内皮素

“世界心脏日今天9月29日是世界心脏日(World Heart Day)，是由世界心脏联盟确定，旨在世界范围内宣传有关心脏健康的知识，并让公众认识到生命需要健康的心脏。在全世界范围内，心血管疾病是威胁人类健康的高危病种，其危害无年龄、身份、地域之分。在中国，每年大约有260万人死于心脑血管疾病，死亡人数位列世界第二。《中国心血管健康与疾病报告2021》指出，每5例死亡中就有2例死于心血管病。急性心肌梗死(MI)是一种常见的由突发冠状动脉血栓形成和闭塞引起的心脏急症。急性心肌梗死期间持续的缺血组织损伤导致疤痕形成，进而可能心力衰竭。心肌梗死后形成的新血管可减轻疤痕和心功能恶化。然而心肌梗塞后形成血管生成和功能适应的细胞间的相互作用仍不完全清楚。下面跟随小编来看一下德国汉诺威医学院的研究人员今年发表在《Science》上的“心脏知识”。德国汉诺威医学院Kai C. Wollert研究团队发表题为Meteorin-like promotes heart repair through endothelial KIT receptor tyrosine kinase的研究。通过对急性心肌梗死的小鼠进行生物信息学分泌组分析，发现细胞因子METRNL(Meteorin-like) 在梗死边界区内皮细胞高度表达，促进心肌梗死后的血管生成、组织修复和功能适应。使用化学交联质谱法发现，KIT（受体酪氨酸激酶）是内皮细胞中METRNL细胞表面受体。为了评估METRNL是否与KIT的细胞外结构域结合，通过微量热泳动（MST）技术，检测到KIT-ECD-Fc可结合METRNL和SCF（KIT已知配体），并且亲和力很高（Kd分别是87nM和175nM）,而不与血管内皮生长因子A(VEGFA)结合。Pull Down实验获得相同的结果。图注：MST技术和Pull Down检测KIT的胞外结构域与METRNL，SCF和VEGFA结合随后，作者检测时发现METRNL的治疗会增强心肌梗死区域边缘的毛细血管化，限制瘢痕的形成并对心脏功能具有持续有益的影响。研究结果: 作者定义了一种基于METRNL的髓系细胞和内皮细胞之间的交叉信号，METRNL通过KIT依赖的信号通路介导内皮细胞的血管生成作用促进心肌梗死后组织修复，为急性心肌梗死的治疗提供了新的药物靶点。心脏是人体最重要的器官之一，无论工作或者科研再忙碌，一定要注意休息。马上就要国庆节了，让我们一起为劳苦功高的心脏放个假吧！文献参考：Reboll, Marc R., et al. "Meteorin-like promotes heart repair through endothelial KIT receptor tyrosine kinase." Science 376.6599 (2022): 1343-1347.*文内部分图片来源自百度，侵则删。

肺动脉高压（Pulmonary ArterialHypertension，以下简称PAH）是指因由心脏输送到肺部的肺动脉末梢小动脉的内腔变窄，导致血液流动不通畅，使肺动脉压力升高，而心脏的右心房难以承受该高压的病理状态。如果患上PAH这种严重疾病，右心房将长期处于高压，导致其功能下降，造成右心功能不全。最近，新开发出一种扩张血管的药物，并且有明显的治疗效果。为了对同时服用该药物和其他药物在体内的药物代谢动力学进行研究，要求采用一种对血浆中的药物成分进行快速微量分析的方法。 本文向您介绍使用LC/MS/MS ESI-正离子模式，可有效治疗PAH的内皮素受体拮抗剂（ERA）波生坦（Bosentan）、安贝生坦（Ambrisentan）、磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂西地那非（Sildenafil）、他达那非（Tadalafil）等4种成分进行快速高灵敏度分析的示例。使用高灵敏度LC/MS/MS 法，可控制样品即血浆的量，从而快速简单地进行预处理，以提高分析作业的效率。本法分析了50μL血浆中提取的药物成分，分析时间仅用了5min。该法分析速度快、灵敏度高，适合于血浆药物的药代动力学研究。 岛津三重四极杆LC/MS/MS 了解详情，敬请点击《使用三重四极杆LC/MS/MS 快速高灵敏度测定血浆中的药物成分》 关于岛津 岛津企业管理（中国）有限公司是（株）岛津制作所于1999年100%出资，在中国设立的现地法人公司，在中国全境拥有13个分公司，事业规模不断扩大。其下设有北京、上海、广州、沈阳、成都分析中心，并拥有覆盖全国30个省的销售代理商网络以及60多个技术服务站，已构筑起为广大用户提供良好服务的完整体系。本公司以“为了人类和地球的健康”为经营理念，始终致力于为用户提供更加先进的产品和更加满意的服务，为中国社会的进步贡献力量。 更多信息请关注岛津公司网站www.shimadzu.com.cn/an/ 。 岛津官方微博地址http://weibo.com/chinashimadzu。岛津微信平台

日前，来自新加坡国立癌症中心、杜克-新加坡国立大学医学研究生院等机构的科学家们组成的一个研究小组，在对胆管癌分子基础的了解上取得了重大的突破性进展。研究人员采用先进的DNA测序技术绘制出了胆管癌中遭受破坏的人类基因完整目录。该研究小组的研究发现有可能促成胆管癌新疗法，并阐明癌症研究中的一些最古老的问题。这项研究工作发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。胆管癌是一种罕见但却高致命性的肝癌类型，是由于肝脏中负责将胆汁排放进入肠道的胆管失控性生长所致。在大多数国家，胆管癌被视作是一种罕见的癌症，而在泰国东北部及邻近的老挝等一些国家胆管癌的发病率正在不断上升，患者易受到肝吸虫感染是导致胆管癌在这一区域广泛存在的原因。其他的一些胆管癌潜在原因还包括胆管炎、先天性囊肿、肝炎以及肝结石。由于这一疾病不可治愈，5年生存率为5%，诊断患胆管癌的患者预后极差。潜在治疗新途径通过研究来自新加坡、泰国和罗马尼亚的胆管癌，该研究小组确定了几个基因反复遭受破坏导致了胆管癌形成。重要的是，这些基因控制的细胞信号通路为胆管癌提供了一些新的潜在治疗途径。其中一个叫做BAP1参与了DNA解包装，目前有一些靶向这一过程的药物，称之为染色质修饰药物正在研发当中。Teh Bin Tean教授说：&ldquo 尽管还需要开展进一步的研究，这或许为鉴别哪些胆管癌患者有可能从染色质修饰药物中受益铺平了道路。&rdquo 研究结果还增进了我们对于癌症形成机制的基本认识。Steve Rozen教授说：&ldquo 在癌症研究中一个了解甚少的问题是，将不同的致癌物施加于相同的癌症类型是否会引起同样的基因组遭到破坏，或是不同的致癌物会导致不同类型的基因遭到破坏。&rdquo 研究小组认为可以利用胆管癌来解答这些问题，因为这些癌症在世界的不同地区是由接触不同的致癌物所引起。他们发现尽管来自泰国、新加坡和罗马尼亚的胆管癌在传统显微镜下看起来非常相似，但事实上在分子水平上它们极其的不同。这提供了第一个关键的证据表明，不同类型的致癌物接触尽管作用于相同的组织类型，却与不同的基因组破坏有关。这些研究发现也具有实际应用意义。Patrick Tan教授说：&ldquo 基于这些研究结果，调查患者的癌症以及检测遭受破坏的基因类型，有可能能够推断出致癌的原因。&rdquo 这样的信息对于癌症预防工作具有重要的影响。这一新加坡研究小组针对亚洲流行的癌症展开基因组分析，发表了一系列备受瞩目的研究论文。这篇新论文是最近期的一项研究成果。在今年8月，该研究小组还报告称在台湾流行的一种特殊的尿道癌，是由于存在于某些草药中的一种致癌物所引起。{试剂酶联网：www.shjgogo.com} ELISA试剂盒相关产品推荐：大鼠孕激素/孕酮(PROG)ELISA试剂盒 Rat Progesterone,PROG ELISA试剂盒大鼠雌激素(E)ELISA试剂盒 Rat estrogen,E ELISA试剂盒大鼠血管内皮细胞粘附分子1(VCAM-1/CD106)ELISA试剂盒 Rat Vascuolar cell adhesion molecule 1,VCAM-1 ELISA试剂盒大鼠白介素8(IL-8/CXCL8)ELISA试剂盒 Rat Interleukin 8,IL-8 ELISA试剂盒大鼠脂联素(ADP)ELISA试剂盒 Rat adiponectin,ADP ELISA试剂盒大鼠游离&beta 绒毛膜促性腺激素(f-&beta CG)ELISA试剂盒 Rat free chorionic gonadotropin,f-&beta CG ELISA试剂盒大鼠醛固酮(ALD)ELISA试剂盒 rat aldosterone,ALD ELISA试剂盒大鼠去甲肾上腺素(NA)ELISA试剂盒 rat Noradrenaline,NA ELISA试剂盒大鼠前列腺素F(PGF)ELISA试剂盒 rat Prostaglandin F,PG-F ELISA试剂盒大鼠前列腺素E1(PGE1)ELISA试剂盒 rat Prostaglandin E1,PG-E1 ELISA试剂盒大鼠皮质酮/肾上腺酮(CORT)ELISA试剂盒 rat Corticosterone,CORT ELISA试剂盒大鼠内皮素1(ET-1)ELISA试剂盒 rat Endothelin 1,ET-1 ELISA试剂盒大鼠血管舒缓激肽(BK)ELISA试剂盒 Rat bradykinin,BK ELISA试剂盒大鼠抵抗素(Resistin)ELISA试剂盒 rat Resistin ELISA试剂盒大鼠催乳素(PRL)ELISA试剂盒 rat prolactin,PRL 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1月5日，诺华宣布达成收购信瑞诺医药的协议，信瑞诺医药整体并入诺华中国。这也是诺华首次对中国生物技术公司发起的正式收购。诺华公司中国区总裁兼董事总经理张颖表示："此项协议的达成与诺华的战略完全契合，即聚焦四大核心治疗领域的创新药物，包括心血管、肾脏及代谢，免疫，神经科学和肿瘤。中国有大量肾病患者，不少患者病情发展迅速，而面临的治疗选择却很有限。在整合之后，诺华将凭借成熟的药品开发和商业化经验，加快信瑞诺医药在研产品线的商业化上市，为有需要的肾病患者改善健康、延长生命。”据悉，信瑞诺医药是Chinook与数家生命科学投资者共同合资设立的一家专注于肾脏疾病及相关治疗领域的临床阶段中国生物技术公司，成立于2021年。其核心资产包括两款处于临床开发阶段的药物，即Atrasentan及Zigakibart（BION-1301），均用于治疗IgA肾病。诺华于2023年8月收购了Chinook，因而持有该合资公司的部分股权。信瑞诺医药拥有这两项资产在中国和亚洲其他地区的独家开发和商业化的权利。其中，Atrasentan为口服选择性内皮素受体(ETA)拮抗剂，正在进行临床III期开发。据悉，其在36周期中分析中展现出具有统计学意义和临床意义的蛋白尿降低，成功达到了其3期研究的主要终点。据相关文献介绍，慢性肾脏病在中国成年人口中的患病率高达10.8%，有近1.2亿患者。其中，IgA肾病是最常见的肾小球肾炎，且亚洲人群患病率明显高于欧美人群。我国目前确诊的IgA肾病的患者估计约在百万。目前，患者主要通过常规的肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂以及皮质类固醇或免疫抑制剂进行治疗，然而效果并不理想。大量患者在确诊后的 10至20 年内仍会发展为终末期肾病（ESRD），需要进行透析或肾移植。目前，针对IgA肾病的治疗，中国仍有着巨大的尚未满足的临床需求。关于诺华诺华是一家专注于创新药物的公司。我们时刻努力，创想医药未来，改善人们生活质量，延长人类寿命，从而在患者、医疗专业人士和社会面对严重疾病挑战时为其赋能。2022年，我们的药物惠及全球超过2.5亿人。关于诺华中国诺华是一家专注于创新药物的公司。公司中文名取意“承诺中华”，即通过不断创新的产品和服务，提高中国人民的健康水平和生活质量。自1987年以来，诺华已有约100款创新药物及新适应症在华获批。

其中一款化妆品汞超标6万倍 (央视截频图）化妆品美白成分都有啥用●果酸有效性：75%美白产品中只允许使用3%以下低浓度的果酸；中等浓度的果酸用来祛斑；20%以上高浓度的果酸只能在专业人员的指导下用来换肤。安全性：40%使用果酸后皮肤会变得对紫外线更加敏感。●曲酸有效性：85%能够有效抑制酪氨酸酶的活性，效果最明显。安全性：50%含有一定毒性，因而没有在市场上完全普及开来。●桑树提取物有效性：70%是由法国人开发出来的最新的美白成分。安全性：70%作用温和有效，自然美白。●芦荟有效性：60%可以减轻由紫外线刺激而带来的皮肤黑化。安全性：80%可保湿、防晒、祛斑、除皱、美白、防衰老、护发。●熊果苷有效性：75%可以有效减少黑色素的形成。安全性：80%安全性比较高。●维生素C有效性：80%可将深色的黑色素还原成为浅色的黑色素，并抑制中间体生成黑色素。安全性：85%安全性很好，但稳定性很差，会很快地失去活性。●内皮素拮抗剂有效性：65%可以和黑色素细胞膜的受体结合，使内皮素失去作用。安全性：未知安全性尚有待验证。美白祛斑一直是不少爱美女士的追求目标，因此市场上的美白祛斑类的化妆品也就成了热门商品。但是不少追求美白的女士们可能不知道，一些美白祛斑类的化妆品，在让皮肤变得更加白皙的同时，还隐藏着安全隐患，甚至可能对使用者造成严重的伤害。昨日，央视《每周质量报告》播出一期节目：美白的风险，节目曝光了美白化妆品汞超标数万倍，导致消费者汞中毒引发肾病的案例。为何出现全身浮肿？汞中毒致肾病综合征从去年10月到现在，山西的王女士就一直在为自己莫名其妙生的一场大病担心不已，虽然经过了几个月的治疗，目前王女士的病情已经基本得到了控制，但是和生病之前相比，她的身体还是虚弱了很多。要想了解王女士这段痛苦的经历，还得从2011年10月说起。当时身体一直比较健康的王女士突然觉得眼睛和脸部出现了浮肿，不久，这样的浮肿就蔓延到了全身。痛苦万分的王女士先后到当地的多家医院进行了检查，医生给出的诊断结论，让她大吃了一惊：肾病综合征。为了找到患病原因，也为了得到更好的治疗，王女士随即到北京寻求帮助，到了北京之后，王女士病情加重，情况愈加危急。虽然在医生的精心治疗之下，王女士脱离了生命危险，但是患病原因却没有找到。在医生指点下，王女士来到了解放军307医院做进一步的检查，这次检查终于找到了致病元凶。经过检测，王女士的血液中汞的含量达到了36纳克/毫升，尿液中汞的含量超过了54纳克/毫升，都超出了正常标准的十几倍，因此医生确认王女士的肾病综合征是由汞中毒导致的。什么导致汞中毒？美白化妆品是真凶汞，俗称水银，是一种液体金属，汞及其化合物可通过呼吸道、皮肤或消化道等不同途径侵入人体，过量侵入可诱发汞中毒。是什么原因造成了王女士的汞中毒呢？在对王女士的生活习惯进行分析后，医生将怀疑的重点锁定在了王女士使用的美白化妆品上。被确诊为汞中毒引发的肾病综合征之前，王女士陆续在当地的一家化妆品商店购买了两套美白化妆品，分别标称为“韦医生大清药王”牌和“韦医生古韵”牌美白套装化妆品。这两种美白化妆品真的会是罪魁祸首吗？为了解开谜团，王女士将这两种化妆品先后送到多家检验机构进行了检测，最终发现检测结果大同小异，这两种美白化妆品中汞的含量都大幅超出了国家标准。经山西省产品质量监督检验所检测，这款标称为“古韵强力祛印消斑霜”的产品，汞含量为39453毫克/千克，按照国家标准，化妆品中汞含量不得超过1毫克/千克，这款产品的汞含量超标近4万倍；而另外一款标称为“蓉贵妃美白祛斑晚霜”的产品，汞含量为64117毫克/千克，超标6万多倍。经过医生的分析和法定机构的检测，最终确认导致王女士肾病综合征的原因是汞中毒，而导致王女士汞中毒的原因正是她所使用的美白化妆品。类似的情况有多少？化妆品致汞中毒不断增多无独有偶，和王女士的经历类似，北京的孙女士也是在使用了美白化妆品之后，出现了汞中毒的症状。医生在分析了孙女士的情况后也怀疑，造成她汞中毒的原因很可能是，她从北京一家名叫雅滋曼的美容院购买的美白化妆品。为了讨一个说法，孙女士多次找到这家美容院协商，但是都没有得到满意的答复。无奈之下孙女士将雅滋曼美容院告上了法庭，法院将孙女士使用的这种美白化妆品送到了检测机构进行了检测，结果发现这种美白化妆品的汞含量达到了66928毫克/千克，超标6万多倍。孙女士还告诉记者，和她一起购买并使用了这种美白化妆品的还有十几个人，而她们在使用了这些产品之后也不同程度的出现了血汞含量超标，甚至是汞中毒的情况。经过对北京部分医院和医生的调查采访记者得知，近年来由于美白化妆品导致的汞中毒呈现出上升趋势，而且美白化妆品已经成为汞中毒的最主要诱因之一。汞中毒有些啥危害？严重时会引发肾病可致死专家告诉记者，除了造成对肾脏的损伤之外，汞中毒还可给受害者带来身体上、精神上和经济上的多种损害。记者在调查中也注意到，受害者因为使用不合格的美白化妆品造成损失之后，要想维护自身的合法权益并不是一件容易的事情。医学专家指出，汞中毒除了会对人体的肾脏造成伤害，从而导致肾病综合征等疾病之外，还可能对神经系统造成严重的伤害。此外，由于目前汞超标的美白化妆品成为了导致汞中毒的重要原因，因此汞中毒的受害者多数都是女性，而如果女性在孕产过程中出现汞中毒，那么还可能对胎儿造成无法估量的影响。从她怀孕，到一个胎儿的正常生育，到一个胎儿的哺乳，整个过程，汞都可以直接伤害到她的子代，她的胎儿，她的幼儿。与此同时，专家还强调，汞中毒引发的肾病如果得不到及时治疗，可能造成更严重的健康危害，甚至可能导致死亡。受害者经济损失多大？前前后后花费达20多万“医疗费就花了7万多了，完了后还有复查费、保健费，而且每年还得去复查。前前后后的花费，加起来总共也得20多万吧。”王女士将自己的遭遇投诉到了当地的工商部门，工商部门也对销售不合格美白化妆品的商店进行了查处，目前整个事件的调查还在进行当中，但是王女士的经济损失到底该由谁来弥补还是一个未知数。而北京的孙女士已经将销售这种汞超标美白化妆品的美容院告上了法院，目前案件还在审理过程中，她的经济损失到底能不能得到补偿也还没有结果。专业人士提醒消费者，在遇到这样的情况之后，有多种渠道可以维护合法权益。根据我国消费者权益保护法规定，化妆品侵权纠纷案件一旦发生，可以有五种途径来解决：消费者可以选择自行与经营者协商，私下沟通解决；可以选择向消费者协会投诉，要求消费者协会调解；可以选择到行政机构申诉，或者依据和经营者签订的仲裁协议要求仲裁解决，也可以向法院起诉。消费者应该如何维权？建议借鉴食品安全法严惩虽然有多种渠道可以采取，但是无论是向消协或者行政部门投诉，还是向法院起诉，都需要由消费者提供材料并举证。而这对于很多消费者来说，提供有说服力的证据却是比较困难的，也就是说消费者如果不注意留存相关票据等证据的话，一旦遇到纠纷需要维权的时候，就会增加维权的难度。法律专家认为，由于有质量安全问题的化妆品可能给使用者造成多种健康危害，也可能会给受害者造成较大的经济损失，因此按照一般商品的质量问题去惩处显然会造成惩罚力度不足，威慑力不够，对消费者损失弥补不充分地情况。针对这样的情况，法律专家建议，一方面简化化妆品质量问题的投诉和起诉程序，另一方面针对化妆品质量问题引起的侵权行为，应该借鉴《食品安全法》中假一赔十的规定，引入惩罚性赔偿条款，从而更好地保护消费者的权益。相关链接调查报告显示：112个美白化妆品汞超标上月中旬，多家民间环保组织发布了《美白祛斑化妆品重金属含量调查报告》，在北京、上海、东莞等10城市抽检的产品中，有112个汞含量超标，占所有抽检产品数量的23%，其中一款名为“颜茹雪雪肌净白嫩肤晚霜”的产品，汞含量高达43988ppm，超标达4万倍。另有近10%的产品砷或铅含量超标。报告抽查的产品大多为国内品牌，而出问题的产品则包括“天下无斑美白祛斑日霜”、“露兰姬娜特效祛斑晚霜”、“美肤堂中草药养肤疗斑七天白美颜晚霜”等，而且网购也成为重灾区，这些产品通过网上的渠道销售至全国各地。本组稿件综合央视、羊城晚报贴心提示减轻化妆品损害六招★要认真查看化妆品的标识和生产日期；★要学会识别劣质化妆品的各种方法；★使用前可先做皮肤斑贴试验；★化妆也要有“星期天”休息日；★不要在脸部同时使用三种以上的产品；★临睡前要及时彻底卸妆，清洁皮肤。

