单杯药物溶出仪

[b][color=#444444]药物溶出度简介[/color][/b][color=#444444][/color][color=#444444]指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。它是评价药物口服固体制剂质量的一个指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法。[/color][color=#444444][/color][color=#333333]仿制药一致性评价、固体制剂新药研发。 [/color][color=#444444][/color][b][color=#444444]药物溶出度仪分类[/color][/b][color=#444444][/color][color=#444444]1.半自动溶出仪和 全自动溶出仪 [/color][color=#444444][/color][color=#444444]2.六杯药物溶出度仪、八杯 药物溶出仪 、十二杯药物溶出仪。[/color][color=#444444][/color][color=#444444][/color][b][color=#444444]药物溶出度仪维护和保养[/color][/b][color=#444444][/color][color=#444444](1)在测定过程中，必须保证水位至少高于水槽右端出水口2cm以上，否则禁止开机。[/color][color=#444444][/color][color=#444444](2)初次开机时，水位应下降1cm。水嘴处有气泡冒出，说明加热箱已有水，否则禁止开机。[/color][color=#444444][/color][color=#444444](3)开机后若无数字显示，电源指示灯不亮，应检查保险丝是否烧断，电源电压是否正常。[/color][color=#444444][/color][color=#444444](4)开机后若温度数字显示乱跳，可查看测浊线插头与传感器插座连接是否良好。[/color][color=#444444][/color][color=#444444](5)不准将温度传感器插入溶出杯溶剂中，以免腐蚀传感器热敏电阻。[/color][color=#444444][/color][color=#444444][/color][b][color=#444444]溶出度仪使用注意事项[/color][/b][color=#444444][/color][color=#444444]按动面板的“复位”键将使计算机复位，即温度窗恢复等待状态，只显示当前水浴实际温度；时钟窗恢复到常规取样时间的预置状态，但显示的是刚才显示的数值；转速窗恢复到转速预置状态，显示的也是刚才显示的数值，运行停止。因此，在正式进行溶出试验以后，请勿随意按动“复位”键！前已述及，也不要随意按动转速窗上的“选择”键！否则转轴将停止转动。[/color][color=#444444][/color][color=#444444][/color][color=#444444]仪器使用完毕后，请把仪器及附件清洗干净，保持清洁[/color][color=#444444].[/color]

[b][color=#444444]药物溶出度简介[/color][/b][color=#444444][/color][color=#444444]指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。它是评价药物口服固体制剂质量的一个指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法。[/color][color=#444444][/color][color=#333333]仿制药一致性评价、固体制剂新药研发。 [/color][color=#444444][/color][b][color=#444444]药物溶出度仪分类[/color][/b][color=#444444][/color][color=#444444]1.半自动溶出仪和 全自动溶出仪 [/color][color=#444444][/color][color=#444444]2.六杯药物溶出度仪、八杯 药物溶出仪 、十二杯药物溶出仪。[/color][color=#444444][/color][color=#444444][/color][b][color=#444444]药物溶出度仪维护和保养[/color][/b][color=#444444][/color][color=#444444](1)在测定过程中，必须保证水位至少高于水槽右端出水口2cm以上，否则禁止开机。[/color][color=#444444][/color][color=#444444](2)初次开机时，水位应下降1cm。水嘴处有气泡冒出，说明加热箱已有水，否则禁止开机。[/color][color=#444444][/color][color=#444444](3)开机后若无数字显示，电源指示灯不亮，应检查保险丝是否烧断，电源电压是否正常。[/color][color=#444444][/color][color=#444444](4)开机后若温度数字显示乱跳，可查看测浊线插头与传感器插座连接是否良好。[/color][color=#444444][/color][color=#444444](5)不准将温度传感器插入溶出杯溶剂中，以免腐蚀传感器热敏电阻。[/color][color=#444444][/color][color=#444444][/color][b][color=#444444]溶出度仪使用注意事项[/color][/b][color=#444444][/color][color=#444444]按动面板的“复位”键将使计算机复位，即温度窗恢复等待状态，只显示当前水浴实际温度；时钟窗恢复到常规取样时间的预置状态，但显示的是刚才显示的数值；转速窗恢复到转速预置状态，显示的也是刚才显示的数值，运行停止。因此，在正式进行溶出试验以后，请勿随意按动“复位”键！前已述及，也不要随意按动转速窗上的“选择”键！否则转轴将停止转动。[/color][color=#444444][/color][color=#444444][/color][color=#444444]仪器使用完毕后，请把仪器及附件清洗干净，保持清洁[/color][color=#444444].[/color]

各位：有没有人知道光纤药物溶出仪，与普通的溶出仪的相比，优势是什么？谢谢！

[color=#333333]《药物溶出度仪机械验证指导原则》发布：　为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，国家食品药品监督管理总局组织制定了《药物溶出度仪机械验证指导原则》，现予发布。在仿制药质量和疗效一致性评价工作过程中，各药品生产企业、研究单位和药品检验机构开展体外溶出试验时，应遵照本指导原则 药品检验机构应加强对企业开展溶出度仪机械验证的技术指导 溶出度仪生产商和销售商应优化相应的技术服务。详细内容学路网医学网整理如下：[/color][b][color=#333333]相关推荐[/color][/b][color=#333333]：[/color][url=https://www.xue63.com/jiaoyuershi/2016-3/14591273645077.html][color=#333333]食品药品监管总局办公厅组织制定《药物溶出仪机械验证指导原则（征求意见稿）》[/color][/url][color=#333333]　　本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，口服固体制剂体外溶出试验(学路网医学网整理《药物溶出度仪机械验证指导原则》详细内容)所用溶出度仪的机械验证。[/color][color=#333333]　　一、概述[/color][color=#333333]　　本指导原则中的溶出度仪是指《中华人民共和国药典》(2015年版，以下简称《中国药典》)四部通则〈0931〉溶出度与释放度测定法中第一法和第二法的仪器装置。为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出度仪应满足《中国药典》要求，同时还需满足本指导原则规定的各项技术要求。[/color][color=#333333]　　二、验证前检查[/color][color=#333333]　　目视检查以下部件：[/color][color=#333333](一)溶出杯[/color][color=#333333]　　杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。[/color][color=#333333](二)篮[/color][color=#333333]　　篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。[/color][color=#333333](三)篮(桨)轴[/color][color=#333333]　　篮(桨)轴无锈蚀，桨面涂层(Teflon或其他涂层)光滑、无脱落。[/color][color=#333333]　　三、测量工具[/color][color=#333333]　　可采用单一测量工具(如倾角仪、百分表、转速表和温度计等)，也可采用模块化的集成测量工具。各种测量工具均应符合相关的计量要求。[/color]

药物溶出仪的验证方法

各位老大，现在药物溶出仪的验证需要一个验证包，有谁能给详细介绍一下呢？

药物溶出仪机械验证指导原则（征求意见稿） 一、概述为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。在仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出仪应能够通过本指导原则的各项机械验证技术指标，还应按《中国药典》的要求采用溶出度标准片（如水杨酸片）对仪器进行性能验证试验，均需符合规定。本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价体外溶出试验中，《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法（篮法）和第二法（桨法）所用溶出仪的机械验证。二、机械验证的测量工具溶出仪的机械验证，应将待测部件置于正常溶出试验位置，由相关技术人员使用适宜的测量工具测量各项机械参数。可采用单一测量工具（如倾角仪、同轴度测量工具、摆度表、深度表、转速计和温度计等），也可采用模块化集成测量工具。不论哪种测量工具，均应在检定合格周期内使用，并能够进行量值溯源。三、机械验证的周期溶出仪在安装、移动或维修后都应对其进行机械验证。除另有规定外，通常每六个月对溶出仪进行一次机械验证。如果在试验过程中发现异常现象，应立即对溶出仪进行机械验证。若溶出仪不常使用，可适当延长验证周期，一般不超过12个月。四、机械验证前的检查溶出仪的仪器装置除应符合现版《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法（篮法）和第二法（桨法）的要求，还应目视检查以下部件：（一）溶出杯。杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。（二）转篮。篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。（三）篮（桨）轴。篮（桨）轴上无锈蚀现象，桨面涂层（Teflon或其他涂层）光滑、无脱落。五、机械验证的流程使用适宜的测量设备，按以下步骤对溶出仪进行机械验证。（一）溶出仪的水平度在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，倾斜度均不得超过0.5°。（二）篮（桨）轴垂直度紧贴篮（桨）轴测量垂直度，再沿篮（桨）轴旋转90°测量，每根篮（桨）轴两次测量数值均不得超过0.5°。（三）溶出杯的垂直度沿溶出杯内壁（避免触及溶出杯底部圆弧部分）测量垂直度，再沿内壁旋转90°测量，每个溶出杯两次测量数值均不得超过1.0°。（四）溶出杯与篮（桨）轴的同轴度篮法：一个测量点位于篮上方距篮上缘2mm，另一个测量点位于篮上方距篮上缘60mm。桨法：一个测量点位于桨叶上方距桨叶上缘2mm，另一个测量点位于桨叶上方距桨叶上缘80mm。在上述两个测量点，每个溶出杯轴心与篮（桨）轴轴心的偏差均不得超过1.0mm。通过了垂直度与同轴度验证的篮轴、桨和溶出杯均应编号，在溶出杯上缘与固定装置相连的位置上做好标记。在进行溶出度试验时，应将各篮轴、桨和溶出杯放在原已通过验证的位置上，保持各溶出杯与固定装置的相对位置不变。为满足同轴度要求，在调整了溶出杯的位置后应重新验证其垂直度。（五）篮（桨）轴的摆动在篮（桨叶）上方20mm处测量。篮（桨）轴以每分钟50转旋转时，连续测量15秒钟，每根篮（桨）轴的摆动不得超过1.0mm。（六）篮的摆动在篮下缘处测量。篮轴以每分钟50转旋转时，连续测量15秒钟，每个篮的摆动不得超过1.0mm。通过了摆动验证的篮应编号，在进行溶出度试验时，应将各篮放在原已通过验证的位置上，保持与固定装置的相对位置不变。（七）篮（桨）的深度测量每个溶出杯内篮（桨）下缘与溶出杯底部的距离，均应为25mm±2mm。（八）篮（桨）轴的转速将篮（桨）轴的转速设定在每分钟50（100）转。连续记录60秒，各篮（桨）轴的转速均应在50（100）±4%转范围内。（九）溶出杯中的温度设定好溶出仪的水浴温度，取水900ml注入各溶出杯中，待温度恒定后，测量各溶出杯内溶出介质的温度，均应为37℃±0.5℃。（十）振动溶出仪运转时，整套装置应保持平稳，溶出仪任一部分（包括所处的环境）不应产生明显的移动或振动（≤0.1mil）。

