rdquo 事件，上海舜宇恒平科学仪器有限公司参考国标对检测方法及配制进行优化，为您提供三聚氰胺检测包括分析方法及推荐仪器配置在内的全套解决方案。仪器与试剂： LC1600高效液相色谱仪（含UV1600紫外-可见检测器1台，P1600高压恒流泵一台）；AT-330色谱柱温箱；FA2004分析天平；TGL-16G-A离心机；三聚氰胺标准品(99%)；辛烷磺酸钠(色谱纯)；磷酸(分析纯)、乙腈(色谱纯)、纯净水(娃哈哈)。样品前处理： 称取2g酸奶样品与50ml具塞离心管中，加入乙腈：水＝50：50混合溶液15ml，充分混匀后超声提取15min。取提取液250ul，加入0.1mol/l盐酸750ul，混匀，以12000r/min离心5min，取上清液，0.22um滤膜过滤，作为HPLC测定溶液。 加标样品同法制备。色谱条件： 色谱柱：Globalsil C18 5&mu m(ID4.6mm× 250mm) 流动相：乙腈/缓冲盐=15/85（缓冲盐：10mM辛烷磺酸钠水溶液，含0.1％磷酸） 流速：1.0ml/min 波长：240nm 温度：40℃ 进样量：20&mu l实验结果： 1. 三聚氰胺标准品高效液相色谱图：图1 三聚氰胺标准品 三聚氰胺标准品浓度为0.569&mu g/ml，进样5次保留时间相对标准偏差（RSD）为0.23％，峰面积RSD为0.57％。2. 标准曲线： 配置浓度分别为0.142、0.284、0.853、1.422、7.110、14.220&mu g/mL的三聚氰胺标准溶液。将以上6种标准溶液在下述色谱条件下按浓度由低至高进样。3. 实际样品高效液相色谱图：图2 空白酸奶样品图3 加标酸奶样品 4. 检测限及定量限： 依据噪声值，按3倍信噪比，计算其理论检出限，为0.221 mg/kg；按10倍信噪比，计算其定量限，为0.738 mg/kg。5. 定性定量结果： 样品中的三聚氰胺含量为1.844ug/ml，三次测定RSD为1.37％，加样回收率为87.2％。本分析方法适用于奶制品中三聚氰胺的检测，具体内容欢迎致电021-64959872进行咨询。

半导体生产流程由晶圆制造、晶圆测试、芯片封装和封装后测试组成。所谓封装测试其实就是封装后测试,把已制造完成的半导体元件进行结构及电气功能的确认，以保证半导体元件符合系统的需求的过程称为封装后测试。对此，仪器信息网特通过公开文件了解到池州华宇电子科技有限公司年产 100 亿只高可靠性集成电路芯片先进封装测试产业化项目情况。据了解，池州华宇电子科技股份有限公司投资 15800 万元在池州市经济技术开发区凤凰大道与前程大道交叉口新建“年产 100 亿只高可靠性集成电路芯片先进封装测试产业化项目”，项目占地面积 65 亩，中心坐标为东经 117.543982°，北纬 30.705040°。建设主体工程1#厂房，配套建设办公楼、科研楼、宿舍楼等辅助工程以及储运工程、公用工程和环保工程等，购置切割机、研磨机、键合机、焊线机、编带机、成型机、镀锡设备、双轨机、塑封压机等半导体自动化设备，建设高性能高可靠性集成电路芯片封装测试生产线，形成年产 100 亿只集成电路线宽小于等于 0.8微米集成电路芯片封测能力。项目分两期建设，一期建设3条镀锡（自动）生产线，形成年产 50 亿只集成电路线宽小于等于 0.8 微米集成电路芯片封测能力；二期建设 3条镀锡（1 条挂镀）生产线，形成年产 50 亿只集成电路线宽小于等于 0.8 微米集成电路芯片封测能力。该项目配置清单和工艺流程详情如下，主要配套设备一览表主要工艺流程及产污环节：本项目主要是将待封装的芯片进行封装、镀锡、测试。本项目一期工程主体工艺流程如下。①主体工艺：项目主体生产工艺流程及产污环节图工艺流程说明：磨划片：通过研磨机将芯片磨至需要的厚度，磨片过程中用纯水冲洗，磨片完成后进行切割，切割完成后用纯水冲洗，磨划过程会产生少量废水 W1 与固废 S4； 粘片：目的是将单个的芯片固定在基材（引线框架/基板）上。该过程采用导电胶进行粘片，导电胶的成分为树脂和银粉。粘片过程会产生少量废引线基材 S1；键合：接线温度 T=120-200℃，接线时间 t=0.5-1 秒。在压力和超声波键合的共同作用下，利用高纯度的金丝或铜丝把芯片上电路的外接点和引线（框架管脚）通过引线键合的方法连接起来。该过程主要产生少量废金属 S2（废铜线等）。塑封：采用环氧树脂塑封材料将部分框架和焊线后的芯片封装，对组装件进行保护，该过程在自动塑封机内完成，主要产生少量废胶渣 S3。塑封过程中树脂熔融状态会产生有机废气 G1。激光打标：采用激光机，在相应部位打上标记。激光机在打标过程会产生有机废气 G2 和粉尘 G1。表面处理：采用电镀流水线进行无铅镀锡处理。切筋：镀锡后的元件通过引线连在一起，因此需要将引线切断，以将整条元件分割成单片。切筋后形成的单片，即为封装完成的集成电路。