清道夫受体是在研究巨噬细胞转变成泡沫细胞的机制时才发现，其功能还不完全清楚。乙酰化LDL以及其他修饰的LDI可以通过清道夫受体被巨噬细胞摄取，导致巨噬细胞内脂类大量堆积。尽管注射125Ⅰ-乙酰化LDL等可以迅速在巨噬细胞内出现，但没有证据表明体内也存在这些修饰的LDL。细胞外液也没有能使LDL乙酰化的乙酰CoA。血小板以及巨噬细胞在氧化花生四烯酸时释出丙二醛，丙二醛LDL可以与清道夫受体结合。虽然体外修饰所需丙二醛浓度较高，体内可能无足够的丙二醛，但在血管壁局部，尤其有血小板形成血栓时，有可能生成足够的丙二醛以修饰LDL。 近年来，大量实验证明LDL可以被巨噬细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞氧化形成氧化LDL。氧化LDL可以通过清道夫受体被巨噬细胞摄取，形成泡沫细胞。氧化LDL还能够吸引血液单核细胞黏附于血管壁，对内皮细胞产生毒性效应，促使粥样斑块的形成。这些研究无疑阐明了巨噬细胞清道夫受体在粥样斑块形成机制中的重要作用。 另一方面，巨噬细胞通过清道夫受体可清除细胞外液中的修饰LDL，尤其是氧化LDL，是机体的防御功能之一。电镜观察到由血液单核细胞进入血管壁后衍生的巨噬细胞可以重新回到血管内，以清除过量的脂蛋白的过程，这也是清道夫受体的生理功能。当进入血管壁的脂蛋白过多，超过了巨噬细胞的处理能力，或氧化LDL抑制了巨噬细胞再回到血流时，就会形成泡沫细胞。 细菌内毒素为一种脂多糖，也是清道夫受体的配体。肝脏的清道夫受体可以摄取、清除内毒素，防止发生内毒素血症。粉尘工作者吸入的青石棉（crocidolite）也是清道夫受体的配体，可由清道夫受体结合清除，这也是机体的防御措施之一。 目前认为，清道夫受体结合LPS是参与宿主对LPS的清除作用，无激活效应。但具体的过程仍有待进一步阐明。

【详细说明】：促肾上腺皮质激素ACTH(18-39)抗体【浓 度】：1mg/1ml 抗体来源【宿 主】：兔源、鼠源、其他 克隆：单克隆抗体、多克隆抗体【适 用】：Human, Mouse, Rat, Chicken, Dog, Pig, Cow, Horse, Sheep, Monkey, others。 抗体类型：一抗 研究领域:细胞生物、神经生物学等 【性 状】：促肾上腺皮质激素ACTH(18-39)抗体冻干粉或液体【相关标记】：FITC、Gold 、HRP、PE PE-Cy3、PE-CY5、PE-CY5.5 、PE-CY7 、RBITC 、 Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488 、 Alexa Fluor 555 、Alexa Fluor 647、AP 、APC 、Biotin 、Cy3 、Cy5 、Cy5.5 、Cy7 。【储 存 液】： Preservative: 15mM Sodium Azide, Constituents: 1% BSA, 0.01M PBS, pH 7.4 or PBS with 0.1% sodium azide and 50% glycerol pH 7.3. -20oC, Avoid freeze / thaw cycles.【产品应用】 ：Immunohistochemistry （IHC）, Flow Cytometry （FACS） , Western Blotting （WB） , ELISA , Immunohistochemistry , Immunohistochemistry （Paraffin-embedded Sections） （IHC （p）） , Immunoprecipitation （IP） , Immunocytochemistry （ICC） ，Immunofluorescence （IF）等。促肾上腺皮质激素ACTH(18-39)抗体ADCY8 腺苷酸环化酶8抗体 （1）IgG ：血清中含量最高，因此是最重要的抗感染分子，包括抗菌、抗病毒、抗毒素等。 IgG 还能激活补体，结合并增强巨噬细胞的吞噬功能（调理作用和 ADCC 效应），穿过胎盘，保护胎儿及新生婴儿免受感染。 （2）IgA ：分单体和双体两种。前者存在血清中，后者存在于黏膜表面及分泌液中，是黏膜局部抗感染的重要因素。（3）IgM ：是分子量最大，体内受感染后最早产生的抗体，具有很强的激活补体和调理作用，因此是重要的抗感染因子，且常用于诊断早期感染。　 （4）IgD ：主要存在于成熟 B 细胞表面，是 B 细胞识别抗原的受体。 （5）IgE ：血清中含量最少的抗体，某些过敏性体质的人血清中可检测到，参与介导 I 型超敏反应和抗寄生虫感染。促肾上腺皮质激素ACTH(18-39)抗体现货促销中，为您推荐相关优质检测抗体：Anti-Leptin receptor（long） 瘦素受体抗体（长） Anti-Leptin receptor（long） 瘦素受体抗体（长） Anti-Lgr5/GPR49 肠上皮干细胞蛋白抗体 Anti-LH (Mouse Anti-Human Luteinizing Hormone Monoclonal Antibody) 鼠抗人促黄体生成素抗体 Anti-L-HDC (L-Histidine decarboxylase) L-组氨酸脱羧酶抗体 hu, mo, rat, bov, dog, pig, chi Anti-LHRH/GNRH （luteinizing hormone-releasing hormone） 黄体激素释放激素抗体/促性腺激素释放激素抗体 Anti-LIF (leukemia inhibitory factor) 白血病抑制因子抗体 Anti-Lingo-1 Nogo受体作用蛋白抗体 Anti-Livin （Inhibitors of apoptosis proterins Livin） 一种新的凋亡抑制蛋白抗体 anti-LFABP/FABP-1(Liver Fatty acid binding protein) 肝脏型脂肪酸结合蛋白抗体 anti-LFABP/FABP-1(Liver Fatty acid binding protein) 肝脏型脂肪酸结合蛋白抗体 Anti-LN (laminin) 层粘连蛋白抗体 Anti-Lpin1 protein Lpin1 抗体 Anti-Lpin1 protein Lpin1 抗体 Anti-LRP/MVP (Lung resistance related protein) 肺耐药相关蛋白抗体 Anti-LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) 帕金森氏病致病基因/神经系统新功能基因抗体 Anti-Lumbrokinase 抗蚯蚓纤溶酶抗体/抗蚓激酶抗体 Anti-Lysozyme 溶菌酶抗体 anti-LYVE-1（lymphalic vessel endotheilial hyaluronan receptor 1） 淋巴管内皮透明质酸受体抗体 Anti-M2-PK （ pyruvate Kinase M2） 丙酮酸激酶-M2抗体 Anti-M2-PK （pyruvate Kinase M2） 丙酮酸激酶-M2（小鼠来源抗体） Anti-Integrin αM/CD11b (Mac-1/CR3A)（Integrin-alpha2） 巨噬细胞表面分子/整合素-α2抗体 Anti-ChRM1 (muscarinic acetylcholine receptor) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1抗体 Anti-MADCAM-1(-Mucosal addressin cellular adhesion molecule-1) 粘膜选址素抗体 Anti-MAG-a/b (Myelin associated glycoprotein L / S -MAG ) 髓鞘相关糖蛋白a/b抗体 Anti-MAG-a/L-MAG (Myelin associated glycoprotein) 髓鞘相关糖蛋白-a抗体 Anti-MAGE-1/HLA-A1 protein (melanoma antigen family A member 1) 黑素瘤抗原-1抗体 Anti-MAPKK1 (MAP kinase kinase 1) 丝裂原活化蛋白激酶激酶1 Anti-MAPKK2 (MAP kinase kinase 2) 丝裂原活化蛋白激酶激酶2抗体 Anti-Maspin (mammary serine protease inhibitor) 抑癌基因抗体 Anti-Matriptase 蛋白裂解酶（一种新的癌基因）抗体 Anti-MBP (Myelin Basic Protein, MBP) 髓鞘碱性蛋白抗体 Anti-MCP-1 (monocyte chemotactic protein1) 巨噬细胞趋化蛋白-1抗体 Anti-M-CSF (Macrophage Colony Stimulating Factors) 巨噬细胞克隆刺激因子抗体 Anti-MDM2 (urine double minute 2) 双微体2癌基因抗体 Anti-Megsin/SER—PINB7 丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂B7抗体 Anti-Melan-A/MART-1 黑色素瘤相关抗原/黑色素-A抗体 Anti-Metal ion transporter 拟南介金属离子转运蛋白抗体 Anti-Mfn1 (Mitofusin1) 线粒体融合蛋白1抗体 Anti-MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶抗体 anti-MT(metallothionein) 金属基质硫蛋白抗体 anti-MGr1-Ag/37LRP(P37-kDa laminin receptor precursor)（NT） 层粘连蛋白受体1抗体（N端） anti-MGr1-Ag/37LRP(P37-kDa laminin receptor precursor)（CT） 层粘连蛋白受体1抗体（C端） Anti-MICA(MHC class I polypeptide-related sequence A) 一种细胞应激分子抗体 Anti-Midnolin isoform Protein 1 中脑核仁蛋白1抗体 Anti-Midnolin isoform Protein 2 中脑核仁蛋白2抗体 Anti-MIF (Macrophage Migration Inhibitory Factor) 巨噬细胞移动抑制因子抗体 Anti-MIP-1α (macrophage inflammatory protein 1α) 巨噬细胞炎症因子1α抗体 Anti-MIP-1β (macrophage inflammatory protein 1β) 巨噬细胞炎症因子1β 抗体 Anti-MMP-1(matrix metalloproteinases-1) 基质金属蛋白酶-1抗体 Anti-MMP-1(matrix metalloproteinases-1)anti-Mouse 基质金属蛋白酶-1抗体（小鼠） Anti-MMP-13 (Matrix metalloproteinase 13) 基质金属蛋白酶13抗体 Anti-MMP-14(Matrix metalloproteinase-14) 基质金属蛋白酶-14抗体 Anti-MMP-2(Collagenase IV /Gelatinase A/Metallo proteinase-2) 基质金属蛋白酶-2抗体 Anti-MMP-3(matrix metalloproteinase-3/Transin-1/SL-1/Stromelysin-1 precursor) 基质金属蛋白酶-3抗体 Anti-MMP-7(Matrilysin/matrix metalloproteinases-7) 基质金属蛋白酶-7抗体 Anti-MMP-9(matrix metalloproteinase 9) 基质金属蛋白酶-9抗体 Anti-β-2-MG 鼠抗人β2微球蛋白抗体(单抗) Anti-Mo anti-KLH 小鼠抗血蓝蛋白抗体 Anti-MOG (myelin oligo-dendrocyte glycoprotein-MOG) 髓鞘少树突胶质细胞糖蛋白抗体 Anti-Mouse anti-human HAS 鼠抗人血清白蛋白单克隆抗体 Anti-Mouse IgA 兔抗小鼠IgA抗体 Anti-MPO (myeloperoxidase) 髓过氧化物酶抗体 Anti-MRP1(Multidrug Resistanec-Associated Protein 1) 多药耐药相关蛋白1抗体 Anti-MRP2 (multidrug resistance-associated protein2) 多药耐药相关蛋白2抗体 Anti-MRP3(Multidrug Resistanec-Associated Protein 3) 多药耐药相关蛋白3抗体 Anti-MrpL28 (mitochondrial ribosomal protein L28) 线粒体核糖体蛋白L28抗体 Anti-MSH-2 (MutS homolog 2) 错配修复蛋白2抗体 anti-MLH1(Mutl homolog l gene) 错配修复蛋白1抗体 Anti-MSLN (mesothelin) 间皮素抗体 anti-MUC5AC/Mucin 5AC(Gastric Mucin M1) 胃粘液素抗体 Anti-MTR-1A (Melatonin receptor-1A) 褪黑素受体/松果体素受体抗体 Anti-mucin-1/Muc-1/CD227 antigen (Epithelial Membrane Antigen ) 粘蛋白-1/上皮膜抗原抗体 Anti-MyD88 (myeloid differential protein-88) 髓样分化蛋白抗体 Anti-Myelin P0 protein( peripheral myelin prothein Zero MPZ MPP) 外周髓磷脂P0蛋白/P0蛋白抗体 Anti-Myosin (Smooth Muscle) 鼠抗人心肌肌凝蛋白(平滑肌) 单抗 Anti-N-AChR α4 (Nicotinic-Acetylcholine receptor α4) 烟碱型乙酰胆碱受体α4抗体 Anti-N-AChR α7 (Nicotinic-Acetylcholine receptor α7) 烟碱型乙酰胆碱受体α7抗体 Anti-Nanog 胚胎干细胞关键蛋白抗体 anti-Natrexone 抗纳曲酮抗体IgG Anti-NAP1 (nucleosome assembly protein 1) 核小体组装蛋白1抗体 Anti-N-cadherin N-钙粘附分子抗体 Anti-N-coR1 （Nuclear receptor co-repressor 1） 核受体辅助抑制因子抗体 Anti-Nephrin Protein 肾病蛋白抗体 Anti-Nestin 巢蛋白/神经上皮干细胞蛋白抗体 Anti-Nestin 巢蛋白/神经上皮干细胞蛋白抗体 Anti-Neurobeachin protein (AKAP550) 蛋白激酶锚定蛋白/激酶固定蛋白抗体 Anti-Neurocan 神经粘蛋白抗体 Anti-Neurofascin-155 神经束蛋白-155 Anti-NF-H（Neurofilament triplet H) 高分子量神经丝蛋白抗体 Anti-NFKBp65(p65 NF-kappa B p65NFKB) 细胞核因子/k基因结合核因子抗体 Anti-NF-L（Neurofilament triplet L) 低分子量神经丝蛋白抗体 Anti-NF-M (Neurofilament triplet M） 中分子量神经丝蛋白抗体 Anti-NF-κBp50（p50 NF-kappa B p50NFKB） 细胞核因子50/κ基因结合核因子50抗体 Anti-NGF-R/p75NTR/CD271（p75 Neurotrophin R） 神经生长因子受体抗体 Anti-NGF-β 神经生长因子-β抗体 anti-NGN3（neurogenin 3 Neurog3） 神经元素3抗体 Anti-NGX6 (nasopharyngeal carcinoma/NPC associated gene 6) 鼻咽癌细胞相关基因6抗体 Anti-NHE1（Na+/H+ Exchanger） 钠氢通道蛋白抗体 Anti-NIK(NF-kappaB-Inducing Kinase) NFkB诱导的激酶抗体 Anti-NIS(Na+/I-symporter) 钠碘转运体蛋白抗体 Anti-NK-1/SuRCtance P Receptor (Neurokinin receptor1 Tachykinin receptor1) P物质受体抗体

由国家皮革质量监督检验中心(浙江)承担的高档皮革环保安全测试关键技术研究项目，日前获得中国轻工业联合会科技进步优秀奖，这是该中心首次获得部级科技成果奖，其中该项目中的多项科研成果填补国内皮革行业相关技术标准空白。　　皮革和毛皮制品的环保安全性能日益受到社会的关注，特别是有关皮革安全性的质量技术指标问题成为皮革行业的焦点。由于目前我国皮革标准化体系落后，相关检测标准缺乏，已有的测试标准可操作性较差，严重制约并影响了我国皮革行业的健康持续发展。　　据介绍，通过该项目研究工作，有效解决了六价铬测试过程中颜色干扰的难题，并能快速、准确测定皮革化工材料中游离甲醛的含量。此外，皮革及制品防霉性能测试方法研究，皮革及制品防霉性能测试方法研究，皮革用颜料膏热稳定性测试技术研究等多项技术还填补了国内测试技术空白，为提升国内皮革质量，增强国际市场竞争力，以及提高革制品环保安全性能等方面提供了有力的技术支持。

