气管吸入式暴露设备

在昨日浦江创新论坛全体大会上，军事科学院研究员、中国科协副主席、中国工程院院士陈薇表示，正在申请雾化吸入式新冠疫苗紧急使用。吸入式新冠疫苗的研发初衷是什么？对于吸入药物的设计，粒度扮演了什么样的角色？一、吸入式新冠疫苗 vs 注射式新冠疫苗据陈院士介绍，吸入式新冠疫苗可以：强化免疫状态注射式新冠疫苗形成的体液免疫、细胞免疫，吸入式新冠疫苗还可形成黏膜免疫，这三重免疫是最理想的状态。减少药物剂量雾化吸入式疫苗只需针剂疫苗的五分之一的剂量。解决包装问题注射式新冠疫苗需要一瓶一瓶装，而雾化吸入式疫苗就可以解决目前疫苗瓶子的瓶颈问题。 二、吸入式新冠疫苗是如何作用的呢？雾化吸入治疗，是应用特制的吸入装置将药物以及溶剂，雾化成液体的微滴，吸入并沉积于各级气管、支气管、肺泡中，从而激发黏膜免疫。这种免疫是通过肌肉注射所不能带来的。通常，通过肌肉注射的新冠疫苗只能诱导体液免疫和细胞免疫。此外，使用雾化吸入方式免疫是无痛的，且拥有更高的可及性。该治疗方法是一种方便的局部给药的方式，与其他全身给药方式相比，药物以微滴的形式输送至呼吸道，具有副作用小，起效迅速等优势。 三、雾化吸入药物的粒度设计要求雾化吸入治疗，药物在肺部沉积的区域主要取决于吸入气雾剂中颗粒（液滴）的空气动力学粒径分布。颗粒的粒径分布须能达到设计要求，从而使药物能有效地沉积在肺部的目标靶位。一般认为粒径 0.5 - 7μm的药物微粒才能到达肺部发挥药效，其中大多数应在 5μm 以下，以确保药物能有效沉积到肺部起效。如下图：目前吸入制剂粒径分布测量方法主要有多级撞击器和激光衍射法两种。因激光衍射法具有测量速度快、粒级分级多，且实验操作简便等优势，是雾化吸入制剂研发和生产过程中进行快速的装置筛选、处方研究和质量控制的理想方法。四、雾化颗粒的粒度表征技术 德国新帕泰克 HELOS & INHALER 激光衍射粒度仪，专门针对干粉吸入剂DPI、定量吸入气雾剂MDI、雾化吸入溶液Nebulizer、柔雾剂Soft mist和喷雾器分析开发的粒径分析仪。能够实现在 0.25 - 1750μm 范围内的粒度测量。 采用新帕泰克专业的人工喉管以及泵系统完美连接，确保吸入测试条件符合要求，并且通过适配器可与各种不同的吸入装置适配，广泛应用于气雾剂装置的开发与评估、处方研究的粒度分析等。HELOS & INHALER 气雾激光粒度仪五、HELOS &INHALER 应用实例示例1：输出特性分析 | Nebulizer吸入药物雾化过程中，雾滴的量比较稳定，雾滴的粒度大小恒定一致示例2：输出特性分析 | DPI吸入过程中粒径的动态变化，0.4 秒后，活性成分API不再释放（红色曲线）示例3：局部作用吸入剂的粒度分析 | 支气管粒径分布结构清楚地将吸入剂的API与载体乳糖区分开。API约占药物体积的25％，平均粒径为 4 µm。示例4：全身作用吸入剂的粒度分析 | 细支气管API成分约占吸入药物体积含量的 15%， API的平均粒径约为 2.5 µm， 这样可以使药物更深地渗透到呼吸道，直至细支气管。德国新帕泰克 HELOS & INHALER，正在助力吸入式新冠疫苗的开发与评估，是加速气雾剂装置的开发与评估、处方研究，医药DPI、MDI以及Nebulizer等产品粒度分析的好帮手！

近日，在2021浦江创新论坛全体大会上，中国工程院院士、军事科学院研究员陈薇透露，其团队与康希诺合作研发的吸入式重组新冠病毒疫苗（腺病毒载体），已经获得了国家药监局扩大临床的批件，目前正在申请紧急使用授权。吸入式新冠疫苗，有何不同？雾化吸入式疫苗只需针剂疫苗的五分之一的剂量，且不用一瓶一瓶装，可有效解决疫苗瓶子的瓶颈问题。同时，减少疫苗用量意味着，1个剂量未来可以变成5个剂量，相当于在疫苗产能不变的情况下，实际供应量变成了原来的5倍，有望降低疫苗接种的成本，提高疫苗的可及性。所谓雾化吸入免疫，即采用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒，通过呼吸吸入的方式进入呼吸道和肺部，从而激发黏膜免疫。吸入式疫苗就是通过口腔、鼻腔等黏膜部位给药，刺激鼻腔黏膜和呼吸道黏膜产生免疫反应的疫苗类型。相较注射式疫苗形成的体液免疫、细胞免疫，吸入式疫苗还可形成黏膜免疫，这三重免疫是最理想的状态。新冠病毒的感染部位是人体的呼吸道黏膜系统，如果能够建立起呼吸道黏膜的免疫屏障，对于预防病毒传播感染，将是一种非常有效的防控措施。粒度控制对吸入式疫苗免疫效果至关重要雾化吸入剂要发挥治疗作用，必须有效沉积到鼻腔或者呼吸道和肺部。雾化颗粒粒径是影响肺部沉积性能的主要因素，粒径的大小直接影响吸入颗粒在肺部沉积的位置和分布情况。对于吸入式新冠疫苗，需要控制其雾化形成的雾滴粒径大小，粒度测试是吸入式新冠疫苗研发和质量控制中不可缺少的重要环节。中国药典规定，吸入制剂中原料药物粒度大小通常应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm以下；吸入制剂的雾滴（粒）大小，在生产过程中可以采用合适的显微镜法或光阻、光散射及光衍射法进行测定。其中，激光衍射法具有测量速度快、粒级分级多，准确度和重复性好，且操作简便等优点，是目前应用最广泛的粒度测试方法，是雾化吸入制剂研发和生产过程中进行快速的处方筛选、装置评价和质量控制的理想方法。吸入式新冠疫苗仍采用腺病毒载体的疫苗的生产路线，吸入式腺病毒载体疫苗与年初获得附条件批准上市的注射式腺病毒载体疫苗，在毒种、细胞库、原液生产工艺、制剂生产工艺、制剂配方等均相同。因此，吸入式新冠疫苗一旦获得使用授权，可立即进行大规模生产，助力全球疫情防控。而吸入式疫苗的大规模生产，也将为激光粒度仪生产厂商带来商机，激光粒度仪仪器厂商应抢占先机，乘势而为。吸入式雾化颗粒粒度表征解决方案近日，针对吸入式疫苗雾化颗粒粒度表征，多家激光粒度仪厂商纷纷推出详细解决方案，助力吸入式新冠疫苗研发。欢迎其他相关厂商补充完善。1、马尔文帕纳科马尔文帕纳科 Spraytec 实时高速喷雾粒度仪是专为鼻喷和吸入制剂设计的粒径分析仪。0.1-2000μm的超宽动态测量范围和最高10 kHz 超高采样频率，能够产生 100 微秒时间间隔的粒径大小分布，通过实时记录喷雾粒径随时间变化的过程对雾化和分散的动态过程进行精确分析。Spraytec实时高速喷雾粒度仪2、德国新帕泰克 德国新帕泰克 HELOS & INHALER 激光衍射粒度仪，专门针对干粉吸入剂DPI、定量吸入气雾剂MDI、雾化吸入溶液Nebulizer、柔雾剂Soft mist和喷雾器分析开发的粒径分析仪。能够实现在 0.25 - 1750μm 范围内的粒度测量。采用新帕泰克专业的人工喉管以及泵系统完美连接，确保吸入测试条件符合要求，并且通过适配器可与各种不同的吸入装置适配，广泛应用于气雾剂装置的开发与评估、处方研究的粒度分析等。HELOS & INHALER 气雾激光粒度仪3、麦奇克AEROTRAC II 能应用于不同的领域，包括来自喷嘴的液滴、雾化器、杀虫剂、护肤液、加湿器、喷雾分离器、粉体涂料和不同的粉体。AEROTRAC II 光学系统的优势是具有非常宽的测量空间，并且提供多种类型的测量，提供不同的附件以适合不同客户的应用。Microtrac 喷雾粒度分析仪AEROTRAC II4、济南微纳颗粒济南微纳颗粒仪器股份有限公司研究开发的Winner311XP喷雾激光粒度分析仪能够对雾化液滴、烟雾、油雾等雾滴颗粒的粒度分布进行快速准确的测试分析并给出测试报告。Win311XP喷雾激光粒度仪是以Mie散射为原理，可以对各种小型喷雾装置进行测试，融和了济南微纳多种研发技术，外观小巧，能很好地对小型喷雾粒度进行测试，并实现数据的快速采集，能够可靠地在喷雾过程中实时连续测量雾化液滴的粒度分布，1分钟内即可完成测量，并提供详细的数据报告。能够有效指导生产厂家进行成品检验和科技研发。Winner311XP喷雾激光粒度分析仪更多请查看激光粒度仪专场：https://www.instrument.com.cn/zc/470.html

昨天起，上海启动吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）加强免疫预约登记，即日起启动本次加强免疫。今年9月，新研发的吸入用重组新型冠状病毒疫苗，经国家卫健委提出建议，国家药品监督管理局组织论证同意作为加强针纳入紧急使用，成为全球首个“吸入式”新冠疫苗。据介绍，目前预约的“吸入式”新冠疫苗实施免费接种，仅针对18岁以上人群，且为加强免疫接种，需已完成两剂次灭活疫苗（包括北生、科兴、武生疫苗）或康希诺重组新冠疫苗后满6个月。根据国家有关要求，市民目前仅需接种1剂次同源加强免疫或序贯加强免疫接种。据悉，相关临床研究结果显示，采用吸入用重组新冠病毒剂型与灭活疫苗序贯加强免疫可以显著增强免疫应答。昨天，在金山区朱泾社区卫生服务中心新冠疫苗接种点，首批前来接种“吸入式”新冠疫苗的市民正有序进行预检登记。“我觉得不用打针了，会更快一点，而且感觉上更让人容易接受点。”刚接种完“吸入式”新冠疫苗的市民张先生说道。据介绍，“吸入式”新冠疫苗的接种过程主要包括雾化和吸入两部分。疫苗液通过雾化设备被雾化成细小的颗粒注入雾化杯，受种者需在疫苗液雾化后15秒内完成口含深吸接种，并憋气至少5秒。10月26日，康希诺生物（688185）大涨，A股20%涨停，H股涨20.6%。同一天，根据国务院联防联控机制工作部署，上海市启动吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）加强免疫。加强免疫预约登记已于昨日启动。这款疫苗正是由康希诺生物研发，名为“克威莎雾优”。上海是全国首个开展该疫苗加强免疫预约登记的城市，这也意味着该疫苗正式在国内开放接种。受此消息带动，生物疫苗板块涨超4%，疫苗概念股呈普遍上涨态势。截至收盘，万泰生物（603392.SH）10%涨停，智飞生物（300122.SZ）涨7.99%，康泰生物（300601.SZ）涨11.76%，沃森生物（300142.SZ）涨6.01%。“克威莎雾优”在2021年3月获得国家药监局药物临床试验批件，2022年9月被批准纳入序贯加强免疫紧急使用。康希诺披露的数据显示，最新研究结果表明，采用该种疫苗进行序贯加强，针对奥密克戎变异株的中和抗体水平是灭活疫苗同源加强的14倍，重组蛋白疫苗序贯加强的6倍，保护力至少可以维持6个月。另外，该疫苗通过口腔吸入的方式完成接种，无需针刺。据康希诺生物首席商务官王靖介绍，这一灵感来源是“喝咖啡”。截至10月25日，全国已累计报告接种新冠病毒疫苗34.39亿剂次。根据国务院联防联控机制工作部署，已全程接种灭活疫苗以及肌注式重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）满6个月的18岁及以上人群，均可选择使用吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）开展1剂次加强免疫接种。病毒学家常荣山告诉经济观察网，吸入式疫苗可以成为现有新冠疫苗的重要补充：“新冠疫苗有一个共同的问题，180天以后保护效率大大下降，360天后的保护几乎归零了，这种情况下，重新接种疫苗很有必要。”康希诺公关部工作人员称，公司有计划向相关部门申请将吸入疫苗纳入6-17岁人群的加强程序中，但目前尚未确定时间表。该工作人员同时表示，“克威莎雾优”的给药方式可以激发黏膜免疫反应，在呼吸道黏膜组织提供额外保护：“它可以防止感染，阻断病毒在人与人之间的传播，能够阻断传播，就能够进一步防止病毒的变异。我们希望通过这种方式来结束这次大流行。”常荣山向经济观察网分析，吸入式疫苗的优势是产生中和抗体比较快，问题是保护效力不强，维持时间也不长。“它主要是用于紧急接种，一个城市、一个小区发生疫情后，启动紧急接种可以加快结束疫情。在需要紧急接种时，吸入式疫苗接种较方便，副作用较小，产生保护快，接种方便。”康希诺公关部工作人员向经济观察网透露，目前该疫苗的接种按照国家免费接种政策实施，有望接下来在全国更多城市进行推广和使用，公司会为此做好市场工作。常荣山认为，未来是否在其他城市或者全国启动吸入式疫苗的加强接种，需要看它大规模使用的实际效果如何。此前的临床研究样本量还小，跟真实世界的效果还是会有差距。2022年上半年，康希诺业绩出现较大幅度下滑，营收6.3亿元，净利润1223.8万元，分别同比下降了69.45%和98.69%。康希诺认为，国家相关部门对“克威莎雾优”的采购使用，将对公司业绩产生一定积极影响。常荣山亦表示，这次上海启动吸入式疫苗接种，会对康希诺业绩有一定拉动作用，也给了国内疫苗企业比较大的期望值。

近日，康希诺生物携全球首款吸入式腺病毒载体新冠疫苗克威莎亮相第五届海南国际健康产业博览会，现场为参会者展示了吸入式疫苗便捷高效的接种过程，这也是该款吸入式疫苗在大型场合首次公开亮相。　　据介绍，吸入式新冠疫苗在进行雾化转化过程中耗时仅为10秒钟。在使用之前，将疫苗放入仪器当中，仅需按动按钮，即可在极短时间内完成雾化。疫苗被收集至杯中后，市民只需深呼吸，将杯中的雾化颗粒吸入口腔，并屏息5秒钟，即可顺利完成一次“接种”。整个“接种”操作流程耗时仅20秒。　　据了解，吸入式新冠疫苗与肌肉注射使用了同种疫苗，其制剂配方未改变，仅采用不同的给药方式。雾化吸入免疫采用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒，通过口部吸入的方式进入呼吸道和肺部，从而激发黏膜免疫，而这种免疫是通过肌肉注射所不能带来的。　　全球首款吸入式新冠疫苗由军事医学研究院陈薇院士团队与康希诺生物股份公司合作研发，目前二期临床试验已取得阶段性成果，正在推进紧急使用的申请工作。　　此前，该款吸入式新冠疫苗曾在国际期刊《柳叶刀传染病》上公开发表其I期临床研究成果，在对130 名参与者在第一次接种疫苗后的 7 天内进行随访后发现，130 名参与者中有 62 名报告了至少一件不良事件，其中最常见的系统性不良事件是发烧、头痛和疲劳，但并无严重不良反应发生。　　在进一步的试验中，研究人员对不同途径接种Ad5-nCoV后的IgG抗体(A)和 IgA抗体(B)浓度、以及中和抗体(C)水平进行测量，发现雾化吸入一剂Ad5-nCoV仅需要使用1/5剂肌肉注射用的剂量，且雾化吸入两剂Ad5-nCoV产生的抗体和细胞免疫反应与单剂肌肉注射该疫苗相当。不仅如此，肌肉注射后采用雾化吸入加强免疫可产生高水平中和抗体。让我们共同期待这款吸入式新冠疫苗的II期临床结果以及它的尽快上市!

