反复用过滤装置

p　　为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，结合近年来在药品生产企业GMP认证检查和跟踪检查中发现除菌过滤的缺陷情况，食品药品审核查验中心组织专家起草了《除菌过滤技术及应用指南》(征求意见稿)，现向社会公开征求意见，请于2017年5月31日前将意见和建议反馈至食品药品审核查验中心。/pp 其中，关于在无菌药品生产过程中应如何使用“除菌过滤器或系统”，仪器信息网编辑将内容整理如下：/pp　　strongspan style="color: rgb(112, 48, 160) "6. 除菌过滤器、系统的使用/span/strong/pp　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "6.1 使用/span/strong/pp　　过滤器安放位置应便于其安装、拆卸、检测等操作。过滤器与支撑过滤器的设备、地面、墙面等连接应牢固可靠。过滤器各部件间应接合紧密，密封良好，能够耐受生产操作压力，且无泄漏、变形。滤芯、滤膜安装前应确认其规格、型号、外观符合要求。组装过程中，应尽量避免污染。应按照滤器的使用说明进行安装。如果现场有多种规格滤器时，应有第二人对滤器信息进行复核确认，复核应有记录。/pp　　为了减少滤器产生的颗粒及其他异物影响产品，可对安装好的除菌过滤系统进行必要的预冲洗。应结合供应商提供的方法进行冲洗。冲洗方法应经过验证。在正常操作时，冲洗量应不低于验证的最低冲洗量。冲洗后应采用适当方法排除冲洗液。/pp　　除菌过滤系统需进行密闭性确认。过滤器上游系统密闭性可通过压力保持和在线完整性测试等方式确认。过滤器下游密闭性可通过压力保持进行确认，相关参数应经过验证。/pp　　为保证除菌过滤的有效性，应对影响除菌过滤效果的关键参数进行监控和记录。监控项目应包括除菌过滤温度、时间、压力、上下游压差等 系统的灭菌参数、无菌接收容器的灭菌参数 以及过滤器完整性测试结果等。/pp　　除了过程参数，还应对滤器的关键信息进行记录(如：货号、批号和序列号，或其他唯一识别号)，以利追溯。/pp　　应制定企业的培训计划，除菌过滤器的相关培训应纳入年度培训计划中。培训内容包括理论知识及操作技能。理论知识培训包括滤器生产商提供的使用说明、工作原理、相关参数及滤芯、过滤系统相关验证要求 操作技能培训包括相关滤芯使用的标准操作规程，如完整性测试培训、清洗灭菌、干燥、保存等操作培训、产品除菌过滤参数培训、系统密闭性测试培训等。应对人员进行理论和实际操作考核，考核合格后上岗。当系统或参数发生变更，相关的标准操作规程内容修订后，应对人员进行再培训。/pp　　除菌过滤工艺过程发生偏差时，应进行深入的调查，以找到根本原因并采取纠偏措施。对发生偏差的产品应进行风险评估。/pp　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "6.2 灭菌/span/strong/pp　　使用前，除菌过滤过滤器必须经过灭菌处理(如在线或离线蒸汽灭菌，辐射灭菌等)。在线蒸汽灭菌的设计及操作过程应重点考虑滤芯可耐受的最高压力及温度。灭菌开始前应从滤器及管道设备中排出系统内的非冷凝气体和冷凝水。灭菌过程中，过滤系统内部最冷点应达到设定的灭菌温度。在整个灭菌过程中, 滤芯上下游压差不能超过滤芯可承受的最大压差及温度。灭菌完成后，可引入除菌的空气或其他适合气体来对系统进行降温。降温时应维持一定的正向压力以保持系统的无菌状态。/pp　　使用灭菌釜进行灭菌时, 通常应采用脉动真空灭菌方法。灭菌过程应保证滤器能被蒸汽穿透，从而对过滤器进行彻底灭菌。不论采用滤芯加不锈钢套筒还是囊式滤器的形式，滤器的进口端和出口端都应能透过蒸汽。应参考滤器生产商提供的灭菌参数进行灭菌。温度过高可能导致过滤器上的高分子聚合物材质性质不稳定，并可能影响滤器的物理完整性或增高可提取物水平。/pp　　除菌过滤中可能会用到滤器、一次性袋子、软管等装置，这些物品可采用辐射灭菌的方式进行灭菌。已被辐射灭菌过的过滤器、袋子及软管等，由于累积剂量效应的缘故，通常不应被多次灭菌。如果再加以蒸汽灭菌，则可能增加可提取物水平，并有可能破坏过滤器完整性。/pp　　罐体呼吸器采用在线蒸汽进行灭菌时，可采用反向进蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐体，然后从呼吸器滤芯下游穿过滤芯，从上游排出。