肿瘤异质性对癌症预后和治疗反应有显著影响。传统的基因组和转录组分析被广泛用于研究不同的癌症类型，在预测预后和对不同治疗的反应以及为癌症治疗提供靶点方面具有潜在作用。不同癌症类型的单细胞分析表明，肿瘤免疫微环境的详细信息在多种癌症类型之间共享。目前，自从发现检查点抑制剂以来，免疫治疗彻底改变了癌症治疗并引起了越来越多的关注。肿瘤免疫微环境由非细胞成分(血管、细胞外基质、信号分子等)和细胞成分(T细胞、髓细胞、成纤维细胞等)组成。尽管传统的基因组和转录组学分析，也强调免疫相关途径和计算方法，并已应用于预测免疫细胞成分，但技术限制阻碍了时间的精确表征。传统的批量基因组和转录组分析获得的信号均来自不同细胞，掩盖了特定细胞类型和状态的识别。原位杂交和免疫组织化学已被用于探索单个细胞的基因组、转录组和蛋白质组学特征，但其产量相对较低。流式细胞术能够分析数千或数百万个单细胞蛋白质组学图谱；然而，这些方法需要事先选择感兴趣的抗体。随着细胞分离和测序技术的突破，单细胞转录组测序已经能够在单次运行中在单细胞水平上对许多细胞进行无偏好的全基因组分析。单细胞转录组测序已被用于分析单个细胞的转录组学，用于解析细胞间的异质性。肿瘤免疫微环境在诊断、治疗和预测不同类型癌症的预后方面显示出了潜力。与传统方法相比，scRNA-seq可用于识别新的细胞类型和相应的细胞状态，加深了我们对肿瘤免疫微环境的理解。1.介绍了scRNA-seq的原理，并比较了不同的测序方法。2.根据肿瘤免疫微环境中新的细胞类型、持续的过渡状态以及肿瘤免疫微环境成分之间的相互通讯网络找到了癌症的预后预测和治疗的潜在靶点。3.总结出在肿瘤免疫微环境中应用scRNA-seq后发现的由癌症相关成纤维细胞、T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞组成的新型细胞簇。4.提出了肿瘤相关巨噬细胞和耗尽的T细胞的发生机制，以及中断这一过程的可能靶点。5.对肿瘤免疫微环境中细胞相互作用的干预治疗进行了总结。几十年来，肿瘤免疫微环境中的细胞成分定量分析已被应用于临床实践，预测患者生存率和治疗反应，并有望在癌症的精确治疗中发挥重要作用。总结目前的研究结果，我们认为单细胞技术的进步和单细胞分析的广泛应用可以导致发现癌症治疗的新观点，并应用于临床。最后，作者提出了肿瘤免疫微环境研究领域的一些未来方向，并认为通过scRNA-seq对这些方向进行辅助。相关会议预告：8.30召开，点击报名scRNA-seq在刻画肿瘤免疫微环境中的应用scRNA-seq技术进展scRNA-seq程序主要包括单细胞的分离和提取、cDNA合成、核酸扩增、测序和数据分析。与传统的批量测序相比，scRNA-seq单个细胞中的RNA量相对较少。因此，需要更有效的扩增方法。研究人员已经成功建立了稳定的单细胞文库构建过程，以产生足够的cDNA用于测序。单细胞分离和捕获是scRNA-seq在不同方法中的基本程序。目前单细胞分离和捕获的常用方法。这些程序分为四大类：激光捕获微切割、油滴包裹技术、流式细胞荧光分选技术和微流控微孔技术。scRNA-seq技术的未来发展可能会降低成本并增加细胞产量，使scRNA-seq成为研究单个细胞转录组的标准工具。肿瘤免疫微环境的细胞成分肿瘤免疫微环境的细胞成分包括淋巴细胞(T和NK细胞)、髓细胞(巨噬细胞和树突状细胞)、成纤维细胞和其他免疫细胞。成纤维细胞传统上被归类为基质细胞，因为它们在构建细胞外基质中发挥着重要作用。在这里，作者将肿瘤免疫微环境的癌相关成纤维细胞包括在内，因为它们分泌丰富的促炎和抗炎因子来重塑免疫微环境。细胞毒性CD8+T细胞识别肿瘤细胞上的特异性抗原并随后消除它们，是免疫微环境最常见和最有效的免疫细胞。CD8+T细胞的细胞毒性功能依赖于CD4+T Th1细胞。其他CD4+T细胞，包括Th2细胞和Th17细胞，也促进肿瘤微环境中的免疫反应。调节性T细胞抑制肿瘤免疫微环境并加剧肿瘤进展。自然杀伤T细胞和自然杀伤细胞也参与其中。它们的受体识别肿瘤细胞，从而激活其他免疫细胞。作为先天免疫的重要组成部分，骨髓细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞，在肿瘤免疫微环境中发挥着重要作用。巨噬细胞通常分为促炎M1和抗炎M2表型。肿瘤相关巨噬细胞主要由M2巨噬细胞组成，通过产生生长因子和细胞因子促进肿瘤生长、肿瘤存活和血管生成。DC对于T细胞的抗原呈递至关重要，连接先天免疫和适应性免疫。癌症相关成纤维细胞在肿瘤免疫微环境中维持增殖和分泌调节因子，可分为炎症性CAF和肌纤维母细胞CAF。炎症性CAF具有较高的细胞因子和趋化因子分泌，而肌纤维母细胞CAF高度表达收缩蛋白，成纤维细胞对免疫微环境起相互抑制作用。研究表明，成纤维细胞募集M2巨噬细胞和调节性T细胞，抑制肿瘤微环境中的免疫反应。肿瘤相关成纤维细胞也被发现在某些情况下会支持抗肿瘤免疫。除了分泌抗体，B细胞还通过产生与T细胞相互作用的细胞因子参与细胞免疫。研究表明，B细胞抑制细胞毒性T细胞并诱导CD4+T细胞分化为调节性T细胞。B细胞也是最近引入的三级淋巴结构的重要组成部分，富含B细胞的三级淋巴结构与各种肿瘤的生存和免疫治疗反应有关。先前的研究强调了细胞成分在时间中的重要作用。然而，免疫细胞的鉴定常基于有限的细胞标记，并借助免疫组织化学。个体免疫细胞的转录组图谱是探索不同免疫细胞及其相应功能所必需的。为了理解细胞进化过程及其决定因素，有必要应用scRNA-seq观察每个细胞的转录动态。利用scRNA-seq探索免疫微环境的新发现聚类和注释对于解释scRNA-seq数据探索至关重要。根据细胞相似性对数据进行划分，挑战在于在不提供先验知识的情况下估计固有的簇数或密度。可能的解决方案是采用分层聚类方法来揭示细胞的分层结构，这也与细胞本体相一致。给定聚类方法产生的数据划分结果，需要细胞类型注释来提供生物学意义。注释的主要挑战是确定每个聚类中存在多少细胞类型，以及是否存在当前未发现的细胞类型。在实践中，研究人员通常首先识别每个聚类的标记基因，然后根据专业知识和文献对其进行注释。scRNA-seq使研究人员能够以更高的分辨率将免疫细胞分类为具有不同功能的亚群，描述了免疫细胞的常规亚型。利用scRNA-seq发现的淋巴细胞(T和NK细胞)、髓细胞(巨噬细胞和树突状细胞)和成纤维细胞的组成(图2)。人和小鼠样本的scRNA-seq表明，成纤维细胞可分为抗原呈递CAFs、癌症相关成纤维细胞或肌成纤维细胞。抗原提呈CAFs独特地表达主要组织相容性复合体(MHC)II类基因，包括激活CD4+T细胞的CD74。在结直肠癌中也观察到类似的抗原提呈CAFs亚群。乳腺癌症基因工程小鼠模型中成纤维细胞的scRNA-seq进一步鉴定了血管CAF、基质CAF、发育CAF和循环CAF。血管CAF、基质CAF和发育CAF似乎起源于固有成纤维细胞和恶性细胞发生上皮-间充质转化时的血管周围位置。循环CAF是血管CAF群体中增殖的部分。在其他小鼠模型中也发现了血管CAF和基质CAF，它们在患者乳腺肿瘤样本中是保守的，并且发现它们会增加乳腺癌症细胞的转移。提高CAF的分辨率为开发精确靶向CAF的药物提供了生物标志物。另一项关于乳腺癌症的scRNA-seq研究将调节性T细胞分为五类：共表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4的调节性T细胞、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体，以及相互或仅表达相同基因的GITR和其他调节性T细胞，它们具有不同的功能。不同预后的患者具有不同比例的调节性T细胞簇，为个性化治疗提供了靶点。免疫微环境对T细胞和髓细胞进行了更详细的泛癌研究，发现存在颗粒酶K+T细胞、干扰素刺激基因+T细胞、杀伤细胞免疫球蛋白样受体在记忆性T细胞和NK细胞上表达、转录因子7+CD8+T细胞，ficolin 1+常规DC2、分泌性磷酸蛋白1+TAM，以及肿瘤微环境中的叶酸受体β+TAMs。基于scRNA-seq数据，免疫微环境还发现了新的免疫细胞亚群。葡萄膜黑色素瘤的scRNA-seq鉴定了以前未识别的细胞类型，包括主要表达检查点标记LAG3而不是程序性死亡-1或CTLA-4的CD8+T细胞。同时，在肝细胞癌中发现浸润耗尽的CD8+T细胞和具有高表达layilin的记忆T细胞的克隆富集，这些研究为癌症免疫治疗提供了新的靶点。因为CD8+T细胞是参与消除恶性细胞的主要成分。大肠癌CXC基序趋化因子的scRNA-seq鉴定配体BHLHE40+Th1样细胞与干扰素-γ调节转录因子BHLHE40。在不稳定肿瘤中，这些细胞对免疫检查点阻断有良好的反应，可能会提高免疫疗法的疗效。树突状细胞对于呈递抗原以激活肿瘤免疫微环境中的T细胞是必不可少的。胃癌的scRNA-seq揭示了一个新的树突状细胞簇，表达吲哚胺2,3-双加氧酶1和趋化因子C–C基序趋化因子配体(CCL)22、CCL17、CCL19和白细胞介素-32，它们参与T细胞的募集。胰腺导管腺癌的scRNA-seq还鉴定了除了常规细胞标记物之外还高表达吲哚胺2,3-双加氧酶1的树突状细胞簇。吲哚胺2,3-双加氧酶1对于催化色氨酸消耗和犬尿氨酸产生、抑制T细胞增殖和细胞毒性至关重要，这揭示了树突状细胞和T细胞之间的密切相互作用。此外，通过scRNA-seq鉴定了溶酶体相关膜蛋白3+树突状细胞，并且似乎是经典树突状细胞族的成熟形式。溶酶体相关膜蛋白3+DC可以迁移到淋巴结，并高度表达与T细胞相互作用的配体。这些表达特异性标记物的新型树突状细胞簇的发现为癌症免疫治疗提供了一个新的视角。使用scRNA-seq在肺腺癌中发现了肿瘤相关巨噬细胞的新特征基因，包括髓系细胞触发受体2、CD81、具有胶原结构的巨噬细胞受体和载脂蛋白E。此外，乳腺癌症的scRNA-seq表明，除了M2型基因如CD163、跨膜4域A6A和转化生长因子β1外，血管生成因子纤溶酶原激活剂、尿激酶受体和IL-8也在肿瘤相关巨噬细胞中表达。肿瘤相关巨噬细胞中这些新的基因特征图谱与患者生存相关，并为癌症治疗提供了新的潜在靶点。肿瘤样本scRNA-seq显示，一个肿瘤相关巨噬细胞亚群呈现出SPP1、巨噬细胞清除剂受体MARCO和MHC II类基因的高表达。MARCO和SPP1是巨噬细胞激活中的抗炎和免疫抑制信号，而MHC II类基因与促炎功能有关。其他scRNA-seq研究表明，肿瘤相关巨噬细胞经常同时具有促炎和抗炎特征。这一现象表明，肿瘤微环境中的巨噬细胞活化与传统的M1/M2极化不一致。图2：利用scRNA-seq揭示免疫微环境中的新的免疫亚群单细胞数据揭示免疫细胞进化大多数免疫细胞都处于细胞发育过程中。大量的免疫细胞处于发育轨迹的瞬态状态，而不是分化良好的细胞的离散状态。借助scRNA-seq和深入分析，研究人员可以探索分化细胞的特征、特定细胞类型的转变及其可能的机制。最常用的计算方法是拟时序分析。轨迹描述了细胞的发育过程，其特征是基因表达的级联变化。分支点代表细胞分化的显著差异。各种机器学习计算方法已被用于构建轨迹，包括Monocle3、DTFLOW、DPT、SCORPIUS和TSCAN，这些方法已在单独的综述中进行了评估和比较。由于肿瘤相关巨噬细胞和T细胞代表了免疫微环境中最丰富的免疫细胞类型，这里主要关注这两种细胞类型。scRNA-seq显示，TAMs经常共表达M1基因，包括TNF-α和M2基因，如IL-10，并且肿瘤相关巨噬细胞的分化和状态与其抗肿瘤作用直接相关。拟时序轨迹分析证实，肿瘤相关巨噬细胞在M1和M2表型之间连续转换。转录因子IRF2、IRF7、IRF9、STAT2和IRF8似乎在决定TAMs分化中很重要，并可作为表观遗传学靶点诱导肿瘤相关巨噬细胞的M1极化，从而产生促炎和抗肿瘤的微环境。使用环境刺激和抗原T细胞受体(TCR)刺激测定T细胞表型。不同状态的细胞之间TCR库的重叠，即TCR共享，也可用于研究T细胞的进化。结合scRNA-seq和TCR追踪在结直肠癌中发现20个具有不同功能的T细胞亚群。在黑色素瘤肿瘤的耗竭T细胞中发现了28个基因的耗竭特征，包括TIGIT、TNFRSF9/4-1BB和CD27，并且在大多数肿瘤的高耗竭细胞中也被发现上调。另一项关于T细胞的研究进一步鉴定了CD8+T细胞中的其他耗竭标记物，如LAYN、普列可底物蛋白同源物样结构域家族A成员1和突触体相关蛋白47。拟时序轨迹分析表明，T细胞在时间上处于连续激活和终末分化(衰竭)状态(图3)。已经进行了额外的研究来研究耗尽的T细胞的进化和逆转T细胞耗尽的潜在靶点。scRNA-seq与TCR分析相结合表明，功能失调的衰竭T细胞和细胞毒性T细胞可能在时间上与发育有关。因此，研究集中在CD8+T细胞从效应细胞到衰竭T细胞的过渡过程。scRNA-seq鉴定出两个CD8+T细胞簇为非小细胞肺癌中预先耗尽的T细胞。在肺腺癌中，预先耗尽与耗尽的T细胞比率与更好的预后相关。因此，在耗尽前中断预先耗尽的T细胞可能对癌症免疫治疗至关重要。由于免疫细胞和恶性细胞之间的密切相互作用，恶性细胞的进化在免疫细胞进化中也起着至关重要的作用。拟时序轨迹分析表明，转移性肺腺癌的轨迹分支不同于向纤毛细胞和肺泡型细胞的正常分化。受恶性细胞进化的影响，正常的骨髓细胞群体被单核细胞衍生的巨噬细胞和新型树突状细胞取代。T细胞也被发现会衰竭，从而构建免疫抑制的肿瘤微环境。同样，另一项研究表明甲状腺癌症细胞来源于乳头状甲状腺癌症细胞亚簇，其中构建了不同的肿瘤免疫微环境，导致预后显著恶化。图3：肿瘤相关T细胞和巨噬细胞的进化过程免疫微环境中不同细胞间的通讯网络免疫微环境上的细胞通讯与肿瘤进展有关。配体-受体相互作用是一种重要的细胞通讯类型，对于构建免疫微环境和识别潜在的治疗靶点至关重要。scRNA-seq是在细胞基础上进行的，这使得研究未发现的细胞相互作用变得可行。已经开发了许多基于scRNA-seq数据研究配体-受体相互作用的分析工具，包括iTALK、CellTalker和CellPhoneDB。这些工具利用了已知配体-受体对相互作用的数据库。其中，CellTalker利用差异表达的基因，而CellPhoneDB包括配体和受体的亚基结构。其他工具，如NicheNet，也考虑了受体细胞下游通路的变化。在肿瘤进展过程中，恶性细胞导致免疫细胞的募集和功能障碍，从而相互影响肿瘤的发生和恶性细胞的进化，形成恶性循环(图4)。发现TAMs通过表皮生长因子受体-双调节蛋白配体受体对与恶性细胞相互作用。在基底样乳腺癌细胞系中AREG的调节导致抗炎TAMs的招募。同时，基于scRNA-seq，发现了一种EGFR相关的反馈回路可促进胰腺腺鳞癌的进展。来源于TAMs的抑瘤素M也与其在恶性细胞上的受体相互作用，以激活信号转导子和转录激活子3。研究人员通过整合素受体与胶原蛋白、纤维连接蛋白、血小板反应蛋白1配体和富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4-R-反应蛋白3的相互作用，发现CAF与胃癌细胞之间的通信，这些配体调节干细胞。此外，胰腺导管腺癌的scRNA-seq揭示了TIGIT与T细胞和NK细胞中的甲型肝炎病毒细胞受体2之间的相互作用，以及它们在恶性细胞中的相应配体PVR和LGALS9，导致免疫细胞功能障碍和胰腺癌症进展。因此，基于单细胞数据探索免疫细胞和恶性细胞之间的细胞相互作用提供了可能治疗靶点，以打破肿瘤进展的恶性循环。除了恶性细胞外，scRNA-seq和随后的分析还预测了免疫细胞之间在时间上的相互作用，这表现出相反的功能(图3)。例如，研究发现TAM降低了CXCL12-C-X-C基序趋化因子受体3和CXCL12-CXCR4的相互作用，增强了鼻咽癌细胞毒性T细胞和Tregs之间的CD86-CTLA-4相互作用，导致肿瘤免疫微环境加重癌症进展。此外，CAFs通过分泌CXCL12募集Tregs，并通过periostin与M2巨噬细胞相关。图4：免疫微环境中的细胞通讯网络基于scRNA-seq的肿瘤免疫微环境的临床应用和潜在靶点几十年来，临床实践中一直采用时间的量化来预测患者的生存率和对治疗的反应。利用免疫组化分析的免疫评分，量化肿瘤中的原位免疫细胞浸润。与传统的免疫评分相比，scRNA-seq在免疫微环境上提供了前所未有的渗透免疫细胞分辨率。已经鉴定出与预后相关的新的免疫细胞簇。例如，在早期复发的肝细胞癌中发现了一种独特的低细胞毒性先天性样CD8+T细胞表型。这些T细胞过表达KLRB1，同时下调共刺激和耗竭相关分子，包括肿瘤坏死因子受体超家族、成员9、CD28、诱导型T细胞共刺激因子、TIGIT、CTLA-4和HAVCR2。这种T细胞簇的浸润与癌症的不良预后相关。此外，基于scRNA-seq的细胞相互作用也被计算在预测模型中。基于细胞间通讯相关基因构建了机器学习模型，以预测肺腺癌的复发。将八个细胞间通讯相关基因和患者的临床信息相结合，获得了0.841的受试者-操作者特征曲线下面积。除了预后预测外，肿瘤免疫微环境中独特的细胞相互作用也与免疫疗法的反应有关。scRNA-seq分析发现，抗PD-1治疗的应答者和非应答者之间存在不同的细胞-细胞通信网络，有可能预测患者对抗PD-1疗法的反应。因此，在scRNA-seq的帮助下，可以更准确地预测患者的预后和对免疫疗法的反应。利用scRNA-seq在精准医学中具有启发性，例如帮助靶向治疗克服耐药性。例如，医生在使用替比法尼治疗的非CR肌肉浸润性膀胱癌症患者治疗前后应用患者衍生异种移植物的scRNA-seq。在治疗后的PDX中发现PD-L1的上调，并降低了免疫细胞的抗肿瘤作用。因此，选择了用PD-L1抑制剂进行额外治疗。随后，患者获得了良好的反应。此外，在单药耐药性肿瘤中，通过scRNA-seq鉴定了新的免疫亚型。用抗集落刺激因子1受体阻断TAMs不能减少胆管癌的肿瘤进展。scRNAs-eq鉴定了表达APOE的粒细胞髓系衍生抑制细胞的补偿富集，其介导T细胞抑制。TAMs和粒细胞性骨髓源性抑制细胞的双重抑制与抗CSF1R和抗淋巴细胞抗原6复合物、基因座G治疗联合增强了小鼠的免疫检查点阻断效果小鼠模型，这在临床实践中很有前景。除了治疗耐药肿瘤外，scRNA-seq在免疫微环境上的应用也突出了需要进一步研究的潜在新靶点。T细胞是免疫微环境中去除恶性细胞最重要的免疫细胞。然而，在不同的肿瘤中，耗尽的CD8+T细胞会导致不利的预后。除了众所周知的免疫抑制检查点外，scRNA-seq还鉴定了高表达内皮前体蛋白、酪氨酸酶相关蛋白1和内皮素受体B型的耗尽CD8+T细胞，这些细胞可以作为新的潜在靶点。髓细胞是免疫微环境招募免疫细胞所必需的。通过scRNA-seq鉴定TREM2/APOE/补体组分1，q亚组分阳性巨噬细胞浸润为透明细胞肾癌复发的预后生物标志物。另一项研究证实，小鼠中靶向TREM2的抗体与缺乏MRC1+和CX3CR1+巨噬细胞以及表达免疫刺激分子的髓系簇的扩增有关，这促进了T细胞反应并导致更好的预后。细胞相互作用也可以用作治疗靶点。肝内胆管癌的scRNA-seq揭示了血管CAFs与肝内胆管细胞之间的串扰。血管CAFs分泌的IL-6诱导Cajal间质细胞细胞的表观遗传学改变，从而增强恶性肿瘤。因此，IL-6信号在Cajal间质细胞的中断变得非常有趣。表1总结了scRNA-seq显示的癌症治疗的潜在靶点。表1：scRNA-seq显示的癌症治疗的潜在靶点总结scRNA-seq可以绘制全面的肿瘤免疫微环境细胞图谱，为各种肿瘤的临床应用提供了新的视角。此外，免疫微环境的细胞成分和通讯为癌症治疗提供了潜在靶点，并有助于精确医学的发展。技术的进步和单细胞分析的广泛应用可以发现癌症治疗的新观点，助力临床研究。作为突破性的新技术，单细胞分析技术有望逐渐取代传统的整体样本二代测序。单细胞分析技术在临床和药物开发方面的应用前景更为广阔，可以代替或补充分子、细胞和组织病理检测的现有技术，也可以用于新兴的细胞治疗。

代谢综合征及其治疗瓶颈　　代谢综合征包括高胰岛素血症、糖耐量异常、肥胖、高血压，以高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇为特点的血脂异常，以及低密度脂蛋白相关的小颗粒导致动脉粥样硬化等病症，是当前发达国家或发展中国家的主要死因之一。　　近来的科学研究表明，在代谢综合征中，胰岛素抵抗和高脂血症是2个关键指标，两者密切相关并贯穿于代谢综合征过程中。因此，当诊断代谢综合征时，应对2型糖尿病的危险因素和加速动脉粥样硬化性血管疾病的因素有充分认知。　　动脉粥样硬化被认为是一种慢性炎症性的脂类代谢疾病，其复杂的病理生理过程始于在动脉壁上含有大量胆固醇的脂蛋白吸引血流中的单核细胞黏附并侵入血管内皮细胞层，这些细胞吸收脂蛋白后分化为巨噬细胞，后者在这一过程中发挥了关键作用。巨噬细胞继续积聚大量脂类，最终形成泡沫细胞，并在动脉壁上形成胆固醇性病变斑块。由于巨噬细胞转化为泡沫细胞是形成动脉粥样硬化病变的关键环节，所以防止或逆转胆固醇积聚，以及巨噬细胞和泡沫细胞的形成，进而防止或减少动脉粥样硬化病变，成为近年来科研的重要课题之一。　　由于代谢综合征由一组紧密相关的病症组成，目前除改变生活方式和单纯治疗单一症状外（即使治疗单一症状也并非易事)，至今尚无全面治疗代谢综合征的首选方法。因此，寻找一种有效的治疗方法去应对代谢综合征及多种危险因素并存的情况，无疑是一种巨大挑战。　　脂联素的发现及其功能　　脂联素最初由克隆脂肪细胞特异表达基因而来，因此该物质是脂肪细胞特异性表达的细胞因子。　　近年来的流行病学证据表明，在2型糖尿病胰岛素抵抗、肥胖和心血管疾病等患者中，血液循环中的脂联素水平有所下降，这种低血浆脂联素水平与上述疾病状态下脂联素基因在脂肪组织中的表达减少有关。另有证据表明，与低脂联素血症和胰岛素抵抗一样，脂联素基因多态性也可能是2型糖尿病的病因之一。然而，脂联素基因变异程度与低脂联素血症、肥胖和胰岛素抵抗的产生，其代谢作用及机制尚未明确。　　此外，脂联素已被证实能促进骨骼肌和心肌细胞的脂质氧化，并能减少肝细胞的肝葡萄糖生成。因此，脂联素与改善糖耐量、降低血浆甘油三酯等体内代谢活动有关。　　巨噬细胞：脂肪组织胰岛素抵抗的根源　　巨噬细胞在体内是一种来源于单核细胞系统的多核吞噬细胞，具有高度可塑性及迁移性，能从骨髓随血液循环进入各种组织，并影响这些组织细胞的表型与功能（图）。最近的研究表明，巨噬细胞可能在代谢疾病的发生发展过程中发挥重要作用。研究证实，巨噬细胞在肥胖者的脂肪组织中大量增加，在极端的例子中，巨噬细胞可占脂肪组织的40%。脂肪组织是胰岛素作用的靶组织之一，而巨噬细胞能分泌胰岛素抵抗性炎症细胞因子，这一特点使其成为了脂肪组织对胰岛素抵抗的潜在根源。有关概念指出，巨噬细胞能对胰岛素的靶组织产生直接影响，从而导致靶组织出现胰岛素抵抗。　　此外，动物模型研究也显示了巨噬细胞导致胰岛素抵抗的因果作用。当动物被喂食高脂食物时，特异性敲除巨噬细胞中的某些炎症基因能对这些动物产生保护作用，有利于增强葡萄糖耐量并减轻高胰岛素血症。上述结果显示，巨噬细胞在炎症细胞引起的胰岛素抵抗过程中至关重要，阻止巨噬细胞浸润对胰岛素靶组织的不利炎症反应及异常代谢影响，有望成为改善体内胰岛素敏感性的重要手段之一。　　脂联素：通过抑制巨噬细胞来发挥功能　　脂联素虽然不在巨噬细胞中表达，但其已被证实能通过下调清道夫受体A和胆固醇酰基转移酶1（ACAT1）的基因表达，从而抑制巨噬细胞转化为泡沫细胞。研究证明，脂联素也可能通过抑制单核细胞向巨噬细胞迁移并转化成泡沫细胞以及减轻细胞的炎症过程，来抑制体内血管壁的动脉粥样硬化。在脂类代谢中，低脂联素水平或能增加富含甘油三酯的血浆脂蛋白及产生泡沫细胞的脂肪氧化物，同时减少高密度脂蛋白，从而促进泡沫细胞形成。　　另有体外细胞培养试验证明，脂联素对内皮细胞的细胞间黏附分子1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子1（VCAM-1）和E-选择素等基因表达也有抑制作用。　　此外，越来越多的证据表明，心血管死亡率与低血浆脂联素水平紧密相关，进一步证实了脂联素具有抗炎和抗动脉粥样硬化的重要作用。　　脂联素：治疗代谢综合征的新方法　　我们最近的研究结果表明，在人THP-1巨噬细胞中直接表达脂联素可以调节脂类代谢，减少巨噬细胞转化为泡沫细胞，从而证实了脂联素的抗炎、抗动脉粥样硬化作用， 以及脂联素在抑制巨噬细胞转化成泡沫细胞过程中的作用。　　由于巨噬细胞是一种高塑性循环细胞，它们能通过血液循环进入各种靶组织，进而影响这些组织或细胞的功能。因此，为了研究脂联素和巨噬细胞在体内的功能作用，我们建立了巨噬细胞特异性脂联素转基因小鼠模型，并证明了脂联素在小鼠巨噬细胞中的特异表达能显著减少巨噬细胞中胆固醇和甘油三酯的积聚，并能减少巨噬细胞转化为泡沫细胞，进而改善动脉粥样硬化病变程度。此外，脂联素在小鼠巨噬细胞中的表达还能使全身代谢活跃组织的炎症细胞因子水平有所降低，如单核细胞化学趋化蛋白质1（MCP-1）和肿瘤坏死因子等，从而提高生理性葡萄糖耐量及胰岛素敏感性的整体水平。　　综上所述，我们的研究结果表明，通过脂联素来抑制巨噬细胞浸润或升高血液循环中的脂联素水平，能影响其他组织和细胞的重要代谢活动，进而改变生理性代谢功能的整体水平，或能成为一种治疗代谢综合征的新方法。

