药品原料

p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 生产药品的原料，包括原料药、辅料、溶剂、包材，是制造各种制剂的基础材料。通常，原料药和辅料必须微粉化，达到预定剂型和工艺要求，才能制成安全、有效、适用的制剂 （图1）。为此，我们就来谈谈药品原料微粉的重要性，微粉化技术的选择和微粉物性的检测问题。 span style=" text-indent: 2em " & nbsp /span /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/bc0877ec-4a94-4057-a0e4-4ef0572b4081.jpg" title=" 图片1.jpg" alt=" 图片1.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span style=" color: rgb(165, 165, 165) " strong span style=" font-size: 14px " 图1 微粉化是当前DDS制剂开发生产的重要环节 /span /strong /span /p p style=" text-align: center " strong span style=" font-size: 18px color: rgb(0, 176, 240) " 一、原料微粉化——通往高端制剂的质变之基 /span /strong /p p style=" text-indent: 2em " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 原料药微粉跟原料药是既有联系又有区别的两个概念。前者有明确的粒度属性，粒度在1-1000微米之间。而原料药是更大的颗粒，甚至到毫米级，辅料亦然。比如，干粉吸入剂中的药物微粉1-5微米，載药乳糖颗粒，大致在1-200微米之间，依品种而定。 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 随着技术进步，高端制剂对粒度分布的要求越来严格，相关原料微粉的粒度分布也随之收窄。中国药典2020版列入80多个剂型，其中化药和生物制品涉及的剂型，按照国际标准，粒度在1-100微米区间（图2）。高端制剂，诸如干粉吸入剂、混悬滴眼液等复杂制剂的原料药微粉的粒度分布则集中在1-5微米区间。 /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/89d6acaf-ce39-4c4e-a9bf-f8af89c137f3.jpg" title=" 图片2.jpg" alt=" 图片2.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span style=" font-size: 14px color: rgb(165, 165, 165) " strong 图2 & nbsp DDS制剂与粒度分布 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 制剂的终极目标是治病安全、有效、适用。但是，即使上市产品，也存在相关问题。比如，已列入药典的难溶药物，生物利用度偏低的为数不少。那么，减少药物粒度，就是提高溶出和生物利用度最便捷的改进措施。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 又如，绝大多数的固体制剂，片剂、颗粒剂、干粉吸入剂等，其中药物作为主角，占比很低，而赋型、增溶、调味、粘合等辅料却是主体，占比很高，这是为什么呢？为了精准给药，方便患者服用，保证货架期稳定。而要确保单剂量載药和生产批次的均匀一致，必须精准控制微粉粒度、组分配比，优化混粉和制剂工艺。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 还有，长效缓控释注射微球，粒度过大或分布不均，都会“堵针”引起不适，减小粒度，精准控制粒度分布就能避免堵针。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 总之，从当前制药生产流程来看，原料微粉化是不容忽视的重要环节。微粉化不仅是量变：即粒度变小；而且会引发质变：诸多物性如晶型、晶习、表面能、无定形、吸湿、静电、pH等产生变化，这些都需要充分认知和调控，才能满足特定剂型的需求，做出高品质的优良制剂。 /p p style=" text-align: center " strong span style=" font-size: 18px color: rgb(0, 176, 240) " 二、SCF PD——药品微粉化的集大成新技术 /span /strong /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 制药原料微粉化技术，大体上可分为两类：一类是把大颗粒原料粉碎成微粉，如气流粉碎、高压均质等；另一类是把大颗粒原料先溶解成为药液，再利用喷雾干燥、冷冻干燥等技术制成微粉。但是，这些技术都会不同程度地破坏晶面，增加无定形成分，容易引湿、团聚甚至转晶、变质。为了解决这些问题，许多新技术应运而生，如药物超临界流体粒子设计（Supercritical Fluid Particle Design, SCF PD）、膜乳化、微流控乳化等。