我公司生产：生物安全柜，超净工作台，药品阴凉柜，药品冷藏柜，通风柜，空气洁净屏，干燥箱，红外线灭菌器等仪器经销：崩解仪、药物溶出仪、匀浆机、消解仪、均质器、尘埃粒子计数器、酶标仪，洗板机，空气消毒机，低温冰箱，培养箱，等实验室仪器现崩解仪药物溶出仪低价促销，详情QQ3406227086

各位同仁，现在最好的药物溶出仪是什么牌子，什么型号的呢？准备FDA认证用的，急急急！

[b]JJF（鄂）42-2018 药物溶出度仪校准规范 电子版！！！！！[/b]

请教各位，白蛋白和氰基丙烯酸丁酯两种材料哪种更适合用作水溶性药物纳米粒的制备呢？这两种材料都是可以用于注射液的。

最近，要组建一个小规模的新实验室，需要重新购置一整套实验室分析仪器，其中就要购买溶出仪。由于资金有限，不考虑进口的，要在国产里面选择。之前也接触过一两家国产溶出仪的产品，想分享我的使用心得，也想大家谈谈自己都使用什么国产溶出仪，效果如何，给我一个采购的参考。（） 现在我工作的地方，有3台溶出仪。 其中1台是ZRS-4，原天津大学无线电厂的，应该来说是老字号了。虽说没有什么定时开机、关机等功能，但最基本的控温、转速功能，已经可以满足日常需求了。关键是性能稳定，少说也有十几二十年的历史了，现在还在一线工作，^_^，只是有一段很长时间没有，齿形带老化了，换过一套之外，主要零部件都完好无损。可能唯一的缺点，就是发热量有点大，如果不开空调，开机一段时间，机盖会热得烫手。所以一般不开空调的话，都打开机盖，好散热。曾经做释放度，连续3天满负荷工作，中途关机休息大概1个小时，都能挨过来，出乎我的意料。 另外2台是今年4月份买的，“天津HYD”生产的。才刚买不久就接二连三的出现问题。一个是转桨、转篮等出现锈迹现象，其中一根转桨更加表面爆裂，有黑色锈斑渗出，很是吓人。后来经协商，重新换了经防腐材料包裹的桨篮。虽说我们是做缓控释制剂，释放度一做就是24小时，介质一般是0.1M盐酸，但也不至于这么不耐用，严重怀疑桨篮的不锈钢材质是不是偷工减料，以低级别代替高级别材质，很失望。另外是 转杆转动时声响很大，齿形带磨损严重，后来厂家工程师到场检修更换了，才有好转。除了这个，还有就是电路板故障，两台都出现这种现象，电路板负责控制转速的插头烧糊了，经检查是接触不良造成过热，金属插头很单薄，仅靠一片金属片与金属柱接粗，后来直接将插头焊接在电路板上，就没事了。可见，还是材料没下足，可能是因为价格压得太低，材料就纷纷缩水了。 还有，就是我们的兄弟单位，在我们买新的2台溶出仪的同时，也新购买了2台“天津TDTF”的溶出仪，型号都是ZRS-8G的。用了一段时间，也是转杆异响严重，后经厂家调试后正常。另外，是取样装置很奇怪，不是用垫片，而是用一个类似于积木的装置来定取样针的位置，操作人员都说很不习惯。另外，机头跟水浴槽的间距太小，导致取样操作不方便。感觉上没有这家公司以前仪器那么好用。是不是都因为价格竞争太厉害，厂家都不惜降低产品品质来销售。 上面是我在使用溶出仪的一点体会。想抛砖引玉，请大家也谈谈都在哪些品牌的国产溶出仪，说说使用心得和不足之处。据我了解，除了天大天发，国内还有上海黄海、天津新天光等等都有做药物溶出仪，不知道哪位有用过相关产品，也来说说，给我采购一个参考。

生物药物有望价廉物美南京大学解决蛋白质药物生产中“沉淀物”难题2013年01月28日 来源： 中国科技网 中国科技网讯（记者张晔 通讯员张文江）在1月18日揭晓的2012年度国家科技奖获奖项目中，南京大学生命科学学院教授华子春课题组以《微生物基因工程可溶性表达及产物后加工新技术》荣获2012年度国家技术发明二等奖。这一成果较好解决了用细菌生产蛋白质药物时的包涵体难题，从而让生物药物的生产能够价廉物美。 华子春教授告诉记者，药物一般分三种：生物药物、化学药物和天然或传统药物。化学药物主要是靠人工合成，天然或传统药物靠自然生长和提取，而生物药物主要利用生物细胞、采用基因工程技术生产。出现于上世纪70年代的基因工程技术就是用别的生物的细胞生产人的蛋白质药物，但蛋白质药物最大的特点就是严格依赖于空间结构，例如，一般应在冰箱储存的胰岛素如果被长时间在室温放置后，尽管其组成无改变，但是分子空间结构（即折叠状态）会发生改变，从而直接导致胰岛素失去活性、使药物失效。 用细菌生产蛋白质药物是生物技术对人类的一大贡献。但是长期以来，在细菌生产蛋白质药物的过程中常常会产生“沉淀物”，这在学术上被称作“包涵体”。包涵体的产生，严重影响了蛋白质药物的活性。面对这一世界性难题，国内外同行一般采用两种方法：一种是采用将包涵体复性的技术路线，即在生产过程中让没有活性的蛋白质恢复活性，这种方法使得生产时间增加、工艺复杂、同时增加生产成本；另一种是选用高等生物细胞进行生产的替代 办法，绕开包涵体的难题，这样做的结果是导致药物的生产时间和生产成本大幅增加。 华子春课题组历时19年，较好解决了细菌生产蛋白质药物时易形成“包涵体”难题，利用这一技术方法可以显著减少包涵体的产生，使得原先在细菌里不能溶解的蛋白质变成可溶解的蛋白质药物。这一方法不仅工艺简便，而且让蛋白质药物成本大幅下降。 在研究中，华子春课题组从理论着手，首先深入研究蛋白质在细菌中合成时折叠过程及规律。在此基础上，华子春课题组通过在多个环节、利用多种手段调控蛋白质折叠，有效解决了包涵体难题。在研究过程中，华子春课题组把握了两个关键环节：一是在生产环节，既要让药物产量高，又不形成包涵体，同时还兼顾后续的分离纯化工艺；二是在制备环节，优化了纯化工艺，研制出成本低、效率高的纯化工具。 立足基础研究、注重实际应用，这是华子春课题组一贯坚持的研究理念。正是因为如此，他们的成果广受企业欢迎。例如，从2006年开始，常州千红药业通过与华子春团队合作，实现了两个创新药物的顺利转化，因此先后获得了3项国家新药创制重大专项，“常州千红国际生物医药创新药物孵化基地” 获得国家科技部立项，该企业已从传统生化制药企业成功转型为现代生物制药企业，并于2011年上市。 《科技日报》（2013-01-28 七版）

