坩埚坩

Pilot2-4M冻干机第一次运行或停放时间较长，需要运行或重新运行时，为确认设冻干机的性能状况，应首先做一次空载运行，这时冻干机的抽空速率和真空度可能要差一些，这属于正常现象，但要密切注意以下情况：1） 制冷机组的声音、发热。2） 冷冻机组的油位、色泽。3） 压缩机机头、机尾的结霜。4） 压缩机的温度。5） 循环泵的声音和压力。6） 放气阀漏气。7） 真空泵开启30min后的声音及排烟口的排烟量。Pilot2-4M冻干机的冻干过程先是将冻干箱进行空箱降温到-40℃，然后把产品放到冻干箱内的板层上进行预冻（降温阶段）。待制品冻实后，就可以进行升华操作啦！制品的升华需要在高真空下进行，一般要求干燥箱内真空达到0.1mmHg以上。为了保证冰的升华能够持续进行，我们还需要将搁板加热，给予升华所需的热量。在冷冻干燥过程中，冻干可以分为升华阶段和制品的再干燥阶段。升华阶段要进行第一步加热，使冰大量升华。这个时候，制品温度不宜超过共熔点，通常保持在±10℃之间对冻干效果好！而制品的再干燥阶段需要进行第二步加热，以提高干燥速率。这时板层温度一般控制在30℃左右，直到制品温度与板层温度重合，即可达到干燥的终点。整个冻干时间大约需要12～24小时左右。

p　　针对不同材料选择DSC/DTA坩埚 ------ 概述/pp style="text-align: center "img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/0201ab52-22db-4843-80b1-e8429e42d613.jpg" title="针对不同材料选择DSC-DTA坩埚 ------ 概述.jpg"//pp　　针对不同材料选择DSC/DTA坩埚 ------ 金属/pp style="text-align: center "img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/64d28504-2643-4f6a-91dc-bc0c9f3417b5.jpg" title="针对不同材料选择DSC-DTA坩埚 ------ 金属.jpg"//pp　　针对不同材料选择DSC/DTA坩埚 ------ 陶瓷/pp style="text-align: center "img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/badcc0ce-3b1f-4765-8f35-538e6cc43193.jpg" title="针对不同材料选择DSC-DTA坩埚 ------ 陶瓷.jpg"//pp　　针对不同材料选择DSC/DTA坩埚 ------ 无机物/pp style="text-align: center "img src="http://img1.17img.cn/17img/images/201808/insimg/91c33e45-fba9-42d8-b165-d7b29c044579.jpg" title="针对不同材料选择DSC-DTA坩埚 ------ 无机物.jpg"//pp　　span style="color: rgb(0, 176, 80) "√/span 最佳选择/pp　　?* 可能在高温下反应/pp　　span style="color: rgb(255, 0, 0) "No/span 不建议使用/pp　　** 熔融前或过程中会发生反应，导致坩埚和传感器损坏，请特别注意/pp　　※ 以上内容源于各类文章，仅供参考。/pp　　※ 对于未知材料、或不确定材料是否会与坩埚发生反应的情况下，建议在其它炉子中预先测试。/p

冻干工艺是将液体产品在容器内进行冷冻，然后在低压环境下，通过升华形式进行干燥。而冻干制剂生产过程中可能会遇到的一个问题，就是作为容器包材的玻璃西林瓶偶尔出现破裂或破损，虽然这种现象相对罕见，但一旦发生，就可能是一个严重的问题，因为它会导致产品损失、甚至带来溢出产品和破碎玻璃渣对设备内部造成的污染。由于整个冻干过程会处于一定温差范围内进行，因此一些观点认为，这种破损现象与包材热应力有关，可以通过改变西林瓶的热性能来减少发生概率。 但事实是这样吗？本文将告诉你答案。西林瓶破损原因及种类分析在本篇引用文章中，作者通过分析西林瓶破裂形式来寻求答案，尽管文章研究的主体针对管制瓶，但破损现象在模制瓶和管制瓶上都可能发生。当然精确判断西林瓶破损的原因是复杂的，因为在冻干过程中可能会出现几种明显不同类型的破损。这些破损类型有不同的原因，需要采取不同的纠正措施。此文将重点介绍更常见的管制西林瓶的破损类型，即在大多数情况下，断裂模式如下图1所示。这种模式的特点是在玻璃瓶外表面下侧壁区域出现垂直断裂，有时在原点上方和/或下方出现分叉。 图1：冻干过程中的典型瓶裂现象当力作用在玻璃物体上时，玻璃会发生弹性变形（应变），从而产生压缩应力和拉伸应力。这些应力在玻璃中的独特分布取决于瓶型设计因素、玻璃厚度分布以及施加在物体上的力的类型。玻璃只有在拉伸应力的影响下才会破损，裂纹会沿着垂直于拉伸应力分布的方向扩展。因此，裂纹样式对应于破损时作用在玻璃物体上的力的类型是仅有的，从而有助于识别导致破裂事件的力。破裂西林瓶的不同裂纹样式示例如下图2和下图3所示。图2中的西林瓶被一个内部压力打破，这个压力是通过将西林瓶装满水，并使装满的瓶子承受液压而产生的。 图2：由于内部压力而造成的瓶裂压力最初很低，一直升高，直到小瓶破裂。断裂样式由垂直裂纹组成，该裂纹在断裂发生的精确位置上下出现分支。上图2-a)中的西林瓶显示出广泛的破裂，这是典型的相对高压。上图2-b)中的小瓶在低得多的压力下破损，显示出一个相对简单的样式，仅由一条直直的垂直裂缝构成，在下端为环状裂缝。下图3中的西林瓶被热冲击力打破，热冲击力是通过西林瓶在烘箱中加热，然后浸入冷水浴中产生的。断裂样式包括许多弯曲裂纹贯穿侧壁和瓶底区域。下图3-a)中的西林瓶在侧壁上显示出广泛的裂纹，表明在破损时存在相对较高的温差。下图3-b)中的西林瓶在较低的温差下破损，并且显示出一个相对简单的样式，该样式仅由瓶子底部周围的单个环向裂纹构成。 图3：由于热冲击而导致的瓶裂根据一些文献中总结的断裂判断方法，如上图2和上图3中的示例所示，可以得出一个假设判断，即上图1中所示的断裂样式是由于施加在西林瓶内表面的力导致瓶子向外膨胀而破裂的独特特征。同时，对在正常商业操作条件下生产的一种管制瓶进行了计算机应力分析。分析中使用的玻璃瓶的轮廓和玻璃厚度分布如下图4所示，并模拟了水冻结成冰时的膨胀水平力。下图5中显示的分析结果表明，向外膨胀力在玻璃内外表面产生的拉伸应力几乎相等，同时伴随厚度远小于圆柱体直径的薄壁圆柱体的膨胀。断裂起源将发生在外表面的该区域，因为与内表面相比，该表面具有足够严重缺陷的可能性更大。冻干过程中温度梯度是否会影响西林瓶破损？破损是否也可能是由于温度梯度产生的应力引起的呢？毕竟冻干过程中存在假定的温度梯度现象。如果温度梯度引起的断裂应力被认为与冻干过程中玻璃瓶的破损有关，则断裂样式将包括侧壁和底部区域的弯曲裂纹，其起源很可能位于底部或跟部区域的玻璃外表面，如图3所示。这与图1所示的商业生产期间破裂的西林瓶观察到的破裂样式形成直接对比。另外事实上，在正常的冻干过程中，装满药品的小瓶放在冻干机腔体内的板层上。冷量通过板层内的导热流体传导板层金属面，再缓慢冷却西林瓶的支承面区域，同时伴随辐射、对流冷却西林瓶周围的环境。由于装满产品的西林瓶瓶从室温到大约-40°C的总冷却时间通常需要较长时间才能完成，因此假设玻璃瓶内外表面之间可能产生的任何瞬时温度梯度都相对非常小。为了验证这一假设，使用理论公式来估计产生许多商业破损事件中观察到的应力大小所需的温度梯度。为了达到27.6 MPa的总断裂应力，玻璃瓶内外表面之间需要125°C的温差。对于69.0 MPa的断裂应力，需要314°C的温差。而在正常的商业冻干过程中，西林瓶冷却的方式相对柔和，玻璃中不太可能产生如此高的温度梯度。冻干过程中西林瓶破损原因总结 为证明上述论断，作者进行了如下几种实验，观察不同情况下的裂痕样式，进行进一步对比分析：Freezer test 冷冻设备试验（仅外向力）Liquid Nitrogen Immersion 液氮浸泡（加上显著的热梯度）GDFOvento Cold Bath Thermal Shock Test 烘箱至冷浴热冲击试验（仅热梯度） *得出结论：文章讨论的常见破损断裂类型是由于冷冻药品在预冻过程中产生的向外膨胀力导致的，而不是由于温度梯度。因此，玻璃瓶热性能的变化（玻璃瓶的设计变化或使用具有较低热膨胀系数的玻璃）不太可能对典型冻干过程中可能经历的破损频率产生显著差异。解决破损断裂问题的方法是进行详细的断裂分析。这种分析将清楚地区分破裂的原因，要么是由于西林瓶在生产、运输或灌装过程中的问题导致的玻璃强度降低，要么是由于产品在冻预过程中膨胀导致的作用力过大所导致的。如何减少冻干过程中的西林瓶破损？那么，如何减少产品在预冻过程中由于膨胀而产生的应力，从而减少冻干过程中西林瓶的破损呢? 让我们一起先来了解一下预冻过程中的成核理论。传统冻干的预冻过程中，晶核的形成都是随机的，如下： 图6：随机成核成核温度不同，产生的冰晶形态和大小各不相同，晶核生长的方向也是杂乱无章，导致产品在冻结过程中膨胀产生的应力比较大，从而导致西林瓶破损现象，尤其是瓶子比较大，装样量比较多时，破损现象更明显。经Controlyo技术控制成核后，所有样品在同一时间、同一温度瞬间成核，晶体生长方向也比较规则，*可以显著减少预冻时的应力，减少西林瓶破损现象。 图7：Controlyo控制成核经典案例分享用于治疗癌症的小分子药物 配方：2.5 wt% API 2 wt% NaCl (pH 7.7-7.9)100ml西林瓶，22ml 的灌装量每批85个样品 图8：随机成核与控制成核对比 从上图可以看出：用Controlyo技术在预冻过程中控制成核后，冻干后的产品显著降低了西林瓶破损率。Controlyo技术不仅可以显著减少破瓶率，还具有以下优势：样品更均一适用于高剂量样品或灌装体积较大的样品保证同一批样品及不同批次样品的均一性提高药效缩短干燥时间（30%左右）改善产品外观减少破瓶率提高产量减少产品复水时间以下引用是FDA出版并认可的结论：Controlyo晶核控制可以显著减少主干燥时间，提高蛋糕状外形，蛋糕形态，减少比表面积，提高瓶子间的均匀性，缩短复水时间。[文章摘译]：David R. Machak and Gary L. Smay，Failure of Glass Tubing Vials during Lyophilization，PDA J Pharm Sci and Tech 2019, 73 30-38*本文图片来源于网络，版权归原作者所有，如有侵权请立即联系我们删除。

然而在整个过程中我们只能控制层板温度，不能直接控制产品温度。PAT工具是顺利实施“质量源于设计（QbD）的有效工具”，可协助建立可控的过程关键参数和不可控的关键产品参数之间的关系，使冻干变得可靠、可控、高效、高质。 新课上线 ◆ 新课特惠：新课原价：299元限时优惠：29.9元*截止时间：2023年11月30日23:59◆ 获取方式：可在线留言或拨打400 006 9696与我们联系◆ 内容大纲：✔ 从冻干过程的每个阶段出发，解析每个阶段的关键控制点，所使用的PAT工具；✔ PAT工具一：成核控制技术，多种成核控制技术原理及优缺点解析；✔ PAT工具二：产品温度探头，有线温度探头、无线温度探头的区别及使用局限；✔ PAT工具三：Smart/MTM智能工艺开发技术的原理，功能，应用于冻干技术可以解决的问题及使用限制；✔ PAT工具四：TDLAS可调谐半导体激光吸收光谱技术技术原理，应用于冻干可以解决的问题及使用限制✔ PAT工具五：终点判定工具，目前市面上可用的终点判定工具介绍及优缺点解析；✔ 理想的PAT工具是怎样的？◆ 讲师： 韩晓芳莱奥德创资深应用工程师韩晓芳，沈阳农业大学硕士学位，2011年加入德祥负责冻干机产品的技术，培训及市场开发工作。8年致力于冻干技术在生物制药行业的应用，拥有丰富的冻干工艺优化方面的经验，对目前冻干的国际前沿技术具有深入的研究和了解，针对不同客户的应用，提供多方位的解决方案。还记得莱奥德创6月冻干技术分享活动吗 12月7日-12月8日，2023年莱奥德创冻干技术理论及实操技术分享会-上海场又要来了！福利放送ing……技术分享会原票价：3288/人购买本次新课程即可享受莱奥德创线下冻干技术实操技术分享会特约优惠价格2699元！◆ 新课购买&◆ 技术分享会报名欢迎咨询400 006 9696◆ 技术分享会缴费：帐户名称：上海莱奥德创生物科技有限公司帐户号码: 1219 4564 1610 106开户行：招行股份有限公司上海长阳支行*付款时请备注：12月上海+姓名莱奥德创冻干讲堂关注“莱奥德创冻干工场“，立即获取冻干线上学习内容。基于对于冻干研发的一些考量，莱奥德创创建了金字塔冻干学习平台：包含了从冻干理论基础，到配方和工艺开发，再到放大及生产，以及进阶的设备管理和线上线下专题内容分享。内容结合了来自Biopharma的冻干理论指导体系、来自于莱奥德创产品经理及应用工程师的实践经验总结及国内外专家的专题内容。获取方式Step 1：关注莱奥德创公众号Step 2：点击菜单栏“冻干讲堂”Step 3：点击你感兴趣的内容BannerStep 4：开始学习莱奥德创冻干工场上海莱奥德创生物科技有限公司由德祥科技有限公司创办，专注于提供高品质的冻干设备应用和制剂开发相关服务。德祥科技有限公司服务冻干行业十余年，在涉及冷冻干燥领域的工艺开发/工艺优化/商业化等各方面拥有丰富的经验，迄今为止已为500+客户提供冻干设备及相关服务。客户产品类型涵盖：蛋白、抗体、ADC、疫苗、核酸、多脑、脂质体、IVD、食品等领域。依托于合作伙伴美国ATS SP Scientific和英国Biopharma Group的紧密合作，掌握前沿的冻干理念与技术，使用成熟的冻干设备和软件致力于促进中国生物医药技术创新升级，助力中国大健康行业的持续发展。服务优势Our Mission莱奥德创冻干工场专注于提供成熟的冻干设备应用和制剂开发相关服务，致力于促进中国生物医药技术创新升级，助力中国大健康行业的持续发展。Our Vision做冻干工艺的创新者，为生物医药开发提供高品质制剂产品解决方案。

