生物制药中研发与分析检测

随着生物药物越来越复杂以及人们越来越依赖于LC-MS等功能强大的生物分析策略来表征、控制和监测这些药物，生产商要尽力获取有关安全性、疗效和产品质量的分析数据，监管机构则要发布有关风险及优势评估以及新药审批标准的指南，两者之间不断博弈。可以肯定的一点是，在这个逐渐实现个体化医疗的时代，生物制药企业一直在提高分析技术精密度，而LC-MS和信息学技术也将持续发展，以满足行业需求

为满足国内迅速发展的生物制药行业所提出的苛刻的分析要求，安捷伦实验室开发出一系列针对制剂中辅料的分析解决方案。本应用文集将这些应用汇总整理，重点介绍一些针对目前在生物制药领域比较热门的辅料和生产工艺过程中残留化合物分析的 HPLC 方法，同时提供用于不同类型的检测的 HPLC 系统选择建议。为客户实验室质量管理人员提供更多分析方法选择，帮助其提高分析实验室的分析方法开发效率。

在生物制药领域，潜伏着一批极其细小的“颗粒”，这些小的颗粒，虽然身材瘦小，但身体里却蕴含着巨大的能量。一个小小的蛋白分子，却有着世界上任何一台精密仪器都不具备的复杂结构和表达能力；一个小的病毒或者疫苗分子，虽然结构看似极为简单，但却有着惊人的复制或者免疫的能力；一个小小的脂质体分子，其双分子层结构却成为某些药物的载体。可以这么说，不论是蛋白病毒分子，还是脂质体/乳制剂，又或者是外泌体/量子点，这些小的颗粒活跃在生物制药各个领域。然而这些纳米级的微观颗粒都非常小，如何准确测试这些颗粒的大小就成为了一个大的挑战。方法：采用丹东百特 Bettersize90 激光粒度分析仪。

中国的经济多年来一直保持了离速的稳定增长。近年来，中国政府对千人民健康的不断关注，从2015年起不断地改革药品和医疗器械等的审评审批制度，加大了对千创新药械的鼓励和支持。生物制药市场也迎来了蓬勃的发展。目前，一些国产生物药已经获得批准进入市场，一大批生物药项目处千研发后期或临床阶段，等待报批商业化，这些中国创新药物将极好的服务于人类健康，提高人类对抗疾病的能力。同时一大批国内优秀企业，也走出国门，在全世界各地设立研发生产中心，看好全球的健康市场。丹纳赫生命科学生物制药整体解决方案分为“抗体研发” , “工艺开发和临床前研究” , “工艺放大和临床研究”和 “商业化生产“ 四个方面。这些解决方案根据不同阶段，为客户提供高通量的，完善的，合规的产品技术和服务，深入参与和帮助生物制药研发和生产企业，协助企业降低生物制品的成本并加快上市时间。丹纳赫生命科学会持续加强自身服务千该市场的能力，未来将通过技术，商业模式，本土化创新等方面，更加深入的参与和推动中国生物制药的产业发展。

Waters UNIFI生物制药平台解决方案是业界首创，它将UPLC® 分离能力、先进的光学和MS检测技术以及精简的信息学软件完美融合到一套稳定、集成化的高分辨率分析解决方案中。生物制药企业的各个部门都可利用此平台生成分析结果、转换现有分析方法、审查数据、生成报告以及管理历史结果，而所有这些工作均在符合法规要求的环境中完成。

生物制药技术的飞速发展为医疗业、制药业的发展开辟了广阔的前景，极大地改善了人们的生活。因此，世界各国都把生物制药确定为 21 世纪科技发展的关键技术和新兴产业。未来几年，生物仿制药将进入快速发展期，随着众多生物药专利到期浪潮袭来，原研药企正在想方设法延长专利保护期，生物仿制药企业则在积极从各方面增强竞争力，进入这个利润丰厚的市场。

