药物产品

生物技术药物产业在我国一直作为获取未来科技经济竞争优势的重要领域受到国家的高度重视。国务院、发改委先后批准发布了《促进生物产业加快发展的若干政策》、《“十三五”生物产业发展规划》和《“十四五”规划和2035远景目标纲要》等多项政策，明确了生物产业作为战略性高新科技产业的显著地位，为生物技术药物产业的发展打下深厚基础。目前，我国正处于生物技术药物大规模产业化阶段的快速发展期，生物技术药物产业蕴含着巨大的经济效益，将逐步成为国民经济的主导产业，具有广阔的发展前景。 　　一切产业核心技术的先进性是以关键参数的指标来表征的，而关键参数必须经过计量测试才能准确评价和有效控制。产业发展的核心技术能否得到突破，关键是对应的核心计量测试技术能否得到突破。对生物技术药物产业而言，准确、可比的计量测量技术是生物技术药物产业健康发展的基础，更是生物技术药物产业健康发展、质量与效益提升的重要基础和根本保障。 　　生物计量科技是生物技术药物产业高质量发展的根本保障 　　作为当前世界公认的四大国家质量技术基础之一，计量与社会发展息息相关，是科研、生产和人民生活的基础保障。单从产业角度而言，计量覆盖产品创新、生产、质量检验、流通等各个环节，通过推动关键参数有效评价和控制，对产业全溯源链、全寿命周期、全产业链的发展均产生主要推动作用。因此，计量是产业竞争力不断提升，效率不断优化，并最终得以健康发展的重要保障。 　　对于生物技术药物产业来说，其产品特性决定了必须依靠有效的计量测试工作才能实现持续发展。一方面，生物技术药物的结构特性容易受到各种理化因素的影响，且分离提纯工艺复杂，生产过程中每一环节或制备条件的改变均可能影响生物技术药物非临床安全性评价的合理性，因此其质量控制体系是针对生产全过程，采用化学、物理和生物学等手段而进行的全程、实时的质量控制。另一方面，生物技术药物的研发和生产过程涉及大量精细、微量的技术操作及仪器使用，每一步测量与控制的偏差，都可能造成最终结果的失败和重大的经济损失，甚至给人员和生态安全带来危害。所以，准确、可比的测量技术是生物技术药物产业健康发展的基础。 　　我国的未来发展战略也决定了必须重点发展生物技术药物产业计量工作。对我国而言，生物科研成果、产品质量要想得到国际承认、参与国际竞争，就必须在国际统一的生物计量标准之上开展生物技术药物科研活动。因此，为了支撑我国生物技术药物产业蓬勃发展，生物技术药物的计量工作目前已成为国家计量事业发展的重点任务。《国家自主创新能力建设规划》中提出，“构建以国家级机构为龙头、区域性机构为基础、企业及社会检测资源为补充的检验检测体系”，同时指出“要构建产业发展急需的计量测试平台，形成满足需求的有效测量和溯源能力，健全高端分析仪器量值溯源体系，构建满足国内需求并与国际接轨的国家计量基标准和量值传递体系”，可见，在参考产业特征的基础上，国家新时期的战略规划也要求生物技术药物产业计量工作的快速发展。 　　国家对生物技术药物产业计量的发展高度重视。近年来，国家接连发布相关政策，从制定发展规划、构建服务体系和成立国家产业计量测试中心等多个方面不断加强对生物技术药物产业计量工作的重视。在发展规划方面，2013年3月，国务院发布《计量发展规划(2013—2020年)》，要求在生物医药领域达到“量传溯源体系更加完备，测试技术能力显著提高，国家计量科技基础服务平台(基地)、产业计量测试服务体系、区域发展计量支撑体系等初步建立，计量服务与保障能力普遍提升”的发展目标，为生物技术药物产业计量测试的长期发展建设奠定了基础；2021年，国务院新发布《计量发展规划(2021—2035年)》，在之前规划的基础上特别提出生物技术药物计量的发展规划，从国家层面更加细致地规划了产业未来的发展方向。在服务体系构建方面，2018年，市场监管总局发布《关于进一步加强社会公用计量标准建设与管理的指导意见》，鼓励各地政府将生物技术药物相关计量标准建设工作纳入当地政府考核，从标准建设角度完善了计量服务体系；除此之外，国家还发布了《注册计量师职业资格制度规定》和《关于构建区域发展计量支撑体系的指导意见》等多项政策，分别从专业人员队伍建设和区域协同发展等方面推动计量服务体系的进一步完善。 　　