当冻干工艺放大过程中遭遇过冷度难题，该如何解决？1、预冻及成核冻干过程分为三个主要阶段： ● 预冻 ● 主干燥（一次干燥） ● 次级干燥（二次干燥） 预冻阶段主要是样品中的溶剂（多数情况下是水）凝固，形成冰，从溶质中分离出来；主干燥阶段主要是将预冻阶段形成的冰通过升华的方式去除，也是整个冻干过程中最长的一个阶段；次级干燥是利用扩散和解吸附的原理进一步去除未冻结的水分。 第一步的预冻尽管时间相对来说不是很长，但是很关键，因为：1. 它决定了样品的形态，进而决定一次干燥和二次干燥产品的性能；2. 极大地影响产品的物理化学性质（如成分的结晶）；3. 对API施加了不稳定的应力（如冷冻浓缩影响）。预冻过程中产品温度随时间的变化，如图1：图1：预冻过程产品温度随时间变化图1--层板进口温度（降温速率0.5℃/min）2--成核之前样品温度（降温速率约0.3℃/min）3--成核温度Tn: 初次形成冰核的温度4-平衡凝固点Tf* Tn和Tf之间样品处于过冷状态 Q：液体的水是如何变为固体的冰？ 1. 一次成核：最初的晶核出现在超过临界尺寸的分子团簇中； 2. 二次成核：冰核向冰晶的生长（“结晶”）；结晶的放热事件停止了二次成核； 3. 最终固化：通过层板冷却的小瓶底部向顶部行进，是一个缓慢的过程，热量必须通过已经固化的基质和小瓶的底部传递到层板，当继续冷冻浓缩，直到达到Tg’，玻璃态的高粘度基质阻止了水的进一步结晶。在这个过程中我们通常会面临一个问题，一次成核是一个随机和自发的过程，整个批次样品的成核会发生在一定的温度和时间范围内（样品成核温度相差约9.1℃，全部成核经历的时间大约47min）（见图2），这种不同跟样品所处的环境条件以及降温速率有关。图2：同一批次样品成核温度和时间关系图50 mg/mL Sucrose 10 mL Vial 3 mL Fill Volume这种随机的不受控制的自发过程会导致：1. 同一批次中不同小瓶的成核温度不同，最 终干燥产品性能的异质性；2. 实验室（非GMP）和无菌中试或生产规模之间成核温度的批次可变性；3. 两种可变性都会影响产品和工艺性能；4. 过程控制问题（一次干燥终点指示）；5. 产品质量面临风险（一批产品中不同的初次干燥时间！）6. 放大：成核温度降低1°C（较低的过冷度），初级干燥时间缩短约3%。这种预冻行为的可变性是工艺放大化转移面临的一个严重的问题，通常我们可以通过退火来改善同一批次样品的孔径大小分布，来减少批次内和批次之间冰晶形态的差异，提高样品的均一性。退火是一种比较成熟并且已被普遍接受和认可的用于冻干过程中改产产品均一性的一种方法，最佳的退火温度（在样品的Tg’和Te之间）和时间（几小时到6h不等）也需要根据不同的配方产品进行摸索来决定，然而，退火也并不是适用于所有的样品，有些时候，退火可能反而会起到不好的作用，如加剧产品的降解，因此需要对具体的工艺及储存稳定性进行详细的研究，退火也需要谨慎使用。Q:那么是否有新的技术或方法能够直接控制成核温度来改善这种差异性呢？什么是控制？ A:控制就是要有使产品能够在指 定的温度和时间下完成成核的能力。2、成核控制技术种类针对目前存在的以上问题，科学家门研究出了各种不同的成核控制技术：添加成核种子或小瓶预处理诱导成核使用添加剂（例如碘化银/丁香假单胞菌）或小瓶预处理（刻划、刮擦或表面粗糙化）以产生额外的成核位点，从而促进晶核的形成。● 不适用于生产冻干肠外产品（无菌/颗粒物！）● 没有Tn的“控制”● 只是提高了平均的成核温度电诱导成核 通过强电脉冲（U=3 kV）诱导成核；需要一个与产品直接接触的电极；不能直接用于含有大量盐（如NaCl）的溶液。超声波诱导成核在过冷（亚稳）系统中使用振动诱导成核（声脉冲：10 ms，10–40 kHz）；没有大规模应用的报告。真空诱导表面冻结成核通过将腔室压力降低至稍低于大气压（约1mbar），并在约-10℃下预先平衡液体产品来诱导表面冻结；过度沸腾的风险（产品外观损害、产品损失）。冰雾诱导成核将产品冷却至低于Tf（例如-5℃）的所需成核温度并平衡一定时间，然后降低腔室压力至中等负压（约50Torr），将冷氮气注入腔室，冰雾（微小冰晶）迁移到小瓶中诱导成核。冰雾成核的方法可用在实验室及生产规模的冻干设备上，但是需要考虑无菌的问题，冰雾分布的均一性以及是否能够实现瞬时成核。加压卸压法诱导成核采用加压瞬间卸压的方法，当加压到一定压力，降低层板温度至期望的成核温度，维持一定时间，瞬间降压的同时成核，压力调节采用无菌的惰性气体，无任何污染源引入到腔体中，在中试以及生产型冻干机上均可实现。具体的机理，目前有几种假说：1. 产品腔体中的气体在卸压的过程中经历了膨胀会冷却，冷却的气体接触到亚稳态的液体样品表面，诱导成核；2. 卸压会引起样品液体表面的局部蒸发，蒸发导致的冷却诱导成核；3. 突然的卸压可能会产生压力波或震动干扰，从而诱导成核；这种方法可以使整批样品在瞬间成核（几秒的时间），形成高度均匀的冰晶尺寸，但是需要耐压的产品腔才可以实现，并且价格昂贵。各种成核技术各有优缺点，不管是哪种成核技术，应用在制药行业，首先需要维持产品的无菌性，系统的完整性，另外需要考虑其适用性、有效性，针对具体产品的价值性等。3、成核控制技术案例分享材料和方法实验目的采用成核控制、传统退火程序和随机成核三种方法用于产品性能和关键指标以及冻干工艺优化潜力的比较。实验设计对于工艺1-4，二次干燥程序均为0.1℃/min升温至40℃, 维持360 min；一次干燥真空度均为57mTorr 一次干燥终点判断压力灵敏度 1mTorr(Pice和Pc差值)。实验结果图图3：不同工艺产品内部结构图 图4：不同工艺产品一次升华干燥阻力数据图图5 不同工艺一次干燥产品升华界面温度数据图图6：不同工艺一次干燥产品底部温度数据图图7 ：不同工艺产品一次干燥时间图图8 ：不同工艺产品最 终水分含量数据根据实验数据结果得出如下结论● 在较高的温度下成核，能够获得更大尺寸的内部孔径结构（图3）；● 经过成核控制或退火处理，在一次升华过程中具有较小的升华阻力（图4）；● 成核控制或退火处理检测到的产品升华界面的温度较低，这是由于升华阻力较小导致的，这样可以设置更高的层板温度，进而提高升华速率，缩短干燥时间（图5）；● 在主干燥过程中，使用热电偶产品温度探头检测到的产品温度中，成核控制或退火处理获得的产品温度较低（图6）；● 成核控制可以缩短一次干燥的时间（图7）；● 成核控制能够获得较大的冰晶结构，有利于一次干燥，但是反过来产品具有较小的比表面积，不利于二次干燥水分的去除，因此具有相对高的残留水分，需要调整二次干燥的条件来优化（图8）。4、总结成核控制除了能够提高冻干效率，改善产品均一性外，经过研究发现，它还在改善某些产品的性能及外观方面具有良好的效果，如解决产品表面结壳，产品开裂或萎缩，裂瓶，缩短复水时间，提高产品稳定性等，成核控制技术对于冻干工艺及产品的潜在优势也在不断地探索和进一步研究中，最终的效果可以根据不同的样品通过具体的实验来验证。5、成核控制冻干设备德祥科技旗下莱奥德创提供高品质的冻干设备，具备成核控制技术功能，如果感兴趣的客户也欢迎到我们实验室来进行具体的实验实践和结果的验证。ATS SP Scientific提供的Lyostar冻干机仅需运行一个遁环即可自动摸索和开发冻干工艺。结合冻干PAT技术使漫长复杂的工艺摸索变得简单快捷有效。PAT技术——Smart 全自动工艺开发技术，Controlyo控制成核技术，TDLAS实时水蒸汽测量技术。Controlyo控制成核技术在相同的温度下，以瞬间减压的方式在同一时间让所有小瓶瞬间成核，在较高的温度下成核，产生更大、更均匀的晶体尺寸，使干燥更加一致。● 提高批次均匀性；● 无引入污染或外来物质的风险；● 增加冻干产品的蒸汽通道尺寸，进而减少干燥层的阻力；● 加快主干燥过程；● 减少产品复水时间；● 改善冻干产品的外观。莱奥德创冻干工场上海莱奥德创生物科技有限公司由德祥科技有限公司创办，专注于提供高品质的冻干设备应用和制剂开发相关服务。德祥科技有限公司服务冻干行业十余年，在涉及冷冻干燥领域的工艺开发/工艺优化/商业化等各方面拥有丰富的经验，迄今为止已为500+客户提供冻干设备及相关服务。客户产品类型涵盖：蛋白、抗体、ADC、疫苗、核酸、多脑、脂质体、IVD、食品等领域。依托于合作伙伴美国ATS SP Scientific和英国Biopharma Group的紧密合作，掌握前沿的冻干理念与技术，使用高品质的冻干设备和软件致力于促进中国生物医药技术创新升级，助力中国大健康行业的持续发展。Our Mission 莱奥德创冻干工场专注于提供高品质的冻干设备应用和制剂开发相关服务，致力于促进中国生物医药技术创新升级，助力中国大健康行业的持续发展。Our Vision做冻干工艺的创新者，为生物医药开发提供优质制剂产品解决方案。

冻干可以通过去除样品中的水分，限制分子的流动性，减慢药物成分的物理/化学反应来延长产品的保质期，然而固体状态的配方也不是一直稳定的，由于在干燥过程中，蛋白质暴露在许多应力作用下，在长期的储存过程中，仍然容易发生物理/化学反应。在冻干及储存过程中，我们常常会加入一些稳定剂来保护蛋白免受应力的影响，主要有两种稳定机理来解释：水替代假说和玻璃化假说；但是两种稳定机制都需要将蛋白质分子分散在稳定剂中，使得蛋白质和稳定剂都处于相同的单一无定形相，即不发生相分离。那么相分离是如何发生的？为什么会发生？相分离主要发生在冻干的预冻步骤，在一定程度上取决于冻干的工艺和配方成分。1、相分离的机理 图1：冻干分为三个步骤冻干主要分为三个步骤：预冻，主干燥及次级干燥。（如图1所示）在预冻过程中，溶液被降到一个很低的温度，晶核形成并且生长，样品中的溶质浓度不断浓缩，可以达到初始浓度的约50倍，如果在热力学和动力学上均利于反应发生的条件下，高浓度的溶质可以导致相分离。2、相分离热力学当溶液为成分A 和成分B的混合物，会发生下面的相互作用（如图2所示）。熵和焓之间的竞争决定了相分离的过程。相分离的热力学基于混合物的自由能（弗洛里-哈金斯理论），聚合物由于尺寸大小和连通性，不能充分利用可用体积，大分子量聚合物的熵变化较小，因此，混合物热力学更容易受到较大焓贡献的支配，当ΔGmix 0: 热力学上有利于相分离 (A-A和B-B相互作用优于A-B相互作用)。 图2：溶液A和B发生的相互作用如果相分离是热力学自发以及动力学上利于反应（足够的移动性和时间），蛋白和稳定剂会分离成两个不同的相，富含稳定剂的无定形相以及富含蛋白的无定形相，后者由于缺乏稳定剂的保护，蛋白更易于降解。（如图3所示）图3：蛋白和稳定剂会分离成两个不同的相3、相分离的检测方法无定形-无定形物质的相分离不容易检测，由于检测方法有限，证据不足，目前主要有如下检测方法：检测技术方法局限性调制DSC配方中有多个Tg’表示有多个无定形相通常，富含蛋白的相不能被DSC检测到，因为在Tg’温度下具有较小的ΔCP；要求高浓度的蛋白配方。拉曼成像技术非重叠成分峰的线谱分析范围：2-50微米；不能检出低于检测限的成分波动。固体核磁共振利用弛豫时间来探测2-5 nm, 20-50 nm分子大小物质的混溶性动态实验需要大量的样品。X射线衍射/散射在纳米尺度上探测结构特征对于两个组分，均包含重要的结构层次，无法区分相分离；成本高，动态实验。SEM肉眼观察物质的形态结果会存在模棱两可的现象；需要较大的容易辨认的相。电介质技术依赖于电场中的分子迁移率响应存在不确定性。4、工艺参数对相分离的影响过冷度-----成核温度❖热力学冻结温度和首次成核温度之间的差值为过冷度；（如图4所示）❖较高的成核温度会更易导致相分离；（由于溶质在远高于Tg’温度下进行浓缩） 图4：过冷度冷却速度❖控制达到给定过冷度的速度；❖缓慢的冻结速度会更容易导致相分离；退火❖主要用于填充剂结晶，控制冰晶形态或增加冰晶体的大小，缩短一次干燥时间；❖如果两相热力学更稳定，退火时间和迁移率的增加可能会提供相分离的机会；灌装体积❖较大的灌装体积会对相分离有较大的影响，因为在样品中具有较大的热梯度。案例分享成核温度和冷却速度对相分离的影响对已知的相分离聚合物体系 1:1 PVP29K:DEX10K(100 mg/ml) 进行研究，将冷却台放在拉曼显微镜下进行观察。（如图5所示） 图5：已知相分离聚合物体系在拉曼显微镜下的观察成核温度对相分离的影响 图6：成核温度对相分离的影响与每个单一组分相比，成核温度较高的一组（-5℃）对相分离具有较大的影响；其余的成核温度对相分离影响较小。（如图6所示）冷却速度对相分离的影响 图7：冷却速度对相分离的影响所有的冷却速度均会在一定程度上提高相分离的倾向，但是影响较小。（如图7所示）*结论在没有热历史的情况下，成核温度和冷却速率对相分离的影响较小。成核温度和灌装体积对相分离的影响 图8：成核温度和灌装体积对相分离的影响较大的灌装体积（1ml VS 0.2ml）和较高的成核温度（-5℃ VS -10 ℃）会导致相分离,可能是由于样品内部存在较大的温度梯度。（如图8所示）5、配方成分对相分离的影响在冻干过程中配方成分的兼容性是阻止相分离的关键，如研究表明聚合物体系的不混溶性随着聚合物分子量的增加而增加。对于蛋白而言，相分离的倾向性可能与稳定剂大小，静电相互作用（盐类），稳定剂类型（填充剂、表面活性剂），稳定剂浓度，蛋白质特性（等电点，大小），配方PH值等有关。案例分享——配方组分对相分离的影响❖实验进行了系统的研究，探索蛋白质:糖的比例以及蛋白质(分子量，电荷)和糖(分子量，单糖亚基和长度)的特性如何影响配方在冻干过程中的混溶性。（如图9,10,11所示）❖蛋白质和糖(200mg /mL)的混合物按以下比例(w:w)：蛋白质：糖——0:1,1:9,1:4,1:2.3,1:1.5,1:1,1:5:1,2.3:1,4:1,9:1❖多个Tg’的存在表明存在相分离。 图9 图10 图11实验表明● 在所有的蛋白-糖体系均观察到了相分离现象（两个不同的Tg’），尽管不同的比例出现相分离的时间不同；● 不同蛋白-糖混合物Tg’的宽度不同，有可能多个Tg’会重叠在一起，形成一个较宽的Tg’, 导致无法检测到相分离现象；● 其中在牛血清蛋白和海藻糖混合物中，当二者比例为1:1.5和1:1 时，观察到存在相分离现象；（如图12所示） 图12● 对于蛋白-糖体系中，二者比例从1:2.3 到4:1 均观察到存在相分离现象；（如图13所示） 图13结论● 对于几乎所有被研究的体系中，当配方中蛋白质和糖的比例为1:1和1.5:1时确定会发生相分离现象，这表明蛋白质和糖的比例和系统的相分离倾向之间可能存在相关性；● 在系统的相分离趋势和以下属性之间似乎没有明显的相关性: # 蛋白质电荷/等电点 # 蛋白质分子量 # 糖的分子量 # 单糖亚基；● 在几乎所有研究的配方中，当蛋白和糖的比例为1:1时会发生相分离；● 本研究结果表明，冻干蛋白配方中应加入过量的稳定剂。6、冻干蛋白配方中相分离的重要性● 相分离取决于具体的操作过程和组分；● 在预冻过程中，温度/时间和浓度是关键因素，会影响系统相分离的趋势；● 蛋白和稳定剂的物理化学特性会影响相分离；● 在冻干过程中保护不足会导致长期储藏过程中不稳定性的增加；● 当缺乏稳定剂时，蛋白在干燥过程中会发生改变（即形成反应型结构），这可能会导致储存过程中潜在的稳定性问题；● 需要了解相分离如何影响冻干制剂的保质期；● 相分离检测是稳定性欠佳的指标；● 未检测到的相分离会影响蛋白质稳定性和整体产品质量；● 需要更好的检测方法!当前的方法可以证明样品存在相分离，但不能证明样品不存在相分离。参考文献[1] Padilla,A.M.et.Al.(2011).”The Study of Phase Separation in a Model Polymer Phase Separating System Using Raman Microscopy and a Low-Temperature Stage: Effect of Cooling Rate and

作为欧洲冻干工艺研究及冻干设备的领导品牌，TELSTAR将于2013年7月19日在上海举行冻干工艺专题研讨会。　　主讲导师：　　Miquel Galan　　职位：TELSTAR 冻干及真空部门 研发及工艺工程经理　　简介：30多年从事冻干及真空相关产品的开发经验 UPC等多所大学名誉教授，教授真空技术相关课程 ISPE/PDA/ISL-FD/ASME/PHHS/AAPS等多个协会会员 发表多篇真空及冻干技术相关专业文献 参与编写Freeze Drying / Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products. 　　会议日程安排：　　9:40-10:00 TELSTAR 中国区总经理 Javier 致欢迎词　　10:00-11:00 冻干过程中产品的物理变化　　11:00-12:00 产品升华界面温度的特点及如何获取　　12:00-13:00 午餐　　13:00-14:00 冻干过程的在线控制　　15:00-16:00 冻干工艺设计实际操作及讲解　　16:00-17:00 冻干工艺设计实际操作及讲解　　培训过程中，我们将会给参与者介绍一个非常实用的冻干工艺计算设计工具(免费)，并且让与会人员现场使用，同时分析及讲解。　　友情提示：此次研讨会将会着重讨论冻干过程中产品的物理变化、产品升华界面温度的获得以及冻干过程中升华变量数据的获得及热传导效率的推算。 仅适用于对冻干基础知识已经有一定了解或有过中试或工业型冻干机使用经验的用户。　　如对以上会议有兴趣，可致电联系：　　泰事达机电设备(上海)有限公司　　电话：021 -3375 6118/ 3375 6119/5809 3731 转 819 LINDA 小姐　　邮箱：lzhu@telstar.eu

几年前，冻干果蔬对普通消费者来说，还是个比较新鲜的事物。现如今，随着冻干技术的广泛应用，渐渐有更多的冻干果蔬走进了普通家庭，成为了人们喜爱的休闲食品之一。　　蔬菜、水果、食用菌等果蔬材料，在低温下将95%的水分和氧气抽离，防止微生物的繁殖，尽可能完整的保留食物原本的体积和纤维，以及食品中的营养成分和味道，产品内不含任何添加物，是纯天然的绿色食品，且充分保留新鲜水果的营养成分。其中冻干香蕉、菠萝、苹果、超甜玉米、芒果、哈密瓜、红甜椒等产品深受国内外市场的欢迎和喜爱。　　冻干果蔬能够大受欢迎，一方面，因为其具有诸多特点：冻干通过低温干燥法可降低食物内的酶活动速度，进而保持食物原本的颜色，消费者可以感受到食品色泽、味道的保留；冻干工艺使食品纤维的空间均匀分布，就像海绵，当加入水时使食品很快地恢复其原有的形状；在适当的包装盒无日光直射的储藏环境下，冻干产品可在室温下保持长达2-3年的保存期限，同时，食物轻量化后可提供更省时的运输流程，并节省更多的运输成本。　　另一方面，也离不开冻干机生产厂家对冻干机设备不断升级换代，使得冻干技术更加具有适用性。比如，作为国产冻干机厂商的代表，北京博医康近期就推出了专为食药生产而研发设计的Pilot-E系列冻干机，该系列不仅占地面积小，适合企业快速开展生产，其功能及工艺都经过特殊设计，特别适合中小型食药企业生产使用。正是这些不断涌现的优质冻干机产品，也使得这项技术能够给人们带来更多福利。