该过程主要产生边角料 S6。测试、检验：对封装完成的单片进行测试以及抽检。该过程产生的不合格品将返工。包装：对测试、检验合格品进行包装入库。②镀锡工艺：项目镀锡工艺流程及产污环节图工艺流程明：高温软胶（高温蒸煮槽）：电子元器件在塑封时会溢出多余的环氧树脂毛刺、飞边，故需要使用化学去毛刺溶液，在 60-100℃温度下浸泡，使毛刺或飞边溶胀、溶解、软化，以便接下来使用高压水喷射彻底去除。化学去毛刺溶液的主要成分是氢氧化钾、杂环酮类衍生物、聚乙二醇、醚类衍生物，产品浸泡后需要用水清洗，清洗时会有废水 W2-1 产生（碱性废水）。高压水去胶：通过增压系统加压自来水，使自来水压力达到 200-500kgf/cm2，用来去除已软化或松动的毛刺或飞边，产生废水 W2-2 定期处理循环利用。去氧化：去除产品表面的氧化物，使镀层与基材有良好的结合力。使用的化学品是过硫酸钠，浓度 50g/L 左右，常温使用，去氧化后需要用水清洗，清洗时会有废水W2-3 产生（酸性废水）。预浸：主要作用是镀锡前对产品进行活化，并防止污染镀锡液，使用浓度 10%的甲基磺酸，预浸后不需要清洗，没有废水产生。镀锡：通过电化学沉积的方法，在基材上覆盖一层功能性纯锡镀层，使产品具有良好的可焊性。镀锡液主要由 150g/l 的甲基磺酸、60g/L 二价锡和 50mol/L 的表面活性剂组成，温度 30-50℃，电流密度 10-30ASD。镀锡后需要用水清洗，清洗会产生废水 W2-3（酸性废水）。中和：中和镀锡残留的酸性物质，防止镀层变色、腐蚀。中和液使用碳酸钠配置，操作温度常温，中和后需要清洗，清洗会有废水 W2-1 产生（碱性废水）。超声波清洗：采用纯水机制备的纯水，进行最后的超声波清洗，清洗温度为50-70℃。干燥：工序最后对芯片进行干燥处理，干燥主要分为风干和烘干。退镀：镀锡线采用不锈钢钢带和夹子来夹持和传送产品进行镀锡，钢带和夹子上也会镀上一小部分的锡，需要对这部分锡进行剥除和回收。退镀液的主要成分为甲基磺酸（55g/L），使用小于 1.5V 的电压进行电解，使钢带和夹子上的锡剥除并重新沉积在回收钢板上。退镀后用超声波溢流水清洗，不新增清洗废水。项目退镀工艺流程项目需定期对沉锡工序使用的钢带和假片进行退锡。退锡周期约 1 次/月。 ①钢带退锡：采用电化学方法（利用甲基磺酸）在高速退锡线中使钢带上的锡转移到钢板上，与锡化生产线同步进行:钢板退锡是利用电解方法将钢板上的锡电解形成锡渣 S，退锡后利用纯水清洗：此过程将产生一定的酸性气体 G3-2 酸性气体，退锡清洗废水 W2。②夹片退锡：使利用化学方法使用电解液将夹片上的锡溶解到退锡液中，夹片退锡后利用纯水清洗。此过程将产生一定的酸性气体 G3-2 酸性气体，退锡清洗废水 W2。退锡工序产生的锡渣回用于镀锡工序。③其他产污环节本项目其他产污环节主要包括：反渗透法制纯水产生的浓水 W3，废气喷淋塔产生的废水 W4，一般性固态原辅料拆包装过程产生的废包装材料 S11，化学品使用过程产生的沾有化学品的容器 S7，污水处理站产生的污泥 S8，设备及地面定期清洗废水 W5，以及员工日常生活产生的生活污水 W6 和生活垃圾 S9，纯水制备过程会产生废反渗透膜 S10，生产过程中产生的不合格产品 S11。

咱们各类环境化验室经常回遇到氟化物的测定，氟化物的测定一般是需要依据以下几个标准：1、氟试剂分光光度法：2、离子选择电极法：3、茜素磺酸锆目视比色法：以上这三个目前还有效的标准是实验室主流的测试方法，其中蒸馏这步主要是要求仪器在加热到一定温度后保持温度，同时导入水蒸气，需要蒸馏仪温度监测稳定，在固定条件下维持水蒸气导入，仪器要耐酸碱，要有后台稳定的温度控制程序，因此需要一种符合以上要求的蒸馏仪才能满足，或者就得需要人工搭建加热台，水蒸气来源等等，麻烦，不稳定。推荐的符合此类仪器的蒸馏仪型号是SEHB-1000C型水蒸气蒸馏仪：实物图，包含了温度控制，独立水蒸气来源，自动切换通道，内置制冷水循环，同时还可以做各种类型的蒸馏实验。

p style="text-indent: 2em "不同的药物的生产工艺决定了来源各异、种类众多的杂质类型。杂质的成份复杂且含量较低，难以检测。然而，药品的安全关系到千千万万人的生命安全，必须制定严格的要求来控制药品的质量。/pp style="text-indent: 2em margin-top: 15px "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong相关政策/strong/spanbr//pp style="text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px "为控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险，span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong2020版中国药典/strong/span四部通则部分，添加了span style="color: rgb(255, 192, 0) "strong《9306 遗传毒性杂质控制指导原则》/strong/span。