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 药企都会依照目标产品的需求选择微粉化技术。例如，生产普通固体制剂，对微粉要求不高，气流粉碎、高压均质、喷雾干燥、冷冻干燥还是适用的。如果生产高端制剂，现有技术难以胜任，就需要选择新技术。目标产品对粒度及物性的要求，各种技术对微粉物性的调控能力，是这种选择的基本考量。以生产吸入干粉为例：它除了要求粒度1-5微米，同时还要求调控诸多物性（表1）。比较而言，气流粉碎、喷雾干燥、冷冻干燥技术都很勉强。只有SCF PD技术能够实现全部要求，而且仅仅通过一步操作，就能调控各种物性达标。 /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/9cd285d7-0225-4110-9d95-eb2d01fe5774.jpg" title=" 图片3.jpg" alt=" 图片3.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span style=" font-size: 14px color: rgb(165, 165, 165) " strong 表1& nbsp 四种微粉化技术对吸入干粉物性调控能力的比较 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 药物的超临界流体粒子设计（SCF PD），是生产纳米、微米药物的新兴技术。在超临界条件下，药液以高速湍流喷射到二氧化碳中，瞬间形成粒度、晶型、晶习、表面能、表面电荷等物性同步可控的微晶；而且，药液和辅料溶液能够一步喷成有独特功能结构的复合微粒，如共晶、成盐、包衣、多孔、均匀分散等，用于增溶、速释、缓释、控释、掩味、吸入等制剂，成为仿制创新各种制剂的技术平台。SCF PD生产的微粉或制剂收率高、活性强，溶剂残留少，批次一致性好，室温存放稳定，生产过程无“三废”排放，绿色环保、高效节能。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 图3是我们研制的第四代3S-SCF PD制药设备的工艺流程和现场照片。它采用改进的抗溶剂（improved SAS, iSAS）工艺，大流量、多喷嘴、多模式，适用于绝大多数药物包括生物制品的高端原料药微粉和高端制剂的生产。 /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/c1672e3a-e1be-4ef2-b367-7fcc57602873.jpg" title=" 图片4.jpg" alt=" 图片4.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span style=" font-size: 14px color: rgb(165, 165, 165) " strong 图3& nbsp & nbsp 第四代3S-SCF PD制药设备的流程和照片 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 以仿制干粉吸入剂（Dry Powder Inhaler, DPI）为例，看看SCF PD技术的潜力。天津一家药企与我们合作，采用SCF PD技术，很快制成布地奈德的仿生吸入微粉，经无载体吸入NGI测试，证实肺部沉积胜似普米克。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 普米克是阿斯利康的布地奈德干粉吸入剂，1-5微米的纯药微粉制成300微米大小的“软微球”，利用都宝吸入器给药，每吸剂量0.1毫克，仿制难度很大。而采用SCF PD新技术，绕过“软微球”的壁垒，制成低表面能的仿生微粉，实现了吸入干粉物性综合调控目标：粒度1-5微米、晶型不变、晶习仿红细胞、堆密度0.1g/cm3、表面能分布低平、气动特性良好、表面电荷多、溶剂残留少、室温存放稳定。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 三种采用SCF PD技术制成的布地奈德吸入微粉：BUD1（微晶）、BUD2（微球）、BUD3（仿生微粉，芯薄边凸， 颇似红细胞）跟气流粉碎微粉（Milled）的扫描电镜图像如图4所示，表2是其主要物性数据，图5是布地奈德仿生吸入微粉BUD3与气流粉碎微粉Milled的表面能分布的比较，图6是其与普米克的无载体吸入NGI数据比对。 /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/401771e4-3e36-4a0e-9928-a620a16d8c41.jpg" title=" 图片5.jpg" alt=" 图片5.