Winner311XP喷雾粒度仪助力雾化吸入式新冠疫苗研发截至6月16日，全球新冠确诊达到176303596例；死亡病例达到3820026例。现在成百上千万的确诊病例，数十上百万的死亡病例，在一条条的新闻报道前面，都成了冷冰冰的数字。看着它一天天的上涨，就仿佛急救室里，任你如何电击，也没有任何波澜的绿色线条，配着哔哔哔的仪器声，让人近乎窒息。幸运的是，我们生在中国。对于战胜新冠病毒疫情，除了治疗以外就是预防，研制有效的疫苗就是预防形式。6月3日中国工程院院士-陈薇院士提到，其团队正在研究双非疫苗，即非注射、非冷链疫苗。我们都知道现在疫苗都是通过注射，但其实还可以通过别的方式接种的，比如雾化吸入，其实雾化吸入疫苗早已经有过应用，比如流感疫苗就有注射、雾化吸入、鼻喷入等应用。吸入式疫苗是通过口腔、鼻腔等黏膜部位给药，刺激鼻腔黏膜和呼吸道黏膜产生免疫反应的疫苗类型，这种疫苗并非是新冠疫苗，在去年，流感疫苗就已经研发出鼻喷的疫苗剂型，通过鼻腔给药的方式让人体产生对流感病毒的免疫力。 鼻喷器也可以应用新冠疫苗方面 鼻喷疫苗使用的是“黏膜接种”技术。其中鼻喷流感疫苗早在2003年和2012年批准美国和欧盟这些发达国家就以批准使用，在全球范围内，鼻喷疫苗已经使用了数亿剂次，安全性已经得到了验证。下图装置为一种雾化给药装置，该装置由推杆，储液管，阻断器，伞状喷雾器，限位剂量器等零件组装而成。预期用途是将液体药剂转化为雾状粒子，并喷洒在人体表面组织（或器官）表面，使之充分接触，从而使给药效果大化。 鼻喷疫苗的优点 鼻腔给药雾化装置是一体化设计无污染风险；透气阻菌包装，微粒化喷头，药物快速吸收，无针无痛：伞状喷雾，不会对人体造成任何损伤、或刺激。准确给药，病人可自行用药；不需要无菌技术、静脉导管或其他侵入式装置；提高患者的依从性；简单易用、安全和方便；。 鼻喷疫苗产生效果的关键点 鼻喷式疫苗接种或者治疗给药最核心点是要让喷入鼻腔的雾化效果要好，而雾化效果的好坏关键点是：雾滴粒径、喷雾角、喷雾缕等指标。 有效雾化颗粒直径与其沉积部位的关系： 疫苗雾滴粒径大小和分布的重要性 雾化吸入治疗是呼吸系统疾病治疗方法中一种十分有效的治疗方法。雾化治疗一般采用雾化器将药液雾化成微小颗粒，使药物通过呼吸吸入的方式进入呼吸道和肺部，从而达到无痛和迅速有效治疗的目的。雾化的药物液滴的大小直接影响药物的吸收效果。如果液滴大，雾化快，导致患者吸入过多的水蒸气，使呼吸道湿化，呼吸道内原先部分堵塞支气管的干稠分泌物吸收水分后膨胀，加大呼吸道阻力，可能会产生缺氧现象，且会使药液结成水珠挂在内腔壁上，对药物需求量大，造成浪费的现象，并且对于疾病雾化治疗的效果不佳。所以，雾化出来的粒度决定了雾化器的治疗效果和质量。 Winner311XP喷雾粒度仪的作用 济南微纳颗粒仪器股份有限公司研究开发的Winner311XP喷雾激光粒度分析仪能够对雾化液滴、烟雾、油雾等雾滴颗粒的粒度分布进行快速准确的测试分析并给出测试报告。Win311XP喷雾激光粒度仪是以Mie散射为原理，针对国家药典中对吸入型气雾剂、喷雾剂、粉雾剂等粒度要求而研发的台式喷雾激光粒度仪，可以对各种小型喷雾装置进行测试，融和了济南微纳多种研发技术，外观小巧，能很好地对小型喷雾粒度进行测试，并实现数据的快速采集，能够可靠地在喷雾过程中实时连续测量雾化液滴的粒度分布，1分钟内即可完成测量，并提供详细的数据报告。能够有效指导生产厂家进行成品检验和科技研发。 Winner311XP喷雾粒度仪采用了单光束平行光路和双镜头双阵列探测器技术，保证了不同角度散射光的采集。激光器发出的细窄光束，通过扩束镜进行会聚后发散，然后再通过一个准直透镜将出射光变成平行光，当平行光束通过测试区域时，由于雾滴的遮挡，光束向四周散射，由于不同粒度的颗粒的散射角度不同，我们在光路的前方以及上方设计了多个探测器来收集不同角度的散射光，之后探测器将接收到的光信号传输转换为电信号并通过计算机进行计算，得出颗粒的粒度分布。Winner311XP喷雾粒度分析仪使用平行平晶来对平行光进行校准，并使用国家标样来对测试数据进行标定，能够很好地保证测试数据的准确性和重复性。 Winner311XP喷雾粒度仪测试步骤： 1 开启Winner311XP,首次使用时需要验证光路是否为平行光，在测试区域放置一块平晶，观察通过平晶前后面反射后的两个光斑重叠区域是否存在明暗相间条纹，如果是，就证明是光束平行性较好，满足测试要求，否则就需调节光路。 2 联机测试，观察背景是否为稳定、均匀的能谱图，否则需要调节探测器，使其中心小孔位于主光汇聚位置，并保证透过小孔的出射光斑为圆形光斑。光路正常后测试背景，背景测试完毕后进入能谱测试界面。 3 组装某医疗器械公司生产的雾化器，雾化杯里加入药液至刻度线，打开开关，预先雾化1-2分钟，使雾化气流稳定。 4 然后将雾化杯口对准winner311XP的测试区域，握住雾化杯，保持平稳，且保持每次测量时位置不变。当雾滴通过主光束时即开始数据采集，电脑开始显示采集到的能谱图，并在能谱图稳定后保存数据。 测试结果分析 由测试报告得出，该样品（雾化装置）的雾化粒径基本控制在10μm以内：D10值:小于2.587μm的粒径颗粒体积含量占全部颗粒的10%；D50值（中值粒径）:该样品的所有粒径的颗粒中，大于4.135μm的颗粒占50％，小于4.135μm的颗粒也占50％；D90值:小于6.334μm的粒径颗粒体积含量占全部颗粒的90%；平均粒径：该样品雾化后雾滴颗粒的平均粒径是4.320μm； 结论： 雾化液滴的粒度、雾化夹角、雾化缕直接关系到雾化治疗的效果好坏，通过激光粒度测试技术（Winner311XP激光粒度分析仪）能够快速准确测试分析雾滴粒径分布，重现性1%，并详细给出特殊尺寸的雾滴的累积百分数；通过喷雾图像采集分析系统（Winner311- Imaging）能够快速准确的测量雾化夹角，是测试雾化器雾滴粒径分布的一项新技术；能够为雾化器厂商提供准确的数据来检验雾化器的性能。

9 月 18 日下午，陈薇院士团队徐俊杰研究员在杭州举办的中国药学大会上进行了题为「腺病毒载体疫苗的抗疫贡献与中国创新」的报告，在报告中首次披露了「2 针灭活+吸入」临床实验初步结果。　　雾化吸入疫苗是什么原理？　　我们先简单说一点关于雾化吸入疫苗的基础知识。　　康希诺疫苗是腺病毒载体疫苗，用的是 5 型腺病毒载体（Ad5），搭载新冠病毒 S 蛋白的全长基因，这一点是大家比较了解的，国内也有一些朋友已经接种过康希诺疫苗了。　　康希诺疫苗今年 2 月 25 日获批上市，截至今日，已经在国内外接种达数千万剂次。　　下图是全球四个已获批的腺病毒载体新冠疫苗。 同样一种疫苗，可以做成多种不同的接种形式。　　我们今天要讨论的并非大家熟知的肌注式康希诺疫苗，而是雾化吸入式康希诺疫苗。　　很多人听到雾化吸入，第一反应就是——不用打针。　　其实在我个人看来，不用打针倒是雾化吸入疫苗比较次要的一个优势，毕竟现在几种肌注疫苗也并不麻烦，在胳膊上扎一针就完了，而雾化吸入毕竟第一次在国内应用，因此可能要在接种点医生培训上花费更多精力。　　雾化吸入疫苗，最大的优势是在于诱导强大的黏膜免疫。　　虽然传统的疫苗也可以诱导出高水平的 IgG 抗体，但是这些抗体主要在下呼吸道提供保护，在上呼吸道（比如鼻黏膜）提供的保护远不如 lgA 抗体。　　雾化吸入疫苗可诱导黏膜免疫、细胞免疫和体液免疫三重保护，由于接种后疫苗直接进入呼吸道，其诱导的 lgA 分布于鼻腔、咽喉、肺部等位置的黏膜，可以更好地抵御流感、新冠等呼吸道传播病毒的感染。　此外，呼吸道定植 T 细胞也是黏膜免疫的重要组成部分，可以产生细胞因子并主动清除呼吸道被病毒感染的细胞。　　因此，在病毒入侵的第一道防线上预防感染和阻断传播，既是保护自己，也是保护身边的人。　　另外还有很重要的一点，IgA 的产生时间远快于 IgG，在鼻吸入 3 天之后呼吸道黏膜就能快速生成 IgA。　　按照现在主流两针法的灭活疫苗、mRNA 疫苗的研究结果，需要打完第二针 7～14 天，才能形成完全保护。　　这对于需要快速形成免疫保护的地区来说，至关重要。　　黏膜免疫：鼻喷还是吸入？　　在康希诺雾化吸入疫苗正式开始临床试验前，研究人员就在探讨几个问题：黏膜免疫疫苗相对于肌注疫苗有何优势？为了形成黏膜免疫，到底是鼻喷还是吸入好？　　动物实验结果告诉了我们答案。　　在小鼠中，单次免疫后 10 周肺洗液，无论是真病毒中和抗体和假病毒中和抗体水平，黏膜免疫组都高于肌注组。　　虽然两个组在小鼠肺洗液中均检测到了抗 S 蛋白特异性的 IgG 抗体，但抗 S 蛋白特异性的 IgA 抗体仅在黏膜免疫组中检出，也就是说，肌注的上呼吸道可能缺乏足够的 IgA 保护，更容易出现感染。　　而在食蟹猴中，吸入仅使用鼻喷 1/4 的剂量，但在 2 剂免疫后，雾化吸入组产生了约 10 倍于鼻喷组的抗体水平。接种 3 天后肺洗液中检测 IgA 抗体水平，吸入组显著高于鼻喷组。 因此，在人体临床试验上，康希诺选择了雾化吸入的接种方式。　　临床结果：异源序贯接种，安全性和免疫原性良好 　我们再来看看这次的试验结果。　　康希诺这次的临床试验，名为「雾化吸入异源序贯」，一共招募了 420 名志愿者，他们在 3～9 月前已经完成两剂灭活疫苗的接种。　　这 420 名志愿者以 140 人为一组，分别为：　　0.1mL 腺病毒载体疫苗组（低剂量雾化吸入）　　0.2mL 腺病毒载体疫苗组（高剂量雾化吸入）　　0.5mL 灭活疫苗（肌肉注射） 主要区别就是第三针接种的是原有的灭活，还是新的腺病毒载体疫苗。　　根据会上报告的初步结果显示：康希诺雾化吸入疫苗用于异源序贯接种时，安全性和免疫原性良好。　　安全性方面，最常见的不良反应有疲劳、发热和口干等。　　免疫原性方面，以 0.1 或 0.2mL 雾化吸入剂量序贯接种后均可诱导高水平的 S-RBD IgG 抗体和 T 细胞反应。　　在接种后第 21天，无论是哪个剂量的雾化吸入组，其 IgG 水平都远高于第三针打肌注灭活疫苗，两者的 IgG 滴度（4624 & 6175）分别是灭活第三针后（670）的 7～9 倍。在不同变异体的研究当中，雾化吸入序贯可获得针对原型株、Alpha、Beta、Gamma、Delta 株的高效中和抗体。　　研究人员同时检测了接种后的细胞免疫应答，在序贯接种后均可诱导较强的细胞免疫，加强接种用雾化吸入比灭活疫苗更有优势，前者的几个关键的细胞免疫应答（IFN-γ、IL-2、IL-13）比后者高得多。　　实际上，这不完全是雾化吸入的优势，更多是腺病毒载体疫苗本身的优势。　　由于腺病毒载体疫苗更接近自然感染，有胞内过程，因此诱导的细胞免疫会通常比没有胞内过程的灭活疫苗强大很多。　　整体来说，相较于加强接种使用灭活疫苗来说，使用康希诺雾化吸入疫苗进行异源序贯接种更有优势。　　此外，根据研究人员另外一项已经发在medRxiv上的预印本论文，在使用康希诺肌注疫苗进行异源序贯接种时，同样展现出和雾化吸入相似的效果。　　下面是 4 种不同的序贯接种方案最后一针 14 天后的中和抗体水平（活病毒）。　　两针灭活+一针康希诺，197　　两针灭活+一针灭活，34　　一针灭活+一针康希诺，54　　一针灭活+一针科兴，13　　结果表明，接种第二剂灭活疫苗 3～6 个月后，使用腺病毒载体疫苗加强产生的中和水平比使用灭活疫苗高了 6 倍左右。　　总体来说，三针的中和抗体水平优于两针，Th1 反应（检测 IFN-γ）更强，灭活+腺病毒载体的异源接种的这两个指标也优于纯灭活的同源接种。　　写在最后　　截至日前，已有至少 6 个国家和地区采用「异源序贯免疫」作为加强策略，均以 mRNA 疫苗或腺病毒载体疫苗作为加强针，用以加强完成 mRNA、腺病毒或灭活疫苗者。　　从接种形式来说，康希诺的雾化吸入疫苗是目前最接近新冠病毒自然感染的，其在上下呼吸道诱导黏膜免疫是最大优势，这也是其他几种类型疫苗缺乏的。　　不过，作为一种新型技术疫苗，康希诺的雾化吸入疫苗仍然也会遇到一些挑战，比如产能是否可以满足大规模序贯接种的要求，比如这种接种方式是否方便基层普及等等，这些问题随着研究的深入以及工艺的改进，在将来我们会获得更明确的答案。　　随着像 Delta 这样的变异体出现，以及疫苗接种后中和抗体水平随着时间推移而下降，加强接种成了摆在许多国家面前的一个重要问题。　　还是之前说的那句话，无论何种新冠疫苗，最终的考核都是临床试验，尤其是真刀真枪的 III 期临床试验。　　唯有更多的临床研究，才能更好指导疫苗的实际运用。

2021年11月27日，瑞沃德生命科技有限公司成立19周年，与此同时瑞沃德第 一台自研麻醉机的问世也有六余年。吸入式麻醉机作为瑞沃德的经典产品，始终如一坚持高质量的出品，不断倾听实验人员的心声，加大研发投入加速产品升级迭代。1让国内实验室都能用上吸入麻醉以往利用水合氯醛进行注射麻醉，是我国动物实验中所采用的最为普遍的麻醉手段，操作简单成本低，只需要注射器就能完成，但由于注射麻醉剂量不好把控，以及药物水合氯醛本身使用时镇痛效果较差，并且有导致腹膜炎等的副作用，动物往往在麻醉过程中会感觉到痛苦、滞后苏醒，甚至麻醉过深出现死亡的现象，这些不但相悖于动物福利，还极大的影响了实验的正常进行。2009年麻醉学杂志 (Anesthesiology)明确表示将竭力关注动物保护问题，并且不再发表使用水合氯醛进行麻醉或安 乐 死的文章。 图：国内一位科研人员使用水合氯醛麻醉向《Scientific Reports》投稿遭拒吸入式麻醉相较于采用水合氯醛进行麻醉，有着苏醒迅速、安全可控的优点，也符合动物福利体系，所以吸入式麻醉在欧美地区非常普遍，但在前几年，一套海外知名品牌的小动物麻醉机在国内售价高达四五万人民币，这不是一般实验室能够负担的。瑞沃德便意识到：在吸入式麻醉成为必然趋势的当下，瑞沃德要自主研发出高性价比的动物麻醉机，让国内实验室都能用上吸入麻醉。这便是瑞沃德自主研发动物麻醉机的初心，由此，瑞沃德便投入大量人力物力，通过多年的研发和技术攻关，推出了质量过硬、性价比高的动物麻醉机及其配件。 2以客户为本，持续进步2015年，瑞沃德正式推出了R510等一系列麻醉机产品。蒸发器作为麻醉机的核心部件，其质量和输出浓度的稳定性直接关联着麻醉的效果，瑞沃德特采取适合临床应用的蛇形管路设计，来保证蒸发罐的高密闭性、高稳定性，使输出气体浓度不受流量、温度、流速、压力变化的影响，并且对每只蒸发罐的浓度进行精 准测定，全罐质检，助力实验乃至手术的成功进行。同时推出的还有一系列附配件，满足客户多种气源、多种动物、多种场景的工作需求，达成“一站式”选配体验。图：2015年的R510麻醉机，直到2021客户仍在稳定使用2016年，瑞沃德又全新上线了五通道麻醉机R550和气体回收器R546W。五通道麻醉机可同时麻醉五只动物，且诱导麻醉可以根据动物数量对气流量进行独立调节，极大地提高了科研实验的效率；而气体回收器利用负压抽吸原理，取代传统低效的废气吸收装置，抽吸力量大，可同时吸收五个面罩排出的麻醉废气，此外还具备称重报警功能，可随时称量和显示气体过滤罐的重量，提醒用户及时更换，让实验更安全高效。R550多通道麻醉机R546Pro气体回收器“快速充氧”功能不仅可以对麻醉动物施行给氧急救，也可以快速冲洗气路，防止麻药气体逸散造成污染，作为一个附加功能它以往只存在于增强型麻醉机，而在2018年，瑞沃德发布了R500通用型小动物麻醉机，此款麻醉机结构紧凑，含有快速充氧功能，但价格却更低廉，真正的性价比之 王。在2020年，考虑到部分客户实验室空间有限，瑞沃德又对气体回收器R546W做了“瘦身” ，改良为全新的R546Pro… … 六年以来，瑞沃德麻醉机始终以客户实际需求为导向不断进行自我革新，逐渐在国内科研麻醉机市场达到6０％的占有率。3心怀感恩，回馈社会在产品取得了一定成绩的同时，瑞沃德也不忘初心"为生命品质的提升贡献智慧和力量"。公司成立以来，瑞沃德已向多所农业高校捐赠了动物麻醉机，在2020年初疫情席卷全国之时，作为可可西里野生动植物保护协会的副会长单位，瑞沃德的同事们放弃休息时间，通过各个渠道紧急联系全球供应商，努力克服运力困难，将防疫物资送达一线医护人员的手中。同年8月，瑞沃德又携手可可西里野生动植物保护协会和中国环境监察杂志社，向大熊猫国家公园管理局捐赠包含麻醉机在内的价值一百余万元的设备，为大熊猫保护工作尽了一份绵薄之力。疫情期间防疫物资捐赠瑞沃德员工正在给小熊猫做麻醉手术如今，瑞沃德麻醉机产品已覆盖海内外1000余家医院及科研单位（800＋国内，300＋国外），已助力发表文献数量多达340＋，这不仅是对瑞沃德麻醉机产品稳定性可靠性的肯定，更是对多年来持续投入麻醉机产品研发及改进的鼓励。瑞沃德从15年自主研发的麻醉机面世以来，遇上了国家对国产设备支持力度加大的政策利好，随之而来市面上的国产麻醉机品牌也逐年增多，显然，我们迎来了机遇与挑战并存的新风口。未来，瑞沃德将会继续秉承着奋斗精神，继续写好"吸入麻醉"的故事，为动物麻醉保驾护航，为生命科学贡献力量，让我们共同期待麻醉机的下一段故事吧。 关于瑞沃德深圳市瑞沃德生命科技有限公司成立于 2002年，是一家专业服务于生命科学、动物健康以及临床医疗领域的国家高新技术企业。现有在职员工700多人，其中研发人员占比25%左右，每年投入营业额的15%进行研发，已获得近百项国内外发明专利。瑞沃德致力于为生命品质的提升贡献智慧和力量，希望成为生命科学"产学研用"的有力使能平台, 做基础研究的使能者、应用研究的促进者、产业化的推动者、临床诊断与治疗的积极贡献者。通过持续不断研发创新投入，瑞沃德已搭建七大解决方案，涵盖动物手术与造模、动物行为学研究、微循环监测与活体成像、神经信号研究、组织与分子病理、细胞与分子生物研究和动物诊疗领域，可满足不同领域客户的专业化研究设备配置需求。目前产品及服务覆盖海内外 100 多个国家和地区，已助力全球700+医院，1000+科研院所，6000+高等院校，11000+宠物医疗机构取得成功，助力发表SCI文章12000+篇，赢得了数万家客户的信赖和支持。