生物制药产业发展中的计量测试技术瓶颈 　　目前，我国在生物制药领域的计量和技术标准化上仍然存在许多问题。 　　全产业链测量技术标准有待进一步提高。制药全产业链的测量技术标准被视为保护药品安全有效的“防护墙”。制药工艺过程中测量技术标准的完善与否是工艺水平、分析技术、人员素质等综合实力的体现，测量技术标准的发展水平也是国家药品行业发展水平的重要表现。然而目前我国制药全产业链的测量技术标准却遭受诸多问题的困扰，普遍存在测量方法落后、专属性不强、不能准确测定有效成分、不能真实反映杂质含量等问题，标准老化问题较为突出。 　　研发与生产衔接不利。生物医药产品从基础研究、实验室研制到中试和规模化生产，再到产品投放上市，要经历漫长的产业化周期，是一个涉及多环节、多主体的复杂过程。因此，如何实现产业化过程中各环节、各主体的有效衔接、协调发展，是生物医药产业提质增效所面临的难题。据统计，我国在生物技术药品研发领域中“上游开发”仅比国际水平落后3~5年，而“下游工程”却至少相差15年以上。在研发阶段没有有效运用标准化技术引领和衔接产业化，导致研发与生产脱节、科研成果转化率低、商业落地之路十分艰难。 　　计量服务能力滞后于产业发展。当生物医药企业乘着智能制造与数字化工厂的浪潮快速变革的时候，计量却依旧遵循着送检和现场计量两种陈旧模式。当前的计量管理模式是经授权的层级管理模式，金字塔式的计量管理模式造成了计量标准建立效率降低，而市场是以技术为先发展的，不断涌现出新的计量测试需求，计量标准建立的实效性明显滞后。此外，计量服务模式陈旧、人员分工零散、满足市场需要的复合型人才严重不足，无法切实帮助企业解决研发和生产过程中的计量测试难题。本应作为技术引领、基础保障的计量服务却落在了产业发展之后。 　　创新产业计量科技，打破产业技术壁垒 　　生物技术更新快，科技含量高，标准更新快，谁掌握了技术标准，谁就掌握了先机和话语权。计量是生物技术药物产业的支柱技术之一，是支撑产业变革和创新发展的重要基础。 　　深入对接产业需求，提供精准计量服务。构建先进的生物技术计量测试体系应以生物技术药物产业的计量需求为导向，重点关注单抗克隆药物、重组蛋白药物、新型疫苗等产业重要领域在提质增效方面的计量难点，研究出具有产品特质的量值传递技术和关键参数计量测试技术。在此基础上，将计量技术服务有机融入到生物技术药物产业的全产业链、全溯源链、全生命周期的生产活动中，确保量值准确应用，以此撬动产业提质增效。 　　开展科研攻关，填补产业计量空白。建立生物测量量值传递与溯源体系，为高校、科研院所和生产企业提供可靠的生物技术测量方法、标准(参考)物质等技术支撑；同时，为相关企业提供生物设备校准测试，保障检验结果准确、可靠，是大力发展我国生物技术药物产业战略规划的重要内容，是生物技术药物产业产品质量的有力保障，是我国生物药物参与国际市场竞争的首要前提。 　　助力企业提高标准，提升产业国际影响力。通过突破一系列高准确度的大分子表征技术难关，制定出国际认可的生物产品关键参数计量标准和参考方法，助力于企业提升产品质量标准，提高企业对计量检测的重视程度，帮助企业切身参与国际计量交流合作，培养形成双边及多边互认能力，促使国产生物技术药物达到国际先进水平，迈入国际市场。 　　以精准计量为特色，营造科学严谨的优质产业环境。完善的计量、标准、认证认可、检验检测体系是国际公认的国家质量基础设施，是提升供给质量的技术支撑，是保障国民经济有序运行、社会可持续发展、促进科技创新的重要基础。计量科技是量值精准的最基本保障。通过构建生物技术先进计量测试体系，打造产业计量测试服务平台，体现科学严谨的产业环境，将有助于吸引生物医药高端企业聚集，打造具有国际影响力、国内领先的生物医药先进制造业集群。 　　以计量推进国际互认，加快产业国际化步伐。计量是国际公认的国家质量基础设施的重要组成部分，计量互认制度是国际通行的贸易便利化工具，在促进各国间贸易畅通、减少贸易壁垒、增进各国互信和促进经济一体化中发挥着重要作用。