摘要：生物制药是利用生物活体来生产药物的方法。有时特指利用转基因动植物活体作为生物反应器生产药物，如利用转基因玉米生产人源抗体、转基因牛乳腺表达人α1抗胰蛋白酶等。

摘要生物制药行业广泛存在着恶臭污染的问题， 物质中挥发性有机物（ ＶＯＣｓ ） 和硫醚类化合物占绝大多数。生物制药厂废水的ＶＯ Ｃｓ 和硫醚类化合物实际浓度较低， 现场检测难度大， 因此对废水中此类恶臭物质的研究还处于基础阶段。本研究旨在建立有效的前处理技术和检测方法检测生产废水中的ＶＯＣｓ 和硫醚类化合物。顶空固相微萃取气相色谱质谱联用技术和顶空气相离子迁移谱技术是目前检测水体中嗅味的常用方法。顶空固相微萃取气相色谱质谱联用技术对于烷烃、卤代烃和苯系物有较高的响应值， 但是对于硫醚类化合物和含氧化合物响应值较低。而顶空气相离子迁移谱技术在正离子模式下对于硫醚类化合物和含氧化合物响应值较高， 但是对于商代烃不响应。本研究同时采用顶空固相微萃取气相色谱质谱联用技术与顶空气相离子迁移谱技术，来检测生物制药厂废水中恶臭物质， 充分结合两种方法的优点， 建立了多种ＶＯＣｓ 和硫醚类化合物的检测方法。其中主要对顶空进样温度和时间进行了优化， 并根据恶臭物质的不同理化性质设置了不同的检测器参数，包括离子迁移谱仪的温度和流量等。本研究采用的顶空进样条件为： 温度６５° Ｃ ； 时间１０ｍｍ。离子迁移谱仪载气初始流速为５ ｍＬ／ｍｍ， 保持两分钟后逐渐增加至１ ０ ０  ｍＬ／ｍｍ 。经过计算分析， 所建立的方法加标回收率范围为８ ０ ％ ？ １ ２ ０ ％ ， 方法的再现性约为± ５ ％ ， 其能够快速准确地监测废水中的ＶＯ Ｃｓ 和硫醚类化合物等恶臭物质

安捷伦利用二维液相色谱深入了解生物制药样品安捷伦提供了整套解决方案，用于对产品稳定性和纯度作出可靠评估，以此为生物制药领域的发展提供支持。 Agilent 1290 Infinity 二维液相色谱解决方案采用灵活的软件和硬件，方法设置简单，使您的分离达到新水平。

随着生物制药和绿色食品产业的发展，酶催化合成已经成为一股强劲的技术潮流，吸引了很多的技术人员和资金的投入。能否将高效的微反应技术和酶催化技术集成，应用于高效绿色合成过程呢？

? 近年来生物制药技术发展迅速，已经成为很多制药企业的发展方向。生物药品颗粒的团聚现象比较普遍，随着药物颗粒团聚程度加大，药效会随之减小，甚至可能产生较大的副作用。所以对于生物制药企业，抑制团聚物形成，准确检测团聚物程度很重要。

安捷伦生物制药分析解决方案• 一流的 HPLC 和 UHPLC 解决方案，可获得更高通量和分析效率• 自动化无人值守样品前处理• 一流的生物色谱柱• 高分辨率精确质量数 TOF 和 Q-TOF，适用于常规与无人值守 LC/MS 应用• 高分离度二维液相色谱解决方案，适用于糖基化分析• CE 和便捷的“插入即雾化”CE/MS 解决方案• 利用自动化微流控芯片和新一代测序毛细管电泳系统进行样品质量控制

Thermo Scientific生物制药离心解决方案可靠、成熟的大体积样品离心方案• 超强离心效率，用于大体积样品处理 – 最多一次可离心 2× 8L 离心瓶或 50L/小时流速• 创新的技术，在兼顾操作方便的同时，确保样品处理的安全，并具有数据记录及管理功能，提供 GMP 合规性所需的数据追溯功能• 灵活、广泛的解决方案，从批次离心到连续流离心、到区带离心，从中试到生产工艺放大，各种需要均可满足

