大小头

来自斯洛文尼亚卢布尔雅那微生物学与免疫学及病理学研究所的科学家们使用日本电子公司(JEOL)最新的高衬度生命科学透射电镜JEM-1400Plus，首次证实了寨卡病毒与小头畸形症之间存在因果关系。研究人员通过对患病胎儿脑部组织进行逆转录酶-定量基因扩展 (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction，RT-PCR)后，检测出了寨卡病毒，这也证实了透射电镜观察到的结果。　　2月11日新英格兰医学期刊，刊登了一篇题为《寨卡病毒与小头畸形》的病例报告。该报告有比较完善的病理和病原学结果：　　一位25岁欧洲女性，既往体健。患者于 2013 年 12 月起工作生活于巴西的东北部的纳塔尔，孕 13 周时出现感染症状。由于当地存在寨卡病毒流行，当时怀疑感染了该病毒但无病毒学诊断性试验结果。孕 14～20 周期间超声检查示妊娠正常。孕 28 时周(2015年10月)患者返回了斯洛文尼亚卢布尔雅那，但孕 29 周开始超声提示胎儿有畸形表现，同时胎儿胎动减少。孕 32 周超声检查确认胎儿生长受限。头围低于妊娠第二阶段的标准(小头畸形)。中度脑室扩大、小脑径低于第二阶段标准。脑结构模糊不清，脑部多个部分钙化(见A、B)。无其他明显胎儿生理结构异常。超声见胎儿、脐、子宫血流正常。图 1. 产前超声图片和大脑冠状切片照片　　该患者的临床表现增加了胎儿病毒感染的可能性。考虑到患者家族史中无可疑的遗传性疾病，患者本人要求于孕 32 周终止了妊娠。在最终胎儿在流产过程中唯一明显可见的形态学异常是小头畸形。上报国家和医院伦理委员会后，胎儿被强制进行尸检。　　本例中仅胎儿脑部标本 RT-PCR 检测为寨卡病毒阳性。此外所有的尸检样本经 PCR 检验，其它如黄病毒(登革热病毒、黄热病毒、西尼罗河病毒、蜱传流脑病毒)、基孔肯雅病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、水痘 - 带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、细胞病毒 B19、肠道病毒、刚地弓形虫检测均为阴性。图 2. 胎儿大脑和黄病毒样微粒染色超薄切片电镜照片　　这个病例表明寨卡病毒可以垂直传播导致胎儿严重的脑损伤。近期，有报道两个小头畸形的胎儿羊水中发现寨卡病毒，符合宫内传播。这些相似的案例表明该病毒可以严重影响中枢神经系统，导致胎儿生长受限。根据本病例中胎盘钙化和较低的胎盘 - 胎重比例，暗示寨卡病毒或可损伤胎盘组织。　　本例中除了大脑以外胎儿其他器官无明显病理改变，这意味着该病毒有强烈的嗜神经特点。电镜下的发现表明寨卡病毒主要集中在胎儿大脑细胞中，脑组织样本中的病毒拷贝数显著高于成人患者的血清，和文献报道的精液样本类似。　　卢布尔雅那微生物学与免疫学及病理学研究所目前除JEM-1400Plus外，还在使用一台日本电子的JEM-1200EXII透射电镜。目前JEM-1400系列在中国大陆共有近70台，用户包括北大医学部、中国医学科学院基础研究所、CAS微生物所等。（正文病例部分中文翻译采用 丁香园 作者：郁闷中落寞）

2021年8月12日，清华大学药学院胡泽平课题组与合作者在《Nature Metabolism》杂志以研究长文(Article)在线发表题为“Aberrant NAD+ metabolism underlies Zika virus-induced microcephaly” 的文章，揭示ZIKV感染导致小头症脑组织发生显著的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)代谢重编程 并发现靶向干预NAD+代谢可以在动物模型中有效改善ZIKV感染所致的小头症。　　研究背景及研究意义　　孕期感染寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)会导致新生儿小头畸形[1, 2]。然而，其潜在的发生机制尚不明确，也缺乏有效的治疗策略。病毒感染宿主后，可以通过“劫持”并重编程宿主的代谢以满足其快速生长复制的物质和能量需求，并促使其发生免疫逃逸[3, 4]，而靶向代谢可以有效抑制病毒复制[5-8]。因此，探究ZIKV感染对宿主代谢的重编程和影响，有助于理解小头症的发生机制，进而开发潜在的治疗策略。近年来，多组学整合研究策略在理解复杂疾病(如肿瘤[9]，糖尿病[10]，病毒感染等[11, 12])发生发展的分子机制中发挥着越来越重要的作用，也为发现疾病治疗的潜在靶标提供了重要工具和理论基础。　　ZIKV感染脑组织中的分子变化特征　　为了探究ZIKV感染所致小头症的分子机制和潜在治疗靶点，作者利用包括转录组学，蛋白质组学，磷酸化蛋白质组学，以及代谢组学在内的多组学技术，全面描绘了ZIKV感染脑组织中的分子变化特征。转录组学和蛋白组学揭示了ZIKV感染脑组织引起了显著的细胞凋亡和免疫反应。蛋白组学揭示了ZIKV感染脑组织中胆固醇代谢上调和脑神经发育障碍。进一步，通过将代谢组学与其他组学在通路水平进行多组学整合分析，作者从不同分子层面上交互验证了ZIKV感染导致小头症的发生过程中的一系列代谢重编程事件，如NAD+代谢，三羧酸循环(TCA cycle)，氧化磷酸化(OXPHOS)，嘌呤和嘧啶代谢等，同时也提示ZIKV感染可能导致线粒体功能发生障碍(图1)。值得注意的是，ZIKV感染脑组织中NAD+水平急剧下降，而从头合成和补救合成途径上的前体(tryptophan、kynurenine、nicotinamide riboside、nicotinamide mononucleotide)水平均发生不同程度的上调(图1)。