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span style=" font-size: 14px color: rgb(165, 165, 165) " strong 图4& nbsp 布地奈德四种吸入干粉的扫描电镜图像 /strong /span /p p style=" text-align:center" img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/cef4dabf-b89a-4dff-b113-bc2090b11696.jpg" title=" 图片6.jpg" alt=" 图片6.jpg" / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span style=" font-size: 14px color: rgb(165, 165, 165) " strong 表2 采用SCF PD技术同步调控布地奈德吸入干粉的物性数据& nbsp /strong /span img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/5fda7136-d969-45fc-9946-86f5d531e9bc.jpg" title=" 图片7.jpg" alt=" 图片7.jpg" style=" text-indent: 0em max-width: 100% max-height: 100% " / span style=" text-indent: 0em " /span /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span style=" font-size: 14px color: rgb(165, 165, 165) " strong 图5& nbsp 布地奈德仿生干粉BUD3与气流粉碎干粉的表面能分布比较 /strong /span /p p style=" text-indent: 0em text-align: center " strong img style=" max-width:100% max-height:100% " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/ce06fbf2-3f25-402c-8957-23d0179a7741.jpg" title=" 图片8.jpg" alt=" 图片8.jpg" / /strong /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span style=" font-size: 14px color: rgb(165, 165, 165) " strong 图6& nbsp 布地奈德四种微粉与普米克的无载体吸入NGI数据比对 /strong /span /p p style=" text-indent: 0em text-align: center " strong span style=" font-size: 18px color: rgb(0, 176, 240) " 三、原料微粉的物性检测——DPI微粉检测方法及仪器大全 /span /strong /p p style=" text-indent: 0em " strong span style=" font-size: 18px color: rgb(0, 176, 240) " /span /strong /p p style=" text-indent: 2em " span style=" text-align: justify text-indent: 32px " 高端制剂需要高质量的原料微粉，生产高质量的原料微粉需要完整的检测分析。在制剂生产的各个单元操作中，即使是高质量的原料微粉，其物性仍可能发生变化。 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " span style=" text-align: justify text-indent: 2em " 比如，干粉吸入剂的生产要经过制粉、混合、装填及体外测试，各种设备、工况及环境温度、 /span span style=" text-align: justify text-indent: 32px " 湿度都会影响剂量及批次的一致性。而微粉之小，根本无法凭直觉和经验知晓其变化，必须全程检测分析（Process Analysis Technology, PAT），取得精准的数据，才能及时发现并解决问题。 /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " “工欲善其事，必先利其器”，制药工程的器，一类是认知微粉物性的分析仪器，一类是制造高性能微粉和制剂的生产机器。利用前者获得可靠数据，才能有的放矢，优化工艺，精准调控生产机器，做出高端好药。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 药物原料微粉的物性，除了中国药典规定的粒度、晶型、晶习、纯度、杂质、溶残等重点，其他如表面自由能、表面电荷、密度、比表面积、流动性等，一直未列入我国药典，但它们的影响在微粉中始终存在，不可忽视。药典2020版新增了检测方法12项，包括比表面积、固定密度、堆密度等，制剂指导原则新增41项，弥补了一些缺欠，达到新的认知水平。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " & nbsp 当前仍有些药企对原料、原料微粉和制剂的物性检测，仅仅对标药品申报，缺乏更深入的表征分析，常常是知其然，不知其所以然。在检测仪器配置上，常常是HPLC、UV、溶出仪当家。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " & nbsp 完整的物性表征需要更多的仪器：测粒度，需用激光粒度仪；测晶型，需用XRD；观测微粉形态，需用显微镜或SEM；测熔点，需用热分析仪，DSC或TGA；测吸湿性，需用DVS；等等。各种剂型的原料微粉和成品的检测，除了通用的方法和仪器，还有其专属的方法和仪器，新版药典在制剂指导原则和检测方法的诸多增项都有明确的规定。