随着电子设备大量的使用，非线性负荷越来越多，企业电力网的谐波污染问题也越来越严重，由于谐波的不良作用恶化电能质量，增加附加损耗，降低电网可靠性，影响企业供用电设备的正常工作，甚至损害设备造成电气故障。结合用电安全要求及现状，浅谈有源滤波装置在生物制药安全供电系统中的作用及效果。

通过使用iSpect DIA-10测量在不同应力条件下制备的蛋白溶液，获得了微米级不溶性亚可见颗粒的颗粒图像，并按尺寸表征了颗粒浓度。iSpect DIA-10甚至能够以高成像效率测量痕量样品，因此可用于表征生物制药中的不溶性亚可见颗粒。

注射药物开发和生产中的颗粒一直是一个严重的问题。 在包括蛋白质制剂在内的生物制药中，通过聚集体和颗粒对产品功效，安全性和免疫原性的影响对产生的问题进行总结。 FDA法规强烈建议深入描述蛋白质制剂中颗粒的特性和数量。 颗粒问题在FDA意见书中越来越常见，并且在某些情况下，颗粒问题直接导致药物召回。

仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。在仿制药研发过程中，参比品是某仿制药的标杆和基础，因此要确保与上市产品物质一致、质量等同，参比品的选择至关重要。建议首选已进口原研药，其次可考虑选用研究基础好、临床应用较为广泛的非原研产品。没有进口原研药的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。同时通过仿制药质量一致性评价，要淘汰内在质量达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。根据药品注册管理办法对仿制药新的规定内容，主要包括：规范对原研药品的选择，即参比制剂的选择问题；强调了对比研究，是判断两者质量是否一致；提出了晶型的要求，晶型的不同，溶出率和稳定性不同等等。所以仿制药研发的目的是做到合理的规模化生产，实现仿制药品具备“替代性”，首先要求是做到“同”。因此对原研药中活性成分、辅料、晶型、成分分布、均匀程度的检测判断至关重要。同时在不破坏原研药品保持原有存在状态条件下获取有价值的研发信息具有非常重要的参考意义。拉曼光谱技术是一种无需样品制备、非接触的快速分析技术，能直观的获取物质的结构信息，能从分子水平上识别物质及其晶型结构，有利于药物研发和检测。Thermo Fisher DXR2xi超快速显微拉曼成像光谱仪，模块化设计，具有先进的自动化光学控制系统、高灵敏度智能化检测方式、优异的光谱分辨率和空间分辨率轻松实现微纳米级样品的检测。多功能软件及最大数据库等分析功能；仪器采用I 级激光安全等级标准和模块化高稳固设计，仪器的研究级显微镜、高分辨率光栅、高性能CCD探测器，以及光学系统的主要部件与浇铸合金基座整体结合，保证系统高稳定性。首先通过DXR2xi显微拉曼成像光谱仪对整个药片进行超快速成像，经过分析结果显示该药片主要含有阿司匹林、对乙酰氨基酚、咖啡因、二氧化钛成分，对乙酰氨基酚成分相对阿司匹林、咖啡因含量较少，同时可以直观显示每个组分在整个药片上的分布情况相对比较均匀。

仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。在仿制药研发过程中，参比品是某仿制药的标杆和基础，因此要确保与上市产品物质一致、质量等同，参比品的选择至关重要。建议首选已进口原研药，其次可考虑选用研究基础好、临床应用较为广泛的非原研产品。没有进口原研药的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。同时通过仿制药质量一致性评价，要淘汰内在质量达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。根据药品注册管理办法对仿制药新的规定内容，主要包括：规范对原研药品的选择，即参比制剂的选择问题；强调了对比研究，是判断两者质量是否一致；提出了晶型的要求，晶型的不同，溶出率和稳定性不同等等。所以仿制药研发的目的是做到合理的规模化生产，实现仿制药品具备“替代性”，首先要求是做到“同”。因此对原研药中活性成分、辅料、晶型、成分分布、均匀程度的检测判断至关重要。同时在不破坏原研药品保持原有存在状态条件下获取有价值的研发信息具有非常重要的参考意义。拉曼光谱技术是一种无需样品制备、非接触的快速分析技术，能直观的获取物质的结构信息，能从分子水平上识别物质及其晶型结构，有利于药物研发和检测。Thermo Fisher DXR2xi超快速显微拉曼成像光谱仪，模块化设计，具有先进的自动化光学控制系统、高灵敏度智能化检测方式、优异的光谱分辨率和空间分辨率轻松实现微纳米级样品的检测。多功能软件及最大数据库等分析功能；仪器采用I 级激光安全等级标准和模块化高稳固设计，仪器的研究级显微镜、高分辨率光栅、高性能CCD探测器，以及光学系统的主要部件与浇铸合金基座整体结合，保证系统高稳定性。首先通过DXR2xi显微拉曼成像光谱仪对整个药片进行超快速成像，经过分析结果显示该药片主要含有阿司匹林、对乙酰氨基酚、咖啡因、二氧化钛成分，对乙酰氨基酚成分相对阿司匹林、咖啡因含量较少，同时可以直观显示每个组分在整个药片上的分布情况相对比较均匀。

在您由生物药物发现转向生物药物开发之时，您希望尽可能少出意外。扩大生产不应使风险也相应升高。安捷伦提供的测量工具可让您对于了解生物分子在整个开发过程中的确切状态满怀信心。我们的解决方案提供稳定可靠的分析方法，能确保对生物药物的透彻表征以及向质量控制的顺利转移。

为了实现生物发酵过程中的pH监测，Knick提供了一种自动化测量、清洗及校准pH的解决方案，本方案采用Knick全新的Unical 9000(X)全自动清洗校准系统，摒弃了传统的在线pH监测，需要定期的人工维护的缺陷，很好的满足了在发酵过程中pH的无人值守在线监测，并满足上述监测条件。

针对生物大分子制药研发流程的各个环节，珀金埃尔默公司可提供覆盖分子-细胞-活体的全方位检测技术、仪器平台、试剂耗材及相关服务。针对杂交瘤、噬菌体或人源B细胞等不同文库的抗体筛选，高通量多模式检测系统、多标试剂（如高灵敏度免洗Alpha技术）及细胞株、高内涵细胞显微成像系统、自动化样品处理工作站可以在分子及细胞水平提供高通量抗体筛选及优化方案。对于抗体药物的临床前/临床功能验证、安全评价及治疗效果，可借助生化检测及分子影像学平台，完成从分子机制、细胞信号通路、组织微环境及整体动物水平的系统评价。针对蛋白类药物研发及生产质控过程中的蛋白纯度、糖基化、片段化/聚合化、电荷异质性及宿主细胞残留等重要质控指标，全自动毛细管电泳分析系统和多模式检测及专业试剂盒可大大降低该环节的技术成本。?

药物热熔挤出(HME)技术作为一种新型的药物传递技术，创造性地将加工技术与药学结合起来进行药物传递研究，专为提高难溶性 APIs的溶解度和生物利用度，研发新型缓控释制剂，制备掩味微丸或者其它特殊形状的制剂，例如植入剂等，应用前景广阔。其结合了在固体分散技术和机械制备的诸多优势，实现了无粉尘、连续化操作、良好的重现性，以及极高的生产效率。Thermo ScientificTM Pharma 双螺杆挤出机系列在本质上属于连续过程仪器，支持现代制剂科学采用四种工艺模式创造新型固体药物剂型 : 药物热熔挤出、熔融制粒、干法制粒、湿法制粒、和湿法挤出，创造新型固体药物剂型，且可通过一台设备实现五种工艺模式交替使用。通过与近红外(NIR)光谱联用实时同步检测 APIs和辅料浓度，作为过程分析技术(PAT)和质量源于设计原则(Qbd)工具，加深理解工艺过程和即时过程控制。