因此推测NAD+代谢通路重编程可能是ZIKV感染所致小头症的关键节点和潜在干预靶标。此外，磷酸化蛋白质组学揭示了ZIKV感染脑组织中MAPK通路显著激活，结合NAD+代谢以及相关蛋白变化，推测ZIKV感染可能存在MAPK-NMNAT2-NAD+轴的潜在分子机制。　　图1 ZIKV感染引起脑内NAD+代谢，TCA cycle以及OXPHOS代谢重编程　　NAD+代谢重编程在ZIKV感染所致小头症中的功能　　为了探究NAD+代谢重编程在ZIKV感染所致小头症中的功能，作者使用ZIKV感染小鼠所致小头症模型进行体内实验，观察回补NAD+及相关前体是否可以改善ZIKV感染所致的小头症。研究结果表明，脑注射NAD+可以显著抑制ZIKV感染所致的细胞凋亡，增加大脑皮层厚度。而腹腔注射NAD+的重要前体nicotinamide riboside(NR)不仅可以显著抑制ZIKV感染所致的细胞凋亡，增加大脑皮层厚度，还可以增加感染小鼠的体重和脑重，延长其生存期(图2)。图2 NR可以显著改善ZIKV感染导致的小头症　　综上，该研究通过对ZIKV感染所致小头症的多组学分析，揭示了ZIKV感染导致显著的NAD+代谢重编程，并证明干预NAD+代谢能够从分子和整体层面上显著改善ZIKV感染所致的小头症。该研究不仅提供了ZIKV感染后不同分子层面重塑的组学大数据信息，也为理解ZIKV感染所致小头症的分子机制提供了新见解，并提示干预NAD+代谢或可作为治疗ZIKV感染所致小头症的潜在新策略。　　清华大学药学院博士后庞欢欢、聂萌、博士生李杰，中国科学院遗传与发育生物学研究所博士生姜义圣，清华大学生命科学学院博士生王钰珅为该论文的共同第一作者。清华大学药学院胡泽平研究员、中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究员、清华大学医学院蓝勋研究员、国家蛋白质中心宋雷博士为该论文的共同通讯作者。清华大学李蓬教授和李梢教授参与合作并给予指导和协助。清华大学施一公教授、曾文文教授、王戈林教授等对该研究提供了大力支持和帮助。该研究工作得到了科技部“发育编程及其代谢调节”重点专项、国家自然科学基金委“糖脂代谢的时空网络调控”重大计划的重点项目、国家自然科学基金委面上项目、清华-北大生命联合中心，以及中国科学院等项目支持。　　参考文献：　　1.Rostaing, L.P. and P. Malvezzi, Zika Virus and Microcephaly. N Engl J Med, 2016. 374(10): p. 982-4.　　2.Lessler, J., et al., Assessing the global threat from Zika virus. Science, 2016. 353(6300): p. aaf8160.　　3.Olive, A.J. and C.M. Sassetti, Metabolic crosstalk between host and pathogen: sensing, adapting and competing. Nat Rev Microbiol, 2016. 14(4): p. 221-34.　　4.Wang, A., H.H. Luan, and R. Medzhitov, An evolutionary perspective on immunometabolism. Science, 2019. 363(6423).　　5.Kilbourne, E.D., Inhibition of influenza virus multiplication with a glucose antimetabolite (2-deoxy-D-glucose). Nature, 1959. 183(4656): p. 271-2.　　6.Bojkova, D., et al., Proteomics of SARS-CoV-2-infected host cells reveals therapy targets. Nature, 2020.　　7.Xiao, N., et al., Integrated cytokine and metabolite analysis reveals immunometabolic reprogramming in COVID-19 patients with therapeutic implications. Nature communications, 2021. 12(1): p. 1618.　　8.Li, X.K., et al., Arginine deficiency is involved in thrombocytopenia and immunosuppression in severe fever with thrombocytopenia syndrome. Sci Transl Med, 2018. 10(459).　　9.Gao, Q., et al., Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma. Cell, 2019. 179(2): p. 561-577 e22.　　10.Zhou, W., et al., Longitudinal multi-omics of host-microbe dynamics in prediabetes. Nature, 2019. 