白细胞介素- 1（interlenkin 1，1L-1）的间接作用，可使内毒素引起机体发热。本篇文章介绍IL-1的受体分泌及调节介绍。IL-1的受体有两种：IL-1RⅠ和IL-1R Ⅱ。三种IL-1都能与受体结合，IL-1Ra与受体结合后不引发信号转导效应，但可抑制IL-1α和IL-1β同受体结合。上述两种受体常常表达在同一细胞中，但不同的细胞仅优势表达某一种受体。IL-1RⅠ是相对分子质量为80000的糖蛋白，人的基因位于2号染色体长臂上。主要表达在内皮细胞、平滑肌细胞、T细胞，肝细胞、成纤维细胞、角质细胞和表皮树突状细胞等。IL-1RⅠ高度糖基化，阻止糖基化会降低其生物学活性。IL-1R Ⅰ的胞质内肽链较长，并参与信号转导，与Toll受体的胞质区显著同源，故称为Toll/白细胞介素同源区域（Toll /in-terleukin-1 homologous region，TIR），缺乏酪氨酸激酶的活性。人IL-1R Ⅰ mRNA约5kb，编码569个氨基酸残基，细胞外320个氨基酸残基构成3个免疫球蛋白样功能域，跨膜区有19个氨基酸残基，其余230个氨基酸残基在胞质内。IL-1受体辅助蛋白（interleukin-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP）其胞外和胞质结构域与IL-1RⅠ具有同源性，IL-1与IL-1RⅠ结合亲和力较低，可使构象发生改变，并被IL-1RAcP识别，参与受体复合物的形成，能够增强其亲和力，使之发挥生物学效应。IL-1RⅡ主要表达在B细胞、单核细胞和中性粒细胞中。IL-1R Ⅱ的 mRNA约1803bp，编码386个氨基酸残基，是相对分子质量为68000的糖蛋白。该蛋白质含有5个糖基化位点，经过N-糖苷酶处理使糖链分解后，相对分子质量为55000。IL-1RⅡ细胞外的332个氨基酸残基构成3个免疫球蛋白样功能域，其胞内只有很短的29个氨基酸残基，没有信号转导功能。用抗IL-1RⅡ抗体不能阻止IL-1的信号转导，用抗IL-1RⅡ抗体能够有效地阻止IL-1的信号转导。IL-1RⅡ是一个诱骗分子，可为IL-1的自身负反馈。将IL-1RⅡ的细胞外部分与IL-1RⅠ的胞质内部分嵌合构建的嵌合受体能够与IL-1结合并能转导信、号效应。可溶性IL-1受体：健康人和某些病理组织液中可检查到IL-1R Ⅰ和 IL-1RⅡ的胞外结构部分为可溶的IL-1受体，但其具体的生物学作用不是很清楚。IL-1的信号转导途径用图9-1表示。

记者11月16日从四川省科技厅获悉，四川省申报2011年度“重大新药创制”科技重大专项“十二五”实施计划第一批课题获得国家专项资金支持。此次首批18项课题获得立项，专项总体组核定经费达1.475亿元，经费额度位于全国前列，西部第一。　　据悉，此次入选“十二五”国家生物医药科技专项支持的课题涉及创新药物研究开发、药物大品种技术改造、药物安全评价技术平台、实验动物研发平台、企业创新药物孵化基地建设、生物医药高新园区等重点领域，其重点项目包括一类新药KH903、新型多烯紫杉醇水性制剂、10%静注人免疫球蛋白(pH4)、一类新药重组人内皮抑素腺病毒注射液(EDS01)等创新药物研究开发、平台和基地建设重点包括药物安全性评价关键技术研究与平台建设、新药临床评价研究技术平台、现代创新生物逻辑制药孵化基地的建设等，值得一提的是，成都生物医药产业创新孵化基地获得3500万元支持。

2022年6月20日，清华大学时松海课题组在 Nature Neuroscience 期刊在线发表了题为：Metabolic lactate production coordinates vasculature development and progenitor behavior in the developing mouse neocortex（乳酸代谢调控小鼠大脑新皮层血管生长和神经前体细胞行为）的研究论文。该研究揭示了大脑新皮层发育过程中的早期增殖型放射状胶质前体细胞（Radial glia progenitor，RGP）具有更强的糖酵解代谢能力并大量合成和分泌乳酸，进而调节血管生长及其自身增殖分裂特性。大脑新皮层是神经系统的最高级中枢，理解大脑新皮层的发育组装及工作机制是脑科学乃至整个自然科学的终极目标之一。研究大脑新皮层的发育及其调控机制有助于更好地理解其细胞组成和结构特性，进而推动生理功能和运行工作机制的认知，同时对相关疾病的诊断治疗有着至关重要的意义。大脑新皮层是进化的末期产物，其发育是一个高度复杂且受到多种因素的共同调节的生物学过程，这也为系统性研究其内在机制带来了诸多挑战。为此该研究从细胞最为基本特征—细胞代谢的角度出发，揭示了细胞代谢方式及相关产物在调控大脑新皮层发育过程中的关键作用和机制，为更好的理解大脑皮层发育机制提供了重要的理论补充。放射状胶质前体细胞（RGP）是大脑发育最为关键的一种神经前体细胞，其分裂产生大脑皮层几乎所有的神经元和胶质细胞。在小鼠发育早期（E10.5-E11.5），大脑新皮层中几乎没有血管生长，此时 RGP 以对称分裂进行增殖。伴随着血管的生长，RGP 也随之改变其分裂方式，以不对称分裂进行神经细胞产生。基于单细胞代谢状态分析，该研究首先发现大脑新皮层发育过程中，随着 RGP 谱系发生过程的进行，RGP 及其子代细胞具有不同的代谢状态，并呈现出不同的代谢特征。在此基础上，结合基因表达分析、细胞代谢类型分析以及碳代谢流分析多方面研究，进一步发现进行对称分裂的增殖型 RGP 具有更强的糖酵解代谢能力，并大量合成和分泌乳酸，而进行不对称分裂的分化型 RGP 具有更强的氧化磷酸化代谢能力，并积累高浓度的乙酰辅酶A。图1: 单细胞代谢状态分析揭示神经细胞代谢特征为深入探讨细胞代谢方式与大脑新皮层发育的相互关系，研究团队考察了具有强糖酵解代谢能力的增殖型 RGP 对早期大脑新皮层发育的影响，发现当抑制增殖型 RGP 的乳酸合成或分泌，导致大脑新皮层中乳酸浓度降低，血管生长出现缺陷。进一步分析发现，乳酸可以通过调节趋化因子配体 CXCL1 的表达来调节血管内皮细胞的迁移和增殖。此外，研究团队发现抑制增殖型 RGP 的乳酸合成代谢会系统性改变其基因表达谱并重塑细胞代谢方式，导致 RGP 过早分化。为探讨这一内在机制，研究者发现与分化型 RGP 相比，增殖型 RGP 呈现出更长的线粒体形态，抑制或阻断乳酸合成或分泌都会导致线粒体长度大幅度缩短，进而导致 RGP 分化。该结果表明增殖型 RGP 通过加强乳酸合成来影响线粒体形态，进而保持其对称分裂增殖特性。图2: 乳酸合成代谢调控早期大脑新皮层发育清华大学生命科学学院时松海教授为本文通讯作者，清华大学生命科学学院2017级博士董晓翔为本文第一作者。清华大学生命科学学院张强强博士和马健博士、清华大学生命科学学院博士研究生于翔宇和王玎，以及美国达特茅斯学院本科生马嘉明为本文共同作者。该研究得到了清华大学实验动物中心和生物医学测试中心的大力协助和支持。该研究获得了国家自然科学基金委创新群体基金、国家科技部脑科学与类脑研究基金、北京市教育委员会卓越青年科学家计划、北京市科技委员会科技计划、北京生物结构前沿研究中心、生命科学联合中心和北京脑科学与类脑研究中心的资助。

高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是最常见的卵巢癌病理亚型，75%以上的患者首诊时已是晚期，常伴有广泛的网膜转移和腹水产生。此外，免疫检查点阻断等免疫治疗手段仅在10%左右的卵巢癌病人中起效。研究表明，卵巢癌腹水中的成纤维细胞亚群可以通过激活肿瘤细胞中的JAK/STAT通路以影响患者的预后及其对免疫治疗的响应。然而，卵巢癌腹水环境中的其它细胞类群对其肿瘤微环境的影响方式和途径仍不明确。7月24日，北大张泽民教授课题组与上交大附属新华医院汪希鹏课题组、上海免疫学研究所李子逸博士以“Single-cell analyses implicate ascites in remodeling the ecosystems of primary and metastatic tumors in ovarian cancer”为题在Nature Cancer杂志联合发表了研究论文，揭示了卵巢癌腹水对肿瘤原发和转移病灶微环境的重塑作用。研究人员对5个肿瘤相关部位，包括原发性卵巢肿瘤（Pri.OT）、网膜转移瘤（Met.Ome）、腹水、盆腔淋巴结（PLN）和外周血（PB），进行了单细胞转录组测序和T细胞受体(TCR)测序，共将223,363个高质量单细胞编入五个主要细胞谱系，并通过规范标记表达进行注释，从而描画出了 OC TME 的综合图谱。B细胞和CD4 T细胞在PLN中占主导地位；而淋巴细胞和单核细胞构成了PB样本的主要细胞成分；在Pri.OT和Met.Ome中鉴定出了五种主要细胞系，而且大多数细胞类型的富集模式在这两个部位之间没有明显差异，这表明原发性和转移性肿瘤细胞的发展都需要类似复杂的TME。腹水经常出现在晚期卵巢癌患者中，与化疗反应有关，腹水中含有大量免疫细胞和基质细胞，其中，CD8 T 细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DCs）是腹水的主要成分，表明腹水中存在炎性微环境。5个部位的单细胞测序描画了晚期卵巢癌图谱与非恶性细胞不同，由推断拷贝数变异（inferCNV）定义的肿瘤细胞表现出很强的患者间异质性。值得注意的是，所有腹水样本中都发现了肿瘤细胞，平均比例为 2.7%（53499 个样本中的 1444 个），这与 OC 肿瘤细胞更倾向于 "播种"到腹腔而不是通过血管扩散的观点一致，凸显了腹水与 OC腹腔内扩散之间的紧密联系。此外，推断CNV分析表明，在Met.Ome中发现的肿瘤细胞亚克隆也可在Pri.OT中检测到，表明这些亚克隆是腹膜转移的致瘤群体。通过对单细胞转录组和 T 细胞受体（TCR）的系谱追踪和轨迹推断，研究人员鉴定了多个具有不同分布模式的T细胞群，并揭示了OC中T细胞从腹水到肿瘤组织的潜在动态特征。他们发现腹水富集的记忆T细胞（CD8 GZMK T++EM和 CD4 T+CM）可能是TIL的潜在重要补充库，包括CD8 T+EX和 CD4 T+H1样细胞，特别是对于Met.Ome。这些结果暗示了腹水在T细胞浸润期间塑造OC的TME的潜在作用。此外，作者描述了腹水和肿瘤组织中巨噬细胞的功能状态和本体，肿瘤富集的巨噬细胞偏向于单核细胞来源的本体，而腹水中的巨噬细胞更多来源于组织驻留巨噬细胞（RTM）。HGSOC 中肿瘤富集巨噬细胞和腹水富集巨噬细胞的两种不同功能状态此外，研究人员还鉴定了恶性腹水中的 MAIT细胞和树突状细胞，以及原发性肿瘤中的两个内皮亚群，通过比较不同化疗响应情况的患者治疗前样本中细胞亚群的分布情况，发现肿瘤原位灶中VCAM+内皮细胞占比较高的HGSOC患者对化疗敏感，而IL13RA1+内皮细胞的占比高则提示患者对化疗耐药，这可能是治疗效果的一个重要评价指标。总之，该研究提供了女性恶性腹水生态系统的全貌，为其与肿瘤组织的联系提供了有价值的见解，并为OC疗效评估和治疗耐药性的潜在标志物的开发提供了重要参考。卵巢癌（OC）是一种异质性疾病，由具有不同组织学亚型、分子生物学和微环境特征的恶性肿瘤组成，是致死率最高的妇科恶性肿瘤，占女性癌症死亡人数的 5%。在所有 OC 类型中，高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见的组织学亚型，占 OC 患者的 70%以上。一旦确诊，超过 75% 的 HGSOC 患者病情已到晚期，并伴有广泛转移和腹水。据报道，由于网膜的脂肪结构和腹膜循环，OC 患者通常会向网膜转移。虽然化疗加贝伐单抗的治疗可延长患者的 5 年生存期，但总体疗效仍然有限。此外，免疫检查点抑制剂等免疫疗法在临床试验中的客观反应率仅为 10%，而由于肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的比例和质量不同，OC 亚型往往对免疫疗法表现出不同的反应。因此，描述 OC 的肿瘤微环境（TME）特征至关重要，因为肿瘤微环境中的多种细胞成分在疾病进展和治疗反应中发挥着重要作用。

基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的免疫治疗正在成为一种革命性的肿瘤治疗方案，仅适用于一小部分癌症患者。ICIs的临床反应主要依赖于肿瘤组织中浸润的效应T淋巴细胞（CTL）识别并杀死肿瘤细胞。然而，肿瘤组织中CTL浸润较为有限，且复杂的瘤内物理屏障严重阻碍CTL的浸润，削弱了ICIs的治疗效果。因此，如何重塑肿瘤内物理屏障以增强CTL的浸润成为提高ICIs介导的免疫治疗迫切需要解决的难题。　　1月29日，中国科学院上海药物所研究员张志文、李亚平，以及沈阳药科大学教授王思玲团队合作完成的最新研究成果，以Bioinspired lipoproteins of furoxans-oxaliplatin remodels physical barriers in tumor to potentiate T-cell infiltration为题，在线发表在《先进材料》（Advanced Materials）上。该研究提出并证实利用仿生脂蛋白系统高效递送一氧化氮（NO）供体-奥沙利铂前药，通过重塑肿瘤物理屏障促进CTL瘤内浸润、增强ICIs免疫治疗的新策略。 　　对乳腺癌及结肠癌的临床样本检测发现，肿瘤部位广泛存在各种细胞外基质组分但CD8+ T浸润严重缺乏。基于此，科研团队设计合成了一种细胞内还原响应的NO供体-奥沙利铂前药（FO），构建高效靶向瘤内各种基质细胞的仿生脂蛋白系统（S-LFO）。研究显示，S-LFO能够在肿瘤部位高效蓄积、渗透进入肿瘤深部区域，并可到达瘤内肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和血管内皮细胞（ECs）等基质细胞。S-LFO处理后能够显著促进肿瘤血管正常化、灌注能力和血管密度，降低TAMs和CAFs的比例，清除Collagen、Fibronectin和chondroitin sulfate等主要细胞外基质成分，为促进CTL的瘤内浸润铺平了道路。进一步研究发现，S-LFO能够显著增加肿瘤部位CD3+CD8+ T细胞以及表达IFN-γ、Granzyme B亚型的比例，与对照组相比分别提高2.96、5.02和8.65倍，并显著促进CD8+ T细胞向瘤内4T1-GFP癌细胞区域的浸润和扩散能力，进而在胰腺癌PANC02、乳腺癌4T1和结直肠癌CT26等肿瘤模型中，与aPD-L1合用显著增强了抑制肿瘤生长和延长存活期的疗效。该策略为重塑肿瘤基质屏障提高CTL浸润增强ICIs的免疫治疗效果提供了新方法。　　　　　　　　　　研究工作得到国家自然科学基金、山东省自然科学基金和复旦-SIMM联合研究基金等的资助。　　论文链接

原标题：中检院生物制品检定所获批WHO生物制品标准化和评价合作中心　　1月1日，世界卫生组织正式批准中国食品药品检定研究院生物制品检定所为WHO生物制品标准化和评价合作中心。这是全球第7个，也是发展中国家首个WHO生物制品标准化和评价合作中心。中检院成功申请WHO生物制品标准化和评价合作中心，标志着我国在生物制品领域的检验、科研能力达到国际一流水平。　　WHO合作中心是WHO与其成员国开展合作的最具代表性的方式，其主要作用是为WHO颁布技术法规提供重要技术支持，以协助WHO实现其职能和规划目标，增强全球卫生工作的科学性和有效性，同时使国家和地区间的研究能力得到发展和加强。WHO选择一个机构作为合作中心具有十分严格的标准，要求该机构的科学与技术水平达到国际一流标准，在国内外具有公认的地位、对本领域做出突出贡献，并具有为WHO合作机构的工作能力和潜力等。　　此前，WHO在生物制品标准化和监管评价领域的6个合作中心全部来自发达国家著名质量控制实验室，包括英国NIBSC、日本NIID、澳大利亚TGA、美国CBER、韩国KFDA和加拿大BGTD。　　中国食品药品检定研究院于2012年6月正式启动WHO 生物制品标准化和评价合作中心的电子申报程序。仅用7个月时间，就正式获批成为WHO生物制品标准化和评价合作中心。这是迄今为止申请该合作中心进展最快的一个机构。　　中国食品药品检定研究院能够顺利地加入这一重要的合作中心，基于我国生物制品监管水平不断提高和我国生物制品产业快速发展的良好基础。我国建立了符合国际标准的疫苗批签发体系，为保证每年近10亿剂疫苗的质量发挥重要作用。2011年初，我国疫苗监管体系高分通过世界卫生组织的评估。近年来，中检院在科技专项的支持下，积极开展生物制品质量控制标准化的系统创新研究，有效促进我国多个创新性生物制品的研发和产业化，比如有效促进了我国抗肿瘤内皮抑素、第一个戊型肝炎疫苗等创新医药产品的研发和产业化，推动了相关产业的健康发展，为我国生物医药安全有效、质量水平的不断提升做出了突出贡献。在2009年应对甲型H1N1流感疫情中，中检院突破疫苗研发关键技术瓶颈，先于WHO研究建立了疫苗定量检测的替代方法并制备参比品，使我国提前一个月在全世界率先开展了大规模临床试验，最终成为全球第一个成功研发H1N1疫苗的国家，得到国内外同行的高度评价。　　中国食品药品检定研究院副院长、生物制品检定首席专家、WHO生物制品标准化和评价合作中心主任王军志介绍说，中检院成为WHO 生物制品标准化和评价合作中心，证明了我国在生物制品领域的检验和质量保证能力和技术水平已达国际标准。也就意味着，公众使用的生物制品质量是与国际接轨的。中国在国际生物制品领域内的话语权和影响力将大大增强。以前，WHO生物制品技术标准的制修订、标准品的研制均由发达国家主导，他们通常根据本国企业的技术能力和需求制定相关的技术标准，而中国作为世界上最大的疫苗生产国和使用国却只有有限的参与权，只能被动地参照相关的国际技术标准。加入WHO生物制品标准化和评价合作中心之后，将由原先的“跟随者”转变为今后的“引领者或主导者”，将更多地与WHO的中心一同参与主导生物制品标准的制修订，更多地参与或主导国际生物制品标准品的制备研究。同时，将为我国研发的生物技术药物走出国门参加国际竞争提供重要的技术支撑，促进我国生物医药产业的健康发展。

肺，作为呼吸和免疫防御的关键战场，在体外建立模拟感染和炎症反应的仿生肺模型一直是生物医学研究人员面临的一项重要但具有挑战性的任务。 长久以来，二维细胞培养模型为我们提供了肺上皮研究的初步平台，然而，这些模型却难以捕捉到肺部复杂多变的三维结构和免疫互动的丰富性。动物模型虽然有三维结构，但与人类肺组织的结构差异增加了制备过程的难度。直接培养人体组织则有免疫细胞丢失、体外维持时间不足等问题。 东南大学团队2023年1月在《Biosensors and Bioelectronics》（影响因子：12.6）期刊上发表了题为“A storm in a teacup -- A biomimetic lung microphysiological system in conjunction with a deep-learning algorithm to monitor lung pathological and inflammatory reactions”的文章（第一作者：东南大学青年至善学者、艾玮得生物CTO陈早早副教授，通讯作者：巢杰教授，浦跃朴教授和顾忠泽教授），介绍了体外肺微生理系统模型的构建方法与应用。该模型不仅在芯片上建立了肺泡-支气管复杂器官模型，而且在模型中引入了多种免疫细胞，增强了模型的仿真性，可以在模型上模拟肺脏病理和炎症级联反应，再现气溶胶微滴在肺中的传播，研究阻断病原传播的方法。该模型对于评价肺泡和支气管的通透性、粘液分泌、炎症反应等功能、开展高风险传染性肺疾病研究有重要作用。 体外肺微生理系统的设计与构建研究人员选择了多种肺上皮细胞系，如BEAS-2B（支气管上皮细胞）、NCI-H441（2型肺泡上皮细胞）、A549和Calu-3，人单核细胞系（THP-1）和人内皮细胞系（HUVEC），并将它们接种到膜式芯片上。芯片由支气管和肺泡腔组成，每个腔室由多孔膜分割为上下两个独立空间，上层接种肺上皮或支气管上皮细胞，下层接种肺血管内皮细胞，这些细胞在芯片内形成了致密的上皮层，模拟了肺部的自然结构。芯片使用多通道流控系统进行液体灌注。B)肺mps的典型构建时间C)上皮和内皮形态分析(I)肺- mps transwell样膜上的肺上皮(BEAS2b)和内皮(HUVEC)示意图。(II)肺- mps的冷冻切片和H&E染色显示在低(上)和高(下)放大下膜两侧存在上皮和内皮(第5天)(III)扫描电镜(SEM)图像显示内皮和上皮在膜上生长(第5天)(IV)芯片腔内内皮和上皮的活/死染色，显示肺- mps细胞的高活力(第7天) 肺微生理系统芯片的应用 1 在肺微生理系统芯片上模拟炎症级联反应巨噬细胞受免疫原性物质如PAMP和DAMP激活，进而分泌炎症因子、活化内皮细胞，造成更多单核细胞粘附并聚集于内皮层，引发炎症级联反应，而炎症级联反应通常用来描述炎症反应的放大。 为了模拟肺炎症反应，研究人员构建了一套器官芯片流路灌注系统，将肺微生理系统先后用组织定居巨噬细胞和循环单核细胞进行灌注，并用脂多糖（LPS）处理模型上腔，激活巨噬细胞，诱发炎症反应。通过连续观测芯片中流动的单核细胞，可以观察到LPS刺激后内皮细胞层有大量单核细胞粘附。炎症因子（如TNF-α、IL-6、MCP1）、跨上皮电阻（TEER）值、肺泡腔粘液分泌等指标的变化也证明了模型的炎症状态。肺器官芯片模拟早期炎症反应A)巨噬细胞在上皮上的播种B)灌注过程中LPS (10 μg/ml)对内皮细胞附着的单核细胞的影响C)在经LPS预处理的肺mps中，红色箭头表示内皮上原有的单核细胞，绿色箭头表示新的单核细胞附着D)扫描电镜图像显示单核细胞附着在内皮与不处理LPSE)肺- mps w/或w/o LPS组内皮上单核细胞粘附的定量比较 2肺微生理系统芯片上用于液滴与空气传播疾病的研究飞沫通过说话、呼吸和咳嗽传播是空气传播疾病的典型传播方式。为了构建能够模拟液滴扩散的体外模型，研究人员设计了一个全面的集成系统，整合了传播链上游的肺器官芯片、雾化器、防护口罩、下游的肺器官芯片以及泵和辅助设备。上游肺芯片肺泡室内的培养液通过雾化器产生液滴或气溶胶，经泵导入下游肺芯片。 在佩戴外科口罩与不戴口罩的情况下，追踪上游形成的色素微滴和荧光微珠扩散至下游介质的情况。结果显示，佩戴口罩能将两者的传播数量减少至5%以下，证明了防护口罩的预防效果。用这一系统也可以观察到伪病毒从病毒感染的上游肺器官向下游的传播，而口罩几乎完全阻止了伪病毒的感染。A）模拟液滴在人体肺部之间扩散的肺器官芯片集成系统B)肺器官芯片流路灌注系统，包括:两个控制系统口罩阻断伪病毒传播。 在空气传播的感染性疾病尤其是呼吸系统疾病领域，构建一个能够全面反映肺部感染和炎症反应的仿生模型，不仅需要技术的革新，更需要对生命本质的深刻理解和对病理过程的精准把握。体外肺器官芯片模型的研究与构建，使得仿生肺模型更加完整，更能模拟真实世界的人体组织内的复杂情况，致力于填补现有科学技术的空缺。 文献索引：Chen Z, Huang J, Zhang J, Xu Z, Li Q, Ouyang J, et al. A storm in a teacup -- A biomimetic lung microphysiological system in conjunction with a deep-learning algorithm to monitor lung pathological and inflammatory reactions. Biosens Bioelectron. 2023 Jan 1 219:114772. doi: 10.1016/j.bios.2022.114772. PMID: 36272347 江苏艾玮得生物科技有限公司（AVATARGET）是一家专注于提供人体器官芯片产品与解决方案的创新型科技公司，致力于器官芯片、智能装备及生物试剂等产品和服务的研发生产，构建器官芯片全产业链生态体系，创新突破传统动物模型与2D细胞模型的限制，解决种属差异难题、实现体外模型3D动态培养，构建高仿真的人体微环境、提高实验数据的准确性，为肿瘤精准诊疗、疾病建模、药物筛选、药物评价、化妆品评价、再生医学研究、航天医学研究等领域用户提供精准高效的产品与解决方案。 本期文献提及的肺器官芯片与肺器官芯片流路灌注系统已在艾玮得生物实现量产转化。单腔膜式芯片可用于构建体外肺模型、肠道模型、肝脏模型、皮肤模型、肾脏模型与血脑屏障模型。高通量膜式屏障芯片可用于构建体外肺模型、肠道模型、肝脏模型、皮肤模型、肾脏模型、血脑屏障模型与免疫共培养模型。器官芯片流路控制系统可实现细胞空间结构排布，模拟细胞生长的流体环境和气体-液体界面环境，实现自动化培养，节省人力，减少误差和人为操作失误，并大大降低实验的复杂性。 欢迎咨询详情：电话：0512-65367666邮箱：bd@avatarget.com.cn