TU5200 可用在自来水、电力、饮料、制药等行业。全新的 360°x 90°检测技术，确保浊度测量的高准确度。

分析生物制药开发过程中的电荷异质性需要稳定的方法，这种方法不仅要能实现自动化，易于操作，还要能快速吻合生物制药行业的快节奏需求。Auto?Blend Plus技术与ACQUITY UPLC H-Class系统的结合体现了一种以UV为基础的UNIFI生物制药平台解决方案，通过使用一组纯组分实现多种缓冲配比检测，从而简化了方法开发的过程。具备上述特性的Auto?Blend Plus再结合流程自动化功能，成为开发稳定方法和提高工作效率的强大工具。

药用辅料是药物制剂的基础材料，在大部分药品中占 90% 以上。其能够提高药品稳定性，并具有增溶、助溶、赋形、充当载体、缓控释等功能，同时直接影响药品的安全性和有效性，是药品质量控制的重要组成部分。2020 版《中国药典》中总共包含 355 种药用辅料的标准，其中新增65 种，修订了 212 种，整体辅料标准得到极大提升，对制药企业提出了更高的要求。

药用辅料是药物制剂的基础材料，在大部分药品中占 90% 以上。其能够提高药品稳定性，并具有增溶、助溶、赋形、充当载体、缓控释等功能，同时直接影响药品的安全性和有效性，是药品质量控制的重要组成部分。2020 版《中国药典》中总共包含 355 种药用辅料的标准，其中新增65 种，修订了 212 种，整体辅料标准得到极大提升，对制药企业提出了更高的要求。

本文介绍了一种利用 Agilent 1260 Infinity II 生物惰性四元液相色谱系统、Agilent 1290 Infinity II ELSD 检测器和 AdvanceBio SEC 300 Å , 4.6 × 150 mm, 2.7 μ m 色谱柱对生物制剂中的泊洛沙姆 188 进行定量分析的简单灵敏的方法。该方法采用乙腈和甲酸铵作为流动相，以等度方法对生物制剂中的泊洛沙姆 188 进行分析。其运行时间短、灵敏度高，且具有良好的重现性和回收率，能够以最高的性价比满足生物制药企业对辅料测定的迫切需求。

本文介绍了一种利用 Agilent 1260 Infinity II 生物惰性四元液相色谱系统、Agilent 1290 Infinity II ELSD 检测器和 AdvanceBio SEC 300 Å , 4.6 × 150 mm, 2.7 μ m 色谱柱对生物制剂中的泊洛沙姆 188 进行定量分析的简单灵敏的方法。该方法采用乙腈和甲酸铵作为流动相，以等度方法对生物制剂中的泊洛沙姆 188 进行分析。其运行时间短、灵敏度高，且具有良好的重现性和回收率，能够以最高的性价比满足生物制药企业对辅料测定的迫切需求。

在制药行业，废气排放管理是企业环保工作的重要组成部分，直接关系到企业的可持续发展和社会责任感。然而，由于制药工艺的复杂性和多样性，不同制药厂在废气排放上存在着显著差异，这使得通用的废气检测方案往往难以满足企业的实际需求。逸云天，作为环保监测领域的佼佼者，凭借其深厚的行业积累和先进的技术实力，为制药厂提供了量身定制的废气检测方案，助力企业实现精准监测与高效治理。

Prima系列过程质谱仪可监测生物技术应用（包括生物能源、维生素生产、食品添加剂和热量测定）中存在的气体和挥发物。使用赛默飞世尔科技的Prima BT台式质谱仪在最前沿的研究实验室优化生化过程，或使用赛默飞世尔科技的Prima PRO过程质谱仪帮助确保工厂的批量生产。