纳米技术改善难溶性药物吸收前景光明　　近日，由中国药学会和美国药学科学家协会主办、沈阳药科大学和辽宁省药学会承办的“第二届亚洲阿登制药技术研讨会暨中国药学会药剂专业委员会2010年学术年会”在沈阳召开，会议主题为“难溶药物的剂型策略”。在为期３天的研讨中，与会专家表示，改善难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度是药剂学领域亟待攻克的难题，而纳米技术这一助推器有助于加速该难题的解决，我国学者应加强相关研究。　　溶解度成为制约瓶颈　　药物的溶解性是影响药物生物利用度的重要因素之一，难溶性药物因在水中的溶解度小，难以被机体吸收，导致生物利用度较差。随着组合化学、基因技术、高通量筛选技术等在药物研发中的广泛应用，大量具有活性的候选药物被发现。但是，沈阳药科大学崔福德教授表示，由于存在水溶性差的缺陷，四成左右的侯选药物不能上市而限制了其在临床充分发挥疗效。据估计，全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度差而造成治疗费用与疗效比例的严重失调。而实际上，许多难溶性药物有着很强的生物活性，在治疗肿瘤、心血管疾病等领域有着良好疗效。因此，如何提高药物的溶解度和吸收率，成为药剂学研究的热点与难点，迫切需要发展新的制剂技术和剂型来解决这一问题。　　崔福德介绍，当前，在药剂学研究中提高难溶性药物的溶解度和溶解速率有多种方法，如加入助溶剂、增溶剂和亲水性介质（适用于液体制剂）；制成固体分散体和包含物（适用于固体制剂）；制成微粒分散系统（适用于液体和固体制剂）；还可以采取减少粒径的措施，比如做成药物的纳米结晶（适用于各种剂型）。　　“但是这些方法都有一定的局限性。”中国药学会药剂专业委员会主任委员、北京大学药学院张强教授具体分析说，比如成盐类的方法就只适用于一些难溶性弱酸或弱碱类药物，而不适用于所有分子结构的药物；加入助溶剂和亲水性物质的方法，可供选择的溶剂等也是有限的；增溶剂主要是表面活性剂，毒性问题也限制了其使用；包合物同样存在可供选择的品种较少和毒性问题；固体分散体也有老化现象和需要使用大量赋型剂的缺陷；而费用较高和稳定性问题又限制了微粒化方法的使用。　　新技术助力难题解决　　解决上述问题，纳米技术的应用优势日益显现：纳米化使药物的粒度大大减小，表面积大大增加，水溶性差的药物在纳米载体中可形成较高的局部浓度；药物的黏附性增强，在吸收部位的滞留时间延长；纳米载药系统可以提高药物的透膜能力和稳定性，也有利于提高药物的生物利用度，特别是对于生物药剂学分类体系(BCS)Ⅱ类(低溶解度、高通透性)和Ⅳ类(低溶解度、低通透性)的药物，这一技术越来越受到国内外一些研究机构、制药公司的青睐。　　在药剂学领域，一般将制剂中纳米粒子的尺寸界定在1～1000纳米范围，主要包括纳米载体与纳米药物两个方面。纳米载体是指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米乳、聚合物纳米粒（纳米囊或纳米球）、脂质纳米粒等；纳米药物则是指直接将原料药物加工成的纳米粒，实质上是微粉化技术、超细粉技术的发展。　　张强介绍，纳米乳／微乳是一种由水、油、表面活性剂和一些复合表面活性剂自组装成的粒径小于100纳米的半透明溶液，其易于制备、相对稳定，而且可使大多数水不溶性药物的生物利用度提高显著。自1943年被报道以来，纳米乳/微乳已经得到了广泛的研究，但上市的产品却不多，1995年诺华公司上市了环孢素A的微乳产品，在临床迅速得以推广。现在上市的同类品种还有雷帕霉素自微乳化给药系统。　　纳米粒（纳米球或纳米囊）一般是指由天然或合成的高分子材料制成的、粒径在纳米级的固态胶体微粒，可用于包裹亲水性药物，也可包裹疏水性药物，具有在胃肠道中稳定、药物不易被破坏，以及能够调整药物的理化性质、释放和生物学行为等优点。自1976年Birrenbach等人首先提出了纳米粒和纳米囊的概念后，目前以合成高分子材料为聚合物的纳米粒研究得最为广泛。但张强遗憾地表示：“30多年来,这个研究领域没有取得实质性的突破，无论是口服制剂还是注射制剂都没有产品上市。”而天然聚合物的纳米粒所使用的材料包括壳多糖、白蛋白、右旋糖苷、明胶等，其中以口服壳聚糖纳米粒的研究最为广泛。值得一提的是，白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液2005年上市，成为制剂领域的一个重大突破；但口服给药方面仍没有产品面市。　　脂质纳米粒是以生物相容性良好的脂质材料为载体，将药物溶解、包裹于脂质核或是吸附于纳米粒表面的新型载药系统。第一代脂质纳米粒是固体脂质纳米粒（SLN），其性质稳定、制备较简便，具有一定的缓释作用，主要适合于难溶性药物的包裹；随后又发展了第二代纳米结构脂质载体（NCL），解决了第一代脂质纳米粒载药量不佳的问题，稳定性也更好。张强谈到，近年来，对脂质纳米粒的研究也相当广泛，特别是第二代脂质纳米粒自1999年开始研究以来，在外用领域如化妆品领域进展很快，开发程度好于脂质体，但至今还没有用于临床的产品。　　在表面活性剂和水等附加剂存在下直接将药物粉碎加工成纳米微粒，可以提高药物的吸收或靶向性，特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药，能增加溶出度，提高生物利用度，增加稳定性。此外，它无需载体材料，只有少量的表面活性剂，安全性更高。此类技术分为纳米混悬剂和纳米结晶制备技术。其中，纳米结晶制备技术发展较快，目前已有5种产品利用这种技术生产并在美国上市，包括惠氏公司的Rapamune(西罗莫司)、默克公司的Emend(阿瑞吡坦)、雅培公司的Tricor(非诺贝特)以及Par公司的Megace ES(甲地孕酮)等。

一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。

体内药物分析 ：是通过分析的手段了解药物在体内（包括实验动物等机体）数量与质量的变化，获得各种药物代谢动力学的各种参数和转变、代谢的方式、途径等信息。从而有助于药物生产、实验、研究、临床等各个方面对所研究的药物作出估计与评价，以及对药物的改进和发展作出贡献。 体内药物分析任务和对象的特点： 1、被测定的药物和代谢物的浓度或活性极低；2、样品中存在各种直接或间接影响测定结果的物质，大多需要分离和净化；3、样品量少，尤其是连续测定时，很难再度获得完全相同的样品；4、工作量较大，随着工作的深入开展，会成倍地甚或按指数级数增加；5、往往要求很快地提供结果，尤其在毒物检测工作中；6、实验室应有多种检测手段，可进行多项分析工作；7、测定数据的处理和阐明有时不太容易。 样品的种类、采集和储存一、样品的种类和选取原则：（一）血样：血浆(plasma)和血清(serum)是体内药物分析最常采用的样本，其中选用最多的是血浆。因血浆中的药浓可反映药物在体内（靶器管）的状况。而且血浆中药物浓度的数据报道较多，可供借鉴。血浆是全血(whole blood)在加肝素、枸橼酸、草酸盐等抗凝剂的全血经离心后分取，量约为全血的一半。血清则是在血液中纤维蛋白元等影响下，引起析出血块，离心取得。血块凝结时往往易造成药物吸附损失。全血也应加入抗凝剂混匀，以防凝血。对大多数药物来说血浆浓度与红细胞中的浓度成正比，所以测定全血也不能提供更多的数据，而全血的净化较血浆与血清麻烦，尤其是溶血后，血色素等可能会给测定带来影响。但是一些可与红血球结合或药物在血浆和血球的分配比率因不同病人而异的情况下，则宜采用全血。血样采取量会受到一定的限制，血样取样时间间隔问题也常随测定目的不同而异。目前大都是测定原型药物总量。当药物与血清蛋白结合率稳定时，血药总浓度可以有效表示游离药物的浓度。但对低蛋白症或尿毒症患者，药物结合率降低，则在通常安全有效的血药总浓度中，游离型药物浓度可显著增加。（二）尿样(urine)：尿样测定主要用于药物剂量回收研究、药物肾清除率和生物利用度等研究，以及测定代谢物类型等。体内药物清除主要是通过尿液排出，药物可以原型（母体药物）或代谢物及其缀合物形式排出。尿液药物浓度较高，收集量可以很大，但尿液浓度通常变化较大，所以宜测定一定时间内尿中药物的总量（如8、12、24小时内的累计量），需记录排出尿液体积及尿药浓度。尿药浓度改变不直接反映血药浓度，受试者肾功能将影响药物的排泄。尿中药物大多呈缀合状态，测定前要将缀合的药物游离。此外，采集尿液不可能在较短时间内多次取样，排尿时间较难掌握（尤其是婴儿），同时也具有不易采集完全的缺点。（三）唾液(saliva)：唾液中的药物浓度通常与血浆浓度相关。样品易得，取样无损害，尤易为儿童接收。有些可从药物唾液浓度推定血浆中游离药物浓度。但有些蛋白结合率较高的药物在唾液中的浓度比血浆浓度低得多，需高灵敏度的方法才能检测。唾液pH值6.9±0.5，每日分泌量1～1.5L，含有的主要电解质有Na+、K+、Cl-、HCO3 -等，主要有机成分是粘液质和淀粉酶。采样一般是在漱口后15分钟，收集口内自然流出或经舌在口内搅动后流出的混合唾液（吸管内吸附的少量唾液用稀释液洗出），用2000～3000rpm离心15分钟，小心吸取上清液，进一步分离、净化。也可采用物理（嚼石蜡片、小块聚四氟乙烯或玻璃大理石）或化学（酒石酸、维生素C）的方法刺激，在短时间内可得到大量唾液，但药浓也可能会受到影响。（四）其它：乳汁、动物脏器组织匀浆等。二、样品储存和稳定性考察：取样后最好立即进行分析，冷藏(4℃)、冰冻(-20℃)有时也不能完全保证样品不起变化。尿液是很好的细菌生长液，若需收集24小时或更长时间的样品或不能立即测定的，应置冰箱冷藏或加防腐剂（1%甲苯、过饱和氯仿）保存。分析样品贮存时应考虑：储存条件；样品在贮存中会对分析结果产生什么影响；评述样品稳定性时会发生什么问题；如何预防或校正不稳定样品的分析结果。 测定前样品的制备　　除少数体液经简单处理后直接测定外，通常在最后一步测定前要采取适当的样品制备，即进行分离、净化、浓集、必要时尚需对待测组分进行化学改性，为测定创造良好条件。一、样品的制备要考虑：药物的理化性质、待测物的浓度范围、药物测定的目的、选用的生物体液和组织的类型、样品制备与分析技术的关系。二、蛋白质的处理：是测定血浆、血清、全血及组织匀浆等样品中药物时的最先处理步骤。（一）加入沉淀剂和变性试剂：硫酸铵是经典的蛋白质沉淀剂，它与蛋白质分子竞争系统中水分子，而使蛋白质析出。阴离子型沉淀剂（三氯醋酸、高氯酸、钨酸、焦磷酸）与带电荷的蛋白质在氏于等电点的pH时形成不溶性盐；反之，阳离子型沉淀剂（含锌盐、铜盐）与蛋白质分子中带阴电荷的羧基，在高于蛋白质等电点时，形成不溶性盐。有关机制不十分清楚。（二）加入可与水混合的有机溶剂：乙醇过量存在时，能使与蛋白结合状态的药物释放可将混合物离心，取上清液（含药），但这不能解决样品的净化问题。蛋白沉淀法对于与蛋白结合力强的药物的回收率较差。也有采用酸消化法(Acid digestion)使药物自蛋白结合处释出，但常导致药物的分解。