1. 引言　　通过吸入方式将药物直接输送到人体肺部，已是世界公认的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的最好方法，同时肺部及呼吸道也可作为一个通道，递送的药物通过气道表面进入人体血液系统，然后再进入到身体其他器官，达到全身作用的目的。然而影响药物在肺部及呼吸道沉积的因素有很多，其中气雾的粒度大小分布就是最重要的影响因素之一。目前吸入制剂粒度大小测量最经典的方法还是惯性撞击器法，其利用不同大小的药物颗粒具有不同的动能，从而具有不同的动力学特征而将其分离，不但能够得到雾滴中不同大小的活性成分的绝对含量，而且也是美国药典和欧洲药典评价吸入制剂体外粒度分布推荐使用的方法。但惯性撞击器法本身也存在不足，比如测试比较麻烦，尤其是其洗涤干燥以及色谱分析过程，往往测试一个样品需要较长的时间，这在现代医药研发过程中就显得&lsquo 节奏&rsquo 偏慢，同时随着吸入制剂研究的发展，大家不但对揿次之间的稳定性有更高的要求，而且希望对于每一揿次的吸入或者喷射过程能够获得更多的信息，而在这些方面，惯性撞击器法都略显不足，而激光衍射技术恰恰可以弥补。激光衍射技术是基于不同大小的颗粒其衍射光在空间分布的不同，利用米氏理论反演计算而获得颗粒体系的粒度分布，其本身快速无损的测试方式、对于喷雾细节的展现、以及快速比对的特点，使其在吸入制剂研究和筛选过程中大大提高研究效率，尤其是其本身可以跟惯性撞击器以及USP人工喉联合使用，大大拓展了其应用范围。本文将根据其特点选取一些剂型和领域就激光衍射技术的应用研究跟大家做一些沟通和介绍。　　2. 鼻喷剂　　近年来，通过鼻粘膜给药已被认为是一种药物能被快速高效吸收的给药方式，鼻粘膜细胞上有很多微细绒毛，因此大大增加了药物吸收的有效面积，粘膜细胞下有着丰富的血管和淋巴管，药物通过粘膜吸收后可直接进入体循环，此外，鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道，因此，鼻腔给药系统正日益受到人们的重视，比如，在肽类和蛋白质类药物的剂型研究领域。图1. 马尔文喷雾粒度仪测试鼻喷剂粒度分布　　在众多给药剂型中，喷雾剂是比较常见的剂型，仅通过雾化装置借助压缩空气产生的动力使药液雾化并喷出，由于其不含抛射剂，不使用耐压容器，目前应用越来越广泛。在鼻喷剂研究过程中，对于鼻喷剂粒度分布大小有两个因素影响至关重要，即药物配方和喷射装置，下面我们就通过一些模拟实验来看看激光衍射技术如何来体现这些影响因素。　　首先简单介绍一下激光衍射技术测量鼻喷剂的一个过程。图1为马尔文的喷雾粒度仪，两端竖起的装置分别为激光的发射端和接收端，其可以自由移动以调整空间位置，中间的装置为鼻喷的触发装置，通过该装置我们可以按需求设置不同的触发压力或者触发速度(也有用触发时间的)，同时可以调整喷射角度，这样我们就可以灵活快速地调整测试参数。　　测试完成后，激光粒度仪将会实时给出整个喷射过程的状态。图2为鼻喷剂一个揿次的数据。其中横坐标为时间，纵坐标为粒径大小，几条不同颜色的曲线分别代表D10、D50、D90以及喷射浓度随喷射时间的变化。在整个0.16秒的喷射过程，可以被被分为三个阶段，0-0.02秒为触发阶段，此时颗粒喷出还不稳定，粒度迅速变小，浓度也迅速变低 0.02-0.09秒为稳定阶段，此时粒度分布数据趋于稳定 0.09-0.16秒为消散阶段，此时粒度分布变得极其不稳定，有大量大颗粒出现。激光衍射技术不但可以给出清晰的变化过程，而且可以给出整个测试过程或者每个阶段的平均粒径，图3给出每个阶段的平均粒度分布及粒径数据。图2. 鼻喷剂一个揿次整个过程图3. 鼻喷剂一个揿次三个阶段的分别的粒度分布及累计数据　　从这也可以看出，初始阶段平均粒径在68微米左右，而稳定后粒径变小达到37微米，而消散阶段粒径进一步变大达到45微米左右。而图4则给出了连续4个揿次的喷射数据，这样我们不仅可以看到每个揿次的粒径变化、粒径平均值等，而且还可以方便快捷地看到其不同揿次间的数据变化及稳定性。图4. 鼻喷剂4个揿次的喷射数据　　图5为一款设计为50揿次的喷雾剂配方整个喷射周期内的粒径数据，从该数据可以看出，除第一揿次粒径偏大外，一直到60揿次数据都还是比较稳定，其中41揿次可能是由于操作失败造成喷射粒径明显变大，这样对于鼻喷剂以及罐体设计的喷射周期及稳定性提供了良好的数据基础。图5. 一款设计为50揿次的鼻喷剂整个喷射周期内的粒径数据　　除了看揿次间的稳定性，我们还可以观察不同配方、不同喷射泵以及不同喷射口径对于喷射粒径的影响。图6为同一鼻喷剂配方采用不同的喷射泵条件下的液滴粒径大小。图6. 同一种鼻喷配方在两种不同泵条件下的喷射粒径影响　　从该图可以看出，两种泵随着触发压力增大，液滴粒径都在显著减小，但相比之下，B泵对压力并不敏感，而A泵在压力比较低的时候，随着压力变化粒径会发生巨大变化，这些在泵体设计和选型时必须考虑的问题。图7. 不同浓度的PVP对喷射粒径的影响(A泵)　　当然药物配方对于喷射粒径也会产生较大的影响，在这里我们通过一个模拟实验来观察结果。我们在同样的装置、同样的泵速条件下(40mm/S)，分别采用不同浓度的PVP水溶液来观察雾化效果，PVP浓度分别为0、0.25%、0.5%、1.0%以及1.5%。图7给出了五种配方下的喷雾中值粒径结果，从中可以看到，随着PVP浓度的增加，雾化的粒径逐渐变大，而且雾化稳定期越来越短，当PVP浓度达到1.5%时，基本已经无法找到稳定的雾化状态了。产生这样的原因可能是随着PVP浓度的增加导致雾化液粘度增加，从而导致雾化液滴粒径显著变大，但对于同样趋势的配方，我们更换了喷射泵B，结果见图8。图8. 不同浓度的PVP对喷射粒径的影响(B泵)图9. 孔径更小的喷嘴实验结果(B泵)　　从该图可以看到，虽然随着PVP浓度增加粒度变大的趋势没有变，但喷雾稳定性明显增加，这也说明B泵提供的剪切力完全克服了雾化液粘度增加带来的波动。为了进一步考察影响喷雾粒径的影响因素，在保持图8的实验条件下，我们更换了更细的喷嘴观察雾化效果。图9展示了PVP浓度在0、0.5%和1.0%三种情况下，在更细的喷嘴下的雾化粒径结果，可以发现雾化液粒径分布显著变小，尤其是1.0%PVP浓度下，其雾化液滴中值粒径由200微米降到120微米左右。　　3. Nebulizer喷雾剂　　喷雾剂是指通过压缩空气驱动药液通过喷孔达到分散药物的给药剂型，其无需抛射剂、储罐容器无需加压、一般采取水性配方辅以固定的辅料等，同时对于吸入剂量较高的药物(比如诺华公司300mg妥布霉素)其雾化递送也具有明显的优势，再加上可以采取潮式呼吸的方式，因此目前喷雾剂广泛应用于医院急救室，特别是患哮喘或慢阻肺的儿童和老年患者。喷雾剂也是一个非常强调配方和雾化方式的剂型，换句话说，只有一个好的配方搭配以合适的雾化方式，才能够做出一款好的喷雾剂。当然由于呼吸的模式不同，可能也会对吸入雾滴粒径产生影响，因此我们在研究过程中，就必须三方都要考虑到，即雾化配方、雾化方式以及呼吸模式等。　　图10是马尔文喷雾粒度仪测试喷雾制剂的一个示意图。其中两边是激光的发射和接收端，紧贴中间的是一个吸入式样品池，模拟人的呼吸道，而上面白色的弯管为USP人工喉，而吸入式样品池下面是接泵或者呼吸装置，这样液雾通过上面人工喉进入激光测试区域，然后通过我们的吸入样品池被泵抽走。图10. 马尔文喷雾粒度仪测试液雾示意图　　图11是一个持续液雾雾化的粒径分布结果，图中横坐标为时间，纵坐标为粒径大小，三种颜色的曲线分别为雾滴粒径的D10、D50以及D90，可以看到雾滴的粒径分布在长达10分钟的雾化时间内相对比较稳定。下面我们就将结合一些实验来考察影响雾化粒径的各种因素。我们知道，液雾雾化的方式较多，比如常见的喷射雾化、振动雾化或者超声雾化等，每种雾化都有各自的优缺点，其中喷射雾化就是比较常见的一种方式，其主要原理是通过一定速度的压缩空气携带药液通过狭小喷嘴而雾化，这时候压缩空气的流动速率就对雾化效果产生非常大的影响，图12给出了同一喷嘴在不同空气流速下的雾化粒径结果。图11. 持续的nebulizer雾化粒度测试结果图12. 压缩空气流动速率对雾化粒径的影响　　从图中可以看出，随着空气流速速率增大，雾化液滴的粒径参数D10、D50以及D90都呈下降趋势，当流速达到11L/min时，雾化粒径达到最小，随后空气流速进一步增大，其雾化粒径反而变大，这可能是流速太大导致部分大的液滴越过挡板造成的。　　同时马尔文喷雾粒度仪可以跟呼吸模拟机相连使用，从而对雾化进行更加深入的研究。图13给出了一个雾化系统在正弦呼吸模式下的雾化粒度结果，刚开始随着吸入速率逐渐增大，雾化液滴浓度迅速增加并趋于稳定，而雾化液滴粒径迅速减小然后缓慢增加，而当吸入速率逐渐变小时，雾化液浓度迅速衰减并且雾化液粒径开始显著增加并且很不稳定，这个数据也很好地体现了呼吸过程中发生的变化。图13. 某雾化系统在正弦呼吸模式下的雾化粒度结果图14. 不同呼吸频率下的雾化液滴粒径结果　　当然我们也可以改变呼吸的方式，比如保持相同的配方和管路结构，增加呼吸频率，观察呼吸方式对于雾化粒径的影响(图14)。从图中可以看出，随着呼吸频率的增加，吸入时间也相应减少，同时吸入雾滴的流动速率也跟着增加，液滴粒径显著减小。　　除了呼吸方式，雾液配方对于雾化粒径也会有显著的影响，图15给出了三种不同浓度的PVP溶液的雾化粒径结果。可以看出随着PVP的加入以及浓度的增加，其雾化粒径显著增加，这主要是由于PVP的加入增加了雾化液的粘度造成的。图15. 不同浓度的PVP溶液雾化粒径结果图16. 不同浓度的PVP溶液雾化吸入浓度的结果　　同时图16给出了上述三种雾化液在吸入过程中雾液吸入浓度的变化，从图中可以看出，随着PVP的加入以及浓度增加，吸入浓度明显变小，这也就意味着，要想达到相同的递送剂量，对于粘度较高的雾化液可能需要更长的吸入时间。　　4. DPI干粉吸入剂　　干粉吸入剂(DPI)又称吸入粉雾剂，是在定量吸入气雾剂的基础上，结合粉体输送工艺而发展起来的新剂型。它是将微粉化药物单独或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成雾状进入呼吸道，从而达到局部或者全身给药的目的。干粉吸入剂具有自身显著的特点：比如无需氟利昂抛射剂，不存在大气污染问题 不含酒精、防腐剂等溶媒溶剂，减少对于喉部的刺激，同时也更加易于保存 不受药物溶解度限制，可以携带的剂量较高 固体剂型，尤其适合多肽和蛋白类药物。然而干粉吸入剂虽然不需要考虑溶解悬浮等问题，但由于粉体颗粒之间容易产生团聚，同时活性成分与辅料载体之间包覆或者相互作用因素也必须详细考量，这就对吸入装置有着更高的要求，换句话说，必须是合适的活性成分及载体，控制合适的颗粒大小，并配以合适的吸入装置，才能达到稳定安全的剂量输送。　　为了进一步说明这个问题，我们用了两种不同的药物采取不同的吸入装置观察雾化效果。其中两种粉体药物分别为柳丁氨醇和布地奈德，表1给出了雾化细颗粒所占的比例。表1. 两种粉体在不同的吸入装置下的细颗粒比例　　其中可以看出，同一种物料在不同的吸入装置中分散效果差异非常大，比如布地奈德的细颗粒比例可以从14%变为63%。而如果单从粉体物性角度来说，布地奈德的分子表面能是柳丁氨醇的5倍以上，这意味着分散布地奈德的颗粒要比柳丁氨醇难得多，但我们看到最终结果却恰恰相反，布地奈德粉体分散的细颗粒更多，这也进一步说明粉体吸入分散并不是简单的按照其物理性质的规律进行的，因此如果要进行干粉吸入制剂的研究开发，就必须将粉体配方和吸入装置同时相互考量。　　接下来，我们就通过一个小的实验来看看粉体配方工艺、吸入装置以及吸入速率是如何影响雾化效果的。我们选了三种配方的粉体(见表2)，第一种就是普通微粉化的乳糖粉体，第二种是微粉化的乳糖添加了5%的MgSt，采取实验室普通的混合设备加工，第三种同样是微粉化乳糖添加5%的MgSt，但采用的是高强度的混合设备混合(该技术由Vectura开发)。由于硬脂酸镁本身作为一个两性的物质，可以对微粉化的乳糖形成包覆结构，从而减少乳糖的团聚，但同时混合的方式和效率也将极大地影响乳糖的包裹效率和均匀程度，这也就直接导致粉体输送的复杂性。图17给出了纯的微粉乳糖在不同吸入速率下的粒径分布情况，从图中可以看出随着吸入速率增大，其颗粒粒径明显减小，这说明虽然乳糖本身颗粒是比较小的，但由于细颗粒具有较强的团聚作用，因此随着吸入速率增加，剪切作用力增强，导致颗粒越来越小，但团聚情况依然明显。　　表2. 三种不同配方及加工工艺的粉体图17. 纯微粉化乳糖在不同吸入速率下的粒径分布图18. 普通混合的乳糖+硬脂酸镁粉体在不同吸入速率下的粒径分布图19. 采取高能混合的乳糖+硬脂酸镁粉体在不同吸入速率下的粒径分布　　图18则给出了普通混合的乳糖+硬脂酸镁粉体在不同吸入速率下的粒径大小，相比较纯的乳糖，首先在低吸入速率条件下，其颗粒分散粒径更小，尤其是大颗粒方面显著减小，这说明硬脂酸镁的包裹从一定程度下减小了乳糖团聚，但随着吸入速率增大，其粒度变化不明显，而且团聚依旧非常明显，这说明硬脂酸镁的包裹并不均匀，换句话说其并没有形成单个乳糖颗粒表面的包裹，而是多个乳糖团聚颗粒被包裹，这样这些大的包裹颗粒并不会随着吸入速率增加而分散，因此就造成了在高流速下，其粒径反而要比纯乳糖的要大。但如果改善了加工方式，提高了硬脂酸镁的分散均匀性和包裹效率，实现了单个乳糖颗粒的包裹，则可大大改善其分散粒径。图19则是采取高能混合方式的粉体在不同吸入条件下的粒径结果，从图中可以发现其分散粒径大大减少，基本上都在20微米以下，而且其粒度分布对于吸入速率并不敏感，这些都说明乳糖的包裹效率和均匀性得到了显著提升。　　5. 激光衍射&撞击器连接图20. 激光衍射粒度仪和安德森撞击器相连接　　为了能够使激光衍射的测量条件跟碰撞法的测试条件一致，激光粒度仪还可以跟相关碰撞器相连接。图20是马尔文喷雾粒度仪跟安德森撞击器相连接的示意图，其中吸入制剂通过上面的人工喉进入到吸入样品池中进行粒度检测，然后通过下部的接口进入到撞击器中，由于是在同一通路中，大大提高了测试条件的匹配性，同时激光衍射作为一种无损检测技术，其本身不会对通路中的液滴、雾滴造成任何影响，因而大大扩展了其应用性。　　6. 总结　　现在吸入制剂越来越受到大家的重视，不论是气雾、液雾还是粉雾，不论何种形式，粒度检测毫无疑问都是体外检测中不可或缺的一环。当前医药研发的过程实际上就是跟时间赛跑的一个过程，因此在研发期间如何能够快速对大量配方、喷射装置以及测试条件进行筛选和甄别就显得非常关键。而激光衍射技术恰恰具有快速无损的特性，同时其结果比对性又非常强，能够快速提供大量粒径检测的相关数据，为吸入制剂的研发和生产提供坚实的保障。　　(作者：李雪冰，英国马尔文仪器公司激光衍射产品专家，负责激光衍射及颗粒图像等产品的技术支持。)　　注：文中观点不代表本网立场，仅供读者参考。