这个新的指导原则为药品标准制修订、上市药品安全性再评估提供参考。br//pp style="text-indent: 2em "药物杂质包括有机杂质、无机杂质以及残留溶剂等等。其中，2006年提出的基因毒性杂质是近两年关注的热门。该杂质又叫遗传毒性杂质（genotoxic impurities, GTIs），是指能引起遗传毒性的杂质。包括直接或间接损伤细胞DNA产生致突变和致癌作用的物质，也包括其他类型无致突变性杂质。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "EMEA和FDA发布了相应的指南。2007年欧洲药品局EMEA实施了关于基因毒性杂质的解决方案。2008美国FDA发布了《Guidance for industry—Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches》/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "对于未知数据的基因毒性杂质，制定了span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong相关摄入阈值TCC/strong/span（span style="color: rgb(255, 192, 0) "strongThreshold of Toxicological Concern，毒性物质限量/strong/span），也叫做毒理学关注阈值。其意义在于最大程度上保证服药的安全，使致突变的风险低于相关限度。span style="color: rgb(255, 0, 0) "strongTTC的限度为1.5 μg/d/strong/span。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 20px "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong基因毒性杂质来源与分类/strong/span/pp style="text-indent: 2em text-align: justify margin-top: 10px "基因毒性杂质可能产生的环节包括：1）新药合成；2）原料纯化；3）存储运输（与包装物接触）等。其主要来源有：原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂、反应副产物；药物在合成、储存或者制剂过程中的降解产物；部分药物通过激活正常细胞而产生基因毒性物质。常见类型有卤代烷烃、磺酸酯/烷基磺酸酯/芳基磺酸酯、氮亚硝胺类化合物、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯、双烷基硫酸酯、氨基甲酸乙酯、环氧化合物、四甲基哌啶氧化物、肼类、芳香胺、硼酸以及乙酰胺等，在列表中的种类有1,574种。这些结构在药物中就是“警示结构”。（如下图）/pp style="text-align: center margin-top: 15px "img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 505px height: 423px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/8020e615-ec50-477a-954a-243f7067ac87.jpg" title="种类.jpg" alt="种类.jpg" width="505" height="423"//pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px "化药中基因毒性杂质的案例有很多报道，比如沙坦类药物中的叠氮化物、亚硝胺类化合物，美罗培南中的318BP、M9、S5，抗艾滋药物Viracept (nelfinavir mesylate)中的甲基磺酸乙酯，以及阿瑞匹坦中的对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸异丙酯等等。