在人体中，大部分的环境是水相环境，体液、血液和细胞浆液都是水溶液，药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，要求药物有一定的水溶性（又称为亲水性）。而药物在通过各种生物膜（包括细胞膜）时，这些膜是由磷脂所组成的，又需要其具有一定的医`学教育网搜集整理脂溶性（称为亲脂性）。由此可以看出药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。　　在药学研究中，评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数，用P来表示，其定义为：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。　　由于生物非水相中药物的浓度难以测定，通常使用在正辛醇中药物的浓度来代替。Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度；CW表示药物在水中的浓度。P值越大，则药物的脂溶性越高，为了客观反映脂水分配系数的影响，常用其对数lgP来表示。　　药物分子结构的改变对药物脂水分配系数的影响比较大。影响药物的水溶医`学教育网搜集整理性因素比较多，当分子中官能团形成氢键的能力和官能团的离子化程度较大时，药物的水溶性会增大。相反若药物结构中含有较大的脂环等非极性结构时，则导致药物的脂溶性增大。　　各类药物因其作用不同，对脂溶性有不同的要求。如：作用于中枢神经系统的药医`学教育网搜集整理物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。吸人性的全身麻醉药属于结构非特异性药物，其麻醉活性只与药物的脂水分配系数有关，最适lgP在2左右。

二、样品储存和稳定性考察：取样后最好立即进行分析，冷藏(4℃)、冰冻(-20℃)有时也不能完全保证样品不起变化。尿液是很好的细菌生长液，若需收集24小时或更长时间的样品或不能立即测定的，应置冰箱冷藏或加防腐剂（1%甲苯、过饱和氯仿）保存。分析样品贮存时应考虑：储存条件；样品在贮存中会对分析结果产生什么影响；评述样品稳定性时会发生什么问题；如何预防或校正不稳定样品的分析结果。 测定前样品的制备除少数体液经简单处理后直接测定外，通常在最后一步测定前要采取适当的样品制备，即进行分离、净化、浓集、必要时尚需对待测组分进行化学改性，为测定创造良好条件。一、样品的制备要考虑：药物的理化性质、待测物的浓度范围、药物测定的目的、选用的生物体液和组织的类型、样品制备与分析技术的关系。二、蛋白质的处理：是测定血浆、血清、全血及组织匀浆等样品中药物时的最先处理步骤。（一）加入沉淀剂和变性试剂：硫酸铵是经典的蛋白质沉淀剂，它与蛋白质分子竞争系统中水分子，而使蛋白质析出。阴离子型沉淀剂（三氯醋酸、高氯酸、钨酸、焦磷酸）与带电荷的蛋白质在氏于等电点的pH时形成不溶性盐；反之，阳离子型沉淀剂（含锌盐、铜盐）与蛋白质分子中带阴电荷的羧基，在高于蛋白质等电点时，形成不溶性盐。有关机制不十分清楚。（二）加入可与水混合的有机溶剂：乙醇过量存在时，能使与蛋白结合状态的药物释放可将混合物离心，取上清液（含药），但这不能解决样品的净化问题。蛋白沉淀法对于与蛋白结合力强的药物的回收率较差。也有采用酸消化法(Acid digestion)使药物自蛋白结合处释出，但常导致药物的分解。（三）组织的酶消化法：蛋白水解酶(Proteolytic enzyme)中的枯草菌溶素(Subtilisin Carlsberg)不仅可使组织酶解，且可使药物析出。优点：1、因是在平稳条件下进行的，可避免某些药物在酸中水解及较高温度时降解；2、可显著改善对蛋白结合率强的药物的回收率；3、可用有机溶剂直接提取消化液而无乳化生成的危险；4、在用HPLC时，无需再进行过多的净化操作。缺点是不适用于一些在高pH时易水解的药物。三、提取：（一）溶液的pH调节：最佳pH选择主要与药物的pKa值有关。pH与pKa相当时，50%的药物以非电离形式存在。碱性药物最佳pH值要高于pKa值1～2个pH单位；反之，则低1～2个单位。可使90%药物以非电离开形式存在，易为溶剂提取。而对于碱性很强的药物往往采用“离子对”技术进行提取和定量。体内酸性物质较多，在碱性条件下不会被萃取出来，故在pH值偏高的情况下进行提取较好。（二）提取溶剂的极性：选好第一个提取溶剂可减少以后的净化操作，在液-液提取中多采用极性小的溶剂。加入少量醇类可克服极性小溶剂提取能力弱和减小药物在容器表面的吸附损失的不足。也有利用不同极性的混合溶剂来提取药物和净化脂肪酸类。（三）提取技术：由于体液样品量少且药物含量低，一次分析的样品数量较多。与常量和微量分析相比，提取时通常不采用反复提取的方法，多半进行一次（至多二次）提取，在改变pH后，从有机相回提至水相也只进行一次。一般并不考虑“提尽药物”，测定含量时则应精确加入提取溶剂，提取液也要定量分出。为避免进样时带来的误差，多采用提取前加入等量内标，以待测组分峰高（或峰面积）与内标峰高（或峰面积）之比对浓度作标准曲线。这样，即使在一系列操作过程中有微量损失，对比值影响也较小。混合时可在密塞情况下将试管平置于振荡器内振荡，振荡时间与强度视情况而定。可采用以“药物转入溶剂中量”与“混合时间”作图法，选取理想和符合实际的提取方式和时间。（四）提取溶剂的蒸发：提取液常为数ml，往往不能直接供GC或HPLC测定，需采取浓集办法，常用真空蒸发（注意暴沸）或吹氮气流使溶剂挥散。