通过大力发展生物计量测试技术，为生物医药产业提供更加完善高效的国际计量互认服务和技术支持，助力企业在更高水平上开展国际合作，提升生物医药领域的计量国际互认能力和水平，助力我国生物医药产品和中国制药品牌的国际化发展。 　　搭建计量测试开放平台，助力产业提质增效。紧密围绕药品的全生命周期，紧扣生物医药产业研发、生产、流通、使用、服务等全产业链环节，打造服务地区辐射全国的创新生物计量测试平台和开放实验室，建成具有国际资质及科技水平的生物医药研发、检测、国际认证平台，帮助企业提升研发水平和效率，节约研发成本。 　　创新产业计量模式，推进量值传递扁平化。以计量量子化为契机，积极推进计量服务模式扁平化的创新升级。将计量标准与信息技术相结合，使量值溯源链条更短、速度更快、测量结果更准更稳。着力开展产业远程计量和标准物质的创新研究及推广应用，将互联网技术与传统计量技术结合，嵌入芯片级量子计量基准，或以标准物质的形式将计量标准置于产业一线，实现异地仪器的远距离自动校准、传输数据、出具证书报告，避免量值传递带来的不确定度的逐级放大，实现不确定度的一步到位，有效缩短量值溯源和传递的时间。

我国生物制药产业发展正处于快速上升期，而单克隆抗体药物无疑是其中表现最为活跃的组成。2011年，全球单抗药物的市场总量已经达到628亿美元，国内市场规模超过10亿元，并且每年以50%以上的速度递增，高于国际单抗市场的增长速度。 全球重磅单抗历年销售额 　　目前，我国的单克隆抗体产业已经形成了以北京、上海、西安以及武汉等产业化基地，而单克隆抗体也发展到了第四代，我国已经上市的十几个单抗药物多为鼠源性，正在研究中的多为嵌合或者人源化单抗，而全人源单抗还没有。而在全球的单克隆抗体市场，全人源化单克隆抗体是其未来的发展方向。在FDA批准上市的80多种基因工程和抗体工程产品中，抗体类产品有26种，其中18种为人源化抗体。目前基本上所以有关抗体的制药技术都被欧美国家垄断，致使国内制药企业在抗体药物研发方面备受掣肘。2012年10月23-24日，"2012生物制药工程论坛"在上海万豪虹桥大酒店召开，近二十位嘉宾就生物制药工程工艺发表了精彩的演讲，围绕生物制药研发和生产过程中的技术要点、生产关键工艺等问题与参会者展开了深入探讨。大家一致认为：我国抗体药物产业化的主要限制因素有三个方面：动物细胞大规模培养、抗体大规模纯化及药物质量分析和质量保证。 　　动物细胞大规模培养技术已成为各个国家生物医药产业化的核心竞争点 　　动物细胞大规模培养技术在抗体、重组蛋白和病毒疫苗等生物医药产品的研发和工业化生产中具有广泛的应用，动物细胞表达药物已经成为当今生物医药产业发展的主流。由于动物细胞表达产品需求的紧迫性和生产工艺的复杂性，大大促进了动物细胞大规模培养技术的深入研究与发展。当前动物细胞大规模培养技术已成为各个国家生物医药产业化的核心竞争点。 　　动物细胞大规模培养生产蛋白或抗体的工艺选择，应综合考虑产品特点、工艺难度与工艺研发时间，以加速其产品产业化的进程。当前，在被FDA批准的生物技术产品以及公开发表的生产工艺中，占有主流优势的是搅拌式生物反应器悬浮培养，工艺设计是流加或灌流培养。其大规模细胞培养生产所面临的挑战是：获得最大生产力的同时注重维持产品的质量，去除所有培养环境中外源因子的污染，更为精确有效的工艺控制手段，规模化培养中氧气的限定与溶解CO2浓度累积的控制等。 　　我国动物细胞工程行业起步晚，目前上市产品数量和种类少，工程细胞株表达水平低，工业化生产规模小，最大规模只有3000L。华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室谭文松教授在"2012生物制药工程论坛"演讲中指出：“我国动物细胞生物医药产业面临诸多瓶颈，如细胞培养生产工艺技术落后，受产能和成本制约严重 无血清培养基、生物反应器和原辅料等过分依赖进口 表达产物质量低，标准缺失 分工不够明确，产学研用合作严重不足，对相关人才培养和储备远远不够。而根本问题在于忽视工程问题，轻视工程研究。” 　　