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 20px "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong基因毒性作用原理/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px "根据Miller理论，基因毒性试剂是亲电试剂或者可以代谢成亲电试剂，与DNA上的亲核基团反应生造成基因毒性。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong酰基卤化物：/strong/span由于卤原子电负性较大，吸引电子，导致羰基碳非常缺电子，一旦和DNA接触，会和腺嘌呤的羰基氧发生酯化反应。二甲氨基甲酰氯和二乙氨基甲酰氯被IARC归为致癌物2A类。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong甲醛：/strong/span高活性致癌物，与DNA发生多种反应。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong卤代脂肪族类：/strong/span毒性取决于卤素的性质、数量和位置以及化合物的分子大小。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "一卤甲烷的肝脏代谢的第一步是与谷胱甘肽(GSH)结合，导致S-甲基谷胱甘肽的形成。最终可能转化为甲硫醇（有毒的代谢物）。甲醛产生也可能导致细胞损伤。甲醛来源于细胞色素P450直接氧化母体化合物或甲硫醇的代谢。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "二卤代烷烃通常通过谷胱甘肽或者细胞色素P450代谢后活化，产生遗传毒性。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "三卤代烷烃容易被P450氧化活化，产生光气，光气是一种高活性的亲电中间体。完全卤代烷烃倾向于自由基机理反应。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "四氯化碳在P450中被还原成三氯甲基自由基，该自由基和DNA之间的加合物是导致肝癌的主要原因。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong亚硝酸烷基酯亚硝酸酯：/strong/span亚硝酸酯和DNA上的氮发生酯交换反应。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strongα，β-不饱和羰基：/strong/span活泼的迈克尔受体，容易被亲核试剂进攻β碳或者羰基碳。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong醌：/strong/span亲核剂的烷基化。易于被亲核试剂进攻，可以和蛋白质上GSH、半胱氨酸烷基化。氧化还原反应。它们可以与相应的半醌自由基进行酶促(即细胞色素P450/P450还原酶)和非酶氧化还原循环，导致ROS的形成，包括超氧阴离子，过氧化氢，并最终形成羟基自由基。ROS是造成衰老和癌变的主要元凶。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong烷基化间接作用试剂：/strong/span单卤代烯烃卤代烯烃经过P450代谢后会被氧化成环氧化合物，然和和DNA反应诱导癌变。多卤代烯烃的反应更为复杂，三氯代乙烯进过P450代谢可以生成酰氯、环氧、氯代醛，这些物质均会诱导癌变。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong肼类：/strong/span该类物质通过P450中氧化酶的催化，肼被氧化成偶氮类化合物。然后反应生成一系列碳正离子、自由基等活性物质，最终导致DNA烷基化，诱导癌变。脂肪族偶氮化合物该系列化合物是肼的氧化中间体。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strongN-亚硝胺化合物：/strong/span一类非常稳定的化学致癌物。代谢得到活性烷基和大分子（DNA或者蛋白质）烷基化是产生遗传毒性和致癌性的主要原因。得到的小分子醛会进一步和DNA结合造成额外的损伤。NDMA在缬沙坦中的限度被要求限制到＜0.3 ppm。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong芳香胺：/strong/span必须代谢为反应性亲电试剂，才发挥致癌作用。对于芳香胺和酰胺，这通常涉及N-羟基芳胺和N-羟基芳酰胺的初始N-氧化。这是由细胞色素P450介导的。在通过酶的酯化作用进一步活化，形成活性亲电物种。最终造成DNA损伤。