本篇继上一篇“实用建议：“如何合理设计稳定的冻干蛋白配方（一）”继续为大家分享蛋白样品冻干的理想赋形剂有哪些、基于成功蛋白冻干配方会导致Final失败的一些细节问题等。 》》》对于蛋白样品，理想的赋形剂有哪些？从冻干对蛋白的所有危险以及我们需要在各个环节考虑的所有因素来看，快速开发一个稳定的蛋白配方看起来似乎是不可能的。幸运的是，如果我们能够采用合理的方法对配方进行很好的设计，大多数的配方问题是可以得到快速解决。这里，我们主要是对初始配方成分的选择提供基础。在一些情况下，初始的配方很有可能就是走向市场的Final产品。给定的组分，进行不同微小的修改，已经被成功地用于蛋白药物。需要强调的是对于冻干配方，在能够提供良好稳定性和结构的情况下，成分越简单越好。所加入的赋形剂都须要有数据证明对配方起有益的作用。01给定蛋白质维持稳定性的具体条件对于一些通用型的稳定剂，可以有效地保护绝大多数的蛋白质，在选择这些稳定剂之前，我们有必要通过优化影响蛋白物理和化学稳定性的具体因素来选择合适的稳定剂。影响蛋白物理和化学稳定性的具体因素：1. 避免极端的pH值可以显著降低蛋白脱氨基的几率。而且，通过优化溶液的pH值，可以显著提高蛋白在冻干过程中抵抗去折叠的能力。2. 还应该研究其他能提高蛋白质稳定性的特异性配体（通过增加去折叠的自由能）。肝素和其他聚阴离子对生长因子的稳定性影响就是一个很好的例子。3. 其它需要考虑的重要因素是离子强度对蛋白的去折叠和聚合的影响。须意识到，在预冻过程中，由于冰的形成将溶液浓缩，离子强度可增加50倍。因此负责原料药纯化和做药物配方前研究的人员已经对这些问题有了深刻的认识，配方科学家应该在着手设计冻干配方之前与他们进行沟通。即使在针对蛋白质稳定性优化的特定的溶液条件下，但是如果样品需要幸免于冻干的损害并长期保存，有必要加入一些其它的保护剂。首先，我们考虑一些已经用在冻干蛋白配方中的成分，但它们不能提供蛋白的稳定性，而且可能会促进蛋白在储存期间的破坏。我们将提供一个简单、有效的思路，并且讨论选择这些成分的原理。02不能提供蛋白稳定性的赋形剂部分多聚物作为赋形剂的优缺点在冻干工艺的快速开发过程中，为了获得一个强壮的蛋糕结构，一些多聚物，如葡聚糖，羟乙基淀粉，因具有较高的塌陷温度，导致Final产品的Tg也会比较高，常常是受欢迎的赋形剂。不好的是，这些多聚物在冻干过程中不能抑制蛋白结构的去折叠，因此在后续的储存中不能提供稳定性。无法抑制冻干诱导变性的原因大概是聚合物过大而无法与蛋白质氢键合，无法代替脱水过程中损失的水，或者是因为聚合物与蛋白质形成了分离的无定形相。尽管当这些多聚物单独使用时不是一种很好的稳定剂，但是经证实，如果其结合双糖稳定剂可以具有较好好的作用。冻干过程中的有效稳定剂对大量的化合物进行测定，显示在冻干过程在较有效的稳定剂是双糖，但是避免使用还原性糖。还原性糖在冻干过程中可以有效抑制蛋白结构的去折叠，但是在干燥样品的储存过程中，可以通过美拉德反应（糖的羰基和蛋白质上的游离氨基）降解蛋白，结果形成含有降解蛋白的棕色糖浆，而不是含活性蛋白的白色蛋糕状结构。通常，我们减缓这个过程的方法是将样品储存在零度以下，这就失去了产品冻干的意义，这些还原性的糖包括：葡萄糖，乳糖，麦芽糖，麦芽糊精等。在早期的研究中，晶体类的填充剂如甘露醇，甘氨酸在冻干过程中不能提供蛋白很好的稳定性，但是，一些配方使用了这两种物质的混合物，并且成功地推向了市场。在这些案例中，甘露醇和甘氨酸适当的比例可以导致一大部分的化合物保持无定形状态。这部分无定形状态的化合物足以抑制冻干过程中蛋白的去折叠并且提供长期储存的稳定性。但是建议谨慎选择这种方法，因为达到合适的工艺条件再加上合适的赋形剂比例，既耗时又很难办到的。03赋形剂的合理选择如何合理的选择赋形剂？案例分享举个具体的案例说明，假设：1. 蛋白药物的浓度定在2mg/ml；2. 主要的降解途径是冻干后或复水后蛋白的聚合以及储存期间蛋白的脱氨基；3. 优化具体的条件（如用柠檬酸盐缓冲液控制pH为6）只能将冻干和复水后聚合程度降到10%，尽管样品在低于Tg温度的20℃下进行储存脱氨基速度仍然不能接受。加入晶体类的膨胀剂，如甘露醇，保持样品强壮的结构及良好的外观。在这种情况下，主要缺少的成分是非还原性双糖，其在干燥样品中会与蛋白形成无定形的结构，作为主要的稳定剂，主要选择蔗糖或海藻糖。它们在预冻阶段能够很有效地保护蛋白并且能够很好的抑制复水过程中蛋白结构的去折叠。预冻阶段的保护取决于初始糖的总浓度，有时，超过5%（w/t）的浓度可以尽可能大程度地保持蛋白的稳定性。相反，在干燥阶段，蛋白的保护取决于Final糖和蛋白的质量比。一般来说，糖和蛋白的重量比至少为1:1时，可以提供较好的稳定性，当达到5:1时，可以达到很佳的稳定性。保持蛋白的浓度不变，选取一定范围的糖浓度进行筛选和检测，通过干燥样品中天然结构保留率以及复水后蛋白聚合降低的程度来确定最合适的浓度。一般来说，合适的糖浓度，可以在冻干过程中提供蛋白很好的稳定性，并且如果Final样品的Tg高于储存温度，在后期的储存期间也可以提供蛋白较好的稳定性。例如，假定最高的储存温度为30℃，那么Final产品的Tg ＞50℃应该是稳定的，但前提是Final样品的含水量需要达到允许的水平，因为水分的存在会降低样品的Tg。可以使用DSC检测每种样品的Tg值。蔗糖/海藻糖如何选择？蔗糖和海藻糖，作为两种常用的稳定剂，均有其优势和劣势，可根据不同的情况进行选择：● 在任何水分含量的样品中，海藻糖均会有较高的Tg，因此较为容易冻干。另外Tg ＞50℃的条件可以允许样品有较高的残留水分。然而，技术工程师应该能够针对这两种双糖设计经济有效的工艺。如果样品中蛋白浓度较高，可以提高Tg，这样就会弱化海藻糖的作用；● 与蔗糖相比，海藻糖更能抵抗酸解，双糖水解后会产生还原性的单糖，这是需要避免的。通常情况下，如果pH不是很低，如pH4左右或更低，这个应该不是很大的问题；● 蔗糖在冻干过程中抑制蛋白去折叠方面看似比海藻糖更有优势，当蛋白在预冻阶段非常不稳定（需要较高的糖浓度）和/或蛋白浓度较高时，这种优势更明显。海藻糖的相对不稳定性是由于在预冻和干燥过程中其更易于与蛋白之间产生相分离。对于给定的配方，这是否会有问题不能被预测，因此，每种制剂配方都需要检查其保护蛋白的能力。表面活性剂的作用在这里，我们案例中的配方可能就比较完整了，就像许多蛋白质的情况一样。然而，我们假设，即使蔗糖完全抑制可检测的蛋白质去折叠，正如用红外光谱对干燥固体的结构分析所评估那样，在复水后，仍然有1%的聚合蛋白。因为在原始的样品中是没有任何聚合的，假设在冻干过程中，一小部分蛋白发生了去折叠，在复水后，部分这些分子又重新折叠，但是部分聚合在一起。这个实际上看起来是个很普遍的问题，就像在冻干之前一些处理造成的聚合。幸运的是，通过在配方中加入一些非离子型表面活性剂，如聚山梨醇酯（吐温）通常可以抑制蛋白的聚合。要求的浓度通常比较低（＜0.5% w/v），通过将表面活性剂滴定到包含所有其它组分的冻干制剂中，可以识别出理想浓度。应避免加入过量，因为表面活性剂在室温下是液体的状态，如果浓度较高，会降低配方的玻璃态转变温度。然而，通常在优化蛋白质稳定性所需的非常低的浓度下，不会有问题。表面活性剂看作是画龙点睛，通常在冻干产品配方中加入表面活性剂是有利的，可以抑制处理过程中界面引起的去折叠和聚集（如起泡夹带或瓶-液界面引起的）。最重要的是表面活性剂在冻干/复水过程中抑制聚合的能力，目前还不太清楚表面活性剂的保护在哪一步起作用的。有资料证明，表面活性剂在冻融及复水过程中可减少蛋白聚合并且在预冻阶段有助于抑制蛋白的去折叠，对干燥固体中聚集物特定红外波段的检查表明，表面活性剂可以抑制冻干过程中产生的聚集。在复水过程中，曲折叠分子的聚合能通过表面活性剂得到抑制，猜测是通过分子之间的相互作用和/或作为一种润湿剂，加速冻干产品的溶解。如果显示表面活性剂在复水过程中是有益的，则可以通过在稀释剂中加入表面活性剂来达到这种效果。 》》》还有哪些意想不到的危险可能会导致失败？尽管根据上述给出的建议，对于给定蛋白，我们可以设计出成功的配方，但是，还有其他一些问题可能会导致Final失败，特别是在长期储存期间。● 赋形剂中经常会有一些污染物，这些会导致蛋白快速的化学降解，糖类和甘露醇中会含有过渡金属元素，表面活性剂可能被过氧化物污染，所有的这些可以促进蛋白的氧化；● 在储存过程中，水分从胶塞转移到产品，引起水分参与的降解，直接损坏蛋白，并且降低蛋白的Tg,加速蛋白的降解，特别是当储存温度高于Tg 时；● 即使在高温（如40℃）下的储存稳定性研究中，一切都表现出理想的状态，但有一个常见的，但很少报道的事件可能是灾难性的，这个问题可以用下面的故事来说明。产品在实验室中在40℃下储存可以保持几个月的稳定性，在冬季，产品在运输过程中也保持良好的稳定性，没有来自消费者的问题报告，然而，有时在夏季，运输后，在室温下储存仅2周后发现产品过度降解，用差示扫描量热仪DSC对一开始的干燥粉末进行了检查，给出了合理的解释，结果发现，制剂中的甘露醇没有全部结晶，而是形成了Tg约为45℃的亚稳玻璃态，当在夏季运输过程中，超过了这个温度时，甘露醇变发生结晶，最先与甘露醇结合的水被转移到了剩余的无定形相中，蛋白相的水含量增加，降低了它的玻璃化转变温度，因此，加速了蛋白质的降解。这个问题可以使用DSC设计合理的退火方案使甘露醇再预冻阶段全部结晶来避免，另外也可以通过调整甘露醇的浓度，降低残留水分含量，使甘露醇即使在45℃的条件下也不会结晶。 》》》对于给定的蛋白药物，这些信息足够吗？对于大多数的蛋白，上面给出的建议一般会设计出成功的配方，但是，每种蛋白都有其独特的物理化学特性和稳定性要求。因此，针对每种不同的蛋白，配方也需要自定义设计。结合蛋白本身的特性知识以及选择合理的赋形剂可以快速设计出稳定的冻干蛋白配方。最后，在快速冻干工艺中保持干物质的物理性质和在干燥后获得天然的蛋白质之间需要折衷，研究表明：当蔗糖结合葡聚糖一起使用时，由于蔗糖的作用，蛋白质的天然结构可以保留在干燥的固体中；葡聚糖的存在提高了制剂的Tg，并提供了一种无定形的填充剂，快速干燥的同时保留了所需的蛋糕性质；其他的一些聚合物有可能提供与葡聚糖相同的优势，如羟乙基淀粉也具有较高的Tg，通常比葡聚糖更容易接受用于肠胃外给药。期望可以合理地利用这些多聚物作为Tg的调节剂，使得制剂更稳定，更容易快速冻干。莱奥德创冻干技术分享关注“莱奥德创冻干工场“，立即获取冻干线上技术分享内容。基于对于冻干研发的一些考量，莱奥德创创建了金字塔冻干技术分享平台：包含了从冻干理论基础，到配方和工艺开发，再到放大及生产，以及进阶的设备管理和线上线下专题内容分享。内容结合了来自Biopharma的冻干理论指导体系、来自于莱奥德创产品经理及应用工程师的实践经验总结及国内外专家的专题内容。获取方式Step 1：关注公众号 扫码关注莱奥德创公众号Step 2：点击菜单栏“冻干讲堂” Step 3：点击你感兴趣的内容Banner Step 4：开始学习 如果您对上述设备或冻干服务感兴趣，欢迎随时联系德祥科技/莱奥德创，可拨打热线400-006-9696或点击下方链接咨询。译自：《Rational Design of Stable Lyophilized Protein Formulations:Some Practical Advice》 John F.Carpenter,Michael J.Pikal,Byeong S.Chang,Theodore W.RandolpH pHarmaceutical Research, Vol.14,No.8,1997* 如有理解错误之处，还请参考原文关于莱奥德创冻干工场上海莱奥德创生物科技有限公司专注于提供前沿的冻干设备应用和制剂开发相关服务，依托于合作伙伴加拿大ATS集团SP品牌和英国Biopharma Group等的紧密合作，致力于促进中国生物医药技术创新升级，助力中国大健康行业的持续发展。莱奥德创在上海及广州设有实验室，拥有专业的技术团队及国内外专家支持体系。莱奥德创面向生物制药、食品科学等各个领域行业客户，提供冻干研发、放大、委托生产及培训等服务。前期研发● 产品配方特征研究:共晶点温度(Te)、塌陷温度(Tc)、玻璃态转化温度(Tg'、Tg)测定等；● 实验室工艺开发：冻干工艺开发:冻干制剂配方开发，工艺确定，申报材料撰写；● 冻干工艺优化：利用中试冻干机上PAT工具优化及缩短工艺；● 冻干产品质量指标测试：水分含量，冻干饼韧度分析；● 咨询服务：如产品外观问题、产品质量问题、其他troubleshooting等；工艺放大/技术转移● 冻干工艺转移/放大: 远程技术指导+现场服务；● 小批量冻干生产(NON-GMP)，临床一期生产（GMP）；其他业务● 企业小团队线上线下培训服务：冻干原理，工艺开发，设备使用维护等；● 冻干设备租赁服务。400-006-9696www.lyoinnovation.com莱奥德创冻干工场中国(上海)自由贸易试验区富特南路215号自贸壹号生命科技产业园4号楼1单元1层1002室德祥科技德祥科技有限公司成立于1992年，总部位于中国香港特别行政区，分别在越南、广州、上海、北京设立分公司。主要服务于大中华区和亚太地区——在亚太地区有27个办事处和销售网点，5个维修中心和2个样机实验室。30多年来，德祥一直深耕于科学仪器行业，主营产品有实验室分析仪器、工业检测仪器及过程控制设备，致力于为新老客户提供更完善的解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。与高校、科研院所、政府机构、检验机构及知名企业保持密切合作，服务客户覆盖制药、医疗、商业实验室、工业、环保、石化、食品饮料和电子等各个行业及领域。德祥始终秉承诚信经营的理念，致力于成为优秀的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每一天都在使这个世界变得更美好！

之前我们在《干货分享 | 冻干样品配方的关键温度的测量》中，就已经聊到过关键温度对于冻干工艺的重要性。在冷冻干燥过程中，产品应保持在其关键温度以下，如玻璃化转变温度(Tg’），共晶点(Teu)和塌陷温度(Tc)，以确保一个安全和稳健的循环，并减少产品冷冻干燥后出现的有害缺陷的风险。缺陷可能包括但不限于产品内的物理塌陷或微塌陷、活性丧失和高水分含量。微塌陷程度是最具挑战性的量化缺陷之一，许多配方由于药物活性丧失而在*个周期失效。一、如何量化微塌陷程度？MicroPress 微压力冻干饼分析仪 MicroPress 微压力冻干饼分析仪是一款由Biopharma公司完全开发的创新仪器，用于量化低密度材料中的原位微观缺陷，特别是在所有冻干产品中。例如，甘露醇经常用于配方中，它具有较高的关键温度，可以掩盖具有明显较低关键温度的产品的塌陷。葡萄糖的关键温度在-41℃左右，当与甘露醇结合时，如果干燥超过关键温度，就会塌陷。然而，由于甘露醇的膨胀性，该混合物尽管可能存在结构缺陷，但一旦冷冻干燥，就具有良好的外观。在保持甘露醇浓度不变的同时，可以通过改变葡萄糖的浓度来确定微塌陷的程度和饼状结构的影响。通常， 由于高温，用来冷冻干燥这种溶液的循环不会使葡萄糖足够冷冻干燥，因此可能会发生塌陷。相反，甘露醇会干燥足够的量来保持蛋糕的结构。然而， 由此产生的，看似不明显的微观的塌陷，会影响复水性，以及药物本身的稳定性和活性。以下是结合使用了MicroPress 微压力冻干饼分析仪的具体实验方法。二、具体实验方法1、配方溶液制备样品溶液的制备方法见表1。所有化学品均来自Sigma Aldrich。使用6ml西林瓶灌装2ml。表1：起始溶液的浓度2、样品冷冻干燥这些小瓶用表2所示的方法冷冻干燥。预冻让所有的样品被冷冻，使晶体尺寸增加，样品进入下一个阶段干燥。在干燥阶段，压力降低，使冰升华，干燥产品。所有样品都放置在冻干机的同一个托盘上，以控制干燥过程中的可见变量。 表2：在SP Scientific冷冻干燥机上使用的冻干工艺3、MicroPress测量与分析所有的样品都在MicroPress上使用相同的一组参数进行分析 ，通过用户友好的软件设计，参数很容易设置，并可以更改以适应任何要求。参数设置情况见表3。表3：MicroPress测试阶段及相应的速度Extend阶段的速度为10mm/s，与估计的蛋糕高度的距离在5mm以内。Seek阶段找到蛋糕的顶部，一旦感觉到力，Compress阶段开始，然后记录施加在蛋糕上的力。4、结果分析下表4显示了从配方分析获得的结果。配方1具有最高的杨氏模量，因此是最强的蛋糕。表4：获得的3种配方的强度结果● 配方1的平均杨氏模量为0.969 kPa，配方1中最强的值为图1中的橙色。该蛋糕的杨氏模量为1.246 kPa，*应力为17.600 kPa；● 图1中的另外两条曲线分别表示配方2 (灰色) 和配方3 (蓝色) 。配方2的杨氏模量为0.473 kPa，*应力为7 kPa；● 配方3（蓝色）看似比配方2（灰色）有一个更高的*应力，实际上真正的*应力在应变51%左右，杨氏模量为0.017 kPa，*应力为2.660 kPa，是所有被分析的蛋糕中最弱的。 图1：使用MicroPress分析的三种配方图（配方1-橙色，配方2-灰色，配方3-蓝色）三、关于实验的讨论表4中为本次实验中获得的数据。甘露醇/葡萄糖样品溶液中的葡萄糖浓度越高，蛋糕的强度就越弱。传统的甘露醇被用作赋形剂，已知它对许多配方的关键温度有积极 的影响。然而，这可能掩盖了一个配方可能具有的一些关键温度。葡萄糖的塌陷温度为-41.0℃，当甘露醇冻干时，塌陷在甘露醇支架上。这种蛋糕看起来很结实， 眼见的外观良好，但当用扫描电镜或类似的技术分析时 ，晶格看起来更“湿润”，孔隙更宽。当用MicroPress分析时，增加葡萄糖浓度对材料强度的影响是非常明显的。蛋糕内的葡萄糖越多，物质强度就会减弱。当使用冷冻干燥显微镜(FDM)或差示扫描量热法(DSC)进行分析时，发现样品往往只显示甘露醇的结晶和熔化，而甘露醇有着强大的外部结构，掩盖了葡萄糖的玻璃化转变。关键温度分析只揭示了甘露醇的熔化，因此当产品冻干保持样品在-10℃以下，葡萄糖在主体材料中塌陷。因此， 由于葡萄糖的关键温度较低，甘露醇通常能够在标准的初级干燥条件下很好地干燥，而葡萄糖则不能。此外，当配方中的葡萄糖浓度增加时，蛋糕内的微塌陷程度增加，从而产生较弱的蛋糕。在储存或运输过程中，有微塌陷的材料更容易损坏或减少活性成分。四、*结论传统上，冻干样品的质量是由一些定性技术来确定的，包括；视觉评估，复水时间，与参考文献相比的外在强度，水分含量。然而，这是一种主观的分析，数据的质量可能取决于操作者的经验。Biopharma公司开发了这种压痕技术 ，并将其应用于冻干蛋糕，以减少主观性，并提供冻干产品的定性数据，以确定样品中是否存在产品缺陷。 配方中每个成分的关键温度与配方的整体关键温度同样重要，冻干产品在一个看似安全的温度会导致弱蛋糕由于冻干期间结构减弱和微塌陷影响蛋糕的强度。一旦材料被冻干，MicroPress可以用来测试得到的蛋糕的物理特性，以及它们是否在整体强度的所需参数范围内。在MicroPress上分析的蛋糕还可以使用卡尔-费休法测试水分含量， 如果需要玻璃化转变温度或熔点温度也可以使用mDSC进行测试。一旦确定了冻干样品的初始曲线，可以改变配方，增加其它辅料，这可能会影响冻干蛋糕强度。如表4所示，增加材料的浓度并不一定会增加蛋糕的强度。因此，如果在运输过程中发现蛋糕破裂或破碎的问题，则应进行轻微的改变，或包含或排除一种或多种辅料可能是有益的。

冻干机设备技术的进步，果蔬食品冻干迎来新发展！ 上海田枫专注于冻干行业十多年，积累了雄厚的行业经验、能提供果蔬冻干生产的整套流程解决方案及配套设备，仅在前处理增加了清洗、去皮、杀毒、冷却、输送等自动化机械设备，能减少前处理中传统人工的手工作业量。一、在食品研发设备的优势 上海田枫海研发了适合食品加工厂用于开发新产品的hfd系列原位小型果蔬冻干设备（国内独一家的专利产品），型号tf-hfd-1（0.1平方）和tf-hfd-4（0.4平方）可供选择。不但精工小巧，具有原位冻干功能，摆脱传统人工繁琐操作，而且与同款冻干面积的果蔬冻干设备来说，价格更是实惠。是一款不可多得的研发新品的果蔬干燥设备。一、在大批量冻干生产设备的优势 除了小型研发用的设备外，我司还拥有一批标准型的大型冻干生产用的果蔬冻干设备，可供不同冻干生产量需求的用户选择！田枫还可为您提供产品选型咨询，并可承接从厂房布置、设计、配套、安装调试一条龙服务。可提供各类产品的冻干工艺咨询服务，订购上述系列设备一套，可无偿提供两种产品的冻干工艺。食品冻干机产品列表：参数列表1：型号tf-fzg-5tf-fzg-10tf-fzg-20tf-fzg-30tf-fzg-50tf-fzg-100有效搁板面积(㎡)0.5123510搁板工作温度(℃)-50℃~60℃搁板温差(℃)±1℃冷凝器温度(℃)-55℃~-60℃冷凝器捕水量(kg)712254060120箱内极限真空(pa)10冷却水(≤25℃)流量(t/h)123558化霜方法喷淋+水淹使用环境温度5℃~-30℃ 相对湿度＜75%总功率(kw)151822252840设备安装面积与高度(㎡x m)4x28x2.515x2.520x2.525x2.535x2.5参数列表2：型号tf-fzg-150tf-fzg-200tf-fzg-300tf-fzg-400tf-fzg-500tf-fzg-1000有效搁板面积(㎡)1520304050100搁板工作温度(℃)-50℃~60℃搁板温差(℃)±1℃冷凝器温度(℃)-55℃~-60℃冷凝器捕水量(kg)2002503505507001500箱内极限真空(pa)10冷却水(≤25℃)流量(t/h)1015253540100化霜方法喷淋+水淹使用环境温度5℃~-30℃ 相对湿度＜75%总功率(kw)506090130150300设备安装面积与高度(㎡x m)40x2.545x2.550x2.560x2.560x2.5200x3 相关词语：食品冻干机、食品冷冻干燥机、食品真空冷冻干燥机、食品低温干燥机、水果冻干机、果蔬冻干机、药材冻干机、水果冷冻干燥机、果蔬冷冻干燥机、水果真空冷冻干燥机、果蔬冷冻干燥机、小型食品冻干机

