方法验证必须按照标准

5月已到中旬，各位实验室的小伙伴，大家扩项都做到哪一步了呢？今天小编来探讨一个大家都很关心的话题——方法验证，我们以今年刚刚纳入《国抽细则》的GB 23200.121-2021《植物源性食品中331种农药及其代谢物残留量的测定 液相色谱-质谱联用法》为例，梳理验证这个标准的一些关键点。 Q1 什么是方法验证？方法验证一定要制订作业指导书（SOP）吗？方法验证——实验室通过核查，提供客观有效证据证明满足某个方法的要求。 GB 23200.121-2021经过验证后可直接使用，SOP不是必须的。但如果需对标准内给出的参考条件（如仪器参数、色谱柱等，这里不是偏离）稍加修改的话，则可将修改内容制定成SOP，再进行验证。 岛津针对GB 23200.121-2021，已经贴心地为用户整理出SOP，供用户参考。 Q2 GB 23200.121-2021验证可以偏离吗？哪些参数是可以修改的？不可以，国家强制标准的验证是不允许有偏离的。但GB 23200.121-2021中写明是参考条件的可以进行适当优化，如液相色谱参考条件、质谱参考条件。 液相色谱条件的优化准则可参考GB/T 32465-2015中的附录A，如HPLC柱长最大调整值为±70%；色谱柱内径最大可调整值为±25%；pH值可调整范围为±0.2。但需要注意的是，色谱柱填料类型不可变，如反相柱不可改为正相柱。 质谱参考条件的优化可根据各自实验室的仪器型号进行调整，如参考仪器厂家提供的。岛津针对该标准为用户提供全套方法包。 岛津GB 23200.121-2021方法包 Q3 GB 23200.121-2021需要验证哪些参数？一般情况下，应包含（不限于）空白试验、方法定量限（MQL）、线性、准确度（正确度和精密度）、基质效应等。 Q4 GB 23200.121-2021需要验证几种基质？至少4种，GB 23200.121-2021中7.1-7.4将基质分为了4大类，至少需要从这4类各挑选1种作为代表基质进行验证。 Q5 线性范围如何验证？GB 23200.121-2021采用的是基质匹配标准曲线，验证几种基质，就需要几条空白基质标准曲线，按照标准要求选择不少于5个浓度校准点。每个校准点至少以随机顺序重复2次，线性回归方程的相关系数不低于0.99。 Q6 GB 23200.121-2021只有MQL，实验室还需给出方法检出限（MDL）吗？MQL如何验证？新版的GB 23200系列均只给出了MQL，实验室只需按照标准给出的定量限值进行验证即可，MDL不是必需的。 MQL的验证方法有标准偏差法、3倍检出限法等，对于标准已给出MQL的，小编更推荐用回收率法来验证，在空白基质中添加MQL对应的浓度，经前处理后，通过回收率验证，分析结果应在MQL的±20%内。 Q7 准确度如何验证？准确度包含正确度和精密度。 农残项目正确度的验证通常用回收率表征，选择至少2个浓度进行3平行回收率试验。一般推荐——有最大限量（MRL）的农药，可选择MQL浓度和MRL浓度；不得检出的农药，可选择检出限浓度和合适浓度。回收率要求可参考GB/T 27404-2008。 精密度可直接按GB 23200.121-2021中重复性限（r）和再现性限（R）的要求来验证，即两次平行测定的绝对差值，不超过对应的r或R。 梳理完了以上内容，相信大家对GB 23200.121-2021的验证都有了更深理解，配合岛津提供的全方位整体解决方案，相信大家扩项会更加方便快速哦。 【参考标准】GB/T 27417-2017 合格评定化学分析方法确认和验证指南GB/T 32465-2015 化学分析方法验证确认和内部质量控制要求GB/T 27404-2008 实验室质量控制规范 食品理化检测 内容原创，侵权必究 本文内容非商业广告，仅供专业人士参考。

日前，国家认监委办公室发布了关于征集2017年检验检疫行业标准方法标准验证实验室的通知。通知指出，为进一步提升检验检疫行业标准(以下简称SN标准)质量，认监委于2017年拟组织SN标准方法验证项目58项，并面向检验检疫系统各单位征集独立验证实验室和协同验证实验室。　　公开的58项方法标准验证项目清单覆盖了化矿金、轻工、卫检、食品、纺织、食检、动检等7个专业，其中电感耦合等离子体发射光谱、气质联用、液质联用、便携式分光光度、多重PCR等仪器方法将唱“主角”。　　通知如下：　　各直属检验检疫局，中国检验检疫科学研究院，各检验检疫标准化专业技术委员会：　　为进一步提升检验检疫行业标准(以下简称SN标准)质量，经研究，我委2017年拟组织SN标准方法验证项目58项。根据《SN标准方法验证管理办法》要求，现面向检验检疫系统各单位征集独立验证实验室和协同验证实验室，并将有关事项通知如下：　　一、方法验证项目　　清单详见附件1。　　二、方法验证技术依据　　各专业方法标准验证分别按照《化矿金专业化学分析方法验证程序(试行)》及实施细则、《食品化妆品专业化学分析方法验证程序(试行)》、《食品化妆品专业生物检测方法确认(验证)程序》、《动物检疫专业方法标准验证程序(试行)》、《核酸扩增检测方法类卫生检疫行业标准验证程序》、《植物检疫专业核酸检测方法验证程序(试行)》、《纺织专业物理检测验证程序及附录》(以下简称《验证程序》)的要求进行(《验证程序》文本可在检验检疫标准管理信息系统SN2“常用信息”内下载)。申报单位应具备执行上述《验证程序》要求的能力。　　三、征集工作要求　　1.每个标准验证项目原则上需1家以上独立验证实验室和8家以上协同验证实验室，独立验证的验证时间不超过45天，协同验证的验证时间不超过30天。　　2.直属局和分支局实验室均可以参加申报。申报单位根据今年的验证项目清单选择有能力承担或者有兴趣的项目进行申报，选择独立验证或协同验证。　　3.申报单位根据所申报项目，填写《检验检疫行业标准验证实验室征集表》(见附件2)，并于2017年3月1日前发送给各专业的验证工作联系人。　　4.方法验证工作组负责收集整理申报信息，所有参与申报的实验室均纳入方法标准验证实验室库，如有验证项目申报数量不足时可协调其他单位参与。方法验证工作组于3月20日前确定验证实验室并报我委联系人。　　5.各验证项目标准起草人于3月10日前与各专业验证工作联系人沟通验证技术路线并提交初稿。　　四、方法验证工作联系人　　(一)科技与标准管理部联系人　　吴彤，电话：010-82262742　　(二)方法验证工作组联系人　　叶曦文，电话：0532-88968060，　　邮箱：ye.xiwen@163.com 　　(三)各标准化专业委联系人　　化矿金：叶曦文，电话：0532-88968060，　　邮箱：ye.xiwen@163.com 　　食 品：蒋沁婷，电话：0571-81100905，　　邮箱：jqt@ziq.gov.cn 　　轻 工：徐嵘，电话：0755-83371446，　　邮箱：xurong@szciq.gov.cn 　　纺 织：吴俭俭，电话：0571-83527169，　　邮箱：wjj@ziq.gov.cn 　　动 检：杨春华，电话：0791-86358797，　　邮箱：ellenyung@foxmail.com 　　卫 检：郑夔，电话： 020-82289306，　　邮箱：sw-zheng@21cn.com 　　植 检：赵文军，电话：010-53897560，　　邮箱：wenjunzhao@188.com，tc271@126.com。　　附件：1.2017拟开展方法标准验证项目清单.docx　　2.检验检疫行业标准验证实验室征集表.docx　　国家认监委办公室　　2017年1月3日2017拟开展方法标准验证项目清单序号 计划编号 项目名称 专业 起草单位 需验证实验室具备条件 12016B049粉末涂料挥发性有机化合物（VOC）的测定化矿金广东检验检疫局仪器：恒温水浴：可控温于23℃± 0.5℃；鼓风恒温烘箱：可控温于200℃± 3.5℃；卡尔?费休水分滴定仪；李氏密度瓶（250mL）22016B050含铁尘泥铁含量的测定重铬酸钾滴定法化矿金山东检验检疫局常规矿产品前处理以及滴定方法32016B057混合铅锌矿中铜、铁、砷、锌、镉、汞和银含量的测定 电感耦合等离子发射光谱法化矿金江苏检验检疫局仪器：微波消解仪，ICP-AES42016B060进口天然胶复合橡胶生橡胶含量的测定 热重分析法化矿金广东检验检疫局仪器：热重分析仪52016B063煤炭中磷含量的测定微波灰化/分光光度法化矿金山西检验检疫局仪器：微波灰化炉、分光光度计62016B064煤炭中磷硫的测定 电感耦合等离子发射光谱化矿金辽宁检验检疫局仪器：电感耦合等离子发射光谱仪（ICP-AES）72016B068铁矿石中氯含量的测定燃烧炉离子色谱法化矿金上海检验检疫局仪器：燃烧炉-离子色谱联用系统82016B069铜精矿中的痕量金的测定 泡塑基颗粒活性炭富集分离-电感耦合等离子体发射光谱法化矿金山东检验检疫局仪器：ICP-AES、马弗炉、振荡器92016B072橡胶和橡胶制品 热重分析法测定硫化和未硫化胶的成分 氟橡胶化矿金宁波检验检疫局仪器：热重分析仪102016B073橡胶和橡胶制品 热重分析法测定硫化和未硫化胶的成分 氯丁橡胶化矿金山东检验检疫局仪器：热重分析仪112016B074橡胶和橡胶制品中2,2-二氯-4,4-二氨基二苯基甲烷的测定 气相色谱质谱联用法化矿金福建检验检疫局仪器：气相色谱质谱仪（EI源）122016B075氧化铁皮中游离α -SiO2含量的测定 X射线衍射K值法化矿金广西检验检疫局仪器：X射线衍射仪132016B245铬矿中铅、锌、磷、钛和镍含量的测定 电感耦合等离子体发射光谱法化矿金新疆检验检疫局仪器：电感耦合等离子发射光谱仪（ICP-AES）142016B250进口铅精矿 铜、锌、镉、锡、铋、铁、铝、锰、钛、镍、铬、钴的测定 ICP-AES化矿金云南检验检疫局仪器：电感耦合等离子发射光谱仪（ICP-AES）152016B091儿童用品中异噻唑啉酮类防腐剂测定 液相色谱-质谱法轻工天津检验检疫局基本技术路线：样品前处理，用液质联用仪检测样品溶液中异噻唑啉酮类化合物含量。 设备：液相色谱-质谱联用仪,电喷雾离子源（ESI源）；超声波清洗机；分析天平。162016B092皮革中多氯联苯的测定 气相色谱质谱联用法轻工福建检验检疫局基本技术路线：样品经有机溶剂提取，SPE柱净化，采用气相色谱-质谱仪测定，外标法定量。设备：1.气相色谱-质谱仪，配备EI源；旋转蒸发装置；氮吹仪；固相萃取装置；固相萃取柱；超声波清洗器；旋涡混匀器；离心机；0.45μ m微孔滤膜。172016B095陶瓷地砖防滑性能测试方法 动摩擦系数法轻工广东检验检疫局实验设备：BOT 3000E 设备参数： 测试速率(DCOF):20cm/s+/-5% 测试范围：0.01-1.00 测试正交力：22.4N+/-2% 接触片区域：3mm*28mm 测试系统公差：2% DCOF测试距离：10-50cm,增量5cm 坡度角：最大9.6度（倾斜）182016B096橡胶及橡胶制品中苯酚含量的测定 气相色谱质谱法轻工广东检验检疫局基本技术路线：取样，试样的制备(冷冻研磨)，过孔径1000μ m的筛网。采用超声波甲醇提取橡胶中苯酚，提取液用0.45μ m过滤膜过滤，取滤液上气相色谱质谱仪进行定性定量分析。设备：冷冻研磨仪，气相色谱质谱仪，超声波提取器。192015B197k沙门菌属stn基因LAMP快速检测方法卫检河南检验检疫局需要分子生物学实验室及相应设备。202014B225k交叉引物恒温扩增检测方法 志贺菌卫检天津检验检疫局恒温装置：如水浴锅、金属浴或普通PCR仪均可212016B239j国境口岸寨卡病毒病防控技术规范 第4部分：快速核酸筛查方法卫检中国检科院需要分子生物学实验室及相应设备。需在生物安全二级实验室内进行。222015B196k国境口岸登革病毒分子溯源技术方法卫检深圳检验检疫局需要分子生物学实验室及相应设备。需在生物安全二级实验室内进行。232015B247国境口岸中东呼吸综合症口岸疫情防控技术规范 第4部分：实验室检测卫检山东检验检疫局需要分子生物学实验室及相应设备。需在生物安全二级实验室内进行。242014B332r国境口岸森林脑炎检验方法卫检吉林检验检疫局需要分子生物学实验室及相应设备。需在生物安全二级实验室内进行。252015B195k国境口岸埃立克体PCR检测方法卫检黑龙江检验检疫局需要分子生物学实验室及相应设备。需在生物安全二级实验室内进行。262016B241j国境口岸裂谷热病毒检测方法卫检广东检验检疫局需要分子生物学实验室及相应设备。如以裂谷热患者临床样本作为阳性对照或样品，部分实验须在生物安全三级实验室内进行。272016B199k出口白酒中甲醇、乙醇、杂醇油的检测 便携式分光光度法食品北京检验检疫局282016B200k出口食品和饲料中鸡源性成分定量测定方法 微滴数字PCR法食品河南检验检疫局292016B201k出口食品中单核细胞增生李斯特菌检验方法—添加扩增内标的荧光PCR方法食品浙江检验检疫局302016B202k出口蜂蜜中蔗糖、果糖、葡萄糖、羟甲基糠醛 便携分光光度法食品北京检验检疫局312016B204k出口瓶装水和饮用水中9种抗真菌和抗蠕虫类PPCPs的测定液相色谱串联质谱法食品北京检验检疫局322016B208k出口牛奶中尿素的检测 便携式分光光度法食品北京检验检疫局332016B209k出口乳制品中过氧化苯甲酰的测定食品内蒙古检验检疫局342016B210k出口食品、农产品中铊的测定食品贵州检验检疫局352016B212k出口食品中吊白块的检测 便携式分光光度法食品北京检验检疫局362016B213k出口食品中甲醛的检测 便携分光光度法食品北京检验检疫局372016B214k出口食品中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌快速检测方法 多重PCR法食品辽宁检验检疫局382016B215k出口食品中亚硝酸盐的检测 便携式分光光度法食品北京检验检疫局392016B256出口咖啡豆及咖啡制品中葡萄糖、果糖、蔗糖的测定 离子色谱法食品云南检验检疫局402016B257出口植物源性食品中氟唑磺隆和氟吡磺隆残留量的测定食品新疆检验检疫局412016B259出口调味料中罂粟碱、吗啡、那可丁、可待因和蒂巴因的测定 液相色谱法-串联质谱法食品宁夏检验检疫局422015B089出口辐照食品的鉴别方法 第6部分：液相色谱-质谱/质谱法食品中国检科院432016B035进出口纺织品 19种含氯苯酚残留量的测定 液相色谱-质谱法纺织山东检验检疫局仪器：液相色谱-质谱仪(LC-MS)442016B038进出口纺织品 可萃取重金属含量的测定方法 电感耦合等离子体质谱法纺织山东检验检疫局仪器：电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)452016B042进出口纺织品 纤维定量分析 显微投影仪法 木棉/棉混纺产品纺织广东检验检疫局仪器: 显微投影仪462016B046进出口纺织品 有机锡化合物的测定方法 气相色谱－质谱法纺织广东检验检疫局仪器：气相色谱-质谱仪(GC-MS)472015B048进出口纺织品生物安全检验方法 铜绿假单胞菌纺织河南检验检疫局仪器：LAMP浊度仪或恒温水浴锅482016B148蝴蝶兰品种鉴定方法植检海南检验检疫局492016B159水松鉴定方法植检福建检验检疫局502016B165银杉鉴定方法植检重庆检验检疫局512016B269蓝莓焦枯病菌检疫鉴定方法植检福建检验检疫局522016B014穿山甲鉴定方法动检中国检科院需要分子生物学实验室及相应设备。532016B017急性肝胰腺坏死病检疫技术规范动检深圳检验检疫局需要分子生物学实验室及相应设备。542016B024林麝鉴定方法动检中国检科院需要分子生物学实验室及相应设备。552016B026梅花鹿鉴定方法动检吉林检验检疫局需要分子生物学实验室及相应设备。562016B029饲用动物源性产品中三庚酸甘油酯（GTH）的检疫技术规范动检北京检验检疫局气相色谱串联质谱、加速溶剂萃取仪、涡旋混匀器、旋转蒸发仪等常规理化检测设备572016B031猪轮状病毒感染检疫技术规范动检福建检验检疫局需要分子生物学实验室及相应设备。582016B242进境牛肉及牛肉制品中不同牛源性成分定性检测方法 PCR方法动检云南检验检疫局需要分子生物学实验室及相应设备。

近日，浙江省生态环境监测中心组织在杭州监测现场开展了《固定污染源废气 氨、氯化氢的测定 傅里叶红外吸收法》方法验证工作。谱育科技EXPEC 1680 便携式傅里叶红外光谱仪 受邀参与了该国家环境标准方法的验证实验。测试期间，谱育科技严格按照《环境监测分析方法标准技术导则》的有关规定，开展方法检出限、精密度、准确度、正确度验证，为进一步完善国家环境保护标准体系提供有力的技术、数据和服务支持。 标准验证过程中测试现场 标准参与单位 本次标准编制受中国环境监测总站委托，由浙江省生态环境监测中心承担主导；谱育科技子公司谱育检测、上海市生态环境监测中心、福建省生态环境监测中心、山东省生态环境监测中心、绍兴市生态环境监测中心、台州市生态环境监测中心6家单位共同完成方法验证工作。 标准定制意义 此标准主要适用于固定污染源废气污染物氨和氯化氢的现场快速测定，有助于提高固定污染源废气污染物氨 和 氯化氢现场测定的准确性和时效性，为环境管理部门监管执法提供及时、有效的技术支撑，增强环境管理部门监管效能。截至今日，EXPEC 1680 凭借其优异的性能已多次参与浙江、上海、重庆等省市国家标准与地方标准的制定与验证工作，为国家标准的制定与验证工作提供了相关的实验数据与参考意见。EXPEC 1680 便携式傅里叶红外光谱仪仪器无需进行样品前处理、不受水汽干扰，可直接进行烟气中SO2、CO、CO2、NO、NO2、HCl等因子的测定，全程高温伴热，尽可能还原烟气中真实的物质浓度。该产品的自主创新和成功研制，有效填补了国内该领域的空白。自仪器投入市场以来，成熟的技术和应用获得业界用户好评，目前已广泛应用于燃煤燃气电厂、垃圾焚烧厂、钢铁厂、快速应急监测等多个领域，为环境管理部门监管执法提供及时、有效的技术支撑。高可靠拥有更宽的温度、湿度的适用范围，IP53的防护等级，保证户外现场的正常使用；高集成➢可配置吹扫气瓶，可自动吹扫，无需人为干预；➢内置采样系统，实现自动控温、远程控制、连锁保护；➢自带北斗+GPS双定位系统，自动记录数据采集点信息，数据可追溯；高交互可视化触摸系统，仪器状态清晰，配有WIFI模块，实现远距离的无线通讯能力；多组分可实现多组分同时分析，快速扫描得到全谱吸收光谱图，同时定性、定量分析无机/有机气体。* 部分内容素材来源于浙江省环境监测中心往期精选谱育科技助力淮安市突发环境事件应急监测演练及培训活动

《食品安全国家标准 包装饮用水》的制定工作已经在悄然启动 　　带有强制性质的《食品安全国家标准 包装饮用水》正在紧锣密鼓地制订当中。 　　昨天记者从相关消息人士处获悉，一个全新的水标准已经向业内征求意见，当中包括了多个看点。由于目前仅纯净水和矿泉水分别制定了产品标准，其他各种包装饮用水由于没有统一的标准，新国标计划将其整合，这意味着今后的生产必然将更规范。这项行动的根据，正是按照卫生部2010年食品安全国家标准清理完善工作安排而部署的。 　　业内： 　　新标将能管山泉水和矿物质水 　　“这个标准几乎要囊括市面上能买到的各类主流水种。”一位看过《食品安全国家标准 包装饮用水》征求意见稿的企业负责人对记者说，和以前矿泉水一个标准、纯净水一个标准的格局不同，有关部门显然是希望推动把山泉水、矿物质水等占据市场一席之地、却还没有国标的产品纳入“包装水”的定义中一起进行监管。而“天然水”将极有可能成为“山泉水”的官方叫法。 　　上述人士说，与此相匹配的是，产品的标签将可能迎来一场大改动。“以山泉水为例，企业的水源地址要写明白，不能让消费者搞不懂水是从哪里取的。又比如矿物质水，有些产品说明文字特别小、特别偏，容易误导消费者以为是矿泉水，以后的标准可能得要求把字体印得大一些。” 　　另一位高校知情人士告诉本报，包装饮用水的国标中还有不少新的亮点。目前水的国标中微生物指标有“菌落总数”一项，但是包括食品法典委员会等机构并无这一要求。按照早前发出的征求意见稿，新国标很有可能单列出一些水源中常见的“恶菌”来取代较为含糊的“菌落总数”说法。 　　据悉，在征求意见后采集到的修改意见和建议仍有可能影响上述标准的面貌，因此仍需静待有关部门最终公布。 　　市面：瓶装水执行的标准五花八门 　　记者昨日走访广州多家超市、士多，发现目前市面瓶装水的分类可谓五花八门，它们都根据不同的国标、企业标准进行生产。 　　在前进路的家乐福，记者看到由于天气炎热，前来挑选瓶装水的市民络绎不绝。货架上陈列的产品除了消费者最常见的“饮用纯净水”外，还有“饮用天然矿泉水”、“饮用矿物质水”、“饮用天然水”等多种头衔。 　　尽管都戴着“饮用”的帽子，不过每款产品都并非根据同一个标准来执行的。记者看到，在纯净水、矿泉水的外包装标识上，都标明了执行标准是国标，但就分别是GB17323和GB8537。资料显示，前者是名为《瓶装饮用纯净水》的国标，1998年发布 后者则名为《饮用天然矿泉水》，2008年发布。 　　记者了解到，在国标缺位前，各地都纷纷自己动手颁布了标准。以“山泉水”为例，目前云南、贵州、广西、福建都有了各自的地方标准，广东也跟随制订了“地标”。 　　记者了解到，在我国旧版的《食品添加剂使用卫生标准》(GB2760-2007)中有这么一节，即“按生产需要适量使用添加剂所列外的食品类别名单”，当中饮用水中只列出了“天然矿泉水”一项。众所周知，饮用水品种多样，单列矿泉水自然引发了记者对于水标准的疑问。 　　对此，卫生部监督局标准处处长张旭东早前在《食品添加剂使用标准》等4项新食品安全国家标准新闻通气会上就透露，原来标准中规定了矿泉水，标准在修订过程中，对水使用添加剂的问题进一步明确。 　　据悉，在今年6月实施的《食品添加剂使用标准》(GB2760—2011)中，已经明确了不允许添加的品种中除了饮用天然矿泉水，还包括了纯净水和其他的饮用水。 　　“我们正在对饮料通则在内的涉及天然矿泉水和纯净水等标准进行清理整合，体现出新标准的要求，比如说水中是否可以添加气体呢?这些饮料、饮用水的标准还在进一步完善。”张旭东说。 　　按照《食品安全法》，食品安全国家标准都将是强制性的。这意味着，在食品生产、经营和餐饮环节都必须严格遵守。 　　企业应对：添置设备并建立召回制度 　　鼎湖山泉方面则回应指，公司生产车间从设计到建设、生产工艺条件的制定都经过国内水处理专家、教授的反复论证，整个生产车间均按照良好生产规范的要求设计，做到人、物分流。 　　据悉，鼎湖山泉还配置空气净化系统，使灌装车间空气洁净度相当于大型制药厂的洁净度，并引进全国第一条桶装水旋转式灌装生产线，从理瓶到空瓶的灭菌消毒、灌装封盖均实行无菌状态下的自动生产 已投产的2000桶/小时生产线，从桶的外清洗、内冲洗、灌装、分瓶到机器人码垛等整个过程实行全自动化控制，全程实施HACCP检测进行生产。 　　天源长寿村联系人表示，同时引进了水处理生产及罐装设备并建成了品控室，实验室全面配置100至1000级无菌室和超净工作台、培养箱等检验设备，实行24小时在线监测和质量监控。 　　华山泉联系人告诉本报，公司的品质管理员实行24小时轮流监测，每小时对水样化验一次，每月对水源水进行全分析检验。 　　“我们对供应商选择是挑剔的。”据介绍，华山泉方面已经建立了召回制度，“一旦出现产品不合格问题或潜在风险，立即采取停止供货，召回产品或限期整改措施。” 　　王子山泉的联系人告诉本报，作为广东省《天然山泉水》地方标准的起草单位，水源取自国家森林保护区的水源，均达到国家一级水体的标准。制水生产中引进全封闭的天然水箱，其后再通过制水系统形成达标的成品水进入密封的成品水箱等待灌装，灌装前共有18道清洗程序。