/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 20px "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong检测方案/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px "对于基因毒性杂质，只有高灵敏度、高选择性的分析方法才能为更好地选择和建立基因毒性杂质的检测方法提供重要参考。分析方法包括span style="color: rgb(255, 0, 0) "strongGC、LC、GC-MS和LC-MS法/strong/span等，还有相关的前处理技术包括span style="color: rgb(255, 0, 0) "strong顶空分析法、固相萃取法和衍生化法/strong/span等。下图所示为，不同的基因毒性杂质的检测策略。/pp style="text-align: center "span style="font-size: 14px "strong表1 /strong不同类型杂质的检测方法和前处理办法/span/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 443px height: 475px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/09a28c14-95da-4f42-8d1f-76fe5f0190fc.jpg" title="不同杂质的解决方案.png" alt="不同杂质的解决方案.png" width="443" vspace="0" height="475" border="0"//pp style="text-align: center margin-top: 20px "span style="font-size: 14px "strong表2 /strong常用分析方法的特点/span/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 461px height: 303px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/noimg/7c9ec587-73dc-4805-9637-bff9c8d74d87.gif" title="分析方法特点.gif" alt="分析方法特点.gif" width="461" height="303"//pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 525px height: 428px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/3c20ff8e-079b-469e-ba13-e1236aea38f9.jpg" title="决策树.png" alt="决策树.png" width="525" height="428"/br//pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 15px "span style="color: rgb(0, 112, 192) "strong具体解决方案【附连接】/strong/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：卤代烷）/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "【Agilent GC-MS】N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐（1,3-溴氯丙烷）br/ Intuvo 9000 气相色谱系统+5977B单四极杆质谱检测器/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：N-亚硝基二甲胺，NDMA）/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-928363.html#advant" target="_blank"【Thermo】缬沙坦及雷尼替丁/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-924963.html" target="_blank"【岛津】氯沙坦： LCMS-8050 高效液相色谱-三重四极杆质谱/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912288.html" target="_blank"【WATERS】缬沙坦——UPLC