【报名】2021年的首场冻干工艺培训课程---广州站 冻干工艺可以显著提高药品稳定性、改善产品储存条件、延长产品效期，因此广泛应用于药品和食品行业。进行冻干工艺摸索之前以及过程中，如果有一套完整的理论体系进行指导，将会大大缩短研发人员工艺摸索的时间，以及解决冻干过程中遇到的问题。主办方: Azbil Telstar Technologies.S.L.U 上海昊扩科技发展有限公司本课程适合人群：冻干相关从业人员 研发 & 生产地点： 广州 时间：4月16日（星期五） 主讲人：康 瑜“冻干工艺之家” 主理人TELSTAR 实验室设备 大中华区负责人欧洲冻干理论体系传播人：连续八年在中国组织和推广“冻干工艺理论体系”的传播，组织超过50场研讨会。培训冻干人员近3000人次。“TELSTAR 中国冻干工艺实验室” 负责人IPPM冻干工程师认证班，主讲讲师 此次课程，总时长为8小时，会对以下内容进行详细讲解：1、冻干的基本概念：深入解析冻干过程中用到的主要基本概念。冷冻干燥、水、温度和热、物质聚集形态、蒸汽压、溶液的冷冻过程、真空、平均自由路径。这些基本概念，是做冻干工艺开发的基础。深入理解了这些概念，才能开始我们的冻干工艺开发工作：看得懂冻干过程中各个参数所代表的意义；同行用一样的语言体系交流；能够读懂冻干方面的文献；2 . 冻干的基本过程：这里对冻干的整个过程做一个系统的梳理：上料、预冻、一次干燥、二次干燥、反填气体、压塞、下料。同时分析冻干过程中，水的变化、真空是如何分工控制的、样品浓度、干燥速度等。这里有所有冻干方面的通识：冻干产品初始浓度是多少；每瓶装载高度是多少；那些指标是冻干产品的关键质量指标，以及控制的关键点等3. 冻干过程中的温度测量：详细介绍温度探头各种类型、产品温度测量发生偏差的原因，以及升华界面温度获取的原理以及在实际设备上的应用。冻干工艺开发过程中，产品温度是指导我们工艺开发的航标。但是你读取到的产品温度，是真实的产品温度么； 同一板层不同位置产品温度分布规律是怎样的；我们如何获得更准确的产品温度；如何更好的利用我们读取到的产品温度数据。4、真空测量和真空控制：分别介绍皮拉尼真空计和电容式真空计的工作原理、优缺点及适合的应用。分别介绍上游真空控制和下游真空控制的原理、优缺点及适合的应用。真空度（压力）才是一次干燥过程中控制产品温度的主因不同的压力计，给我们的数据分别代表什么意义；寻找一次干燥终点快速、又便宜的方法是什么；我的设备，压力波动为何这么大。如何调整；5、预冻：讲解预冻阶段可执行的操作如退火、SOAK。用实验数据显示快冻、慢冻对冰晶大小以及一次干燥速率的影响。预冻阶段导致的问题，可能是整个冻干过程中难解决的问题有那些预冻方法，我们可以尝试和操作；退火的方法、温度、时间如何确定；快冻、慢冻，对我的产品会有什么影响；6、冻干工艺摸索和过程工具的结合：详细列出预冻阶段可进行的操作以及对硬件的要求、一次干燥温度测量、真空测量、一次干燥终点判断方法、二次干燥终点判断方法。每一个硬件，都可以给你不同的过程数据。从而解决一些特定的问题。同时详细讲解冻干机硬件每个组件的工作模式以及协作原理。7、冻干工艺实验室：以"TELSTAR 冻干工艺实验室"为模板，介绍一个标准冻干工艺实验室所配备的硬件设备。我们在实验室，是如何只需要几次实验，即可确定出一个可以放大的冻干工艺曲线的。具体的方法，一步步教你做。8、如何设计一个初始的冻干工艺，如何优化冻干工艺：给你一个简单且规范的方法，设计出一个冻干工艺。分析一次干燥过程中：产品关键温度、层板温度、腔体真空、升华速率四个变量之间的关系。小白入手，只需知道产品的关键温度，即可为产品设计出一条初始的冻干工艺曲线9、用近似空间设计的方法Qbd一步步教你中试放大：逐一列出影响中试放大的各个因素，并提供一定程度的解决办法。用对设备，储备好知识体系。到了这个阶段，你只需要一步步跟着做。10、冻干产品常见外观问题及解决方法结壳、爬壁、蛋糕裂开、蛋糕飞升、塌陷、回融、中间有断层、飞粉等告诉你每个问题产生的原理，以及具体解决方法11、提高冻干IVD产品的稳定性，我们需要怎么做IVD产品因为其特殊的处方和包材，使得这类产品或者冻干工艺难以设计，或者冻干后产品的稳定性不佳带你看见风险点，以及提出解决方案对以上内容有了准确和深入的理解，搭建好了一个系统的框架。我们在实际工作过程中，只需要在每个模块里补充更多的实践以及更多深入细节的学习（文献）即可。我们给大家一个“手电筒”，照进冻干的“黑匣子”。心 中 有 地 图 手 里 有 方 法往期课程回顾：帮助深入理解在实验中遇到的各种问题，从而剥离出解决问题的具体方法。TELSTAR 集团简介TELSTAR 1963年成立于西班牙的巴塞罗那。1964年生产出其应用于制药行业的工业型冻干机。为欧洲三大工业型冻干机供应商之一。至今已有55年冻干机的生产历史。2001年，在位于巴塞罗那的总部建立冻干工艺实验室。18年来为客户提供上千个样品的冻干工艺设计、优化，冻干工艺放大和验证服务。积累丰富的经验，并形成了一套自己完整的理论体系。 培训中的所有实验曲线及数据，皆为冻干实验室的实验数据。2020年，在上海建立 TELSTAR 冻干工艺实验室： 买了不少稀罕的设备，欢迎大家来参观~冻干工艺培训教材编写人简介 Robert Bullich 博士 　　Robert Bullich 博士是TELSTAR 集团冻干研发实验室的创立人和负责人，拥有16年冻干工艺研究经验。Robert Bullich 博士在实际工作了，累计了广泛的冻干研发实际经验，曾经为以下产品成功开发和和设计过冻干配方：　　胃保护剂：:奥美拉唑， 潘多拉唑，埃索美拉唑　　抗生素：哌拉西林， 三唑巴坦， 万古霉素， 伏立康唑，　　细胞毒素：丝裂霉素， 吉西他滨 ，抑那通等　　食品工业：投身于多种冻干制品配方开发，如 El Bulli餐厅，水果、鱼、肉 Zafron餐厅,乳酸菌、牛奶、Celler de Can Roca餐厅　　器官移植：皮肤，肌腱　　原料药：多种环糊精，叔丁醇作为溶剂的特利加压素的 原料药冻干　　过敏制剂：多个配方　　疫苗：多个配方　　　　 血液衍生品：纤维蛋白原，一些因子　　试剂：多个配方 课程时间：04 月16 日 （周五一天）课程地点：广州市 亚洲国际大酒店课程费用：2000元/人 详情关注“昊扩科技”微信公众号

随着具有潜在疗效的生物分子数量不断增加，对了解这些生物分子结构复杂性和稳定性的需求也在与日俱增。相对于其它干燥技术，冷冻干燥依然是*的稳定的技术，原因很简单：它是一个低温的过程，可以用于处理生物溶液而使其免遭破坏，提高药物制剂的稳定性和货架期。然而，冷冻干燥又是一个复杂的过程，如果设计不当，容易在处理过程与储存过程中产生不稳定性。 图1：QbD质量源于设计理念 基于PAT ICH Q8/Q9/Q10准则对QbD的规范法案中可以看出，产品与过程的性能特征都需要经过科学设计以满足特定目标，而不是凭经验从实验中推导。一、为什么要遵循QbD进行冷冻干燥？法规要求ICH指南Q8、Q9、Q10要求。FDA及GMP近年来也强烈建议遵循QbD理念，以*程度上保证产品质量，减少和控制风险。美国FDA在2004年"Pharmaceutical cGMP for 21st-A Risk Based Approach" 报告中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册规定国际协调会议(ICH)纳入质量体系当中。在ICH质量体系框图中，明确提出了要求达到理想的质量控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8,Q9和Q10 的结合；其中Q8 中明确说明质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。产品注册- FDA/EMEA/MHRA认为基于实证或经验的方法不再足够好；- 可重复性与稳健性不一样；- 你需要知道边界值在哪里，你离失败的边缘有多近。生产效益用科学的原理来支撑你的冻干工艺，从而得到好的工艺和产品。经济效益您可以将生产经济融入到你的工艺设计，提高生产放大和技术转移的信心和工艺稳健性。二、QbD相关术语——冻干过程关键参数相关术语 关键质量属性（CQAs）目标产品质量概况（（Q)TPP）关键工艺参数（CPPs）设计空间 ( DS )可接受空间( AS )操作空间( OS )这就需要基于目标产品的情况（Q)TPP和CQAs得出CPPs，得到对目标过程的定义，再结合相关技术去建立设计空间和控制整个过程，按照既定的目标设计出合格的产品。示例：冻干产品关键质量属性与目标产品质量冻干关键工艺参数（CPPs）关键过程参数 CPsP（表2）关键产品参数 CPtP（表3） 其他● 小瓶/容器尺寸、传热系数(Kv)；● 灌装深度、浓度；● 辐射热 / 冷却。冻干关键工艺参数与产品质量的关系： 三、如何遵循QbD进行冻干工艺设计，在冻干过程中降低风险？设备：深入了解你的冷冻干燥机- 仔细阅读制造商的规格- IQ / OQ测试–确认机器是否合格- 阻塞流研究，了解设备的极限性能（*升华速率）（图2） 图2:设备能力曲线（蓝色）设备极限性能测试方法：(1) 最小可控压力法；(2) 气流受阻点方法；（两种方法比较见图3）设备极限性能测试技术：LyoFlux（TDLAS）/MTM 图3：最小可控压力法和气流受阻点方法比较配方：理解配方关键温度*冷冻干燥显微镜图4：冻干显微镜及塌陷温度测定 - 定义配方塌陷温度和共晶点/共熔点；- 微塌陷? 退火的影响？表面结壳？*差示热分析/阻抗 图5：差示热分析/阻抗DTA或DSC：测定显著的吸热和放热事件，如：结晶，熔化，玻璃化转变，吸热松弛等。阻抗分析：热技术可能无法发现分子迁移率的变化，阻抗分析能在更复杂的非晶态产品中提供玻璃化化过渡等事件。工艺动态了解不断变化的平衡过程中的风险，用完善且先进的PAT工具，对冻干过程中所有的关键工艺参数（关键过程参数CPsP和关键产品参数CPtP进行实时在线的监测和控制），建立设计空间，确定边界值及合理且优化的工艺空间。理解变化的风险（图6） 图6：一次干燥关键工艺参数实时在线监测与控制，深入理解冻干过程（图7） 图7：冻干过程关键工艺参数实时在线监测与控制冻干工艺设计空间DS（图8）建立冻干工艺设计空间DS，确定边界值、可接受空间、操作和优化空间。详细步骤如下： 图8：如何建立冻干工艺设计空间基于QbD理念的冻干工艺设计整体流程图9：基于QbD理念的冻干工艺设计整体流程图总结● QbD以预先设定的目标产品质量特性作为研发起点，在了解关键物质属性的基础上，通过试验设计，研究产品的关键质量属性，确立关键工艺参数。在多影响因素下，建立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间(Design Space)。并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系；● 实施QbD是将PAT过程分析技术与风险管理综合应用于药品工艺开发的过程，它的目的不是消灭生产过程中的偏差，而是建立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳定性的生产工艺；● QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的，基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解；● 基于QbD理念进行冻干工艺设计和优化，用CQA/QTPP/CPP来识别关键和非关键阶段以及每个阶段的相对风险。用“约束理论”识别*风险点（主干燥），提供*风险的解决方案，并将其它风险一起控制。对冻干配方、设备和工艺进行深入的理解和控制，*按照即定的工艺目标设计并生产出合格且*的产品，并将风险降至*。这就是QbD所追求的！