以DPI微粉为例，常用的检测方法和相关仪器如表3所列，其中棕体为基础选项，黑体为高级选项。 span style=" text-align: center text-indent: 0em " & nbsp /span /p p style=" text-align:center" img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/74f8aed3-6751-45c6-adce-2f99160b3fc0.jpg" title=" 图片9.jpg" alt=" 图片9.jpg" style=" text-align: center text-indent: 0em max-width: 100% max-height: 100% " / /p p style=" text-align: center text-indent: 0em " span style=" font-size: 14px color: rgb(165, 165, 165) " strong 表3& nbsp 检测吸入干粉物性的主要方法和仪器列表 /strong /span /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " 好药始于好料，高端制剂始于高端原料微粉。真正认识到质量源于设计（QbD），制药需全程检测分析（PAT），借助于现代光学的、谱学的、热学的等多种分析仪器，获得可靠数据，形成真知灼见，往往事半功倍。当前，随着国家推进药品一致性评价，不少药企采购了进口分析仪器，要真正熟练地掌握其先进的检测方法和系统的分析评估，还需要仪器的使用方和仪器的供应方密切合作。 /p p style=" text-align: justify text-indent: 2em " strong 参考文献： /strong /p p style=" text-align: left text-indent: 2em " span style=" text-indent: 2em " 1.& nbsp Yongda Sun,SCF PD for poorly water-soluble drugs (Review),Current Pharmaceutical Design, 20 (2014) 349-68 /span /p p style=" text-align: left text-indent: 2em " 2.& nbsp Yongda Sun,SCF PD of DPI formulations (Review),Current Pharmaceutical Design, 21 (2015) 2516-42 /p p style=" text-align: left text-indent: 2em " 3.& nbsp Yongda Sun, Carrier free inhaled dry powder of budesonide tailored by SCF PD,Powder Tech,304 (2016) 248-60 /p p style=" text-align: left text-indent: 2em " 4.& nbsp 孙永达，药物无载体吸入干粉的超临界流体粒子设计，中国颗粒学会第九届学术年会暨海峡两岸颗粒技术研讨会论文集，(2016)& nbsp 926-933 /p p style=" text-align: left text-indent: 2em " 5.& nbsp 孙永达，制剂微球的超临界流体粒子设计，https://www.3spt.us/cn/制剂微球的超临界流体粒子设计专题报告会/，（2019） /p p style=" text-indent: 2em " span style=" color: rgb(0, 176, 240) " strong 作者简介： /strong /span /p p style=" text-indent: 2em text-align: justify " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 150px height: 189px float: left " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202008/uepic/8b29cb07-a2ea-4938-9ec1-9860d5aea10e.jpg" title=" 2c4fcf01-bd5e-40c0-ba19-dc4988d4eee9.jpg" alt=" 2c4fcf01-bd5e-40c0-ba19-dc4988d4eee9.jpg" width=" 150" height=" 189" border=" 0" vspace=" 0" / 孙永达，博士，物理制剂学教授，中国颗粒学会生物颗粒专业委员会委员。深圳市思瑞爱斯制药工程有限公司创始人、董事长、首席科学家, 美国3S PharmaTech公司首席执行官、首席科学家。 天津大学学士、硕士和博士，英国Bradford大学药学院博士后。1998年以来专攻超临界流体粒子设计（SCF PD）制药技术，开发出新设备、新工艺和新制剂，已为多家药企（包括上市公司）采用，促进SCF PD技术产业化。 曾任天津大学物理教研室主任，中英合作项目中方负责人；英国Bradford Particle Design、Nektar UK公司项目主管 国家纳米技术与工程研究院特聘教授、纳米粒子药物实验室主任 英国Crystec公司创始人、技术总监 天津大学绿色合成与转化教育部重点实验室特聘兼职教授，天津药业研究院有限公司高级技术顾问。 /p