2024年7月，中国科学院生态环境中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室刘倩等在基于机器学习辅助单颗粒质谱追踪大气超细颗粒物的体内暴露途径方面取得进展，研究成果以“In Vivo Exposure Pathways of Ambient Magnetite Nanoparticles Revealed by Machine Learning-Aided Single-Particle Mass Spectrometry”为题，在线发表于Nano Letters(DOI: 10.1021/acs.nanolett.4c01937)。　　自然和人为来源的超细颗粒物是PM2.5的主要组分，被人体吸入后可能引发全身性的健康风险。然而，由于缺乏可靠的技术手段，这些超细颗粒物被吸入体内后的暴露途径和归趋仍不清楚，严重阻碍了对其健康危害机制的认识。本研究报道了一种无标记、机器学习辅助的单颗粒电感耦合等离子体质谱(spICP-MS)方法，并利用小鼠模型揭示了大气磁性纳米颗粒(MNPs)从环境来源到体内转运和代谢的全暴露途径。　　图1. 基于机器学习辅助单颗粒质谱追踪大气磁性纳米颗粒的体内暴露途径　　本研究首次定量了超细颗粒物不同代谢途径的贡献。通常认为肝脏是纳米颗粒的主要代谢器官。然而，研究发现MNPs的代谢途径主要是脾脏(84.4%)，其次是肝脏(11.4%)和肾脏(2.6%)。这表明，脾脏可能是体内一个被低估的超细颗粒物的代谢途径。　　研究发现，吸入的超细颗粒物在不同器官间的转运改变了它们的粒径分布。通过机器学习可以预测不同来源的MNPs在体内暴露过程中关键节点(例如靶器官、生物屏障、循环系统等)的粒径分布，进一步揭示超细颗粒物在外暴露和内暴露之间的关联，阐明环境来源对其体内暴露途径的影响。　　此外，该研究也为纳米毒理学研究和细颗粒健康效应研究提供了一种有力的研究工具。　　该文的通讯作者为刘倩研究员，第一作者为博士生张伟灿。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中科院稳定支持基础研究领域青年团队、腾讯基金会等支持。　　相关论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c01937

康希诺生物方面向记者回应称，“目前没有更多信息公布，以官方信息为准。”不过，截至发稿，健康西城上述预约入口已经关闭。早些时候，北京西城可预约接种吸入用新冠疫苗了通过“健康西城”微信公众号中的“健康服务”，进入“健康西城”小程序，可以预约接种吸入式新冠疫苗。11月10日，记者发现，点击进入“健康西城”小程序后，选择“健康西城•疫苗接种 吸入用新冠疫苗预约”，就可以预约接种吸入用新冠疫苗。按照预约事项说明，接种时间为每周三上午9:00-10:00；每半小时一个时段，每个时间段接种3人，上午总共接种12人。接种地点为广外街道新冠肺炎疫苗现场接种点(红莲北里10号楼)。完成预约后，请携带身份证原件前往接种现场。如何接种克威莎雾优疫苗在吸入前，请先练习几次，然后开始正式接种。第一步，受试者先深呼一口气(不可对着雾化杯呼气)；第二步，口含雾化杯吸嘴，深吸至杯中无雾；第三步，憋气5秒以上(最少5秒)，然后正常呼吸，接种结束。11月10日，针对北京开启吸入用新冠疫苗预约接种等情况，康希诺生物方面向记者回应称，“目前没有更多信息公布，以官方信息为准。”

由中国医药包装协会主办，中国药学会制药工程专业委员会、呼吸疾病国家重点实验室作为合作方共同举办的2020“姑苏对话”活动于2020年9月9日-11日在苏州独墅湖世尊酒店如期举行。北京慧荣和科技有限公司作为2020“姑苏对话”吸入制剂论坛的赞助商，对于吸入制剂论坛提供大力支持。　　 2020“姑苏对话”吸入制剂论坛是吸入制剂领域专业的研讨盛会，此次论坛主要议题包括主题一：我国呼吸系统疾病临床现状及吸入制剂的发展趋势；主题二：吸入制剂体内外一致性评价的策略与挑战；主题三：吸入制剂的临床研究关键技术级案例分析。 此次论坛，各位专家学者就以上主题进行了广泛的讲解分析与沟通交流。中国药学会制药工程专业委员会名誉主任委员俞雄主持会议 中国药学会制药工程专业委员会主任委员、呼吸疾病国家重点实验室教授、药典委员金方：药政新法下中国吸入制剂行业的机遇与挑战 武汉工程大学教授、湖北省“百人”专家刘波：使用机制化模型进行体内外相关性研究——吸入制剂的生物豁免之路探索 四川普悦特药业有限公司董事长侯曙光：吸入仿制药：路在何方？慧荣和公司总经理郑劲林、研发部主管温占波和研发部工程师王欢参加本次大会，公司展出NGI、ACI与呼吸模拟器等相关产品，引来了相关药企、药物研发中心等多家单位、多位老师的参观与咨询，并就此进行了深入的交流，取得了非常积极有效的成果。公司一直以“打造世界一流吸入毒理设备”为愿景，积极与世界各地的科研机构和客户合作，助力气溶胶科学的发展，致力于人体吸入健康相关产品的研发，并积极倡导相关检测标准的提升。慧荣和致力于生产国际一流吸入领域相关仪器。包括小动物口鼻吸入暴露系统、大动物口鼻吸入暴露系统、全自动AMES实验仪、液体气溶胶发生器、粉尘气溶胶发生器、NGI与呼吸模拟器等多款仪器。我们期待与您携手共进，共同为人类更美好的气溶胶环境而努力！

河南一些地方“瘦肉精”事件曝光后，河南省委省政府高度重视，在沁阳市，孟州市，温县，获嘉县四地展开拉网式排查，并对济源市当地的“双汇”冷鲜肉进行抽检，首次通报数据显示，“双汇”品牌部分冷鲜肉“瘦肉精”抽检呈阳性。　　“对大部分肉制品来说，肥肉都是负累。”20日，一位从事肉类制品业务的联系人分析。这位联系人说，事件暴露出食品安全漏洞。首先，肉制品的产业链内部缺乏有效的自我监督机制。市民消费习惯是不喜欢肥肉，所以瘦肉率高对养殖方还是收购方都是好买卖。　　据介绍，“瘦肉精”是一类药物的总称，这类药物实际上既不是兽药，也不是饲料添加剂，而是肾上腺类神经兴奋剂。主要有莱克多巴胺、盐酸克仑特罗等、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、西巴特罗、盐酸多巴胺等7种。　　该联系人指出虽然早在2002年国家监管部门就发布公告，明令禁止在饲料和动物饮用水中添加盐酸克仑特罗和莱克多巴胺等7种“瘦肉精”，但是在实际的操作中只检测盐酸克仑特罗，莱克多巴胺等没有纳入常规的检测。　　一位权威消息人士证实，各地都会检测盐酸克仑特罗，但莱克多巴胺只有个别地方有检测，因为其检测成本高。“但在不法养殖户中，使用这两种瘦肉精的比例是差不多的。”　　另外，记者20日从河南省济源市畜牧局获悉，此前济源双汇食品公司发现的19头“瘦肉精”疑似阳性生猪，目前17头已经得到确认，剩余2头排除。　　截至目前，济源双汇食品有限公司仍处于停产整顿阶段。自17日宣布召回市场流通产品起，公司已召回肉制品2000多吨、冷鲜肉70多吨。

-大鼠气管狭窄对能量代谢和呼吸的影响-关键词：塔望科技，动物能量代谢监测系统，全身体积描记系统，阻塞性睡眠呼吸暂停，气道阻塞，导致内分泌类疾病，肥胖症，糖尿病，代谢类疾病，大小鼠能量代谢监测系统...论文摘要阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)病人，经过治疗后，代谢生理健康还是不能恢复。在成功移除大鼠气管阻塞物（OR）后，维持呼吸稳态的同时，伴随有体温调节和能量代谢的异常。本研究比较了气道阻塞（AO）和轻度气道阻塞（mAO）移除后的呼吸稳态与能量代谢。结果显示，移除气管堵塞物后大鼠进食量永久性增加。同时，血清胃饥饿素、下丘脑促生长素受体1a（GHSR1a)）和磷酸化Akt比率升高。 其中PI3K/Akt 通路与正常代谢密切相关，该通路异常会导致过度肥胖、胰岛素耐受和II型糖尿病。研究表明，为达到代谢健康状态，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者需要终生注重饮食和内分泌健康。实验计划实验结果图A和B气管直径，对照组C：1.81±0.1mm，气道阻塞组AO：1.04±0.1mm，轻度气道阻塞组mAO：1.19±0.12mm，阻塞物移除组OR：1.87±0.11mm图C气道阻力，AO和mAO组气道阻力分别增加71%和35%。图D呼吸频率。图E潮气量。图F分钟通气量，在室内空气呼吸，AO和mAO组分钟通气量分别增加294%和64%，而OR组与对照组没有明显差别。图G二氧化碳敏感性，AO和mAO组二氧化碳敏感性分别增加59%和25.5%，而OR组与对照组没有明显差别。图A，相对对照组，AO、mAO和OR组的进食量分别增加50.9%、20%和10.7%图B，AO和mAO组白天和黑夜进食量均增加，OR只是在黑夜进食量增加。图C图D图E图F，只有AO组每次进食量增加，进食次数差异均不明显。进食量增加主要是由于每次进食时间延长，再加上夜间“微进餐”（micro meals）图G和图H，AO、mAO和OR组的血清胃饥饿素和GHSR-1a明显增加图I：AO、mAO和OR组的p-AKT/AKT比率分别上升25%、16%和15%图A和D，AO组和mAO组的能量消耗分别增加26.5%和10.2%。图B和C，能量消耗增加与氧气消耗量和二氧化碳产生量增加有关。图E图F和图G，AO组的活动量和体温明显降低。参考文献Yael Segev , Haiat Nujedat1, EdenArazi , Mohammad H.Assadi & ArielTarasiuk.”Changes in energy metabolism and respiration in diferent tracheal narrowing in rats” [J].Scientifc Reports. (2021) 11:19166塔望科技提供的相关仪器方案 大鼠全身体积描记系统可对清醒自由活动动物呼吸参数进行测量，如呼吸频率，潮气量，气道高反应性测试（Airway hyperresponsiveness，AHR）等。测试过程中，动物可以处于清醒自由状态，避免了创伤性气管切开及麻醉的影响，使实验过程更加简便，用于呼吸系统模型动物对药物等反应性研究，呼吸性药物的药理和毒理学研究，特别适合于大批量动物快速初筛试验，适合长期跟踪研究和重复性筛查。动物能量代谢监测系统主要用于实时监测和记录小动物代谢运动相关指标，定性定量测量分析动物行为活动及其与呼吸代谢的相互关系，广泛应用于营养、肥胖、糖尿病、心血管等代谢相关性疾病研究。可选择参数包括能量消耗，食物和水分摄取，取食和饮水模式，空间位置，总的活动量和转轮次数，体重，心率，体温及自动化的行为分析等，所有数据都可同步化储存到计算机内小动物麻醉机吸入式动物气体麻醉机，将挥发性麻醉剂或具有麻醉性的气体，途经动物的呼吸道进入体内产生麻醉效果。其麻醉起效快并且复苏快、深度易控制、动物的发病和死亡率低、已被全球科研工作者和宠物临床医师广泛认可和应用。END

中国科学院生态环境中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室刘倩等在人眼表面黑碳颗粒物的检测及暴露风险方面取得进展，相关成果近日以“Detection of ambient black carbon in conjunctival sac washed fluid reveals ocular exposure risks of particulate pollution”为题，在线发表于Environmental Science & Technology Letters(DOI: 10.1021/acs.estlett.3c00388)。　　大气细颗粒物影响人体健康的研究多集中于呼吸暴露途径。而眼睛作为长时间与空气直接接触的器官，其在环境暴露下的健康风险往往被忽视。研究人员选择黑碳颗粒物作为大气细颗粒物的代表性毒性组分，首次报道了非职业暴露人群眼表环境中黑碳颗粒物的直接检测和定量结果。(浓度范围为0.31 - 5.1 μg/mL，平均值0.95 μg/mL)。　　图1 眼表环境中黑碳颗粒物的识别与检测流程　　研究还揭示了一些日常暴露途径(如吸烟、通勤方式、生活区域等)对黑碳颗粒物在眼表沉积的影响。此外，结合临床检查结果，揭示了眼表环境中黑碳颗粒物的赋存与眼科指标及眼科疾病的关系，发现黑碳的赋存与干眼症发病显著相关。这表明黑碳颗粒物可以作为眼表的潜在暴露标志物，并用于提示和评价眼健康风险。　　图2 黑碳未检出组与黑碳检出组的眼科指标比较　　该工作由生态环境中心和北京协和医院合作完成，论文的第一作者为中心博士生刘琳，通讯作者为刘倩研究员和北京协和医院龙琴主任医师。该研究得到了国家基金委“大气细颗粒物的毒理与健康效应”重大研究计划、“大气霾化学”基础科学中心等项目的支持。　　相关论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.estlett.3c00388

喷甲醛保鲜　　近日，山东省青州市一些地方被传出部分蔬菜商贩使用甲醛溶液喷洒白菜进行保鲜的现象。记者实地调查发现，这一做法在部分春白菜的长途运输中确实存在。一些菜商反映，喷甲醛给大白菜保鲜的方法已沿用三四年。业内人士建议，政府部门应尽快完善甲醛使用监管体系，严厉打击滥用保鲜剂行为。据新华社电　　喷甲醛保鲜　　山东青州是春季白菜的产地之一。在青州市东夏镇大袁庄村，春白菜被当作重要经济作物。村民尹立华今年种了2亩多春白菜，能收3万多斤。他告诉记者，今年行情很好，每公斤大白菜可以卖到1.4元，而去年同期只有0.1元左右。　　在尹立华家的白菜棚旁边，停靠着许多收菜车辆。他说：“前几年这里白菜少，就运往济南、寿光这些近的地方。这两年外地过来买白菜的商贩才多起来，北京、内蒙古、河南、河北的都有。”　　春夏之交，青州当地气温升至近30摄氏度，给蔬菜长途运输带来困难。一些菜农告诉记者，单棵白菜通风顺畅时放10天没问题，但堆到一起容易发热，腐烂速度也更快，两三天就会烂掉。　　为保鲜，近年来一些商贩开始给大白菜喷甲醛溶液。记者采访时，当地派出所正好查到黑龙江商贩赵明利使用甲醛溶液喷洒大白菜。　　“为什么要给白菜喷甲醛溶液?”记者问。　　“我这车菜运到廊坊要10个小时。如果不喷，白菜就会红根。运过去之后，卖菜还要时间。当天卖不掉的话，第二天就会烂很多，损耗就大了。”赵明利说。廊坊那边的菜贩子也要求用甲醛保鲜，“喷过甲醛的白菜根部白净，菜贩喜欢收。”　　[名词解释]　　甲醛　　甲醛是无色、具有强烈气味的刺激性气体，其水溶液称福尔马林。吸入高浓度甲醛后，会出现呼吸道的严重刺激和水肿、眼刺痛、头痛，也可发生支气管哮喘。孕妇长期吸入可能导致新生婴儿畸形，甚至死亡。男子长期吸入可导致男子精子畸形，严重的可导致白血病。　　“用了三四年”　　一些蔬菜经纪人和商贩称，冬季气温低，因此冬白菜不需要用甲醛溶液保鲜，只有春夏之交上市的春白菜才会使用。这一保鲜方式三四年前就已出现，青州以外的地方也在使用。　　记者从东夏镇派出所了解到，目前已查到多名使用甲醛溶液为春白菜保鲜的车主。据他们交代，喷过甲醛的春白菜被运往山西、河北、北京、内蒙古等全国多个省份。　　“你这个方法是从哪学来的?”记者问赵明利。　　“周边的人都这么干，得有三四年了吧，我是从去年才这么保鲜的。”赵明利说，他认识的商贩从山东、河北等多地收购春白菜，大多用甲醛保鲜，“我在河北张北县收白菜时，也是这么喷的。”　　“甲醛溶液从哪可以买到?”记者问。　　“我是从廊坊一家化工用品商店买的，就在路边，很好买。一大壶(约2.5升)才7元钱，他们都给兑好了水。”他说，一车10吨白菜用半壶就够了。　　记者在东夏镇派出所看到，查没到的甲醛溶液大多以小塑料壶、矿泉水瓶、浇花水壶等容器储存。　　当地一些菜农和经纪人告诉记者，只有长途运输的春白菜才可能会喷洒甲醛，其他蔬菜品种目前还没发现或听说用甲醛来保鲜的。　　技术规范不明确　　记者在青州市东夏镇主要蔬菜集散地采访时见到，电线杆上、告示栏里已张贴大量宣传纸，上面写着“违规过量使用甲醛将对人体健康造成危害”“在蔬菜市场、交通要道对外来流动运输车辆进行全面检查”等内容，以告知菜商不能使用甲醛保鲜。　　据东夏镇政府介绍，事情发生后，当地政府部门已进行检查。青州市农业局副局长刘胜田说，当地政府部门发现商贩用甲醛保鲜白菜的行为后都进行了制止，要求他们进行无害化处理，并引导他们以恒温车或是冰块降温的方式来保鲜。但是，对大白菜喷洒甲醛的行为进行认定和处罚的依据目前并不明确。　　据了解，目前《农产品质量安全法》中没有明确提出可使用的保鲜剂、添加剂范围和剂量，只是提出“应当符合国家有关强制性的技术规范”。然而，相关的强制性技术规范并不十分明确。甲醛溶液最初是在水产品中发现的，现在春白菜、蘑菇等蔬菜中也出现类似现象。　　山东省疾控中心食品营养所所长赵金山认为，甲醛本身不是食品原料和食品添加剂，不仅不能用于食品中，也应明确不能用于初级农产品中。政府部门应尽快评估白菜等农产品运输过程中使用甲醛的危害性，并健全法规加以规范。　　专家建议，买到白菜后，扒掉外面的一层叶片，再用清水洗几遍，时间允许的情况下，最好用水浸泡一段时间，以防万一。