本文简要综述了可调谐二极管激光吸收光谱技术 (TDLAS) 及其在监测冷冻干燥过程中的应用。通过结合TDLAS的测量和完善的传热传质模型来描述冷冻干燥，用户可以获得影响*产品质量的关键工艺参数 (KPPs) 的信息。SP Scientific 基于TDLAS的传感器LyoFlux，测量连接冷冻干燥器腔体和冷凝器的箱阱阀中的水蒸气浓度和气体流速。使用近红外光谱技术提供了水的浓度和气体流速的实时测量，用于确定水的质量通量(g/s/cm² )。结合箱阱阀连通轴横截面积，提供了离开产品腔水蒸气的质量流量(g/s) [1]。在产品干燥过程中集成流量测量，以确定总水的含量 (g) 。 传感器控制的电子器件和近红外光源被设计为从传感器远程定位。传感器控制单元 (SCU)与光学测量接口之间的通信通过光纤和电子信号电缆实现。传感器的硬件和软件被设计为可以自动操作传感器通电，以有限的用户交互提供连续的测量。该监测器被设计为24/7操作，使用强大的通讯级光学和定期系统健康监测，以确保准确的流量测量。TDLAS技术原理TDLAS传感器依靠众所周知的光谱原理和灵敏的检测技术来连续测量选定气体的微量浓度。TDLAS传感器是基于激光束通过吸收介质传播时的衰减。相关气体成分的吸收特征由比尔定律方程式(1)描述： 方程式（1） Io,v是初始激光强度 Iv是穿过一个路径长度后记录的强度 L穿过测量体积； S (T)是与温度相关的吸收线强度； g (v - v。)为谱线线性函数 (积分到一个值为1) ； N为目标吸收器的数量密度。谱线强度S的温度依赖性是由被探测的吸收器的量子态的玻尔兹曼热总体统计量引起的。括号中的量被称为光吸光度，它是根据传输强度的分数变化来衡量纯信号强度的一个指标。谱线强度与线性函数的乘积是光吸收截面。方程式(1)可以重新排列和积分，提供一种测定溶剂数密度的方法，N，单位是cm^(-3)或 gcm^(-3)，用于确定气体的质量流量。关于质量流量测定 图1：图示在冷冻干燥机阀芯中速度测量的概念(左)产生的多普勒偏移吸收光谱(右)质量流量的测定需要测量在测量体积中的气体流速。速度测量的概念是基于多普勒频移吸收测量， （如图1所示）。速度是由激光传播矢量k和已知角度θ引起的水蒸气的多普勒位移吸收光谱确定的,气体流速矢量u。吸收光谱相对于静态气体样品的吸收波长在波长或频率上移位，其偏移量与气体的速度u和u与探测激光束传播矢量k之间的角度有关。使用横跨连通这轴的两个视线测量，用一个测量路径与阀芯内的第二个路径进行比较来测量频移，并由方程式(2)来描述： 方程式（2） u是速度 (cm/s) ； c是光速 ((310^10cm/s)； Δv为峰值吸收位移，从它的零速度频率(或波长) cm^(-1) ； v。为吸收峰值频率cm^(-1) ，(或波长) 在零流速； θ是激光穿过流体和气流矢量之间形成的夹角。关于瞬时质量流量的确定瞬时质量流量(dm/dt，g/s)由方程式(3)确定，dm/dt由测量数密度(N，gcm^(-3))、气体流速(u, cm/s)、通道截面积(A, cm² )和若干单位换算因子的乘积计算而得： 方程式（3）移除的水的总量 (g) 是通过对升华运行时间内的瞬时测量的积分来确定的。Lyostar冷冻干燥机中的TDLAS图2显示了安装在SP Scientific 公司的Lyostar冷冻干燥机中的TDLAS的照片。双视线测量配置提供的速度测量灵敏度优于1 m/s，质量流量测定灵敏度优于1x10^(-4)g/s。 图2：安装在SP Scientific公司的Lyostar冷冻干燥机中的配置双视线测量TDLAS照片示意图TDLAS技术在冻干过程中的应用一次和二次干燥终点判定 图3显示了具有代表性的TDLAS水浓度测量和质量流量测定，是在Lyostar冷冻干燥机中干燥5%乳糖配方的过程中进行测定的。 图3：在Lyostar冷冻干燥机中干燥5%乳糖过程中，TDLAS水蒸气浓度测量和质量流量测定的时间轨迹数据轨迹中的峰值是由于在整个干燥周期中进行的压力上升测量。在一次干燥过程中，产品层板温度对四个不同的设定点进行了调整，从而在红色质量流量数据中观察到阶跃变化。在一次干燥结束前，质量流量的下降是由于随着干燥层厚度的增加，干燥层阻力的增加。水的浓度和质量流量数据轨迹都清楚地表明了一次和二次干燥终点。产品温度确定在制药产品冻干过程中，温度历史数据是药品最重要的特征，但其测量一直存在问题。 标准的实验室方法包括将温度传感器（探头），通常是热电偶，直接放置在一些选定的产品瓶中。将热电偶放置在产品中会导致冻结行为的偏差，这就转化为产品温度和干燥时间的差异。干燥过程中的产品温度直接影响到产品质量，因此，开发一种广泛适用的、稳健的测量解决方案是一个重要的行业目标，在工艺异常过程中的温度测量可以防止产品的损失。压力温度测量 (MTM) 压力上升技术已用于在一次干燥的前三分之二期间提供批次平均产品温度，此时批次中的所有小瓶都在一次干燥中。由于需要快速关闭隔离阀，该技术通常只适用于实验室规模的冻干机，并不能为生产规模的温度监测提供解决方案。相反，基于TDLAS的测量技术可以为所有规模的冻干机提供所需的测量能力。它已经证明，基于TDLAS的质量流量测量 (dm/dt) 可以与稳态传热和传质模型2，3相结合，在实验室级冻干机[4]中连续、实时地测定批次平均产品温度。基于小瓶冻干过程中的传热可以用热障和温度梯度来描述。热量从产品腔的层板通过玻璃瓶的底部传输给冷冻产品，以补偿通过升华去除的热量。从层板到产品的热流由方程式（4）来描述： 方程式（4） dQ/dt为从层板到产品的热流 (cal/s或J/s) ； Av是由小瓶外径计算出的横截面积； Kv为瓶传热系数 (特定压力下的特定瓶类型) ； Ts是层板表面的温度； Tb是位于小瓶底部中心的冷冻产品的温度。 在稳态下，热流 (dQ/dt) 与质量流 (dm/dt) 有关，即ΔHS（如方程式 （5）所示): 方程式（5）其中ΔHS为 (650 cal/g) 。方程式（4）和（5）可以组合并重新排列，以提供在方程式（6）中所示的小瓶底部的产品温度： 方程式（6）在实验室中，小瓶传热系数Kv，可以通过进行升华测试用方程式（7）单独确定，将纯水注入小瓶而不是产品： 方程式（7） 在这里，可以确定平均温差(Ts - Tb)。在实验过程中，在选定的小瓶(底部中心)中使用热电偶以及在货架表面使用胶粘热电偶。请注意，在实验室中，含有热电偶的小瓶和不含热电偶的小瓶之间的温度偏差很小，可能是由于灌装小瓶的产品液中的颗粒污染，而且对Kv的测定也不重要。Av很容易通过测量来确定。质量流量可以根据已知的水的初始质量和在一次干燥 [4]的预定时间间隔后的剩余水的质量来确定，或通过TDLAS传感器进行批量平均测量 [4] [5]，腔室压力的增加导致Kv的增大，气体传导对小瓶传热系数的贡献值优于层板传导和辐射传热贡献。在确定小瓶批次平均传热系数之后，将dm/dt测量与基于热电偶的层板温度测量、小瓶横截面积和升华水热结合起来，使用公式（6）[4]确定批次平均产品温度。将TDLAS确定的底部中心温度与基于热电偶的产品温度测量值进行比较，以评估测量技术的准确性。10%甘氨酸一次干燥实验结果如下图5所示。 图5：基于TDLAS的批次平均产品温度测定的可行性证明该图显示了基于中心的小瓶和边缘的小瓶热电偶的温度测量之间的明显差异，边缘的小瓶产品温度高于中心的小瓶，这是由于来自温暖的干燥器壁和门的辐射热负荷。TDLAS确定的批次平均产品温度，最初偏向于在早期的一次干燥中热电偶测量的中心瓶，因为最初有更多的“中心瓶”，相比在一次干燥后期的“边缘瓶”，然后提供一次干燥后期边缘瓶和中心瓶之间的平均测定值。除了TDLAS和热电偶温度测量外，还使用MTM技术测定了批次平均产品温度。MTM和TDLAS技术在一次干燥是一致的。额外的分析可以确定升华界面的产品温度Tp [6]。除了确定干燥终点和产品温度外，LyoFlux TDLAS传感器的其他应用还包括评估冷冻干燥器设备的能力极限（参考之前文章：如何测试冻干机的极限性能——可支持的*升华速率），监控工艺和产品参数，并根据质量设计程序开发干燥周期。 TDLAS 技术在冻干过程中应用总结测量水蒸气浓度和气流速度，使之能够连续运行水蒸气质量流量的测定[1]一次和二次干燥终点的测定[1]设备能力测定：阻塞流测定[7]基于QbD的冷冻干燥工艺开发[7][8]小瓶传热系数的测定[4][5]在一次干燥过程中连续测定批次平均产品温度[4]连续测定产品干燥层厚度连续测定产品耐干燥性[9][10]干燥不均一性评估：预测完成一次干燥的小瓶数[9]实时跟踪二次干燥过程中产品残留水分含量[11]总之，基于LyoFlux TDLAS 技术提供了一种独特的测量能力，在整个冷冻干燥过程中提供自主和 连续的水蒸气质量流测定。水蒸气质量流量的测定可以与冷冻干燥的传热和传质模型相结合，以进一步了解干燥过程和影响*干燥产品质量的关键参数，如产品温度等。LyoFlux 适用于实验室、中试和生产规模的冷冻干燥机，使该PAT工具能够用于冻干过程放大和全过程控制。参考文献：[1] Gieseler, H., Kessler, W. J., Finson, M. F. et al., “Evaluation of tunable diode laser absorption spectroscopy for in-process water vapor mass flux measurements during freeze-drying,” J. Pharm. Sci. 96(7):1776-93, 2007.[2] Pikal, M. J., “Use of laboratory data in freeze drying process design: Heat and mass transfer coefficients and the computer simulation of freeze drying,” J Parent Sci Technol 39:115-138, 1985.[3] Milton, N., Pikal, M. J., Roy, M.L., Nail, S.L., “Evaluation of manometric temperature measurement as a method of monitoring product temperature during lyophilization,” PDA Jour Pharm Sci Tech 51:7-16, 1997.[4] Schneid, S. C., Gieseler, H., Kessler, W. J., Pikal, M. J.,“Non-invasive product temperature determination during primary drying using tunable diode laser absorption spectroscopy,” J. Pharm. Sc. 98(9):3401-3418, 2009.[5] Kuu, W. Y., Nail, S. 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四环福瑞科仪科技发展（北京）有限公司 四环科仪科技发展河北有限责任公司 企业热点9月11-13日，北京四环将携其生物科技科研成果亮相由中国蛋白药物质量联盟、广东省生物产业协会、振威展览股份主办，广州振威国际展览有限公司组织的第5届广州国际生物技术大会。企业动态聆听大咖观点，分享行业资讯。9月11-13日，四环福瑞科仪科技发展(北京)有限公司将携其生物科技科研成果亮相由中国蛋白药物质量联盟、广东省生物产业协会、振威展览股份主办，广州振威国际展览有限公司组织的第5届广州国际生物技术大会。如果您想了解更多大会信息，请前往官网http://www.bjshky.com。 我们的团队 北京四环冻干机现已经与山东烟台嘉惠海洋生物科技有限公司合作，并且四环冻干机授权四环科仪科技发展河北有限责任公司为生产企业，选择我们北京四环我们将提供专业的技术人员负责培训。 客户培训照片（1） 四环福瑞科仪科技发展（北京）有限公司法人由原北京四环科学仪器厂有限公司技术研发和管理负责人担任，是为用户提供专业真空冷冻干燥设备及解决方案的服务供应商。 四环冻干机这次与山东烟台嘉惠海洋生物科技有限公司为客户讲解的是四环厂家自主生产的科研先锋LGJ-30G原位型硅油介质循环。 LGJ-30G原位型基本参数技术特点：1、控制软件系统为安卓系统，冻干过程均有可编程程序自动控制，可实时切换为人工操作，实现冻干过程全程参数控制，在运行过程中系统自动监控检测并记录储存相关数据，也可通过标配远程系统进行监控，储存多个固定或自定义程序，可数字密码签名；2、连续记录实时数据，绘制冻干曲线，每分钟存储一次数据，具备USB数据存储串口；3、控制系统人机界面设备符合NEMA（国际电气制造业协会）防护规定和欧洲CE电气认证标准；4、系统配有各种传感器，实时记录显示真空度、冷阱温度、物料温度、搁板温度，运行错误报警，可在运行过程中温度和压力出现异常时即时报警并主动保护运行安全稳定；5、冻干腔体内部圆角、表面粗糙度、搁板平整度、腔体内部材料均满足制药标准，光洁耐腐蚀且易清洁；6、冻干自动控制系统冻干过程升温和降温均采用PID控制，可自动实现对物料反复预冻、速冻和慢冻；7、中间介质循环技术：搁板梯度控温，特殊工艺流程制造保证板层温度均一、可控性强，板层平整，冷热量传导良好，提高冻干效率；8、外置冷阱提高设备的捕水能力，减少冻干过程中冷阱温度对物料的干扰，保证物料冻干质量一致和实验数据稳定，提高冻干效率，降低能源损耗；9、采用进口压缩机双机复叠制冷技术，国际标准绿色环保冷媒，制冷迅速，冷阱温度低，捕水能力强；10、具有自动化霜功能；11、复压掺气系统：减少样品二次污染，可回填氮气或惰性气体；12、压塞方式：手动或电动；13、提供洁净室安装解决方案；14、真空度全程自动控制，可选配真空度调节功能；15、选配共晶点测试功能，更好的优化样品升华工艺；16、选配上位机控制。 客户培训照片（2） 选配：多歧管挂瓶装置、冻干瓶（茄形瓶和广口瓶）、安瓿管冻干架、安瓿管封口器、西林瓶扎盖机、进口真空泵、高速真空泵油。※ 达标冷阱温度：≤-83℃ （空载，环境温度 ≤30℃） ※ 极限冷阱温度：≤-86℃ （空载，环境温度 ≤25℃） ※ 达标真空度：≤10Pa（空载）※ 极限真空度：≤1Pa（空载）※搁板降温速率：20℃降至-40℃≤60min（空载）※冷阱降温速率：20℃降至-40℃≤30min（空载）※真空抽气速率：标准大气压降至10Pa≤20min（空载）※ 捕水量：8Kg※搁板尺寸：335mm×300mm ※搁板控温范围：-50℃～+70℃※主机外形尺寸（长×宽×高）：700mm×800mm×1550mm※电源要求：AC380V 50Hz 三相五线制或AC220V 50Hz※总功率：3300W※ 适用环境：≤30℃

2019年春季冻干技术研讨会，将于3月6日、7日、8日在北京举行。研讨会主题：冻干工艺应用设计研讨会主要内容：冻干工艺原理、冻干工艺规划设计、冻干工艺优化方法及冻干设计过程实操。研讨会特色：理论结合实际，进行冻干工艺的深入剖析。3月6日、7日由讲师团的成员奉献精彩纷呈的理论经验。3月8日，组委会将现场提供5台中试型冻干机进行冻干工艺实操，其中包括测试制品共晶点温度、共熔点温度，初步设置一条冻干曲线，并进行冻干（制品由参会者提供）。参会理由：强大的讲师团，理论与实际的完美结合。讲师团成员：康瑜女士（硕士）作为欧洲冻干理论的传承人，有扎实的冻干理论基础和过硬的实践经验。在冻干行业的从业时间超过10年，目前就职西班牙Telstar，负责Telstar冻干理论和产品国内传播。叶明徽先生（硕士）是博医康冻干工艺研发实验中心的负责人，拥有20年冻干工艺研究经验。叶明徽先生在长期的工作过程中，积累了大量的冻干研发实际经验，多次参加国家重大科研，并负责冻干技术部分。李笃信先生旅德博士后，主要从事药物分析新方法和药物分离纯化新工艺研究。在药物分离纯化从实验室到工业化生产具有深厚的理论基础和广泛的经验。董月菊女士（硕士），毕业于山东工业大学生物工程专业，一直从事食品制药行业发酵系统相关工作。会议日程如下：会议安排6日9:00-9:15会议致辞9:15-11:00冻干过程理论 报告人：康瑜11:00-11:15中场休息11:15-12:30冻干过程的制冷与真空控制 报告人：叶明徽12:30-13:30午餐及休息时间13:30-14:00制备液相色谱的应用与开发 报告人：李笃信14:00-14:30实验室发酵系统及应用 报告人：董月菊14:30-14:45中场休息14:45-16:30如何为制品设置一条初始化冻干配方 报告人：叶明徽16:30-16:45中场休息16:45-17:30如何优化冻干配方 报告人：康瑜17:30会议结束17:30晚宴会议安排7日9:00-11:30制冷技术详解-瞬时结晶技术及升华界面压力控制技术 报告人：康瑜11:30-11:45中场休息11:45-12:30预冻、升华及解析终点判定方法 报告人：叶明徽12:30-13:30午餐及休息时间13:30-14:00小分子药物的纯化工艺设计与应用 报告人：李笃信14:30-15:00制药发酵系统及应用 报告人：董月菊15:00-15:15中场休息15:15-16:15近似空间设计（QBD）在冻干工艺设计上的应用 报告人：康瑜16:15-17:00实验室、小试、中试选型 报告人：康瑜 叶明徽17:00-17:15中场休息17:15-17:50冻干样品外观成因及解决办法 报告人：康瑜 叶明徽17:50会议结束17:50晚宴会议安排8日9:00-10:00共晶点及共熔点测试 10:00-12:00冻干实操12:00-13:00午餐及休息时间13:00-17:00冻干生产前放大实操17:00会议结束17:00晚宴参会费用：4000元/人，7000元/两人，开普票。不含往返路费及住宿。　　　　时间及地点安排： 会议地点：北京市房山区长阳绿地缤纷城米佳国际酒店实操地点：博医康工厂

冻干周期周重要变量的预测-产品升华界面温度及升华流量　　2013年7月19日，TELSTAR 成功在其浦东总部举行了冻干过程中变量的预测和冻干曲线的设计培训会。来自全国的近40名冻干专家参加了此次培训会。大家认真聆听，培训会场座无虚席　　来自西班牙的MIQUEL GALAN教授，在为期一天的培训中为大家讲授了：对于一个新的冻干样品，如何通过事先载入公式的EXCEL表格为其设计一套完整的冻干配方。　　其中包括：预冻的时间及温度、一次冻干过程中，每一步的温度及真空度，二次冻干的温度及时间。　　下午，学员们积极参与到课程中来。自行完成了特定样品的冻干配方设定。　　作为欧洲冻干机三大领导品牌之一，TELSTAR 在中国销售设备的同时，同样致力于冻干工艺摸索方法的推广。　　Telstar集团自成立至今，已有50年冻干设备生产经验。在西班牙的独立冻干工艺实验室，为公司累积了丰富的冻干工艺开发经验。　　TELSTAR 集团在为中国广大用户提供中试型冻干机设备的同时：　　-在中国拥有多名专业冻干机械、制冷售后服务工程师 　　-在中国建立冻干机通用零配件库 　　-为我们的客户提供冻干工艺咨询服务。　　TELSTAR GROUP 中国全资子公司：　　泰事达机电设备(上海)有限公司　　电话：021 -3375 6118/ 3375 6119/5809 3731 转 康瑜　　邮箱：angela.kang@telstar.eu

如今，很多食品生产企业正在集中资源，全力推进冻干技术的落地应用。诸多企业纷纷上马冻干食品项目，冻干果干、冻干蔬菜等等产品在市场上越来越多见。在带动了冻干食品市场的火热的同时，也令冻干机生产行业受到了很多关注。作为一家生产制造全系列冻干机的国内厂商，北京博医康近年来不断以市场需求为标准，形成了多而全的产品系统，也给众多食品冻干机用户带来了福音。在稳定市场份额的同时，博医康不断探索技术、工艺，完成技术过渡与转型。在向客户提供安全、可靠的食品冻干机产品的基础上，博医康还不断加强与客户之间的沟通，并通过举办形式多样的冻干工艺研讨会来帮助冻干机用户解决遇到的工艺难题。在无形中，让博医康收获了众多食品冻干机用户的信任与青睐。博医康食品冻干机展示 主要参数指标型号Pilot3-6EPilot5-8EPilot7-12EPilot10-15E规格固定板层固定板层固定板层固定板层冻干面积0.35㎡0.525㎡0.8㎡1.0㎡板层尺寸（mm）350*500350*500350*570350*570冷阱温度 (空载）-85℃真空度 （空载）3Pa板层温度（空载）-55℃板层制冷方式硅油循环捕水能力6L8L12L15L冻干效率3L/24H5L/24H7L/24H10L/24H板层间距40mm40mm40mm40mm压缩机功率2*1.5HP2*2HP2*3HP2*3HP真空泵4L/S整机尺寸 （约）宽760× 深1040× 高1400宽760× 深1040× 高1400宽760× 深1140× 高1700宽760× 深1140× 高1700