I-Class,Xevo TQ-S micro/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：环氧化物/醚）/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-911034.html" target="_blank"【Thermo】盐酸普萘洛尔：高分辨液质Q Exactive Focus+ESI和APCI/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：磺酸类、磺酸酯、氨基酯类）/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-871218.html" target="_blank"【Thermo】Triplus 300 顶空自动进样器+1300GC+ISQ-MS/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912519.html" target="_blank"【SHIMADZU】维格列汀：GCMS-TQ8050 NX/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-926017.html" target="_blank"【SHIMADZU】酸肌酸钠/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-532949.html" target="_blank"【WATERS】——Waters Xevo TQD 三重四极杆质谱：快速正负切换的模式/a/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-813258.html" target="_blank"【Gs-Tek】(毛细管柱)气相柱GSBP-INOWAX 30m-0.25mm-0.25um液体直接进样法/abr//pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：4-硝基卞醇）/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-912413.html" target="_blank"【Thermo】 TSQ 8000 Evo+Unknown Screening 插件/abr//pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：氯苯胺）/span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-822564.html" target="_self"【SHIMADZU】/aspan style="color: rgb(255, 0, 0) "br//span/pp style="text-align: justify text-indent: 2em margin-top: 10px "span style="color: rgb(255, 0, 0) "（杂质：丁酸氯甲酯和2,3-二氯苯甲醛）/spanbr//pp style="text-align: justify text-indent: 2em "a href="https://www.instrument.com.cn/application/Solution-910495.html" target="_blank"【SHIMADZU】丁酸氯维地平/a/ppbr//pp（文中图片来自文献：汪生, 杭太俊. 药物中基因毒性杂质检测策略的研究[J]. 中国新药杂志, 2019(23).）/pp style="text-align: center"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 151px height: 46px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/noimg/857572b4-04e8-4c23-8b52-b8b57dd8fb2c.gif" title="箭头分割线.gif" alt="箭头分割线.gif" width="151" height="46"//pp style="text-align: center"a href="https://www.instrument.com.cn/zt/chemmed-impurity" target="_blank"img