一项由德国、法国和西班牙科学家进行的新研究发现，新冠病毒会杀死被称为内皮细胞的脑细胞，导致大脑血管受损，从而损害认知功能。相关论文发表在近日的《自然神经科学》杂志上。此前研究发现，多达84%的新冠肺炎患者出现神经系统症状、味觉或嗅觉丧失、癫痫发作、中风、意识丧失和神志不清，这可能是原因之一。研究人员研究了新冠肺炎病亡患者的大脑，发现其弦血管增加。弦血管是一种不能让血液流动的死亡细胞，是认知障碍、轻微中风等许多病症的迹象。这一发现在两种被新冠病毒感染的动物模型中得到证实。弦血管是空的基底膜管，通常含有周细胞突起。研究人员认为，弦血管与隧道纳米管（一种新型的细胞间通讯连接方式）相似或至少部分相同，纳米管被认为与调节脑血管耦合有关。不管这种功能如何，弦血管与内皮细胞死亡、血脑屏障破坏和脑缺血的相关性很强。新冠肺炎患者中脑内皮细胞的死亡是其感染新冠后的继发性死亡。新冠病毒是如何导致脑内皮细胞死亡的？结果表明，新冠病毒主要蛋白酶Mpro能高效切割宿主细胞核因子-κB的基本调节剂NEMO。在感染细胞中，Mpro和NEMO都位于胞浆和胞核中。NEMO被切割可能会阻止依赖NEMO的抗病毒I型干扰素的诱导，从而使病毒受益。研究还发现，受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）的缺失是受调节细胞死亡的介质，可阻止由于NEMO消融引起的血管稀疏和血脑屏障的破坏。重要的是，RIPK信号传导的药理学抑制剂阻止了Mpro诱导的微血管病变。数据表明，RIPK是治疗新冠肺炎的神经病理学的潜在治疗靶点。研究人员称，新冠肺炎的这一过程或是可逆的。该论文的合著者文森特普雷沃表示：“我们已经看到，在患有轻型新冠肺炎的仓鼠身上，这种现象显然可逆，因此我们希望它在人类身上也可以逆转。”

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）导致的新冠肺炎（COVID-19）已经引发全球大暴发，严重危害人类生命健康。据统计，住院死亡病例中70%以上为年龄超过65岁的老年人。与年轻群体相比，老年群体感染SARS-CoV-2后更易发展为重症和危重症，甚至死亡。肺是SARS-CoV-2感染和损伤的主要靶器官，严重肺损伤导致呼吸衰竭是COVID-19患者主要死因。COVID-19肺和其他脏器损伤机制研究已经不乏报道，但是基于老年患者尸检样本的肺组织病理与肺单细胞信息密切关联的多重损伤分子机制研究尚缺乏，对于老年患者更易出现重症和危重症的细胞和分子基础的认识远远不足。2021年12月8日，陆军军医大学（第三军医大学）第一附属医院（西南医院）卞修武研究组、中国科学院动物研究所刘光慧研究组、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组和中国科学院动物研究所曲静研究组合作，于Nature Cell Biology杂志在线发表题为A single-cell transcriptomic landscape of the lungs of patients with COVID-19 的研究论文。研究结合病理学和高通量单细胞核转录组和蛋白质组等技术，深度解析了老年COVID-19患者肺组织的细胞和分子病理表型组特征，进一步认识了COVID-19肺损伤的关键细胞和分子机制、建立了肺衰老与COVID-19损伤的科学联系，为提高重症和危重症诊治水平提供了科学依据。通过对COVID-19患者肺病变及其异质性的详细分析，研究人员发现肺两种上皮细胞脱落和凋亡的升高、炎症损伤与免疫反应的过度、不同血管内皮细胞的变化、凝血功能紊乱以及细胞表型转化与肺纤维化的加剧等事件是COVID-19肺病理的关键损伤过程和分子特征。进而，结合COVID-19患者肺组织的多维组学分析，研究人员首次发现肺组织的加速衰老是COVID-19的新型病理事件。具体而言，与年龄匹配的对照肺组织相比，老年COVID-19患者肺组织中的衰老标志物（p16、p21、p53）、衰老相关分泌表型因子（IL-6）、DNA氧化损伤标记物（8-OHdG）等均呈现上调表达，且核纤层蛋白（LAP2）和异染色质蛋白（HP1g）表现为加速缺失。这些均提示SARS-CoV-2感染可诱发肺组织细胞的加速衰老。为进一步明确细胞类型特异的基因表达变化，研究人员利用高精度单核转录组测序技术，系统揭示了包括肺部上皮细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫细胞4种主要细胞大类，28种不同细胞类型的病理相关基因表达特征。对于肺上皮细胞而言，研究发现SARS-CoV-2感染导致上皮细胞凋亡和功能紊乱，主要表现为肺表面活性物质减少及粘液分泌增多，这可能与气体交换障碍及肺部低氧血症密切相关。此外，研究人员鉴定了一类Ⅱ型肺泡上皮细胞（AT2）向Ⅰ型肺泡上皮细胞 (AT1) 分化过程中的过渡态细胞类型（AD.inter），其具有损伤相关瞬时祖细胞（DATP）的特征。这类细胞亚群在COVID-19肺组织中大量聚集，可能是介导COVID-19肺上皮细胞缺失及损伤加剧的原因之一。进一步，研究人员通过对免疫细胞亚群的分析发现，肺泡及肺间质中促炎性巨噬细胞（M1 alveolar macrophages，M1 interstitial macrophages）增加，这些细胞可能通过释放大量的促炎细胞因子加重弥漫性肺泡损伤。针对于血管内皮细胞的分析结果显示，SARS-CoV-2感染可能导致内皮损伤及凝血程序的启动。此外，研究人员还发现COVID-19肺组织中富集了一群介于肺毛细血管内皮 (Cap.EC.g) 和肺泡气体交换毛细血管内皮（Cap.EC.a）之间的毛细血管中间态细胞（Cap.EC.i），这些细胞高表达血管内皮炎症和损伤相关基因，可能介导了内皮细胞分化特征的紊乱及COVID-19肺的内皮病变。此外，结合人肺成纤维细胞的研究模型，研究人员发现HIF-1A的激活及FOXO3的表达沉默可能是成纤维细胞向肌成纤维细胞（介导肺纤维化的主要细胞类型）转变的关键驱动因素。这些发现为COVID-19肺损伤的发生发展提供了新型生物标志物和潜在干预靶标。附图:示意图显示该研究揭示的上皮细胞衰老、脱落、凋亡升高、过度炎症反应、凝血和纤维化加剧是COVID-19肺的主要病理表型特征，也是全身系统性免疫损伤的“发源地”和“主战场”。该研究报道了COVID-19患者肺组织的多维组学全景图谱，系统解析了COVID-19患者肺组织中多种细胞类型的疾病变化规律，加深了人们对COVID-19患者肺组织多种结构病变和功能减损的认识。更为重要的是,研究首次鉴定了COVID-19患者肺的加速衰老表型。考虑到衰老细胞累积对器官退行的驱动作用，该研究为SARS-CoV-2感染导致的老年人致死率增加及预后的多种后遗症提供了可能的解释。此外，研究团队前期发现维生素C（一种可延缓人干细胞衰老的化合物）可抑制炎症因子诱导的新冠病毒受体蛋白ACE2的表达（Cell Research, 2020），提示衰老干预策略可能是减轻新冠肺炎器官损伤的潜在防治手段。该研究为阐明COVID-19发病机制以及老年群体中新冠肺炎高重症率的原因提供了重要线索，并为发展新冠肺炎及老年群体愈后后遗症的干预策略提供了新思路。相关数据已上传至衰老多组学数据库Aging Atlas(https://bigd.big.ac.cn/aging/index)。该研究由中科院动物研究所、陆军军医大学（第三军医大学）第一附属医院、首都医科大学宣武医院、中科院北京基因组所（国家生物信息中心）、中国医学科学院老年医学研究所等机构合作完成。陆军军医大学第一附属医院卞修武院士、中科院动物所刘光慧研究员、中科院北京基因组研究所（国家生物信息中心）张维绮研究员、中科院动物所曲静研究员为共同通讯作者。中科院动物研究所（现单位为首都医科大学宣武医院）王思研究员、陆军军医大学第一附属医院姚小红副教授、中国科学院动物研究所马帅副研究员、陆军军医大学第一附属医院平轶芳教授、中科院北京基因组研究所（国家生物信息中心）范艳玲助理研究员、中国科学院动物研究所孙淑慧助理研究员等合作者为共同第一作者。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-021-00796-6.pdf

4月8日，国际学术期刊Circulation Research(《循环研究》)在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所周斌研究组的最新研究成果“Endocardium minimally contributes to coronary endothelium in the embryonic ventricular free walls”。该研究利用遗传谱系示踪技术发现胚胎期心脏壁上的冠状血管起源于静脉窦而非心室心内膜，从而揭示了心血管研究领域内长期存在的争论性问题，为研究冠状血管的发生发育与再生治疗提供了理论基础。　　心血管领域关于胚胎期冠状血管的起源一直存在争论，静脉窦和心室心内膜是最主要也是最具争议的两个起源。周斌组通过利用传统的心内膜标记基因Nfatc1构建了Nfatc1-Cre等工具小鼠，并对心室心内膜进行了谱系示踪实验。研究发现，虽然Nfatc1-Cre可以标记上大量冠状血管，但Nfatc1基因并不仅仅表达在心室心内膜，还表达在胚胎早期的静脉窦内皮细胞中。由此，研究人员对冠状血管的心室心内膜起源提出了质疑。　　为了对心室心内膜实现特异性标记，周斌组等研究人员利用单细胞实时定量PCR、原位杂交实验等技术，发现并鉴定了特异性表达在心室心内膜的基因Npr3。通过构建Npr3-CreER等工具小鼠，对心室心内膜开展谱系示踪实验发现，心室心内膜很少贡献到胚胎期冠状血管。通过多种工具小鼠实验，进一步证实静脉窦内皮细胞很可能是胚胎期冠状血管的主要来源。　　心内膜细胞和冠状血管内皮细胞虽都是内皮细胞，但两者的基因表达存在很大差异。在该课题中，研究人员还利用多种工具小鼠，分离出了胚胎期心内膜细胞和冠状血管内皮细胞，通过RNA-sequencing实验发现并鉴定出了一系列特异性表达在心内膜细胞或冠状血管内皮细胞上的基因，这对心血管领域内的后续研究具有重要意义。　　该课题由张辉在研究员周斌的指导下完成，并得到了合作者斯坦福大学教授Sean M. Wu和南加州大学教授Henry M. Sucov的帮助。该工作得到了中科院、国家科技部、基金委、中组部、上海市科委等经费支持。 文章链接心内膜来源的细胞（红色）很少形成胚胎期心脏壁的冠状血管（绿色）。蓝色为细胞核。

前言人类严重急性呼吸窘迫综合征冠状病毒(SARS-CoV-2) 感染会导致多种临床表现，从无症状疾病到急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和多器官衰竭。除了病毒对呼吸系统和其他器官的直接损伤外，越来越多的证据表明，由 SARS-CoV-2 感染引起的免疫反应有助于冠状病毒病 (COVID-19) 的病理生理学，尤其是在严重的疾病过程中。CD4+ T 辅助细胞和 CD8+细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 都有助于控制呼吸道病毒感染。T 细胞免疫反应与 COVID-19 期间疾病结果之间存在复杂的关系。微环境中存在的其他因素可能会影响 T 细胞反应的质量，从而影响病理学。因此，重要的是确定哪些 T 细胞亚群具有致病作用？2022年02月，德国柏林夏里特医学院研究团队在 Cell期刊（IF：66.850）发表了题为 &ldquo Complement activation induces excessive T cell cytotoxicity in severe COVID-19&rdquo 的研究成果，采用单细胞蛋白质组学(CyTOF)和单细胞转录组学研究方法，评估COVID-19重度过程中致病T细胞的功能和诱导信号，发现了患者体内的补体激活可使其T细胞过度毒性。表明T细胞毒性加剧和补体激活使得COVID-19患者患重度疾病或死亡的风险增大。研究背景本篇作者将单细胞蛋白质组学和转录组学与机制研究相结合，揭示 T 细胞区室的改变及它们的上游信号和功能相关性，解释了在严重 COVID-19 中观察到的重要免疫病理学特征。大规模细胞术（飞行时间细胞术 [CyTOF]）和单细胞 RNA-seq (scRNA-seq) 结合基于 VDJ 测序 (VDJ-seq) 的 T 细胞克隆型鉴定用于确定 COVID-19 和严重程度-T细胞区室的特异性改变。作者描述了 C3a 驱动对COVID-19 重症患者的活化 CD16 表达细胞的诱导。这些 T 细胞表现出增加的免疫复合物介导的、不依赖于 TCR 的细胞毒性，导致肺内皮细胞激活和释放趋化因子。这种机制可能导致 COVID-19 患者出现严重的肺损伤和内皮炎。研究思路研究结果1.严重的 COVID-19 中表达CD4 +、CD8 + TCRab +和 TCRgd + T 细胞作者对急性和恢复期的轻度和重度 COVID-19 患者、患有其他急性呼吸道感染（流感样疾病）的患者以及慢性感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎 (HBV) 和对照组（图1A）。为了进一步探究 T 细胞空间，将获得的 T 细胞（CD45 + CD3 +CD19 - CD15 -）预先门控到 CD4+T 辅助细胞（CD3 +，CD8 - TCRgd -），CD8 +CTLs（CD3 +，CD8 + TCRgd - ) 和 TCRgd + (CD3 - , CD8 - TCRgd + ) 细胞使用 29 种表面抗原标记。对来自对照、FLI、HIV、HBV 和急性 COVID-19 的样本进行无监督聚类分析，对预先门控的 T 辅助细胞、CTL 和 TCRgd 进行分区T 细胞分别分为 19、15 和 14 个单独的细胞簇（图 1 B-1D）。来自轻度或重度 COVID-19 患者的大部分细胞在统一流形逼近和降维投影 (UMAP) 空间中与其他患者组或对照组的细胞明显分离（图 1B）。与其他组相比，轻度和重度 COVID-19 患者的簇 25 T 细胞（CD8 + CD38 hi HLA-DR +Ki67 +）的比例增加（图1D 和 1E）。重症 COVID-19 的进一步特征是簇 26 T 细胞（CD8 +，高度活化的 NKT 样细胞）的丰度增加，也表达高水平的 CCR6 和 CD16。图1 | HLA-DR hi CD38 hi高度活化但也表达 CD16 的 CD4 +和 CD8 + T 细胞在重症 COVID-19 中的积累2.单细胞转录组学揭示重症 COVID-19 中 T 细胞向高细胞毒性和脱粒潜力转变为了获得有关 COVID-19 和严重程度特异性 T 细胞簇的功能信息，作者对来自急性感染和恢复期轻度和重度 COVID 的外周血单核细胞 (PBMC) 样本以及纯化的表达 CD38 的 T 细胞进行了单细胞转录组scRNA-seq 分析，并对齐 CyTOF 和 scRNA-seq T 细胞簇，得到了 17 个簇（图 2A和2B)。与 FLI 或 HBV 患者以及对照组相比，COVID-19 患者中属于第 7、8 和 10 组的 T 细胞比例更高（图 2D 和 2E)。作者观察到其他具有FCGR3A表达的 T 细胞簇（簇 9、11、12 和 13）。接下来，作者对集群 7、8、9 和 10 进行了基因本体论 (GO) 富集分析，比较了轻度和重度 COVID-19 T 细胞（图 2F）。作者观察到重症 COVID-19 T 细胞脱粒相关基因的特定富集，接着对选择性富集通过基因集富集分析进行基因验证。最后，对来自队列的样本进行的单细胞转录组学scRNA-seq 分析支持了作者在重症 COVID-19 的主要 T 细胞区室中发现了一部分活化的 CD16+T 细胞，并确定了与细胞毒性相关的转录程序的增加。图2 | 急性轻度和重度 COVID-19 期间 T 细胞的单细胞转录组学来自对照组 (n = 6)、FLI (n = 8)、HBV (n = 4)、轻度 COVID-19 (n = 9) 和重度 COVID-19 (n = 10) 的 T 细胞簇的 UMAP患者。3.CD16 介导的 CD8+T 细胞脱粒导致内皮细胞释放趋化因子CyTOF 和 scRNA-seq 分析确定了两个主要的 T 细胞活化特征：(1) 形成高度活化、增殖的 TFH 样 CD4 +细胞和表达 CXCR3 的 CTL，与疾病严重程度无关；(2) 活化的 CD16 + T 细胞特异性。作者测试了 SARS-CoV-2 特异性抗体反应在这些患者中是否更明显？SARS-CoV-2 特异性 IgA 的血清浓度，结果显示，特定 IgG 水平在重症 COVID-19 中更高（图 3A）。接下来，作者研究了与 CD16+CD4+和 CD8+簇相关的功能特性。如 scRNA-seq 所示，与对照组相比，来自重症 COVID-19 患者的样本含有明显更多的表达粒酶 B 的 CD8+T 细胞（图 3C）。CD16 参与重症 COVID-19 最可能的影响之一是在与内皮细胞相互作用期间 T 细胞脱粒增强。事实上，根据对重症 COVID-19 的尸检结果，已经观察到 T 细胞浸润和内皮细胞损伤，即淋巴细胞性内皮炎。可以想象，免疫复合物介导的 CD16+T 细胞脱粒会导致内皮损伤。为了验证这一假设，作者在抗 CD16 抗体存在的情况下，将原代肺微血管内皮细胞与从轻度/重度 COVID-19 患者/对照中分离的富集的非初始 CD8 + T 细胞共同培养。随后，作者分析了炎症介质的释放（图3G）。抗 CD16 触发的严重 COVID-19 T 细胞通过共培养的内皮细胞引起增强的 CXCL8 (IL-8) 和 CCL2 (MCP-1) 释放。与对照 T 细胞相比，来自 COVID-19 患者的 T 细胞放大了伴刀豆球蛋白 A 诱导的跨内皮电阻损失，表明内皮屏障破坏，但这种效应仅对来自重症 COVID-19 患者的 T 细胞显著（图 3 H ）。为了补充作者在外周血中的发现，作者研究了COVID-19 患者肺部CD16 + T 细胞的组织定位。作者发现与来自不同对照尸检组的肺组织相比，CD3 + CD16 + T 淋巴细胞的数量增加（图 3 I 和 3J）。并在死亡的晚期时间点下降（图 3 J）。这些发现支持作者的假设，即在重症 COVID-19 患者中 CD16 +高细胞毒性 T 细胞的生成和局部积累增强，可诱导肺内皮细胞的活化和损伤。T 细胞诱导的化学引诱剂 CXCL8 和 CCL2 的释放可导致 COVID-19 肺炎中中性粒细胞和单核细胞的浸润增加。图3 | 重症 COVID-19 的 T 细胞的脱粒和细胞毒性潜力增加4. 在急性重症 COVID-19 期间诱导的表达FCGR3A的 T 细胞克隆持续存在并保持其增加的细胞毒性潜力来自重症 COVID-19 患者的 CD16 + T 细胞表现出增强的细胞毒性特性，可能导致器官损伤，作者分析了它们在清除急性感染后的持久性。症状发作后 3-8 个月恢复期（图 4A -4E），作者分析了单个 COVID-19 T 细胞簇的克隆富集是否不同。进一步揭示这些克隆的高细胞毒性潜力。随后探索富含反应性缺氧特征的区域。结果显示，重症 COVID-19 患者的 CD16 + CD8 + T 细胞在恢复期持续存在，采用更分化的 CD62L -表型，但仍保持其高细胞毒性潜力。图4 | 在急性 COVID-19 期间扩增的 T 细胞克隆的时间依赖性进化和表型5. C3a 促进表达 CD16 的高细胞毒性 T 细胞的分化因为 COVID-19 的死亡率和严重发病率会不同程度地影响老年人，作者研究了总 CD16 + T 细胞的形成是否与年龄增加有关。作者利用已发表的流式细胞术数据揭示了来自老年人的样本中检测到显著更高比例的 CD16 +细胞，这支持了作者的年龄依赖性增加的假设（图 5 A）。重症 COVID-19 的一个关键特征是补体生成和激活增加，作者分析了补体成分补体因子 D (CFD) 与年龄的相关性。接下来，作者在重组 IL-2 和来自轻度或重度 COVID-19 患者的血清或对照血清的存在下，用板结合的抗 CD3/CD28 抗体刺激来自健康未暴露对照的富集 CD3 +细胞。最后，作者测试了 C3a 是否是导致重症 COVID-19 患者血清 T 细胞分化潜能改变的原因。总之，在重症 COVID-19 中高水平产生的补体分裂产物（如 C3a）会产生炎症环境，促进 CD16+高细胞毒性 T 细胞的分化。图5 | C3a促进表达CD16的高细胞毒性T细胞分化6.活化的 CD16 + T 细胞在严重 COVID-19 期间的病理作用作者比较了死于 COVID-19 的患者和幸存者中活化 CD16 +T 细胞的比例。与幸存者（幸存者）相比，死亡的重症 COVID-19 患者（非幸存者）样本中所有 CD4 +和 CD8 + T 细胞中活化的 CD16 + TCRab +细胞的百分比显著更高（图 6 A）。接下来，作者在更大的队列中测试了 C3a 生成上游补体蛋白的血浆水平是否与患者的病程和结果相关。与轻度 COVID-19 相比，重症患者血浆样本中经典和替代途径的正调节因子水平较高（图6B ）。作者还分析了与疾病轨迹相关的补体蛋白水平，特别是随后疾病严重程度的恶化。临床恶化的患者样本中 C1R 和 CFD 升高，而随后疾病进展的患者样本中抑制经典和凝集素依赖性补体途径的补体因子 I (CFI) 的丰度较低（图 6C）。最后，C1QA、C1QB、C1QC 和 CFD 的数量不仅在重症 COVID-19 中较高，而且与致命结果相关（图 6 D）。总之，这些数据进一步支持了补体系统和活化的 CD16 + T 细胞在严重 COVID-19 期间的病理作用。图6 | 活化 CD16 + T 细胞的比例和血浆补体蛋白水平与 COVID-19 的结果相关相关讨论过度的 T 细胞活化和改变的表型可能导致感染相关的器官损伤。在重症 COVID-19 患者中，作者检测到活化的 CD16 +T 细胞的分化，这显示出免疫复合物介导的细胞毒性潜力和激活肺微血管内皮细胞的潜力。CD16 中的扩展克隆+ T 细胞区室持续存在并保持其高细胞毒性潜力。作者将 C3a 鉴定为分化改变的活化 T 细胞表型的上游信号。活化 CD16 +T 细胞的比例和血浆补体蛋白丰度水平与重症 COVID-19 患者的不良预后相关。因此，SARS-CoV-2 触发的补体激活创造了一种炎症环境，驱动具有高免疫致病潜力的 T 细胞分化。在这里，作者显示重症 COVID-19 患者中 C3a 生成的增加促进了 CD16 +、高细胞毒性 CD4 +和 CD8 + T 细胞的分化。总结全文，研究发现新冠重症患者体内出现高度活化、高细胞毒性的CD16 +T细胞亚群。新冠重症患者体内免疫复合物介导的CD16 + T细胞可以与内皮细胞相互作用促进微血管内皮细胞的损伤、释放炎性趋化因子以及中性粒细胞和单核细胞浸润肺组织。而CD16 + T细胞克隆在急性疾病后仍能保持其细胞毒性表型。补体成分C3a作为其上游信号可以促进高毒性CD16 +T细胞的分化。活化CD16 +T细胞的比例和血浆补体蛋白水平与新冠患者的死亡风险有关，表明T细胞的高毒性和补体激活使得新冠患者死亡风险增加。总之，特别严重的 COVID-19 导致活化的 CD16 + T 细胞数量增加，这些细胞通过不依赖 TCR 的细胞毒性 T 细胞功能触发补体级联反应与内皮损伤和患者存活相关。这在功能上将先天和适应性免疫系统与内皮损伤联系起来，这可能构成一个重要的分子轴，解释了在 COVID-19 中观察到的广泛的器官损伤。