多数抗肿瘤药物因其本身的难溶性而无法实现有效的靶向递送，进而严重影响其在临床方面的应用。紫杉醇（Paclitaxel, PTX）是目前临床上应用较为广泛的难溶性抗肿瘤药物之一，其对肺癌、卵巢癌、乳腺癌等均具有很好的治疗作用。为了解决其难溶问题，现用临床注射制剂（Taxol®）是将其溶解于聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇的混合溶媒后再行给药。然而，该制剂因缺乏靶向性，对其他正常组织产生明显的毒副作用；而且添加的聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时会释放组胺，引起严重的过敏反应。因此，开发方便安全的靶向给药系统对PTX的临床应用有重要的研究意义。 近日，中科院过程工程研究所马光辉研究员领导的团队开发出了一种新型的难溶性抗肿瘤药物的纳米靶向给药系统（如图所示）。首先，利用O/W/O复乳液法并结合程序升温法，成功地将PTX以纳米晶形式原位装载于亲水性材料羧化壳聚糖纳米球中，并结合快速膜乳化技术实现了纳米球粒径的均一性。在此基础上，研究人员利用纳米球表面的羧基，引入具有隐形效果的聚乙二醇（PEG）链和靶向肿瘤细胞的RGD肽，最终制得兼具隐形和靶向能力的纳米给药系统。 后续的体外细胞及体内荷瘤小鼠模型实验表明，该制剂能够有效延长药物在体内的循环周期，改善纳米球对肿瘤细胞的亲和能力，提高药物生物利用度。另外，与传统的注射制剂相比，该制剂还具有很低的毒副作用。 上述研究工作已发表在Molecular Pharmceutics（2012, 9, 1736-1747）上，审稿人认为这是一项有趣的工作，方法新颖。该研究工作受到973项目（2009CB930300）和国家自然科学基金（20820102036, 21161160555）的资助。http://www.cas.cn/ky/kyjz/201207/W020120720343496926834.jpg PTX靶向纳米给药系统示意图

化学药物残留溶剂研究的技术指导原则一、概述 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。 本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。 考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。 考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。 二、基本内容 （一）残留溶剂研究的基本原则 1、确定残留溶剂的研究对象 从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，这样，既可以合理有效的控制产品质量，又有利于降低药物研究的成本，避免不必要的浪费。因此，药物研发者在进行残留溶剂研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂需要进行残留量的检测和控制。 2、确定残留溶剂时需要考虑的问题 原料药中有机残留溶剂与其制备工艺密切相关，同时也需要结合其制剂的临床应用特点来考虑如何对可能残留的溶剂进行研究。 2.1 原料药制备工艺 原料药制备工艺中可能涉及的残留溶剂主要有三种来源：合成原料或反应溶剂、反应副产物、由合成原料或反应溶剂引入。其中作为合成原料或反应溶剂是最常见的残留溶剂来源，本部分主要对此进行讨论。 影响终产物中残留溶剂水平的因素较多，主要有：合成路线的长短，有机溶剂在其中使用的步骤，后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用的溶剂的影响，中间体的纯化方法、干燥条件，终产品精制方法和条件等等。 2.1.1 合成路线 由于有机化学反应及后处理工艺的复杂性，对于在得到终产物之前的第几步工艺中使用的溶剂可能在终产物中残留不可能有准确定论。但是，一般来说，后面几步中使用的溶剂的残留可能性较大，因此，对于较长路线的工艺，尤其需要关注后几步所使用的各类溶剂。 2.1.2 后续溶剂的影响 后续使用的溶剂对此前使用溶剂的影响是非常复杂的，取决于各溶剂的性质、后续反应中物料状态以及后续步骤除去溶剂的方法等。 2.1.3 中间体的影响 中间体的处理方法、纯化方法和干燥条件等影响中间体的残留溶剂情况，从而影响终产品的溶剂残留情况。 2.2 制剂及其临床应用特点 控制原料药的残留溶剂，最终目的是控制制剂的残留溶剂，使之符合规定。有时候根据制剂的一些特点，可能对原料药残留溶剂的研究和限度要求进行特殊性的考虑。需要注意，以下所列的因素并不是孤立的，在考虑下列因素时需要注意它们之间的相互影响。 2.2.1 剂型、给药途径 不同制剂发挥疗效的机理不同，对其残留溶剂的要求也可能有所不同。例如注射剂与某些局部使用局部发挥药效的皮肤用制剂相比，残留溶剂的要求就可能相对比较严格。 2.2.2 处方 辅料的残留溶剂也是制剂残留溶剂的组成部分。通过对处方中所使用辅料的残留溶剂水平的了解，可以估算原料药中所能允许存在的残留溶剂水平。 2.2.3 工艺 制剂的制备工艺可能引入新的溶剂，也可能使原料药和辅料中的残留溶剂水平降低。例如素片包衣可能引入新的残留溶剂，干燥工艺可能降低残留溶剂水平等。 2.2.4 适应症 出于治疗一些特殊疾病的考虑，有时候较高水平甚至超出安全值水平的残留溶剂也可能被允许，但需要进行充分的利弊分析。 2.2.5 剂量、用药周期 高剂量、长期用药的制剂，与低剂量、短期用药的制剂相比，对于残留溶剂的要求可能相对严格一些。 3、残留溶剂分类及研究原则 根据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害的程度，分为以下四种类型进行研究： 3.1 第一类溶剂及研究原则 第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究。 由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行，这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。但替代研究是一项比较复杂、耗时的工作，有时候由于条件、时间等的限制，替代研究工作在临床研究前可能无法充分进行。在严格控制残留溶剂量的前提下，可使药物进入临床研究。在临床研究期间、注册标准试行期间、注册标准转正后，仍可进一步进行替代溶剂的研究工作。 因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需要进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说明产品的结构是否发生变化。 如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。 3.2 第二类溶剂及研究原则 第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。 考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性，建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。 3.3 第三类溶剂及研究原则 第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%，因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。 3.4 尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则 这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。 随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，将根据研究结果对其进行进一步的归类。 （二）研究方法的建立及方法学验证 在确定了需要进行残留量研究的溶剂后，需要通过方法学研究建立合理可行的检测方法。目前，常用的检测方法为气相色谱法（Gas Chromatography，GC），也有其他一些检测方法。 1、研究方法的建立 1.1 气相色谱法（GC法） GC法具有检测灵敏度较高，选择性较好的特点，采用此法所需的样品用量较少，基本可以满足所有残留溶剂测定的要求。采用GC法时，需要结合药物和所要检测的溶剂的性质，通过方法学研究确定合适的检测条件。由于通常要同时检测多种溶剂，为操作的可行性和简便性，建议尽量采用同样的检测条件控制尽量多种类的残留溶剂。 1.1.1 进样方法 GC法包括溶液直接进样和顶空进样两种进样方法。通常情况下，沸点低的溶剂建议采用顶空进样法，沸点高的溶剂可以采用溶液直接进样法，当样品本身对测定有影响时，也建议采用顶空进样法。 1.1.2 供试品溶液和对照品溶液的配制 对于固体原料药，如采用溶液直接进样法，需先用水或合适的溶剂使原料药溶解，以使其中的有机溶剂释放于溶液中，才能被准确测定。如采用顶空进样法，通常以水作溶剂；当药物不溶于水，但可溶于一定浓度的酸或碱液中时，可采用不挥发的酸或碱液为溶剂，但不能使用盐酸溶液或氨水；对于非水溶性药物，可采用合适的溶剂,如N,N—二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等为溶剂。 不管采用何种进样法，所选择的溶剂应能够尽量同时溶解样品和待检残留溶剂，所

各位大佬求指点，新手小白用的是实验室的便携式拉曼，785nm，溶液装在仪器配套的石英比色皿里面，用的是配套的固定装置(就有个孔，直接把探头伸进去接触比色皿），把水当做背景扣了，然后测1g/ml的药物溶液，没峰，平的??????