style="max-width:100% max-height:100% " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/e377c5b6-1a94-40a2-b0ba-868cd2c52f62.jpg" title="w640h110impurity.jpg" alt="w640h110impurity.jpg"//a/ppspan style="color: rgb(255, 0, 0) "strong span style="color: rgb(0, 0, 0) " 欲了解更多”药典与化药杂质“相关内容，请点击span style="background-color: rgb(255, 192, 0) color: rgb(255, 0, 0) "图片/span进入以上专题~/span/strong/span/pp style="text-align: center margin-top: 10px "a href="https://www.instrument.com.cn/webinar/meetings/yoloChemDrug2020/" target="_blank"img style="max-width: 100% max-height: 100% width: 640px height: 110px " src="https://img1.17img.cn/17img/images/202007/uepic/ab578eb9-cc5b-4578-a6d9-26c3d27e426d.jpg" title="2020 banner.jpg" alt="2020 banner.jpg" width="640" vspace="0" height="110" border="0"//a/pp strong2020年“化药杂质研究与技术”WEBINAR【戳链接，看回放】/strongspan style="color: rgb(255, 0, 0) "strong/strong/spanbr//p

2009年7月30日，日本经济产业省、厚生劳动省、环境省发布G/TBT/N/JPN/307号通报，修订关于化学物质控制法的内阁法令。内容如下：　　根据化学物质控制法(以下称为“法案”) 第6和11条，下列化学物质的生产或进口须经授权：　　1.全氟辛烷磺酸(PFOS)及其盐类 　　2.全氟辛烷磺酰氟(PFOSF) 　　3.五氯苯 　　4.α六氯环己烷 　　5.ß 六氯环己烷 　　6.林丹(丙体六氯环己烷) 　　7.十氯酮 　　8.六溴联苯 　　9.四溴联苯醚 　　10.五溴联苯醚 　　11.六溴联苯醚 　　12.七溴联苯醚 　　根据法案第13条，下列产品如果使用了I类化学物质PFOS及其盐类、四溴联苯醚或五溴联苯醚则禁止进口：　　1.航空液压液 　　2.纱线处理剂 　　3.复合金属及半导体腐蚀剂(除高频复合半导体以外) 　　4.金属电镀 　　5.半导体防反射涂层 　　6.工业用复合磨料 　　7.灭火器灭火泡沫 　　8.杀虫剂和蚂蚁诱饵 　　9.印刷纸 　　四溴联苯醚和五溴联苯醚：　　1.涂料 　　2.粘合剂　　该通报拟于2009年10月批准，2010年4月生效。通报评议截止日期为2009年9月25日。

药物杂质标准品的选择是一致性评价工作中的重要环节，快速准确地选择合适的标准品可以为一致性评价工作节省很多时间，cato为了提高各大药企研究人员之间相互交流学习，12月21日晚，cato联合丁香园成功举办了一堂药物杂质谱和基因毒性杂质的微信公开课，共吸引了180多位药企人员参加。李雪明博士，cato技术总监，2011年获得中山大学药学院有机化学博士学位，至今已有5年药物研发相关经验，所负责的新药研发项目已成功找到有明确体内生物活性的化合物，正在进行临床前毒理研究。在加入cato之前，李博士曾任职成都先导药物开发有限公司和桂林南药股份有限公司等知名药企，深知药企工作的重点和难点。期间在oragnic letters, chemical communications等学术期刊上发表多篇研究论文，申请国内外专利6项；曾参与863、973、国家自然科学基金等重点项目的研究工作，作为主要参与人员，完成两项国家自然科学基金。 李雪明博士本次演讲主题是「药物杂质谱及基因毒性杂质介绍」，主要为各大在药物一致性评价工作任然处于迷茫的药企人员进行疑问解答。如果你错过了本次精彩的微信公开课，请不用担心，我们为你准备了完整的ppt讲义（关注“cato标准品”关注号直接下载课程讲义），现在就跟随李雪明博士一起开始观看学习吧。课后大家也结合自身情况提出了一些与药物杂质相关的问题。我们在课后选择了一些代表性的问题进行了整理，现分享给大家，相信可以为你带来一些收获。 问题一：毒性杂质问题：除常规的苯胺类，卤代烷烃类，甲磺酸酯类等，比较明显判断为毒性杂质或潜在毒性的结构，有没有其他比较直接（或者说成本较低）的方法确认物质结构是否有潜在毒性，避免遗漏。