本文描述了与生物药物产品的冻干相关的挑战。采用质量源于设计（QbD）方法和SP Line of Sight&trade 技术套件，提供了一个丰富的数据环境，其中许多挑战可以被克服。Line of Sight&trade 包含全套的设备、技术和PAT工具，可以简化冻干制剂从早期开发到生产放大，加速商业化生产。从事于生物制剂的公司需要靠得住的流程和经过验证的数据来交付成功的产品。生物药物在治疗许多改变生活的疾病方面显示出了巨大的前景，甚至包括一些曾经被认为无法治愈的疾病。然而，由于生物材料的敏感性，它需要专门的开发和制造工艺。冻干的稳定性对保持产品的生物活性、结构完整性和质量均一性是非常有吸引力的，而所有这些都是产品成功的关键。1、背景介绍临床管线中50%的药物由生物制剂组成。大的生物分子，通常是蛋白质或抗体，给药需要不同于标准固体或半固体药物制剂的制造能力。生物药物和抗体-偶联药物(ADCs)不仅生产成本很高，而且有些还不如其他制剂或分子稳定。在储存和运输过程中保存它们的活性也是非常困难的。此外，产品温度监测的重要性不能低估，特别是当工艺转移到具有无菌环境的较大设备时，应将测量产品温度的解决方案视为开发策略的一部分。为了克服这些要求并延长保质期，冷冻干燥是相对较好的方式。冻干过程将产品的温度降低到冰点以下，然后使用受控真空升华除去水或其他溶剂。至少41%的生物药品和几乎所有ADCs都是冷冻干燥的，以保持其物理结构。ADCs的冻干可保/障在储存和运输过程中连接“ payload”与antibody的 linker的稳定性。冻干生物制剂可以快速复水，同时保持其生物活性。冷冻干燥过程中的每一部分都对产品的质量和完整性有很大的影响。随着技术的进步和更多工具的运用，人们可以更好地理解如何测量和记录影响最/终产品的参数，从而对产品本身有更多的了解。美国FDA和其他监管机构强烈建议采用质量设计（QbD）方法，以确/保产品性能。FDA早在2011年1月发布的过程验证指南中指出：“企业需要继续从获得的知识中受益，并通过调整在整个过程生命周期中不断改进，使得生产问题的根源迅速得到纠正”。这种从试错方法到基于科学的冻干过程方法的转变，为这些生物药物的体内产品性能提供了信心。2、QbD方法—优化冻干生物制剂生物药物数量的增加往往服务于小目标人群，这导致对开发人员和制造商的更大要求，以提高产量和更好的产品质量来提高效率。批次内部和批次之间的一致性是基于从物理外观和结构完整性到生物活性等几个特性的整体质量参数。注射用药物在生产过程中也要求高度无菌。在无菌环境中，通过加强对冷冻干燥过程的控制，可以缩短开发时间，提高稳定性和质量。图1：质量源于设计（QbD）方法要解决这些挑战，首先要在产品生命周期的早期对其有一个很好的理解。从一开始就更好地开发冷冻干燥工艺以实现较理想的的大规模商业化，并从长远来看降低经济负担。然而，即使有了这些知识，扩大规模对生物药物制造商来说仍然是一个持续的挑战。冻干设备的性能和操作在开发和生产规模之间可能存在差异，这导致在每个阶段对冻干参数进行耗时和昂贵的重新优化，以实现产品的成功冻干。 药品生产QbD方法的一部分是利用过程分析技术(PAT)改进冷冻干燥工艺，以便能够很好地定义关键工艺参数，并及时了解和监测其对产品质量的影响。要特别注意这些参数将创造一个优化的设计/操作空间，从而降低成本。3、理解设计空间作为QbD方法的一部分，一种系统的开发方法从预定义的目标开始应用，并强调对产品和过程的理解。这得到了科学知识和质量风险管理的支持，以建立一个设计空间和已定义的操作变量集，以保持批处理的一致性（图2）。这些参数以图形方式表示为多维点，以定义维护批处理一致性所需的操作变量集。在设计空间（操作空间）内的操作将使产品达到预定义的质量。图2：冻干工艺的设计空间设计空间的简化描述——设备能力极限和产品知识的多维表示4、一套工具—用于生物制药冻干生产放大Line of Sight&trade 认识到生产放大的内在挑战和对改善生物药物开发和制造结果的愿望，ATS SP创建了Line of Sight (LoS)。LoS是一套工具——技术和设备，可用于开发和生产的每个阶段，以提高冻干过程控制、效率、质量和一致性。这套技术和PAT被内置到小型冷冻干燥机中，通过大型商业化生产冻干机为研究和生产冻干专业人员提供了一种清晰的，由实时数据支持的流程方法。这种方法还使得一种设备的技术和方法可以复制并直接与另一种设备进行比较。LoS的工具包括：● Lyoccapsule&trade 微型冷冻干燥机：7瓶开发-适用于昂贵的药物和早期配方或工艺开发；● LyoStar&trade 4.0研发型冷冻干燥机：冻干工艺开发和优化的“主力”及”优选工具“；● LyoConstellation&trade 系列大型冷冻干燥机：不仅可以进行冻干工艺开发，还可以提供无菌GMP操作。所有这些冻干机都配备PAT工具，包括：● ControLyo技术用于晶核控制；● SMART&trade 技术用于加速初级干燥开发和优化；● LyoFlux* TDLAS蒸汽质量流量传感器，非侵入式实时监测关键产品和过程数据；● 无线Tempris*传感器用于产品温度测量；5、提高冻干工艺效率冻干效率依赖于获得具有较少浪费（材料、能量、时间、金钱）的高质量产品。创建设计空间的预定义的操作变量集决定了过程效率。拥有更大的设计空间，或要工作的参数，可以增加重复执行成功工艺的概率，即使面对潜在的问题，包括计划外的过程偏差。LoS可以通过理解流程参数如何影响关键的产品属性来扩展特定目标的设计空间。6、一次干燥工艺优化工具SMART冷冻干燥技术SMART冷冻干燥技术是一项PAT工具，使用压力温度测量(MTM)技术来确定冻干饼的阻力和升华界面的产品温度。随着AutoMTM允许研究人员在报告关键工艺和产品参数时运行自己的预定周期。SMART技术已被证明可以节省大量宝贵的开发时间，并提供过程相关的关键产品数据。在与一家大型制药公司和两家生物技术公司的比较研究中，SMART技术被用于开发对应配方的优化周期。所有三个实验室报告表明，他们在不到三个月的时间内收回了投资，平均开发时间缩短了62天。此外，科学家通常能够在单次实验运行后产生一个优化的工艺，这样就有时间进行进一步的实验来测试工艺极限。这些结果还意味着，一种配方可以比目前的时间框架提前几个月进入中试生产阶段。图3：投资回报(ROI)示例：使用传统方法VS Smart 技术开发工艺7、准确测量蒸汽质量流量PAT工具——TDLAS图4：应用于Lyostar冻干机上的TDLAS技术通过LoS技术套件中的另一个PAT工具（TDLAS）可以对冻干过程和放大进行有效实时监测和测量。LyoFlux传感器使用可调谐二极管激光吸收光谱(TDLAS)技术来测量水蒸气浓度和流速，由此可以得出特定配方的升华界面温度。LyoFlux可以在短短三个实验中计算特定产品的工艺设计空间参数，而传统上至少需要5次或6次运行。使用LyoFlux技术，可以通过一次运行获得最/大升华速率来确定设备性能。一旦该设备的设备能力建立，可以确定用于产品的小瓶的传热系数Kv。同样，LyoFlux可以通过改变腔室压力和监测各自压力设定点的升华速率，在一次测试中执行多个实验。LyoFlux还可以确定在小瓶中冷冻干燥过程中的饼阻力。这简化了生产冷冻干燥机的使用，并尽可能大限度地减少了进行多组实验所需的停机时间，从而获得产品属性和设备性能数据，以便进一步分析设计空间。8、对冰成核的精确控制ControLyo技术过冷程度是冷冻干燥放大的一大挑战。温度越低，过冷的程度就越高，导致冰晶变小。这会影响升华率和产品温度分布，导致实验室生成周期和商业制造生成周期之间的性能差异。冷冻是一个随机过程，冻干机内的小瓶在不同时间随机发生成核，产生异质批次和药品耐药性的可变性。ATS SP Scientific的ControLyo技术利用惰性气体和一系列增压和减压步骤，实现在较高温度下控制所有小瓶瞬时成核。这将极大限度地减少过冷，并产生尽可能大的冰晶。当冰升华时，大晶体产生更大的空腔，使内部区域后续干燥的阻力更小，潜在干燥时间短，最/终产品更容易复水。研究表明，成核温度每升高1℃，一次干燥时间减少3%。在某些情况下，ControLyo已被证明可以将周期时间从7.5缩短到5.5天，提高了生产率并提供了经济效益。图5：ControLyo技术精确控制冰成核许多新型生物药物的配方复杂，蛋白质含量高，灌装量大，在冷冻干燥时面临着很大的挑战。使用ControLyo可以确/保较低的产品阻力，并提高批内与批间产品的均一性。因此，能为产品提供更积极的周期，扩大设计空间。ControLyo的另一个优点是，它可以安装或改装到任何冷冻干燥机上。9、只需7个小瓶—加速冻干工艺开发由于生物制剂的活性药物成分（API）价格昂贵，可用于冷冻干燥开发和优化的数量有限。LoS技术套件内的冷冻干燥机包括一个微型冻干机Lyoccapsule（图6），配备了创新的PAT工具和技术，且与SP其它更大规模的冻干机保持一致性。Lyoccapsule只需7个小瓶，使用的材料更少，资源和准备时间也更少。这使得筛选更多的配方和优化干燥条件成为可能，远比在大型冷冻干燥机中更好。大一点规模的研发型及中试放大型冻干机，如LyoStar 4.0或 LyoConstellation，有助于进一步的工艺开发、优化、实验室规模的稳定性研究和放大。LyoConstellation冻干机的范围可以进一步用于从几百到几千瓶的批次的全面商业化生产。图6：LyoCapsule: 7瓶微型研发型冻干机10、从早期开发到商业化的平稳过渡无论是在早期开发阶段、临床阶段、中试批次还是商业化生产阶段，有效生产高质量产品的关键参数都是相同的。然而，由于每个阶段设备之间的差异，从一个阶段转移到另一个阶段通常需要反复优化。LoS技术套件由产品开发的每个阶段（Lyoccapsule, LyoStar 3, LyoConstellation)的冻干机组成，旨在通过在每个冻干机中提供经过验证的技术(SMART, LyoFlux TDLAS, Tempris和ControLyo)的连续性来尽可能大限度地减少这些差异。这种方法为方法论提供了更大的信心，并在每个阶段对结果进行了有意义的比较。一些生物技术和制药公司已经认识到LoS对放大产品冻干过程的重要性。一家生物技术公司的一位科学家曾报告说：“Lyoccapsule可以用更少的API测试更多的条件，从而限制了财务风险。在产品开发的放大过程中使用相同的技术可以提供对产品更全面的理解，并且比传统的试错方法增加了成功的可能性。11、结论人类生长激素、胰岛素和红细胞刺激剂等生物制剂的开发，为新的治疗方式和生物疗法开辟了道路，这些药物可以用于对抗许多以前无法治愈的疾病。随着临床阶段的评估，许多分子的市场规模呈指数级增长。由于其复杂性和特点，生物制品的开发、制造和分销面临着许多挑战。通过冻干来稳定药物被认为是保持药物产品的生物活性、结构完整性和均一性的理想方法。SP Line of Sight&trade 在明确的设计空间内开发和制造的QbD方法被认为是理想的实践之一，任何监管机构都期望采用。从对产品和条件的准确监测到整个冷冻干燥过程，ATS SP Line of Sight&trade 工具套件支持QbD，以改进开发过程并保/障生产的成功。LoS的设备设计和整合技术增加了操作空间的灵活性，提高了批量一致性，产量和产品质量。图7：SP Line of Sight （LoS) 此外，该行业对冻干工艺的关键工艺参数和产品质量的非侵入式测量越来越感兴趣。这是由自动化的兴起推动的，因为FDA要求将人员从流程中移除，以保护产品免受操作人员的伤害，以及开发高效配方以保护操作人员免受产品的影响。LoS的一系列冷冻干燥器和创新技术使冻干条件在产品开发的早期阶段得到优化，提供产品知识，然后顺利转移到临床和生产阶段，而无需在每个阶段进行昂贵的重新优化。通过灵敏和无菌的监测装置和已建立的技术，可以准确、非侵入式地测量关键的冻干产品参数，提供一个丰富的数据环境。这里的证据证明了优质生物药品生产设施所能获得的价值。通过投资ATS SP全套放大化技术，产品可以更有效地通过不同的开发阶段走向商业化。这些技术为持续理解受过程变量影响的质量属性提供了相同水平的产品和过程知识。这些努力简化了开发过程并建立了一致的产品质量，以降低长期经济负担并支持更佳患者治疗效果。

为什么要用冻干的方法制备稳定的蛋白药物产品？在蛋白药物治疗的早期研发中，有必要设计一种在运输和长期储存期间稳定的配方。显然，水溶剂的液体产品对于生产来说是很容易且经济的，对于终端使用者也是十分方便的。水溶剂的液体产品存在的问题1. 大多数的蛋白以液体状态存在时，易于化学（脱酰胺或氧化）和/或物理降解（聚合，沉淀） 2. 如果严格控制水溶剂蛋白的储存条件，并且对配方进行合理设计，可以减缓其降解，但是在实际的运输过程中，精确控制储存条件通常是行不通的，蛋白会因受到多种应力的作用而变性，包括摇动，高低温，冷冻等 3. 尽管会设计配方和运输条件尽可能规避这些应力导致的损害，但是仍然不能足够阻止在长期储存过程中造成的损害。例如，在某些情况下，尽量减少化学降解的条件会导致物理损伤，反之亦然，那么就无法找到提供必要的长期稳定性的折衷条件。解决方案：冻干配方设计合理的冻干配方，理论上可以解决以上存在的所有这些问题。在干燥的样品中，降解反应可以得到充分的抑制或减缓，蛋白产品在室温状态可以仍然维持其稳定性，保存期可达到数月或数年的时间。而且，在运输过程中，短期的温控偏离，冻干的蛋白样品通常也不会受到损害。即使在两种或多种降解途径需要不同条件才能实现最大热力学稳定性的情况下，干燥产品中反应速率的降低也可以实现长期的稳定性。因此，一般来说，当配方前研究表明在液体配方中不能获得足够的蛋白稳定性时，冷冻干燥提供了颇有吸引力的替代方案。冻干蛋白配方可能遇到的问题然而，相对水针剂产品，只需要简单灌装即可来说，冻干过程较为复杂，且耗时、成本高，再有，一个十分关心的问题，如果配方中没有合适的稳定赋形剂，大多数蛋白制剂在冻干的过程中至少部分会因冻结应力和脱水应力而变性，结果通常是不可逆的聚合，通常是在冻结之后立即聚合或在储存过程中，小部分蛋白分子发生聚合。因为大多数的蛋白药物是非肠道给药，即使只有百分之几的蛋白聚合也是不可以接受的。因此，只是简单的设计一个配方，允许蛋白能承受冻干过程中的应力，但是无法确保冻干后的样品能有长期的稳定性。一个较差的冻干配方，蛋白很容易发生反应，须要求在零度以下储存，这样的配方应当认为是不成功的。本文将提供一些实践的指导，用于配方的设计，可以在冻结和干燥过程中保护蛋白，并且在室温条件下长期储存和运输过程中具有很好的稳定性。再有，会简要地讨论，配方设计须考虑到工艺条件的物理限制，已获得最终低水分含量的良好蛋糕。我们将不讨论冻干工艺的设计和优化，也不会偏离关于赋形剂选择的实用建议，以解决关于这些化合物稳定蛋白质的机制的争论。有丰富经验的药物科学家可能跟这篇文章的内容也没有很大的关系，但是可以将蛋白药物产品推向市场，然而，我们的目标主要是针对对于稳定的冻干蛋白配方设计还不太了解以及具有很大挑战的那些研发人员提供一个很好的开始。 配方设计的主要制约因素有哪些？当合理设计冻干配方时，需要考虑的因素很多，从整体来看，工作会比较复杂，但如果能很好的理解决定最终成功的主要限制因素，那么就会容易很多。01蛋白的稳定性首先记住蛋白产品选择冻干方法的主要原因是其不稳定性，整个配方中最敏感的成分也是蛋白质，那么在配方设计中首要关心的是赋形剂的选择，能够提供蛋白好的稳定性。02最终药物配置在配方研发开始之前，须确定好最终药物的配置，需要考虑的问题包括给药途径（常为非肠道给药），共同给药的其他物质，产品体积，蛋白浓度，冻干盛装容器（西林瓶、预充针或其它）等，如果最终药物需要多次使用，在配方中需要加入防腐剂，这个可能会降低蛋白的稳定性。03配方张力在选择赋形剂时，可能会考虑设计等张溶液，甘露醇和甘氨酸通常是良好的张力调节剂，这些赋形剂经常优于NaCl,因为NaCl具有较低的共晶融化温度和玻璃态转变温度，使得冻干更难进行。另外，如果样品中含有相对低的蛋白量，经常会加入填充剂，避免在冻干的过程中蛋白损失，甘露醇和甘氨酸同时也可以充当这个角色，因为他们会最大程度的结晶并且形成机械强度较高的蛋糕结构。然而，须意识到单独使用晶体类的赋形剂通常不能够在冻干过程和储存期间给蛋白提供足够的稳定性。04产品的蛋糕结构最终冻干的样品须具有优雅的外观结构，较强的机械强度并且没有出现任何塌陷和/或共晶融化，水分残留要相对较低（1g水/100g 干物质），如果产品发生塌陷，不仅外观不能接受，而且会导致样品最终的水分含量较高，复水时间延长。05产品玻璃化转变温度为了确保干燥后蛋白具有长期稳定性，非晶态成分（包含蛋白）的玻璃转化温度要高于计划的储存温度。水是无定形相的增塑剂，需要保持较低的水分含量确保样品的Tg 要高于运输和储存的最高温度。06产品塌陷温度一般来说，达到最终的目标，在整个冻干过程中，需要维持产品温度在其玻璃转化温度以下。在干燥过程中，当冰晶升华时，对于非晶态样品，产品温度须维持在其塌陷温度以下，塌陷温度通常与热致相变温度（也就是最大冻结浓缩无定形相的玻璃态转变温度Tg’）一致，同时，也有必要维持产品温度在任何晶体成分的共晶融化温度以下。在实际中，这些温度可以通过差示扫描量热仪DSC或冻干显微镜来测定。在配方开发中有必要测定产品的塌陷温度。 冻干显微镜Lyostat5及搭配使用的DSC模块为什么要测定塌陷温度？在低于产品的塌陷温度下干燥是需要付出代价的，产品的温度越低，干燥的速度越慢，干燥的成本就越高。通常，在-40℃以下干燥是不实际的，同时样品能降低到的温度还受一些物理条件的限制，比如冻干机的性能以及产品的配方。在配方开发过程中，药物研发人员应该与工艺工程师（设计冻干工艺人员）紧密配合，并且清楚了解放大化生产型冻干机与实验室研发冻干机的区别是非常重要的，通常情况下，生产型冻干机和实验室冻干机在工艺参数控制方面会有所不同，一部分原因是生产型冻干机较大，在冻干过程中每瓶样品的产品温度差异较大。因此，如果对冻干过程熟悉的研发人员可以提供有用的信息帮助配方科学家做出正确的判断，避免由于误判导致将较好的配方排除在外。对于塌陷温度较低的产品，也有一些方法，如可以通过控制过程参数来实现短时快速干燥。配方设计需平衡蛋白稳定性和塌陷温度很明显，配方设计的一个目标是保证蛋白稳定性的前提下提供较高的塌陷温度，产品的塌陷温度主要取决于配方的组成，如果蛋白的含量超过所有溶质的20%，会对Tg’有较大的的影响。尽管单纯的蛋白溶液通常用DSC很难测出Tg’，根据实验得出，增加蛋白含量，对于大多数的配方来说，均可以提高Tg’。通过外推法得到纯的蛋白溶液的Tg’，大约为-10℃，远远高于大多数的单一赋形剂的Tg’(如蔗糖的Tg’为-32℃)，因此，从工艺过程的经济角度考虑，更期望配方中较高的蛋白质和稳定剂比例，然而，蛋白的稳定性通常随着稳定剂与蛋白含量比例的增加而提高，因此须在高的塌陷温度和较好的稳定性方面做出平衡。并且，如下文讨论的内容，随着蛋白浓度的增加，蛋白质在预冻过程中抵抗冻结应力损伤的能力就会得到改善，那么在高蛋白浓度和高稳定剂和蛋白重量比的情况下，稳定性是最好的，这样，就会导致整个配方较高的固形物浓度，给工艺带来困难，总浓度超过10%的配方将比较难冻干。如何改变Tg'？在升华之前对配方进行一些处理可以改变Tg’，如经常使用的退火处理，在退火处理过程中，会从无定形相中移走一小部分成分，如使用甘氨酸作为晶体的填充剂，取决于预冻的方法，可能一部分的甘氨酸分子会保留在样品的无定形相中，甘氨酸具有相对较低的Tg’(-42℃)，因此让甘氨酸尽可能的结晶是非常重要的，这样可以提高样品中无定形相的Tg’，加快干燥，节省成本。对于赋形剂结晶，设计理想完善的方案，可以用DSC模仿冻结和退火工艺的条件来进行，这个方法可以参考Carpenter 和 Chang的文章内容。 在哪些步骤蛋白需要维持稳定性？实际上，从灌装到最终干燥的产品复水，每一步均会对蛋白造成损伤，并且要求配方的成分能够抑制蛋白的降解。在快速处理步骤（如灌装，预冻，干燥和复水等）中，主要的问题通常是物理损害，如低聚物的形成和/或蛋白沉淀；通常，蛋白从液体到固体的转变，相对与减缓化学变化，更多的会减缓蛋白的物理变化的速率，因此，储存过程中的化学降解经常是更严重的稳定性问题。在储存期间或复水时，蛋白也会发生聚合。在预冻和干燥过程中，受到冻结和干燥应力的作用，蛋白的结构很容易遭到破坏，如果在这些过程中，能够抑制蛋白去折叠（变性），那么降解过程就会达到最小化，因此，配方设计主要的关注点就是在这些过程中能够保护蛋白，在干燥后的样品中具有较高的Tg及较低的含水量，能阻止样品内部发生化学反应，更好的保持蛋白的天然性能。01在预冻过程中的蛋白的稳定性特定的蛋白是否易受冷冻破坏的影响取决于许多因素，除了在配方中包含适当的稳定剂外。一般来说，会考虑三个很重要的参数：蛋白浓度，缓冲液的种类以及预冻方法。蛋白浓度增加蛋白质的浓度能够提高蛋白对冻结变性的抵抗力，可以通过简单地测定冻融后蛋白聚合的百分比，该百分比与蛋白质浓度呈反比。通常，如果预冻过程中去折叠的蛋白分子部分与浓度无关，那么预计增加蛋白浓度会增加蛋白聚合。然而，现在人们认为，增加蛋白质浓度会直接减少冷冻诱导的蛋白质去折叠。据推测，冻结阶段的损伤包括蛋白在冰水界面的变性，假设只有有限数量的蛋白分子在这个界面变性，增加蛋白的初始浓度会导致较低比例的变性蛋白。处于实际的目的，将蛋白浓度作为一个重要的考虑因素，在配方开发过程中尽可能保持较高的浓度，就显得特别简单了。缓冲液种类缓冲液的选择也是非常关键，主要引起问题的是磷酸钠和磷酸钾，在预冻和退火过程中，二者的pH值会有明显的变化。对于磷酸钠，其二元碱形式的容易结晶，导致在冷冻样品中，剩余的无定形相中的pH会降到4或更低。对于磷酸钾，其二氢盐结晶后，pH会变到接近9. pH改变的风险以及对蛋白的损害可以通过提高最初的冷却速度，限制退火步骤的时间，降低缓冲液的浓度等来控制，所有这些措施可以降低盐类结晶的机会。快速冷冻，不进行退火也限制了蛋白质在暴露在冷冻状态下的时间。尽管其他的赋形剂能够辅助抑制pH的改变，较好的方法是避免使用磷酸钠和磷酸钾。在预冻阶段pH有较小变化的缓冲液包括柠檬酸盐，组氨酸，Tris溶液等。预冻方法排除由于pH变化造成的问题，在实验中发现，预冻过程中，蛋白质受破坏的程度跟冷却的速率有关系，较快的冷却速度形成的冰晶体较小，冰的比表面积越大，受破坏的程度越大，这个推测是由于蛋白在冰水界面变性导致。冷却的速度通常受冻干机设备本身性能的限制，然而，一些对冷冻敏感的蛋白，即使慢速冷却也会导致其变性。02、在干燥和储存过程中蛋白的稳定性尽管整个蛋白分子在预冻过程中保持了其原有的结构，然而，在后续的脱水干燥过程中如果不加入合适的稳定剂也会面临变性的风险。简单的说，当去除蛋白分子的水合外层时，蛋白质天然的结构便遭到破坏。对多个蛋白的红外光谱研究表明：无合适的稳定剂存在时，在干燥的蛋白样品中，其结构将会遭到去折叠。如果样品迅速复水，损伤的程度（如，聚合百分比）与干燥蛋白质的红外光谱的非天然表现直接相关。因此，降低复水后结构的破坏需要减小预冻和主干燥过程中蛋白结构的去折叠。而且，即使样品立即复水后100%的天然蛋白分子被恢复，干燥的固体中也会有相当一部分去折叠的分子。在复水过程中分子内的再折叠可以主导分子间的相互作用，从而导致聚集，在复水后表现为100%的天然分子。适当的赋形剂可以阻止或至少减轻蛋白结构的去折叠，配方是否成功可以通过红外光谱检查干燥后蛋白的二级结构来立即判断，更重要的是，发表的一些研究显示，干燥样品的长期稳定性取决于干燥过程中天然蛋白的保留量，如果干燥后的蛋白样品存在结构上的去折叠，即使样品在低于其Tg温度以下储存，蛋白也会很快被破坏，因此，红外光谱法可作为蛋白配方的另外一种工具，研发人员可以在冻干后对样品进行检测，确定其结构是否遭到破坏。欢迎先关注我们，下一期内容将继续为大家带来“实用建议：如何合理设计稳定的冻干蛋白配方（二）”，详细分享：蛋白样品冻干的首选赋形剂有哪些、基于成功蛋白冻干配方会导致最终失败的一些细节问题等。莱奥德创冻干技术分享关注“莱奥德创冻干工场“，立即获取冻干线上技术分享内容。基于对于冻干研发的一些考量，莱奥德创创建了金字塔冻干技术分享平台：包含了从冻干理论基础，到配方和工艺开发，再到放大及生产，以及进阶的设备管理和线上线下专题内容分享。内容结合了来自Biopharma的冻干理论指导体系、来自于莱奥德创产品经理及应用工程师的实践经验总结及国内外专家的专题内容。获取方式Step 1：关注公众号 扫码关注莱奥德创公众号Step 2：点击菜单栏“冻干讲堂” Step 3：点击你感兴趣的内容Banner Step 4：开始学习 更多关于冻干技术分享平台的介绍请点击下方阅读：● 冻干免费技术内容获取-莱奥德创金字塔冻干技术分享平台► 点击阅读如果您对上述设备或冻干服务感兴趣，欢迎随时联系德祥科技/莱奥德创，可拨打热线400-006-9696或点击下方链接咨询。译自：《Rational Design of Stable Lyophilized Protein Formulations:Some Practical Advice》 John F.Carpenter,Michael J.Pikal,Byeong S.Chang,Theodore W.RandolpH pHarmaceutical Research, Vol.14,No.8,1997* 如有理解错误之处，还请参考原文关于莱奥德创冻干工场上海莱奥德创生物科技有限公司专注于提供前沿的冻干设备应用和制剂开发相关服务，依托于合作伙伴加拿大ATS集团SP品牌和英国Biopharma Group等的紧密合作，致力于促进中国生物医药技术创新升级，助力中国大健康行业的持续发展。莱奥德创在上海及广州设有实验室，拥有专业的技术团队及国内外专家支持体系。莱奥德创面向生物制药、食品科学等各个领域行业客户，提供冻干研发、放大、委托生产及培训等服务。前期研发● 产品配方特征研究:共晶点温度(Te)、塌陷温度(Tc)、玻璃态转化温度(Tg'、Tg)测定等；● 实验室工艺开发：冻干工艺开发:冻干制剂配方开发，工艺确定，申报材料撰写；● 冻干工艺优化：利用中试冻干机上PAT工具优化及缩短工艺；● 冻干产品质量指标测试：水分含量，冻干饼韧度分析；● 咨询服务：如产品外观问题、产品质量问题、其他troubleshooting等；工艺放大/技术转移● 冻干工艺转移/放大: 远程技术指导+现场服务；● 小批量冻干生产(NON-GMP)，临床一期生产（GMP）；其他业务● 企业小团队线上线下培训服务：冻干原理，工艺开发，设备使用维护等；● 冻干设备租赁服务。400-006-9696www.lyoinnovation.com莱奥德创冻干工场中国(上海)自由贸易试验区富特南路215号自贸壹号生命科技产业园4号楼1单元1层1002室德祥科技德祥科技有限公司成立于1992年，总部位于中国香港特别行政区，分别在越南、广州、上海、北京设立分公司。主要服务于大中华区和亚太地区——在亚太地区有27个办事处和销售网点，5个维修中心和2个样机实验室。30多年来，德祥一直深耕于科学仪器行业，主营产品有实验室分析仪器、工业检测仪器及过程控制设备，致力于为新老客户提供更完善的解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。与高校、科研院所、政府机构、检验机构及知名企业保持密切合作，服务客户覆盖制药、医疗、商业实验室、工业、环保、石化、食品饮料和电子等各个行业及领域。2009至2021年间，德祥先后荣获了“最具影响力经销商”、“年度最佳代理商“、”年度最高销售奖“等殊荣。我们始终秉承诚信经营的理念，致力于成为优秀的科学仪器供应商，为此我们从未停止前进的脚步。我们始终相信，每一天都在使这个世界变得更美好！