美国食品药品管理局（FDA）及相关的国际组织，致力于制定长期法规，服务大众，确保药品的效力、一致性和纯度。《当前优良操作规范（current Good Manufacturing Practices，cGMPs）》中的法规条例要求生产商按照详细的过程和规范，来确保产品质量和安全¹。长久以来，制药行业设计清洁验证程序时，都围绕来源于HPLC数据的主观的限值和不切实际的回收率测试。实际上，很多淋洗样品都只是达到药典对于产品放行的规定，而非设备放行规定。本文旨在启发读者，重新思考目前清洁验证中使用的分析方法，并质疑是否在合适的应用中使用了合适的方法。01当前阶段过去几十年，其他行业已开始陆续使用因技术发展而产生的过程质控战略，事实证明其更高效、更有效。但制药行业却因为各种原因对于这一改进战略的采纳十分缓慢，其中，过程分析技术（PAT）的监管不确定性就是原因之一。另外，之前对于清洁过程验证的检查指南（1993）被USFDA以外的监察机构，指导性机构（ICH，PIC/s）所广泛采用，用于指导客户使用一个简单框架或生命周期法来进行清洁过程的验证。然而，最近业内和监管者同时注意到，使用TOC方法能实现质量的提升和成本的控制，很多制药企业开始采用非专属性方法进行实时放行，以及清洁过程控制和生产设备放行。指导文件，如FDA PAT文档所描述的，及FDA 2011年《过程验证指南》，提供了如何使用非专属性方法，以符合cGMP关键的中清洁应用的框架。02期望阶段总有机碳（TOC）是一种关键质量属性（CQA，Critical Quality Attribute），是检测清洁的关键过程参数（CPP，Critical Process Parameters）的众多手段之一。依靠定期实验室淋洗或棉签取样的专属性方法（例如HPLC），与使用已确认、经方法验证并在清洁验证生命周期的各关键步骤使用TOC仪相比较，前者相对效率低且不可靠。但是，这种TOC的应用只能与清洁相关的过程验证生命周期方法配合使用。在这一应用中每个阶段都可能影响TOC值。例如，用户需要了解潜在的使用TOC时所需的各种因素，及其对分析方法产生的影响。03未来阶段要注意到，大部分的药典方法都不是专门为确认持续过程的分析仪，而预定或设计的。法规的指南建议用户可考虑将TOC方法作为清洁验证或确认的测试方法的一种“可替代的分析方法”。¹简单来说，用户有责任通过规定的方法与工艺验证过程，对其预定的用途，建立分析仪的适用性。除了为清洁过程验证所使用的方法建立系统适用性，在清洁验证生命周期中还有其他重要步骤需要考虑，以确保TOC符合cGMP、质量专章与行业指导文件。步骤如下：设计▲生产设备的目标用途▲清洁剂和最差情况的化合物▲对生产设备的TOC取样（棉签或淋洗法）▲回收率百分比研究▲验收限值或标准（风险评估和工艺产能）▲其他验证方法（ICH Q2 R1）确认（生产设备）▲生产设备的TOC取样（棉签或淋洗法）持续确效▲生产设备的TOC取样（棉签或淋洗法）04采取行动如之前所述，越来越多公司正在使用TOC分析进行清洁验证，因为它更快、更简便，而且比其他分析方法更经济。TOC方法的样品检测量大，并减少了清洁验证协议实施的时间。即便在生物制药行业经常遇到的化合物难溶于水，或者含大量蛋白质情况下，也依旧有效，尽管如果清洁过程的设计是有效的话，这些化合物不应该存在。另外，FDA在检测污染物残留的规章指南中，已经接受了TOC方法。很简单地就可以断定，在清洁验证的生命周期中，多种化合物必然需要多种分析测试。在多种测试中，某些意料之外的杂质或清洁剂可能会被忽略，又或者在色谱法分析中出现未知峰。TOC能测出多种目标化合物，因为它是一种非专属性方法。然而，遵循以下步骤，以确保成功的转换及正确应用的实施还是非常重要的：分析仪器的确认分析仪器确认是一个过程，确保对特定测试使用分析方法是能符合目标用途的。根据cGMP规定，“企业所使用的检测方法的准确度，灵敏度（检测限），专属性和重现性（精确度）必须确立并有文件证明。”²在这种情况下用TOC法进行清洁过程验证的测试之前，对分析仪器进行严格的确认就尤为重要。此方法包括由USP所建议的安装确认、运行确认和性能确认（IQ/OQ/PQ）。方法和过程验证清洁验证的TOC实施方案通常由四个关键部分组成，以确保有效、高效地转换为用TOC分析进行清洁过程验证。回收率（可行性）测试回收率测试或者可行性测试常被作为建议方法，以确定分析物是否适用TOC方法。通常，这种研究只要确定在工艺物料流中，哪种化合物是最难从设备表面清除的。这一研究的目的是为了论证，设备表面或水溶液中，目标化合物的回收率。研究应该在可控条件下的实验室进行，但应尽可能反映制药生产中清洁过程的真实情况。方法验证和取样灵敏度测定模板规定指出，制药或生物制药企业必须有文件记录的程序，包含一系列额外进行的对清洁过程方法验证的测试。这些协议用于证明一个系统或过程（常见或特殊的），能在可靠的方式及控制中实现其目标用途，生产出的产品能持续满足之前确定的规格。这些规范采用了ICH Q2（R1）中提及的验证特性，包括线性、准确度和精确度。此外，基于直接与间接取样技术确定灵敏度，是最好的操作。³设备性能确认通常，所有制药处理设备、管路、连接器、玻璃器皿和备件的自动或手动清洗顺序，都按照同样的工艺流程，即在最后的淋洗步骤时采样，并使用经验证的分析方法进行分析。这个步骤通常会包括TOC、电导率、内毒素、微生物限度和pH。其他用于设备性能确认的分析包括产品专属性试验。然而，TOC仅仅是确认生产设备的众多工具之一。⁴.⁵持续确效（日常监控或产品切换）TOC仅仅是清洁过程的验证状态或产品切换时的日常监控的多种手段之一。也有其他独特的方法，在实验室以外，收集样品，分析TOC，并报告结果或通过/失败标准。若把TOC方法从实验室转换至生产区域，能实时“在使用点”检测，这将是一个有效果且有效率的途径。但是在转换前，必须建立并执行比较性协议。¹参考文献1.FDA网站:www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#TOC2.“黄金表格(The Gold Sheet).” FDC 报告，March 2005 ◆ ◆联系我们，了解更多！

为贯彻落实《国家标准化发展纲要》，推进国家标准验证点建设，加快构建推动首都高质量发展的标准体系，近日，北京市市场监管局发布《关于组织开展2022年度国家标准验证点申报的通知》（以下简称通知），面向全市公开征集国家标准验证点项目。标准验证点是对标准技术要求、核心指标、试验和检验方法等开展验证，提高标准科学性、合理性及适用性的标准验证机构。主要承担建设标准验证技术体系、建立协同高效工作机制、提升各类政府颁布标准质量、融通验证资源创新市场服务、推动验证技术国际交流合作五大功能。本次验证点项目建设领域要体现北京特色，符合北京市重点产业发展规划要求，重点囊括了环保低碳、新一代信息技术、高端装备与智能制造、卫生健康、新能源与新能源汽车、新材料、服务业、农业农村、公共安全九大领域。北京在上述领域均处于全国领先水平，开展标准验证点项目建设资源丰富、前景广阔，为做大做强高精尖产业、打造“北京智造”产业集群提供权威验证服务，不断强化标准与科技的互动支撑。重点领域详细信息如下：（一）环保低碳领域重点在应对气候变化、污染防治、碳排放监测、绿色低碳、节能等方向设立标准验证点。（二）新一代信息技术领域重点在人工智能、大数据、物联网、云计算、区块链、脑机接口、量子技术、集成电路、信息基础设施等方向设立标准验证点。（三）高端装备与智能制造领域重点在智能装备、智能工厂、大规模个性化定制、网络协同制造、先进基础工艺及核心基础零部件、供应链管理和协同等方向设立标准验证点。（四）卫生健康领域重点在公共卫生、消毒用品、医疗保障、无源医疗器械、医用电器等方向设立标准验证点。（五）新能源与新能源汽车领域重点在新能源利用、新型电力系统及设备、能源互联网、电力储能、新能源汽车、智能网联汽车等方向设立标准验证点。（六）新材料领域重点在纳米生物材料、先进半导体材料、稀土新材料等方向设立标准验证点。（七）服务业领域重点在食品冷链、电子商务、快递物流等方向设立标准验证点。（八）农业农村领域重点在农业投入品、动植物疫病防控、现代林业、水利、农产品质量检测、农业种养殖技术等方向设立标准验证点。（九）公共安全领域重点在个体防护装备、消防救援器材、刑事技术等方向设立标准验证点。按照《通知》要求，项目承担单位必须是在京依法注册并具有独立法人资格的企事业单位，在标准化工作方面经验丰富、基础扎实，具有先进的科技创新、测量测试、检验检测能力，具备完善的内部管理制度和人才队伍，三年内重大无违法违规行为和媒体曝光情况。符合条件的企事业单位可通过北京市市场监管局网站的办事服务版块—标准化专栏—标准化试点示范中查阅《通知》，下载并填写《国家标准验证方案》，于6月24日前向申报单位所在地的区级市场监管局申报领域类标准验证点，各区市场监管局于7月1日前汇总后报送市市场监管局。市市场监管局将按照公平公正公开的原则，组织有关行业部门和专家进行科学论证，优中选优推荐至国家标准委。

药物的质量研究与质量标准的制定是药物研发过程的重要研究内容之一，贯穿于研发的整个生命周期。在药物质量研究工作中，分析方法学的开发及验证是其重要的组成部分之一。分析方法开发验证的目的是判断所采用的分析研究方法是否科学、合理，能否有效控制药品的内在质量特性，做到质量可控。本文旨在和大家一起交流溶出度方法学验证内容的一般研究思路，如有存在表述不当之处还请各位批评指正。溶出度方法学验证的步骤主要有：1）初步确定分析方法，UV法或HPLC法；2）制定验证的方案，包括前期文献材料调研、验证目的、验证项目及不同项目验证的可接受标准；3）开始验证工作，积累收集数据及相应图谱；4）对验证的结果进行判断，评价分析方法是否通过验证。溶出度方法学验证的项目与其他分析方法基本一致，常规验证项目包括：专属性、线性及范围、准确度、精密度和耐用性等，方法验证的指导原则可参考中国药典、ICH Q2（A/B）、USP通则、、等。1. 专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、空白辅料等）存在时，采用的分析方法能正确测定出被测物的能力。专属性测定环节，应分别分析加有杂质、降解产物等控制成分的样品和实际样品，比较两组测试结果，结果合格的标准应该为：空白溶剂对主峰的检测无干扰，不超过1%；主成分与有关物质完全分离，分离度r≥1.5；峰纯度符合相应规定。辅料对专属性的干扰：空白辅料是指除了活性成分以外的所有辅料和包衣材料，还包括油墨和胶囊壳。具体操作方法可按处方比例配制空白辅料（含油墨或胶囊壳）的混合样品，将该混合样品溶解或分散在溶出介质中，然后向溶液中加入一定量药物，作为供试品溶液，可接受标准为：辅料（包括胶囊壳等基质）对主峰的检测无干扰，不能超过2.0%。对于溶出实验方法而言，还需要特别注意的一点是：取样时所采用的过滤装置，如滤膜、滤头等，必须要经过药物的吸附验证，防止对测定结果产生一定干扰，这一部分应在溶出方法开发阶段做充分论证研究。2. 线性和范围可取对照品适量，按照标准方法配置一系列浓度的溶液。一般操作是在容量瓶中配成一定浓度的储备液，分别精密移取储备液适量，稀释成系列浓度的溶液，通常至少使用5个浓度点（参见），1225中说明：对原料或成品药（制剂）的含量测定：一般应在测试浓度的80-120%，该范围是应考虑的最小规定范围，若超出此范围，应有正当理由，主要是根据剂型的特点；对于溶出度试验，应为规定范围的±20%，例如如果是控释制剂，规定1h后达到20%，24h达到90%，它的验证范围应为标示量的0-110%。另外，若线性贮备溶液制备过程中为了增加药物的溶解度，可能会用到有机溶剂，除非经过验证外，有机溶剂的量均不得超过总体积的5%（v/v）。例如取头孢克肟对照品55.37mg，置100ml容量瓶中配置为储备液，然后就依次精密移取稀释成一系列梯度浓度，以浓度为纵坐标，相应峰面积为横坐标进行线性回归，结果表明头孢克肟浓度在0.48-477.84μg/ml范围内，进样量在9.34-9337.66ng范围内，进样量与峰面积呈良好线性关系。3. 准确度准确度即回收率实验。回收率试验目的是考察采用拟定方法测定结果与真实值或参考值接近的程度，且应应在规定的线性范围内进行试验。在回收率实验进行之前，USP1092建议：在回收率实验之前，过滤器、滤膜等对药物的吸附要进行全面评估，同时要设法排除由于仪器的玻璃材质部分对样品吸附而对测定结果造成的干扰影响。具体的实验方法包括：在规定范围内，取同一浓度（相当于100%浓度水平）的供试品，用至少6份样品的测定结果进行评价；或考虑设计至少三种不同浓度，每种浓度至少平行配制3份，用至少9份样品的测定结果进行评价，回收率验证的浓度范围一般要求为限度的±20%。两种分析方法的选定应考虑分析的目的和样品的浓度范围。回收率供试样品溶液配制：按处方比例混合的空白辅料+不同浓度的主成分对照品或原料，再按照拟定的质量标准配制溶液，必要时可超声使主成分溶解。配制溶剂尽量与溶出介质体系一致。如果药物溶解性较差，可以将药物溶解在少量有机溶剂（一般不超过5%）中制备储备液，并用溶出介质稀释到最终浓度。可接受标准一般为：各浓度下的平均回收率应在98%-102%之间，相对标准偏差RSD应不大于2.0%。例如取头孢克肟对照品适量各三份，按照100%比例加入空白辅料，加溶出介质振摇溶解，作为50%、75%和100%供试溶液，回收率结果表明其方法回收率良好。4.重复性重复性即在同样的操作条件下，在较短时间间隔内，由同一分析人员测定所得结果的精密度。可在规定浓度范围内，取同一浓度（分析方法拟定的样品测定浓度，相当于100%浓度水平）的供试品，用至少6份样品溶液的测定结果进行评价；或设计至少三种不同浓度，每种浓度分别制备至少三份供试品溶液进行测定，用至少9份样品的测定结果进行评价（浓度设定应考虑样品的浓度范围）。实际实验操作中，可能有几种方法，方法一：取6个单独制剂分别测定溶出度，计算RSD，但该方法测定时受制剂个体差异影响比较大，如果测定结果重复性不好，可能是因为制剂含量差异所导致，用该方法时最好是挑选质量较好，例如含量均匀度较好的片剂进行实验；方法二即取供试品1片（粒），置于一个溶出杯中，按照溶出度方法测定，至规定取样点时去处六份供试液分别测定溶出度计算RSD值。结果接受标准为RSD不超过2.0%。例如取头孢克肟颗粒6袋，按照溶出度方法进行溶出，30min取溶出液滤过，进样计算溶出度，结果表明该溶出测定方法重复性良好。5. 中间精密度中间精密度即在同一实验室内的条件改变，如不同时间、不同分析人员、不同设备等测定结果之间的精密度。研究过程中的典型的变化，包括不同天、不同操作人员和设备。USP1092中建议：可选用同一批次质量特征较好的制剂（如较好的含量均匀度）的溶出试验可以由同一实验室至少两个不同的分析人员进行，每个分析人员制备标准溶液和溶出介质和依据明确的提取和定量步骤进行。通常情况下，分析人员用不同的溶出液、分光光度计或HPLC（包括色谱柱）和自动进样器，在不同天进行试验。可接受标准：USP 1092建议：当该时间点的溶出量小于85%时，两个分析员溶出结果的平均值相差不得超过10%；当该时间点的溶出量大于85%时，两个分析员溶出结果的平均值相差不得超过5%。当然，具体的可接受标准可根据特定产品做具体规定。6. 溶液稳定性溶液稳定性考察的具体时间区间可根据不同的项目需求去做不同的考察。稳定性包括对照品溶液稳定性和供试品溶液稳定性。对照品溶液稳定性：取对照品溶液适量，在室温下放置，分别于不同时间点测定吸光度值，计算其RSD值；供试液稳定性：取自制样品适量，用相应介质制备成供试液，在室温下放置，分别于不同设置时间点测定吸光度值，计算其RSD值。对于UV法测定的供试液，一般稳定性做到24小时即可，缓控释制剂可相对延长时间；对于HPLC法测定的供试液，一般需满足一条溶出曲线所有样品测定完全的时间。如果溶液不稳定，还需要考虑温度（需要冷藏）、避光（透明容量瓶+棕色容量瓶）、以及容器材料（塑料或玻璃）等对稳定性结果的影响。可接受标准一般为：取每时间点的吸光度值，计算其RSD，应不大于2%，则说明该溶液在此时间段内的稳定性良好。7. 耐用性耐用性主要评估溶出条件故意做微小改变时对溶出方法耐用性的影响。对于该实验，最好选用具有较好质量特征（如具有较好含量均匀度）的制剂批次进行，排除制剂个体差异对该结果造成的干扰。HPLC法可根据具体情况考虑流动相组分差异、流速、PH值、色谱柱类型、分离温度、波长等变化对测定结果耐用性的影响；UV测定方法可结合不同项目溶出度方法的具体情况对表面活性剂浓度、pH值、溶出介质是否脱气处理、转速、温度、体积、取样时间、不同型号品牌的溶出仪等进行方法的耐用性研究，对比溶出条件的微小变化对产品测定结果的影响。例如若选择的溶出介质是缓冲液介质体系或是含有表面活性剂的介质体系，需要做pH值变化、表面活性剂浓度变化对溶出速度的影响，以确定溶出介质的耐用性。根据品种特点考察耐用性，推荐但不仅限于上述变动条件。8. 溶出均一性溶出均一性试验包括批内均一性和批间均一性。这两项指标既能检验药品本身质量特性是否符合规定，同时也可以检验溶出方法是否满足准确性、精确性良好的要求。批内均一性可取同一批次产品的6或12个剂量单位测定溶出曲线，计算各取样时间点的RSD值。其中，早期的一些取样时间点（如5min），要求RSD≤20%；其他时间点，要求RSD≤10%。批间均一性：取不同批次产品的6或12个剂量单位测定溶出曲线，比较各批次的溶出曲线是否相似。综上，溶出方法验证的一般项目基本如上几项，当然并不局限于该些项目，具体的验证项目及可接受标准可根据产品自身特点所设定。参考文献：[1]. 《中国药典》2020年版四部：分析方法验证指导原则[2]. USP通则、 [3]. 山广志，药物制剂质量研究——方法选择与验证[4]. 胡利敏，杨丽，头孢克肟颗粒溶出曲线方法学验证[J]. 中国抗生素杂志,2017,5(42):373-376.