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记者24日从中科院昆明动物研究所获悉，该所郑永唐团队中科院大连化学物理研究所秦建华团队合作，建立了一种仿生肠芯片感染模型，为新冠病毒致病机理、传播途径研究和快速药物评价等提供了新的思路和方法。研究成果发表在著名国际期刊《科学通报》上。　　人体内肠道具有消化、吸收和分泌等功能，也是人体最大的免疫器官。新冠病毒感染病人主要以呼吸道症状为主，但仍有20%～50%的患者具有明显胃肠道症状，包括腹痛、腹泻、便血，甚至肠道穿孔等。在新冠肺炎患者的粪便样本中，还可发现病毒RNA，这意味着肠道有可能是新冠病毒攻击的另一主要靶器官。但此前，鲜有针对新冠病毒诱发肠道感染的研究，感染机制也不清楚。　　研究团队从人体肠道结构和功能特点出发，仿生建立了一种多层设计的可灌注肠芯片装置，模拟包含多种人源肠细胞、组织界面、3D细胞基质和机械流体等复杂因素的肠组织微环境。在昆明动物研究所BSL-3实验室，他们利用这组装置开展了相关研究。　　研究发现，当肠芯片装置暴露于新冠病毒后，在人肠上皮细胞内可见大量病毒复制，同时出现绒毛破坏，粘液分泌细胞分布异常，钙粘蛋白表达水平降低等多种肠组织屏障损伤改变。此外，病毒感染还可导致血管内皮细胞损伤，细胞数量明显减少以及细胞间连接蛋白表达降低等改变。此外，病毒感染可诱发人肠上皮细胞和血管内皮细胞异常响应。　　研究团队还首次尝试利用微流控仿生肠芯片装置，探究新冠病毒诱发的肠道感染，发现新冠病毒可导致人肠组织屏障功能障碍、内皮细胞损伤和炎症反应等一系列病理过程，反映了基于组织水平的肠器官生理特点，以及对新冠病毒的病理响应。整套装置具有建模周期短、耗费低和易于动态观测等优势。　　“下一步还可结合人体多种肠道免疫细胞和肠道微生物等因素，在芯片上建立更加复杂的肠道免疫微环境，这对深入研究肠道病原体与宿主间相互作用，以及病毒传播途径等具有重要意义。”郑永唐研究员说。

人原钙黏素1(PCDH1)ELISA试剂盒人白介素2受体(IL-2R)ELISA试剂盒人皮肤T细胞虏获趋化因子(CTACK/CCL27)ELISA试剂盒人胸肾表达趋化因子(BRAK/CXCL14)ELISA试剂盒人B-淋巴细胞趋化因子1(BLC-1/CXCL13)ELISA试剂盒人结缔组织活化肽Ⅲ(CTAPⅢ)ELISA试剂盒人免疫球蛋白A Fc段受体Ⅰ(Fc&alpha RⅠ/CD89)ELISA试剂盒人免疫球蛋白E Fc段受体Ⅱ(Fc&epsilon RⅡ/CD23)ELISA试剂盒人免疫球蛋白G Fc段受体Ⅲ(Fc&gamma RⅢ/CD16)ELISA试剂盒人免疫球蛋白G Fc段受体Ⅱ(Fc&gamma RⅡ/CD32)ELISA试剂盒人免疫球蛋白G Fc段受体Ⅰ(Fc&gamma RⅠ/CD64)ELISA试剂盒人免疫球蛋白G Fc段受体Ⅲ(Fc&gamma RⅢ/CD16)ELISA试剂盒人免疫球蛋白G Fc段受体Ⅱ(Fc&gamma RⅡ/CD32)ELISA试剂盒人免疫球蛋白G Fc段受体Ⅰ(Fc&gamma RⅠ/CD64)ELISA试剂盒人粒细胞趋化蛋白-2(GCP-2/CXCL6)ELISA试剂盒人糖基化依赖的细胞黏附分子(GlyCAM-1)ELISA试剂盒人干扰素调节因子(IRF)ELISA试剂盒人淋巴毒素&beta (LTB)ELISA试剂盒人淋巴毒素&alpha (LTA)ELISA试剂盒人CC趋化因子受体1(CCR1)ELISA试剂盒人CX3C趋化因子受体1(CX3CR1)ELISA试剂盒人肺部活化调节趋化因子(PARC/CCL18)ELISA试剂盒人黏膜地址素细胞黏附分子(MAdCAM-1)ELISA试剂盒人&beta 干扰素(IFN-&beta /IFNB)ELISA试剂盒人可溶性CD38(sCD38)ELISA试剂盒人可溶性CD21(CR2/sCD21)ELISA试剂盒人可溶性瘦素受体(sLR)ELISA试剂盒人Toll样受体9(TLR-9/CD289)ELISA试剂盒人转化生长因子&beta 2(TGF&beta 2)ELISA试剂盒人单核细胞趋化蛋白4(MCP-4/CCL13)ELISA试剂盒人白三烯D4(LTD4)ELISA试剂盒人N钙黏蛋白/神经钙黏蛋白(N-Cad)ELISA试剂盒人红细胞刺激因子(ESF)ELISA试剂盒人肿瘤坏死因子相关激活诱导因子(TRANCE)ELISA试剂盒人生长激素释放因子(GH-RF)ELISA试剂盒人巨噬细胞趋化因子(MCF)ELISA试剂盒人&alpha /&beta 干扰素受体(IFN-&alpha /&beta R)ELISA试剂盒人B细胞生长因子(BCGF)ELISA试剂盒人B细胞分化因子(BCDF)ELISA试剂盒人上皮细胞粘附分子(Ep-CAM/CD362)ELISA试剂盒人可溶性粘附分子(Sam)ELISA试剂盒人巨噬细胞替代激活相关化学因子1(AmAC-1)ELISA试剂盒人可溶性血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2/sFLK-1)ELISA试剂盒人胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)ELISA试剂盒人穿孔素/成孔蛋白(PF/PFP)ELISA试剂盒人多效生长因子(PTN)ELISA试剂盒人可溶性CD28(sCD28)ELISA试剂盒人淋巴细胞因子ELISA试剂盒人胸腺活化调节趋化因子(TARC/CCL17)ELISA试剂盒人神经细胞粘附分子配体1(NCAM-L1/CD171)ELISA试剂盒人神经保护因子(CVNPF)ELISA试剂盒人可溶性肿瘤坏死因子&alpha 受体(sTNF&alpha R)ELISA试剂盒人可溶性细胞因子受体(sCKR)ELISA试剂盒人可溶性凋亡相关因子配体(sFASL)ELISA试剂盒人细胞凋亡抑制因子(IAP)ELISA试剂盒人集落刺激因子(CSF)ELISA试剂盒人&gamma 干扰素诱导单核细胞因子(MIGF/CXCL9)ELISA试剂盒人干扰素诱导T细胞趋化因子(ITAC/CXCL11)ELISA试剂盒人CD14分子(CDl4)ELISA试剂盒人凋亡诱导因子(AIF)ELISA试剂盒人白细胞共同抗原(LCA/CD45)ELISA试剂盒人CD4分子(CD4)ELISA试剂盒人P钙黏蛋白/胎盘钙黏蛋白(P-cad)ELISA试剂盒人角化细胞生长因子(KGF)ELISA试剂盒人血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)ELISA试剂盒人CXC趋化因子配体16(CXCL16)ELISA试剂盒人CXC趋化因子受体3(CXCR3)ELISA试剂盒人&gamma 干扰素诱导蛋白16/p16(IFI16/p16)ELISA试剂盒人基质细胞衍生因子1a(SDF-1a/CXCL12)ELISA试剂盒人淋巴细胞趋化因子(Lptn/LTN/XCL1)ELISA试剂盒人&alpha 干扰素(IFN-&alpha )ELISA试剂盒人可溶性CD86(B7-2/sCD86)ELISA试剂盒人白介素27(IL-27)ELISA试剂盒人白介素23(IL-23)ELISA试剂盒人巨噬细胞移动抑制因子(MIF)ELISA试剂盒人组织因子途径抑制物(TFPI)ELISA试剂盒人干扰素诱导蛋白10(IP-10/CXCL10)ELISA试剂盒人白介素1(IL-1)ELISA试剂盒人白介素17(IL-17)ELISA试剂盒人白介素1&beta (IL-1&beta )ELISA试剂盒人表皮生长因子(EGF)ELISA试剂盒人碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)ELISA试剂盒人巨噬细胞炎性蛋白5(MIP-5)ELISA试剂盒人可溶性E选择素(sE-selectin)ELISA试剂盒人可溶性细胞间粘附分子1(sICAM-1)ELISA试剂盒人细胞间粘附分子2(ICAM-2/CD102)ELISA试剂盒人细胞间粘附分子3(ICAM-3/CD50)ELISA试剂盒人结缔组织生长因子(CTGF)ELISA试剂盒人白介素18(IL-18)ELISA试剂盒人粘膜相关上皮趋化因子(MEC/CCL28)ELISA试剂盒人粘膜相关上皮趋化因子(MEC/CCL28)ELISA试剂盒人B细胞活化因子受体(BAFF-R)ELISA试剂盒人血管内皮细胞生长因子受体3(VEGFR-3/Flt-4)ELISA试剂盒人血管内皮细胞生长因子受体1(VEGFR-1/Flt1)ELISA试剂盒人血管内皮细胞生长因子D(VEGF-D)ELISA试剂盒人血管内皮细胞生长因子C(VEGF-C)ELISA试剂盒人血管内皮细胞生长因子D(VEGF-D)ELISA试剂盒人血管内皮细胞生长因子C(VEGF-C)ELISA试剂盒人血管内皮细胞生长因子B(VEGF-B)ELISA试剂盒人血管内皮细胞生长因子(VEGF)ELISA试剂盒人血管内皮细胞粘附分子1(VCAM-1/CD106)ELISA试剂盒人可溶性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(sTRAIL)ELISA试剂盒人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体4(TRAIL-R4)ELISA试剂盒人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体3(TRAIL-R3)ELISA试剂盒人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体1(TRAIL-R1)ELISA试剂盒人肿瘤坏死因子&beta (TNF-&beta )ELISA试剂盒人肿瘤坏死因子&alpha (TNF-&alpha )ELISA试剂盒人肿瘤坏死因子可溶性受体Ⅱ(TNFsR-Ⅱ)ELISA试剂盒人肿瘤坏死因子可溶性受体Ⅰ(TNFsR-Ⅰ)ELISA试剂盒人转化生长因子&beta 1(TGF-&beta 1)ELISA试剂盒人转化生长因子&alpha (TGF-&alpha )ELISA试剂盒人基质细胞衍生因子1&beta (SDF-1&beta /CXCL12)ELISA试剂盒人干细胞因子受体(SCFR)ELISA试剂盒人干细胞因子/肥大细胞生长因子(SCF/MGF)ELISA试剂盒人可溶性CD40配体(sCD40L)ELISA试剂盒人可溶性CD30配体(sCD30L)ELISA试剂盒人正常T细胞表达和分泌因子(RANTES/CCL5)ELISA试剂盒人P选择素(P-Selectin/CD62P/GMP140)ELISA试剂盒人血血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)ELISA试剂盒人血血小板衍生生长因子可溶性受体&alpha (PDGFsR-&alpha )ELISA试剂盒人神经营养因子4(NT-4)ELISA试剂盒人神经营养因子3(NT-3)ELISA试剂盒人的神经生长因子(NGF)ELISA试剂盒人巨噬细胞炎性蛋白3&beta (MIP-3&beta /ELC/CCL19)ELISA试剂盒人巨噬细胞炎性蛋白3&alpha (MIP-3&alpha /CCL20)ELISA试剂盒人巨噬细胞炎性蛋白1&beta (MIP-1&beta /CCL4)ELISA试剂盒人巨噬细胞炎性蛋白1&alpha (MIP-1&alpha /CCL3)ELISA试剂盒人巨噬细胞来源的趋化因子(MDC/CCL22)ELISA试剂盒人巨噬细胞来源的趋化因子(MDC/CCL22)ELISA试剂盒人巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)ELISA试剂盒人单核细胞趋化蛋白3(MCP-3/CCL7)ELISA试剂盒人单核细胞趋化蛋白2(MCP-2/CCL8)ELISA试剂盒人单核细胞趋化蛋白1(MCP-1/CCL2/MCAF)ELISA试剂盒人L选择素(L-Selectin/CD62L)ELISA试剂盒人白介素9(IL-9)ELISA试剂盒人白介素8(IL-8/CXCL8)ELISA试剂盒人白介素6(IL-6)ELISA试剂盒人白介素-5(IL-5)ELISA试剂盒人白介素4(IL-4)ELISA试剂盒人白介素3(IL-3)ELISA试剂盒人白介素2可溶性受体&beta 链(IL-2sR&beta )ELISA试剂盒人白介素2可溶性受体&alpha 链(IL-2sR&alpha /CD25)ELISA试剂盒人白介素2(IL-2)ELISA试剂盒人白介素1&alpha (IL-1&alpha )ELISA试剂盒人白介素1可溶性受体Ⅱ(IL-1sRⅡ)ELISA试剂盒人白介素1可溶性受体Ⅰ(IL-1sRⅠ)ELISA试剂盒人白介素16(IL-16)ELISA试剂盒人白介素13(IL-13)ELISA试剂盒人白介素12(IL-12/P70)ELISA试剂盒人白介素12(IL-12/P40)ELISA试剂盒人白介素11(IL-11)ELISA试剂盒人白介素10(IL-10)ELISA试剂盒人胰岛素样生长因子结合蛋白4(IGFBP-4)ELISA试剂盒人胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)ELISA试剂盒人胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP2)ELISA试剂盒人胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP-1)ELISA试剂盒人胰岛素样生长因子2(IGF-2)ELISA试剂盒人胰岛素样生长因子1(IGF-1)ELISA试剂盒人&gamma 干扰素(IFN-&gamma )ELISA试剂盒人细胞间粘附分子1(ICAM-1/CD54)ELISA试剂盒人肝细胞生长因子(HGF)ELISA试剂盒人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)ELISA试剂盒人胶质细胞系来源的神经营养因子(GDNF)ELISA试剂盒人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)ELISA试剂盒人中性粒细胞趋化蛋白2(NAP-2/CXCL7)ELISA试剂盒人趋化因子(fractalkine/CX3CL1) ELISA试剂盒人碱性成纤维细胞生长因子9(bFGF-9)ELISA试剂盒人碱性成纤维细胞生长因子6(bFGF-6)ELISA试剂盒人碱性成纤维细胞生长因子4(bFGF-4)ELISA试剂盒人酸性成纤维细胞生长因子1(aFGF-1)ELISA试剂盒人凋亡相关因子配体(FASL)ELISA试剂盒人凋亡相关因子(FAS/CD95)ELISA试剂盒人E选择素(E-Selectin/CD62E)ELISA试剂盒人嗜酸粒细胞趋化蛋白Eotaxin 1(Eotaxin 1/CCL11)ELISA试剂盒人鼠嗜酸粒细胞趋化因子(ECF)ELISA试剂盒人内分泌腺来源的血管内皮生长因子(EG-VEGF)ELISA试剂盒人睫状神经营养因子(CNTF)ELISA试剂盒人CD30分子(CD30)ELISA试剂盒人CXC趋化因子受体1(CXCR1)ELISA试剂盒人XC趋化因子受体1(XCR1)ELISA试剂盒人二级淋巴组织趋化因子(SLC/CCL21)ELISA试剂盒人E钙粘着蛋白/上皮性钙黏附蛋白(E-Cad)ELISA试剂盒人脑源性神经营养因子(BDNF)ELISA试剂盒人白细胞活化黏附因子(ALCAM)ELISA试剂盒人活化素A(ACV-A)ELISA试剂盒人神经调节蛋白1(NRG-1)ELISA试剂盒人心钠肽(ANP)ELISA试剂盒人多巴胺D2受体(D2R)ELISA试剂盒人内吗啡肽-2(EM-2)ELISA试剂盒人&alpha -内吗啡肽(&alpha -EP)ELISA试剂盒人抑制素(INH)ELISA试剂盒人神经元凋亡抑制蛋白(NAIP)ELISA试剂盒人食欲素/阿立新B(OX-B)ELISA试剂盒人促睡眠肽(DSIP)ELISA试剂盒人6-羟多巴胺(6-OHDA)ELISA试剂盒人心纳素(ANF)ELISA试剂盒人神经髓鞘蛋白(p2)ELISA试剂盒人精氨酸加压素(AVP)ELISA试剂盒人垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)ELISA试剂盒人微管相关蛋白2(MAP-2)ELISA试剂盒人神经丝蛋白(NF)ELISA试剂盒人利钾尿肽(KP)ELISA试剂盒人神经降压素(NT)ELISA试剂盒人神经激肽B(NKB)ELISA试剂盒人强啡肽(Dyn)ELISA试剂盒人脑啡肽(ENK)ELISA试剂盒人&gamma 肽(P&gamma )ELISA试剂盒人C型钠尿肽(CNP)ELISA试剂盒人阿立新A(Orexin A)ELISA试剂盒人神经肽Y(NP-Y)ELISA试剂盒人脑肠肽(BGP/Gehrelin)ELISA试剂盒人乙酰胆碱(ACH)ELISA试剂盒人脑钠素/脑钠尿肽(BNP)ELISA试剂盒人细胞角蛋白20(CK20)ELISA试剂盒人&beta 内啡肽(&beta -EP)ELISA试剂盒人N端前脑钠素(NT-proBNP)ELISA试剂盒人前心钠肽(Pro-ANP)ELISA试剂盒人细胞角蛋白13(CK-13)ELISA试剂盒人细胞角蛋白17(CK17)ELISA试剂盒人制瘤素M受体(OSMR)ELISA试剂盒人B细胞淋巴瘤因子3(Bcl3)ELISA试剂盒人癌蛋白诱导转录物3(OIT3)ELISA试剂盒人P27蛋白(P27)ELISA试剂盒人P糖蛋白/渗透性糖蛋白(P-gp)ELISA试剂盒人大肠癌专一抗原3(CCSA-3)ELISA试剂盒