一场食品安全风波，引来两大检测结构"打架"。最近发生的农夫山泉"砒霜门"引人深思，为什么两家同样权威的检测机构会出具两份结果截然相反的检测报告?"砒霜门"迷雾背后，消费者究竟该相信谁?　　前不久，海南海口市工商局发布消费警示，国内饮品行业知名企业农夫山泉生产的两个批次饮料总砷含量超标，砷的氧化物是人们常说的砒霜，农夫山泉迅速卷入"砒霜门"事件。11月30日，海南出入境检验检疫局检验检疫技术中心有关负责人表示，海口市工商局送检样品总砷含量超标的检测符合程序，并表示"对送检样品检测结果负责"。同日下午，农夫山泉在杭州召开新闻发布会，出示了国家食品质量监督检验中心的检测报告，同一批次的这两款饮料总砷含量是合格的。海口市工商局负责人随即表示，对农夫山泉的检测结果不予评价，他们最终会用抽检产品备份复检结果澄清事实。　　两份同属权威的检测报告互相"打架"，企业与政府有关部门也较上了劲。但是对消费者来说，在扑溯迷离的农夫山泉"砒霜门"事件中究竟该相信谁?食品安全检测究竟哪个部门说了算?撇开农夫山泉和工商、检疫部门的纷争，"砒霜门"事件暴露了当前食品安全检测存在多部门检测的乱象!一个部门一种说法，让消费者和企业都无所适从。　　浙江三门县最近对该县的食品安全检测机构进行了排查，发现这个县的农、林、渔业、粮贸、质检、工商、卫生、食品药品等多个部门居然都设置了食品安全检测机构，这些部门购买的检测设备也雷同，重复建设造成了政府财力的极大浪费，有限的财政资金不能花在提升检测水平的刀刃上。一个县都如此，何况一个市、一个省!　　多部门检测乱象出现的主要原因是部门利益。各类食品安全检验检测机构大部分从属于一个行政部门，主要为部门执法提供技术保障，这会导致各个检测机构之间相互交流不多，工作协调不够，监测数据不能共享，不同部门在同一媒体上发布的同一企业的产品质量结果完全不同的事例，就会屡屡发生，消费者对食品是否安全也就无从辨别。　　食品安全事关民生，有关部门在监管食品安全过程中，要多从消费者的角度来考虑问题，要想消费者所想，急消费者所急。对于农夫山泉"砒霜门"事件，我们期待通过这个事件，尽快治一治食品安全检测乱象!

喷雾干燥技术制备裸 siRNA 干粉吸入剂自从 RNA 干扰（RNAi）在 20 多年前被发现以来，利用这种基因沉默机制来治疗疾病引起了科学家的关注。小干扰 RNA(siRNA) 是一类双链 RNA 分子，长度为 20-25 个碱基对，类似于 miRNA，并且在 RNAi 途径内操作。它干扰了表达与互补的核苷酸序列的特定基因的转录后降解的 mRNA，从而防止翻译。因此它们可以被设计成沉默任何特定蛋白质的表达，通过 RNA 干扰沉默基因治疗各种呼吸系统疾病，这已在动物和临床研究中得到了广泛的研究。siRNA 是一种亲水性、带负电荷的大分子，不能穿透生物膜，需要一个递送载体来促进细胞摄取，以便 siRNA 在细胞中发挥其基因沉默作用。在许多体内研究中，siRNA 与递送载体结合，并通过静脉给药，递送载体可保护 siRNA 免受核酸酶降解和血清蛋白结合。对于呼吸系统的局部效应，吸入是一种有利的给药途径。在酶活性最低的作用位点可以实现高药物浓度，其非侵入性提高了患者的依从性并降低了总治疗成本。肺部给药带来的另一个吸引点是，可能不需要专门的给药载体，而且裸 siRNA 可获得令人满意的基因沉默效果，这一点已在一些研究中得到证实。但关于 siRNA 的研究中，使用液体气溶胶的研究相对较多，干粉可吸入制剂研究较为有限，本篇文献中科学家重点研究了将裸 siRNA 以及和不同分散载体如甘露醇和L-亮氨酸通过喷雾干燥进行制剂来考察 siRNA 制备干粉可吸入制剂的可能性。 1实验材料和方法表1 显示采用超纯水溶解制备甘露醇、L-亮氨酸、 HSDNA 和 siRNA 水溶液，所有溶液的总溶质浓度均为 1.5% w/v。仪器参数：BUCHI Mini Spray Dryer B-290 & B-296 形成闭环模式加热温度80℃，吸气率为90%（干燥气流约35m3/h），进料速率 1.4ml/min,雾化气体流量 742L/h。双流体喷嘴，喷冒孔径 1.5mm。料液进行雾化干燥，得到的干燥粉末通过旋风分离器收集到玻璃小瓶中，粉末样品收集后室温下保存在带硅胶的干燥器中。将各粉体通过凝胶阻滞试验、粒度检测、SEM、XPS、PXRD 和 HPLC 等方式进行物理化学表征。▲ BUCHI 喷雾干燥仪 B-290 & 296 2结果表2 通过激光衍射测量粉末的粒度，2% siRNA 的体积直径较大，范围为 2.6-8.0um，可见随着配方中 L-亮氨酸含量的增加，粉末的粒径减小。▲ BUCHI Mini Spray Dry B-290 & 296图1 采用凝胶阻滞试验检测喷雾干燥后 siRNA 的结构完整性。所有三种粉体中的 siRNA 均保持完整，喷雾干燥后未观察到降解。图2 采用 HPLC 色谱检测结果与凝胶阻滞测定结果一致，从喷雾干燥后造粒粉体中获得的 siRNA 光谱和喷雾干燥前的相应料液中获得的光谱几乎相同（峰重叠）。图3 通过 SEM 观察粉体形态，无亮氨酸粉末显示相对光滑的表面球形，随着亮氨酸的增加，颗粒表面变粗糙，球形变差。当含有甘露醇和L-亮氨酸等质量制剂时，颗粒坍缩，失去球形。 3结论在这项研究中，香港大学和悉尼大学的科学家首次使用喷雾干燥技术将 siRNA 的裸形式配制成可吸入的干粉。研究了 siRNA 与甘露醇和 L-亮氨酸共混合后进行喷雾干燥造粒，过去没有 siRNA 载量 ＞2% w/w 的吸入型 siRNA 粉剂（含递送载体）的报道。同时 siRNA 经喷雾干燥后，即使没有通常用于络合或封装保护的 siRNA 的递送载体，也能成功保持其完整性；siRNA 粉末呈结晶状，残余水分低，这是稳定配方的关键特征，但含水量都在 5%以下，说明喷雾干燥具有良好的工艺可行性。最后掺入 L-亮氨酸富集在颗粒表面，显著促进了粉末的分散性，改善了 siRNA 粉末的雾化效果。并通过X射线光电子能谱检测，结果表明，L-亮氨酸在颗粒表面富集，作为分散增强剂，能够有效促进粉末的分散。再检测的不同 siRNA 配方中，含 50% w/w L-亮氨酸的 siRNA 表现出最佳的空气动力学性能，其高发射分数（EF）约为 80%，适度的细颗粒分数（FPF）约为 45%，对于干粉吸入剂具有很好实际参考意义。更重要的是，通过凝胶阻滞试验和 HPLC 评估，成功地保留了 siRNA 的完整性，确保了药物的活性！使用瑞士步琦喷雾干燥技术，可以轻松获得 1-5um 粒径的粉末颗粒，同时瑞士步琦提供低温条件下温和干燥生物制剂样品的多种解决方案，全新喷雾干燥仪 S-300 具有样品温度多重监控和保护工艺设计，保护您的珍贵样品，如需咨询相关内容更多干燥产品信息，请联系我们！ 4文献来源Inhaled powder formulation of naked siRNA using spray drying technology with L-leucine as dispersion enhancer

利用喷雾干燥实现 mRNA-LNP 的气管内递送喷干应用”1介绍mRNA 疫苗是指将含有编码抗原蛋白的 mRNA 导入人体，直接进行翻译，形成相应的抗原蛋白，从而诱导机体产生特异性免疫应答，达到预防免疫的作用（图1）。mRNA 疫苗的优势主要有：研发周期短、抗原选择范围广，任何可成蛋白的抗原序列均可被选择mRNA 疫苗的半衰期与免疫原性可通过修饰和递送系统来人工调节，由于不进入细胞核，无感染或插入突变的风险，安全性更高多种修饰后的 mRNA 更稳定，在细胞质中被高效摄取和表达；mRNA 疫苗具备自我佐剂特点，因此表现更强的免疫原性，有效性更高可通过体外转录技术快速、廉价地大规模生产 RNA 疫苗，在掌了病毒基因序列后即可在 40 天内完成疫苗样品的生产制备 ▲ 图1. mRNA 疫苗通过转染抗原呈递细胞引起免疫注射的 mRNA 疫苗被抗原呈递细胞内吞。mRNA 脱离核内体进入细胞质后，被核糖体翻译成蛋白质。翻译的抗原蛋白可以通过几种方式刺激免疫系统。细胞内抗原被蛋白酶体复合物分解成更小的片段，片段通过主要组织相容性复合体(MHC) I类蛋白在细胞表面展示给细胞毒性T细胞。活化的细胞毒性T细胞通过分泌细胞溶解分子，如穿孔素和颗粒酶，杀死被感染的细胞。此外，分泌的抗原可以被细胞摄取，在核内体内降解，并通过 MHC II 类蛋白在细胞表面呈递给辅助性T细胞。辅助性T细胞通过刺激 B 细胞产生中和抗体，并通过炎症因子激活吞噬细胞，如巨噬细胞，促进循环病原体的清除。BCR：B 细胞受体；ER：内质网；TCR：T 细胞受体。随着 COVID-19 的全球大流行，mRNA 疫苗已经作为一种新兴的疫苗技术进入市场，LNPs 是目前 mRNA 递送时克服体内给药时的许多胞外和胞内屏障的首选载体。然而大多数 LNP mRNA 疫苗需要严格控制的冷链基础设施。喷雾干燥是一种快速、可扩展且连续的过程，可生产室温稳定且适合吸入的细粉，并可以通过喷雾干燥工艺参数来控制粉末的物理性质。但喷雾干燥过程中，LNP 也要承受剪切应力、液体界面膨胀和收集过程中热脱水引起的应力。以下分享阿斯利康应用 BUCHI 小型喷雾干燥仪 B-290 实现脂质纳米颗粒实现对 mRNA 的气管内递送。小型喷雾干燥仪 B-290 ▲ 小型喷雾干燥仪 B-290干燥参数_入口温度90℃出口温度54℃抽气机效率100%雾化气流1850 L/h进料速率2mL/min2方法该团队首先关注了磷脂和缓冲液对 LNP 本身温度敏感性的影响。由于 DSPC 的相变温度(Tm)为 55℃，接近喷雾干燥器的出口温度，而 DOPE 是一种不饱和磷脂，Tm 为 -16℃，可改善LNP的温度敏感性，并有研究发现 DOPE 替代 DSPC 可以提高 mRNA 递送效率[1]。LNP 中可电离脂质的 pKa=7，因此 pH 值的大幅变化可能会导致颗粒结构和稳定性的变化，该团队测试了广泛使用的 PBS 和 20 mM Tris 缓冲液的影响。该团队将四种不同的 LNP 配方（DSPC PBS；DSPC Tris；DOPE PBS；DOPE Tris）在不同温度范围孵育以模拟LNP配方和喷雾干燥过程的温度跨度。发现 DOPE Tris 组在高达 75℃ 的温度下仍保持稳定，并且在 80℃ 时仅损失约 20% 的 RNA。在喷雾干燥的温度条件下更稳定不等于能更好地承受喷雾干燥过程，因此该团队还验证了 DOPE Tris LNP 能更好地承受喷雾干燥过程。DOPE Tris 组在喷雾干燥和复溶 306Oi10 和 MC3 LNP 时均增强了颗粒稳定性。 Tris 缓冲液在喷雾干燥方面优于PBS，虽然两种缓冲液的 pH 值都会随着温度的升高而降低，但 Tris 的变化率比 PBS 快 10 倍，这意味着Tris缓冲液从 25°C 升至 37°C 时 pH 将减少 0.3 个单位，而 PBS 仅减少 0.025 个单位，pH 值的降低可能会确保RNA仍被封装在LNP中。作者还发现优化的LNP配方(DOPE Tris)显著提高了评估了 LNP 在肝细胞癌细胞系 HepG2 和肺支气管细胞系 16HBE 中的摄取，与 4°C 下储存的液体 LNP 制剂相比，通过喷雾干燥处理并在室温下储存的 LNP 具有更好的稳定性、更高的颗粒封装效率以及更显著的蛋白质表达（图2）。 ▲ 图2. 通过修改配方，以 DOPE 代替 DSPC、Tris 缓冲液代替 PBS，可以提高喷雾干燥后 LNP 的稳定性(A) 使用 DSPC 和 PBS 生产的 LNP 制剂对温度升高敏感(B) 当 DSPC 替换为 DOPE、PBS 替换为 Tris 时，喷雾干燥和重新分散后LNP颗粒的稳定性显著提高。(C) LNP 制剂在喷雾干燥(SD)后稳定性提高,导致 mRNA 对 HepG2 和 16HBE 细胞具有良好转染效率。比例尺=100μm。**P0.01、***P0.001、****P 0.0001、n.s=不显著。该团队发现，当喷雾干燥 LNP 制剂时，在干燥塔内可观察到均匀的薄膜，在旋风分离器中可观察到薄膜沉积物，这是因为在无赋形剂的情况下，喷雾干燥 LNP 制剂中每种成分的固化机制将根据其扩散速率和溶解度而有所不同，引起各组分分离。因此该团队优化了 LNP、海藻糖、三亮氨酸的比例[2]。发现 LNP 与三亮氨酸的比例为 1:4 至 1:5 时，可以减少旋风分离器中的粉末损失，并进一步提高复溶后的 mRNA 封装效率，将 LNP 负载从 1.5% 增加到 5%。喷雾干燥后，通过 SEM 分析粉末粒径和表面结构，通过 CryoTEM 分析复溶的颗粒。发现喷雾干燥后复溶的 LNP 样品为尺寸范围变化更大的致密小囊泡（图3）。 ▲ 图3. 喷雾干燥配方的优化(A) 粉末配方中三亮氨酸(LLL):LNP 比例的优化可将旋风分离器中的损失降至最低，并随着重构后 RNA 封装效率 (%EE) 的增加而实现产量最大化。(B) 喷雾干燥产生 LNP 的扫描电镜照片。当三亮氨酸(LLL)的浓度从 3% 增加到 15% 时，颗粒的形态逐渐从光滑的表面变成高度波纹状的表面。(C) 新制 LNP 和喷雾干燥 LNP 代表性冷冻透射电子显微镜图片。与新鲜 LNP 相比，喷雾干燥 LNP 复溶后被包裹在致密的衬里。比例尺 =200nm。 接下来，该团队验证了 mRNA LNP 粉末制剂在体内的功能性递送。使用 Penn-Century Dry Powder Insufflator&trade -4 装置对动物进行给药，该装置可以将粉末直接输送到大鼠的肺部。肺组织切片上的免疫组化(IHC)显示出强烈的 eGFP 阳性细胞染色。这些细胞根据其定位、形态和免疫荧光标记被鉴定为细支气管上皮细胞、II 型肺细胞和/或巨噬细胞。尽管仅识别出少数 eGFP 阳性细胞，但这些阳性细胞的染色强烈、且无背景噪点，表明 eGFP mRNA LNP 在喷雾干燥后吸入给药，可在肺部产生清晰的 eGFP 表达。 ▲ 图4. 肺中的体内摄取和蛋白质表达(A) 大鼠肺示意图(B) 研究设计的示意图。单次给药后 24 小时或连续3天每日给药后 24 小时处死大鼠。给药方式包括气管内(IT)滴注含有 eGFP mRNA LNP 的喷雾干燥制剂或安慰剂。(C) 在右肺叶的肺匀浆中测量的 eGFP 蛋白水平(D) 显示 eGFP 阳性细胞（紫色）的图像(E) IT 滴注单次(I和III）和 3 天重复(II和IV)给药后 24 小时在大鼠左肺叶中检测到的 eGFP(棕色)。eGFP 阳性细胞（紫色）形态学上鉴定为细支气管上皮细胞 (D I) 和 II 型肺细胞和巨噬细胞 (D II)。在细支气管上皮细胞(E I)和 II 型肺细胞和巨噬细胞(E II)中鉴定出 eGFP mRNA (棕色)。(F) eGFP 的免疫荧光标记与 II 型肺细胞或巨噬细胞标记物结合，证实两种细胞类型都表达 eGFP。(G) 左肺叶的组织病理学分析结果。左上：来自对照大鼠的肺组织，显示没有病变。左下：治疗 3 天的大鼠肺组织，显示肺泡实质中的实变区域，代表炎症病变（箭头）。中图：混合炎症细胞浸润区域的较高放大倍数，以较小的气道和描绘肺泡管为中心。右图：代表次级细支气管上皮变化的图像。3结论总的来说，该研究团队进行了一项概念验证研究，并成功通过配方优化，设计出了用于吸入的 mRNA LNP 喷雾干燥制剂。该制剂在经过喷雾干燥和复溶后仍保持功能，并可在体外和体内有效递送 mRNA，能够以临床相关剂量水平实现 LNP 的肺部给药，在吸入式 mRNA 疫苗领域开辟了新道路，具有巨大前景。小型喷雾干燥仪 S-300 ▲ 小型喷雾干燥仪 S-300 ▲ 惰性气体循环装置 S-395BUCHI 小型喷雾干燥仪 S-300 搭配惰性气体循环装置 S-395，构建完美闭环体系，创造低氧环境，轻松处理您的 mRNA 样品。4参考文献Chaudhary, N., Weissman, D. & Whitehead, K.A. mRNA vaccines for infectious diseases: principles, delivery and clinical translation. Nat Rev Drug Discov 20, 817–838 (2021).Friis K P, Gracin S, Oag S, et al. Spray dried lipid nanoparticle formulations enable intratracheal delivery of mRNA[J]. Journal of Controlled Release, 2023, 363: 389-401.