进入12月，不断有城市宣布从某一天开始公布空气质量监测数据。此举源于一个时间节点——按照全国统一部署，今年年底之前，京津冀、长三角、珠三角等重点区域以及直辖市、省会城市和计划单列市共74个城市，都要按照空气质量新标准要求，开展监测并发布数据。 　　大限将至，这些城市准备好了吗，能够保证数据真实可信吗? 　　监测准备工作进展如何 　　紧锣密鼓准备，马不停蹄督查，74个城市、496个站点年底前就绪 　　早在今年1月，北京已经开始公布PM2.5研究性监测数据。3月，上海也加入这一行列。此后，珠三角、江苏等区域或省份，都开始按照新的空气质量标准监测并发布数据。但是，由于各地的条件不同，步伐与节奏也参差不齐。 　　到环保部网站看看，就知道主管环境监测的副部长吴晓青有多忙——从10月底到12月初，他和同事们几乎马不停蹄地在各个省市跑，目的只有一个，督促这些省市在大限前完成所有的准备工作。 　　“吴晓青部长和万本太总工各领一路，按照南北划分，要走遍全国各个省份，一个都不能落下。”环保部环境监测司副司长朱建平接受采访时，手里还捏着一份“空气质量新标准第一阶段监测实施工作进展”的最新简报。简报中，相关城市涉及的点位数量、进展与计划以及进度评价，都以表格的形式呈现出来，哪里存在问题，一目了然。 　　朱建平告诉记者，截至12月中旬，除哈尔滨、拉萨、呼和浩特三个省会城市以及河北省几个城市的个别站点存在问题之外，其他各地各站点已经做好充分准备。那三个省会城市目前也已经找到解决办法，比如哈尔滨由于设备招标过程出现争议耽误时间，仪器设备难以到位，环保部已经协调浙江省向其借出设备以保证年底前运行。由于正值冬季，工作条件十分艰苦，拉萨的准备工作曾经令人担心，从最近情况看，仪器及工作人员已经到位。 　　“对于监测工作进展，以前是每月调度一次，现在改为每周一次，我们还成立了特别工作组，只要发现哪个地方有问题，马上赶过去。”朱建平说，按照环保部的安排，12月底之前，第一阶段实施新标准的74个城市、496个国控站点，一个都不能少，必须达到监测发布的要求，保证做到每点逐小时发布六项数据和AQI(环境空气质量指数)。

p 　　长久以来，医药行业设计清洁验证程序时，都围绕来源于HPLC数据的主观的限值和不切实际的回收率测试。实际上，很多淋洗样品都只是达到药典对于产品放行的规定，而非设备放行规定。 /p p 　　这篇应用文章旨在启发读者，重新思考目前清洁验证中使用的分析方法，并质疑是否在合适的应用中使用了合适的方法。 /p p style=" text-align: center " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201809/uepic/5c696520-9ef4-499d-b55e-f1b513163d9a.jpg" title=" 图1.webp.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　当前阶段 /p p 　　过去的几十年，其他行业已开始陆续使用因技术发展而产生的过程质控战略，事实证明其更高效，更有效。但是医药行业却因为各种原因对于这一改进战略的采纳过于缓慢，其中，过程分析技术(PAT)的监管不确定性就是原因之一。另外，之前对于清洁过程验证的检查指南(1993)被USFDA以外的监察机构，指导性机构(ICH，PIC/s)所广泛采用，用于指导客户使用一个简单框架或生命周期法来进行清洁过程的验证。 /p p 　　然而，最近业内和监管者同时注意到，使用TOC方法能实现质量的提升和成本的控制，很多制药企业开始采用非专属性方法进行实时放行，以及清洁过程控制和生产设备放行。指导文件，如FDA PAT文档所描述的，及FDA 2011年《过程验证指南》，提供了如何使用非专属性方法，以符合cGMP关键的中清洁应用的框架。过程验证指南文档对过程验证生命周期方法的定义如下: /p p style=" text-align: center " 　　期望阶段 /p p 　　总有机碳(TOC)是一种关键质量属性(CQA，Critical Quality Attribute)，是检测清洁的关键过程参数(CPP，Critical Process Parameters)的众多手段之一。依靠定期实验室淋洗或棉签取样的专属性方法(例如HPLC)，与使用已确认、经方法验证并在清洁验证生命周期的各关键步骤使用TOC仪相比较，前者相对效率低且不可靠。 /p p 　　但是，这种TOC的应用只能与清洁相关的过程验证生命周期方法配合使用。在这一应用中每个阶段都可能影响TOC值。例如，用户需要了解潜在的使用TOC时所需的各种因素，及其对分析方法产生的影响。 /p p style=" text-align: center " 　　未来阶段 /p p 　　要注意到，大部分的药典方法都不是专门为确认持续过程的分析仪，而预定或设计的。法规的指南建议用户可考虑将TOC方法作为清洁验证或确认的测试方法的一种“可替代的分析方法”。简单来说，用户有责任通过规定的方法与工艺验证过程，对其预定的用途，建立分析仪的适用性。 /p p 　　除了为清洁过程验证所使用的方法建立系统适用性，在清洁验证生命周期中还有其他重要步骤需要考虑，以确保TOC符合cGMP、质量专章与行业指导文件。步骤如下: /p p style=" text-align: center " 　　 img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/201809/uepic/33bfb3cd-aa69-41c1-82db-09fa0ce2a53a.jpg" title=" 图2.webp.jpg" alt=" 图2.webp.jpg" / /p p 　　设计 /p p 　　· 生产设备的目标用途 /p p 　　· 清洁剂和最差情况的化合物 /p p 　　· 对生产设备的 TOC 取样(棉签或淋洗法) /p p 　　· 回收率百分比研究 /p p 　　· 验收限值或标准(风险评估和工艺产能) /p p 　　· 其他验证方法(ICH Q2r1) /p p 　　确认(生产设备) /p p 　　· 生产设备的TOC取样(棉签或淋洗法)持续确效 /p p 　　· 生产设备的TOC取样(棉签或淋洗法) /p p 　　采取行动 /p p 　　如之前所述，越来越多的公司正在使用TOC分析进行清洁验证，因为它更快、更简便，而且比其他分析方法更经济。TOC方法的样品检测量大，并减少了清洁验证协议实施的时间。即便在生物制药行业经常遇到的化合物难溶于水，或者含大量蛋白质情况下，也依旧有效，尽管如果清洁过程的设计是有效的话，这些化合物不应该存在。另外，FDA在检测污染物残留的规章指南中，已经接受了TOC方法。 /p p 　　很简单地就可以断定，在清洁验证的生命周期中，多种化合物必然需要多种分析测试。在多种测试中，某些意料之外的杂质或清洁剂可能会被忽略，又或者在色谱法分析中出现未知峰。TOC能测出多种目标化合物，因为它是一种非专属性方法。然而，遵循以下步骤，以确保成功的转换及正确应用的实施还是非常重要的: /p p 　　分析仪器的确认 /p p 　　分析仪器确认是一个过程，确保对特定测试使用分析方法是能符合目标用途的。根据cGMP规定，“企业所使用的检测方法的准确度，灵敏度(检测限)，专属性和重现性(精确度)必须确立并有文件证明。”² 在这种情况下用TOC法进行清洁过程验证的测试之前，对分析仪器进行严格的确认就尤为重要。此方法包括由USP& lt 1058& gt 所建议的安装确认、运行确认和性能确认(IQ/OQ/PQ)。 !--1058-- /p p 　　方法和过程验证 /p p 　　清洁验证的TOC实施方案通常由四个关键部分组成，以确保有效、高效地转换为用TOC分析进行清洁过程验证。 /p p 　　回收率(可行性)测试 /p p 　　回收率测试或者可行性测试常被作为建议方法，以确定分析物是否适用TOC方法。通常，这种研究只要确定在工艺物料流中，哪种化合物是最难从设备表面清除的。这一研究的目的是为了论证，设备表面或水溶液中，目标化合物的回收率。研究应该在可控条件下的实验室进行，但应尽可能反映制药生产中清洁过程的真实情况。 /p p 　　方法验证和取样灵敏度测定模板 /p p 　　规定指出，制药或生物制药企业必须有文件记录的程序，包含一系列额外进行的对清洁过程方法验证的测试。这些协议用于证明一个系统或过程(常见或特殊的)，能在可靠的方式及控制中实现其目标用途，生产出的产品能持续满足之前确定的规格。这些规范采用了ICH Q2r1中提及的验证特性，包括线性、准确度和精确度。此外，基于直接与间接取样技术确定灵敏度，是最好的操作。 /p p 　　设备性能确认 /p p 　　通常，所有制药处理设备、管路、连接器、玻璃器皿和备件的自动或手动清洗顺序，都按照同样的工艺流程，即在最后的淋洗步骤时采样，并使用经验证的分析方法进行分析。这个步骤通常会包括TOC、电导率、内毒素、微生物限度和pH。其他用于设备性能确认的分析包括产品专属性试验。然而，TOC仅仅是确认生产设备的众多工具之一。 /p p 　　持续确效(日常监控或产品切换) /p p 　　TOC仅仅是清洁过程的验证状态或产品切换时的日常监控的多种手段之一。也有其他独特的方法，在实验室以外，收集样品，分析TOC，并报告结果或通过/失败标准。若把TOC方法从实验室转换至生产区域，能实时“在使用点”检测，这将是一个有效果且有效率的途径。但是在转换前，必须建立并执行比较性协议。 /p

寻求改进质量和提高效率的药品生产商对使用Sievers® 总有机碳（TOC）分析仪进行清洁验证的兴趣越来越浓。大多数制药或生物科技厂家目前都配有TOC分析仪以符合美国药典USP、中国药典ChP的水检测要求，以放行纯化水或注射用水用于清洁或生产过程。因此，大多数厂家已经拥有用于清洁验证的TOC测定方法。TOC是FDA认可的一种方法①，用于评估所给样品中所有含碳的化合物，以确保所有设备的清洁都符合所建立的清洁标准。TOC分析允许开发一种方法，用于检测由化合物、分析物或残留物通过直接（擦拭）或间接（冲洗）取样而形成的碳浓度。潜在目标残留物包括药物活性成分（API）、药品赋形剂、蛋白质、蛋白质副产品和清洁剂或成分。1996年，国际协调会议（ICH）在FDA（CDER & CBER②）的协助下，创建了指导文件《Q2B：分析步骤的验证》。该文档的目的是为制药公司如何考虑清洁验证分析程序的各种验证特征提供参考。本文提供了与下列参数相关的多个实例，这些实例均与TOC方法验证有关，因而此应用说明呼应了Q2B指导文件：检出限和定量限确定分析物的准确度和精确度线性和回收百分比分析方法的稳固性③检出限和定量限检出限（LOD）用于评估何时信号是仪器噪音的结果还是化合物的反应。LOD被视为样本中分析物的最低检测量，但没有必要的足够的统计确定性来定量。定量限（LOQ）是对数据有意义还是无意义提供指导而建立的值。低于LOQ的仪器反应表示存在有机物，但无法定量实际浓度。分析仪中的读数高于已建立的LOQ则被视为可定量或有意义的数据。为了确定背景TOC的浓度并推导出用于清洁验证方案的LOD和LOQ，必须准备低TOC的水空白或棉签空白（如果适用）来计算实验中水和小瓶的碳成分。一旦已经从这些样本中确定了标准偏差，则通常是将标准偏差分别乘以3和10来获得LOD和LOQ④。确定分析物的准确度和精确度了解TOC分析方法验证中准确度和精确度的区别非常重要。准确度与测得值和分析物的真实值的接近程度相关。通常，准确度是计算仪器验证时测得的标准品的TOC浓度与预期的标准品TOC浓度的差值百分比（即+7%）所得。精确度通过标准偏差或RSD（相对标准偏差）度量。精确度与所给样本的多个分析结果相互之间的接近程度相关。在TOC方法验证期间，通过分析加了（添加）已知浓度的目标残留物的样品可以测定准确度和精确度，并可以评定差值百分比和RSD。ICH文件推荐至少在三个浓度级别上至少进行九次测定来评估准确度和精确度，这三个浓度级别涵盖了仪器的指定范围⑤。线性和回收百分比验证通常，线性测试校验仪器反应值是否与所研究分析物的浓度具有线性关系。图1演示了TOC浓度范围从1.00 ppm到7.50 ppm，牛血清白蛋白（BSA）的线性关系，其中含低TOC水的小瓶中加了已知浓度的BSA。这个例子演示了理论浓度（x轴）对所测得的浓度（y轴）作图所得到的两者之间的线性关系，y=(m)x+b。分析仪的反应值与所研究化合物的相关系数（R² ）应大于0.97。图1. 数据使用Sievers实验室TOC分析仪获得为了确定TOC方法用于分析目标残留物的适用性，有必要确定分析方法可达到的回收率。以下例子使用CIP-100制备已知TOC度的溶液，并将已知量的样本放到不锈钢片上，演示了直接取样方法。在BSA的例子中，在不锈钢片上添加三个递增浓度的CIP-100清洁液，擦拭不锈钢片，然后将此棉签放到已知量的低TOC水中。表1提供了从不锈钢片表面获得的回收百分比结果。分析方法的稳固性与实际回收率同样重要的是，用于确定所研究化合物回收百分比的TOC分析方法的重现性或稳健性。在清洁验证方法开发中稳固性是指结果不受方法中参数、或样本之间的小而微妙的变化的影响的能力。还提供了正常使用期间的可靠性指示（例如各个分析员的取样方法）。若希望得到高回收率，回收率一直保持可重复性也同等重要或更为重要，并在整个方法开发期间一直需要对回收率进行检测。表1和表2提供了CIP-100棉签回收率分析信息，由两个不同的分析员测试样本间的变化。要考虑的最后几点评估制药产品质量水平的测试步骤要遵从各项要求。具体到清洁验证来说，当前的药品生产质量管理规范［21 CFR 211.194(a)] 要求，用于评估药品是否符合已建立规范的测试方法必须满足准确度和可靠性的合适标准⑦。同时考虑到分析方法的验证是通过实验室研究建立的过程，本应用说明中说明的（TOC）方法的性能特征满足计划进行的分析应用的某些要求，例如符合药典的水排放和清洁验证。参考文献FDA网站：www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipmenthtm。药品评估与研究中心（CDER）和生物制品评估和研究中心（CBER)。Guidance for industry Q2B: Validation of Analytical Procedures. Methodology. November 1996. ICH, FDA, CDER, CBER.Taylor, John K. Quality Assurance of Chemical Measurements. Lewis Publishers imprint of CRC Press 1987.USP Validation of Compendial Methods.The Swab Recovery Determination of CIP-100 in Solutions by TOC Analysis Using a Sievers TOC Analyzer, Steris Corporation Analytical Method 1993. 7. 21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.21 CFR 211.194(a) Laboratory Records.◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

中国环境监测总站(以下简称“总站”)承担了生态环境部标准制修订项目《环境空气 颗粒物来源解析 固定污染源废气颗粒物(PM2.5和PM10)稀释通道采样技术导则》(项目编号：2021-80)。为科学开展该标准的编制工作，总站拟组织开展相关采样设备的现场验证测试，并向社会公开征集具有相应资质且具备履约能力的单位。 　　该项目不收取任何费用，自愿参与，入选的参与验证单位需为每个测试场地提供1台(套)样机，并负责仪器现场安装、调试、运行维护及耗材备件。仪器参与验证测试期间的设备、耗材及人员等现场测试相关费用由各参与单位承担。 　　申报单位条件 　　1. 申报单位须在中华人民共和国境内注册，具有独立法人资格，具有独立承担民事责任和履行合同能力，在近三年内的经营活动中没有违法记录。不接受联合申报或个人申报。 　　2. 申报单位应具有丰富的经验，所销售的稀释通道采样设备在监测系统等单位已有较多的实际应用，参与过类似工作的企业优先。 　　3. 申报单位须指定项目负责人，建立熟悉固定污染源PM2.5和PM10稀释通道采样的项目团队，积极配合按照规定要求开展工作。 　　工作内容 　　拟在典型行业(火电、垃圾焚烧等)的固定源排放口，针对排放的PM2.5和PM10，选取技术成熟、性能可靠的稀释通道采样设备，在指定时间和地点，按照总站编制的《环境空气 颗粒物来源解析 固定污染源废气颗粒物(PM2.5和PM10)稀释通道采样技术导则》现场验证测试方案(草案)(附件1)，开展现场验证测试。 　　申报受理及评选程序 　　1. 本公告在总站网站(www.cnemc.cn)公开发布，公开征集工作自本公告公布之日起开始，申报单位可自行下载相关材料，并按照附件2要求准备申报材料。 　　2. 报名表一式2份，由法定代表人(或委托授权人)签字并加盖公章。申报材料纸质文件需于2022年7月18日前寄送至总站，并将电子版扫描件发送至电子邮箱，材料命名为：单位名称+稀释通道采样验证测试申报。 　　3. 总站将按照公开、公平、公正的原则，通过“自由申报、择优比选”等程序确定项目的承接单位。

关于印发化妆品中禁用物质和限用物质检测方法验证技术规范的通知 　　国食药监许[2010]455号 　　2010年11月29日 发布 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)： 　　为规范化妆品检测方法的验证程序，《化妆品中禁用物质和限用物质检测方法验证技术规范》已经国家食品药品监督管理局化妆品标准专家委员会审议通过，现予印发。 　　国家食品药品监督管理局 　　二○一○年十一月二十九日 附录：《化妆品中禁用物质和限用物质检测方法验证技术规范》 　　化妆品中禁用物质和限用物质检测方法验证技术规范 　　为加强对化妆品中禁用物质和限用物质检测方法研究工作的技术指导，规范化妆品中禁用物质和限用物质检测方法研究和验证工作，明确检测方法验证内容和评价标准，有效保证研究制定的检测方法具备先进性和可行性，特制定本规范。 　　1 适用范围 　　本规范规定了化妆品中禁用物质和限用物质检测方法研究和建立过程中检测方法验证内容、技术要求和评价指标。 　　本规范适用于化妆品中禁用物质和限用物质检测方法的验证与评价。 　　2 依据 　　《化妆品卫生规范》 　　3 释义 　　3.1 本规范中所指化妆品中禁用物质是指《化妆品卫生规范》中规定的化妆品禁用组分。 　　3.2 本规范中所指化妆品中限用物质是指《化妆品卫生规范》中规定的化妆品组分中限用物质、限用防晒剂、限用防腐剂、限用着色剂、暂时允许使用的染发剂等。 　　4 定义与术语 　　4.1 被测物质 　　是指本规范第3项规定的禁用物质和限用物质。 　　4.2特异性 　　在确定的分析条件下，检测方法所具备的检测和区分共存组分中被测物能力的特性。 　　4.3 线性及线性范围 　　4.3.1 线性 　　是指在设计范围内检测响应值与样品中被测物质浓度或量成比例关系的程度。 　　4.3.2 线性范围 　　是指利用一种方法取得精密度、准确度均符合要求的检测结果，而且呈线性的被测物质浓度或量的变化范围。 　　4.4检出限和定量下限 　　4.4.1 检出限：被测物质能被检测出的最低量。 　　4.4.2 定量下限：能够对被测物质准确定量的最低浓度或质量。 　　4.5 检出浓度和最低定量浓度 　　4.5.1检出浓度：按照检测方法操作，方法检出限对应的被测物质浓度。 　　4.5.2最低定量浓度：按照检测方法操作，定量下限对应的被测物质浓度。 　　4.6 精密度 　　在确定的分析条件下，相同浓度被测物质的一系列独立测量结果的一致程度，包括日内精密度和日间精密度。 　　日内精密度：同一天测定的精密度。 　　日间精密度：不同天测定的精密度。 　　4.7回收率 　　提取回收率：是指在确定的分析条件下，回收到物质的实际浓度的百分比，以样品提取和处理过程前后被测物质含量百分比表示。 　　方法回收率：是指在确定的分析条件下，被测物质测得值与真实值的接近程度，以百分比表示。 　　4.8 实验样品 　　为建立和验证检测方法而使用的化妆品。 　　4.9 空白样品 　　能够以可重复方式获得或制备的，不含被测物质的化妆品。 　　4.10 稳定性 　　在确定的分析条件下，一定时间内被测物质在一定溶剂或空白样品中的化学稳定性，包括日内稳定性和日间稳定性。 　　日内稳定性：在一定溶剂或空白样品中的被测物质在正常实验条件或适宜样品保存的条件下放置一天的稳定性。 　　日间稳定性：在一定溶剂或空白样品中的被测物质在正常实验条件或适宜样品保存的条件下放置多天的稳定性。 　　5 检测方法验证的内容 　　方法验证包括实验室内验证和实验室间验证。 　　实验室内验证的内容一般包括：方法特异性、线性及线性范围、检出限和定量下限、检出浓度和最低定量浓度、精密度、准确度、回收率和实验样品检测。 　　实验室间验证的内容一般包括：方法特异性、线性及线性范围、检出限、最低定量浓度、日内精密度、回收率和实验样品检测。 　　6 检测方法验证的技术要求 　　6.1 实验室内方法验证 　　6.1.1特异性 　　所采用的检测方法需要克服任何可预见的干扰，特别是来自实验样品中除被测物质以外的其他组分的干扰，一般对具有代表性的空白样品和空白样品加被测物质的样品，按照确定的样品前处理方法处理后，进样检测分析，考察实验样品中除被测物质以外的其他组分对被测物质的测定有无干扰。 　　6.1.2 线性及线性范围 　　线性考察：制备至少5个系列浓度(不包括零点)的被测物质标准品溶液，进行检测分析，记录相应的信号响应值，以被测物质标准品溶液的浓度为横坐标(x)、信号响应值为纵坐标(y)建立标准曲线，进行相关性分析，并回归得到线性方程和相关系数(r)。呈线性的被测物质的浓度或量的变化范围确定为线性范围。 　　方法线性考察：在空白样品中加入被测物质标准品，制备成至少5个系列浓度(不包括零点)的样品溶液，进行检测分析，记录相应的信号响应值，以被测物质的浓度为横坐标(x)、信号响应值为纵坐标(y)建立方法标准曲线，进行相关性分析，并回归得到线性方程和相关系数(r)。呈线性的被测物质浓度的变化范围确定为线性范围。 　　必要时，信号响应值可进行数学转换，再进行回归计算。 　　6.1.3 检出限和定量下限 　　检出限和定量下限考察见《化妆品卫生规范》。 　　6.1.4 检出浓度和最低定量浓度 　　按照检测方法操作，能够从实验样品背景中区分出被测物质响应信号的最低浓度为检出浓度，能够对实验样品背景中被测物质进行准确定量的最低浓度或质量为最低定量浓度。 　　6.1.5 精密度 　　6.1.5.1日内精密度 　　通常至少采用高低两种适宜浓度的被测物质或在空白样品中加入被测物质的标准溶液，其中：高浓度的标准溶液应接近标准曲线或方法标准曲线的最高点(下同) 低浓度的标准溶液应接近最低定量浓度(下同)，于同一日内测定至少6次，记录被测物质的信号响应值，考察该组测量值的彼此符合程度，以相对标准偏差(RSD)表示。 　　6.1.5.2日间精密度 　　通常至少采用高低两种适宜浓度的被测物质或在空白样品中加入被测物质的标准溶液，于不同日测定，记录被测物质的信号响应值，考察该组测量值的彼此符合程度，以相对标准偏差(RSD)表示。 　　6.1.5.3相对标准偏差(RSD)的计算， 其中： 　　6.1.6 回收率 　　6.1.6.1提取回收率 　　采用在空白样品或实验样品中添加高低两种浓度被测物质标准品的方法测定，记录被测物质的信号响应值，代入标准曲线计算被测物质的浓度，计算提取回收率。 　　6.1.6.2方法回收率 　　采用在空白样品或实验样品中添加高低两种浓度被测物质标准品的方法测定，记录被测物质的信号响应值，代入方法标准曲线计算被测物质的浓度，计算方法回收率。 　　6.1.6.3回收率的计算公式 　　回收率= (样品中被测物质的测定量-样品中被测物质的原有量)/实际添加量×100% 　　6.1.7 稳定性 　　6.1.7.1日内稳定性 　　通常至少采用高低两种适宜浓度的被测物质或在空白样品中加入被测物质的标准溶液，在正常实验条件或适宜样品保存的条件下，在不同时间点分别测定，代入标准曲线或方法标准曲线计算被测物质的浓度，并计算其准确度和RSD值，考察被测物质在溶液或空白样品中放置一天内的稳定性。 　　6.1.7.2日间稳定性 　　通常至少采用高低两种适宜浓度的被测物质或在空白样品中加入被测物质的标准溶液，在正常实验条件或适宜样品保存的条件下，连续多天测定，代入标准曲线或方法标准曲线计算被测物质的浓度，并计算其准确度和RSD值，考察被测物质在溶液或空白样品中放置多天的稳定性。 　　6.1.8 实验样品检测分析 　　选择具有代表性的实验样品，按照《化妆品卫生规范》规定取样，严格按照检测方法进行检测分析。 　　6.1.9 禁用物质阳性结果判定依据考察 　　化妆品中禁用物质阳性结果必须采用适宜的、可靠的方法进行确证。采用色谱-质谱技术确证化妆品中禁用物质阳性结果时，按照确定的分析条件，考察实验样品与加入被测禁用物质的空白样品的质量色谱峰保留时间以及浓度相当时的定性离子的相对丰度比的一致性。采用其他技术确证化妆品中禁用物质阳性结果时，应建立能够保证确证结果正确性的依据和评价指标。 　　6.2 实验室间方法验证 　　6.2.1 参加检测方法验证的机构或实验室 　　参加检测方法验证的机构或实验室必须是按照国家有关认证认可的规定，取得资质认定，其检测人员、环境条件、设施设备等应满足检测方法验证的要求。每种检测方法参加方法验证的检测机构或实验室应不少于3家。 　　6.2.2 方法验证样品的提供 　　方法建立机构或实验室应向参与方法验证的机构或实验室提供一致的实验样品、空白样品和标准品，并应注意样品的被测物质的本底情况。 　　6.2.3 方法验证技术要求 　　实验室间的具体验证技术要求同6.1实验室内方法验证。 　　6.3方法验证内容的评价指标 　　6.3.1特异性 　　实验样品中共存物质应对被测物质的测定结果无干扰。 　　6.3.2 线性及线性范围 　　线性范围适宜，能够满足化妆品中被测物质测定要求，且线性良好，线性相关系数≥0.99。 　　6.3.3 检出限和定量下限 　　具有足够低的检出限和定量下限，能够满足化妆品中被测物质测定要求。 　　6.3.4 检出浓度和最低定量浓度 　　具有足够低的检出浓度和最低定量浓度，能够满足化妆品中被测物质测定要求。通常要求方法最低定量浓度的精密度的相对标准偏差(RSD)应不超过20%，方法回收率要求在80%-120%之间。 　　6.3.5 精密度 　　根据化妆品中被测物质的含量及确定的分析方法，精密度应能够满足化妆品中被测物质的测定要求，通常日内和日间精密度的相对标准偏差(RSD)应不超过表1所列水平。特殊情况应予以说明。 　　表1：精密度的接受范围 被 测 物 精密度RSD 含量 ≤10 µ g / kg 20% 10 µ g / kg ＜ 含量 ≤ 100 µ g / kg 15% 100 µ g / kg ＜ 含量 ≤ 1000 µ g / kg 10% 含量 ＞1000 µ g / kg 5% 　　6.3.6 回收率 　　根据化妆品中被测物质的含量及确定的分析方法，回收率应能够满足化妆品中被测物质的测定要求。通常提取回收率要求在85%-115%之间，如果提取回收率超出85%-115%的范围，则要求方法回收率在85%-115%之间。特殊情况应予以说明。 　　6.3.7 稳定性 　　要求被测物质的标准溶液或前处理后的样品在稳定时间内使用和测定。 　　6.3.8 实验样品分析结果 　　在重复条件下两次独立测定结果的标准偏差在已确定分析方法的精密度接受范围内。 　　6.3.9 禁用物质阳性结果判定依据 　　采用色谱-质谱技术确证化妆品中禁用物质阳性结果时，实验样品与加入被测禁用物质的空白样品的质量色谱峰保留时间要求一致，至少两组浓度相当时的定性离子的相对丰度比一致，定性离子的相对丰度比的最大偏差应不超过表2的规定。采用其他技术确证化妆品中禁用物质阳性结果时，要求满足阳性结果确证依据和评价指标。 　　表2：禁用物质阳性结果判定时相对离子丰度比的最大允许偏差 相对离子丰度比（k） k ≥50% 50 % k ≥ 20 % 20 % k ≥ 10 % k≤ 10 % 最大允许偏差 ±20% ±25% ±30% ±50% 　　6.3.10 实验室间验证结果的评价 　　实验室间验证结果应相符。