569(7758): p. 663-671.　　11.Eisfeld, A.J., et al., Multi-platform ' Omics Analysis of Human Ebola Virus Disease Pathogenesis. Cell Host Microbe, 2017. 22(6): p. 817-829 e8.　　12.Shen, B., et al., Proteomic and Metabolomic Characterization of COVID-19 Patient Sera. Cell, 2020.人物简介：　　胡泽平，研究员、博士生导师。胡泽平分别于山东大学齐鲁医学院、中国食品药品检定研究院和新加坡国立大学(National University of Singapore)获医学学士、药理学硕士和Ph.D.学位。后于美国西北太平洋国家实验室(Pacific Northwest National Laboratory)Richard D. Smith组从事生物质谱和代谢组学的博士后研究。2012年受聘于美国德克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center)任研究助理教授、儿童研究所代谢组学平台技术主任。2016年12月起任清华大学药学院准聘系列PI。课题组主要研究方向为：基于质谱的超灵敏、高精准、单细胞代谢组学和代谢流分析技术，及多组学大数据整合分析策略的研发 生理和疾病的代谢重塑功能与调控机制、药物新靶标和生物标志物发现、精准医学等应用研究。回国近5年来以通讯(含共同)作者在Nature Metabolism (2021a, 2021b, in press), Cell Metabolism (2018), Science Translational Medicine (2018), Nature Communications (2021), Analytical Chemistry (2021), FASEB Journal (2019), Pharmacology & Therapeutics (2021), Clinical Pharmacology & Therapeutics (2019) 等期刊发表学术论文。此外，一系列重要的合作研究发表于Nature (4篇), Nature Genetics, Nature Cell Biology, Cell Metabolism, Cell Host & Microbe, Circulation Research, Journal of Clinical Investigation等期刊。总共发表论文50余篇，论文SCI总他引2,400余次，H-index = 31。获邀担任Cell Research, Nature Communications, Trends in Analytical Chemistry, EMBO Molecular Medicine等20余个期刊审稿人。现(曾)主持国家基金委重大研究计划重点项目、国家基金委面上项目、科技部国家科技重大专项、科技部重点研发专项等科研项目。　　博士后招聘　　课题组现处于快速发展阶段，现招聘博士后多名，详情请见：http://www.sps.tsinghua.edu.cn/cn/recruit/doctorate/2021/0718/763.html.　　有兴趣者请将个人简历、研究工作经历、及可证明科研能力的其他相关电子文件，发送至zeping_hu@tsinghua.edu.cn。请在邮件主题中注明“博士后+姓名+研究方向”。

空气湿度大小对人体的危害东井除湿机新闻报道：据气象专家介绍，“空气湿度”是指空气中所含水汽的大小，湿度越大表示空气越潮湿，水汽距离饱和程度越近。通常我们用相对湿度来表示空气湿度的大小。在一定温度条件下，空气相对湿度越小，人体汗液蒸发越快，人的感觉越凉快。冬季和春季白天一般湿度为20％左右，夜晚一般在70％左右，由于冬春季节湿度太小，人们往往有不舒服的感觉，有时还出现嘴唇干裂、鼻孔出血、喉头燥痒等现象。可是，到了盛夏季节，空气湿度达到80％以上时，由于汗液蒸发缓慢，人们又会感觉酷暑难耐，有时还会中暑或引发肾病、结核病、关节炎等疾病。气温在28摄氏度、相对湿度达90％时，人们就会有气温达到34℃的感觉。据专家陈述，居室里比较舒适的气象条件是：室温达25℃时，相对湿度应控制在40％至50％为宜，室温达18℃时，相对湿度应控制在30％至40％。有加湿器和除湿机的家庭应注意经常调节室内湿度，保持在一个平衡的状态。专家提醒市民，闷热潮湿天气会导致突发性眩晕、脑出血、脑梗死等脑血管疾病。特别是有高血压、心脏功能不全及冠心病的老人，很可能会因闷热而中风。所以在这种变化多端的季节里，防止以上危害的产生我们必须使用东井除湿机和加湿器，DJ-201E-581E是一些常规家用除湿机，其能很好地控制室内环境的温湿度，机器本身带有水箱，水满会自动停止运行，底部还带有万向轮方便用户移动，如果你这个房间湿度除好了还可以很方便的移动到另外的房间节省了资源。 以下是DJ系列东井除湿机四大核心技术：优势一【外观简单大方，带有万向轮移动方便】优势二【三排铜管两器，能够很好的达到除湿机效果】优势三【全电脑液晶彩屏控制】优势四【高效节能压缩机】东井除湿机给客户的服务：整机保修一年，完善售后服务体系；以产品质量第一，让客户满意。电话：18106500661 0571-85167701-809