但应监控滤芯灭菌时的反向压差。此压差应保持在滤芯可耐受压差范围之内。反向灭菌时建议使用带有翅片的滤芯，不建议采用直插式滤芯。/pp　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "6.3 完整性测试/span/strong/pp　　除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行测试并记录。除菌过滤器使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。当进行灭菌后-使用前完整性测试时，需要采取措施保证过滤器下游的无菌性。常用的完整性测试方法有起泡点试验、扩散流/前进流试验或压力保持试验。/pp　　进入A级和B级洁净区的消毒剂，应经除菌过滤或采用其他适当方法除菌。如果使用过滤方法除菌，应评估消毒剂与所选择滤器材质之间的化学兼容性。滤器使用后需进行完整性测试。/pp　　用于直接接触无菌药液或无菌设备表面的气体的过滤器，必须在每批(阶段性生产)生产结束后对其进行完整性测试。对于其他的应用，可以根据风险评估的结果，制定完整性测试的频率。气体过滤器的完整性测试，可以使用低表面张力的液体润湿，进行泡点或者扩散流/前进流的测试 也可以使用水侵入法测试。水侵入法可作为优先选择。/pp　　对于冗余过滤，使用后应先对主过滤器进行完整性测试，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试 如果主过滤器完整性测试失败，则需要对冗余过滤器进行完整性测试。冗余过滤器完整性测试结果可作为产品放行的依据。除菌过滤器使用前，应通过风险评估的方式确定测试哪一级过滤器或者两级过滤器都要进行检测，并确定在过滤器灭菌前还是灭菌后进行。灭菌后的检测，应考虑确保两级过滤器之间的无菌性。/pp　　可根据工艺需要和实际条件，决定采用在线完整性测试或者离线完整性测试。但应注意，完整性测试是检测整个过滤系统的完整性，而非仅针对过滤器本身。在线测试能更好的保证上下游连接的完整性。当无法满足在线测试条件时，可选择进行离线完整性测试。此时应将过滤器保持在套筒中整体拆卸，并直接进行测试，不应将滤芯从不锈钢套筒拆卸单独测试。/pp　　考虑到完整性测试结果的客观性以及数据可靠性，应尽可能在关键使用点使用自动化完整性测试仪。自动化完整性测试仪应在使用前，进行安装确认、运行确认和性能确认。应建立该设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，以及定期的预防性维护计划(其中应当包含设备的定期校验要求)。/pp　　对于标准介质(水或者某些醇类)润湿的除菌过滤器完整性测试，其参数的设定应以过滤器生产厂家提供的参数为标准，且该参数必须经过过滤器生产厂家验证，证明其与细菌截留结果相关联。通常该参数可在过滤器的质量证书上获得。/pp　　如果实际工艺中，需要用非标准介质(通常为实际产品)润湿，进行除菌过滤器完整性测试，则完整性测试限值，如产品起泡点或者产品扩散流标准，必须通过实际产品作为润湿介质进行的验证获得。/pp　　应建立完整性测试的标准操作程序，包括测试方法、测试参数的设定、润湿液体的性质和温度、润湿的操作流程(压力、时间和流速)、测试的气体、数据的记录要求等内容。/pp　　对完整性测试结果的判定，不应该直接看“通过/不通过”，应该对测试结果的具体数值或者自动完整性测试仪报告中的过程数据进行完整记录并审核。/pp　　如果完整性测试失败，需记录并进行调查。可考虑的影响因素有：润湿不充分、产品残留、过滤器安装不正确、系统泄漏、不正确的过滤器、自动化程序设置错误和测试设备问题等。再测试时，应根据分析结果采取以下措施，如加强润湿条件、加强清洗条件、用低表面张力液体如醇类进行润湿，重新正确安装过滤器，检测系统密闭性、核对过滤器的型号是否正确、检查自动化程序设置和检查设备等。再测试的过程和结果都应当有完备的文件记录。/pp　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "6.4重复使用/span/strong/pp　　液体除菌过滤器在设计和制造时，一般只考虑了在单一批次中的使用情况，或者在连续生产周期内使用的情形。同一规格和型号的除菌过滤器使用时限一般不得超过一个工作日。