答：拿到一个结构很难一眼看出是很明确的有基因毒性的杂质，下面是两个查询方法：查询cpdb数据库，利用化合物毒性预测软件。做仿制药项目，最好的方法就是拿原研的产品制剂，原研产品中存在的杂质那一定是没有问题的。问题二：我们在申报药物时碰到的情况，中间体结构是基因毒性警示结构，而该中间体是最终产品结构的一部分，最终产品是通过了各种毒性评价，显示没有基因毒性！该中间体是否还是需要按照基因毒性杂质来控制还是直接按普通杂质来控制？答：问题中提到的杂质属于第四类：具有警示结构、与api有关、基因毒性（突变性）未知的杂质，而且api是明确没有基因毒性的，这类的杂质就按照普通杂质来控制。问题三：有一中间体，从结构看，含有羟基，后续步骤用到甲磺酰氯！因此，可能存在磺酰基类基因毒性问题！但是，该中间体的磺酸酯稳定性不好！在进行气相和质谱～质谱时分解了！因此，要说明很困难！是否能够通过该中间体磺酸酯的溶解性，反应性！（该离最后中间体还有十多步呢），说明该杂质底？还有，在该中间体前使用了甲醇，而我们控制多批次甲磺酸酯在限度以内，上述杂质是否进行这样说明就可以？还有其他办法吗？答：对于高活性物质，特别是在工艺早期引入的，后续的操作一定会把这些高活性物质给消耗掉的，一般通过对工艺的说明就可以了。问题四：大部分药物的起始原料及起始原料的中间体都含有苯胺类似物和硝基苯类似物，这些都是潜在基因毒性，该如何控制，都需要控制吗？答：硝基后面是需要转化的，氢化效率很高会转化为铵，铵后面会再进行缩合。如果是在起始物料中的基因毒性杂质，可以在其转化后一两步反应产物进行控制，并说明对该中间体进行控制可以确保api中不会超过ttc的限度。另外，潜在基因毒性这个说法是不对的，潜在基因毒性是指在潜在杂质。（mq）问题一：请问edc和其水解产物edu按照基因毒性杂质控制吗？以前申报是按基因毒性控制的。答：这个问题比较具体，需要去查一下资料。其实可以去查查有没有现在还在市场上试用的药物工艺里是用了edc的。如果有条件控制，那就不用纠结了。（叶子）问题二：所有根据工艺分析出的潜在杂质都需要合成出对照品并做全套结构确证吗？答：这样做当然是最保险的，但是成本很高。先用警示结构和文献的数据进行一个判断，再对杂质进行说明。有些拿不准的有条件就用对照品验证一下。（老豆芽）问题三：请问辅料与主成分发生反应反应生成的杂质，以及制剂中的辅料生成的杂质如何研究和控制？答：辅料与主成分发生反应生成的杂质是需要进行评估的。制剂中的辅料生成的杂质，这个是指降解杂质吗？对于目前市面上的辅料是不需要进行研究的，只有对于新的化学合成的辅料才需要。（老豆芽）问题补充：这里是指辅料的降解杂质。您说的对于目前市面上的辅料是不需要进行研究的，只有对于新的化学合成的辅料才需要的。这个有法规方面的依据吗？答：ich m7有明确的规定，我的ppt里也有，其实你可以理解成为这些辅料已经被很多公司用过多年，已经证明里面没有基因毒性杂质。（立方研究所 汪泉）问题五：对于基因毒性杂质，有些品种在ep里面有着明确的控制方案，但其限度标准与我国现行标准不同，感觉自12版药典发布以后，我国现行标准很多都比ep8.0要高出不少，请问我们如何去应对现行的申报要求下的基因毒性杂质控制策略。答：对于仿药来说，先看看参比制剂里的杂质情况，如果参比制剂的杂质都高于15版药典，那评审老师那边应该也是没有问题的。（陶海波）问题六：有个问题，就是第三象限杂质问题。杂质未知，没有方法检测？用多少种柱子，多少种方法尝试才能说明问题？没有判断方法，不能用穷尽啊？答：当然不是穷尽的，有两种明显区分的互补方法会好很多。（陶海波）：感谢李博士，用两种方法确实能够大大降低未检出的风险。答：杂质研究是一个风险评估的过程，首先要说服自己，对自己的产品有信心。（半日军拯救世界）问题七：原料药研发中所有的物料都需要进行杂质研究吗？还是只要研究关键物料的杂质即可？我一个项目中用了氯甲酸苄酯，该物料遇水分解，不够稳定，参与最后一步反应（除粗品精制外）,合成人员没有将其定为关键物料，是否需要对其进行研究？答：如果是最后一步反应使用的，那肯定是要考虑的，你可以通过数据来说明现有的合成工艺条件下，该杂质的残留量是符合限度标准的，就可以不用制订在最终的质量标准里。（晴天娃娃summer）问题八：杂质谱分析究竟是分析工艺还是分析样品呢 ？我们现在按照药典方法检测的时候，我们的工业杂质小于0.05%，工艺杂基本是未检出，如果是分析样品的话，我们认为根本不需要进行工艺杂质的杂质谱的分析。答：我认为你的申报的申报文件里最好有对工艺杂质的说明，分析这些杂质里是没有高毒性的杂质，对于微量杂质来说，常规的检测方法不能保证。今后cato也会开展更多线上及线下杂质标准品讲座，为国内药物研究人员提供相关的标准品方面的讲座指导。欢迎大家关注cato，了解更多课程资讯。