体内药物分析 体内药物分析是通过分析的手段了解药物在体内（包括实验动物等机体）数量与质量的变化，获得各种药物代谢动力学的各种参数和转变、代谢的方式、途径等信息。从而有助于药物生产、实验、研究、临床等各个方面对所研究的药物作出估计与评价，以及对药物的改进和发展作出贡献。 体内药物分析任务和对象的特点：1、被测定的药物和代谢物的浓度或活性极低；2、样品中存在各种直接或间接影响测定结果的物质，大多需要分离和净化；3、样品量少，尤其是连续测定时，很难再度获得完全相同的样品；4、工作量较大，随着工作的深入开展，会成倍地甚或按指数级数增加；5、往往要求很快地提供结果，尤其在毒物检测工作中；6、实验室应有多种检测手段，可进行多项分析工作；7、测定数据的处理和阐明有时不太容易。 样品的种类、采集和储存一、样品的种类和选取原则：（一）血样：血浆(plasma)和血清(serum)是体内药物分析最常采用的样本，其中选用最多的是血浆。因血浆中的药浓可反映药物在体内（靶器管）的状况。而且血浆中药物浓度的数据报道较多，可供借鉴。血浆是全血(whole blood)在加肝素、枸橼酸、草酸盐等抗凝剂的全血经离心后分取，量约为全血的一半。血清则是在血液中纤维蛋白元等影响下，引起析出血块，离心取得。血块凝结时往往易造成药物吸附损失。全血也应加入抗凝剂混匀，以防凝血。对大多数药物来说血浆浓度与红细胞中的浓度成正比，所以测定全血也不能提供更多的数据，而全血的净化较血浆与血清麻烦，尤其是溶血后，血色素等可能会给测定带来影响。但是一些可与红血球结合或药物在血浆和血球的分配比率因不同病人而异的情况下，则宜采用全血。血样采取量会受到一定的限制，血样取样时间间隔问题也常随测定目的不同而异。目前大都是测定原型药物总量。当药物与血清蛋白结合率稳定时，血药总浓度可以有效表示游离药物的浓度。但对低蛋白症或尿毒症患者，药物结合率降低，则在通常安全有效的血药总浓度中，游离型药物浓度可显著增加。 （二）尿样(urine)：尿样测定主要用于药物剂量回收研究、药物肾清除率和生物利用度等研究，以及测定代谢物类型等。体内药物清除主要是通过尿液排出，药物可以原型（母体药物）或代谢物及其缀合物形式排出。尿液药物浓度较高，收集量可以很大，但尿液浓度通常变化较大，所以宜测定一定时间内尿中药物的总量（如8、12、24小时内的累计量），需记录排出尿液体积及尿药浓度。尿药浓度改变不直接反映血药浓度，受试者肾功能将影响药物的排泄。尿中药物大多呈缀合状态，测定前要将缀合的药物游离。此外，采集尿液不可能在较短时间内多次取样，排尿时间较难掌握（尤其是婴儿），同时也具有不易采集完全的缺点。 （三）唾液(saliva)：唾液中的药物浓度通常与血浆浓度相关。样品易得，取样无损害，尤易为儿童接收。有些可从药物唾液浓度推定血浆中游离药物浓度。但有些蛋白结合率较高的药物在唾液中的浓度比血浆浓度低得多，需高灵敏度的方法才能检测。唾液pH值6.9±0.5，每日分泌量1～1.5L，含有的主要电解质有Na+、K+、Cl-、HCO3-等，主要有机成分是粘[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]液质[/color][/url]和淀粉酶。采样一般是在漱口后15分钟，收集口内自然流出或经舌在口内搅动后流出的混合唾液（吸管内吸附的少量唾液用稀释液洗出），用2000～3000rpm离心15分钟，小心吸取上清液，进一步分离、净化。也可采用物理（嚼石蜡片、小块聚四氟乙烯或玻璃大理石）或化学（酒石酸、维生素C）的方法刺激，在短时间内可得到大量唾液，但药浓也可能会受到影响。 （四）其它：乳汁、动物脏器组织匀浆等。 二、样品储存和稳定性考察：取样后最好立即进行分析，冷藏(4℃)、冰冻(-20℃)有时也不能完全保证样品不起变化。尿液是很好的细菌生长液，若需收集24小时或更长时间的样品或不能立即测定的，应置冰箱冷藏或加防腐剂（1%甲苯、过饱和氯仿）保存。分析样品贮存时应考虑：储存条件；样品在贮存中会对分析结果产生什么影响；评述样品稳定性时会发生什么问题；如何预防或校正不稳定样品的分析结果。 测定前样品的制备除少数体液经简单处理后直接测定外，通常在最后一步测定前要采取适当的样品制备，即进行分离、净化、浓集、必要时尚需对待测组分进行化学改性，为测定创造良好条件。一、样品的制备要考虑：药物的理化性质、待测物的浓度范围、药物测定的目的、选用的生物体液和组织的类型、样品制备与分析技术的关系。二、蛋白质的处理：是测定血浆、血清、全血及组织匀浆等样品中药物时的最先处理步骤。 （一）加入沉淀剂和变性试剂：硫酸铵是经典的蛋白质沉淀剂，它与蛋白质分子竞争系统中水分子，而使蛋白质析出。阴离子型沉淀剂（三氯醋酸、高氯酸、钨酸、焦磷酸）与带电荷的蛋白质在氏于等电点的pH时形成不溶性盐；反之，阳离子型沉淀剂（含锌盐、铜盐）与蛋白质分子中带阴电荷的羧基，在高于蛋白质等电点时，形成不溶性盐。有关机制不十分清楚。 （二）加入可与水混合的有机溶剂：乙醇过量存在时，能使与蛋白结合状态的药物释放可将混合物离心，取上清液（含药），但这不能解决样品的净化问题。蛋白沉淀法对于与蛋白结合力强的药物的回收率较差。也有采用酸消化法(Acid digestion)使药物自蛋白结合处释出，但常导致药物的分解。 （三）组织的酶消化法：蛋白水解酶(Proteolytic enzyme)中的枯草菌溶素(Subtilisin Carlsberg)不仅可使组织酶解，且可使药物析出。优点：1、因是在平稳条件下进行的，可避免某些药物在酸中水解及较高温度时降解；2、可显著改善对蛋白结合率强的药物的回收率；3、可用有机溶剂直接提取消化液而无乳化生成的危险；4、在用HPLC时，无需再进行过多的净化操作。缺点是不适用于一些在高pH时易水解的药物。三、提取：（一）溶液的pH调节：最佳pH选择主要与药物的pKa值有关。pH与pKa相当时，50%的药物以非电离形式存在。碱性药物最佳pH值要高于pKa值1～2个pH单位；反之，则低1～2个单位。可使90%药物以非电离开形式存在，易为溶剂提取。而对于碱性很强的药物往往采用“离子对”技术进行提取和定量。体内酸性物质较多，在碱性条件下不会被萃取出来，故在pH值偏高的情况下进行提取较好。 （二）提取溶剂的极性：选好第一个提取溶剂可减少以后的净化操作，在液-液提取中多采用极性小的溶剂。加入少量醇类可克服极性小溶剂提取能力弱和减小药物在容器表面的吸附损失的不足。也有利用不同极性的混合溶剂来提取药物和净化脂肪酸类。 （三）提取技术：由于体液样品量少且药物含量低，一次分析的样品数量较多。与常量和微量分析相比，提取时通常不采用反复提取的方法，多半进行一次（至多二次）提取，在改变pH后，从有机相回提至水相也只进行一次。一般并不考虑“提尽药物”，测定含量时则应精确加入提取溶剂，提取液也要定量分出。为避免进样时带来的误差，多采用提取前加入等量内标，以待测组分峰高（或峰面积）与内标峰高（或峰面积）之比对浓度作标准曲线。这样，即使在一系列操作过程中有微量损失，对比值影响也较小。混合时可在密塞情况下将试管平置于振荡器内振荡，振荡时间与强度视情况而定。可采用以“药物转入溶剂中量”与“混合时间”作图法，选取理想和符合实际的提取方式和时间。 （四）提取溶剂的蒸发：提取液常为数ml，往往不能直接供GC或HPLC测定，需采取浓集办法，常用真空蒸发（注意暴沸）或吹氮气流使溶剂挥散。四、固相分离：以固相分离方法进行样品预处理，从水相中分离出所需测定的组份，通常以柱分离方式进行操作，故有时这种方法又称为固相提取柱(Solid-phase extraction column)法。这类柱分两类：一种是阻留全部样品在柱上；一种则仅阻留药物及其相关物质。常用于填充柱的固相分离物质有氧化铝、活性碳、硅藻土、离子交换树脂及非离子型的树脂及凝胶等。在第一类柱中，常使用亲水性装填物，如硅藻土，可捕集全部样品。样品全部吸附在固相颗粒表面，形成一薄层，即使样品中含水也能如此。采用一种与水不相混溶的有机溶剂如氯乙烷倾入柱中，即可洗提药物。第二类柱则较有选择性，可装填疏水物或离子交换树脂，对药物及其相关物质进行滞留。常用的疏水物有活性碳、聚苯乙烯或C18化学键合硅胶。这种疏水柱可从样品中吸附亲脂性药物，然后用有机溶剂将药物洗提分离。离子交换柱适用于高极性、可电离的药物。五、利用分子大小进行分离—供血浆中游离药物的测定：采用超速离心、平衡透析、限外过滤（超滤）以及凝胶过滤方法等。以上方法也可用于药物蛋白结合率的测定。六、导致待测物损失的因素：（一）吸附：玻璃表面或橡胶塞会吸附药物，特别是脂肪胺类及含硫化合物。可采用硅烷化减少玻璃表面的吸附性，非极性提取溶剂中加入少量极性溶剂可减少器皿对药物的吸附。 血样中红血球和纤维蛋白元凝块的形成，常能引起待测物的共沉淀。所以宜将全血样品加入缓冲液后再行提