但是在实际工作中，有时过滤器被使用在多批次、同一产品的生产工艺中。一般认为“液体除菌级过滤器的重复使用”可以定义为：用于同一液体产品的多批次过滤。以下情况都属于液体过滤器重复使用情况：/pp　　(1) 批次间进行冲洗/pp　　(2) 批次间冲洗和灭菌/pp　　(3) 批次间冲洗、清洗和灭菌/pp　　在充分了解产品和工艺风险的基础上，采用风险评估的方式，对能否反复使用过滤器进行评价。风险因素包括 重复使用带来的过滤器过早堵塞、过滤器完整性缺陷、可提取物的增加、细菌的穿透、过滤器组件老化引起的性能改变、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、产品存在的残留(或组分经灭菌后的衍生物)对下一批次产品质量风险的影响等。/pp　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "6.5 气体过滤器特殊考虑因素/span/strong/pp　　由于滤膜的疏水性，气体过滤器可使气体自由通过。但由于系统或环境温度变化而产生的冷凝水则可能会导致气体过滤不畅，严重时会导致系统或滤器损坏。如有必要，应在过滤管线上的合理位置安装冷凝水排放装置。对于罐体呼吸用过滤器，应根据实际风险决定是否安装加热套，以保证气体顺利通过滤芯。/pp　　strongspan style="color: rgb(0, 112, 192) "6.6 一次性过滤系统/span/strong/pp　　因为一次性过滤系统预灭菌的特殊性，在拆包装时需要确认：外包装是否完好 产品仍在有效期内 包装上具有预灭菌标签且能判断是否已经过预灭菌处理 以及组件正确性 是否破损、明显的异源物质等。/pp　　安装时需注意不能破坏系统下游的无菌性，鼓励采用无菌连接器以降低风险。/pp　　在决定一次性过滤系统使用前是否进行完整性测试时，应基于以下因素进行风险评估(但不局限于以下因素)：/pp　　? 评估过滤器完整性失败的影响，包括将非无菌产品引入无菌区域的可能性/pp　　? 评估额外增加的组件和操作引入污染的风险/pp　　? 检测到潜在破损的可能性/pp　　? 进行使用前-灭菌后完整性测试时，破坏过滤器下游无菌的可能性/pp　　? 评估工艺介质阻塞过滤器的可能性(颗粒物或微生物负荷)/pp　　? 润湿液体是否会稀释产品或影响产品质量属性/pp　　? 额外增加的时间对于时间敏感型工艺的影响/pp style="line-height: 16px "img src="/admincms/ueditor1/dialogs/attachment/fileTypeImages/icon_doc.gif"/a href="http://img1.17img.cn/17img/files/201612/ueattachment/e2c4c851-b2b9-4bb1-8fda-68400f3f36ef.docx"《除菌过滤技术及应用指南》（征求意见稿）.docx/a/ppbr//ppbr//p

来自中科大、合肥工业大学和日本RIKEN高级光子学中心的研究人员制造了一种磁驱动旋转微过滤器，可用于过滤微流体设备内的颗粒。他们通过创造一种磁性材料制成了微小的转动过滤器，这种材料可以与一种称为双光子聚合的非常精确的3D打印技术一起使用。作为利用便携性、安全性和效率优势的微型实验室平台，片上实验室系统已广泛应用于各个领域。近年来，得益于飞秒激光微纳制造技术的不断进步，用于三维（3D）高精度加工、微光学、微流体等多种功能微元件和微机械可以通过简单的程序集成到微芯片中，实现分子检测、细胞操作、催化反应等应用。常见的功能性微芯片之一是微分选装置，对分离颗粒和富集特殊细胞具有重要意义，并已成功应用于单细胞分析、药物筛选、血细胞分离等。目前的微流控分选方法可分为主动分选和被动分选。前者需要使用外部设备或外力，操作复杂，需要昂贵的设备。同时，后者在集成无源微器件的微流控芯片中实现了无外力的细胞或颗粒分选。微米级微孔过滤器是一种传统的被动分选装置，可以根据孔径大小对颗粒或细胞进行分选。由于过滤器中的孔的数量和形状不能在分选过程中动态改变，因此无法灵活地按需分选不同的颗粒或细胞，从而限制了微芯片的使用。因此，开发一种可以自由切换过滤、通过、选择性过滤等过滤模式的多功能过滤器，可以使应用多样化。在该研究中，来自中科大、合肥工业大学和日本RIKEN高级光子学中心的研究人员使用飞秒激光双光子聚合在微流控芯片中制造了磁性旋转微过滤器。