[报告简介]单细胞粘附力作为生物机械学分支的重要组成部分，是细胞与外周相互作用的直观体现，能够有效的反映出细胞与基质或细胞之间相互作用能力。细胞与基质之间的作用力十分微小，一般都在nN别，过去通常使用原子力显微镜才能够进行测量。但是原子力显微镜方案往往具有通量低，操作繁琐等问题，使得单细胞力谱的研究非常繁琐。基于此，Cytosurge推出的全新多功能单细胞显微操作FluidFM技术给细胞力谱测量带来了新的希望。该技术结合了的原子力显微镜探测技术与微流体控制系统，能够直接通过使用中空的原子力探针将细胞通过负压抓取在探针表面，并不需要激活细胞的任何通路信号，为粘附力的测量带来了大的优势。一方面，这种方法能够提供远比蛋白结合牢固的多的粘附力，能够将细胞牢固的固定在探针上并且无需包被探针。另一方面，由于没有生物化学处理，这种方法不会改变任何细胞表面的通路，从而能够得到接近细胞原生的数据。该系统具备高度自动化，能够快速，全自动的完成力学的测定，让单细胞力谱研究变得十分容易。本报告将介绍FluidFM单细胞显微操作技术的原理和发展，并结合多篇发表在期刊Nature、Cell、Bioactive Materials等上的近科研成果，深入阐述这种技术在单细胞力谱测量方面的新进展。[直播入口]请扫描下方二维码进入FluidFM单细胞显微操作技术群，届时会在微信群中实时更新直播入口，无需注册！扫码进群，即刻获取直播链接，无需注册！[报告时间]05月25日 下午15:00-16:00 [主讲人介绍]Tamás Gerecsei 亚太区席应用科学家，高FluidFM解决方案工程师，Cytosurge AGTamás是一位生物物理学家，毕业于Etvs Loránd（ELTE罗兰大学）。 在与FluidFM在学术环境中合作多年后，他加入了Cytosurge公司，成为了一名训练有素的微纳米系统工程师。在Cytosurge AG，Tamás不断推动并拓展FluidFM技术的应用边界，并使FluidFM技术应用于各地研究人员的课题中。您可以经常发现他在各种专业的学术会议上传播关于Cytosurge和FluidFM技术的信息。 郭亚茹 北京大学口腔医院，口腔医学中心，获中国博士后科学基金，并入选北京大学医学部 2021年博雅博士后项目，在Advanced functional materials、Bioactive Materials、Journal of dental research等杂志上以作者或共同作者的身份发表5篇。 2021年，在Bioactive Materials发表了题为：Matrix stiffness modulates tip cell formation through the p-PXN-Rac1-YAP signaling axis的研究文章，报道了基质硬度通过p-PXN-Rac1-YAP信号轴调节细胞形成，这项工作不仅有助于在组织工程和再生医学中寻找佳材料，也为肿瘤治疗和病理性血管再生提供了新的治疗策略。在生物材料设计和治疗一些病理情况方面具有特殊意义。本实验研究人员采用了多功能单细胞显微操作系统——FluidFM技术，实现了单个细胞的分离，单个细胞粘附力的测量。 [原理&应用简介]FluidFM技术如何测定细胞粘附力？众所周知，细胞在基质上进行单层培养时，吸附在基质表面时主要会产生两种不同类型的力，一种是细胞与基质之间的粘附力，另一种是细胞与细胞之间的粘附力。因此对于细胞粘附力来说，单个细胞的粘附力就是细胞与基质之间的作用力。而单层细胞的细胞粘附力则是细胞之间相互作用力和细胞基质与细胞之间作用力之和。如下图所示：因此只要同时测定单个细胞粘附力即可得到细胞与基质之间的相互作用力，而细胞间的相互作用力则可以通过同时测量单层细胞的细胞粘附力和单个细胞的粘附力做差得到，如下公式所示：Force cell-cell ≌ Force Monolayer – Force Indiv.cellFluidFM测量力学步骤与一般的原子力显微镜十分类似，但是操作却远比原子力显微镜简单，这得益于FluidFM有的中空探针。这种探针无需像普通原子力探针一样对探针进行修饰或者将细胞提前粘连在探针上，可以直接在液体中原位抓取细胞，完成粘附力测定，并且在测量后探针仍然可以继续进行测试，并且无需对探针进行更换或再修饰。FluidFM技术测量单细胞力谱的基本流程。仅需操作鼠标系统即可自动完成对细胞的抓取和粘附力的测量。此外FluidFM系统会自动记录探针运动轨迹和力学曲线，如上图中所示当探针开始靠近细胞后，探针表面开始出现压力变化，当系统达到设定力学值后系统会自动停止下降并开始施加负压抓住细胞。随着探针开始上升，细胞给予探针的拉力随之增高，并逐渐达到临界，随后细胞脱离基质，探针受力趋近于零，而这一过程中探针受力的大值即为细胞粘附力。FluidFM技术测量HeLa细胞核CHO细胞的粘附力。能够高通量测量单细胞粘附力谱FluidFM测量粘附力十分智能化，仅需5分钟即可完成单个细胞的粘附力测定，一天可完成上百个细胞的测量，能够大幅度提升单细胞力谱测量的通量，让单细胞力谱研究变得简单、快速、高通量。 应用举例一：FluidFM技术测定衰老内皮细胞的力谱内皮细胞衰老导致细胞表型的改变与心血管疾病有着密切关系。随着细胞的衰老，细胞的粘附力等机械属性会有很大改变，因此对于细胞粘附力的研究将有助于理解细胞衰老的变化。Nafsika Chala等人利用FluidFM技术对血管内皮细胞与基底之间的粘附力进行研究发现，衰老的细胞与正常细胞存在着nN别粘附力差异。如下图所示：FluidFM技术用于衰老与正常细胞的单细胞粘附力测定。对比衰老小、大和正常细胞的细胞尺寸（a）、细胞粘附力（b）和细胞周长（c）及单细胞粘附力/面积（e）和单细胞粘附力/周长（f）的变化。研究者认为，衰老内皮细胞的粘附力增加是与细胞的粘着斑增加有关，表明衰老细胞能够加强与基质的相互作用从而防止内皮剥脱，但是受制于血流的影响这种能力受到了很大限制。 应用举例二：FluidFM揭示应力依赖性酵母交配中的分子相互作用性凝集素是芽殖酵母酿酒酵母介导细胞聚集交配的关键蛋白。交配细胞表达的互补凝集素类“a”型和“α”型的结合是促进细胞的凝集和融合的关键。Marion Mathelié-Guinlet等通过测量“a”型和“α”型结合的单个特定键的强度（~100 pN），发现延长细胞间的接触能够大地增加了交配细胞间的粘附力，而这种增强可能是由于凝集素的表达。FluidFM技术用于酵母属间交配过程单细胞力谱测量。MATa与MATα相互作用的示意图（a）和Fluid测量细胞间相互作用示意图（b）及测量结果（c）；用DTT和DEPC药物刺激研究二硫键和His273对粘附的影响（d）、其示机制意图（e）和无粘附、DTT和DEPC粘附发生的概率（f）；以及物理应力增强MATa和MATα细胞之间的粘合力（g）、发生频率（h）及破裂长度（i）。此外，研究组发现凝集素二硫键在粘附过程中起到了关键作用，而这一作用主要来自于α-凝集素的组氨酸残基His273。更为有趣的是，作者发现机械张力增强了相互作用的强度，这可能是由于激诱导凝集素构象从弱结合折叠状态转换成强绑定伸展状态导致。这项研究很好地展现了一种理解控制酵母性别的复杂机制的可能方法。 总结 细胞粘附力测定在细胞生命科学研究中起着至关重要的作用，然而传统手段中有着各种各样的局限性，主要原因是缺乏一种能够有效抓取细胞并进行力学测定的手段。现如今FluidFM技术在细胞粘附力测定中的使用，使得研究者们有了一种能够有效、低损的方式抓取细胞，配合原子力显微镜的测量的特性，真正意义上做到、无损、快速的测量单细胞粘附力，帮助研究者寻找细胞粘附力与细胞生命发展、肿瘤细胞转移之间的关系。

近日研究发现，药理学家已经成功地绘制出心肌细胞的表观基因组。他们希望这一发现引起有关先天性心脏病和慢性心力衰竭的新见解。科学家们在《自然通讯》杂志上发表了相关内容。表观基因组是表观遗传机制的总体，表观遗传机制决定细胞中哪些基因是活跃的，哪些基因是不活跃的。内部或环境条件的变化，如营养、压力、或药物，可以留下表观遗传模式。这样的机制在癌症的发展过程中发挥重要作用，但它对心脏病的意义还不太为人所知。中文名称：人粘膜相关上皮趋化因子(MEC/CCL28)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human mucosae associated epithelia chemokine,MEC ELISAkit中文名称：人B细胞活化因子受体(BAFF-R)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human B cell activation factorr from the tumor necrosis factor family 中文名称：人血管内皮细胞生长因子受体3(VEGFR-3/Flt-4)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Vascuoar endothelial cell growth factor 中文名称：人血管内皮细胞生长因子受体1(VEGFR-1/Flt1)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Vascuoar endothelial cell growth factor 中文名称：人血管内皮细胞生长因子D(VEGF-D)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Vascular Endothelial cell Growth Factor D,VEGF-D 中文名称：人血管内皮细胞生长因子C(VEGF-C)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Vascular Endothelial cell Growth Factor C,VEGF-C 中文名称：人血管内皮细胞生长因子B(VEGF-B)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Vascular Endothelial cell Growth Factor B,VEGF-B 中文名称：人血管内皮细胞生长因子(VEGF)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Vascular Endothelial cell Growth Factor,VEGF ELISAkit 中文名称：人血管内皮细胞粘附分子1(VCAM-1/CD106)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Vascuolar cell adhesion molecule 1,VCAM-1 中文名称：人可溶性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(sTRAIL)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human soluble tumor necrosis factor-related apoptosis 中文名称：人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体4(TRAIL-R4)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human tumor necrosis factor-related apoptosis-中文名称：人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体3(TRAIL-R3)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human tumor necrosis factor-related apoptosis-中文名称：人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体1(TRAIL-R1)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human tumor necrosis factor-related apoptosis-中文名称：人肿瘤坏死因子β(TNF-β)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Tumor necrosis factor β,TNF-β ELISAkit 中文名称：人肿瘤坏死因子α(TNF-α)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Tumor necrosis factor α,TNF-α ELISAkit 中文名称：人肿瘤坏死因子可溶性受体Ⅱ(TNFsR-Ⅱ)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Tumor necrosis factor soluble receptor Ⅱ,TNFsR-Ⅱ 中文名称：人肿瘤坏死因子可溶性受体Ⅰ(TNFsR-Ⅰ)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Tumor necrosis factor soluble receptor Ⅰ,TNFsR-Ⅰ中文名称：人转化生长因子β1(TGF-β1)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Transforming Growth factor β1,TGF-β1 ELISAkit 中文名称：人转化生长因子α(TGF-α)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human transforming growth factor α,TGF-α ELISAkit中文名称：人基质细胞衍生因子1β(SDF-1β/CXCL12)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Stromal cell derived factor 1β,SDF-1β 中文名称：人干细胞因子受体(SCFR)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Stem Cell Factor Receptor,SCFR ELISAkit 中文名称：人干细胞因子/肥大细胞生长因子(SCF/MGF)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Stem cell factor/mast cell growth 中文名称：人可溶性CD40配体(sCD40L)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Soluble Cluster of differentiation 40 ligand,sCD40L ELISAkit 中文名称：人可溶性CD30配体(sCD30L)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Soluble Cluster of differentiation 30 ligand,sCD30L ELISAkit 中文名称：人正常T细胞表达和分泌因子(RANTES/CCL5)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human regulated on activation in normal T-cell 中文名称：人P选择素(P-Selectin/CD62P/GMP140)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human P-Selectin/CD62P/GMP140 ELISAkit 中文名称：人血血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Platelet-Derived Growth Factor AB,PDGF-AB ELISAkit 中文名称：人神经营养因子4(NT-4)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Neurotrophin 4,NT-4 ELISAkit 中文名称：人的神经生长因子(NGF)ELISA试剂盒价格96t/48t英文名称：Human Nerve growth factor,NGF ELISAkit 心脏在人出生和发育后起着无可替代的作用。它是胚胎发育形成时的第一个器官，并不断用氧气和营养供应着整个身体所需。心肌细胞的细胞核承担着控制基因表达过程中的中央功能。Ralf Gilsbach博士 和Lutz Hein教授领导的研究小组现在已经开发出一种新颖的方法，他们分离心脏组织中不同类型细胞的心肌细胞的细胞核。科学家们应用下一代DNA测序的方法分离创建高分辨率的DNA甲基化图像的细胞核，该细胞核调整基因活性和所有基因的表观遗传标志一样的最重要的表观遗传机制。这使他们确定在出生过程中打开心脏基因程序的表观遗传开关会引起慢性心脏衰竭。目前研究人员想在微小的组织切片活检中进行表观遗传分析，比如在心导管检查中进行分析

解放军军事医学科学院近日对外称，该院卫生学环境医学研究所袭著革课题组通过10多年研究，发现雌激素会促进烟草颗粒物致癌，这一成果不仅提示女性吸烟和被动吸烟更容易导致肺癌，而且为此类患者的预防和治疗提供了新策略。有关该科研成果的论文已刊登于国际著名期刊《癌症通讯》。　　该课题组还发现纳米材料氧化铝可显著促进耐药基因在细菌之间的转移，证实经呼吸摄入的纳米粒子能够进入血液并输送到主要脏器，在此基础上构建了健康风险预测和预警技术。　　从2002年开始，袭著革团队针对环境污染问题选择具有代表性的15种纳米材料、室内外空气悬浮颗粒物，系统研究了它们的生物毒性效应、机制及其对免疫系统、呼吸系统和心血管系统健康的影响，包括对细菌、线虫、斑马鱼、小鼠、大鼠及人群不同靶点的损伤效应和作用规律。　　他们通过分级测定吸烟产生的纳米颗粒及携带的污染物，发现致癌物多环芳烃(烟草不完全燃烧即产生此物质)，主要沉积在细颗粒物(PM2.5)和超细颗粒物(PM0.1)上。在建立多环芳烃致小鼠肺癌模型的基础上，首次观察到雌二醇(雌激素)对多环芳烃的致肺癌效应具有明显促进作用，而首次为雌激素和吸烟(或环境致癌物)导致肺癌具有联合作用提供了直接证据，受到国际同行的高度关注和认同。　　此外，科学家还采用人群流行病学调查，结合动物和细胞实验，系统研究大气颗粒物(PM10和PM2.5)对呼吸系统和心血管系统的健康影响，首次揭示微纳米粒子对血管内皮细胞结构和功能损伤的特点，阐明其血管内皮细胞毒性效应的线粒体机制。　　卫生学环境医学研究所所长胡向军介绍，目前该研究形成的系列成果，已经为国家和军队环境标准制定、空气质量防控、纳米材料安全性评估、烟草国际履约行动等提供科学依据和关键技术支撑。

遗传性视网膜营养不良（Inherited retinal dystrophies, IRDs）是可导致进行性视网膜退化的遗传缺陷性罕见疾病，常见的IRD相关基因缺陷超过200种。近几年，眼科领域的基因治疗临床试验项目数量激增，包括基因替换、基因编辑和基因沉默多个技术方面。2017年美国FDA首次批准了视网膜Voretigene Neparvovec基因疗法（Luxturna, Spark Therapeutics），用于治疗RPE65.1双等位基因突变引起的罕见眼科疾病，称为Leber先天性黑蒙。这个里程碑意义的决定为眼科疾病基因疗法打开了大门。目前大部分临床研究疗法目标是通过导入正常功能基因，从而恢复缺陷基因编码蛋白质的正常表达。在非临床研究和临床研究中，检测转基因目的蛋白表达是基因疗法开发的一个关键方面。 目前，有多种技术可实现目的蛋白表达定量检测包括配体结合法(Ligand binding assay，LBA)如酶联免疫吸附方法（ELISA）、液相色谱-质谱（LC-MS）、流式细胞术、蛋白质免疫印迹（Western Blot）和组织染色技术。每种技术都有各自优势和局限，如目的蛋白为分泌性表达，可采用ELISA方法检测细胞培养上清液或体液系统中目标蛋白含量；如目的蛋白不能分泌表达，可采用Western Blot或质谱方法；如需要检测细胞膜蛋白，可采用流式细胞术；如要确定蛋白质在细胞和组织内分布，可采用免疫荧光检测。 在体内和体外模型中研究基因治疗产物与治疗靶点的相关作用机制和效应，选择生物相关性模型来检测目的基因表达和生物学活性非常重要。对于眼部疾病可探索选择临床前研究模型如细胞系模型、人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的视网膜类器官疾病模型、啮齿动物和非人灵长类动物等，根据生物学相关性和测定时间可在不同阶段综合选择特异性评估模型。眼部疾病细胞模型案例1：iPSC衍生视网膜色素上皮细胞（RPE）中低丰度大分子量蛋白质表达检测 从三名Stargardt病人皮肤活检样本产生多个iPS细胞系，这些患者都携带一个致病性ABCA4基因变异。采用RNA-Sep和Digital WB分析正常对照和患者细胞衍生的RPE。这个细胞模型与活检组织相比，可用于评估难以检测的非表达变异体，患者来源的细胞可能更密切地反映患者体内发生的剪接和编辑事件，可用于病人药物敏感性研究，指导临床试验。采用全自动Digital WB技术分析pABCA4蛋白质表达，制备了20 μg 总蛋白 dRPE 细胞匀浆，阳性和阴性对照分别是20 μg野生型和 ABCA4 敲除小鼠视网膜匀浆。参考下图，小鼠视网膜（Mouse ret）在野生型(WT)中pABCA4表达丰度很高，敲除（KO）小鼠没有表达。人类对照（NHDF）具有比WT小鼠视网膜更高表观分子量，同时有更高的表达丰度。与对照相比，所有患者细胞系（H、J和S）中均可检测到pABCA4 ，但这些低丰度pABCA4蛋白可能被降解，作为截短蛋白或降解产品形式存在（除S2外）。与mRNA表达谱结果一致，S2细胞系具有相对正常的pABCA4表达水平和修饰后成熟膜蛋白的分子量。本研究利用了Digital WB对低丰度和大分子量蛋白质分析检测能力。案例2：眼角膜内皮细胞信号通路中多重蛋白质表达检测 本研究采用人源和鼠源细胞，分别是敲低了SLC4A11表达水平的原代人角膜内皮细胞（primary human corneal endothelial cells, pHCEnC），即SLC4A11 (SLC4A11 KD pHCEnC)；还有Slc4a11+/+和Slc4a11-/-鼠角膜内皮细胞系（murine corneal endothelial cells, MCEnC），即 Slc4a11-/- MCEnC和Slc4a11+/+ MCEnC。比较转录组学分析揭示了SLC4A11 KD pHCEnC和Slc4a11-/- MCEnC中细胞代谢和离子转运功能抑制以及线粒体功能障碍，导致ATP生产减少。AMPK-p53/ULK1通路激活也表明线粒体功能障碍和线粒体自噬。稳态 ATP 水平降低和随后 AMPK-p53 通路激活提供了代谢功能缺陷和转录组改变之间的联系，以及 ATP 不足以维持 Na+/K+-ATPase角膜内皮泵的证据，这是 SLC4A11 相关角膜内皮营养不良特征性水肿的原因。所以SLC4A11缺陷角膜内皮中分子作用导致内皮功能障碍，是先天性遗传性角膜内皮营养不良 (congenital hereditary endothelial dystrophy, CHED) 和Fuchs 角膜内皮营养不良的主要特征。 下图结果表明SLC4A11缺陷角膜内皮中AMPK-p53 通路激活，采用Digital WB检测信号通路中各蛋白质表达水平。图B说明与 scRNA pHCEnC 对照相比，SLC4A11 KD pHCEnC 中 p53 Ser15 磷酸化水平增加，表明p53转录翻译后激活。图C在Slc4a11-/- MCEnC晚期传代中观察到相似结果（p53 Ser18磷酸化增加，对应于人p53 Ser15）。图C和D结果表明在Slc4a11-/- MCEnC 早期和晚期传代中总 p53 水平增加，代表p53转录激活。进一步研究磷酸化和p53转录激活的激酶，根据报道AMPK介导 Ser15（小鼠中Ser18）磷酸化和p53转录激活，图B和C实验结果也说明AMPKα的Thr172磷酸化增加，AMPKβ1的Ser182磷酸化没有变化。图E和F，与 scRNA pHCEnC 相比，AMPK 另一种下游底物 Unc-51 样自噬激活激酶 1 (ULK1) 在SLC4A11 KD pHCEnC中磷酸化水平(Ser555)增加。综合这些结果表明，ATP水平下降导致AMPK及其下游底物p53 和 ULK1 激活，分别导致转录组改变和线粒体自噬增加。同样，鉴于 SLC4A11 在预防氧化损伤中的作用，SLC4A11 缺失导致线粒体 ROS 产生增加，随后线粒体功能障碍和线粒体自噬增加。此发病机制支持使用Slc4a11-/-小鼠作为SLC4A11相关角膜内皮营养不良的模型，评估各种治疗方法的转化潜力。 基于Digital WB技术的全自动蛋白质表达分析系统Jess可实现化学发光和荧光两种检测模式，是多重蛋白质表达分析有力工具。2022年，ProteinSimple发布了Stellar全自动双色荧光蛋白质表达检测方案，特别适合同步分析细胞信号通路磷酸化蛋白和总蛋白表达，将细胞信号通路研究工具带到一个新高度。iPSC衍生视网膜类器官模型案例1：Digital WB检测iPSC衍生的视网膜类器官中视紫红质表达含量 美国NIH研究人员利用成纤维细胞重编程获得诱导多能干细胞（iPSC），再分化产生视网膜类器官。通过转录组学分析，确定了视网膜类器官发育过程中调节信号，在体外生成了更成熟视网膜，可促进疾病建模和基因治疗研究。本研究采用Digital WB技术揭示了不同培养条件下类器官培养物种视紫红质（Rhodopsin）表达差异。下图结果表明，DHA处理的类器官在32天时视紫红质表达增加了30%，而亚油酸（LA）处理类器官视紫红质表达降低，这表明DHA处理的类器官中视紫红质表达增加不是脂肪酸添加带来的。案例2：AAV基因治疗的RetGC-GUCY2D视网膜类器官疾病模型 Leber先天性黑蒙可由多种不同突变基因导致包括RPE65、CEP29、GUCY2D和CRX等。其中Leber先天性黑蒙1型由GUCY2D基因突变导致，可导致严重视力损害或失明。GUCY2D基因正常拷贝编码了一种鸟苷酸环化酶（RetGC），其是感光器生理学中关键酶之一，视网膜中光敏杆状细胞和视锥细胞使用该酶将光转换为电化学信号。 英国MeiraGTx公司研究人员利用CRISPR/CAS9 技术生成 RetGC 敲除 (RetGC KO) 视网膜类器官，iPSC衍生视网膜类器官分化后，将RetGC KO 视网膜类器官与同一细胞系的野生型类器官进行对比研究。总共设计了四种 AAV 载体来测试RetGC 蛋白在光感受器中的恢复情况，所有载体采用AAV7递送。CMV 和视紫红质激酶 (RK) 两个启动子，并评估了WoodChuck肝炎病毒翻译后调控元件 (WPRE) 影响。采用Digital WB检测6组类器官中RetGC蛋白表达水平。实验结果揭示，与非转导样本组比，所有载体设计均以不同效率产生RetGC蛋白。加入WPRE似乎显示出效力降低趋势，通过其他量化指标验证了这个趋势。 Digital WB相比传统Western blot，只需要几十分之一样本量就可实现类器官等珍贵样本中蛋白质定量检测，而且重复性更高和速度更快，非常适合眼部疾病类器官模型的转基因目的蛋白及相关通路蛋白表达分析。“全自动Digital WB技术是眼部疾病蛋白质表达定量的重要工具 Jess全自动数字化蛋白质表达定量分析系统 (Digital WB) 是Bio-Techne集团旗下蛋白质分析品牌ProteinSimple所有。系统利用毛细管电泳免疫学分析技术，可从微量样品中自动吸取、分离、捕获蛋白质，并通过化学发光或荧光检测目的蛋白含量。针对眼部疾病基因治疗应用技术优势Digital WB技术适合眼科基因治疗体外和体内各种模型中转基因目的蛋白表达定量分析，用于视网膜细胞系、iPSC衍生视网膜色素上皮细胞（RPE）和类器官、小鼠动物模型和非人灵长类动物模型的关键蛋白质分析。适合于基因治疗研发的不同阶段对转基因目的蛋白及相关信号通路蛋白检测需求。满足类器官和视网膜微量样本蛋白质分析需求，Digital WB技术样本量需求是传统Western Blot几十分之一，只需要3 μL样本量就可实现多重蛋白质表达检测，特别适合眼部疾病微量珍贵样本蛋白质分析。Digital WB精准定量检测，传统Western Blot只能满足样本半定量需求，重复性比较差。基因治疗某些目的蛋白表达与临床治疗效果相关联，可作为替代生物标志物，建立量效关系。要求目的蛋白分析检测标准需要提高，要求技术需要经过严格验证，Digital WB可满足这些需求。符合基因治疗产业对自动化标准化和效率的需求，面对行业激烈竞争，需要提升研发效率。Digital WB实现了全自动化和标准化，软件符合FDA 21 CFR Part 11合规性需求。系统3个小时完成一批次蛋白质分析，比传统Western Blot快4倍，大大提高了实验效率，同时减少人力成本。 Digital WB自动化程度高、重复性好、灵敏度高和具有较宽动态检测范围，这些特点满足眼部疾病基因治疗项目不同阶段的目的蛋白定量需求。Digital WB已被国内外知名基因治疗机构采用如Biogen, Sarepta Therapeutics, MeiraGTx，ATGC, Spark Therapeutics，Regenxbio，CRISPR Therapeutics, Editas Medicine, Bluebird bio，杭州嘉因生物、中国食品药品检定研究院等，必将在基因治疗研发阶段、非临床研究和临床研究阶段发挥更大的作用。扫描下方二维码，获取更多关于Digital WB资料参考文献： Gordon, Kathleen Del Medico, Amy Sander, Ian Kumar, Arvind Hamad, Bashar (2019). Gene therapies in ophthalmic disease. Nature Reviews Drug Discovery.MacLaren, R.E. A 2020 vision of ocular gene therapy. Gene Ther 28, 217–219 (2021).基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）Thilo M. Buck and Jan Wijnholds. Recombinant Adeno-Associated Viral Vectors (rAAV)-Vector Elements in Ocular Gene Therapy Clinical Trials and Transgene Expression and Bioactivity Assays. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4197.Annemieke Aartsma-Rus, Jennifer Morgan, et at. Report of a TREAT-NMD/World Duchenne Organisation Meeting on Dystrophin Quantification Methodology. Journal of Neuromuscular Diseases. 6 (2019) 147–159Beekman C, Janson AA, Baghat A, van Deutekom JC, Datson NA (2018) Use of capillary Western immunoassay (Wes) for quantification of dystrophin levels in skeletal muscle of healthy controls and individuals with Becker and Duchenne muscular dystrophy. PLoS ONE 13(4): e0195850.Matynia A, Wang J, Kim S, Li Y, Dimashkie A, Jiang Z, Hu J, Strom SP, Radu RA, Chen R, Gorin MB. Assessing variant causality and severity using retinal pigment epithelial cells derived from Stargardt disease patients. Transl Vis Sci Technol. 2022 11(3):33Zhang W, Frausto R, Chung DD, et al. Energy shortage in human and mouse models of SLC4A11-Associated corneal endothelial dystrophies. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020 61(8):39Brooks et al., Improved Retinal Organoid Differentiation by Modulating Signaling Pathways Revealed by Comparative Transcriptome Analyses with Development In Vivo, Stem Cell Reports (2019)Arifa Naeem, etc. RetGC-GUCY2D retinal organoid disease model for AAV gene therapy development. MeiraGTx LTd