纸上谈药，一个畅销药的奋斗史（1） ——药物分子的体内旅程 从开始学药至今已有十余年，手头也积累了一些故事，一些材料，偶尔也和一帮朋友吹吹水。每每想整出一些文章总怕挂一漏万误导别人，总觉得写出来东西应该尽量严谨。科学嘛，那是讲求证据的，不过最近经历的一些事，又让我感觉还是做些什么吧。科学应该不是什么遥不可及的事，我也尽量尝试用一种比较轻松的方式说出我所知道的东西。读博期间，工作、压力和烦恼很多，不过写写科普总能舒缓一下心情。 听过一个搞笑的段子，说做女人难，做名女人更难，做名老女人难上加难；各位女生别生气，我主要是说做一位长期知名的女人得承受更多常人想象不到的压力。今天我要说，做药难，做好药更难，做一个畅销药是难上加难。作为风光无限的畅销药不仅要求自身足够出类拔萃，可不是也要承受其他更多的压力吗？今天在纸上侃侃一个畅销药的奋斗史。 在讲如何培养一个畅销药前，我们还是先看看作为一个普通药物分子，要经历哪些考验吧？ （一）药物分子体内历险记。 一般来说大多数药物都是口服，所以我们的第一站是口腔，一个药片顺着食管滑倒了胃里。这里炽热，酸性极强，药片开始崩解，药物分子开始释放出来。如果这些分子对酸敏感，那不好意思就要损失掉很多，如果药物分子是酸性的，他们可以相对容易穿透胃壁，不过放心他们不会走远。 剩下的药物分子们继续走，跟着来到小肠，这里的路很不好走，九曲十八弯，所以走的很慢，在这里这些药物分子将有足够的机会穿过肠道上皮。小肠上皮有很多毛绒绒的纤毛，这也大大增加了药物分子与小肠壁接触的面积。当然小肠的管道里也不是风平浪静，这里有很丰富的蛋白酶，他们负责把食物中的蛋白质切碎成氨基酸或短肽链，如果药物分子是蛋白类的，那就要赔上血本了，所以蛋白类的药物基本是不能口服的，相似的还有核酸分子，他们的命运也差不多，也会被肠道的酶无情的绞断剁碎。 药物分子根据各自的身材和模样，穿越肠道上皮的方式也个不一样。有的胖，脂溶性强，就直接撞进去了；有的看准机会，从两个肠道上皮细胞连接处的缝隙钻了过去；有的个头小，细胞膜上有不少孔道，他们可以爬进去；细胞膜还有一些渡船，他们是一类转运蛋白，不过不是谁都可以搭载，而且座位有限，限量搭客，多余的只能排队等了；没有进去的药物分子也不必悲哀，还有一种进去方式叫细胞内吞，细胞膜先往里面凹，然后两边融合，一口一口把附近的药物分子吃进去。 在肠道悠长的旅行中，药物分子已经被吸收得七七八八了，剩下的就只能排到下水道了。 进到小肠上皮细胞里面之后，有些药物分子还想返回去，不是不行，不过条件有限，由专门的转运蛋白负责这个工作，还得花钱，消耗ATP。 这样大部分药物分子从另一头进入了血液循环，并且很高兴的与那些在胃里失踪的哥们会师。下一站肝脏！ 可以庆祝一下。毕竟能通过肠道来到肝脏是很不容易的，这条路不是一直通畅，碰上刚吃完饭，就会交通堵塞，想进来就没那么容易了。所以一般是餐前服药，餐后不宜立即服药。 肝脏是一个巨大的血库，肝细胞就浸润在血液中，并且挤得满满当当。药物分子就在这些细胞间进进出出。肝细胞内部另有机关，这有大量的叫做细胞色素P450的酶，专门等候对付这些药物分子，具体说来这还只是第一步加工，叫一相反应。于是有的被加了一个氧，有的干脆被水解成两半了，后果是药物分子都成功减肥了，脂溶性降低，水溶性增加；第二步加工是给这些药物分子打个标记，进一步增加分子的水溶性。要么结合葡萄糖醛酸，要么结合谷胱甘肽，要么是硫酸，总之选择并不多，打上标记的这些药物分子在出了肝脏后将优先排入尿液，遣返出境。 再说说细胞色素P450酶，要想把它了解清楚，写一本书估计都不够。简单说来，它是一类酶的总称，有很多兄弟姐妹，每个型号对付的药物分子也各不相同的，经常干的事是往药物分子身上加一个氧，让他们多一个羟基，这不就增加了药物分子的水溶性吗，而且这还为第二步的结合处理加了一个挂钩。加上羟基的药物分子有些就失去了本来的药物活性变得沉默，有些活性反而增强，还有些致癌分子比如苯并芘类化合物加上羟基反倒成了更加危险的恐怖分子——引起肝癌的罪魁祸首。 同一个药物分子经常会有孪生兄弟陪在身边，就像镜子里的自己，化学上把这哥俩叫光学异构体。虽然外人分辨不出，P450酶心里很清楚，经常厚此薄彼，处理效率大不一样。比如一个叫CYP2C19的P450家族一员，就负责处理美芬妥英这个药物分子，美芬妥英正好是S、R两个孪生兄弟组成的，S就被优先处理，R就被晾在一边。 不过肝脏的路程不长，不是所有的药物分子都得到了处理。不要紧，去兜一圈还会再见的。从来肝脏出来时，有些药物分子已经是损兵折将了，真正进去血液循环的量要明显少于一开始服下的量，这叫“首过效应”。 终于进入人体内部循环了，肝脏唯恐这些药物分子闯祸，用自己合成的白蛋白把这些药物分子装了起来。坐着观光车，药物分子在血液中就不会乱跑，而且在观光车上的药物分子也没有用武的余地。不过肝脏也不总是这么敬业，肝功能障碍时不舒服了他就会罢工，这样白蛋白的量就跟不上往常，同样量的药物，游离分子就增加了，闯祸的可能性也增加了。还有，会出现两种药物分子抢一辆车的情况。比如华法林，它是一种抗凝血药，通常他一个人搭车问题不大，但是遇到像磺胺类的药物分子，就跟他抢车，这样华法林就被挤下车，他的抗凝功能就会大大增强，肌体出血的风险也会加大很多。

一、案例磺胺类药物是一类应用最早的人工合成抗菌药物，能抑制革兰阳性菌及一些阴性菌，可以治疗多种细菌感染，具有抗菌谱广、疗效强等优点。磺胺类药物特别是磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲基异嗯唑等作为饲料添加剂或动物疫病治疗药物被广泛应用。然而磺胺类药物在体内作用时间和代谢时间较长，过量使用必会导致磺胺类药物在食用动物产品中的蓄积。食品磺胺类药物残留，可引起过敏、中毒和导致耐药性菌的产生，它还能引起造血系统障碍，发生急性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等。二、选用的标准农业部1025号公告-7—2008动物性食品中磺胺类药物残留检测——酶联免疫吸附法。三、测定方法1．样品的制备与保存取新鲜或解冻的空白或供试动物组织，剪碎，置于组织匀浆机中高速匀浆。取鸡蛋去除壳后用均质器500r／min匀浆20s，使蛋清和蛋黄充分混合。将已制备的样品在-20℃冰箱中储存备用。2．提取称取样品(2.00±0.02)g于50ml离心管中，加乙腈8mL，振荡20min，4000r／min离心5min：分取上清液2.5ml。于10mL离心管中，于50℃水浴下用氮气吹干；加正己烷1mL，涡动20s溶解残留物，再加缓冲液工作液1mL，涡动1min，4000r／min离心10min，取下层水相20μL分析。3．测定①使用前将试剂盒于室温(19～25℃)下放置1～2h。②每个标准溶液和试样溶液按两个或两个以上平行计算，将所需数目的酶标板条插入板架。③加系列标准溶液或试样液20μL于对应的微孔中，随即加酶标记物工作液50μL／孔，再加磺胺类药物抗体工作液80μL／孔，轻轻振荡混匀，用盖板膜盖板，置25℃避光反应60min。④倒出微孔中的液体，将酶标板倒置在吸水纸上拍打，以保证完全除去孔中的液体。再加洗涤工作液250μL／孔，重复操作两遍以上(或用洗板机洗涤)。⑤加底物液A液和B液各50μl／孔，轻轻振荡混匀，用盖板膜盖板，室温下避光反应30min。⑥加终止液50μL／孔，轻轻振荡混匀，置酶标仪于450nm波长处测量吸光度值。4．结果判定和表述用所获得的标准溶液和试样溶液吸光度值的比值进行计算。相对吸光度值(％)=B/B0×100％式中 B一一标准(试样)溶液的吸光度值；B0——空白(浓度为0的标准溶液)的吸光度值。将计算的相对吸光度值(％)对应磺胺类药物标准品浓度(μg／L)的自然对数作半对数坐标系统曲线图，对应的试样浓度可从校正曲线算出。方法筛选结果为阳性的样品，需要用确证的方法进行确证。5．竞争物的交叉反应率见表1。表1竞争物的交叉反应率竞争物交叉反应率／％竞争物交叉反应率，％磺胺二甲嘧啶磺胺二甲氧嘧啶磺胺二甲基嘧啶磺胺嘧啶磺胺甲基异毂唑10023121％1％磺胺噻唑磺胺吡啶磺胺喹彀啉磺胺问甲氧嘧啶1％1％1％6．试剂①乙腈②正已烷③十二水合磷酸氢二钠。④二水合磷酸氢二氢钾。⑤氯化钠。⑥氯化钾⑦磺胺类药物快速检测试剂盒：2～8℃保存。a．系列标准工作溶液：O、1μg／L、3μg／L、9μg／L、27μg／L、81μg/L。b．包被有磺胺类药物偶联抗原的96孔板，12×8孔。c．磺胺类药物抗体工作液。d．酶标记物工作液。e．底物液A液。f．底物液B液。g．终止液。h．20倍浓缩洗涤液。i．20倍浓缩缓冲液。⑧洗涤工作液：用水将20倍浓缩液按1：19的体积比进行稀释(1份20倍浓缩洗涤液+19份水)，用于酶标板的洗涤。2～8℃保存，有效期1个月。⑨缓冲工作液：用水将20倍浓缩缓冲液按1：19的体积比进行稀释(1份20倍浓缩洗涤液+19份水)，用于酶标板的洗涤。2～8℃保存，有效期1个月。7．仪器①酶标仪(配备有450nm滤光片)。②氮气吹干装置。③均质器。④振荡器。⑤离心机。⑥天平(感量0.01g)。⑦微量移液器(单道20～200／μl、100～1000μL；多道250μL)。