研究人员首先合成了磁性纳米颗粒，将其混合在光刻胶中以制备磁性光刻胶。为了聚合制备的磁性光刻胶，优化了激光功率密度、脉冲数和扫描间隔等不同工艺参数。然后在载玻片上制作旋转微过滤器，并测试其磁驱动性能。最后，将旋转微过滤器集成到微流控芯片中。在恒定磁场下证明了微流控芯片内部过滤器对“过滤”和“通过”模式的磁响应。过滤性能是用在酒精溶液中含有直径为 2.5 和 8.0 µm 的聚苯乙烯 (PS) 球体的悬浮液来测试的，显示完全过滤了 8.0 µm 的颗粒。设想这种磁驱动旋转微过滤器可以在血细胞分选、微粒纯化和循环肿瘤细胞分离方面提供广泛的应用。▲图1. 磁驱动旋转微过滤器的制造过程和磁性颗粒的表征。(a) 具有可切换模式功能的磁驱动旋转微过滤器的制造过程示意图。(b) [Math Processing Error] 纳米粒子的 XRD 图。(c) 小熊猫的 SEM 图像。EDX 映射图像说明来自印刷的小熊猫的 (d) 覆盖层、(e) 碳和 (f) 铁。比例尺：5 µm。他们使用双光子聚合创建了新的过滤器，它使用聚焦的飞秒激光束来固化或聚合一种称为光刻胶的液体光敏材料。由于双光子吸收，聚合可以以非常精确的方式完成，从而能够制造微米级的复杂结构。图2. 双光子示意图为了制造微过滤器，研究人员合成了磁性纳米粒子并将它们与光刻胶混合。制造旋转式微过滤器要求它们优化用于聚合的激光功率密度、脉冲数和扫描间隔。在载玻片上测试其磁驱动特性后，他们将微过滤器集成到微流体装置中。多种过滤模式为了过滤较大的颗粒，应用垂直于微通道的磁场。过滤过程完成后，可以通过施加平行于微通道的磁场释放大颗粒，这将使微过滤器旋转 90°。然后可以根据需要重复过滤过程。研究人员使用混合在酒精溶液中的直径为 8.0 和 2.5 微米的聚苯乙烯颗粒验证了过滤器的过滤性能。“很明显，小于孔径的颗粒很容易通过微过滤器，而较大的颗粒则被过滤掉，”中国科学技术大学的张晨初说。“在通过模式下，过滤器捕获的任何较大颗粒都会被流体冲走，从而防止过滤器堵塞并允许重复使用微过滤器。”▲图3. 磁力旋转微滤器的参数优化与设计。(a) 不同激光功率密度下最小脉冲数的聚合窗口。(b) 磁旋转微过滤器的示意图。【数学加工误差】为外径，【数学加工误差】为轴套内径。盖玻片上的磁性旋转微过滤器 (c) 和通道中的 (d) 的 SEM 图像。所有比例尺：10 µm。▲图4. 制造的微过滤器的磁驱动旋转。(a) 在平面上操纵磁旋转微过滤器的示意图。(b) 通过施加不同方向的均匀磁场，在平坦表面上的液体环境中操作磁旋转微过滤器的演示。(c) 磁性操纵通道中旋转微过滤器的示意图。(d) 和 (e) 在充满乙醇的微通道中展示磁性旋转微过滤器的旋转以切换模式。该研究得到了中国国家自然科学基金、中国国家重点研发项目、中国博士后科学基金和中央大学基础研究基金的支持，相关成果发表在光学学会杂志Optics Letters上。

由军事医学科学院卫生装备研究所牵头承担，中国疾病预防控制中心、中国合格评定认可中心、天津大学等单位参与研究的国家科技重大专项课题“高等级病原微生物实验室污染空气排放处置设备的研发与应用”日前通过结题评估，标志着我国已经拥有完全知识产权的生物实验室高效空气过滤器装置，并有望从根本上改变此类装备完全依赖进口的局面。　　高效空气过滤技术是生物安全防护特别是高等级生物安全实验室建设的关键技术设备。由于被西方发达国家垄断，我国高等级生物安全实验室建设长期受制于进口依赖和限制。为了打破这一局面，国家科技重大专项办公室于2009年启动实施了“高等级病原微生物实验室污染空气排放处置设备的研发与应用”项目。领衔承担该课题的军事医学科学院卫生装备研究所祁建城研究员率领课题组成员奋力攻关，先后攻克高效空气过滤器现场全效率检漏、扫描检漏、气体消毒等关键技术难题，成功研制了高效空气过滤器单元、高效空气过滤器扫描检漏装置及软件、气体循环消毒装置和电动生物型密闭阀。经国家建筑工程质量监督检测中心检测，高效空气过滤器单元、电动生物型密闭阀的技术性能指标，达到国际同类产品先进水平。　　评估结论认为，系列高效空气过滤装备的研制成功，满足了国家重大传染性疾病预防控制对高等级病原微生物实验室建设的具体需求，有效解决了国内已建或在建高等级生物安全实验室污染空气排放处置设备中的技术难题，为国家病原体检测技术平台、实验动物技术平台和实验室生物安全保障技术平台建设提供了有力的装备技术支撑。