介绍清洁验证对于cGMP生产至关重要，用以确保产品质量和患者安全。总有机碳（TOC）检测是一种证明设备清洁度的合规方法。与专属性方法不同，TOC可以在提高工艺效率的同时提供对清洁度的全面了解。无论您是清洁验证的新手还是经验丰富的TOC分析仪用户，本文将为所有级别的人员介绍什么是清洁验证、如何以及为何要使用TOC方法进行清洁验证。清洁验证中的分析方法挑战典型的清洁验证（CV）计划包括三个阶段：01设计02验证03持续确认一个关键的行业挑战是如何选择最合适的分析方法来评估清洁验证（CV）不同阶段的已知和潜在残留物。例如，在早期设计阶段的工作中，关于最恶劣情况下化合物或其降解物清洁性的充分信息可能是未知的。这可能会给开发产品专属性的分析方法带来挑战，因为这些测试假定所有潜在干扰物都是已知的。同样，在验证阶段，产品专属性的分析方法可能不太有用，因为常见的残留物可能包括未表征的降解物或更难清洁的化合物，而不是目标活性药物成分（API，Active Pharmaceutical Ingredient）。最后，在持续确认阶段，包括产品切换、设备停机检修、成本在内的生产问题以及对持续或自动监测的需求可能会影响所使用的方法。清洁过程方法选择在许多情况下，清洁过程专属性方法，如总有机碳（TOC）分析（与产品专属性方法相比），可以在清洁验证程序的每个阶段非常准确地描述清洁工艺的总体有效性。关键的一点是，选择一种或多种方法取决于清洁过程后残留物的性质。如果在经过验证的清洁过程中，活性成分没有降解或溶解，并且充分了解所有干扰物，那么产品专属性方法（包括HPLC、UV/Vis或ELISA）可能是合适的。1，2常见的产品专属性分析方法以下产品专属性分析方法传统上一直用于清洁应用。所有这些都旨在确定特定化合物是否以其原始形式存在。高效液相色谱（HPLC）HPLC通过色谱法从基质中分离出独特的化合物，然后使用紫外线或其他检测器测量该化合物。优点：能够确定所含的特定残留化合物、可以提供有关清洁失败性质的数据挑战：假设化合物在清洁过程中没有降解、所有潜在的干扰物或残留化合物已充分了解、可能需要进行更多的方法开发酶联免疫吸附测定（ELISA）ELISA是使用特定化学品和标准品进行的抗原或抗体类反应。如果特定蛋白质是完整的并且存在于测试溶液中，它将与酶结合。然后这种结合会被检测到。然而，如果蛋白质已变性但仍存在于溶液中，则ELISA测试无法检测到变性的蛋白质含量。ELISA具有许多与HPLC相同的优势和挑战，但多用于生物制药生产。紫外/可见分光光度法（UV/Vis）UV/Vis是残留物溶剂溶液对特定波长光的检测或吸光度。优点：简单、不需要从基质中分离残留物挑战：不适用于所有化合物、来自其他吸光化合物的潜在干扰常见的过程专属性分析方法以下过程专属性（或非产品专属性）方法也普遍用于清洁应用。总有机碳（TOC）TOC方法氧化所有有机残留物并检测氧化产生的二氧化碳。优点：对包括降解物或非预期的化合物在内的所有水性有机化合物敏感、方法开发简单（单一方法）、适用于清洁验证的所有阶段挑战：非常适合于识别清洁验证过程的失败，但调查可能需要补充方法、化合物必须是水性的电导率电导率用于检测清洁淋洗水样品中的离子物质，最常用于检测最终冲洗过程中的微量酸性或碱性清洁剂。优点：易于自动化（在线）、对离子残留物极其敏感、方法开发简单（单一方法）挑战：仅适用于一部分化合物（清洁剂或离子 API）、仅适用于淋洗水样品其他分析方法除了清洁验证中常用的产品和过程专属性方法外，其他可供考虑的分析方法可能包括：目视检查用于检测生物残留物的生物负荷或内毒素用于快速分析特定目标化合物的离子迁移光谱检测酸性或碱性清洁剂的pH值使用红外方法（NIR/FTIR）原位识别表面残留物讨论对于清洁验证程序来说，选择合适的分析方法非常重要。分析方法应该能够充分确定一个经过验证的清洁过程是按照设计完成的，从而最大限度地降低产品污染的风险。在理想情况下，可以选择给定阶段（设计、验证、确认）的最佳分析方法。然而，在清洁验证的现实世界中，分析方法的选择可能会受到基于清洁过程和方法预期用途的实际考虑的限制。因此，更重要的是分析方法是否足够或合适，而不是为了达到预期目的而“认为”的最佳方法。2专属性和非专属性分析方法的比较清洁验证的专属性方法旨在检测相关的单一化合物，例如原料药（API）。这使得对设备清洁度的理解非常有限。可能存在降解产物、清洁剂、赋形剂或其他污染源，无法通过专属方法检测到。通过总有机碳（TOC）和电导率检测，可以对清洁度进行综合评估，从而自信地放行设备。从HPLC转变为TOC的清洁验证需要考虑的三个因素◆ ◆ ◆

国大豆油(GB1535-2003)和花生油(GB1534-2003)等八大食用油产品国家标准于2004年10月正式施行，标准要求产品等级、生产工艺、原料产地等须在包装上标示。 　　在国标中，所有花生油、大豆油、玉米油、葵花子油的生产企业，必须在产品外包装上标明产品的生产工艺是“压榨”还是“浸出”法。压榨法是靠物理压力将油脂直接从油料中分离出来，其过程不涉及化学添加剂。从安全与环保上来看，采用物理方法的压榨油较有优势。它能够保持原料原有营养，油的品质比较纯正，但以压榨法生产食用油，出油率低，对原料的利用程度低，加工成本较高。常用于生产花生油。浸出法是采用某种溶剂油将油脂原料经过充分浸泡后再进行高温提取，经过脱脂、脱胶、脱水、脱色、脱臭、脱酸后加工成成品油。浸出法制油，具有糟粕中残油少，出油率高，加工成本低等优势。只要合乎国家标准，以浸出法生产的食用油，其化学成分的残留很低，不会对人体健康产生任何影响。常用于生产大豆油、玉米油、葵花子油。

传统上，HPLC一直是药品生产设备残留活性药物成分（API）清洁验证（Cleaning Validation）最常用的定量分析方法。近年来，制药生产商、监管机构和行业偏爱的清洁验证分析方法已经从HPLC改为总有机碳TOC分析方法。这种改变的原因包括但不限于更好地表达了设备生命周期的清洁工艺、降低成本、提高生产力，从而提高利润。对那些采用HPLC方法进行清洁验证的制药生产商而言，接下来的问题是：从HPLC方法改为TOC方法进行清洁验证的最佳实践做法是什么？考虑采用TOC方法开展清洁验证的第一步是研究TOC代替HPLC的可行性。下面是研究采用TOC分析进行清洁验证的可行性时需要考虑的三个主要因素：➤清洁工艺/样品相容性➤清洁限值可接受标准➤产品回收率/溶解性清洁工艺/样品相容性在清洁工艺/样品相容性方面，TOC分析要求采用样品水溶液对TOC进行定量。有机溶剂，如甲醇、乙醇和异丙醇不适合测定TOC。如果现有清洁周期最后清洗时采用水溶液，不含任何有机溶剂，则TOC分析可能是可行的方法。如果现有清洁工艺确实使用有机溶剂，则该工艺在最后是否可以改用水进行清洗？清洁限值可接受标准当制订清洁验证TOC限值可接受标准时，假设的是最糟糕的情况。这意味着假设毒性最大的物质/API，它从前批次产品的最大允许残留（MAC）限值最低，假设清洁样品测定的全部TOC都来自于它。本质上，要适合TOC分析，这种物质的化学式中必须包含一些碳。根据API的MAC限值，可以根据化学式的碳含量，将产品限值转化为TOC限值。TOC方法要成为一种可行的清洁验证方法，这种新确定的TOC MAC限值必须在TOC分析仪的线性动态范围之内。产品回收率/溶解性采用TOC分析开展清洁验证时，关于溶解性的一个常见错误概念是溶解性是限制因素。传统上，不溶或难溶的化合物可以氧化，在低浓度时溶解，或者，必要时，利用温度、搅拌、化学和时间（TACT，temperature, agitation, chemistry, and time）方法对溶液进行预处理。例如，研究已经证明，传统上不溶或难溶的化合物，如布洛芬、阿奇霉素、淀粉和利多卡因几乎不需要对样品进行预处理或不需要进行预处理，就可以采用TOC分析回收，且具有非常出色的线性。一旦确定了可行性，必须开展回收率研究，从而证明HPLC和TOC分析的回收率和线性相当。该工作需要配制最低MAC限值API储备溶液，浓度在前面测定的API TOC限值附近。例如，如果最低MAC限值的API是苯醌（C6H4O2 – 108.09 g/mol），产品限值是10 ppm，考虑根据分子量计算的苯醌碳含量是66.7%，则TOC限值计算值是6.67 ppm。知道这个限值后，回收率研究将挑战6.67 ppm限值以上和以下时HPLC和TOC的回收率和线性。在此实例中，挑战了TOC MAC限值以上和以下HPLC和TOC分析仪的回收率和线性。HPLC和TOC样品的结果如图1所示。从图中可以看出，同一样品TOC分析仪不仅线性优于HPLC分析，而且其回收率更符合要求。根据分析的回收率和线性数据，可以明确判断该API两种分析方法的等效性。如果回收率或线性未通过验收标准，可能必须采用TACT方法对样品进行预处理。图1继回收率研究之后，下一步骤是在HPLC和TOC上同时开展实际清洁样品的桥接研究。无论是淋洗样品还是擦拭样品，都需要在HPLC和TOC仪器上平行运行。由于清洁剂、赋形剂、填料等对TOC的贡献，预期TOC值等于或大于HPLC值。如果清洁样品HPLC和TOC方法都通过验证，则不需要开展其它工作。如果清洁样品HPLC和TOC方法都未通过验证，则必须对清洁工艺进行评估。但是，如果清洁样品通过了HPLC验证但未通过TOC验证怎么办呢？这种情况下最好的做法指南是什么？在HPLC结果通过而TOC结果未通过验收标准的情况下，使用TOC方法对工艺的理解更具有价值。采用HPLC对API定量，将设备放行用于生产，可能遗漏其它来源的残留污染。作为一种产品专属性方法，HPLC可能并不测定这些残留污染。这些残留污染对产品带来不良影响，影响产量、疗效或甚至消费者安全。TOC分析的数据可以表明该设备仍然不干净，从而触发对清洁过程的修改，再次使用TACT方法作为指南来降低残留污染。启动制定现有HPLC仪器和方法的MAC验收标准限值步骤1开展取样、限值和溶解性的可行性研究开展TOC仪器的IQ/OQ/PQ步骤2制定储备水溶液的API TOC MAC限值开展表明HPLC和TOC回收率的桥接研究步骤3准确度、精确度和线性对比确认结果满足验收标准完成实施TOC，更改SOP从HPLC改为TOC方法进行清洁验证时的步骤和最佳做法一旦可行性、回收率和桥接研究都表明使用TOC分析进行清洁验证的效果良好，则可以更改内部标准操作程序，从而反映新的工作流程，将设备放行用于生产。上图总结了从HPLC改为TOC方法进行清洁验证时的步骤和最佳做法。这种新的分析方法的优点包括缩短样品分析时间、降低易耗品成本和提高生产力。原文英文版刊登于《美国实验室》杂志2018年1/2月刊◆ ◆ ◆

各省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团市场监管局（厅、委），国务院有关部门、行业协会（联合会），各有关单位：现将《国家标准验证点申报指南（2022年度）》印发给你们，请根据指南开展相关工作。 国家标准化管理委员会2022年4月1日（此件公开发布）国家标准验证点申报指南（2022年度）为贯彻落实《国家标准化发展纲要》，加快构建推动高质量发展的标准体系，提升标准化服务业发展水平，推进国家标准验证点（以下简称标准验证点）建设，依据《国家标准化管理委员会关于加强国家标准验证点建设的指导意见》，制定本指南。一、总体要求（一）加强标准验证点工作体系布局。重点围绕国民经济和社会发展重点领域，与国家鼓励发展和支持的重点行业、重点领域和重点项目相结合，聚焦提高标准质量，兼顾各类标准验证需要，构建覆盖面广、重点突出、需求引领、动态调整的标准验证点工作体系，提高标准验证点建设布局的科学性。（二）提升标准化科技支撑水平。按年度滚动批设标准验证点，稳步推进。集聚科技研发、测量测试、检验检测、认证认可等科技资源，深化科技资源的融通创新，形成新型标准化科技支撑力量，助力提升标准的科学性、合理性和适用性，提高标准质量。（三）促进社会优势力量共同参与。鼓励社会各方积极参与标准验证工作，各企事业单位自主决定、自愿申报，充分发挥标准验证点聚合作用，推动优势互补和融合共享。二、申报重点标准验证点申报以构建推动高质量发展的标准体系为指引，服务国家重大战略、重大工程、国民经济重要行业、新兴产业和重点项目、重要领域标准化发展需求，合理布局，为开展标准验证工作提供有力支撑。2022年，按照系统规划、改革创新、开放融合、注重实效的原则，综合考虑确定申报范围，优先在以下领域设立标准验证点，其他领域有重大需求且具备申报条件的也可参照申报。（一）环保低碳领域。重点在应对气候变化、污染防治、碳排放监测、绿色低碳、节能等方向设立标准验证点。（二）新一代信息技术领域。重点在人工智能、大数据、物联网、云计算、区块链、脑机接口、量子技术、集成电路、信息基础设施等方向设立标准验证点。（三）高端装备与智能制造领域。重点在智能装备、智能工厂、大规模个性化定制、网络协同制造、先进基础工艺及核心基础零部件、供应链管理和协同等方向设立标准验证点。（四）卫生健康领域。重点在公共卫生、消毒用品、医疗保障、无源医疗器械、医用电器等方向设立标准验证点。（五）新能源与新能源汽车领域。重点在新能源利用、新型电力系统及设备、能源互联网、电力储能、新能源汽车、智能网联汽车等方向设立标准验证点。（六）新材料领域。重点在纳米生物材料、先进半导体材料、稀土新材料等方向设立标准验证点。（七）服务业领域。重点在食品冷链、电子商务、快递物流等方向设立标准验证点。（八）农业农村领域。重点在农业投入品、动植物疫病防控、现代林业、水利、农产品质量检测、农业种养殖技术等方向设立标准验证点。（九）公共安全领域。重点在个体防护装备、消防救援器材、刑事技术等方向设立标准验证点。三、申报主体要求（一）标准验证点申报主体。标准验证点的申报主体包括申报单位、组织单位和推荐单位。1. 申报单位申报单位是指申请承担标准验证点建设和运行任务的企事业单位。2. 组织单位组织单位在标准验证点申报工作中负责本地区或本行业的组织申报，一般为标准验证点所在地的省级标准化行政主管部门，或国务院有关行政主管部门的标准化主管机构、具有标准化管理职能的行业协会（联合会）。3. 推荐单位推荐单位负责标准验证点申报工作的审核推荐，应为标准验证点所在地的省级人民政府，或国务院有关行政主管部门、具有标准化管理职能的行业协会（联合会）。（二）申报单位资质条件。1. 我国境内依法设立、具有独立法人资格的企事业单位。2. 具有较为扎实的标准化基础和较为丰富的标准化工作经验，开展标准化工作5年以上；有承担相关领域国际、国内标准化技术委员会秘书处工作，或具有主导、参与相关领域标准制修订的工作经验。3. 具备先进的测量测试和检验检测能力，拥有先进的测量测试、检验检测等仪器设备，测量测试、检验检测水平处于国内领先地位，或具备相关领域的国家实验室、国家重点实验室、国家工程研究中心等科技、产业创新平台和资源，具备出具权威验证数据的能力。4. 具备完善的内部管理制度，具有以标准化工作经验为基础、并从事测量测试、检验检测或实验验证等相关工作经验的人才队伍。主要技术负责人具备5年以上标准化、测量测试、检验检测或实验验证等工作经历；关键技术人员具有3年以上标准化、测量测试、检验检测或实验验证等工作经历。质量管理体系经评价符合并持续满足相关的国家标准和国际准则的要求。5. 能为标准验证点建设提供必要的办公条件及经费支持。四、申报程序和要求标准验证点申报程序主要包括组织申报、审核推荐、形式审查、论证评审、批准设立5个环节。（一）组织申报。组织单位根据《国家标准化管理委员会关于加强国家标准验证点建设的指导意见》及本指南要求，重点做好以下工作：1. 结合所在区域或所属行业领域的工作基础和优势条件，组织遴选符合条件的申报单位。2. 组织申报单位编制《国家标准验证点申报方案》（以下简称《申报方案》，见附件）。3. 对申报材料审核把关后报送至推荐单位。（二）审核推荐。推荐单位对收到的申报材料进行审核，根据审核结果，行文向标准委进行推荐。（三）形式审查。标准委依据相关评审要求，适时组织对标准验证点申报材料进行形式审查，审查合格后，纳入论证评审范围。（四）论证评审。标准委依据相关评审要求，组织有关专家召开《申报方案》论证会，必要时，可组织现场审核。申报单位根据专家论证意见对《申报方案》进行修改完善，并在规定时间内提交标准委。（五）批准设立。经评审符合条件的，由标准委向社会公示，公示期30天。公示期满并经标准委委务会审议通过后，由标准委公告设立，纳入标准验证点工作体系。五、其他事项申报单位提交申请材料中，如出现隐瞒事实或提供虚假材料的情况，标准委不予设立或撤销设立，申报单位在一年内不得再次申请。六、联系方式联系电话：010-64525490 010-82262913通信地址：北京市朝阳区北三环东路18号14号楼308室 邮编（100029）国家标准验证点申报方案.docx.docx

