推荐厂家
暂无
暂无
我想了解 药物在表面活性剂中的增容效果作了核磁图谱 想通过 表面活性剂空白图谱的化学位移值和加药后的化学位移值变化来对比药物增容在哪个 部位 这样可行不
纳米技术改善难溶性药物吸收前景光明 近日,由中国药学会和美国药学科学家协会主办、沈阳药科大学和辽宁省药学会承办的“第二届亚洲阿登制药技术研讨会暨中国药学会药剂专业委员会2010年学术年会”在沈阳召开,会议主题为“难溶药物的剂型策略”。在为期3天的研讨中,与会专家表示,改善难溶性药物的溶解度,促进药物的吸收,提高药物的生物利用度是药剂学领域亟待攻克的难题,而纳米技术这一助推器有助于加速该难题的解决,我国学者应加强相关研究。 溶解度成为制约瓶颈 药物的溶解性是影响药物生物利用度的重要因素之一,难溶性药物因在水中的溶解度小,难以被机体吸收,导致生物利用度较差。随着组合化学、基因技术、高通量筛选技术等在药物研发中的广泛应用,大量具有活性的候选药物被发现。但是,沈阳药科大学崔福德教授表示,由于存在水溶性差的缺陷,四成左右的侯选药物不能上市而限制了其在临床充分发挥疗效。据估计,全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度差而造成治疗费用与疗效比例的严重失调。而实际上,许多难溶性药物有着很强的生物活性,在治疗肿瘤、心血管疾病等领域有着良好疗效。因此,如何提高药物的溶解度和吸收率,成为药剂学研究的热点与难点,迫切需要发展新的制剂技术和剂型来解决这一问题。 崔福德介绍,当前,在药剂学研究中提高难溶性药物的溶解度和溶解速率有多种方法,如加入助溶剂、增溶剂和亲水性介质(适用于液体制剂);制成固体分散体和包含物(适用于固体制剂);制成微粒分散系统(适用于液体和固体制剂);还可以采取减少粒径的措施,比如做成药物的纳米结晶(适用于各种剂型)。 “但是这些方法都有一定的局限性。”中国药学会药剂专业委员会主任委员、北京大学药学院张强教授具体分析说,比如成盐类的方法就只适用于一些难溶性弱酸或弱碱类药物,而不适用于所有分子结构的药物;加入助溶剂和亲水性物质的方法,可供选择的溶剂等也是有限的;增溶剂主要是表面活性剂,毒性问题也限制了其使用;包合物同样存在可供选择的品种较少和毒性问题;固体分散体也有老化现象和需要使用大量赋型剂的缺陷;而费用较高和稳定性问题又限制了微粒化方法的使用。 新技术助力难题解决 解决上述问题,纳米技术的应用优势日益显现:纳米化使药物的粒度大大减小,表面积大大增加,水溶性差的药物在纳米载体中可形成较高的局部浓度;药物的黏附性增强,在吸收部位的滞留时间延长;纳米载药系统可以提高药物的透膜能力和稳定性,也有利于提高药物的生物利用度,特别是对于生物药剂学分类体系(BCS)Ⅱ类(低溶解度、高通透性)和Ⅳ类(低溶解度、低通透性)的药物,这一技术越来越受到国内外一些研究机构、制药公司的青睐。 在药剂学领域,一般将制剂中纳米粒子的尺寸界定在1~1000纳米范围,主要包括纳米载体与纳米药物两个方面。纳米载体是指溶解或分散有药物的各种纳米粒,如纳米乳、聚合物纳米粒(纳米囊或纳米球)、脂质纳米粒等;纳米药物则是指直接将原料药物加工成的纳米粒,实质上是微粉化技术、超细粉技术的发展。 张强介绍,纳米乳/微乳是一种由水、油、表面活性剂和一些复合表面活性剂自组装成的粒径小于100纳米的半透明溶液,其易于制备、相对稳定,而且可使大多数水不溶性药物的生物利用度提高显著。自1943年被报道以来,纳米乳/微乳已经得到了广泛的研究,但上市的产品却不多,1995年诺华公司上市了环孢素A的微乳产品,在临床迅速得以推广。现在上市的同类品种还有雷帕霉素自微乳化给药系统。 纳米粒(纳米球或纳米囊)一般是指由天然或合成的高分子材料制成的、粒径在纳米级的固态胶体微粒,可用于包裹亲水性药物,也可包裹疏水性药物,具有在胃肠道中稳定、药物不易被破坏,以及能够调整药物的理化性质、释放和生物学行为等优点。