昨天检测一批药物，是埃索美拉唑钠（ES3），我先用5%的硝酸溶解，结果溶不了，会有沉淀，并且这沉淀就像口香糖似的粘在烧杯底部洗都洗不了，颜色是暗红色。后来客户说可以用水溶解，于是我就用超纯水溶解，确定能溶解，只有极少数部分颗粒，结果用ICP-AES测试时，样品刚上去几秒就熄火，感觉那熄火的叫声挺惨的，我那可能的ICP。今天客户又说他们试了下用10%的硝酸能溶解，但是不能加热，加热会有沉淀出来。我在担心用10%的硝酸溶解后用ICP-AES检测是不是也会熄火啊，没有加热过有机物还是没有完全破坏掉。请教大家。请大家给点意义。

名称：YRT-3型药物熔点仪使用标准操作规程(SOP)关键词：YRT-3型药物熔点仪 标准操作规程目的：正确使用YRT-3型药物熔点仪背景知识：略原理：略主体内容：YRT-3型药物熔点仪使用1.适用范围适用于YRT-3型药物熔点仪的使用与维护。2.职责检验员：严格按照SOP进行操作、维护保养，并作好记录。QC主管：监督检查SOP执行情况。3.主要技术指标熔点测定范围：室温至270℃升温速率：0.5℃/分、1.0℃/分、1.5℃/分、3.0℃/分四档线性升温速率偏差：200℃时不大于±1.0℃温度予置：室温至250℃范围内任意予置，误差±1℃传温介质：甲基硅油传温液杯：250ml高型烧杯使用环境温度：10℃～30℃电源：～220±22 V ﹤200W4.使用方法4.1.将装有传温液（140～150ml）的烧杯置机座上，并加入转子，接通电源，开机，仪器即处于复位状态。4.2.预置温度在复位状态时利用“+”、“一”两个键设置预置温度（低于样品熔点温度10℃），此时数码管显示的为预置温度，“+”、“一”键按下后其上面对应的指示灯亮，约3秒钟后自动熄灭，此时仪器已经记录下了本次预置值，下次开机时预置温度即为本次预置值。若指示灯没有熄灭即按了其它键，则本次顶置温度值不被记忆，下次开机时预置温度为上次预置值。4.3.温度预置好后按下准备键，仪器即处于准备状态，准备灯亮。仪器开始以l5℃/分的快速率升温至预置温度，到达预置温度后，延时约1分钟，使液体处于稳定的温度状态，蜂鸣器报警，此时把装有样品的毛细管（一端封口）插在样品架上，放入传温液中并利用支架上的磁铁吸牢。样品装入毛细管中的量约3mm高。4.4.样品放好后，按下测量键，仪器处于测量状态，开始以设定速率等速升温。通过传温液杯前放置的放大镜观察样品的熔化过程。当样品熔化时可利用初熔、终熔键记录初熔点、终熔点的值，在测试状态下，每按下一次初熔（终熔）键，即记录下当前温度为初熔（终熔）点，同时对应的指示灯亮，测量完毕回到准备或复位状态时可用初熔（终熔）键读出刚记录下的初熔（终熔）点的值。4.5.熔点测出后，按下准备键，液体即开始降温直至温度预置值，传温液至达预置值后延时约两分钟后蜂鸣器报警，提示使用者目前传温液温度已达到预置温度可进行下次测量。蜂鸣器的报警可按下任意键（测量键、复位键除外）终止。

最近做血浆样品遇到了这样的情况：做方法学的时候，空白血浆添加药物出的峰形很好，与杂质峰的分离度等都很好，所有方法学考察的数据都很好。到做实际样品的时候问题出现了，在进样后1min的时候以及目标峰刚结束的时候出了两个很大的杂峰（不成峰形，就是一大坨），后面那个杂峰干扰目标峰。刚开始以为是进样时间长了导致柱子脏（实际上柱压没变化），就用常规冲洗方法反复冲洗色谱柱，再进样还是这个情况，而且很有规律：每次序列进样前5个样品没问题，从第6个样品开始那两个大杂峰就出现了。百思不得其解，后来查药物手册才知道这个药物与血浆蛋白的结合率达99%。 我的前处理方法是：200uL血浆+2mL正己烷/异丙醇（95：5，V/V）涡旋2min后10000r/min离心10min,取上层40度N2吹干，流动相复溶，12000r/min离心10min,取上清HPLC检测。 尝试过加酸（1mol/L盐酸）或者乙腈等沉淀蛋白方法，杂峰多、干扰严重且回收率低。用我上述方法回收率等方法学数据很好，峰形也很好，就是做实际样品时出现了那样的情况。 想请群里的朋友帮忙想想办法，解决这个问题！谢谢！

了解不同时间药物在血浆或血清中的浓度，对于计算一种药物的代谢动力学很有必要；反之，药物动力学也是药物吸收、分布、代谢和排泄过程的一部分。准确了解药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的规律，便于精确地计算所需药物剂量，既能保持有效的药物浓度，同时避免用药过量致毒。预先对多屏深孔Solvinert（MultiScreen Deep Well Solvinert ）和多屏Solvinert滤板进行了验证，进行血浆或血清中蛋白质的板内沉淀，以便展开总药物分析。在滤板上可以快速、细致并完整地转移滤液，这样就可以在进行总药物分析之前为样品制备提供一个自动化兼容的平台。Solvinert滤板过滤的滤液中不含蛋白质，这与质谱分析法和紫外线分析法的结果一致。使用多屏深孔和多屏Solvinert滤板可产生有复验性的结果，它是一个稳定且可靠的平台。血清中的蛋白质被这些滤板过滤并沉淀之后，得到的样本中基本上不含蛋白质，回收率很高，便于萃取。药物动力学特性可以让新药开发商更了解药物的有效性和安全性，而这在新药的注册审批中是必要的。为了更好地了解候选药物的代谢动力，金斯瑞（ GenScript）建议用动物来做药物分布及其代谢的研究，分析在不同时间段、不同组织或血清中，药物及其代谢物的情况。金斯瑞进行精确的药物和药物代谢动力学研究，涉及两个主要方面：药物分布及其代谢动力研究和抗体药物的代谢动力研究。群体药代动力学研究的是个体之间药物浓度变异来源及其相关性，这些个体是指按临床上相关剂量接受候选药物的目标患者人群。患者的某些人口统计学特征、病理生理特征以及治疗方面的特征，比如体重、排泄和代谢功能、以及接受其他治疗，都能够有规律地改变药物剂量-浓度关系。例如，主要由肾脏排除的药物，在接受同样剂量的情况下，在肾功能衰竭患者体内的稳态浓度，通常高于肾功能正常的患者体内的稳态浓度。群体药代动力学的研究目的就是找出那些使剂量-浓度关系发生变化的、可测定的病理生理因素，确定剂量-浓度关系变化的程度，当这些变化与临床上有意义的治疗指数改变相关的情况下，能够恰当地调整剂量。在药品开发中使用群体PK方法，使获得完整的药代动力学资料有了可能，不但能从来自研究受试者的相对稀疏的数据中获取资料，而且还能从相对密集的数据或从稀疏数据和密集数据的组合中获取资料。群体PK方法能够分析来自各种不均衡设计的数据，也能分析因为不能按常用的药代动力学分析方式分析而通常被排除的研究数据，比如从儿科患者和老年患者获取的浓度数据，或在评价剂量或浓度与疗效或安全性之间的关系时所获取的数据。传统药代动力学研究的受试者通常是健康的志愿者或特别挑选的患者，一组成员的平均情况（即平均血浆浓度-时间曲线）一直是关注的主要焦点。许多研究将个体之间药代动力学的变异作为一个需要降到最低的因素进行观察，通常是通过复杂的研究设计和对照方案，或通过有严格限制的入选标准/排除标准，将其降到最低。事实上，这些资料对在临床应用期间可能会出现的变异至关重要，但是却被这些限制所掩盖。而且，传统药代动力学研究只关注单个变量（例如肾功能）的作法，还使其难以研究变量之间的交互作用。