一、研究内容及考核指标 　　（一）项目一：污染源监测方法验证和管理办法研编专题一 　　1、《固定污染源废气 流速的测定 三维皮托管法》标准草案编写 　　根据《环境监测 分析方法标准制修订技术导则》 (HJ 168-2010)要求，在充分调研现阶段方法测试技术的基础上，明确测试原理、测试过程和质控要求，组织开展干扰实验、实验室内和实验室间比对，协助完成标准草案编写。 　　考核指标：《固定污染源废气 流速的测定 三维皮托管法》标准草案及编制说明。 　　2、《甲烷泄漏检测技术规范》标准草案编写 　　对国内外相关设备进行充分调研，开展方法干扰及消除等研究试验，开展方法验证等工作，协助完成标准草案编写。 　　考核指标：《甲烷泄漏检测技术规范》标准草案及编制说明。 　　3、执法监测界定及各级生态环境部门执法监测职责分工研究 　　研究执法监测概念界定的合理性，梳理中办、国办文件及法律法规中关于各级生态环境部门执法监测职责定位的规定，调研各地各级生态环境部门执法监测能力状况，提出各级生态环境部门执法监测职责分工思路。 　　考核指标：《执法监测界定及各级生态环境部门执法监测职责分工研究报告》。 　　4、排污单位自行监测综合指数研究 　　开展针对多元信息的综合评价方法调研，对常用的指标体系构建方法和指标赋值与定量化运算方法进行研究，结合排污单位自行监测开展及信息公开情况，建立排污单位自行监测综合指数，并进行典型试算。 　　考核指标：《排污单位自行监测综合指数研究报告》。 　　（二）项目二：污染源监测方法验证和管理办法研编专题二 　　1、《固定污染源废气 流速的测定 超声波时差法》标准草案编写 　　根据《环境监测 分析方法标准制修订技术导则》 (HJ 168-2010)要求，在充分调研现阶段方法测试技术的基础上，明确测试原理、测试过程和质控要求，组织开展干扰实验、实验室内和实验室间比对，协助完成标准草案编写。 　　考核指标：《固定污染源废气 流速的测定 超声波时差法》标准草案及编制说明。 　　2、《煤炭开采业甲烷排放连续监测技术规范》标准草案编写 　　充分调研现阶段连续监测技术现状，结合管理需求，明确性能指标、安装条件、调试验收、运行维护等相关要求，协助完成标准草案编写。 　　考核指标：《煤炭开采业甲烷排放连续监测技术规范》标准草案及编制说明。 　　3、排污单位自行监测监管思路及与相关制度衔接研究 　　研究排污单位自行监测监管系统思路，梳理有关法律法规对排污单位自行监测的要求以及现有的管理制度规定情况，包括与社会化监测机构管理的衔接，分析需要在固定污染源监测管理办法中明确或细化的内容。 　　考核指标：《排污单位自行监测监管思路及与相关制度衔接研究报告》。 　　（三）项目三：污染源监测方法验证和管理办法研编专题三 　　1、《固定污染源废气 甲烷的测定 便携式红外吸收法》标准草案编写 　　根据《环境监测 分析方法标准制修订技术导则》 (HJ 168-2010)要求，在充分调研现阶段方法测试技术的基础上，明确测试原理、测试过程和质控要求，组织开展干扰实验、实验室内和实验室间比对，协助完成标准草案编写。 　　考核指标：《固定污染源废气 甲烷的测定 便携式红外吸收法》标准草案及编制说明。 　　2、《固定源二氧化碳排放连续监测技术规范》标准草案编写 　　充分调研现阶段连续监测技术现状，结合管理需求，明确性能指标、安装条件、调试验收、运行维护等相关要求，协助完成标准草案编写。 　　考核指标：《固定源二氧化碳排放连续监测技术规范》》标准草案及编制说明。 　　3、自动监测管理边界与现有制度衔接研究 　　梳理自动监测现有管理制度，提出固定污染源监测管理办法中的自动监测管理边界，及与现有自动监测管理制度衔接思路。 　　考核指标：《自动监测管理边界与现有制度衔接研究报告》。 　　二、项目预算 　　项目一：污染源监测方法验证和管理办法研编专题一，20万元； 　　项目二：污染源监测方法验证和管理办法研编专题二，15万元； 　　项目三：污染源监测方法验证和管理办法研编专题三，15万元。 　　三、申报条件 　　申报单位具有承接该项委托业务的能力，并能开具税务发票。 　　四、申报材料 　　课题申报书(见附件1)。 　　五、申报受理及评选程序 　　1、申报材料纸质版请于2022年4月24日前快递至北京市朝阳区安外大羊坊8号院(乙)中国环境监测总站污染源室(收件人王伟民，联系电话：010-84943104)电子版材料发送至邮箱wry@cnemc.cn。 　　2、计划于2022年4月25日通过视频会议方式召开专家评审会进行比选。 　　六、征集方式 　　中国环境监测总站将按照公开、公平、公正的原则，通过“自由申报、专家评审、择优委托”等程序确定项目的承接单位，经公示后，与承接单位签订合同。 　　七、其他补充事宜： 　　1、免费提供比选要求文件，不收取费用。 　　2、申报单位自行承担参加比选的全部费用。 　　3、比选结果将在中国环境监测总站公告。 　　4、因疫情原因提供的申报材料无法加盖公章的，需要提供说明，并由项目负责人签字；因疫情原因无法邮寄申报材料的，可先将申报材料扫描件发至规定邮箱，待疫情影响消除后补充邮寄申报材料。 　　中国环境监测总站 　　2022年4月14日

按照《国家标准化管理委员会关于加强国家标准验证点建设的指导意见》（国标委发〔2022〕11号）要求，结合国家标准验证点建设工作安排，经国家标准化管理委员会组织专家评审，拟将国家标准综合实验验证中心作为综合性国家标准验证点予以批准设立，现对其进行公示。公示期为9月1日至9月30日。如有异议，任何单位和个人应在公示期内向国家标准化管理委员会提出异议材料及必要证明，以单位名义提出异议的应加盖本单位公章，以个人名义提出异议的应签署真实姓名并提供有效联系方式。逾期或不符合要求的异议不予受理。联系方式：010-82262961地 址：北京市东城区安外大街56号 市场监管总局标准创新管理司，邮编：100011邮 箱：zhangchengyu @samr.gov.cn 国家标准化管理委员会 2022年8月31日国家标准综合实验验证中心公示名单序号名称单位1国家标准综合实验验证中心中国计量科学研究院（牵头单位）国家标准技术审评中心（共建单位）

p 　　近期，市场监管总局起草了《食品补充检验方法管理规定(征求意见稿)》，现向社会公开征求意见。该规定主要针对可能 strong 掺杂掺假 /strong 的食品，且按照现有食品安全标准规定的检验方法以及依照食品安全法第一百一十一条和食品安全法实施条例第六十三条规定制定的检验方法无法检验的，用于对食品的抽样检验、食品安全案件调查处理和食品安全事故处置。 strong 起草单位应根据所起草方法的技术特点，原则上选择不少于5家食品检验机构进行实验室间验证。验证实验室应具有代表性和公信力，其中至少有1家为具有食品复检机构资质的食品检验机构。 /strong 验证单位应按要求进行复核，原则上应在20个工作日内完成复核，并出具验证报告。 strong 实验室间验证对于定性方法至少需要验证方法的检出限、灵敏度、特异性、假阳性率和假阴性率等性能指标 对于定量方法至少需要验证方法的线性范围、定量限、准确度、精密度。 /strong 食品补充检验方法实施后，对需要修订的食品补充检验方法，应当及时纳入食品补充检验方法修订立项计划。新修订食品补充检验方法按照“原始编号+ ─ +修改年代号”进行编号。对于需要废止的标准，经国家市场监督管理总局批准后，以公告形式发布。在食品安全国家标准制定后，相应食品补充检验方法即行废止。 /p p strong 　　 /strong 具体公告原文如下： /p p style=" text-align: center " strong 市场监管总局就《食品补充检验方法管理规定(征求意见稿)》公开征求意见的公告 /strong /p p 　　依据《中华人民共和国食品安全法》有关规定，市场监管总局起草了《食品补充检验方法管理规定(征求意见稿)》，现向社会公开征求意见。欢迎各有关单位和个人提出修改意见，并于2020年8月24日前反馈市场监管总局。公众可通过以下途径和方式提出意见。 /p p 　　一、登录市场监管总局网站(http://www.samr.gov.cn)，通过首页“互动”栏目中的“征集调查”提出意见。 /p p 　　二、通过电子邮件将意见发送至：spcjsyjjlhbzc@ samr.gov.cn，邮件主题请注明“食品补充检验方法管理规定(征求意见稿)公开征求意见”。 /p p 　　三、通信地址：北京市西城区展览馆路北露园1号，市场监管总局北露园办公区食品抽检司(邮政编码：100820)，并请在信封上注明“食品补充检验方法管理规定(征求意见稿)公开征求意见”字样。 /p p 　　附件：食品补充检验方法管理规定(征求意见稿) /p p style=" text-align: right " 　　市场监管总局 /p p style=" text-align: right " 　　2020年7月24日 /p p style=" text-align: center " strong 食品补充检验方法管理规定 /strong /p p style=" text-align: center " (征求意见稿) /p p 　　第一章 总 则 /p p 　　第一条 为加强食品补充检验方法管理，根据《中华人民共和国食品安全法实施条例》，制定本规定。 /p p 　　第二条 对可能掺杂掺假的食品，按照现有食品安全标准规定的检验方法以及依照食品安全法第一百一十一条和食品安全法实施条例第六十三条规定制定的检验方法无法检验的，国家市场监督管理总局可以制定食品补充检验方法，用于对食品的抽样检验、食品安全案件调查处理和食品安全事故处置。 /p p 　　第三条 国家市场监督管理总局负责食品补充检验方法的管理工作。食品补充检验方法工作包括立项、起草、报送、审查、批准、发布以及修改、复审等。 /p p 　　第四条 国家市场监督管理总局组织成立食品补充检验方法审评委员会(以下简称：审评委员会)，主要负责审查食品补充检验方法，对食品补充检验方法工作提供咨询意见。审评委员会设专家组和秘书处。 /p p 　　专家组由市场监督管理部门、食品检验领域和其他食品监管专业技术机构、大专院校和科研院所等相关领域人员组成。秘书处主要负责食品补充检验方法草案的形式审查、组织会议审查或函审、报批食品补充检验方法草案等，并承担食品补充检验方法申报、起草、复核的相关咨询。 /p p 　　第二章 立项和起草 /p p 　　第五条 食品检验机构或科研院所等单位在食品检验中发现可能有食品安全问题，且没有检验标准的，可以向所在地省级及以上市场监督管理部门提出食品补充检验方法立项建议。省级市场监督管理部门综合分析辖区内各级市场监督管理部门食品安全监管工作，向国家市场监督管理总局提出食品补充检验方法立项建议。 /p p 　　第六条 市级及以上市场监督管理部门可以组织起草食品补充检验方法。县级市场监督管理部门可向上一级提出食品补充检验方法制定建议。 /p p 　　第七条 国家市场监督管理总局组织审议食品补充检验方法立项建议，按照轻重缓急、科学可行的原则确定立项目录。可通过征集、委托等方式确定起草单位，研制食品补充检验方法。 /p p 　　第八条 起草单位应当在深入调查研究、充分论证技术指标的基础上按要求研制食品补充检验方法，保证其科学性、先进性、实用性和规范性。提倡由检验机构、科研院所、大专院校或社会团体等机构联合申报和起草。 /p p 　　第九条 承担方法起草工作的单位应当与国家市场监督管理总局食品补充检验方法管理司局签订项目委托合同。 /p p 　　第十条 起草单位应根据所起草方法的技术特点，原则上选择不少于5家食品检验机构进行实验室间验证。验证实验室应具有代表性和公信力，其中至少有1家为具有食品复检机构资质的食品检验机构。验证单位应按要求进行复核，原则上应在20个工作日内完成复核，并出具验证报告。 /p p 　　第十一条 实验室间验证对于定性方法至少需要验证方法的检出限、灵敏度、特异性、假阳性率和假阴性率等性能指标 对于定量方法至少需要验证方法的线性范围、定量限、准确度、精密度。 /p p 　　第十二条 食品补充检验方法文本的编写应当符合《食品补充检验方法研制指南》编写格式的相关要求。同时还应编制起草说明，包括相关背景、研制过程、各项技术参数的依据、实验室内和实验室间验证情况和数据等。 /p p 　　第十三条 起草单位应当将方法经费纳入本单位财务统一管理，单独核算，专款专用，并保证在合同规定的时限内完成任务。 /p p 　　第十四条 食品安全案件稽查、应急处置等工作中，可以紧急委托有相应技术能力的单位开展食品补充检验方法研制，简化验证、审评等要求，加快食品补充检验方法出台。 /p p 　　第三章 报送和审查 /p p 　　第十五条 起草单位应通过食品补充检验方法管理系统向秘书处提交电子化方法草案和起草说明等材料，同时报送内容一致的纸质材料。起草单位对所报送材料的真实性负责。 /p p 　　第十六条 食品补充检验方法草案按照以下程序审查： /p p 　　(一)秘书处形式审查 /p p 　　(二)专家组会议审查或函审。 /p p 　　第十七条 秘书处在收到食品补充检验方法草案及相关资料的5个工作日内进行初步审查，应当包括完整性、规范性、与委托协议书的一致性等。 /p p 　　初步审查未通过的，秘书处及时告知起草单位，完善后报送秘书处。 /p p 　　第十八条 秘书处原则上应在15个工作日内，将通过形式审查的食品补充检验方法草案及相关资料提请专家组审查。专家组对方法草案及相关资料的科学性、实用性和适用性等进行审查。审查采取会议审查或函审，以会议审查为主。 /p p 　　(一)会议审查。原则上应采取协商一致的方式。在无法达成一致的情况下，应当在充分讨论的基础上进行表决。出席专家四分之三以上(含四分之三)同意为通过。秘书处汇总形成会议纪要和审查结论，并经参会专家签字同意 /p p 　　(二)函审。根据审核工作需要，也可采取函审。回函专家四分之三以上(含四分之三)同意为通过。秘书处汇总形成审查结论，并附每位专家函审意见。 /p p 　　第十九条 特殊情况下，秘书处应按要求加快形式审查和及时组织专家组审查。 /p p 　　第二十条 秘书处应在审查结束后5个工作日内向起草单位以书面形式回复审查结论，审查结论分为三种情况： /p p 　　(一) 通过 /p p 　　(二) 原则通过但需要修改，起草单位应根据审查意见进行修改并再次报秘书处，秘书处视情况再次组织审查 /p p 　　(三) 未通过，应说明未予通过的理由。 /p p 　　第二十一条 审查通过的食品补充检验方法草案，秘书处应当在10个工作日按要求将食品补充检验方法报批稿、审查结论、会议纪要等材料加盖秘书处所在单位公章后报送国家市场监督管理总局。 /p p 　　第四章 批准和发布 /p p 　　第二十二条 国家市场监督管理总局批准并以公告形式发布食品补充检验方法。食品补充检验方法(缩写为BJS)按照“BJS+年代号+序号”规则进行编号，除方法文本外，同时公布主要起草单位和主要起草人信息。 /p p 　　第二十三条 食品补充检验方法自发布之日起20个工作日内在国家市场监督管理总局网站上公布。 /p p 　　第五章 修改和复审 /p p 　　第二十四条 食品补充检验方法发布后，个别内容需作调整时，以国家市场监督管理总局公告的形式发布食品补充检验方法修改单。 /p p 　　第二十五条 食品补充检验方法实施后，审评委员会应当适时进行复审，提出继续有效、修订或者废止的建议。对需要修订的食品补充检验方法，应当及时纳入食品补充检验方法修订立项计划。新修订食品补充检验方法按照“原始编号+ ─ +修改年代号”进行编号。对于需要废止的标准，经国家市场监督管理总局批准后，以公告形式发布。在食品安全国家标准制定后，相应食品补充检验方法即行废止。 /p p 　　第二十六条 省级市场监督管理部门应根据工作需要，组织食品检验机构采用食品补充检验方法，并对实施情况进行跟踪评价，及时将有关问题报告国家市场监督管理总局。 /p p 　　任何公民、法人和其他组织均可以对食品补充检验方法实施过程中存在的问题提出意见和建议。 /p p 　　第六章 附 则 /p p 　　第二十七条 食品检验机构依据食品补充检验方法出具检验报告时，应符合国家认证认可和检验规范有关规定。 /p p 　　第二十八条 已批准的食品补充检验方法属于科技成果，可作为相关人员申请科研奖励和参加专业技术资格评审的证明材料。 /p p 　　第二十九条 不能按期完成方法制修订的，方法起草单位应提前三个月向秘书处提交书面延期申请，经国家市场监督管理总局批准后方可延期。 /p p 　　第三十条 本规定自 年 月 日起实施。原国家食品药品监督管理局发布的《关于印发食品补充检验方法工作规定的通知》(食药监办科〔2016〕175号)即行废止。 /p p 　　第三十一条 本规定由国家市场监督管理总局负责解释。 /p p br/ /p

中国上海 - 2016年4月25日 - 沃特世公司（Waters）与国家药典委员会合作创立的中国药典|沃特世联合开放实验室（以下简称“联合开放实验室”）于上周五在北京成功举办了“药品质量标准分析方法验证”开放日活动。此次活动特邀2015版药典“9101药品质量标准分析方法验证指导原则”章节编写负责人李清教授、国家药典委员会王旭主任药师以及北京市药品检验所资深专家高青主任药师担任嘉宾，吸引了来自政府相关机构、科研院所和制药企业的众多相关人员及科研项目负责人。联合开放实验室“药品质量标准分析方法验证”开放日活动现场 药品质量标准是保证民众用药安全有效的保障，也是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。在质量研究的过程中，一项重要的工作就是对其中所涉及的分析方法进行方法学验证，以保证所用的分析方法确实能够用于药品的质量控制中，可满足相应检测要求。《中国药典》从2000年版开始对“药品质量标准分析方法指导原则”进行收载并在之后的每版中进行更科学的修订，足见其在药品质量研究中的重要性。 自2015年12月1日《中国药典》（2015年版）正式实施以来，联合开放实验室作为专注于药品标准研究的公益、开放的平台，多次开展了同“药品质量标准”相关的行业活动，本次活动围绕“方法学验证”这一主题进行了一系列深入探讨，从验证内容、项目设计到可接受标准，帮助中国制药行业掌握药品质量标准分析方法建立的精髓，并为中国制药行业提供了一个集思广益的交流平台，以应对科技发展与药品监管形势对药品质量标准的挑战。此次开放日活动是联合开放实验室工作步入正轨以来的首次行业活动。未来，联合开放实验室还将于每季度开展开放日、培训、项目合作等形式的行业活动，以满足制药企业与研究机构的交流需求。 开放日活动与会者参观联合开放实验室 国家药典委员会首席科学家兼联合开放实验室主任钱忠直教授表示：“中国药典|沃特世联合开放实验室举办的一系列关于药品质量标准分析方法研究的行业活动，正是联合实验室坚持以公益性、开放性、创新性、互利性原则开展工作的体现。我们始终致力于支持和参与国家药品标准建设的公益事业，打造一个药品标准研究和服务的公共平台，推动药品标准的社会共治。” 沃特世科技制药行业高级经理兼联合开放实验室经理黄静表示：“作为联合开放实验室的创建方之一，沃特世非常重视与国家药典的合作，我们希望能够凭借沃特世在药品质量标准分析领域的丰富经验，进一步通过联合实验室这一公益开放平台，帮助中国制药产业提升国际竞争力，加速国际化进程。” 关于中国药典|沃特世联合开放实验室“中国药典|沃特世联合开放实验室”是由国家药典委员会以及沃特世公司共同建立的公益性联合实验室。中国药典-沃特世联合开放实验室将深入开展药典标准研究，检测方法和开发与验证工作，同时开展国内外药典标准的分析方法，及各论的数据比对工作。实验室还将为药品监管及药品生产科研人员提供培训，并就药物开发研究开展广泛的国际间技术交流。 关于沃特世公司（www.waters.com）50多年来，沃特世公司（纽约证券交易所代码：WAT）通过提供实用、可持续的创新，使医疗服务、环境管理、食品安全和全球水质监测领域有了显著进步，从而为实验室相关机构创造了业务优势。 作为一系列分离科学、实验室信息管理、质谱分析和热分析技术的开创者，沃特世技术的重大突破和实验室解决方案为客户的成功创造了持久的平台。 2014年沃特世拥有19.9亿美元的收入，它将继续带领全世界的客户探索科学并取得卓越成就。 ###Waters是沃特世公司的商标。

内容：强制性标准引用的推荐性标准,在强制性标准适用的范围内是否必须执行？并请提供支持文件，谢谢！答复时间：2021-11-04答复单位：广东省生态环境厅答复内容：您好。《生态环境标准管理办法》第五条规定"国家和地方生态环境质量标准、生态环境风险管控标准、污染物排放标准和法律法规规定强制执行的其他生态环境标准，以强制性标准的形式发布。法律法规未规定强制执行的国家和地方生态环境标准，以推荐性标准的形式发布。强制性生态环境标准必须执行。推荐性生态环境标准被强制性生态环境标准或者规章、行政规范性文件引用并赋予其强制执行效力的，被引用的内容必须执行，推荐性生态环境标准本身的法律效力不变。"感谢您的关注与支持！

《食品安全国家标准 微生物学检验方法验证通则》征求意见稿编制说明如下：一 标准起草基本情况 本标准于2019年立项（项目编号 spaq-2019-022），项目承担单位为国家食品安全风险评估中心、青岛海关技术中心、中国检验检测学会。2019年 12月8日正式启动，2019年12月11日召开食品安全国家标准项目启动会，2019年12月12日至2020年6月9日在广泛调查研究和讨论的基础上，起草了本标准，2020年7月20日形成草案，2020年7月22日至8月22日进行行业内征求意见，期间未收到重大分歧意见，2021年4月21日形成《食品安全国家标准 微生物学检验方法验证通则》草稿。2021年6月24日经第二届食品安全国家标准审评委员会微生物检验方法与规程专业委员会第6次会议审查通过。 二 标准的主要技术内容1.验证的通用要求 明确了验证需要选择的性能参数、实验室内验证、实验室间验证、验证样品和数据处理等方面的要求。 与国际上微生物方法验证标准和规范相比，主要修改有：修改了食品种类的数量、验证样品的数量和实验 室间验证实验室的数量。 2.验证参数的设计 本标准适用于食品安全国家标准微生物学检验方法标准制定和修订过程的验证。综合国际上微生物方 法验证标准和规范，采用灵敏度（50%检出限）、选择性（包含性和排他性）、准确度等验证参数。未采用 线性、线性范围、检出限（定量方法）、定量限、耐用性、稳健性、不确定度等验证参数，这些参数与化 学方法或仪器方法相关，对于微生物培养法方法不是非常适用。未采用敏感性、正确度，其对于无参考方 法的验证不宜实行。 3.明确了无参考方法的方法验证规则食品安全安全国家标准本身就是参考方法，规定了使用参考物 质或人工污染样品代替参考方法来评价的具体内容。三 国内国际相关法规标准情况 国内国际微生物方法验证相关标准只针对可替代方法，食品安全国家标准作为参考方法如何进行验证没有标准可参照。国内国际微生物方法验证相关标准列举如下：