冬虫夏草，又称虫草，是一种珍贵的中药材，被认为具有多种药用价值。在传统中医药中，虫草被认为具有滋阴补肾、益气养血、止咳化痰等功效，被广泛应用于治疗各种疾病，如虚弱乏力、肺病咳嗽、肾虚腰痛等。也被视为一种滋补养生的佳品。每年的4-6月正式采摘虫草的最佳季节（不同地区采摘时间有所不同）然而新鲜的虫草采摘回来以后，应该怎么操作才能更好的保存呢？晒干和冻干都是常见的保存方法，它们的优缺点也比较明显。冬虫夏草晒干的缺点：1、丧失活性成分：晒干过程中，冬虫夏草中的一些活性成分可能会因为高温和长时间的暴晒而丧失或减少，导致药效降低。2、容易受污染：在晒干的过程中，冬虫夏草易受到灰尘、空气中的微生物和虫害的污染，影响其质量和纯度。3、难以保存：晒干后的冬虫夏草易受潮、虫蛀和霉变等问题困扰，需要采取额外的措施进行保存，例如密封包装或者添加防腐剂等。4、能耗较高：晒干需要阳光充足的环境，且需要较长时间，因此在一些地区或季节不适合晒干，同时也增加了能源消耗。冬虫夏草晒干的优点：1、直接晾晒成本低冬虫夏草冻干的优点：1、保持活性成分：冻干过程中，冬虫夏草中的活性成分得以较好地保持，减少了温度和时间对其药效的影响， 有利于保持其药效和品质。2、增加稳定性：冻干后的冬虫夏草更加稳定，不易受到空气、湿度和微生物的影响，有利于延长其保存期限。3、方便保存和使用：冻干后的冬虫夏草体积轻、容易保存和运输，不易受到挤压或损坏， 同时也方便直接使用于药品的制备或中药材的煎煮中。4、减少资源浪费：冻干技术可以最大限度地保留冬虫夏草中的营养成分和药效，减少了资源的浪费，有利于提高其利用率。冬虫夏草冻干的缺点：1、采购冻干设备成本校高综上所述，冬虫夏草冻干相比晒干具有保持活性成分、增加稳定性、方便保存和使用等优点，因此在现代制药和中药材行业中更受欢迎和推荐。

原位大型冻干机是一种用于制备高质量冻干产品的设备，可以将液态物质在低温下迅速冷冻，并通过减压蒸发的方式将水分从固态直接转化为气态，从而实现物质的冻干。它具有高效、节省时间和资源的优势，适用于各种领域，如食品加工、制药和生物科学研究等。 　　今天咱们来了解下原位大型冻干机应该如何安装，希望能够帮助到大家： 　　1、在安装前，需要选择一个适当的安装位置。这个位置应该有足够的空间容纳设备，并且要求通风良好，以便排出产生的热量和湿气。此外，还需要确保该位置具有稳定的电力供应和水源。 　　2、在确定了合适的安装位置后，需要进行基础工程。这包括根据设备尺寸和重量设计并建造坚固的基础平台或地脚螺栓支撑结构。基础工程要求精确测量和施工，以确保设备能够稳定地放置在上面，并能承受运行时产生的振动和重力负荷。 　　3、根据设备规格和要求进行管道连接。它通常需要与冷却系统、真空系统和电力系统等进行连接。这些管道连接需要根据设备提供的安装图纸和说明进行操作，确保连接正确并且密封良好。 　　4、安装冷凝器和蒸发器。冷凝器是将冻干过程中产生的水分转化为液态的设备部件，而蒸发器则是将液态物质直接转化为气态的部件。这两个部件需要根据设备规格和要求正确安装，并与其他系统进行连接。 　　5、在完成上述步骤后，对其进行检查和测试。确保所有的管道连接牢固可靠，各个部件正常运行，并且设备能够按照预定参数进行工作。如果发现任何问题或异常情况，应及时修复或调整。 　　6、在确认设备正常运行之后，对其进行调试和优化。根据实际需求和产品特性，调整设备的工作参数和控制系统设置，以达到好的冻干效果和生产效率。

不知道大家在处理样品的冷冻干燥过程中有没有遇到这样一种情况？明明进行了预冻，但在后续低压干燥过程中，突然就出现了炸瓶！并且，有这个问题的似乎不在少数！但很多时候，大家会把问题归结于仪器质量不过关等原因！本着求知若渴的态度，我们咨询专业人士，给出的答案是——预冻不充分的样品在后续低压干燥中也可能会炸瓶！ 图1：预冻不充分的样品可能会炸瓶预冻不充分还会影响制品质量冷冻干燥的预冻，是将溶液冷却到一定温度，在此温度下，水和固体被充分结晶或冰晶和固体被包围在一个非晶态浓缩固体，自由水固化，赋予产品干燥后与干燥前有相同的形态，防止抽空干燥时起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化发生。也就是把物料冷冻成固态，并形成一个适合干燥的结构(matrix)。 预冻非常重要，可以影响后续的两个干燥阶段，*影响制品的质量。 当温度降低时，液态转变为固态，有两种不同状态，一种是粘度极大，流动性差，形成一种玻璃态的无定型结构（amorphous），另外一种是规则的晶体结构（crystalline）。在预冻过程中，预冻的温度、速度和时间是重要的控制参数。 共晶温度在冻干工艺中的含义 共晶温度（Eutectic temperature, Te）：几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发生变化。当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区间称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的最高温度。共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20℃。 如何形成晶体结构溶液在冻结过程中，往往需过冷到冰点以下，称为过冷温度，其内部产生晶核以后，自由水才开始以纯冰的形式结晶，同时放出结晶热，使其温度上升到冰点，随着晶体的生长，溶液浓度增加，当浓度到达共晶浓度，这时温度下降到共晶点以下时，溶液就全部冻结，形成晶体结构。 塌陷温度在冻干工艺中的含义 塌陷温度(Collapse temperature, Tc)：冻干时，当干燥层温度上升到一定数值后，物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。此结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的崩溃温度或塌陷温度。 玻璃化转变温度在冻干工艺中的含义 玻璃化转变温度（Glass transition temperature, Tg’）：冻干过程的玻璃转化温度指*冻结浓缩液的玻璃化转变温度。在无定型结构材料中，原子、离子或分子的排列是无规则的。因为在冻结过程中随着冰晶的析出，剩余溶液的浓度逐渐增加，当达到一定浓度时，剩余的水分不再结晶，此时的溶液达到*冻结浓缩状态，对应的温度称为*冻结浓缩液的玻璃化转变温度。 制品结构与预冻的关系 在生物制药领域中，使用冻干工艺的绝大部分制品是无定型结构，小部分制品是晶体结构，或者是混合结构。除了与制品配方有关外，晶体结构的形成还与预冻温度和速度有关。 根据最近的研究表明，在Tg’温度下预冻，会形成无定型结构。在大于Tg’且小于Te的温度下预冻，则形成晶体结构。晶体结构可以更快和更容易冻干，但稳定性和溶解性稍差；无定形结构冻干比较难，但稳定性和溶解性好。 方法原理不同，但都是为了摸索工艺 共晶点、塌陷温度、玻璃转化温度，采用的测量方法和原理不同，都是为了找到预冻、主干燥的温度等，摸索工艺。 一般情况，塌陷温度Tc比共晶点温度Te稍高，共晶点温度Te较玻璃化温度Tg’高。多数情况下，塌陷温度Tc要比玻璃化温度Tg’高20K左右。冻干制品升华前，必须冻结到一定的温度，这个温度应设在制品的凝固温度以下10至20℃左右。该凝固温度，主要取决于样品冻干过程中需要固化的状态，是晶体结构还是无定型结构。晶体结构，对应温度为Te；无定型结构，对应温度是Tg’。 在回火(Annealing)的操作中，在低于Tg' 情况下预冻，然后把隔板温度设定在高于Tg' , 但低于Teu的温度，形成回火，再降温，在低于Tg' 情况下预冻，可使制品凝结更加均匀。 图2：样品维持在＞Tg’且＜Teu温度的结晶情况 如图中所示，预冻后将样品维持在＞Tg’但＜Teu的温度一段时间后，结晶变得更加明显且均匀。 如何快速实现配方关键温度的测量 图3：冻干显微镜Lyostat5及搭配使用的DSC模块 英国Biopharma Group公司提供的冻干显微镜Lyostat5以及可与显微镜搭配使用的DSC模块，可以轻松实现配方关键温度的测量。 使用Lyostat5冻干显微镜进行塌陷温度的测量： 图4.1：温度超过塌陷温度Tc后样品结构消失 图4.2：再次降温冷冻后观察到新的干燥结构 使用DSC模块测量玻璃转化温度Tg’： 图5：使用DSC模块测量的玻璃转化温度Tg’

桔子皮、柑橘皮烘干除湿机，色佳味浓药效好【新闻导读】相信很多人在吃完桔子、柑橘之后，都会把皮扔了，却不知桔子皮、柑橘皮也是大有用处。桔子皮、柑橘皮中含有大量的维生素C和香精油，将其洗净晒干与茶叶一样存放，可同茶叶一起冲饮，也可以单独冲饮，其味清香，而且提神、通气。但切记不可用鲜桔子皮、柑橘皮，因其中含挥发油较多，容易刺激消化道，进而导致消化功能紊乱。　　从药理上来说，桔子皮、柑橘皮干具有理气、健胃、化痰、止吐等功效，自身没有什么不良的负作用。正因为桔子皮、柑橘皮干的这些好处，加之桔子皮、柑橘皮干来源简单，价廉易用，所以用途广泛。传统的干燥方法是采用太阳晒干，受天气的影响，晒干需要很大的场地，场地晒干的损耗大，容易造成二次污染，质量也没办法保障。燃煤、燃油等高能耗、高污染的干燥设备受到严格限制甚至被禁止使用。　　桔子皮、柑橘皮干，顾名思义，通常由新鲜桔子皮、柑橘皮晒干或烘干而得来 所以，桔子皮、柑橘皮本身的质量优劣和营养成份多少，直接决定桔子皮、柑橘皮干的品质和口感是好还是坏。除此之外，桔子皮、柑橘皮的烘干艺是否合理，还有桔子皮、柑橘皮的烘干过程是否控制得当，都在一定程度上影响着桔子皮、柑橘皮干的色泽、味道和口感等各个方面。要保证桔子皮、柑橘皮本身的质量不难，桔子皮、柑橘皮干品质差、味道不好，问题往往是出在桔子皮、柑橘皮烘干这个方面上!　　每年到了桔子、柑橘的成熟采摘收获季，桔子皮、柑橘皮收获后有一部分就要马上进行烘干或晾晒，尽快将不易保存的新鲜桔子皮、柑橘皮，变成可以长期保存的干桔子皮、柑橘皮。对桔子皮、柑橘皮种植户来说，桔子皮、柑橘皮烘干可是关系到一年辛苦劳动，是否会打水漂的关键一环。桔子皮、柑橘皮的烘干工艺对桔子皮、柑橘皮的形状、色泽、香味、口感等各方面都起着决定性的作用。　　通常，只要拥有了优质的桔子皮、柑橘皮，剩下的就是专注于烘干桔子皮、柑橘皮的过程了。以往，大多采用最为传统的桔子皮、柑橘皮烘干老法子，一般是将刚采摘的新鲜桔子皮、柑橘皮在晒场摊开晒干。不过大家也知道，在太阳下放置、晾晒的过程中，桔子皮、柑橘皮直接与外界接触，环境中复杂的变量很多。万一下雨怎么办?万一起风了，弄脏了桔子皮、柑橘皮、造成二次污染怎么办?　　除此之外，还有很多桔子皮、柑橘皮种植户会采用土窑火烤烘干房来烘烤桔子皮、柑橘皮 不过，这些桔子皮、柑橘皮土窑火烤烘干房大都采用煤炭、木材等作为燃材，不仅卫生环境较差，桔子皮、柑橘皮在烘干房烘干时温度不易控制，湿气排不出去 而且还会产生大量的烟雾及废气，对桔子皮、柑橘皮烘干造成“二次污染”，使烘烤出来的桔子皮、柑橘皮带熏味，色泽不均，品质不一。　　为此，现在全国各地很多桔子皮、柑橘皮种植户、以及桔子皮、柑橘皮干加工厂或企业，早已摒弃了自然晾晒、土窑火烤等这些传统的、落后的桔子皮、柑橘皮干烘干方式，转而纷纷采用一种更为经济实用、且环保节能的烘干方式--只要根据其实际需求建造一个简易的烘干房，再配套相应功率的正岛ZD-8240G桔子皮、柑橘皮烘干除湿机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机，即可实现对桔子皮、柑橘皮的快速均匀的烘干除湿!　　常规冷冻式除湿机的工作环境温度为5-38℃，超过38℃除湿机将实施自动保护而停机。但在物料干燥室，烘干房内，其室内温度一般超过40℃，所以一般的冷冻式除湿机无法在此环境下工作。现在一般企业的物料干燥方法是将干燥室，烘干房内湿热空气通过风机强行外排。这样，室内的热量也随之排出室外。 针对干燥室、烘干房节能除湿干燥的需求，正岛电器专门开发出正岛ZD-8240G菊花烘干机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机(适用于室内温度高于38℃低于55℃的环境下除湿)不仅可以快速去除烘干房内的湿气，在整个烘干过程中对烘干房内的湿度进行有效控制，还可以选配相应功率的电加热辅助升温，从而大大加快烘干速度，有效的提高了烘干房的利用率和烘干的质量!欢迎您查询桔子皮、柑橘皮烘干除湿机，色佳味浓药效好的详细信息!　　正岛ZD-8240G桔子皮、柑橘皮烘干除湿机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机技术参数：　　综上所述：现在，越来越多的桔子皮、柑橘皮专业户，采用了正岛ZD-8240G桔子皮、柑橘皮烘干除湿机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机来烘干桔子皮、柑橘皮，它不受天气、环境制约，从此让桔子皮、柑橘皮种植户不用再“受命于天”，也不会像土窑火烤一样烘焦桔子皮、柑橘皮或污染桔子皮、柑橘皮 经此烘干出来的桔子皮、柑橘皮成品，烘干色泽好、更新鲜，效率高、劳动少，环保节能，经济效益好!　　干桔子皮、柑橘皮挣不挣钱，卖不卖得起价，就靠您的烘干技术和加工质量了。干桔子皮、柑橘皮含水率控制在10%-12%左右，在桔子皮、柑橘皮烘干房使用正岛ZD-8240G桔子皮、柑橘皮烘干除湿机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机可以精确控温和除湿，桔子皮、柑橘皮烘干效果非常不错 那些还在用浓烟滚滚的土炉烘干桔子皮、柑橘皮的朋友请起立，外面环保局的人正在找您呢!　　一般情况下，桔子皮、柑橘皮果皮质量接近鲜果皮质量的25%，果皮含水量约13%为成品。因此，在烘干过程中要控制温度和湿度的变化。烘干时间过长或温度过高，会导致桔子皮、柑橘皮干挥发油、橙皮甙、维生素等营养成分过多流失，过于干燥桔子皮、柑橘皮干会呈暗褐色或黑色，影响其外观，也不易于保存。烘干时间过短或温度过低，则桔子皮、柑橘皮干过于柔软，保存过程中容易发霉，甚至变质，影响其药用价值和食用价值。　　正岛ZD-8240G桔子皮、柑橘皮烘干除湿机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机还可以在于烘制柚子皮、莲子、油茶籽、天麻、枸杞、巴西菇、羊肚菌、牛肝菌、香菇、人参、人参果、雪莲果、罗汉果、铁皮石斛、三七、玛卡、灵芝、当归、甘草、虫草花、何首乌、龙眼肉、红景天、黄精、黄芪、党参、杜仲、山茱萸、高丽参、西洋参、金银花、玫瑰花、茉莉花、皇菊、牡丹花、麦冬、葛根、淮山、杭白菊等材料　　小编通过上文桔子皮、柑橘皮烘干除湿机，色佳味浓药效好为大家介绍了一些桔子皮、柑橘皮干烘干制作方面的知识，希望大家可以作为参考进行了解，在以后进行桔子皮、柑橘皮干烘干房建造设计之时，要选对桔子皮、柑橘皮烘干设备--正岛ZD-8240G桔子皮、柑橘皮烘干除湿机及ZD系列升温加热烘干除湿一体机是至关重要的一个环节，希望大家都能够通过合理的桔子皮、柑橘皮烘干方法和烘干设备来对新鲜的桔子皮、柑橘皮进行烘干工作!