眼部疾病基因治疗仍面临很多挑战，评估疗法的安全性风险，验证有效性，更好地支持临床试验研究开展，需要开展系统性地非临床研究。在药理学、药代动力学和毒理学等非临床研究中，选择合适的动物模型来检测目的基因表达和相关的生物学活性非常重要。本文介绍了转基因目的蛋白表达检测技术，详细说明了新技术Digital WB在不同临床前动物模型上应用进展。 近几年，眼科领域的基因治疗临床试验项目数量激增，包括基因替换、基因编辑和基因沉默多个技术方面。眼睛作为免疫豁免器官，视网膜感光细胞和视网膜色素上皮细胞是几种遗传性视网膜疾病基因疗法的重要靶细胞。遗传性视网膜营养不良（Inherited retinal dystrophies, IRDs）是可导致进行性视网膜退化的遗传缺陷性罕见疾病，常见的IRD相关基因缺陷超过200种。作为基因治疗的理想候选者，2017年美国FDA首次批准了视网膜Voretigene Neparvovec基因疗法（Luxturna, Spark Therapeutics），用于治疗RPE65.1双等位基因突变引起的罕见眼科疾病，称为Leber先天性黑蒙。这个里程碑意义的决定为眼科疾病基因疗法打开了大门。目前大部分临床研究疗法目标是通过导入正常功能基因，从而恢复缺陷基因编码蛋白质的正常表达。如治疗色盲的CNGA/CNGB，治疗无脉络膜症的CHM/REP1，治疗Leber 先天性黑蒙的RPE65，治疗X连锁视网膜色素变性（x-linked retinitis pigmentosa）的RPGR。 尽管眼睛对其他器官有相对优势，但眼部疾病基因治疗仍然具有挑战性如基因疗法生产、临床试验设计和长期安全性方面。需系统地开展非临床研究来评估安全性风险，验证有效性机制，以支持临床试验研究。在体内和体外模型中研究产品与治疗靶点的相关作用机制和效应，选择生物相关性模型来检测目的基因表达和生物学活性非常重要。对于眼部疾病可探索选择临床前研究模型如细胞系模型、人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的视网膜类器官疾病模型、啮齿动物和非人灵长类动物等，根据生物学相关性和测定时间可在不同阶段综合选择特异性评估模型。小鼠动物模型案例1：Digital WB检测小鼠眼角膜内转基因蛋白和相关蛋白表达水平 先天性遗传性角膜内皮营养不良 (congenital hereditary endothelial dystrophy, CHED)是一种罕见的原发于角膜内皮的常染色体隐性遗传病，临床特征为出生时或生命早期出现双侧弥漫性角膜水肿和混浊。由于膜转运蛋白 SLC4A11功能丧失而导致内皮细胞凋亡。本研究采用124只小鼠，53只Slc4a11+/+作为对照，71只眼前房注射AAV9- Slc4a11和空AAV载体。 为了测定病毒转导效率，即AAV9-HA-Slc4a11 转导至 Slc4a11-/- (KO) 动物的角膜内皮细胞效率，AAV9-Slc4a11具有血凝素（Hemagglutinin，HA）标签，通过Digital WB检测HA标签表达水平来反应转导水平。结果显示年轻和年老动物组都实现了AAV载体转导的蛋白质表达，而且水平相当。 Slc4a11-/- (KO)小鼠眼角膜乳酸流出减少，导致乳酸在基质中累积，随着年龄增长而进展。乳酸转运蛋白MCT1、2和4在角膜内皮细胞中具有活性。采用Digital WB（WES Immunoassay）检测小鼠眼角膜内皮层细胞蛋白质表达，在年轻动物中，观察到MCT1和2蛋白质表达水平轻微上调，而MCT4表达显著增加。在年长动物中，乳酸转运蛋白表达升高，但水平改变不显著。 综合多角度研究，揭示了在年轻动物组，AAV9- Slc4a11将CHED表型如角膜水肿、内皮细胞丢失、线粒体氧化应激、乳酸转运蛋白表达和角膜乳酸浓度逆转恢复到正常野生型动物水平。年长动物没有逆转表型，但是仍能阻止疾病进展。这些都表明了采用基因治疗可能对CHED表型进行功能性挽救，更重要的进行早期干预治疗。 本研究充分证明了，在AAV基因治疗小鼠眼角膜样本中，Digital WB可利用微量眼角膜样本准确定量角膜内皮细胞中蛋白质表达水平变化。案例2：Digital WB用于AMD小鼠模型RPE和视网膜中小分子量蛋白质表达分析 自噬（Autophagy）在年龄相关性黄斑变性（AMD）疾病进展中起着重要作用。靶向自噬在具有早期AMD特征的小鼠模型中可减缓功能障碍。研究表明，针对增强自噬途径具有治疗早期 AMD 潜力。采用野生型小鼠（WT）和缺乏APEO（载脂蛋白E）小鼠进行对比研究，APOE对照小鼠的视网膜功能降低，与早期AMD表型一致，可作为AMD研究模型。实验设计是5个月时，在饮用水中加入二甲双胍（0.4 g/kg/天）或海藻糖（3 g/kg/天）给WT 和 APOE 小鼠，而对照组只接受饮用水。13 个月时，对 (A-B) RPE 和 (C-D) 视网膜样本，采用Digital WB分析LC3B 表达水平，GAPDH作为上样对照。作为溶酶体自噬过程中标志物，LC3-II:LC3-I 比率动态变化可反应自噬过程中生成和降解的动态过程。结果揭示了APOE 小鼠的 LC3-II:LC3-I 比率较高，表明自噬减慢。但用海藻糖或二甲双胍治疗的 APOE 动物中，LC3-II:LC3-I 比例恢复到 WT 水平，增强了自噬作用。参考下图： 免疫组织化学实验结果也显示光感受器和视网膜色素上皮 (RPE) 中 MAP1LC3B/LC3（微管相关蛋白1轻链-3β）和 LAMP1（溶酶体相关膜蛋白 1）标记减少，这与增加的LC3-II:LC3-I 比率和多个自噬途径中蛋白质表达改变相关，表明自噬减慢。用二甲双胍或海藻糖处理 APOE 小鼠可改善视网膜功能丧失，增强眼组织中 LC3 和 LAMP1 表达，并将 LC3-II:LC3-I 比率恢复到 WT 水平。 通过Digital WB检测小鼠RPE和视网膜中LC3-II和LC3-I蛋白表达水平变化。LC3-II和LC3-I是小分子蛋白质，由于带电基团修饰，分子量大的LC3-II在电泳分离时，会留在更小分子量处。由于两个蛋白分子量差异仅有2kD，传统WB分析有技术难点，采用Digital WB可分析微量样本和小分子量蛋白质的优势，满足视网膜样本中小分子量膜蛋白质分析需求。非人灵长类动物模型案例1：美国AGTC公司利用Digital WB检测NHP体内转基因目的蛋白表达水平 干性年龄相关性黄斑变性（Dry age-related macular degeneration, dAMD）约占AMD病例的80%~90%，主要有玻璃体疣和视网膜色素上皮异常改变，疾病进展相对缓慢。dAMD致病机制尚未明确，可能与炎症、细胞退化与萎缩、氧化应激、脂质代谢障碍等多种因素相关，其治疗方案极其有限。目前临床阶段研发药物主要以靶向补体系统、氧化应激和炎症反应相关机制为主。近年研究发现，编码关键补体调节因子CFH（The Complement factor H）和CFI (The Complement factor I）的基因遗传突变与干性AMD的发生和发展密切相关，这些蛋白质天然调节补体系统以维持平衡。CFH编码蛋白质H因子是补体旁路激活途径中起重要作用的负调控因子，可调控降低炎症反应减缓dAMD发展。 美国AGTC公司采用新颖设计，将编码CFH的20个短重复序列缩减为18个，这个新型CFH变异体称为tCFH，已在小鼠模型上完成概念验证，并在体外实验中证明了其具有与野生型CFH相同生物活性。在非人类灵长类动物（NHP）上进一步研究体内活性，采用Digital WB检测NHP模型上RPE和视网膜的CFH和tCFH表达水平，采用AAV载体携带变异体基因可在体内实验中实现缩短补体因子表达，本项目已在准备IND申报中。 美国Spark therapeutics公司发表了AAV载体基因治疗庞贝病（PD）临床前小鼠和非人灵长类动物（NHP）最新研究成果(Nature Communication, 2021），采用Digital WB检测血浆中hGAA转基因蛋白表达。Digital WB技术可用于非人灵长类动物模型中样本检测，评估眼科疾病基因治疗项目中转基因目的蛋白质表达水平，评估疗效。“全自动Digital WB技术是眼部疾病蛋白质表达定量的重要工具 Jess全自动数字化蛋白质表达定量分析系统 (Digital WB) 是Bio-Techne集团旗下蛋白质分析品牌ProteinSimple所有。系统利用毛细管电泳免疫学分析技术，可从微量样品中自动吸取、分离、捕获蛋白质，并通过化学发光或荧光检测目的蛋白含量。针对眼部疾病基因治疗应用技术优势Digital WB技术适合眼科基因治疗体外和体内各种模型中转基因目的蛋白表达定量分析，用于视网膜细胞系、iPSC衍生视网膜色素上皮细胞（RPE）和类器官、小鼠动物模型和非人灵长类动物模型的关键蛋白质分析。适合于基因治疗研发的不同阶段对转基因目的蛋白及相关信号通路蛋白检测需求。满足类器官和视网膜微量样本蛋白质分析需求，Digital WB技术样本量需求是传统Western Blot几十分之一，只需要3 μL样本量就可实现多重蛋白质表达检测，特别适合眼部疾病微量珍贵样本蛋白质分析。Digital WB精准定量检测，传统Western Blot只能满足样本半定量需求，重复性比较差。基因治疗某些目的蛋白表达与临床治疗效果相关联，可作为替代生物标志物，建立量效关系。要求目的蛋白分析检测标准需要提高，要求技术需要经过严格验证，Digital WB可满足这些需求。符合基因治疗产业对自动化标准化和效率的需求，面对行业激烈竞争，需要提升研发效率。Digital WB实现了全自动化和标准化，软件符合FDA 21 CFR Part 11合规性需求。系统3个小时完成一批次蛋白质分析，比传统Western Blot快4倍，大大提高了实验效率，同时减少人力成本。 Digital WB自动化程度高、重复性好、灵敏度高和具有较宽动态检测范围，这些特点满足眼部疾病基因治疗项目不同阶段的目的蛋白定量需求。Digital WB已被国内外知名基因治疗机构采用如Biogen, Sarepta Therapeutics, MeiraGTx，ATGC, Spark Therapeutics，Regenxbio，CRISPR Therapeutics, Editas Medicine, Bluebird bio，杭州嘉因生物、中国食品药品检定研究院等，必将在基因治疗研发阶段、非临床研究和临床研究阶段发挥更大的作用。扫描下方二维码，获取更多关于Digital WB资料参考文献： Gordon, Kathleen Del Medico, Amy Sander, Ian Kumar, Arvind Hamad, Bashar (2019). Gene therapies in ophthalmic disease. Nature Reviews Drug Discovery.MacLaren, R.E. A 2020 vision of ocular gene therapy. Gene Ther 28, 217–219 (2021).基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）Thilo M. Buck and Jan Wijnholds. Recombinant Adeno-Associated Viral Vectors (rAAV)-Vector Elements in Ocular Gene Therapy Clinical Trials and Transgene Expression and Bioactivity Assays. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4197.Annemieke Aartsma-Rus, Jennifer Morgan, et at. Report of a TREAT-NMD/World Duchenne Organisation Meeting on Dystrophin Quantification Methodology. Journal of Neuromuscular Diseases. 6 (2019) 147–159Beekman C, Janson AA, Baghat A, van Deutekom JC, Datson NA (2018) Use of capillary Western immunoassay (Wes) for quantification of dystrophin levels in skeletal muscle of healthy controls and individuals with Becker and Duchenne muscular dystrophy. PLoS ONE 13(4): e0195850.Matynia A, Wang J, Kim S, Li Y, Dimashkie A, Jiang Z, Hu J, Strom SP, Radu RA, Chen R, Gorin MB. Assessing variant causality and severity using retinal pigment epithelial cells derived from Stargardt disease patients. Transl Vis Sci Technol. 2022 11(3):33Zhang W, Frausto R, Chung DD, et al. Energy shortage in human and mouse models of SLC4A11-Associated corneal endothelial dystrophies. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020 61(8):39Brooks et al., Improved Retinal Organoid Differentiation by Modulating Signaling Pathways Revealed by Comparative Transcriptome Analyses with Development In Vivo, Stem Cell Reports (2019)Arifa Naeem, etc. RetGC-GUCY2D retinal organoid disease model for AAV gene therapy development. MeiraGTx LTd

长达9年的科研攻关，一朝透出曙光　　7月2日，由中国海洋大学角膜组织工程实验室研制的组织工程人角膜内皮(简称人工角膜内皮)，已经成功完成兔、猫和猴的角膜移植实验，这在国际上尚属首次，表明角膜中的重要部分之一——角膜内皮已经可以人工“制造”，有望年底或明年初进入临床实验。此外，该实验室已初步获得了人工角膜上皮，下一步计划制造出完整人工角膜。　　移膜兔猫猴状态都很好　　昨日下午，记者来到位于中国海洋大学的角膜组织工程实验室，据海洋生命学院副院长、实验室主任樊廷俊教授介绍，由该实验室研制的人工角膜内皮，继去年在新西兰兔角膜内皮移植成功后，今年又在家猫和猕猴角膜内皮移植中获得成功。截至昨日，所移植的人工角膜内皮已使新西兰兔角膜维持透明385天、家猫角膜维持透明203天、猕猴已维持角膜透明113天，这在国际上尚属首次!　　“这些兔子、猫和猴子，都分别在实验动物中心里面饲养，现在状态都很好。 ”樊廷俊说，实验动物眼睛角膜的内皮层被撕除，然后移植入角膜组织工程实验室自己制造出来的人工角膜内皮，在百天以后，兔、猫和猴的角膜仍然保持透明，攻克了移植人工角膜内皮无法使角膜长期保持透明的国际性难题。记者看到，一只“移膜猫”的眼睛清澈透明，一点儿看不出移膜来。　　计划造出完整人工角膜　　据介绍，目前，该实验室已与青岛一家生物技术有限公司合作完成了第III类医疗器械的生产车间的建设，并获得了第III类植入材料及人工器官的生产许可证，为组织工程人角膜内皮的产业化生产做好了准备。　　记者了解到，在造出人工角膜内皮后，樊廷俊和他的研究团队又将目光瞄向了完整人工角膜，他们的研究是在国家科技部“十五”863课题、“十一五”863重大课题和企业委托开发课题的资助下完成的。目前，他们与青岛中皓生物工程有限公司合作，开始了完整人工角膜的制造技术研究，已成功造出人工角膜上皮，计划于3-5年内造出完整人工角膜并完成其动物移植实验。　　相关链接：角膜移植僧多粥少 一朝成功善莫大焉　　“据世界卫生组织统计，现在全世界有白内障患者近3000万人，我国白内障患者500余万人 全世界有角膜盲患者6000余万人，我国患者500余万人，仅我国每年就有新增盲人约45万人。在角膜盲患者中，青壮年约占70%、儿童约占15%，他们长期蒙受失明的痛苦折磨，无法正常生活、学习和劳动，还给家人和社会带来了巨大的精神和经济负担。 ”樊廷俊教授表示，角膜移植手术可以帮助角膜盲患者重见光明，但由于捐献角膜的数量有限，因此角膜移植一直是僧多粥少，多数患者因得不到移植角膜而无法复明。据介绍，“人工角膜内皮作为人角膜内皮的等效替代物，不仅可以用于我国100余万、全世界1200余万角膜内皮盲患者的临床治疗，而且还可以用于白内障患者术后角膜内皮细胞失代偿的临床治疗。 ”　　新闻揭秘：制造出人工角膜内皮克服了两个技术难题　　樊廷俊介绍说，海大科研人员从2002年开始课题研究，到2009年科研成果通过教育部组织的鉴定，获得“国际首创，达到了国际领先水平”的鉴定结论，再到今年完成动物实验阶段，即将进入临床实验。然而，想要制造出人工角膜内皮，需要找到合适的“种子”和“运载工具”，这可不是容易事。寻找适宜的“种子细胞”和“运载工具”是摆在研发人员面前的两个技术难题。　　在“十五”期间，海大科研人员通过改变培养条件、培养方法和培养液的配方，首次建立了非转染、无致瘤性的人角膜内皮细胞系，成功解决了“种子细胞”的来源问题。经过反复实验后，海大科研人员采用“去上皮层修饰羊膜”作为载体支架，在解决“运载工具”的问题。　　相关知识 看到五彩世界靠着透明角膜　　角膜是位于眼球最前面的半球形、表面光滑的透明组织，主要由角膜上皮层、前弹力层、基质层、后弹力层和内皮层组成。健康的角膜完全透明且具有一定的曲率半径和屈折力，加上晶状体的屈光力就可以使光线准确聚焦在眼底的视网膜上，使我们看到五彩缤纷的世界。