各会员单位及相关企业：深入贯彻落实《国家标准化发展纲要》，推动广东化妆品行业团体标准建设，构建广东省化妆品行业团体标准体系，引导社会团体制定高质量标准，根据《广东省化妆品科学技术研究会团体标准管理办法》相关规定，经我会标委会专家组研究审议，批准《化妆品微生物防控效能验证方法》团体标准立项。化妆品微生物防控体系是确保化妆品质量安全、保障消费者健康的基础，传统化妆品防腐挑战实验采用标准菌作为目标挑战菌种，但其难以应对微生物进化性导致的微生物防腐体系崩溃的情况。建立根据企业日常击破微生物体系的事故菌种库，利用它们补充传统防腐挑战实验利用标准菌的缺陷具有重要的现实意义。根据挑战结果即时升级产品防腐体系，确保整个公司产品的微生物控制始终处于安全状态，对于企业正常经营和保障消费者健康权益都具有重要的意义。为了做好标准编审工作，确保标准内容的规范性和科学性，使标准更具实用性、广泛性、代表性，现公开征集标准参编单位与起草人，申报事项如下：一、参编单位、起草人资格条件1.参编单位应在行业中具有较高社会影响力和美誉度，且为依法经营的企业；2.标准起草人由参编单位推荐，应熟悉标准相关工作，具有丰富的理论水平和实践经验，并积极参与标准起草的各项工作，确保标准的先进性、全面性、创新性和可验证性。二、参编单位、起草人享有以下权利和义务1.参与标准制定，成为标准起草组成员，并在标准文本中体现单位名称和起草人姓名（原则上每个单位限定为1人）；2.标准升级成国家标准、行业标准、区域国际标准或修订时，优先享有参与标准制修订的权利；3.优先组织符合条件的单位开展科技成果评价；4.全面负责所参与起草标准的质量及其技术内容，按时完成标准编制工作 5.全程参加标准起草相关工作会议、调研分析及实验验证等活动，按时完成标准起草工作组安排的各项工作任务 6.保证在标准起草过程中提供的信息真实、有效。三、申报要求申请参与标准起草的相关单位需填写《团体标准起草参编单位申请表》并加盖单位公章，将申请表以邮件形式发送至研究会邮箱：3126145286@qq.com，并将原件快递至广东省化妆品科学技术研究会。四、广东省化妆品科学技术研究会联系方式联系人：林芝电话：18520226299邮箱：3126145286@qq.com地址：广东省广州市天河区东莞庄路110号中创汇赛宝科技园E栋104室广东省化妆品科学技术研究会2024年3月4日

p 　　2017年7月27日，国家发展改革委法规司发布关于《招标公告和公示信息发布管理办法》公开征求意见的公告。 /p p 　　公告中显示，为适应电子化招标投标发展趋势，规范资格预审公告、招标公告和中标候选人公示等信息发布行为，保证各类市场主体和社会公众平等、便捷、准确地获取招标信息，发改委对原《招标公告发布暂行办法》(国家发展计划委令第4号)进行了修订，形成了《招标公告和公示信息发布管理办法》(征求意见稿)，现向社会公开征求意见。有关单位和社会各界人士可以在2017年8月26日前，登陆国家发展改革委门户网站首页“意见征求”专栏，进入“《招标公告和公示信息发布管理办法》公开征求意见”栏目，对征求意见稿提出意见建议。 /p p 　　值得注意的是，征求意见稿中明确要求依法必须招标项目的招标人应当自收到评标报告之日起 3 日内公示中标候选人，公示期不得少于 3 日。公示应当载明以下内容：中标候选人在投标文件中承诺的主要项目负责人姓名及其相关个人业绩、证书名称和编号 中标候选人在投标文件中填报的项目业绩等。 /p p 　　详细内容如下： /p p style=" text-align: center " strong 招标公告和公示信息发布管理办法 /strong /p p style=" text-align: center " (征求意见稿) /p p 　　第一条 为规范资格预审公告、招标公告和中标候选人公示等信息发布行为，保证各类市场主体和社会公众平等、便捷、准确地获取招标信息，根据《中华人民共和国招标投标法》和《中华人民共和国招标投标法实施条例》，制定本办法。 /p p 　　第二条 招标项目的资格预审公告、招标公告、中标候选人公示等信息(以下简称“公告和公示信息”)的发布活动，适用本办法。 /p p 　　第三条 依法必须招标项目的公告和公示信息，除依法需要保密或涉及商业秘密的内容外，应当按照及时、公开、透明、便于获取的原则，依法向社会公开。 /p p 　　第四条 国家发展改革委根据招标投标法律法规规定，确定发布依法必须招标项目的公告和公示信息的媒介，并依法进行监督管理。 /p p 　　省级发展改革部门及有关行政监督部门对本行政区域内招标公告和公示信息发布活动依法进行监督管理。 /p p 　　第五条 依法必须招标项目的资格预审公告和招标公告，应当载明以下内容： /p p 　　(一)招标人名称、地址、联系人及联系方式 /p p 　　(二)招标项目名称、内容范围、规模、资金来源 /p p 　　(三)招标代理机构名称、联系人及联系方式 /p p 　　(四)投标条件和要求，以及是否接受联合体投标 /p p 　　(五)获取招标文件的时间、地点、方式 /p p 　　(六)采用电子招标投标方式的，潜在投标人访问电子招标投标交易平台的网址和方法 /p p 　　(七)其他依法应当载明的内容。 /p p 　　第六条 依法必须招标项目的招标人应当自收到评标报告之日起 3 日内公示中标候选人，公示期不得少于 3 日。公示应当载明以下内容： /p p 　　(一)中标候选人排序、名称、投标报价、工期(交货期)、质量标准，采用综合评估法的，还应当载明综合评估分(价)和各分项评估分(价) /p p 　　(二)中标候选人在投标文件中承诺的主要项目负责人姓名及其相关个人业绩、证书名称和编号 /p p 　　(三)中标候选人在投标文件中填报的项目业绩 /p p 　　(四)提出异议的渠道和方式 /p p 　　(五)招标文件规定公示的其他内容。 /p p 　　第七条 依法必须招标项目的公告和公示信息应当在国家电子招标投标公共服务平台或者项目所在地省级电子招标投标公共服务平台核验发布。 /p p 　　各省、自治区、直辖市人民政府或其授权部门对本地区依法必须招标项目的公告和公示信息发布媒介另有规定的，前述信息在本地区指定发布媒介核验发布后，指定发布媒介应当同步交互至本地区省级电子招标投标公共服务平台或者国家电子招标投标公共服务平台发布。 /p p 　　国家和省级电子招标投标公共服务平台，以及上款规定的其他指定发布媒介，以下统称“发布媒介”。 /p p 　　第八条 所有发布媒介应当与国家电子招标投标公共服务平台对接，按规定及时交互招标公告和公示信息，并与相应的公共资源交易平台实现信息共享。 /p p 　　发布媒介的名称、网址、办公场所、联系方式等基本信息应当交互至国家电子招标投标公共服务平台向社会公布，并及时维护更新。 /p p 　　第九条 拟发布的招标公告和公示信息文本应当由招标人或其招标代理机构的主要负责人或其授权的项目负责人签名并加盖公章。采用数据电文形式的，应当按照《中华人民共和国电子签名法》的规定进行电子签名。 /p p 　　招标人或其招标代理机构发布资格预审公告、招标公告的，应当向发布媒介提供营业执照(或法人证书)、项目批准或备案文件的复印件等证明文件。 /p p 　　招标人或其招标代理机构发布招标公告和公示信息，应当遵守招标投标法律法规关于时限的规定。 /p p 　　第十条 核验发布媒介应当在收到招标公告和公示信息文本之日起 1 个工作日内发布。交互发布媒介应当在收到其他发布媒介交互的招标公告和公示信息起 1 小时内发布。 /p p 　　招标人或其招标代理机构应当对其提供的招标公告和公示信息的真实性、准确性、合法性负责。核验发布媒介应当对所发布的招标公告和公示信息的及时性、完整性负责。 /p p 　　发布媒介应当按照规定采取有效措施，确保发布招标公告和公示信息的数据电文不被篡改、不遗漏和至少 10 年内可追溯。 /p p 　　第十一条 发布媒介应当通过专门栏目发布招标公告和公示信息，并提供信息归类和检索服务，对新发布的招标公告和公示信息作醒目标识，方便市场主体和社会公众查阅。 /p p 　　发布媒介应当设置专门栏目，方便市场主体和社会公众就其招标公告和公示信息发布工作反映情况、提出意见，并及时反馈。 /p p 　　第十二条 发布媒介应当免费提供依法必须招标项目的公告和公示信息发布服务，并允许社会公众和市场主体免费、及时查阅前述公告和公示的完整信息。 /p p 　　第十三条 发布媒介应当实时统计招标公告和公示信息发布情况，及时向社会公布。国家电子招标投标公共服务平台应当实时统计全国招标公告和公示信息发布情况，及时向社会公布，并定期报送国家发展改革委。 /p p 　　第十四条 除在发布媒介发布依法必须招标项目的招标公告和公示信息外，招标人或其招标代理机构也可以同步在其他媒介发布，并确保内容一致。 /p p 　　其他媒介可以依法转载依法必须招标项目的公告和公示信息，但不得篡改，同时必须注明信息来源。 /p p 　　第十五条 依法必须招标项目的公告和公示信息有下列情形之一的，潜在投标人或者投标人可以要求招标人或其招标代理机构予以改正、补充或调整： /p p 　　(一)资格预审公告、招标公告载明的事项不符合本办法第五条规定，中标候选人公示载明的事项不符合本办法第六条规定 /p p 　　(二)在两家以上媒介发布的同一招标项目的公告和公示信息内容不一致 /p p 　　(三)公告和公示信息内容不符合法律法规规定。 /p p 　　招标人或其招标代理机构应当认真核查，及时处理，并将处理结果告知提出意见的潜在投标人或者投标人。 /p p 　　第十六条 任何单位和个人认为招标人或其代理机构在招标公告和公示信息发布活动中存在违法违规行为的，可以向有关行政监督部门投诉、举报 认为发布媒介在招标公告和公示信息发布活动中存在违法违规行为的，可以向相应的省级以上发展改革部门或者省级以上人民政府指定的其他部门投诉、举报。 /p p 　　第十七条 招标人或其招标代理机构有下列行为之一的，由有关行政监督部门责令改正，并视情形依照《中华人民共和国招标投标法》第四十九条、第五十一条的规定处罚： /p p 　　(一)依法必须公开招标项目不按照规定在指定媒介发布资格预审公告或者招标公告 /p p 　　(二)在不同媒介的发布的同一招标项目的资格预审公告或者招标公告的内容不一致，影响潜在投标人申请资格预审或者投标 /p p 　　(三)资格预审公告或者招标公告中有关获取资格预审文件或者招标文件的时限不符合招标投标法律法规规定 /p p 　　(四)资格预审公告或者招标公告中以不合理的条件限制或者排斥潜在投标人。 /p p 　　第十八条 发布媒介在发布依法必须招标项目的公告和公示信息活动中有下列情形之一的，由相应的省级以上发展改革部门或者省级以上人民政府指定的其他部门责令改正 情节严重的，可以处一万元以下罚款： /p p 　　(一)违法收取费用 /p p 　　(二)无正当理由拒绝发布或者拒不按规定交互信息 /p p 　　(三)无正当理由延误发布时间 /p p 　　(四)发布的招标公告和公示信息发生遗漏、错误 /p p 　　(五)违反本办法的其他行为。 /p p 　　第十九条 对依法必须招标项目的公告和公示信息进行澄清、修改，或者暂停、终止招标活动，采取公告形式向社会公布的，参照本办法执行。 /p p 　　第二十条 使用国际组织或者外国政府贷款、援助资金的招标项目，贷款方、资金提供方对招标公告和公示信息的发布另有规定的，适用其规定。 /p p 　　第二十一条 本办法由国家发展改革委负责解释。 /p p 　　第二十二条 本办法自 2017 年 X 月 X 日起施行。《招标公告发布暂行办法》(国家发展计划委第 4 号令)和《国家计委关于指定发布依法必须招标项目招标公告的媒介的通知》(计政策[2000]868 号)同时废止。 /p

2013年7月29日，FDA发布提案，拟采纳一项针对进口人用及兽用食品实施外国供应商验证程序(FSVPs)的条例，该条例是对FDA《食品安全现代化法》(FSMA)关于外国供应商验证程序相关规定的具体实施措施。美国认为建立一套新的食品安全体系是一个长期过程，因此美国国会在FSMA中设立了具体的执行日期，一些授权即刻生效，如强制召回的授权 还有一些授权要求FDA筹备和发布实施条例和指导文件，此次拟颁布的FSVPs条例则是依据了FSMA的相关规定。 　　实施条例将要求进口商确保进口到美国的食品在满足了包括合理的风险控制在内的过程与工艺要求的情况下生产，这些过程与工艺要求应与《联邦食品、药品及化妆品法》(FD&C Act)“生产安全部分”所要求的危害分析与基于风险的预防措施一致，确保进口食品无掺假以及与食品过敏原标签一致，旨在确保进口食品与美国国内标准一致，从而达到与美国国内公众健康保护同等水平的要求。 　　l FDA《进口人用及兽用食品实施外国供应商验证程序》(FSVPs) 　　拟制定的法规包括了几下几个部分，定义 适用性与豁免 FSVP范围 人员 食品及国外供应商合规状态评估 危害分析 国外供应商验证及相关活动 投诉、调查与纠错行为 FSVP再评估 进口时进口商的鉴别 记录 膳食补充剂及膳食补充剂组成 小微型进口商与小微型国外供应商 来自于官方认可或同等食品安全系统第三国的食品 不合规的后果。 　　在“适用性及豁免”中，对来自于果汁的产品与符合HCCCP要求的海产品以及进口供研究或个人消费评估的产品、酒精饮料做出了具体豁免要求。“FSVP的范围”规定了通用标准及验证程序，对低酸罐头食品以及满足预防控制要求的食品给出了明确的规定。“危害分析”对潜在的危害、危害评估与分析以及满足国外供应商危害分析的个体评估、水果或素菜RACs微生物危害进行了详细规定。在“国外供应商验证及相关活动”中，对国外供应商清单、国外供应商验证程序、无危害分析、进口商危害控制、进口商消费者的危害控制、国外供应商的危害控制或验证等关键环节进行了规定。 　　目前该法规正在评议阶段，出口企业应密切关注，我们将在法规生效的第一时间为大家进行解读。 　　l FDA《食品安全现代化法》(FSMA) 　　2011年1月4日,美国总统奥巴马总统签署了《FDA食品安全现代化法》。该法对1938年通过的《联邦食品、药品及化妆品法》(FD&C Act)进行了大规模修订，是美国食品安全监管体系70多年最大的一次调整和变革，标志着美国的食品安全监管体系从过去单纯依靠检验为主ang="EN-US"FDA首次获得法律授权，要求在食品供应链的所有环节建立全面的、基于科学的预防控制机制 新法对FDA检测食品生产者的频率作出了明确规定，FDA致力于以基于风险的原则分配其检测资源，同时采取创新的检测方式 新法首次要求进口商必须验证其海外供货商为保证食品安全而采取了充分的预防控制措施 FDA首次获得授权，可以对所有食品实施强制召回 新法认识到加强所有食品安全部门合作关系的重要性，比如，该法指示FDA完善州、地方、海外领地食品安全官员的培训。 　　《FDA食品安全现代化法》授予食品和药品管理局新的工具，确保进口食品符合美国标准，从而保障美国消费者安全。具体包括：(一)进口商问责：进口商必须验证其海外供货商采取了充分的预防控制措施，确保食品安全。这是进口商第一次被要求执行基于风险的外国供货商验证程序。(二)第三方认证：FDA可以授权合格第三方检测者确认外国食品设施符合美国食品安全标准。(三)企业注册：要求外国企业每两年进行一次重新注册，注册时间为偶数年的10月1日到12月31日。第一次重新注册将在2012年的10月到12月期间进行，法案规定FDA不向企业收取注册费。法案还规定，FDA有权在某些情况下暂停某企业的注册，以避免该企业的任何食品进入美国市场。(四)高风险食品：FDA现在有权要求把合格的第三方认证作为高风险食品进口美国的先决条件。(五)自愿合格进口商计划：FDA建立一个自愿捐助的、以用户交费为运作资金的自愿合格进口商计划，为参加该项目的进口商提供快速审批和进口程序。要想加入该计划，进口商要进口的食品必须产自获得权威第三方认证的企业。FDA将在风险考量的基础上准予合格的进口商进入该计划。(六)境外检测：在签署法案后的一年内，FDA将增加对外国企业的检验，随后的五年中，每年都增加检验次数。2011年美国将对我国80家企业进行检验，5年后对中国企业检验数量预计将达到2560家。法案授权FDA对国外食品企业的二次检验进行评估并收取一定费用。FDA的初次检验不收取任何费用。二次检验的费用是指对初次检验时发现的食品安全问题进行二次检验时产生的费用。(七)拒绝入境：FDA现在有权禁止拒绝接受其检测的食品入境。(八)强制召回：FDA有权对所有进口食品实施强制召回。在下达召回命令之前，企业有一次机会参加非正式的听证会。 　　FSMA的主要内容可以分为4个部分： 　　1.第一部分：提高预防食品安全问题的能力。 　　2.第二部分：提高发现和应对食品安全问题的能力。 　　3.第三部分：提高进口食品的安全 　　4.第四部分：其它规定 　　第一部分“记录检查”，扩大了FDA对食品生产、加工、包装、配送、接收、存储或者进口的记录进行检查的权限。若FDA认为某一食品，以及FDA有理由相信可能以类似方式受到影响的其他食品，通过食用或接触可能引发人类或动物严重的健康问题甚或导致死亡，那么FDA工作人员可查阅关于该食品以及FDA有理由相信可能以类似方式受到影响的其他食品的全部记录的原件并复印留存。“食品企业注册”强化了对注册企业的管理。FDA要求从2011年7月4日起，在美注册食品企业应每两年更新注册一次。“危害分析和基于风险的预防措施”规定将危害分析和风险预防控制措施的理念、方法以法律形式强制应用于食品链的所有企业和所有环节。除符合HACCP要求的水产品、果汁、以及低酸罐头食品企业按相关法规执行外，其它食品企业的所有者、经营者或负责人，必须评估可能影响其所生产、加工、包装或存储食品的危害，确定并采取预防措施将危害的产生降至最低或避免发生，按照要求保证该食品未经掺杂或者无错误标识，监控上述控制措施的实施，并留存监控记录。 　　第二部分“国内企业、国外企业和入境口岸的检查资源配置”中规定，为了进一步完善对企业和食品的分类管理，FDA将确定高风险的企业，自《FDA食品安全现代化法》生效之日起，FDA将提高对所有企业开展检查的频率。对外国企业，自《FDA食品安全现代化法》生效之日起1年时间内，FDA应检查不少于600家国外企业 随后5年里，FDA每年应检查不少于前一年检查企业数两倍的国外企业。“食品的行政扣留”一节中，FDA对原有实施行政扣留的条件进行了修订，将“可靠证据或信息显示”改为“令人信服的理由” 将“出现对人类或动物造成严重健康影响甚至导致死亡的威胁”改为“被掺杂或错误标识”，这些极大地提高了FDA开展行政扣留的职权。 　　第三部分“外国供应商验证程序”，要求每个进口商应开展基于风险的外国供应商验证活动，旨在证明由进口商或进口商代理所进口的食品生产符合要求无掺杂，且无标识错误。对于符合HACCP的水产品、果汁以及低酸罐头的食品企业可豁免。制定的外国供应商验证程序的验证活动可包括：监控发货记录、每批合格证明、年度现场检查、核查外国供应商的危害分析和基于风险的预防控制计划，以及对货物定期抽样检测。进口商与外国供应商验证程序有关的记录应留存2年以上，如有需要，FDA委派的代表应可立即查阅。“自愿性的合格进口商程序”，规定了在本法生效18个月内，FDA将与国土安全部磋商，对自愿参加此项程序的进口商的食品，提供快速检查和进口操作，并建立一个公布企业认证的规程，对于已获得资格的进口商，至少每3年一次进行重新评估，发现不符合此标准的，撤销资质。在对参加该程序的进口商申请材料进行审查并作出决定时，FDA将依据以下的因素来考虑进口食品的风险，例如，已知的进口食品的风险 考虑进口商所采用的外国供应商的历史符合情况 对于某指定食品，出口国管理体系确保达到美国食品安全标准的能力 进口商符合要求的情况 进口商的记录保存、检测、检查和评审企业、食品可追溯性、温度控制、和决定供应商的操作 食品蓄意掺假的潜在风险等因素。在“要求进口食品随附证明的权限”中，FDA明确规定，FDA可对进口或要求进口到美国的食品提出要求，要求其提供实体机构(FDA指定的某机构或食品来源国政府的代表 或认可的、提供认证或保证的其他人或者机构)签发的证明或FDA认为适合的其他保证，以证明该食品符合本法的相关要求。 　　【原标题】FDA发布对进口人用及兽用食品实施外国供应商验证程序的具体实施条例