2020年博医康冻干技术研讨会，将于1月 12日在上海举行。诚邀制药厂家、医疗，美容、大健康、科研领域专家、学者及工作者莅临参加。研讨会主题：冻干新应用开发研讨会主要内容：冻干配方开发、冻干工艺规划与设计、冻干工艺优化方法。研讨会特色：理论结合实际，进行冻干工艺的深入剖析。参会理由：研讨会主讲师叶明徽携全球知名冻干机厂家、冻干显微镜厂家及国内制药设备配套厂家为您奉上精彩纷呈的报告。讲师介绍：叶明徽先生（硕士）是博医康冻干工艺研发实验中心的负责人，拥有20年冻干工艺研究经验。叶明徽先生在长期的工作过程中，积累了大量的冻干研发实践经验，多次参加国家重大科研，并负责冻干技术部分。 会议日程如下：会议安排12日9:00-9:15会议致辞9:15-10:30冻干原理 1. 冻干的基本概念：物质的形态、预冻过程形态变化、升华解析过程形态的变化。2. 与冻干相关的物理量：温度、真空度、热量。与冻干相关制品的属性:生物属性，化学属性，物理属性。3. 与冻干相关的过程:预冻、升华、解析、凝华、液化、沸腾。4. 物质在冻干过程发生的物理方面化学方面及生物特性方面变化。如冷冻过程蛋白聚集、冷冻浓缩过程PH变化，干燥脱水生物活性变化等等。5. 物质溶液配方优化模型。6. 冷冻干燥动态模型。7. 研发、小试中试、生产冻干工艺分析。报告人：叶明徽10:30-10:45中场休息10:45-12:45冻干保护剂保护机制1. 玻璃态机制2. 水合机制3. PH值稳定机制4. 冰界面应力机制5. 冰晶机械损伤机制6. 胞内失水机制7. 氢键保护机制8. 仓储保护机制报告人：叶明徽12:45-13:45午餐及休息时间13:45-15:45冻干配方设计开发1. 单因素法2. 多因素法（正交分解法，响应曲面法）3. 保护剂类别4. 赋型剂类别5. 各类保护剂保护作用分析6. 各类赋型剂分析7. 不同保护剂联用产生的作用8. 如何优化筛选溶液的配方9. 科学的使用统计软件进行配方筛选实验 报告人：叶明徽15:45-15:55休息15:55-16:55冻干曲线机理1. 预冻工艺：预冻常见方法及退火实验2. 升华工艺控制方法：精确控制热量、保护制品3. 解析阶段的任务：除结合水吸附水、充分结晶防止潮解、低温出仓或者高温出仓等等报告人：叶明徽16:55-17:00中场休息17:00-18:30如何设优化冻干曲线1. 如何判断预冻结束2. 预冻温度合理优化3. 预冻速率合理优化4. 预冻保持时间的合理优化5. 升华科学的优化模型6. 升华结束判断7. 解析优化方法8. 解析结束判定 报告人：叶明徽18:30-19:30冻干工艺与设备的关联1. 拟合能力分析2. 一致性分析3. 可重现性分析4.设备选型报告人:叶明徽19：30会议结束 会议内容预告：1、 冻干过程常见问题：预冻突起、预冻形成玻璃花纹、预冻制品鼓包、起泡、预冻制品与瓶壁脱离、升华萎缩、升华喷粉等等问题是什么导致的，如何解决。2、 冻干曲线优化和配方哪个重要，该如何调节其权重。3、 配方筛选机制:单因素法和多因素法的科学设计如何展开。4、 冻干曲线优化的方法：动态法和静态法解析。5、 冻干设备与冻干曲线如何配合。6、 如何控制设备，使其满足精确冻干曲线的要求。7、 装载量变化对冻干曲线的影响。8、 设备性能衰减对冻干曲线的影响及如何应对。 参会费用：2000元/天（不含食宿）。时间及地点安排： 会议地点： 上海唐镇智选假日酒店 上海市浦东新区高科东路515弄恒生万鹂广场一层

您在处理样品冷冻干燥时是否有过这些困惑？ Lyophilization Seminar时间：2023/11/17 14:30-16:30地点：生物医学技术支援中心-香港科学园科技大道西17号17W大楼701-707室讲师：魏晓颖，上海莱奥德创生物科技有限公司总经理报名方式：扫描下方二维码报名 上述关于样品冷冻干燥的困惑您都可以在本次莱奥德创线下分享会上得到解答！此外，您还将了解到：● 冻干PAT工具的重要作用● 高质量的冻干有益于产品价值和风险管理……德祥科技及旗下上海莱奥德创生物科技有限公司拥有与百年冻干工艺和设备制造商的合作以及30年的经验积累，可使用前沿的PAT工具，对您的样品进行有效的风险评估。保障样品成核冻干过程可控，以实现尽可能最 佳的冷冻干燥周期，获得较佳的均匀性、复水性或未来规模扩大的重现性。地点指引：1、分享会简介随着高新的技术发展，样品变得越来越小，越来越复杂，以实现突破性的功能。同时，这也使样品在液体状态下变得不稳定，使得冻干过程变得更加复杂。例如mRNA-LNP、寡核苷酸、IVD分子、抗体、ADC等。根据FDA的规定，一些新发现的分子需要100%冻干。在药物发现和开发中经过一系列广泛的设计和实验之后，冻干成为将产品推向市场之前的必要步骤。冷冻干燥是一种通过升华从样品中除去水分以防止样品变性的方法。它将溶液样品转化为粉末形式，增强了产品的稳定性，延长了保质期，并消除了冷藏和运输的需要。冷冻干燥被错误地认为是去除水分的简单干燥过程。由于产品复杂性的增加，冻干现在需要实时控制和监测再现性。 在本次演讲中，莱奥德创将分享：● 我们在不同地区和全球各地的成功案例；● 展示QBD和PAT工具如何成为成功冻干的要素；● 在不影响功能的情况下，如何使样品具有更佳稳定性，降低风险和成本；● 高质量的冻干如何显著提高您产品的价值。 如果您对讲座活动有任何疑问或对莱奥德创冻干服务感兴趣，欢迎随时联系莱奥德创，可拨打热线400-006-9696。 去不了香港现场怎么办？莱奥德创还有金字塔冻干技术分享平台，平台集合国内外师资力量，拥有完善的冻干理论指导体系，同样能够解决您在冻干工艺开发中遇到的各种问题！2、莱奥德创冻干讲堂关注“莱奥德创冻干工场“，立即获取冻干线上学习内容。基于对于冻干研发的一些考量，莱奥德创创建了金字塔冻干学习平台：包含了从冻干理论基础，到配方和工艺开发，再到放大及生产，以及进阶的设备管理和线上线下专题内容分享。内容结合了来自Biopharma的冻干理论指导体系、来自于莱奥德创产品经理及应用工程师的实践经验总结及国内外专家的专题内容。课程获取方式Step 1：关注公众号 扫码关注“莱奥德创公众号”Step 2：点击菜单栏“冻干讲堂”Step 3：点击你感兴趣的课程Banner Step 4：开始学习 莱奥德创冻干工场上海莱奥德创生物科技有限公司由德祥科技有限公司创办，专注于提供高品质的冻干设备应用和制剂开发相关服务。德祥科技有限公司服务冻干行业十余年，在涉及冷冻干燥领域的工艺开发/工艺优化/商业化等各方面拥有丰富的经验，迄今为止已为500+客户提供冻干设备及相关服务。客户产品类型涵盖：蛋白、抗体、ADC、疫苗、核酸、多脑、脂质体、IVD、食品等领域。依托于合作伙伴美国ATS SP Scientific和英国Biopharma Group的紧密合作，掌握前沿的冻干理念与技术，使用质优的冻干设备和软件致力于促进中国生物医药技术创新升级，助力中国大健康行业的持续发展。服务优势Our Mission莱奥德创冻干工场专注于提供质优的冻干设备应用和制剂开发相关服务，致力于促进中国生物医药技术创新升级，助力中国大健康行业的持续发展。Our Vision做冻干工艺的创新者，为生物医药开发提供质优制剂产品解决方案。

泰事达LYOBETA中试型冻干机 LyoBeta系列产品设计结构紧凑，所有组件集成于箱体内，并配有脚轮，方便移动，真空、制冷系统及其他必要部件配置齐全，连接好公用设施即可使用。 先进的设计理念 此系列产品为研发中心冻干工艺摸索提供了解决方案。LyoBeta配置了各种恰当的元件、装置及传感器，用以控制温度、压力和时间，为各种工艺提供足够的控制并保证工艺的可重复性。该设备包括板式换热器与其他高品质元件配合，可保证我们的冻干机加热冷却速率达到1℃/分钟（与工业型冻干机相同）。样品腔与冷凝器之间的隔离阀，具有双重功能。一方面可以用于压升实验，判断冻干终点；另一方面可以在冷凝器未满载时不进行除霜，直接装卸样品。制冷系统可使冷凝器温度达到-80℃，层板温度达到-60℃。仅使用HFC环保制冷剂，使得环境不受到污染，同时可长期使用。 灵活的应用 通过使用压盖装置，层板间距可轻松调节，适用于各种不同容量、尺寸、类型的瓶子。另外，冻干机侧面留有一个接口，用于连接6口多歧管，可冻干CN29/32的敞口冻干瓶。 优异的品质、出众的工艺 样品腔和层板与工业型冻干机采用相同的结构与材料。制造材质都为316L不锈钢且所有内部组件都设计的易于清洁。冷凝器也为316L不锈钢材质，配有电加热快速除霜装置。样品腔和冷凝器都配有透明亚克力材质门，便于观察整个冻干过程。 控制精准、温度均一 三明治式层板，内有导热硅油循环通道。此结构使得产品可实现原位预冻及升华阶段加热时，产品温度的精准控制。最上面一层热辐射层板用来保证所有层板上的样品都受热均一。通常，研发用冻干机的真空传感器安装在真空通道上，用来反映腔体内的真空度。LyoBeta设备，真空传感器位于腔体内，直接反映了样品所在环境的实际真空度。这使得中试研究科获得最好的放大结果。 LyoBeta系列冻干机主要的特点是用PLC代替了传统中这类机型所采用的微处理处理器。所有工业型冻干机中都采用PLC系统。所以采用相同的系统在中试型冻干机中，可以最大程度保证工艺的可靠性和可重复性，同时使该设备符合cGLP规范。 通过人机界面（HMI）实现对冻干工艺的控制，主要包括： *系统主要组件的信息显示（阀门、电机、指示等） *报警信息接收 *冻干周期工艺中参数的显示 *消除误操作的可能性 *通过对操作者的授权实现对系统的保护 *冻干工艺开发 *通过USB接口下载信息 用户界面为一个非常显眼且通俗易懂的6.5英寸的彩色触摸显示屏。通过这个触摸屏可快速输入冻干工艺的各个参数。 或者，作为可选项，本机也可以接入不同的外设，如图表记录仪、打印机、PC。连接了PC，您既可以使用原来的操作界面，又能直接使用Windows界面进行操控。 Lyologger 数据采集软件，通过串口采集图表、事件、报警和历史记录（ASCII码文件）等 LyoStar/Lab 专门为研发而设计的SCADA程序软件。可以设计，载入和存储工艺程序实时记录冻干过程，绘制冻干曲线，生成报告、历史记录、报警等。 符合21 CFR 11标准。 创新点：?系统主要组件的信息显示（阀门、电机、指示等）?报警信息接收?冻干周期工艺中参数的显示?消除误操作的可能性?通过对操作者的授权实现对系统的保护?冻干工艺开发?通过USB接口下载信息泰事达Teastar 中试型冻干机Lyobeta 6PL

泰事达LYOBETA中试型冻干机 LyoBeta系列产品设计结构紧凑，所有组件集成于箱体内，并配有脚轮，方便移动，真空、制冷系统及其他必要部件配置齐全，连接好公用设施即可使用。 先进的设计理念 此系列产品为研发中心冻干工艺摸索提供了最佳解决方案。LyoBeta配置了各种恰当的元件、装置及传感器，用以控制温度、压力和时间，为各种工艺提供足够的控制并保证工艺的可重复性。该设备包括板式换热器与其他高品质元件配合，可保证我们的冻干机加热冷却速率达到1℃/分钟（与工业型冻干机相同）。样品腔与冷凝器之间的隔离阀，具有双重功能。一方面可以用于压升实验，判断冻干终点；另一方面可以在冷凝器未满载时不进行除霜，直接装卸样品。制冷系统可使冷凝器温度达到-80℃，层板温度达到-60℃。仅使用HFC环保制冷剂，使得环境不受到污染，同时可长期使用。 灵活的应用 通过使用压盖装置，层板间距可轻松调节，适用于各种不同容量、尺寸、类型的瓶子。另外，冻干机侧面留有一个接口，用于连接6口多歧管，可冻干CN29/32的敞口冻干瓶。 极佳的品质、出众的工艺 样品腔和层板与工业型冻干机采用相同的结构与材料。制造材质都为316L不锈钢且所有内部组件都设计的易于清洁。冷凝器也为316L不锈钢材质，配有电加热快速除霜装置。样品腔和冷凝器都配有透明亚克力材质门，便于观察整个冻干过程。 控制精准、温度均一 三明治式层板，内有导热硅油循环通道。此结构使得产品可实现原位预冻及升华阶段加热时，产品温度的精准控制。最上面一层热辐射层板用来保证所有层板上的样品都受热均一。通常，研发用冻干机的真空传感器安装在真空通道上，用来反映腔体内的真空度。LyoBeta设备，真空传感器位于腔体内，直接反映了样品所在环境的实际真空度。这使得中试研究科获得最好的放大结果。 LyoBeta系列冻干机主要的特点是用PLC代替了传统中这类机型所采用的微处理处理器。所有工业型冻干机中都采用PLC系统。所以采用相同的系统在中试型冻干机中，可以最大程度保证工艺的可靠性和可重复性，同时使该设备符合cGLP规范。 通过人机界面（HMI）实现对冻干工艺的控制，主要包括： *系统主要组件的信息显示（阀门、电机、指示等） *报警信息接收 *冻干周期工艺中参数的显示 *消除误操作的可能性 *通过对操作者的授权实现对系统的保护 *冻干工艺开发 *通过USB接口下载信息 用户界面为一个非常显眼且通俗易懂的6.5英寸的彩色触摸显示屏。通过这个触摸屏可快速输入冻干工艺的各个参数。 或者，作为可选项，本机也可以接入不同的外设，如图表记录仪、打印机、PC。连接了PC，您既可以使用原来的操作界面，又能直接使用Windows界面进行操控。 Lyologger 数据采集软件，通过串口采集图表、事件、报警和历史记录（ASCII码文件）等 LyoStar/Lab 专门为研发而设计的SCADA程序软件。可以设计，载入和存储工艺程序实时记录冻干过程，绘制冻干曲线，生成报告、历史记录、报警等。 符合21 CFR 11标准。创新点：1.双腔体结构，有中隔伐控制，可以测定工作腔内压差2.可绘制冷冻干燥全曲线，可测定一次干燥终点3.气动压盖中轴式

带你走出冻干误区：冷凝器温度越低，冻干速率越快？”冷冻干燥机是实验室中常用仪器设备之一，常见冷凝器温度有 -55℃、-85℃ 和 -105℃。一个常见的误解是认为温度较冷的冷凝器会具有“更快地蒸发掉水”的能力，从而加速冷冻干燥过程。实则不然，较冷温度的冷凝器最适合用于处理冰点比水更低的溶剂。在处理水性样品时， -55°C 冷凝器的冷冻干燥机足以满足大多数情况的需求，温度更低的冷凝器不会加快冻干过程的进行。超低温冷凝器（如 -85°C 和 -105°C）的设计是用来处理具有低冰点的溶剂及其与水的混合物。温度本身并不会影响冷冻干燥速率。选择较低温的冷凝器只会增加设备的成本和复杂性，而不会增加产品干燥速度和性状。温度本身并不影响冻干速率。这是因为升华过程的驱动力是样品升华表面与冷凝器上冰层之间形成的蒸气压差。简单来说，增大蒸气压差可以在一定范围内促进升华过程的进行，从而提高样品的干燥速度。在冷冻干燥过程中，如果样品不加热，其温度将由腔室中所设定的真空压力来决定。冷凝器上吸附的冰其蒸气压是由盘管的温度决定。表1 是不同温度下所对应的冰蒸气压力值，通过该表可知，为了增大蒸汽压差，提高产品温度比降低冷凝器温度更加有效。这是因为-60°C和-80°C的压差仅为 0.0103mbar，而 -60°C 和 -40°C 的蒸气压差则为 0.118mbar，远高于前者。所以，即便提高产品温度，当选择过低的冷凝器温度时，也不会加速升华过程的进行。当温度降低时，蒸汽压迅速下降，达到速率平台期。当压力和温度一起绘制成图表时，可以明显观察到这种影响(下图)：▲ 冰的温度与其蒸气压的关系冷冻干燥系统的最佳冷凝器温度应根据样品的临界温度和所使用的溶剂类型来进行选择。对于最佳工艺，冷凝器必须比样品冷 15-20°C。当处理含水样品时，-55°C 冷凝器的冷冻干燥机在大多数情况下是完全足够的，较冷的冷凝器不会加速这一过程。更低温度的冷凝器不是设计用于处理含水的样品，而是用来处理具有更低凝固点的溶剂。

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