日前，由中国疾病预防控制中心营养与食品安全所、东南大学和中国检验检疫科学研究院承担的“十一五”国家科技支撑计划“食品安全关键技术”重大项目“化学污染物暴露评估技术研究”课题通过验收。验收专家组在听取课题组织实施情况汇报，审阅验收资料，进行质询后，一致认为：　　该课题根据第4次中国总膳食研究，按12个省获得铅、镉等重金属污染物和氯丙醇、丙烯酰胺、二恶英的膳食暴露的点评估国家数据，通过国家环境保护部向联合国提交了我国履行持久性有机污染物公约成效评估的基础数据。　　该课题建立了膳食暴露评估用的食物消费量数据库和全国食品污染物监测数据库，以国际食品法典委员会(CAC)编码系统与代码为基础，建立了中国食品的分类和编码系统，补充完善了CAC编码系统中加工食品编码的不足使之适合于中国的食品分类，在中国食品编码与国际接轨方面做了开创性的工作。首次构建了符合中国居民膳食消费习惯的膳食暴露评估概率模型和食品编码，编制了具有完全知识产权中国膳食暴露评估模型软件(DEEMS)，应用此软件，利用中国膳食暴露评估数据库，对我国食品中的一些重点化学物进行了较为系统的评估研究，对我国代表性的重金属污染物、真菌毒素和农药残留物以及当前国际上新的热点污染物进行了较系统的暴露评估，填补了我国膳食暴露定量评估的空白。该技术成功地应用于2008年9月婴儿奶粉“三聚氰胺”污染事件的风险评估，为政府制定临时限量标准和开展风险交流提供了技术支持，为我国的食品风险管理者开展风险管理提供了重要信息。　　该课题首次报道了我国1-10岁儿童铅膳食暴露评估结果和控制谷物铅最大残留限量对我国儿童膳食铅暴露的影响，进行了新的热点污染物，如氯丙醇、丙烯酰胺、二恶英类化合物暴露边界比研究等。这些工作为参与CAC国际标准起草提供了基础数据，并使中国行使话语权保护国家利益和公众健康提供了科学基础。课题组参与起草CAC国际标准7项，起草国家标准3项，并获得2007年中国标准创新贡献奖一等奖。

通过喷雾干燥配制可吸入药物没有什么比在山上徒步旅行和呼吸新鲜空气更让我喜欢的了。事实上，我们呼吸的空气会超过一整个肺，因为普通人每分钟吸入 7 到 8 升空气，相当于每天吸入大约 11000 升。这种无意识的吸入和呼出过程对我们的健康至关重要，并确保身体细胞获得所需的氧气来发挥作用。肺通过气体交换过程吸收氧气，气体交换发生在肺中数以百万计的小气囊(称为肺泡)中。肺泡如此之多，如果你把它们平摊开来，它们会覆盖一个网球场那么大的区域。当我们吸气时，空气沿着我们的气管进入我们的肺部，通过两条被称为支气管的管道，这些管道分支成更小的细支气管，并在微小的肺泡群中结束。每个肺泡都被称为毛细血管的小血管网络所包围。肺泡壁的厚度约为人类头发的 1/50，允许气体通过肺泡壁进入毛细血管中的血液。进入血液的氧气与血红蛋白结合，通过心脏输送到身体的所有细胞。药物制造商利用这种高效的运输系统，制造出可吸入的干粉药物(通常直径小于 5 微米)，小到足以通过上呼吸道和支气管。当颗粒沉积在肺部后，它们需要溶解在肺泡内衬的薄层中，然后它们才能被吸收到血液中。一旦进入血液，它就可以被运送到目标部位，最终，药物被代谢并从体内排出，通常是通过肝脏和肾脏。可吸入的干粉药物(通常直径小于 5μm)足够小，可以通过上呼吸道，然后溶解在肺泡内壁的薄层中，在那里它们可以被吸收到血液中。我相信你可以想象，制造足够小的粒子来穿过这个管道网络不是一件简单的任务；然而，这种传输系统的几个优点使这些工作都是值得的。对于需要立即治疗的问题，如哮喘发作，肺部是理想的递送系统。口服的药物必须经过消化系统才能生效；在这个过程中也有活性成分的损失。有些递送系统更容易设计和制造，但它们也有缺点。病毒传递系统简单，最大的优点是在人体组织中转染效率高；然而，病毒的毒性可以引发免疫反应，并且预先存在的抗体可以中和传递系统及其携带的分子，从而降低治疗效率。非病毒输送系统已被用于规避这些问题。脂质、聚合物和肽基系统可以被修改，用以提高生物相容性，增加内化，并定制药物输送的确切要求。这些类型的材料用于药物颗粒的配方，并用于包封或携带药物，保护其免受降解，并增强其在肺部的吸收，在病毒传递系统中发挥病毒的作用。干粉肺输送最常见的辅料之一是乳糖。基于脂质、聚合物和肽的系统可以被修改，用以提高生物相容性，增加内化，并定制药物传递的确切要求。乳糖具有几种有利的材料特性，使其成为可吸入药物的理想材料。它是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的载体，因为它在给药后具有的无毒和易于降解的性质。其他美国食品药品监督管理局（FDA）批准的载体包括亮氨酸、甘露醇、葡萄糖、海藻糖和蔗糖。乳糖是理想的，因为它粘性比其他糖更低，并且具有更高的玻璃态化转变温度，在喷雾干燥时易于流动成粉末。雾化用于制造一系列可吸入粉末，包括多肽、抗生素、疫苗和生物可降解的载体颗粒。这些药物可以针对全身的疾病，但它们对治疗囊性纤维化、哮喘、慢性肺部感染、肺癌和结核病的肺部特异性应用尤其有益。使用喷雾干燥技术制造可吸入药物涉及到通过在不同固体浓度的水中溶解活性成分(药物、纳米颗粒)和赋形剂(乳糖或其他)来制备水溶液。偶尔在溶液中加入乙醇来促进蒸发。所得的喷雾干燥粉末由旋风分离器分离并收集在容器中。有几种常用的分析方法用于表征喷雾干粉，例如：扫描电镜分析粒子形态与大小激光衍射颗粒大小安德森撞击器细颗粒部分X射线衍射非晶/结晶状态差示扫描量热仪玻璃态转变温度气体吸附水分含量卡尔费休水分仪水分含量使用喷雾干燥技术制造可吸入药物涉及到通过将活性成分(药物、纳米颗粒)和赋形剂(乳糖或其他)溶解在不同固体浓度的水中来制备水溶液还有其他方法可以制造用于肺部的可吸入药物，例如冷冻干燥和气流粉碎；然而，喷雾干燥与这些方法相比有许多优点。喷雾干燥能产生高度分散的粉末，而不需要冷冻干燥时所需的载体颗粒。射流铣削过程产生流动性能差的扁平颗粒。气流粉碎的乳糖具有结晶结构，而喷雾干燥的乳糖则是无定形的。无定形态复合物形成的原因是干燥过程迅速，蒸发和形成固相的时间很少。喷雾干燥制成的球形颗粒具有较低的接触面积和均匀的粒度分布，从而增加了可吸入的颗粒组分。喷雾干燥也是一种成本效益高的一步工艺，直接从液体到干燥配方，具有较高的工艺放大能力。喷雾干燥制成的球形颗粒具有较低的接触面积和均匀的粒度分布，从而增加了可吸入的颗粒组分。有四种策略可用于制造干粉配方。第一种是小的无载体药物颗粒，它是 1 到 5μm 的气溶胶粉末，是在日益狭窄的气道之外沉积的最佳尺寸。然而，这种小颗粒经常粘在一起，并且具有很强的凝聚力，流动性差。这可以通过使用小药物和更大的载体颗粒，从而改善药物经吸入器的流动。如前所述，乳糖是最常用的载体，通常设计为 50μm 至 80μm 的尺寸。在吸入过程中，较小的颗粒与载体颗粒分离并沉积在肺泡中。第三个策略是在吸入干粉气溶胶研究方面取得突破，涉及低质量密度(0.4g/cm)的大孔药物颗粒(5μm)。作为第一种策略的替代方案，这些较大的颗粒更容易聚集和分解，具有更好的流动性，并且可以逃避肺部的吞噬清除机制。最后一种策略是在药物的载体颗粒中使用胶囊化的纳米颗粒，并已成为大量研究的课题。纳米医学是生物医学领域的一个新兴领域，由于上述肺给药的好处，已经提出了诸多肺给药的建议。然而，细小的颗粒大小限制了肺沉积，使它们在吸入后从肺部呼出。通过喷雾干燥将纳米颗粒结合到载体颗粒中，使其用于肺部药物递送成为可能。喷雾干燥的多功能性和对方法的高度控制使每种策略都成为可能，并且考虑到可吸入药物相对于其他更具侵入性的输送方式的优势，我期待着未来。▲小型喷雾干燥仪 S-300▲纳米喷雾干燥仪高性能款 B-90 HP

喷雾干燥技术制备利福平可吸入干粉制剂结核是一种全球性健康问题，由结核分枝杆菌从感染者通过气溶胶形式传播到健康人肺部，随后发展为主要局限于肺部的坏死性肉芽肿性炎症，同时也影响人体的任何肺外部位。结核主要影响低收入国家，2018 年造成 1000 多万例新发感染和 150 多万人死亡。治疗药物敏感性结核病的推荐方法是口服多药治疗方案，包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素作为抗结核分枝杆菌的一线药物。目前的治疗方法面临着挑战，因为治疗方案冗长，药物在位于肺部干酪化病变内的细菌靶点的浓度低，导致细菌杀灭效率低，治疗失败，并出现耐药菌株。通过吸入途径直接给药到肺部局部感染部位可以治疗局部和全身性疾病。抗结核药物肺部给药可以在肺部实现高浓度，从而有效治疗结核病，使用比口服剂量更低的总剂量，同时避免口服途径的全身副作用。利福平是一种非常有效的一线抗结核药物，目前通过口服途径给药，剂量为每日 10mg/kg 体重，推荐的最大剂量为每日 600mg。利福平由于其对结核分枝杆菌的高效杀菌活性，在结核病治疗中发挥着重要作用，多年来一直是抗结核病方案的核心。利福平在人类中的长期使用历史以及有充分记录的安全性和有效性使其成为一种很有前途的肺部给药候选药物，因此，吸入型利福平剂型以前曾被探索用于结核病治疗，涉及：自组装纳米颗粒、脂质体干粉、聚合纳米和微粒到利福平负载胶束等。所有这些制剂都采用喷雾干燥或冷冻干燥来获得可吸入的干粉。这些技术产生的粉末通常是无定型的或含有无定型部分。干粉制剂中的无定型颗粒可以实现难溶性药物的更高溶解度和生物利用度，并且还以其在深肺给药的快速吸收而闻名。在这项研究中，我们报道了使用喷雾干燥技术，改良的溶剂-抗溶剂沉淀结合超声结晶，以制备用于结核病治疗的高剂量利福平无定型和不同晶型干粉可吸入制剂；同时又比较了晶体剂型与非晶形利福平剂型的粉体性能、体外雾化性和雾化稳定性等性质差异。 1实验材料和方法材料：利福平（英国药典，BP 级）、磷酸二氢钠（试剂级）、正磷酸（HPLC 电化学级）、六水硝酸镁、硅油、3 号 HPMC 胶囊、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、制水系统（Millipore miller-q）本实验使用结晶技术和喷雾干燥技术制备了 3 个批次的 4 种不同的可吸入利福平干粉制剂，如表 2。并将获得的粉末制剂收集在螺旋盖玻璃小瓶中，在室温（22±3℃）下存储在干燥器中，然后进行药物含量、粒径、粒径分布、粉末密度和流动性、颗粒形态、颗粒溶解度、XRPD、DSC、TGA 等的粉体表征研究。结晶方法：将利福平添加到玻璃瓶中的结晶溶剂中，并使用磁力搅拌器搅拌 30min，以避免形成团块并使利福平均匀分散。然后将药物悬浮液转移至浴式超声波仪中 30min，温度保持在 25℃ 到 30℃ 之间，使利福平的固态转变来实现结晶。经肉眼观察证实，结晶发生在超声 30min 内。然后，将悬浮液在 25℃ 下以 200rpm 离心 5min 以从溶液（上清液）中分离颗粒（沉淀物）。分离上清液，将沉淀物重新悬浮于去离子水中，涡旋混合 30s，在 25℃ 下以 2000rpm 再次离心 5min。获得的上清液与沉淀物分离，将沉淀物进行干燥得到结晶粉末。喷雾干燥方法采用 BUCHI Mini Spray Dry B-290 以高性能气旋闭合模式连接到 B-295 惰性回路进行工艺研究，具体操作：干燥 90% 乙醇溶液，进口温度 90℃，吸气率为 90%（约35m3/h），进料速率 2.0ml/min，0.7mm 不锈钢喷嘴。出口温度在 67-70℃。▲ BUCHI Mini Spray Dryer B-290 & 295 2结果与讨论工艺回收率和粉体颜色分析：由表 2 可知四种不同工艺制备的粉剂制剂中，每种配方在 3-4g 的批量下，利福平粉末的百分比产率均超过 74.8%，所有配方的百分比产率的标准偏差均＜5.0，表明批次间变化较小。RIF C2、RIF C3 的工艺成品率显著高于 RIF A，说明结晶法的活性原料损耗量低于喷雾干燥法， RIF C1 的工艺成品率高于 RIF A，但差异不显著。干燥的粉末有其特有的颜色，其中 RIF C1 和 RIF C2 在目测上似乎相似，如图 1 所示。干粉颗粒尺寸分布和药物含量分析：表3中列出了不同配方在工艺条件下获得的粒径和药物回收率。喷雾干燥法和结晶法制备的粉末粒径D50都小于5 μm。粉末制备后，立即通过HPLC法分析利福平的平均药物含量值，所有配方中平均药物含量值在99.5%至100.7%之间，完全满足药典规定要求。粉体粒子形态分析：如图2所示，与喷雾干燥的颗粒在形状上呈褶皱，类似于文献中报道的非晶形喷雾干燥利福平颗粒的形态。在喷雾干燥过程中，来自喷嘴尖端的液滴在其表面含有高浓度的溶质，这增加了局部粘度，并有助于形成一定厚度的壳层，溶剂通过该壳层快速蒸发，导致中空颗粒坍塌，最终形成褶皱颗粒。结晶法制备的颗粒 SEM 图像显示出与喷雾干燥颗粒不同的形貌。在结晶法制备的颗粒中，RIF C1 和 RIF C2 呈长方体形状，具有结晶性。通过对两种配方的 SEM 图像的进一步比较，RIF C2 颗粒被拉长，而 RIF C2 颗粒被拓宽。然而，两种制剂中的粒子均呈立方体形状。在另一种通过结晶制备的粉末制剂 RIF C3 的情况下，观察到颗粒呈片状，类似于 Son 和 McConville 在其研究中报道的利福平二水合物结晶颗粒。粉体密度和流动性：通过喷雾干燥和结晶后获得的粉末配方，堆密度和振实密度与供应商的利福平相比显著降低，见表 4。对于相同尺寸的颗粒，较高的流动性可能对应较好的气溶胶性能。因此，在制备粉末制剂中，具有最低振实密度的 RIF A 有望显示出最佳的雾化性能。粉体溶解性：溶解性是可吸入粉末的一个重要特性，可调节吸入后药物的溶出度，肺内停留时间和生物利用度，因此也被用于不同剂型的比较。因此，评估可吸入药物粉末的水溶性是很重要的。在制备的利福平制剂中，与无定型利福平制剂 RIF A 相比，RIF C1 和 RIF C2 在水中的溶解度较低，如表 5 所示。这符合理论概念，即与结晶形式相比，无定型形式以更高的自由能状态存在，因此是一种具有更高水分的亚稳定形式，溶解度比结晶形式更稳定。利福平干粉体外沉积或气溶胶雾化分析：通过喷雾干燥和结晶制备的利福平粉剂在 NGI 不同阶段的体外沉积模式研究如下图 Fig. 7A，计算得到的体外雾化参数如图 Fig. 7B 所示。与结晶粉末相比，无定型粉末在吸入器装置中的滞留较高，这导致结晶粉末与无定型配方相比具有显著较高的发射剂量。无定型与晶形粉末配方之间发射剂量的这些差异支持无定型粒子往往具有较低的发射剂量，这是由于这些粒子中较高的表面静电荷增加了粉末的聚集性和内聚性。然而，一旦颗粒从吸入器装置中释放出来，我们发现无定型颗粒在 NGI 阶段 1 中的滞留量较低，而结晶粉末在阶段 1 中的沉积量较高。所有制剂的细颗粒部分-直径≤5 μm差异无统计学意义。但 RIF A 的 MMAD 值显著低于 RIF C1、RIF C2 和 RIF C3，表明通过喷雾干燥制备的利福平无定型剂型的体外雾化能力总体优于结晶剂型。 3结论在这项研究中，来自新西兰奥塔哥大学的科学家们使用喷雾干燥和结晶技术制备了可吸入的利福平粉末制剂，以分别获得无定型和结晶剂型的利福平，用于大剂量输送到肺部。本研究制备的利福平粉剂有希望用于进一步的体外和体内研究，以研究它们的溶出性能；与肺细胞系的相互作用；以及吸入后的安全性和药代动力学。本研究中报告的用于生产利福平粉末的喷雾干燥技术和结晶方法是新颖和有前景的，为利福平口服制剂的开发提供一些思路。综上，使用瑞士步琦喷雾干燥技术，可以轻松获得 5μm 粒径以内的可吸入粉体，同时步琦具有高功率、强制冷、全回收、平台式的有机溶剂处理惰性循环装置系统，确保安全性，同时具有出口温度和样品温度双重监控设计，保护您的珍贵样品，如需喷雾干燥设备，请联系我们！ 4文献来源A study on polymorphic forms of rifampicin for inhaled high dose delivery in tuberculosis treatment