由于复杂性提高及成本限制，越来越多的药品生产商为其系统和工艺配备自动化。例如，如果由于设备配置、产品或清洗剂的应用，需要复杂的清洗程序，则要求相对耐用的自动系统，以确保完全去除潜在的污染。就地清洗（Clean-in-place，CIP）和离线清洗（Clean-out-place，COP）系统比手动清洗，显示出更高的可靠性和一致性，并为减少人为错误提供保证。虽然CIP系统自动化将导致资金成本的提高，但运行成本可显著下降。除了日常系统功能，诸如为玻璃清洗机上样或从控制点启动系统运行，CIP系统可应用到工艺流程中的某些点，消除手动操作行为的风险。本文提供通用指导，如何使用Sievers® M500在线TOC分析仪，监控经过自动CIP工艺的最后注射用水（WFI）或纯化水（PW）步骤。带有iOS的M500在线TOC分析仪自动CIP工艺概述一般来说，制药工艺设备、管道、接头、玻璃器皿和备件的所有自动清洗顺序遵循的工艺流程，从最后的漂洗步骤抽取样品，并按照经验证的分析方法进行分析。该步骤通常包括TOC、电导率和pH。如果它们也需要通过公司的正规验证过程的话，则其他试验，如细菌内毒素或微生物限度，也会需要。在最后漂洗步骤之后，应对设备进行有记录的目视观察以确保设备是清洁的。从低成本且高效可靠的工艺设备清洗，到提高产品质量，CIP技术对于生产设备具有显著的优势。CIP系统可包括当前循环和再循环步骤，以便降低运行和废水成本1。纯化水预漂洗和排放纯化水预漂洗和排放是生物或活性制药成分（API）生产设备自动清洗工艺的第一步骤。第一步骤主要去除设备表面上存在的大量污染物或痕量物质。当与设备表面接触之后，通常将漂洗溶液送到排放口，而不是再循环，以防止CIP系统的污染。鉴于此阶段的目的是去除设备表面的大量残留和任何痕量物质，在这个阶段，取样测定TOC、pH或电导率，没有价值。纯化水清洗剂的清洗和排放这个步骤，使用酸性或碱性清洗剂清洗工艺设备。此清洗步骤用于去除此前纯化水（PW）预漂洗时没有清除的物质。此步骤可能在工艺设备表面和相关管道遗留痕量的清洗剂残留。在工艺过程的这一点，如果存在清洗剂，电导率将急剧上升。然后通过停止CIP装置的供应，并让待清洗设备达到合适的操作规格，再次冲洗，然后排放。此步骤再循环，也并不少见。纯化水后漂洗和排放清洗剂清洗之后，使用PW来漂洗设备表面，去除清洗剂的痕量残留以及任何潜在的残留产品或物质。漂洗溶液通常送到排水口，而不进行再循环，以防止CIP系统的污染。PW漂洗液冲洗系统和设备之后，TOC和电导率水平应较低。还是很少在本步骤之后测量TOC、PH或电导率，因为预计PW或WFI仍然含有残留的清洗剂和其他残留产品。注射用水漂洗、再循环、测量和排放末段的WFI漂洗，包括泵送WFI到CIP漂洗罐及相关管道，然后到达设备末端。如果可行，该溶液通常进行再循环以监控电导率和TOC水平。此工序的最后WFI步骤彻底漂洗用于生产环节的相关管道和设备。此步骤最适合监控TOC和电导率，二者都可以通过Sievers M500在线TOC分析仪进行测量。任何痕量的清洗剂残留将通过该分析仪的TOC和电导率测量进行指示。为了释放设备用于以后的工艺过程，必须符合所有的验证运行参数，而且TOC和电导率结果必须在公司规定的容许值或合格标准［即TOCPAT应用：用于清洁验证2的在线TOC分析为减少与清洁验证相关的停机时间，应用过程分析技术（Process Analytical Technology，PAT）3，各公司将Sievers M500在线TOC分析仪放置在CIP回流管道，监控清洗过程的最后步骤，以确保系统的清洁，并且实时放行设备。如何应用Sievers M500在线TOC分析仪获得高质量水平及成本节约？与其他清洁或冲洗周期相比，通常WFI漂洗循环非常快速，只持续很短的时间，取决于某些运行参数。同时，某些末段的漂洗循环连续地排放，直到达到一定水平的电导率或体积，因此急剧增大WFI水生产和废水处理的成本。这些局限促使各公司在验证的时段内对其末段WFI漂洗进行再循环，使得TOC分析仪可进行取样，并向PLC/SCADA系统反馈数据。大多数CIP系统配有CIP供液和回流泵，只需要最小水量在整个系统提供正吸，从而为再循环和准备进行的适当分析（例如TOC、电导率、流量、pH、温度）提供机会。自动化是在线TOC分析的另一要素。在制药行业有众所周知的案例，在其中可自定义PLC或SCADA控制命令，可从几分钟到几个小时在任何位置保持再循环。有时药品制造厂商利用自动化水平连续地再循环，并在获得一定水平的电导率、pH或流量后进行保持，以便让仪器进行适当的取样。一旦样品分析后，即可确认再循环步骤，及完成以后的步骤。更高的自动化已经内置在Sievers M500的设计中，并让仪器与PLC或SCADA系统进行通讯。当WFI回流到CIP平台进行TOC和电导率测量时，TOC分析仪开始分析。图1. 安装于在线清洗验证工艺过程中的Sievers M500在线TOC分析仪Sievers M500分析仪置于待机模式，直到最后的WFI步骤，这时被激活以监控水的状态。在监测过程中，TOC分析仪继续与PLC或SCADA系统通讯，提供实时结果。在这一点上，TOC和电导率分析在整个漂洗步骤中一直进行，直到系统排水前的适当时间。一旦进行测量而且TOC、电导率、流量或时间参数符合漂洗循环的要求，PLC或SCADA系统然后指示TOC分析仪返回待机模式。当符合验证的合格标准后，设备可释放，并在设备的使用记录中正确记载。现在设备已经清洗并且核准使用，消除了样品污染的机会以及由于“等待实验室结果”状态造成的设备停机。鼓励对清洗过程、清洗剂和合格限值全面了解，以确保不会出现由再循环步骤导致的产品或清洗剂残留。4并非所有的在线TOC分析仪均相同虽然清洁验证从实验室TOC分析转到在线TOC分析的概念不是全新的，但直到不久前，实际用于实施该变化的可用TOC方法都特别难于实施而且很少成功。即使某些TOC分析仪指示可直接测量TOC并通过了系统适用性5，但这些声明与当前的实验室TOC方法并没有关联性。此外，直接电导率或差示直接电导率TOC方法，当溶液电导率高时（如含氢氧化钠、清洗剂、氯仿等），容易受到干扰。由于专利的Sievers膜电导技术，Sievers M500的在线TOC方法与清洁验证中当前使用的实验室方法一样好用、可靠和准确。参考文献就地清洗（CIP）指南，A Guide to Clean In Place (CIP).。 由A & B Process Systems提供的白皮书。www.abprocess.com。在Sievers清洁验证支持包中提供在线TOC清洁验证文件。关于此工艺的更多信息可访问www.sieversinstruments.com—行业—制药—清洁验证。FDA，工业PAT指南 — 创新制药开发、制造和质量保证的框架，Guidance for Industry PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance。LeBlanc, Destin. 单独使用漂洗样品的更多内容：清洁验证技术，清洗备忘录（2006年4月），More on Using Rinse Sampling Alone: Cleaning Validation Technologies, Cleaning Memo. (2006, April)。Godec, Richard. 在线TOC性能的科学比较（2006年1月），Science-Based On-Line TOC Performance Comparison. (2006, January)。◆ ◆ ◆联系我们，了解更多！

日前，沙特能效主管机构发布了能效标签验证以及空调标准SASO 2663的新规定。 　　1. 空调标准SASO 2663更改 　　修改关于空调能效标签和最低能源性能要求的标准SASO 2663:2007，2013年9月7日起强制实施新标准SASO 2663:2012。考虑到沙特海关和商会将在2013年9月7日起禁止不符合新标准的空调在沙特生产制造，同时禁止不符合新标准的空调进口，2013年7月31后将不再接受使用旧标准的能效认证申请。持有旧标准能效证书的公司可以允许用到2013年9月6日 持有新标准能效证书的公司可以使用到证书上标有的失效日，无额外费用产生。 　　2. SASO能效标签验证的新规则 　　SASO能效标签验证的新规则(空调、冰箱/冷柜、洗衣机)，将于2013年9月起执行。SASO 能效标签证书有效期由2年缩短为1年 能效测试必须由具备ISO 17025资质并且有能效测试范围的实验室签发 申请能效标签验证时，安全测试报告也必须作为申请的一部分。

