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药物杂质是药物活性成分(原料药)或药物制剂中不希望存在的化学成分,会对用药的安全性和有效性带来隐患,因此杂质的检测是保证药物质量至关重要的部分,FDA、EMEA、PMDA、CFDA等各国药品监管部门制定了相应的指导原则对其进行严格管控。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2015/12/201512141737_577892_3005330_3.jpg 独有的四极杆静电场轨道阱Q Exactive™ Focus高分辨液质联用技术,凭其高灵敏度、高专属性和高准确性的分析能力,可对样品中药物杂质进行全面的信息采集。结合新一代的智能小分子化合物鉴定软件Compound Discoverer™,以高度灵活的自定义方式制定分析工作流程,对数据中的目标和非目标杂质进行提取、比对及鉴定,工作流程如下:http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2015/12/201512141737_577893_3005330_3.jpg 通过软件对样品数据的分析和提取,在Compound Discoverer中可以直观、便捷的查看和筛选预期和未知的杂质分析结果,从结果界面中可获得不同条件下样品杂质的变化情况,获得所有杂质保留时间、一级质谱、同位素和二级质谱等丰富信息:http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2015/12/201512141738_577894_3005330_3.jpg 在获得母药和杂质的一级和二级质谱信息后,软件将调用碎裂数据库(Fragmentation Library)快速的对泮托拉唑的碎片结构进行归属,该数据库几乎涵盖了所有已发表的文献,保证了碎片解析的准确性。在此研究结果之上,通过软件对杂质与母药二级质谱信息之间的比对,可进一步对杂质变化位点进行推测。在本例中,通过152、185等共有碎片和200、216等特征差异碎片的比对,推测出该杂质为泮托拉唑砜:http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2015/12/201512141738_577895_3005330_3.jpg 基于新一代四极杆-静电场轨道阱质谱Q Exactive Focus和新一代小分子化合物分析软件Compound Discoverer,建立了药物杂质鉴定的新流程。无论是优质数据的有效获取,还是获取后对已知和未知杂质的分析鉴定,该工作流程都可以完美的实现。在本例中,共鉴定到泮托拉唑杂质15个,其中可能的降解杂质9个,可能的工艺杂质6个,为药物杂质的质量控制、安全性评估提供了富有价值的信息。(分享)
在药物开发过程早期进行ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)评估的能力在当今的药物发现环境中是至关重要的。这意味着需要进行高通量分析,以尽早发现潜在的ADMET问题,从而减少损耗。溶解度是药物的关键特性之一,对分析方法开发、药物生物利用度、吸收和毒性研究,以及药物剂量和药物配方都有重要影响。低溶解度化合物的开发难度更大,获得可再现的ADMET筛选数据也更费时费力。因此,在药物开发的后期阶段进行成本更高的检测之前,研究人员需要一种快速、经济高效的解决方案来确定溶解度。[align=left][b]药物溶解度研究[/b][/align]药物溶解度研究旨在评估药物在不同条件下,在各种溶剂或缓冲液中的溶解度。通常需要测量药物在特定温度或pH值下可溶解的量。溶解度通常表示为药物在溶剂中的最大溶解浓度,也称为饱和浓度。药物溶解度测定在药物发现过程中的不同阶段都至关重要。在早期化学筛选的所有标准中,不理想的溶解度是最不利的性质之一,溶解度低的分子具有很高的失败风险。因此,在药物发现过程中要尽早进行溶解度测定。低溶解度不仅会阻碍新药活性的测试,还可能引发其他不良后果,包括影响其他检测、隐藏其他不良特性,以及对药物动力学和动态性质的潜在影响。总之,这可能会导致药物开发时间大大延迟,或者在尝试改良之前就出现失败。常见的平衡溶解度测定的方法是在恒温条件下将药物和靶标一起振荡至少24小时并测量溶液中的药物浓度(摇瓶法;图 2)。最终浓度通常通过高效[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/5p][color=#3333ff]液相色谱[/color][/url]法测定,整个过程耗时较长,且通量较低。[b]散射比浊法节省时间并提高通量[/b]散射比浊法是一种快速、可扩展、灵敏且精确的颗粒物质浓度测定方法,有利于药物溶解度研究。另外,这还是一种无损技术,可用于动力学分析,只需制备很少的样品,且可以适应高通量微孔板格式。[url=https://www.bmglabtech.cn/]BMG LABTECH[/url]的NEPHELOstar [i]Plus[/i]是一种专用的微孔板散射浊度仪,可通过测量前向散射光来检测液体样品中的不溶性颗粒。这种方法基于对样品中不溶性颗粒散射光强度的检测。NEPHELOstar [i]Plus[/i]的高强度光源是波长为635 nm的激光。激光穿过样品孔,进入Ulbricht球散射光检测器。如果光线没有被颗粒偏转,会直接穿过球体,不会产生信号。如果样品中存在不溶颗粒,散射光会在球体内部反射,被光电二极管检测到。Ulbricht球可收集散射角度高达 80 度的光线。[align=left][b]结论[/b]散射比浊法是一种快速、可靠、低成本的溶解度筛选方法,可利用384孔板进行高通量筛选。使用NEPHELOstar [i]Plus[/i] 在384孔板中进行全自动动力学溶解度筛选,可在75分钟内分析24种化合物,批间差异率为5%。在提交的化合物中,其中约有90%的化合物,其动力学溶解度可通过此方法得出并排序。[/align]
[back=transparent]质谱成像是以质谱技术为基础的可视化方法,通过质谱离子源直接扫描生物样本,可以在一张组织切片上同时分析数百种分子的空间分布特征,已成为精确解析药物分子及其代谢产物组织空间分布的关键技术之一,[back=transparent]质谱成像[/back]应用于药物ADME的研究。[/back]一般在生活中肾脏是药物排泄的主要器官。但是药物排泄过程的正常与否关系到药效强度、药效维持时间以及毒副作用。所以,这是我们必须要借助一些科学例如高分辨质谱技术来助力药物。近年来,高分辨质谱成像技术的诞生为定位药物组织分布研究提供了全新的技术和思路。本文将主要介绍TransMIT AP-SMALDI 10高分辨率质谱成像系统如何一步步揭秘伊马替尼在小鼠肾脏组织中的空间分布特征。TransMIT AP-SMALDI 10质谱成像系统是目前少有的集高空间分辨率和高质量精度于一体的质谱成像系统。该系统采用常压基质辅助激光解吸电离技术,通过先进的准直光束聚焦实现了5μm的成像分辨率;质谱端搭载Thermo Scientific? Q Exactive?系列质谱仪,保证了离子分析的高质量分辨率和高质量精度。综上所述,研究成功的揭示了伊马替尼在重要排泄器官肾脏中的组织分布特征,同时也获取了组织中各种内源性化合物的空间分布信息,为研究药物分子的累积和排泄机制提供了可靠的科学依据。TransMIT AP-SMALDI 10质谱成像系统集高空间分辨率、高质量分辨率和高质量精度于一身,不仅成为了药代动力学研究的利器,也应用于肿瘤标志物研究、植物次生代谢物研究、药用植物药效成分研究、微生物和单细胞研究等。未来,期待TransMIT AP-SMALDI 10质谱成像系统为我国药物研发人员和各领域科研工作者带来更多的惊喜,加快研究进程,加速成果转化。