近日，中科院华南植物园科学家发现污染大米成为居民暴露重金属的最大风险源。相关研究发表于《公共科学图书馆》。　　据介绍，湖南、江西、广东北部等地区是典型多金属成矿带，矿冶活动已对生态环境、食品安全和人体健康带来了严重影响。如大宝山矿区周边的新江镇上坝村村民癌症发病率高，癌症致死率高达56%，成为全国闻名的癌症村。有科学家指出，环境中重金属即使剂量较低，也可通过食物链的传递影响动物和人类健康，甚至导致癌症。　　因此，华南植物园生态及环境科学研究中心博士庄萍等科研人员对大宝山矿区周边居民癌症高发与食物重金属污染是否有关，饮食途径中不同暴露参数对风险度的贡献率如何等问题进行了多年探索，在比较了饮用水、土壤无意摄取和食物摄取等多种暴露方式之后，结果发现，食物摄入是危害矿区居民健康的最主要途径。　　据研究人员分析，污染土壤中重金属铅和镉经过食物链(农田土&mdash 稻米&mdash 鸡、菜园土&mdash 蔬菜/豆类、淤泥&mdash 杂草&mdash 鱼)传递，在大米、蔬菜、鱼肉、鸡肉中均有一定量的累积，且一半以上样品镉和铅含量超过国家卫生标准。矿区周边成人和儿童通过食物途径摄入重金属的总目标危险系数THQ达到10.2和11.1(THQ大于1即存在健康风险)，食物中重金属污染使当地居民面临巨大的健康风险。在多种暴露因子中，大米重金属铅和镉的危害贡献率超过了七成以上，成为当地居民暴露重金属的最大风险源。

2016年，《“健康中国2030”规划纲要》印发，强调了要建立覆盖污染源监测、环境质量监测、人群暴露监测和健康效应监测的环境与健康综合监测网络及风险评估体系。时间已过半，国家在环境暴露与健康研究方面的研究投入都获得哪些新突破呢？事实上，早在2014年，中科院便开展了“典型污染物的环境暴露与健康危害机制”专项（中国科学院“B类先导专项”）研究，针对污染物环境暴露与机体损伤这一核心科学问题，在瞄准国际前沿的同时紧密结合我国实际，重点在污染物环境与人群暴露、污染物-生物分子作用及其对机体毒性作用路径的干扰机制和污染所致健康效应的可遗传与可继承性等学科前沿开展前瞻性研究。围绕该专项，一只专业的研究团队成立，他们主要来自中国科学院生态环境研究中心、化学研究所、动物研究所、水生生物研究所、广州地球化学研究所、沈阳应用生态研究所、合肥物质科学研究院、北京基因组研究所及中国科学院大学。经多年潜心研究，加之色质谱技术的快速发展，我国学者在典型污染物的环境暴露与健康危害机制、健康监测分析方法与手段创新等方面均取得重大突破。 （点图片免费报名会议，与专家0距离线上互动）环境暴露的主要监测对象是什么？环境暴露监测可分为外暴露和内暴露，根据小编在知网的不完全统计，近几年的研究方向多涉及氯化石蜡的外暴露和内暴露情况、砷污染区域的居民砷暴露水平与健康效应、二噁英等典型POPs的评价方法、有机硅化学品（硅氧烷）在环境介质中的排放、迁移与转化等。值得注意的是，随着《新污染物治理行动方案》的提出，新污染物也逐渐被纳入环境暴露监测的范畴。中科院生态环境中心的张庆华研究员，近年来进行了“新污染物人群内暴露与健康效应的关联研究”系列内容；以及该单位的周群芳研究员，研究方向锁定在在“环境内分泌干扰物的筛选检测技术”及相关研究。听一场精品会议，送一本好书！想了解环境暴露与健康监测，首推《环境暴露与健康效应》（江桂斌、宋茂勇等著）这本经典书籍。该书主要介绍典型污染物的环境暴露与健康危害机制，以及针对环境与健康研究领域科学前沿而发展的新型研究手段和分析方法，反映了该研究领域近年来的新成果、新观点与研究方向。点击图片参会，来直播间，免费抽取，更有机会与更多中科院生态环境中心专家互动。

根据欧盟委员会的要求，欧洲食品安全局(EFSA)根据欧盟委员会提出的已修订的建议使用水平，修订了日落黄(E110)作为食品添加剂时对儿童的暴露评估。　　在调味饮料中的最大允许使用水平的四种情况：分别为10、15、18和20 mg/L。修订的暴露评估应用同样的方法进行了2级计算，食品添加剂和食品添加物中营养来源(ANS)小组在修订的使用水平结合儿童食品消费数据的基础上，根据食品颜色用该方法重新评估。假定所有授权使用的食品添加剂在最大允许水平使用，这些暴露评估可以看做是保守的水平。在欧洲儿童(1-14岁)中，日落黄的平均期望食物暴露范围为0.02-0.4 mg/kg bw/day，估计最高水平范围为0.08-1.2 mg/kg bw/day。日落黄总的预期暴露量主要来源于非酒精调味饮料和甜点包括调味奶制品。对于所有的4种情况，根据提出修订的最大允许水平进行计算的针对儿童的最高暴露评估水平(最大值0.8 mg/kg bw/day)低于全欧洲国家认可的暂定ADI值1 mg/kg bw/day，而第3种和第4种最大允许使用水平情况下，英国对学前儿童的暴露量要求可以稍微超过该ADI值，分别为1.1和1.2 mg/kg bw/day。　　修订后的最大允许水平中有18种食物规定为0。　　表1 修订后的在食物中的应用和最大允许水平(MPL)食品种类MPL（mg/L或mg/kg）限制/例外调味发酵乳制品包括热加工产品5 其他奶油类产品5只是调味奶油生奶酪，不包括类别16中的产品ttom: windowtext 1pt solid border-left: #ece9d8 padding-bottom: 0cm background-color: transparent padding-left: 5.4pt width: 73.8pt padding-right: 5.4pt border-top: #ece9d8 border-right: windowtext 1pt solid padding-top: 0cm mso-border-alt: solid windowtext .5pt mso-border-left-alt: solid windowtext .5pt mso-border-top-alt: solid windowtext .5pt" valign="top" width="98" 0只是调味生奶酪 可食用的干酪皮0 加工奶酪0只是调味加工奶酪奶酪制品（不包括类别16中的产品）0只是调味生奶酪食用冰0 水果和蔬菜制剂不包括蜜饯类35只是芥末、水果类2001/113/EEC指令中定义的果酱、果胶和marmalades和甜板栗泥0除去栗子茸其他相似的水果和蔬菜类0除去crème de pruneaux其他糖果包括充气提神的微小糖果35只是糖制水果蔬菜其他糖果包括充气提神的微小糖果10除去糖制水果蔬菜口香糖10 装饰品、涂层和馅料，除去水果馅料 35 糊状物35只是糊状物涂层精致烘焙产品0只是糊状物涂层非热加工肉制品15只是sobrasad肉制品的包装、涂层和装饰35只是装饰和涂层除去pasturmas可食性外部涂层肉制品的包装、涂层和装饰0只是可食性包装加工的鱼和鱼制品包括软体动物和甲壳类0只是鱼肉酱和类似产品以及鲑鱼替代品加工的鱼和鱼制品包括软体动物和甲壳类0只是鱼和甲壳类动物的膏状制品或糊状制品加工的鱼和鱼制品包括软体动物和甲壳类0只是预煮制甲壳类动物加工的鱼和鱼制品包括软体动物和甲壳类0只是烟熏鱼鱼子100除去鲟鱼卵（鱼子酱）调味料和调味品0只是调味料，例如咖喱粉，坦肚喱芥末 50 汤羹类和肉汤 0 调味酱0包括咸菜、开胃小菜、酸辣酱和辣酱；不包括番茄酱蛋白类产品20只是植物蛋白制成的肉和鱼制品1999/21/EC指令中规定的具有特殊药物作用的食物10 具有控制体重作用的饮食代替总的日常食物摄入或某一餐食物（总的日常饮食的全部或部分）10 调味饮料10/15/18/20 苹果酒和梨酒1不包括cidre bouché果酒和酿造酒1 调香酒50只是烈性红酒以酒为基础的调香饮料50只是烈性苏打水其他酒精饮料包括少于15%酒精的烈性酒和与非酒精饮料混合的酒精饮料100只是酒精少于15%的酒精饮料马铃薯类、谷物类、面粉类和淀粉类零食0 不包括挤压或膨化咸辣零食类食品加工坚果0只是咸辣涂层坚果甜点5 固体食物补充剂包括胶囊、片剂和相似形式产品10 液态食物补充剂10 糖浆或咀嚼片形式的食物补充剂10只是固体食物补充剂

概要：公司最新研发ED-6C可吸入颗粒分析仪，微电脑触摸屏。该仪器使用符合劳动行业标准《空气中粉尘浓度的光散射测定法》、卫生部标准《公共场所空气中可吸入颗粒物(PM10)测定方法-光散射法》。结构检测器外部空气进入吸引口，经迷宫式切割器除去粗大粒子，遮掉外部光线，进入检测器暗室。暗室内的平行光与受光部的视野成直角交叉构成灵敏区（图中斜线部分），粉尘通过灵敏区时，其90℃方向散射光透过狭缝射进光电倍增管转换成光电流，经光电流积分电路转换成与散射光成正比的单位时间内的脉冲数。因此记录单位时间内的脉冲数便可求出粉尘的相对质量浓度。本仪器相对质量浓度单位使用CPM(Count Per Minute)，意为&ldquo 每分钟的脉冲计数&rdquo ，质量浓度单位使用mg/m³ 。使用场所◎劳动卫生呼吸性粉尘 ◎总粉尘浓度的测定◎工矿企业生产现场 ◎粉尘浓度连续监测◎公共场所可吸入颗料物（PM10）以及环境监测部门大气飘尘的快速测定等方面主要性能指标○检测灵敏度：型 1CPM=0.01 mg/M³ ；（平 均粒径0.3&mu m几何标准偏差1.25的硬脂酸粒子校正的值）○测定原理：光散射原理 微电脑触摸屏 ○测定范围：0.01～100 mg/M³ ；○环境温度：0～40℃ ○测定精度：± 10％（相对校正粒子） ○数据：可以存储200级数据，操作界面：微电脑 触摸屏，K值和校正系数，任意设置，走读浓度。○输 出：与PC机相连，可打印输出数据可以传入数据。○电 源：12V充电电池，可连续使用12小时，附220V/12V充电器。○测定时间：标准时间为1分钟，任意设定。○电脑显示屏：数字显示0～100 mg/M³ ,响应速度6秒90％，K值任意设定。○ 重 量：3 Kg○配置：主机（内置PM10切割器） 一台、 铝合金 便携箱 一只12V充电器 一只、 使用说明和合格证各 一份和计算机连接软件 一套江苏金坛市亿通电子有限公司地 址：金坛市经济开发区华兴路180号 传 真：0519－82613699电 话：0519－82616576 82616366 邮 编：213200www.kx17.net.cn www.eltong.com

美国加州环境健康危害评估环保办公室(OEHHA)宣布将于2013年7月26日就苯的参考暴露水平(Reference Exposure Levels ，RELS)举办第二次研讨会。　　OEHHA正在就拟议的苯的参考暴露水平草案文件征求公众意见。参考暴露水平是指挥散在空气中对一般人群包括敏感人群在特定的暴露期内不会导致非癌症的健康影响的浓度。OEHHA要求根据空气有毒物质热点计划(the Air Toxics Hot Spots Program)--健康安全法规第44360(b)(2)部分中实施的健康风险评估建立指导原则。为了响应法定规定，OEHHA于2008年采纳技术性支持文件(Technical Support Document ，TSD)，该文件包含更新急性、八小时以及慢性参考暴露水平的指导原则。这些指导原则已经用于一些化学物质参考暴露水平的更新，OEHHA目前就苯的最新参考暴露水平递交草案。　　建议值如下：　　急性REL(1小时暴露)： 27微克/立方米　　8小时REL(累计8小时暴露)： 7微克/立方米　　慢性REL(长期暴露)： 7微克/立方米

金浩茶油“致癌门”东窗事发令中国食用油安全问题再起波澜。9月2日，金浩茶油在北京各大超市全面下架。业内专家认为，金浩茶油的问题暴露出食用油市场的混乱，标准缺失也让正规合法经营的食用油企业的生存空间被挤压。　　被曝致癌物苯并(a)芘超标并实施秘密召回的国内知名山茶油品牌“金浩茶油”，9月1日晚间在其网站挂出《致广大消费者的致歉信》。湖南金浩茶油股份有限公司在信中承认曾有9个批次纯茶油产品存在苯并(a)芘超标，并已在今年3月和4月进行过两次全面排查和召回。而在此之前的几天，金浩茶油方面还在公开“辟谣”否认含有致癌物。尽管金浩公司解释称，当时发表辟谣声明也是因为怕在市场上影响到金浩的品牌名声，以及担心引起不必要的恐慌，但国内市场已陷入愈演愈烈的食用油危机。　　东方艾格粮油分析师陈丽娜则认为，茶油是我国特有的木本油脂，虽然属于小众市场，但食用油一直是关乎民生的大事，此次金浩品牌的问题油事件，已反映出调和油标准缺失以及约束力不强的产业弊端。　　资料显示，中国人食用油消费量在28年中增长了4倍多，经过修订后的国标《食用植物油卫生标准》也已于2005年10月1日起开始正式实施，同时已经实施的还有《食用植物油卫生标准的分析方法》、《食用植物油销售包装》等配套的国家标准。但对于很多消费者比较熟悉的调和油，目前则还没有相应的国家标准。　　陈丽娜表示，我国的《食用植物调和油》国家标准从2005年开始制定，多次公开征求专家和企业的意见，但至今也未出台。而消费者在选择调和油时，很难依据每种物质的具体含量和所占比例来选择产品。　　一位曾经参与标准化制定的人士告诉记者，目前，调和油一直采用的是企业自家的标准，而此次苯并(a)芘被首次检测出超标，以及企业召回存在时间差，也与产品标准缺失不无关系。上述人士建议，有关部门应该尽快完善调和油的国家标准，并引入竞争机制，提高标准化的制定效率，推动食用油市场的食品安全体系建设。