p 　　本文来自书籍Analytical Method Validation and Instrument Performance Verification，作者为Chung Chow Chan, Herman Lam, Y. C. Lee, Xue-Ming Zhang。 /p p 　　本文翻译自： /p p 　　Chaper 4 DISSOLUTION METHOD VALIDATION /p p 　　本文作者： /p p 　　CHUNG CHOW CHAN, PH.D., NEIL PEARSON, AND ANNA REBELO-CAMEIRAO /p p 　　Eli Lilly Canada, Inc. /p p 　　Y. C. LEE, PH.D. /p p 　　Patheon YM, Inc. /p p 　　4.1简介 /p p 　　在药物分析实验室中，溶出测试方法是一种最常见的分析技术，主要应用于口服固体制剂的体外溶出测定。溶出测试可以作为描述制剂特性的方法(如含量、有关物质)的补充。 /p p 　　一个好的溶出测试方法应能提供三个关键方面的信息。 /p p 　　首先，溶出方法应能够检测产品由于理化性质变化引起的药物释放速率或量的变化。这些信息有助于建立批与批(batch-to-batch)生产一致性的质控。 /p p 　　其次，溶出方法应能区分在开发阶段使用不同工艺和/或处方制备的产品。 /p p 　　最后，建立体内-体外相关性后，溶出应能反应人体内药物的释放和吸收速率。 /p p 　　然而，并不是所有药物的溶出方法都能满足以上三个方面的功能。 /p p 　　译者注解：我们假设一种极端情况，如果片剂不能崩解，其中的活性成分不能溶出，即使含量与有关物质均符合规定，那也不会产生应有的药效。因此可以看出溶出度是口服固体制剂的一项关键质量属性，评价它的就是溶出度检测方法。 /p p 　　溶出度检测方法需要能区分影响溶出度的关键工艺参数的变化，例如难溶性API的粒径(或粒径分布)、制粒参数、处方比例等。这些一般在不同批次间都可能存在差异，溶出度方法应能区分这些差异。这就是溶出度方法强调区分力的原因。需要注意的是，这和溶出速度快慢并不是必然的关系。同时溶出度方法也需要对贮存期间样品物理化学性质的变化具有一定的敏感性，例如晶型转变、自身聚集、脱水、吸湿等，如果这种变化可能影响药物释放的话。 /p p 　　质量标准收载的溶出度方法应当满足上述两个要求，不强求需要有体内外相关性，这就是译文中“不是所有药物的溶出方法都能满足以上三个方面的功能”的情况。在研究阶段，会寻找具有体内外相关的溶出条件，但不一定能找到。因为药物在体内产生药效有四个过程，即“溶出、吸收、分布、代谢”，溶出仅仅是其中一个环节，后面的三个环节并不一定与其有良好的对应关系。因此质量标准中制定溶出度方法，更重要的是评价自身批内与批间的质量一致性，不要迷恋体内外相关。 /p p 　　对于一个非药典的产品(如新产品)，尽可能开发一个标准药典溶出方法。在方法开发与验证中，应考虑EP、JP和USP的法规要求。尽管USP通常要求速释制剂(IR)测试单点的溶出度，但对于中等溶解和略溶的药物，在方法开发过程中仍需测定多时间点的溶出数据以更好研究产品的特性。 /p p 　　4.2 章节介绍 /p p 　　本章概述了药物溶出方法验证的一般要求。溶出方法的开发和验证阶段与其他测试方法一样，都不是很明确的。因此，本章有时会论述一些关于开展调查的补充意见。这个讨论是基于小分子药物的方法验证，重点关注制药行业的现行法规要求。因为方法验证贯穿于产品开发过程中的不同阶段，因此本章提供的信息主要适用于根据ICH指导原则准备提交注册申请(如NDA)时进行的最终溶出方法的验证。 /p p 　　溶出方法包括两个步骤：样品制备和样品分析。本章“样品制备”是指样品溶出的过程，包括样品液的收集。从溶出装置收集的样品液可能直接进行分析或需要进一步处理(如稀释)获得最终的样品液。 /p p 　　译者注解：溶出包括两个过程：溶出取样与分析。在做溶出方法验证的时候应对这两个过程都进行相应的验证。目前我们大多将方法验证的重点放在分析这块，忽略了溶出取样过程的验证。 /p p 　　含有新化学实体(NCEs)的固体口服制剂通常制成片剂或胶囊。NCEs后续开发可能会研究其更特殊的药物递送系统。标准的口服片剂或胶囊的溶出方法通常使用桨法或篮法装置。在这章中我们主要关注使用这两种装置进行方法开发和后续的方法验证。 /p p 　　4.3 策略、验证试验和参数 /p p 　　验证要求包括溶出样品制备和样品分析。本章重点讨论溶出方法验证的注意事项。验证是为了评估拟定测试方法的性能。任何成功的验证结果都是一组全面数据，能够支持方法的预期目的。因此，执行一个没有明确计划的验证会遇到许多困难，包括产生不完整的或有缺陷的验证数据。有计划的验证必须包括以下内容：确定需要评估的项目(strategy)、如何评估每个项目(experimental)和预期最低标准(criteria)。强烈推荐准备一个清楚规定实验操作和相应接受标准的验证方案。方法验证必须包括样品制备和样品分析的评估。ICH Q2A(1)提供了溶出方法验证的指导原则，见表4.1。 /p p 　　溶出方法验证要求与含量方法验证是相似的，虽然没有在表4.1中列出，但应该评估方法中不同参数的耐用性(如样品溶液的稳定性)，这些要求详见2.4章节。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/fa4147ef-5d36-4a8c-98d0-87fb334396a6.jpg" title=" 1_副本.jpg" / /p p 　　4.3.1样品制备 /p p 　　通常，溶出介质的体积为500-1000mL，温度保持在37.5± 0.5℃，测试装置(如篮或桨)固定到轴上后，调节至规定的转速。按照药典要求将装置固定到轴上的相对位置上。在溶出过程中，应盖住溶出杯防止溶出介质的蒸发。 /p p 　　当使用篮法装置时，应将样品放在干燥的篮里，篮固定在连接的圆盘上，然后降低至规定的位置，立即开始转动。当使用桨法时，样品应在溶出杯的底部，立即按规定转速开启桨。如果要求使用沉降装置(Sinker)，样品应放在沉降装置中，使其沉于溶出杯底部。在合适的时间点取样，用合适的方法滤过，滤液作为样品溶液。分析样品溶液中的药物，以相对标示量的百分含量表示规定时间的溶出量。 /p p 　　三大药典中关于篮法和桨法装置的要求是相似的，但也有一些不同。这些常见的要求汇总见表4.2。在方法开发时，知道这些差异是很重要的。在溶出装置定期校验时，其中的一些特征指标(如杆的位置，杆的转速变化和桨到溶出杯底部的距离)会作为系统检查。 /p p style=" text-align: center " 　　 strong 表4.2 篮法和桨法溶出装置药典规定 /strong /p table border=" 0" cellpadding=" 0" cellspacing=" 0" width=" 648" align=" center" colgroup col width=" 72" span=" 4" style=" width:54pt" / /colgroup tbody tr height=" 37" style=" height:27.75pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" class=" firstRow" td height=" 27" class=" xl63" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 90" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 允许杆转速的变化 /span /td td class=" xl67" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 235" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" ± 4% /span /td td class=" xl67" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" ± 4% /span /td td class=" xl67" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" ± 4% /span /td /tr tr height=" 73" style=" height:54.75pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 54" class=" xl65" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 90" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 装置底部与溶出杯底部内壁的距离 /span /td td class=" xl68" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 235" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 25± 2mm /span /td td class=" xl69" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 25± 2mm /span /td td class=" xl69" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 25± 2mm /span /td /tr tr height=" 73" style=" height:54.75pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 54" class=" xl63" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 90" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 装置系统测试 /span /td td class=" xl64" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 235" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 溶出校正片，崩解型和非崩解型 /span /td td class=" xl64" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 无规定 /span /td td class=" xl64" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 无规定 /span /td /tr tr height=" 42" style=" height:31.5pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 31" class=" xl65" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 90" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 溶出介质的温度 /span /td td class=" xl69" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 235" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 37 & nbsp ± 0 span style=" " . /span span style=" " 5 /span span style=" " sup style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" ? /sup /span span style=" " C /span /span /td td class=" xl69" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 37 & nbsp ± 0 span style=" " . /span span style=" " 5 /span span style=" " sup style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" ? /sup /span span style=" " C /span /span /td td class=" xl69" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 37 & nbsp ± 0 span style=" " . /span span style=" " 5 /span span style=" " sup style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" ? /sup /span span style=" " C /span /span /td /tr tr height=" 167" style=" height:125.25pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 125" class=" xl63" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 90" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 加入的溶出介质 /span /td td class=" xl64" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 235" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 胃蛋白酶最大 span style=" " 750000 /span span style=" " 单位 /span span style=" " /1000mL /span span style=" " 或胰酶最大 /span span style=" " 10USP /span span style=" " 单位 /span span style=" " /1000mL /span /span /td td class=" xl64" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 无规定 /span /td td class=" xl64" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 吐温 span style=" " 80 /span span style=" " 最大 /span span style=" " 1% & nbsp w/v /span /span /span /td /tr tr height=" 146" style=" height:109.5pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 109" class=" xl65" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 90" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 取样 /span /td td class=" xl66" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 235" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 篮或桨叶的上边缘到溶出介质液面的中间位置；离杯壁不小于 span style=" " 1cm /span /span /td td class=" xl66" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 篮或桨叶的上边缘到溶出介质液面的中间位置；离杯壁不小于 span style=" " 1cm /span /span /td td class=" xl66" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 篮或桨叶的上边缘到溶出介质液面的中间位置；离杯壁不小于 span style=" " 1cm /span /span /td /tr tr height=" 91" style=" height:68.25pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 68" class=" xl63" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 90" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 允许沉降装置 /span /td td class=" xl64" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 235" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 螺旋金属丝或其他验证过的沉降装置 /span /td td class=" xl64" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 合适的沉降装置（如螺旋金属丝或玻璃丝） /span /td td class=" xl64" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 固定形状的沉降装置 /span /td /tr tr height=" 19" style=" height:14.25pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td rowspan=" 4" height=" 296" class=" xl75" style=" border-width: 1px border-style: solid border-color: windowtext max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important " width=" 90" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 数据解释 /span /td td class=" xl70" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 235" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 6+6+12 /span /td td class=" xl70" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 6 /span /td td class=" xl70" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 6+6 /span /td /tr tr height=" 93" style=" height:69.75pt" td height=" 69" class=" xl70" style=" border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 235" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" S1& nbsp span style=" " 每片不少于 /span span style=" " Q+5% /span /span /td td class=" xl70" style=" border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 6 span style=" " 片都不小于 /span span style=" " Q /span /span /td td class=" xl73" style=" border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 前 span style=" " 6 /span span style=" " 片或 /span span style=" " 12 /span span style=" " 片中的 /span span style=" " 10 /span span style=" " 片满足规定的标准 /span /span /td /tr tr height=" 112" style=" height:84.0pt" td height=" 84" class=" xl70" style=" border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 235" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" S2 & nbsp 12 span style=" " 片（ /span span style=" " S1+S2 /span span style=" " ）的平均值 /span span style=" " ≥Q /span span style=" " ，没有一片小于 /span span style=" " Q-15% /span /span /td td class=" xl71" style=" border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" br/ /td td class=" xl71" style=" border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" br/ /td /tr tr height=" 171" style=" height:128.25pt" td height=" 128" class=" xl69" style=" border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 235" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" S3 & nbsp 24 span style=" " 片（ /span span style=" " S1+S2+S3 /span span style=" " ）的平均 /span span style=" " ≥Q /span span style=" " ，不超过 /span span style=" " 2 /span span style=" " 片小于 /span span style=" " Q-15% /span span style=" " ，没有一片小于 /span span style=" " Q-25% /span /span /td td class=" xl72" style=" border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" br/ /td td class=" xl72" style=" border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 161" br/ /td /tr /tbody /table p 　　4.3.2定性溶出方法 /p p 　　通过观察制剂的溶出现象，可以在不进行样品分析时就能很快的发现处方或溶出方法的问题。这在处方开发和方法开发前期是特别有用的，当筛选多个处方或多种溶出介质时应进行考虑。 /p p 　　在方法最初开发阶段，溶出方法的定性评估可以节约大量的时间，某一测试的要求没有满足，可以不进行样品分析。一些可能观察到的剂型性能和相关问题如下： /p p 　　胶囊壳或片剂的包衣开始破裂需要的时间，这提示胶囊壳或包衣可能引起药物延迟释放的问题(如明胶的交联作用) /p p 　　完全崩解需要的时间，暗示剂量单位可能影响活性成分的释放(如过度压制的胶囊粉末或片芯)。 /p p 　　胶囊在特定沉降装置内的行为(如胶囊粘在篮网上)。 /p p 　　在溶出杯内混合的效果。堆积(在溶出杯底部形成一堆不溶性的辅料颗粒)可能需要更高的转速或用不同的装置(用篮法代替桨法)。 /p p 　　介质脱气方法的适用性。溶出过程中的气泡可影响活性成分的释放速度。 /p p 　　表4.3显示胶囊剂的溶出结果。通过一系列实验研究两种沉降装置。当使用不同沉降装置时，通过溶出试验的定性评价比较胶囊的溶出行为。沉降装置B是这个处方的最适宜装置。一旦使用这个最适宜沉降装置重复试验，溶出试验就会显示出良好的低变异性结果。 /p p style=" text-align: center " 　　 strong 表 4.3 溶出15分钟时的观察与分析 /strong /p p /p table border=" 0" cellpadding=" 0" cellspacing=" 0" width=" 648" align=" center" colgroup col width=" 72" span=" 5" style=" width:72px" / /colgroup tbody tr height=" 37" style=" height:37px max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" class=" firstRow" td colspan=" 2" height=" 37" style=" border-width: 1px border-style: solid border-color: windowtext max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important " span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 胶囊沉降装置（类型 span style=" " A /span span style=" " ） /span /span /td td colspan=" 2" style=" border-width: 1px border-style: solid border-color: windowtext max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important " span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 胶囊沉降装置（类型 span style=" " B /span span style=" " ） /span /span /td td style=" border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 106" br/ /td /tr tr height=" 40" style=" height:40px max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 40" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 168" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 序号 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 102" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 观察 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 169" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 释放量的 span style=" " RSD% /span /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 102" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 观察 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 106" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 释放量的 span style=" " RSD% /span /span /td /tr tr height=" 21" style=" height:21px max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 21" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 168" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 1 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 102" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 正常崩解 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 169" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 1.6 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 102" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 正常崩解 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 106" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 3 /span /td /tr tr height=" 21" style=" height:21px max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 21" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 168" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 2 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 102" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 正常崩解 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 169" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 1.7 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 102" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 正常崩解 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 106" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 1.7 /span /td /tr tr height=" 55" style=" height:55px max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 55" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 168" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 3 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 102" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 一些明胶交联作用（成膜） /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 169" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 13.9 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 102" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 正常崩解 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 106" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 1.3 /span /td /tr tr height=" 55" style=" height:55px max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 55" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 168" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 4 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 102" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 一些明胶交联作用（成膜） /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 169" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 32.1 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" undefined" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 正常崩解 /span /td td style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" undefined" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 1.7 /span /td /tr /tbody /table p /p p 　　4.3.3样品制备过程的验证 /p p 　　应采用不同的方法来验证溶出测试中的样品制备过程。验证的目的是为了证明这个方法是符合其预期目的的。例如，一个策略是，在方法开发时(方法正式验证前)证明不同样品制备方法的有效性。最后的验证将会确认方法开发时所作的工作。方法开发和验证过程遵循的策略取决于分析实验室的文化、专业化程度和策略。 /p p 　　译者注解：方法验证的结果如何，在方法开发阶段已经决定了。方法验证时只是将开发好的方法以数据证明其合理性。这是QbD理念在方法开发验证中的体现，在方法开发阶段对方法进行适当的风险评估，可以大大减少方法验证出问题的可能性。比如溶出取样常见的风险包括：滤膜吸附、API在介质中的稳定性、仪器参数如温度的偏离等。在方法开发阶段进行了相应的验证，就保证了方法验证的顺利完成。当然还有一些未描述的基于对样品了解可能存在的其他风险也需要进行评估。这些理念并不只是用于溶出取样阶段，其他检测方法的开发验证的理念也是相通的。 /p p 　　(1)装置 /p p 　　剂型的性质将决定方法开发和验证时使用的溶出装置的类型。当选择溶出装置时必须了解下面的问题： /p p 　　这是一个胶囊吗? /p p 　　需要使用沉降装置吗? /p p 　　药物在介质中溶出后的稳定性怎么样? /p p 　　是速释还是缓释制剂? /p p 　　这是皮肤贴剂吗? /p p 　　USP溶出装置1(篮法)和2(桨法)通常用于速释制剂。USP装置3(往复筒法)是测试缓释制剂或要求多个pH的溶出曲线和时间点剂型的选择。小剂量的产品可能要求使用流池法分析或小体积测试技术(非药典规定的100、200mL溶出杯)。在方法开发时，一旦装置被选择且证明是合适的，那么在方法验证时就不需要再评估其他的装置。 /p p 　　(2)溶出介质 /p p 　　水、盐酸(0.1N)和不同pH缓冲盐是常用的溶出介质。尽管水是常用的溶出介质，但因为水没有控制pH，应避免使用。水的pH受处方组成(包括活性成分)的影响很大。缺少pH的控制可能导致溶出曲线发生改变。辅料发生变化或因制剂降解而发生的变化可能会导致pH的改变。盐酸(0.1N)常作为溶出介质使用，因为其可以模拟胃的酸性环境。其他溶出介质(如pH4.5或6.8缓冲液)可以用来模拟患者的胃的状态(如空腹或进食)或改善释放曲线特征和/或区分力。对于低溶解性药物，可使用表面活性剂(如吐温80)来改善溶出曲线。 /p p 　　在方法开发和验证时，溶出介质的选择取决于以下因素： /p p 　　药物的溶解性 /p p 　　剂型的性质 /p p 　　药物的化学结构 /p p 　　脱气在溶出方法开发和验证中是很重要的因素，因为它可以影响药物的释放速度。理想情况下，一个方法不应该受脱气方法的影响。至少应证明脱气程度不会显著改变溶出试验的结果。需要注意的是，含有表面活性剂的介质不应被脱气，因为这可能导致过多的气泡产生。 /p p 　　常用的溶出介质脱气方法有三种： /p p 　　(1)真空过滤法 /p p 　　(2)氦气脱气法 /p p 　　(3)加热法 /p p 　　真空通常应用在溶解介质过滤后，滤液持续暴露于真空泵所产生的低真空中(加热或不加热)。真空泵的水压力(例如真空度)可能会影响这种脱气的方法。应该确保有足够的吸力。应该注意暴露的时间。 /p p 　　氦气脱气法常用于去除HPLC流动相中溶解的气体。同样的原理可以用于介质的脱气。应该注意吹氦气的时间，因为它是溶出试验的一个关键参数。 /p p 　　加热是这三种方法中最不常用的溶出介质脱气方式。这种技术中，过滤的介质要加热到37℃以上(达到约90℃)，并不断搅拌使溶解的气体消失。温度和时间间隔是确定脱气程度的重要因素。 /p p 　　通过测定介质中最终的含氧量，可以确定脱气技术是否有效。应在使用介质前进行脱气，以免再溶解气体。然而在使用前脱气，并不是可行的。因此，应该有数据支持使用某种程度上在空气中再暴露介质的结果及可以接受溶解氧的水平。 /p p 　　译者注解：溶出度方法验证很少验证溶出介质的脱气，比如验证脱气的方式和程度。但这并不说明该项一定可以不用研究，如果脱气程度对溶出结果有非常大的影响，则应对脱气进行相应的验证。检测方法涉及的某项操作是否需要验证，取决于该项操作对结果可能产生影响的程度，即风险的高低。方法验证中需要验证的内容，应该是基于我们对方法的了解，基于风险的判断。 /p p 　　(3)转速 /p p 　　在溶出方法的开发和验证中，篮法或桨法的转速是一个重要因素。篮法常用100rpm，桨法常用50rpm。方法验证中，需要确保转速的微小变化不会影响溶出试验结果。药典规定的转速在± 4%内变化，但是方法耐用性应考虑更大的变化(如± 10%) /p p 　　译者注解：耐用性验证的区间应该考虑较大的范围，使方法在不同仪器上都有良好的重现性。不要说仪器已经做了机械性能的验证，就可以不用做相关耐用性验证了。仪器机械性能验证只是说明仪器的机械性能的偏差在允许的范围内，而耐用性是证明这种偏差不会对检测结果产生影响。 /p p 　　(4)样品收集 /p p 　　在方法开发和验证过程中，样品制备需要考虑样品收集的两个方面： /p p 　　(1)从溶出杯中取出样品溶液 /p p 　　(2)样品溶液的澄清度(过滤)。 /p p 　　在方法开发和验证时，需要考虑在质控实验室建立自动或手动取样的可行性。如果选择自动取样，必须证明等同于手动取样。 /p p 　　在自动取样系统中，管路中有残留可能会引起正偏差。对于这一点必须进行调查确认是否发生残留，并在可接受范围内。根据残留量的大小，可能需要为系统制定一个特定的清洗程序，确保残留量降低至最小。 /p p 　　另一方面，管路的吸附作用将会引起负偏差。如果这个偏差太高，可能有必要规定样品取样只能为手动方法。 /p p 　　最后，比较自动和手动取样时，应该考虑取样探头可能会改变杯内的流体动力学。理论上，取样探头只有在取样时才可以浸在溶出杯中。 /p p 　　溶出样品收集时需要过滤。过滤掉可能干扰样品分析的辅料是很有必要的。进行适当的回收率研究和记录是必要的。任何观察到的偏差都应该进行说明。过滤必须在取样时进行，而不是在过一段时间以后。 /p p 　　译者注解：手动取样和自动取样应评估结果的一致性。自动取样存在管路吸附和残留的风险，需要评估可能产生的影响，并制定相应的处理措施。 /p p 　　(5)非USP方法 /p p 　　新处方研究的溶出方法的开发和验证通常会使用到非药典方法(如peak杯、特殊沉降装置)。在方法开发和验证过程中，应评估这些方法的适应性。 /p p 　　(6)清洁验证 /p p 　　一旦清洗干净溶出杯后，需要进行“空白”的溶出测试，以确保溶出杯的清洁方法是适当的，不会引起污染。 /p p 　　在方法开发或验证时，或在测定方法中，任何的清洁方法都必须确认。在实验设计中，可研究样品取样过程的耐用性，研究所有或部分之前讨论的参数。表4.4显示了44次影响因素试验设计统计分析的数据。设计试验研究脱气、介质浓度、桨高度、桨转速和取样时间的影响。在此方法中，模拟了方法操作条件的正常变化。 /p p 　　介质浓度、桨叶高度和沉降装置因素的p值表示无显著影响(p值& gt 0.05)。然而，即使观察到在介质脱气、桨转速和取样时间方面的统计意义，但这些影响是微不足道的。 /p p style=" text-align: center " 　　 strong 表4.4 JMP耐用性分析汇总 /strong /p table border=" 0" cellpadding=" 0" cellspacing=" 0" width=" 648" align=" center" colgroup col width=" 72" span=" 4" style=" width:54pt" / /colgroup tbody tr height=" 50" style=" height:37.5pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" class=" firstRow" td height=" 37" class=" xl65" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 124" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 因素 /span /td td class=" xl66" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 182" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 因素范围 /span /td td class=" xl67" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 175" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" p- span style=" " 值 /span /span /td td class=" xl66" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 166" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 影响评估（ span style=" " % /span span style=" " 溶出度） /span /span /td /tr tr height=" 20" style=" height:15.0pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 15" class=" xl68" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 124" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 脱气 /span /td td class=" xl69" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 182" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" Yes/no /span /td td class=" xl69" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 175" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 0.0059 /span /td td class=" xl69" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 166" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 0.5 /span /td /tr tr height=" 19" style=" height:14.25pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 14" class=" xl70" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 124" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 介质浓度 /span /td td class=" xl71" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 182" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 0.08-0.12N /span /td td class=" xl72" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 175" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" & gt 0.05 /span /td td class=" xl72" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 166" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 0.1 /span /td /tr tr height=" 19" style=" height:14.25pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 14" class=" xl68" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 124" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 桨转速 /span /td td class=" xl73" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 182" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 45-55rpm /span /td td class=" xl69" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 175" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 0.0002 /span /td td class=" xl73" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 166" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 0.9 /span /td /tr tr height=" 19" style=" height:14.25pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 14" class=" xl70" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 124" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 桨高度 /span /td td class=" xl72" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 182" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 15-35mm /span /td td class=" xl72" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 175" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" & gt 0.05 /span /td td class=" xl71" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 166" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 0.1 /span /td /tr tr height=" 33" style=" height:24.75pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 24" class=" xl68" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 124" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 沉降装置类型 /span /td td class=" xl69" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 182" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 3 span style=" " 个螺旋 /span /span /td td class=" xl69" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 175" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" & gt 0.05 /span /td td class=" xl73" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 166" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 0.3 /span /td /tr tr height=" 19" style=" height:14.25pt max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" td height=" 14" class=" xl70" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 124" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 取样时间 /span /td td class=" xl72" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 182" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 13-17min /span /td td class=" xl72" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 175" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 0.0014 /span /td td class=" xl72" style=" max-width: 100% word-wrap: break-word !important box-sizing: border-box !important border-color: windowtext border-width: 1px border-style: solid " width=" 166" span style=" max-width: 100% box-sizing: border-box !important word-wrap: break-word !important" 0.7 /span /td /tr /tbody /table p /p p 　　译者注解：可以参考这个表做相应的取样参数耐用性验证，但不必完全一致。比如介质浓度，如果介质浓度产生偏离的风险很小，就不必验证。 /p p 　　4.3.4分析方法验证 /p p 　　如前文所述，溶出分析方法的验证将根据指导原则进行，类似于第2章节的描述，验证参数已进行了详细的讨论。本章着重强调溶出方法的验证要求。 /p p 　　线性 /p p 　　制备覆盖样品浓度的系列标准溶液。ICH Q2B建议± 20%范围。通常从25%-125%的正常浓度范围进行线性测试，这个范围覆盖了早期的溶出时间点。目测响应相对于浓度应是一条直线。应报告相关系数(r)、残差和y轴截距。对于缓释产品的溶出曲线，配制规定范围的± 20%浓度。例如，对于溶出度为20-90%的释放曲线，范围应是0-110%。 /p p 　　准确度 /p p 　　准确度是对已知浓度的样品溶液(如加标样品)进行测定。在进行实验时，线性和准确度溶液可能使用相同的储备溶液。准确度溶液必须在正常试验条件下进行(如在加热的溶出杯内混合)。测定取样和分析样品溶液引起的偏差。如果产品需要测定溶出曲线，需在不同浓度下进行准确度的测试(如在理论溶出量的40%，75%和110%)，结果以百分比的形式表示。 /p p 　　精密度 /p p 　　重复性试验是指使用同一台溶出仪制备6份溶出样品进行测定。 /p p 　　中间精密度是指不同的分析者及不同的仪器设备制备6份溶出样品进行中间精密度测定。然而，这个过程无法区分方法变化和片与片的变化。它将预测最坏情况下的精密度，包括片与片之间、取样和分析的变化。 /p p 　　测定缓释处方多个取样点的溶出曲线的精密度，通常最后一个取样点可以消除片与片之间和批次之间的差异。图4.1阐明了扣除片与片之间的差异的标准溶出曲线，然而标准的技术仅作为研究手段用于方法开发。最后处方应该在最后时间点完全释放。可以使用该方法进行标准化，以消除批与批之间的变化，公式如下： /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/c286147f-3c8e-4278-af2e-9dcd71ef7cee.jpg" title=" 2_副本.jpg" / /p p 　　%t：表示t时间的溶出度% /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/8abd7e53-5a86-4e9e-90ec-221963c85054.jpg" title=" 3_副本.jpg" / /p p 　　范围 /p p 　　溶出度测试的线性、准确度和精密度结果有助于范围的确定(单点理论溶出的25%-125%，缓释产品溶出曲线规定值的± 20%) /p p 　　HPLC分析的耐用性 /p p 　　与HPLC含量和有关物质方法相似，应研究色谱柱、流动相、HPLC溶液稳定性和波长的影响。对于溶液稳定性，应在不同天分析之前的样品溶液或在同一天分析新配制的溶液。 /p p 　　UV-Vis分析的耐用性 /p p 　　在分析方法验证时，应研究波长准确性、波长重复性，稀释溶剂(如pH、浓度)、溶液稳定性和脱气情况。 /p p 　　专属性 /p p 　　对于HPLC分析，应该证明原料与辅料、系统干扰峰是可以分离的。对于UV-Vis分析，空白辅料的吸收不应太大。需要注意的是，溶出方法不需要具有稳定性指示能力、不必将降解物峰与被分析物分离。 /p p 　　译者注解：溶出度结果允许较大的误差，我们应该注意到溶出度的可接受标准都是整数，不同于含量测定的小数点后一位的可接受标准。因此较小量的杂质对溶出结果的影响可以忽略，比如质量标准中总杂不得过1.0%之类，在进行专属性验证时可不验证已知杂质的分离情况。个人认为含量测定方法验证也是同理，之前含量测定很多用紫外进行检测，这种方法并不能排除杂质的干扰，应当是忽略掉了。 /p p 　　4.4 溶出方法的再验证 /p p 　　在溶出方法的生命周期中，很多情况要求进行方法的再验证。这些与第2章节中的含量测定是相似的。 /p p 　　4.5 常见问题与解决方案 /p p 　　以下我们总结了溶出方法中常见的缺陷，在方法验证中可能会导致一些问题。关于分析部分的常见问题与第2章节中含量测定是相似的。 /p p 　　4.5.1.溶出试验的负偏差 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/2b677259-4210-4137-bb34-5d83b1d76a94.jpg" title=" 4_副本.jpg" / /p p 　　图4.2列出了3个分析结果，与分析1相比，分析2和3均较低。分析1代表100%药物释放的正常溶出曲线。 /p p 　　验证过程中可能引起的一些负偏差的原因包括： /p p 　　?标准曲线和分析物线性响应的影响 /p p 　　由于样品浓度较低引起的较大的负偏差，这可能是由于被分析物与各种材料，如辅料、装置表面和/或滤器等吸附造成负干扰。 /p p 　　由于较高的样品浓度引起的较大的负偏差，这可能是由于溶解性较差，取样后温度由37℃到室温(或冷藏)进行分析，导致样品析出(沉淀)。 /p p 　　与样品浓度无关的负偏差： /p p 　　?样品溶液的组成与对照品溶液不匹配，导致样品出现较低的响应。这可能是由于对照品溶液和样品溶液制备方法不同或溶出介质中的负基质效应引起的(如pH改变)。 /p p 　　溶出过程中或溶出后阶段发生了样品降解，与对照品溶液相比，改变了样品溶液的响应。 /p p 　　?计算多点(曲线)的样品分析，前面取样点没有校正样品和介质体积的变化引起的偏差。这种偏差随着取样体积和取样时间的增加而增加。 /p p 　　4.5.2.溶出试验的正偏差 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/afc2ed21-9c6a-4b71-9d8e-d8aebb31be85.jpg" title=" 5_副本.jpg" / /p p 　　图4.3显示一个高于正常曲线(100%释放)的正偏差。 /p p 　　产生正偏差的可能原因包括： /p p 　　标准曲线和分析物线性响应的影响 /p p 　　由于样品浓度较低引起的较大的正偏差，这可能是由于被分析物与各种材料，如辅料、溶出杯残留、取样装置和滤器等造成的正干扰。 /p p 　　与样品浓度无关的正偏差： /p p 　　?如果使用UV-Vis直接测定，相比依赖降解物吸收的对照品，样品溶出过程中或溶出后阶段发生了降解，改变了样品溶液的响应。 /p p 　　?样品溶液的组成与对照品溶液不匹配，导致样品溶液有高的响应偏差。这可能是由于对照品溶液和样品溶液制备方法不同或溶出介质中的正基质效应引起的(如pH改变)。 /p p 　　?蒸发损失会导致偏差结果，特别是对于延长溶出周期的情况(如从几小时至几天) /p p 　　4.5.3.溶出仪的校验 /p p 　　溶出仪应定期进行校验。每次进行溶出试验时，应该检查校验状态和校验的有效期。 /p p 　　4.6溶出方法验证总结 /p p 　　应采用表格的方式对溶出方法验证进行总结，这可以快速浏览验证数据。表格中应列出ICH规定的详细验证要求和验证结果。总之，支持方法验证的必要数据都应包括。表4.5是一个例子： /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/a806e1f7-6d27-47d6-831f-483b5af2d5f0.jpg" title=" 7_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/insimg/3d3f8f56-0fd1-4ac5-b40c-128e8c8b7076.jpg" title=" 7_副本.jpg" / /p p 　　译者总结性的注解：溶出方法的验证应包括两大块：一是溶出取样过程的验证，包括溶出介质处理(脱气、不同成分的加入顺序等)、供试品在溶出介质中的稳定性、不同类型仪器(如自动取样与手动取样)、不同品牌仪器的结果一致性验证、仪器参数的耐用性验证(温度、转速等)、过滤操作的验证(滤膜和注射器吸附)、取样时间(自动取样可省略)等。另一块是分析方法的验证，这块内容著述非常多，就不再赘述。 /p p 　　参考文献 /p p 　　ICH Harmonized Tripartite Guidelines, ICH Q2A, Text on Validation of Analytical Procedures, Mar. 1995 ICH Q2B, Validation of Analytical Procedures: Methodology, May 1997. /p p 　　European Pharmacopoeia, 4th ed., Section 2.93, Dissolution Test for Solid Dosage Forms, 2002. /p p 　　United States Pharmacopeia, USP 26 Chapter & lt 711& gt , Dissolution, 2003. /p p 　　Japanese Pharmacopoeia, 14th ed., Chapter 15, Dissolution Test, pp. 33–36, 2001. /p p 　　Japan Ministry of Health & amp Labour Guidelines, PAB/PCD No. 487, Dec. 1997. /p p br/ /p

任何分析检测的目的都是为了获得稳定、可靠和准确的数据，方法验证在其中起着极为重要的作用。方法验证的结果可以用于判断分析结果的质量、可靠性和一致性，这是所有质量管理体系不可分割的一部分。 无论什么方法，在使用之初，一般要求对分析方法进行验证、确认（或称证实）或重新验证，如果是两个实验室之间还涉及到分析方法转移。那么，方法验证、确认和转移究竟有什么区别及联系呢？相信很多小伙伴都是不了解的，即使了解也不能准确的给出具体的答案。不知道的小伙伴有福了，今天咱们就来具体的说说。 （1）法规要求：新版GMP 第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验：（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：采用新的检验方法；检验方法需要变更；采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；法规规定的其他需要验证的检验方法；（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。 （1）法规要求：中国药典（2020年版）凡例检验方法和限度；本版药典正文收载的所有品种，均应按规定的方法进行检验。如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。 （1）法规要求：分析方法确定、转移、验证相关指南（2）验证的定义USP：分析方法验证是一个按照已建立的实验室研究来证明方法的性能参数符合期望的分析应用要求的过程；ICH Q2（R1）：分析方法验证的目标是阐明分析方法适用于它所期望的应用目的；FDA工业指南：方法验证是一个阐述分析方法适合于其使用目的的过程；SFDA（验证）：证明任何操作规程（或方法），生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动；ChP（9109）：证明采用的方法适合于相应检测要求。 （2）确认的定义定义：指评估检验时所依据的药典标准和其他法定标准在各实验室实际使用情况下是否能达到其检验要求的过程。USP/:出现在USP中的方法被认为已验证，如果作为已批准的ANDA（简略新药申请）的一部分，它们也被认为是验证过的。确认不是重复验证过程，不需要验证其准确性和可靠性，但需要确认其在实际使用条件下的适应性。确认包括所设计方法的性能参数，如那些在通则中描述的性能参数。ChP:是指首次使用法定分析方法时，由现有的分析人员对分析方法中关键的验证指标进行有选择性的考察，以证明方法对所分析样品的适用性，同时证明分析人员有能力使用该法定分析方法，分析方法的确认并不是重复验证过程，本指导原则不涉及微生物分析方法的确认。 （2）转移的定义USP：是将非法定方法从一个实验室转移至另一个实验室，即为分析方法转移。是一个按照已建立的实验室研究来证明方法的性能参数符合期望的分析应用的过程。国内ChP:是一个文件记录和试验确认的过程，目的是证明一个实验室（方法接受实验室）在采用另一个实验室（方法建立实验室）建立并经过验证的非法定分析方法检测样品时，该实验室有能力成功操作该方法，检测结果与方法建立实验室检测结果一致。分析方法转移是保证不同实验室之间获得一致，可靠和准确检测结果的一个重要环节，同时也是对实验室检测能力的一个重要评估。应用：通常不适用于法定方法，但可以参考。同时，由于方法的检测目的不同，各方指导原则对于不同检测目的的方法所要求的验证的参数也有所不同，表2中列出了ICH指导原则中规定的不同检验目的需要验证的参数。① 如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。② 视具体情况予以验证。③ 已有重现性验证，不需验证中间精密度。药品分析方法验证、 转移和确认的目的是证明所采用的分析方法适合于相应检测要求和目的，被测样品质量可控，保证得到一致的、可靠的和准确的测定结果，同时也证明检验人员有能力成功地操作分析方法。一个好的分析方法，对于获得准确可靠的检验结果至关重要。

近日，宁夏计质院参加中国航空工业集团公司北京长城计量测试技术研究所组织的“直流标准电阻校准能力验证计划”获得满意结果。直流标准电阻是电磁学基本量，作为一个标准阻值的参照或比较，它的准确一致对其它电磁学量值统一有着举足轻重的作用。此次能力验证，宁夏计质院严格按照相关要求，认真做好样品实验工作和数据处理，按时完成样品交接，及时提交实验数据和结果，最终各项测量结果与参考值之差都在合理预期之内，结果为“满意”。通过能力验证，进一步验证了宁夏计质院“一等直流电阻标准装置”检定人员业务素质和实验室能力水平，能够有效保证我区直流标准电阻量值传递的准确可靠。宁夏计量质量检验检测研究院(简称：宁夏计质院)成立于2017年8月，经自治区编委会批准，由宁夏计量测试院、宁夏产品质量监督检验院、宁东能源化工基地质量监督检验与计量测试所整合组建而成，为自治区市场监督管理厅直属公益类检验检测研究事业单位，是国家市场监督管理总局授权的法定计量检定和产品质量检验检测机构。宁夏计质院主要承担国家计量基准和宁夏公用计量标准的研究、建立、保存、维护、计量器具检定校准以及产(商)品质量监督检验、产品质量仲裁检验、产品质量鉴定、各种取证(生产许可证、CCC认证、产品认证等)检验、委托检验等工作。开展计量质量产学研一体化的合作与科研，为社会各界提供计量质量专业技术、能力提升、质量管理培训和咨询等技术服务。