自1976年Birrenbach等人首先提出了纳米粒和纳米囊的概念后,目前以合成高分子材料为聚合物的纳米粒研究得最为广泛。但张强遗憾地表示:“30多年来,这个研究领域没有取得实质性的突破,无论是口服制剂还是注射制剂都没有产品上市。”而天然聚合物的纳米粒所使用的材料包括壳多糖、白蛋白、右旋糖苷、明胶等,其中以口服壳聚糖纳米粒的研究最为广泛。值得一提的是,白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液2005年上市,成为制剂领域的一个重大突破;但口服给药方面仍没有产品面市。 脂质纳米粒是以生物相容性良好的脂质材料为载体,将药物溶解、包裹于脂质核或是吸附于纳米粒表面的新型载药系统。第一代脂质纳米粒是固体脂质纳米粒(SLN),其性质稳定、制备较简便,具有一定的缓释作用,主要适合于难溶性药物的包裹;随后又发展了第二代纳米结构脂质载体(NCL),解决了第一代脂质纳米粒载药量不佳的问题,稳定性也更好。张强谈到,近年来,对脂质纳米粒的研究也相当广泛,特别是第二代脂质纳米粒自1999年开始研究以来,在外用领域如化妆品领域进展很快,开发程度好于脂质体,但至今还没有用于临床的产品。 在表面活性剂和水等附加剂存在下直接将药物粉碎加工成纳米微粒,可以提高药物的吸收或靶向性,特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药,能增加溶出度,提高生物利用度,增加稳定性。此外,它无需载体材料,只有少量的表面活性剂,安全性更高。此类技术分为纳米混悬剂和纳米结晶制备技术。其中,纳米结晶制备技术发展较快,目前已有5种产品利用这种技术生产并在美国上市,包括惠氏公司的Rapamune(西罗莫司)、默克公司的Emend(阿瑞吡坦)、雅培公司的Tricor(非诺贝特)以及Par公司的Megace ES(甲地孕酮)等。
多数抗肿瘤药物因其本身的难溶性而无法实现有效的靶向递送,进而严重影响其在临床方面的应用。紫杉醇(Paclitaxel, PTX)是目前临床上应用较为广泛的难溶性抗肿瘤药物之一,其对肺癌、卵巢癌、乳腺癌等均具有很好的治疗作用。为了解决其难溶问题,现用临床注射制剂(Taxol®)是将其溶解于聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇的混合溶媒后再行给药。然而,该制剂因缺乏靶向性,对其他正常组织产生明显的毒副作用;而且添加的聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时会释放组胺,引起严重的过敏反应。因此,开发方便安全的靶向给药系统对PTX的临床应用有重要的研究意义。 近日,中科院过程工程研究所马光辉研究员领导的团队开发出了一种新型的难溶性抗肿瘤药物的纳米靶向给药系统(如图所示)。首先,利用O/W/O复乳液法并结合程序升温法,成功地将PTX以纳米晶形式原位装载于亲水性材料羧化壳聚糖纳米球中,并结合快速膜乳化技术实现了纳米球粒径的均一性。在此基础上,研究人员利用纳米球表面的羧基,引入具有隐形效果的聚乙二醇(PEG)链和靶向肿瘤细胞的RGD肽,最终制得兼具隐形和靶向能力的纳米给药系统。 后续的体外细胞及体内荷瘤小鼠模型实验表明,该制剂能够有效延长药物在体内的循环周期,改善纳米球对肿瘤细胞的亲和能力,提高药物生物利用度。另外,与传统的注射制剂相比,该制剂还具有很低的毒副作用。 上述研究工作已发表在Molecular Pharmceutics(2012, 9, 1736-1747)上,审稿人认为这是一项有趣的工作,方法新颖。该研究工作受到973项目(2009CB930300)和国家自然科学基金(20820102036, 21161160555)的资助。http://www.cas.cn/ky/kyjz/201207/W020120720343496926834.jpg PTX靶向纳米给药系统示意图