生命科学研究过程离不开各类科学仪器的帮助，仪器信息网特别策划话题：“生命科学技术平台经验分享” ，邀请高校、科研院所公共技术平台的老师分享技术心得和经验，方便生命科学领域研究人员了解相关技术进展，学习仪器使用方法。本篇为北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室李文哲博士供稿。双光子吸收的理论概念是1931年由德裔美国物理学家Maria Göppert-Mayer在她的博士论文中提出。到1960年，激光器被发明出来后双光子吸收在实验上被验证，但是直到1990年第一台双光子荧光显微镜才被美国康奈尔大学的Denk、Strickler和Webb开发出来，Denk很快就将双光子显微镜用于神经元成像。1997年，美国科学家Svoboda利用双光子显微镜测量完整老鼠大脑的锥体神经元，并记录其感官刺激诱导树突钙离子动态，自此双光子显微镜的潜能开始完全凸显。时至今日，双光子显微系统在神经科学、肿瘤学、心脑血管及药物研究等领域有了极大的发展，近年来，光遗传光刺激也更多地和双光子技术结合，广泛地应用于清醒小动物领域。双光子成像的原理和优势特点双光子显微镜的基本原理是：在高光子密度的情况下，荧光分子可以同时吸收 2 个长波长的光子，在经过一个很短的所谓激发态寿命的时间后，发射出一个波长较短的光子；其效果和使用一个波长为长波长一半的光子去激发荧光分子是相同的。双光子激发需要很高的光子密度，为了不损伤细胞，双光子显微镜使用高能量锁模脉冲激光器。这种激光器发出的激光具有很高的峰值能量和很低的平均能量，其脉冲宽度只有 100 飞秒，而其周期可以达到 80至100兆赫兹。在使用高数值孔径的物镜将脉冲激光的光子聚焦时，物镜的焦点处的光子密度是最高的，双光子激发只发生在物镜的焦点上，所以双光子显微镜不需要共聚焦针孔，提高了荧光检测效率。图1.双光子激发原理（左）及双光子吸收现象（右）从双光子现象的原理，我们可以总结出双光子成像的特点及其相对于共聚焦成像的优势：1.光损伤小：由于双光子显微镜使用的是可见光或近红外光作为激发光源，这一波段的光对活体细胞和组织的光损伤小，适用于长时间的活体研究；2.穿透能力强：相对于紫外光，可见光和近红外光都具有更强的穿透能力（图2），因而受生物组织散射的影响更小，解决对生物组织中深层物质的层析成像研究问题，常规情况下，共聚焦的成像深度一般为100微米，双光子则能达到250到500微米，甚至超过1毫米；3.高分辨率：同时吸收两个光子意味只有高强度聚焦点处能被激发，由于双光子吸收截面很小，只有在焦平面很小的区域内可以激发出荧光，双光子吸收仅局限于焦点处的体积约为波长3次方的范围内；4.荧光收集率高：与共聚焦成像相比，双光子成像不需要光学滤波器（共焦针孔），这样就提高了对荧光的收集率；5.图像对比度高：由于双光子激光波长较长，瑞利散射产生的背景噪声只有单光子激发时的1/16，大大降低了散射的干扰（图2）；6.避免组织自发荧光的干扰，获得较强的样品荧光：生物组织中的自发荧光物质的吸收波长一般在350-560nm范围内，采用近红外或红外波段的激光作为光源，能大大降低生物组织对激发光吸收（图2）。图2. 不同波长下的光穿透深度、光散射以及内源性物质对光的吸收情况基于以上优势，双光子显微镜自发明30年来，已成为较厚组织及活体动物显微成像中不可或缺的工具。我们平台双光子显微镜常用的应用研究如，在神经科学领域用于脑神经和脑血管成像，通过开颅对麻醉小鼠完整V层锥体神经元和更深层的海马神经元的三维结构进行深层成像，对脑血管进行高速动态实时成像；在肿瘤研究中，对于肿瘤细胞及肿瘤微环境中免疫细胞的行为进行成像；在药物研究中，对于药物在肿瘤或脏器中的靶向、释放及代谢等动力学行为进行实时可视化成像；得益于平台双光子显微镜双脉冲激光（一根700-1300nm可调激光，一根1040nm固定谱线激光）的配置，可进行双通道同时成像，特别是适用于比率型荧光生物传感器的研究，如果利用一根激光作为刺激光源，可进行边刺激边成像实验。双光子显微成像的“搭档”双光子显微镜用于活体动物的原位显微成像，为保证实验动物在成像时保持稳定且维持正常的生理状态，往往需要搭配一些辅助成像的设备或者配件。以下为我们常用的几种双光子成像辅助配件：1、可移动麻醉机进行双光子活体动物成像实验时，为保持动物处于稳定状态，需对其进行持续麻醉。吸入式麻醉起效快，麻醉效果稳定，麻醉的深度和维持时间易控制，麻醉撤离后动物复苏快，最重要的是其不会影响动物的生理指标，被认为是啮齿类动物最可靠的麻醉方式。异氟烷气体吸入式麻醉是目前国际惯用的麻醉方式，研究表明，异氟烷麻醉能维持动物的心率、血氧分压、血液pH等生理功能处于稳定状态，适合情况复杂且持续时间较长的动物实验，包括对小动物进行连续成像。因此小动物可移动麻醉机是双光子显微成像实验中必不可少的辅助设备。本平台配备的小动物可移动麻醉机适用于大鼠、小鼠、豚鼠，可保证动物在成像的同时进行可控的持续麻醉。2、小动物成像视窗由于光吸收和光散射，目前双光子成像深度≤1 mm。因此对于活体动物器官的成像一般需手术暴露成像部位。众所周知，大多数的生理和病理过程发生在较长时间内，需连续几天或更长时间内对同一只动物多次成像。因此对于双光子活体成像，待观察组织的暴露及固定技术非常重要。此外，正置双光子显微镜常用水镜，小鼠活体成像过程中会因稳定性不足发生抖动，造成样品与物镜间的水缺失，而活体动物自身的呼吸和心跳等影响因素也会造成成像焦面的丢失，一旦失焦，重新进行对焦十分耗时，大大影响成像的效率。基于以上问题，对于动物成像部位的维持与固定有非常高的要求，固定装置不能对动物有太大的损伤，既要保证能够得到清晰的图像，还要保证动物生命体征正常。目前已有多项研究通过构建和使用双光子活体成像窗口，实现对不同脏器进行固定和长期成像，其中脑部颅骨薄窗成像技术较为成熟，因其远离心脏的位置优势，前处理和固定相对较容易，结合荧光标记物已广泛应用于脑神经科学相关研究。腹部器官如肝脏、淋巴组织、肠、脾脏和肾等都很软且血管密布，由于解剖位置不同，缺乏可以固定成像窗的骨骼结构，给窗口适配器的固定增加了难度；而且腹部脏器普遍离心脏较近，拉伸距离有限，更需要较好的固定和麻醉来抵抗心跳造成的图像抖动。因此腹部器官的活体成像更具挑战性，固定适配器往往需根据具体实验自制或定制。3、气管插管工具及呼吸机对于小动物肺部成像或心脏成像，需对其进行开胸手术，为维持动物正常的生理活性，满足呼吸代谢的需求，一般借助呼吸机对其进行有节律的肺部供气。呼吸机的本质就是一种气体开关，控制系统通过对气体流路的控制而完成给实验动物肺部供气，保持实验动物生理活性的设备。而气管插管是呼吸机辅助呼吸的重要步骤，顺利的气管插管是实验成败的关键之一。气管插管（以下简称插管）是指将一特制的气管内导管经声门置入气管，进而打开小动物呼吸道，为气道通畅、通气供氧等提供最佳条件。气管插管推荐使用静脉留置针的套管，大鼠一般使用16-18G套管，小鼠一般使用22-24G套管。我们平台一般使用光纤辅助法经口插管，操作过程中先将动物固定到一个倾斜的平板上，光纤插入到气管插管中，然后利用这种带光源的气管插管在明视野条件下经口腔插入动物的气管，然后拔掉光纤，用专用的气泡接到气管插管中，吹泡检测是否气管插管到达需要的位置，如果确认插管到位，再将气管插管与呼吸机的Y型接口相连。光纤辅助法也是目前插管最快，成功率最高的方法，同时对动物的损伤小，对操作人员的技能要求低。国产双光子显微镜的现状和未来双光子显微镜目前已广泛应用于神经科学、肿瘤研究、免疫学、病毒学、化学生物学等研究领域，在基础科研和临床前研究中都有着不可替代的重要地位。一流的科研离不开一流的技术，但由于我国在显微镜行业起步较晚，当前我国高端双光子显微镜市场仍大多依赖进口，深度精密制造、光学核心部件设计及工艺严重制约产业升级，国内具备生产高端显微镜的企业屈指可数，必须承认的是国内厂商仍与国际高端水平有相当差距，在国际竞争中技术上处于相对劣势。我们平台的高端显微镜目前全部为进口品牌，在使用过程中一旦出现核心部件的严重的故障，涉及到需要连线国外厂家维修和维权非常不顺畅，耗费大量的人力和时间成本，严重影响了科研进度，面对此困境，国产高端显微镜的自立自强迫在眉睫。令人欣喜的是，近几年在国家科研仪器专项的支持下，我国科研仪器行业迅猛发展，特别是高端显微镜研制已渐入佳境，近几年更是研究出了有自己特点的高端双光子显微镜。中国科学院苏州医工所推出的“中科希莱”品牌高速双光子荧光显微镜深入研究并掌握了基于12kHz共振扫描器和磷砷化镓探测器的高速高灵敏度在体双光子成像技术，开发了专用于生物在体成像的高速高分辨双光子显微镜系统，实现了深表层和高速神经功能成像，并能与电生理、光遗传等常用生理仪器完全同步联合运作。目前产品已销售到以色列耶路撒冷希伯来大学、北京大学分子生物研究所、中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所等国内外多家高校及研究所。2017 年，北京大学程和平院士牵头研发的微型化双光子活体成像技术的出现，使目前最新神经科学需要的针对清醒动物的功能研究实验得以实现，其核心技术 2.2 克可佩戴式微型化双光子荧光显微镜，在国际上首次获取了小鼠自由行为过程中大脑神经元和神经突触活动清晰稳定的图像。该成果获得了中国科技部评选的2017年度“中国科学十大进展”，同时与其他自由运动成像技术被Nature Methods杂志评为2018年度方法——“无限制行为动物成像”。2021年，该团队在Nature Methods上报道了第二代微型化双光子荧光显微镜FHIRM-TPM 2.0，其成像视野是该团队于2017年发布的第一代微型化显微镜的7.8倍，同时具备三维成像能力，获取了小鼠在自由运动行为中大脑三维区域内上千个神经元清晰稳定的动态功能图像，并且实现了针对同一批神经元长达一个月的追踪记录。目前该技术已产品化并销往海内外，销售额过亿。值得一提的是，2023年2月27日，该团队研制的空间站双光子显微镜随神舟十五号进入太空，航天员乘组使用空间站双光子显微镜开展在轨验证实验任务，成功获取航天员皮肤表皮及真皮浅层的三维图像，为未来开展航天员在轨健康监测研究提供了全新工具。近五年来，国产高端显微镜科技成果产业化的飞速进步给了我们很多惊喜，也在逐渐努力打破当前被进口仪器垄断的市场格局。但由于我国显微镜行业起步较晚，发展缺乏技术沉淀，因此在核心部件设计、工艺及精密制造上仍与国外拥有百年历史的显微镜厂商有较大差距。未来，随着国内显微镜仪器行业新产品层出不穷，对光学元件组件加工技术（如光学玻璃非球面加工技术）、配套材料及高精度检测技术要求越来越高，只有解决了这些问题，才能将高端显微镜的知识产权和核心技术牢牢掌握在自己手里，以期真正实现高端显微镜的自主创新和国产替代。关于北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室生物影像平台在科技部国家重点实验室仪器专项和双一流学科建设经费的支持下，实验室建立了配套齐全、设备先进的大型仪器研究技术平台，设备总值约3.6亿元，按功能分为10个子平台，可为生物医学研究和新药研发提供全链条技术支持。其中，生物影像平台技术精专、设备一流、开放性强、是一个为科研人员提供合作研究和技术交流的多功能研究技术平台。生物影像平台拥有成熟的高内涵成像分析技术、STED/STORM/Airyscan超高分辨成像技术、共聚焦成像技术、双光子成像技术、多光谱全景组织切片成像及表型分析技术、小动物光学成像技术、多模式小动物光/超声成像技术等，同时平台集成了Imaris、Aivia、inForm、Nis-element、AutoQuant X3等多种智能图像处理分析软件，建立完备的图像分析工作站，获取大量基于图像的生物信息分析数据。平台成功建成从分子到细胞、组织、动物完整的生物成像及分析体系，已广泛应用于校内外的分子及细胞生物学研究、免疫学研究、疾病研究、原创药物研发及高通量药物筛选、新型纳米功能材料研究等领域。主持多项国家级课题和校级技术类开放课题，不断开发或拓展成像技术的应用领域，积累了丰富的生物成像研究经验。本成像平台目前的研究方向及技术服务内容有：1. 核酸、蛋白、糖类等生物分子的成像及相互作用分析；2. 细胞生物学成像及细胞器的动态相互作用超高分辨成像与分析；3. STED、STORM、Airyscan超分辨成像技术；4. FRET、FRAP、TIRF等成像技术及分析；5. FLIM、FLIM-FRET、FCS成像及定量分析；6. 信号传导通路分析及分子定位分析；7. 细胞内药效学及药物动力学可视化评价；8. 组织病理切片制备、染色、免疫组化、多色免疫荧光；9. 组织切片全景扫描、多色免疫组化荧光成像与空间组学分析；10.双光子小动物活体原位细胞动态成像；11. 小动物活体光学/超声/光声成像及活体中的药效、药物动力学评价等。

p style="text-indent: 2em text-align: justify "你的基因组有点像一个图书馆，每个基因都有一份制造蛋白质的说明书。坏消息是，你的“出厂设置”决定你无法拒绝一本书并拿到一个梦寐以求的新版本。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "基因疗法技术可以帮助你修改图书馆，这么说吧，它能赋予你能力和潜力制造新的和不同的蛋白质。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "现在，科学家们正在尝试一种全新的方法——通过吸入“基因”变异修改文本。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "研究人员让小鼠吸入一种被称为信使核糖核酸（mRNA）的遗传物质来测试这个概念。在测试中，mRNA包括制造荧光素酶的指令，该物质可以让萤火虫发光。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "他们用一种可降解的聚合物包装mRNA，以诱骗小鼠的肺细胞接受，一旦细胞吞噬了它，细胞们就开始发光，证明吸入mRNA是一种有效的方式来启动新蛋白质生产，例如来自萤火虫的酶。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "科学家们还在基因工程小鼠身上重复了这项实验。这种小鼠自带一个“计数系统”——当它们接收一个拷贝的mRNA，它们就会永久地变成红色。这可以计算出受一个剂量影响的细胞比例。/pp style="text-indent: 2em text-align: left "该概念性研究发表在Advanced Materials杂志，作者包括Asha Kumari Patel等人。/pp style="text-align:center"img src="https://img1.17img.cn/17img/images/201901/uepic/c50aa0af-a30f-48af-9798-b4f5ad3a2e0e.jpg" title="1.jpg" alt="1.jpg"//pp style="text-indent: 2em text-align: justify "当然，研究的目的不止在于让小鼠发光。研究人员的想法是，使用这种技术帮助囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者。CF患者携带一个基因突变，导致肺部粘液积聚，该研究的几位作者与一家名为Translate Bio的上市生物技术公司合作，正在进行I期和II期临床试验，以确定吸入mRNA是否可以为囊性纤维化患者提供基因修复。荧光素酶的例子表明“吸入基因疗法”可能是一种启发。/p

自今年1月以来，全国已曝出十余起自来水异味事件，而其中有多数“问题水”经当地机构检测认定“水质达标”，一些水务部门甚至拍胸脯告知民众“可放心饮用”，这就让许多人心生疑惑：仅凭感官就能发现异味的自来水，何以经过科学检测后却“没了问题”？ 事实上，我国从2012年7月起开始执行的生活饮用水卫生标准，检测指标达106项，与世界最严的欧盟水质标准基本持平，标准中规定“生活饮用水的感官性状要良好”，在“臭和味”一项中更明确要求“无异臭、异味”。作为强制性标准，这意味着106项指标中任意一项不合格都代表水质有问题，当然也包括“异味”在内。而被普遍反映有异味的“问题水”被检测为“合格”，这究竟是由于公众的嗅觉“集体失灵”，还是相关机构“选择性失明”，答案不言自明。一些部门为了逃避责任，不惜“ 睁眼说瞎话”、把“异味水”认可为“达标水”，既暴露了对于国家标准的不屑一顾，更暴露了对民生问题的公然漠视。 自来水水质检测标准 根据GB5749-85、GB5750-85自来水质量标准在感官性状和一般化学指标：色度不超过15度；浑浊度不超过3度；不得有臭味、异味；不得含有肉眼可见物；PH在6.5-8.5；总硬度（以碳酸钙计）：450mg/L 氯化物250mg/L 细菌学指标：细菌总数：100个/ml；总大肠菌群3个/L 游离余氯：在与水接触30分钟后不低于0.3mg/L,集中式给水，除出厂水应符合以上条件外，网管末梢水应不低于0.05mg/L。 水质检测方法 色：铂钴标准比色法：用氯铂酸钾和氯化钴配成标准色列，与水样进行比较，规定相当于1毫克铂在1升水中所具有的颜色成为1度，作为色度单位。 浑浊度：是反应天然水饮用水的物理性状的一项指标。天然水的浑浊度是由于水中含有泥沙、粘土、有机物、微生物等微粒悬浮物所致。一般采用分光光度法。 臭和味：去水样100ml，置于三角瓶中，振摇后闻水的气味，用适当的词句描述，并按六级记录其强度。同时取少量的水入口，不要下咽，尝尝水的味道，并加以描述，按六级记录其强度。　　 肉眼可见物：直接观察。 PH值：PH值是水中氢离子活度倒数的绝对值。水的PH值了用PH电位计法和比色法制定。PH电位法比较准确，比色法简易方便。 总硬度：水的硬度戏指沉淀肥皂的程度。 氯化物：氯化物几乎存在于所有的饮用水中，饮用水中氯化物的测定方法常用的有硝酸银滴定法及硝酸汞滴定法。硝酸银滴定法操作简单，但终点不甚明显；硝酸汞滴定法终点敏锐，但水质检测要求严格控制PH。 总大肠菌群：多管发酵法或滤膜法检验。 相关危害 不合格水对人体的危害，有看得见的，有看不见的。看得见的通常是微生物污染危害，可能致人突发急性疾病，消费者食用微生物超标严重的食品，很容易患痢疾等肠道疾病，可能引起呕吐、腹泻等症状，危害人体健康安全。好在国人习惯饮用开水，可以杀死微生物污染物，这个危害表现并不明显。 看不见的危害，容易被忽视但更值得关注。自来水的有机化合物总量(CODMn)超标易导致慢性疾病。 饮用水中氟化物超标并长期使用，最严重的情况会引起氟骨症。氟斑牙的牙齿变色是氟元素的过量摄入引起的，这主要是由环境因素所造成的。氟斑牙及称斑釉牙或黄斑牙，是一种慢性氟中毒在牙齿中的表现。这种病是因为平常饮用水中的氟元素含过高。氟是一种在自然界含量很小的化学物质，它既有防龋齿的作用，又能致病。水中如果缺少含氟的物质，会减低儿童牙齿抵抗龋齿 的能力 如果氟含量过高，又会沉积在体内，引起慢性的氟中毒，在牙齿就会表现出氟斑牙。 快速水质检测水是大家每天都必会饮用的，所以水的安全也是我们所关注的，我们对生活饮用水的水质要求也不断提高。水质检测可以帮助您在家中轻松完成检测。智云达科技有限公司研发生产的水质大肠菌群检测纸片和水中余氯(消毒液有效氯)速测试纸可以帮助您快速检测饮用水的质量安全。