各有关单位及专家：由广西神冠胶原生物集团有限公司提出，中国保健协会食物营养与安全专业委员会、中国海洋大学等单位参与起草的《口服胶原蛋白生物利用度的评价方法》团体标准；由世卫国华（北京）医疗科技研究院有限公司提出，上海麦角硫因生物科技集团有限公司、默沃智造（上海）生物技术有限公司等单位参与起草的《化妆品用原料 麦角硫因》团体标准，在汇总了标准起草工作组成员单位及有关企业和专家意见的前提下，现已完成征求意见稿，为保证该团标的科学性、实用性及可操作性，现公开征求意见。请各有关单位及专家认真审阅标准文本，对标准的征求意见稿（详见附件1、附件3）提出宝贵意见和建议，并将征求意见反馈表（详见附件5）于2023年04月11日前以信函或邮件的形式反馈至联系人，逾期未反馈意见的单位及个人视为无意见。 联系人：冯斯雯联系方式：010-62484982邮箱：FDSA@fdsa.org.cn 附件1：《口服胶原蛋白生物利用度的评价方法》征求意见稿附件2：《口服胶原蛋白生物利用度的评价方法》征求意见稿 编制说明附件3：《化妆品用原料 麦角硫因》征求意见稿附件4：《化妆品用原料 麦角硫因》征求意见稿 编制说明附件5：团体标准征求意见反馈表 中国食品药品企业质量安全促进会2023年3月7日关于《口服胶原蛋白生物利用度的评价方法》、《化妆品用原料 麦角硫因》两项团体标准征求意见的函.pdf附件1：《口服胶原蛋白生物利用度的评价方法》征求意见稿.docx附件2：《口服胶原蛋白生物利用度的评价方法》征求意见稿 编制说明.docx附件3：《化妆品用原料 麦角硫因》征求意见稿.doc附件4：《化妆品用原料 麦角硫因》编制说明.docx附件5：团体标准征求意见反馈表.docx

为进一步加强保健食品原料监督管理，确保保健食品质量和食用安全，根据《食品安全法》及其实施条例，日前，国家食品药品监督管理局就有关事宜印发通知。 　　通知要求，保健食品生产企业应当严把进货关，加强原料采购管理，对采购的原料质量负责，要严格按照《保健食品良好生产规范》要求，切实承担产品质量第一责任人的责任，严禁采购和使用来源不明、假冒伪劣的原料。 　　各省级食品药品监督管理部门应当采取切实措施，落实省以下各级食品药品监督管理部门监管责任，加强保健食品生产企业采购和使用原料的监管 应当充分认识加强保健食品原料采购和使用管理的重要性，以对广大人民群众身体健康和食用安全高度负责的态度，切实加强保健食品原料采购和使用环节的监管，确保保健食品质量安全。 附件： 关于加强保健食品原料监督管理有关事宜的通知 　　国食药监许[2011]123号 　　2011年03月15日 发布 　　各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)，有关单位： 　　为进一步加强保健食品原料监督管理，确保保健食品质量和食用安全，根据《中华人民共和国食品安全法》及其实施条例，现就有关事宜通知如下： 　　一、保健食品生产企业应当严把进货关，加强原料采购管理，对采购的原料质量负责。要严格按照《保健食品良好生产规范》的要求，切实承担产品质量第一责任人的责任，严禁采购和使用来源不明、假冒伪劣的原料。 　　(一)应当与原料供应商签订采购合同，明确质量责任。采购合同中应当包括原料质量控制要求和质量指标、检验方法等质量责任方面的内容。 　　(二)应当对原料供应商进行审查，包括对原料供应商资质审核、重点原料供应商生产情况的定期现场核查等内容，并建立审查档案，做好审查记录。 　　(三)应当建立健全检验制度，加强检验能力建设，强化原料进厂检验，并将检验报告留档备查。 　　(四)应当建立健全原料采购档案，严格执行索证索票制度，确保使用原料来源可追溯。 　　(五)委托生产的，委托方和被委托方要签订合同，委托方为产品质量安全第一责任人，被委托方要按照《保健食品良好生产规范》的要求对生产使用的原料严格把关，并承担相应责任。原料需要委托提取的，其原料提取工艺、质量控制指标等应当与产品注册批准的内容一致。 　　二、各省级食品药品监督管理部门应当采取切实措施，落实省以下各级食品药品监督管理部门监管责任，加强保健食品生产企业采购和使用原料的监管。 　　(一)重点加强对采购和使用蜂胶、阿胶等价格昂贵、产量有限、动植物提取物、标示进口原料、缺乏特征性控制指标原料的保健食品生产企业的监督检查。 　　(二)重点加强对辖区内保健食品生产企业采购原料审查和建档情况、原料采购、检验和使用等方面的监督检查。对于不符合要求的，责令限期整改。 　　(三)结合辖区保健食品生产企业实际，提出重点监管的保健食品原料名单，实施重点监管，增加日常检查频次，保证保健食品质量安全。 　　三、各级食品药品监督管理部门对监督检查中发现的违法违规行为，尤其是使用假冒伪劣原料生产保健食品的违法行为，一律依法严肃处理 对存在安全隐患的产品，一律暂停生产经营，向社会公布有关信息，通知销售者停止销售，告知消费者停止使用，并采取责令下架等行政措施。 　　保健食品原料直接关系到保健食品产品的质量，关系到保健食品产业的健康发展，关系到人民群众的切身利益，各级食品药品监督管理部门应当充分认识加强保健食品原料采购和使用管理的重要性，以对广大人民群众身体健康和食用安全高度负责的态度，切实加强保健食品原料采购和使用环节的监管，确保保健食品质量安全。 　　国家食品药品监督管理局 　　二○一一年三月十五日