针对如上问题，谭教授也提出了自己的建议，他认为：“我国应该致力于各种无血清无蛋白培养基开发和生产，加大力度进行工程细胞株的代谢工程改造以早日拥有真正属于中国的CHO工程细胞，也需加强对细胞培养过程的理解和优化，提高抗体表达速率，开发高产量、高质量的细胞培养工艺。在生物反应器放大和强化技术方面，应致力于突破千升级、万升级动物细胞生物反应器的设计、制造和操作，重视培养过程计算机实时监测和控制技术，更好地理解生物反应器中的代谢规律，满足高密度培养过程的需要。” 　　北京天广实生物技术有限公司副总经理叶培在报告中也提到，在动物细胞大规模培养工艺开发过程中，需要从生产过程工艺、培养条件参数设置和罐体控制三个方面进行优化，包括设备的配置、搅拌桨设计、sparger选择和流加条件、溶解氧、气体流量、代谢产物等方面，是一个涉及到生物、化工、机械等的综合学科知识。 　　抗体下游纯化成本已占45%到70%高质量纯化工艺研究刻不容缓 　　随着越来越多的生物药物得到批准和投入生产，临床使用量达到数十到数百毫克，对生产制造纯化工艺的效能和成本要求也越来越高。生物技术药物产业的发展对生产制造规模和产品纯度的要求也越来越严格。 　　据统计，抗体药物开发的60%资金投入都在下游纯化工艺的建立，药物制造成本可达到售价的20-25%。上海交通大学生物制造实验室主任李荣秀教授指出：“细胞培养产率从0.1g/L提高到1g/L，可以引起下游纯化成本比例从45%到70%，这是所有生物制药企业不可忽视的一个环节。生产中可以减少纯化步骤，缩短生产周期，降低生产成本，提高生产效率，将在生物技术药物制造纯化方面发挥重要作用。” 　　嘉和生物药业有限公司产品及工艺研发部总监李晓辉认为：“抗体药物下游纯化工艺的开发是一个复杂的过程，需要综合考虑纯度、收率、成本、时间等因素。” 　　抗体药物质量分析：QbD(质量源于设计)理念重要性凸显 　　抗体药物质量检测标准的建立和验证是药物最终获得批准进入生产流通的核心环节，目前我国还没有完全形成标准，需要学术界和产业界积极配合共同制定符合标准的抗体药物质量标准。 　　上海药明康德新药开发有限公司蛋白质分析及生物分析服务执行主任王少雄博士在报告中提到：“根据目前美国FDA通用的QbD理念，质量分析检测需要贯穿整个过程，对最终产品有着至关重要的影响。在抗体药物研发过程中，从细胞株构建、细胞工艺开发、纯化和制剂等环节都需要进行严格的检测，包括蛋白A高效液相法色谱滴度分析，糖基化分析，聚体分析、肽图、结合力分析、效价分析、宿主细胞DNA、残留细胞DNA、残留蛋白A等的检测。” 　　QbD(质量源于设计)理念在制药领域中愈受重视 　　在制药技术发展及“十二五”医药生物产业相关规划的推动下，我国抗体产业发展迅速，"2012生物制药工程论坛"演讲嘉宾们也纷纷看好抗体药物发展前景，上海药明康德新药开发有限公司副总裁陈智胜更直言：“中国生物药平台已非常成熟，在接下来的两到三年里，中国会出现世界上最新的一个单克隆抗体产品。”

清华大学深圳研究院创新中药及天然药物研究重点实验室(深圳国家生物产业基地药物研发高端技术公共服务平台)升级改造工程顺利竣工 经过一年多来的项目筹划、实施，由实验室集成方案系统供应商朗诚公司规划、设计的清华大学深圳研究院创新中药及天然药物研究重点实验室顺利竣工。实验室把科研区域、第三方检测区域结合，融合了大型检测仪器及其对环境的特殊要求，设计重视对科研检测人员的人文关怀，并有效地保证了计量认证和科研工作的需要，获得了专家的高度评价。 　　 　　清华大学深圳研究院与沈阳药科大学合作于2001年7月11日建立《深圳中药及天然药物研究中心》。2001年10月，经原深圳市科技局批准成立《深圳市创新中药及天然药物研究重点实验室》， 2009年10月与西北大学签署协议成立创新中药及天然药物研究联合实验室。2012年在原实验室基础上升级改造，按照CMA和CNAL计量认证标准设计，获得了深圳市发改委支持项目---深圳国家生物产业基地药物研发高端技术公共服务平台，服务于深圳市生物制药领域的高端研发检测。 　　 　　实验室配备了离子阱多级质谱仪、飞行时间质谱仪、电感藕合等离子体质谱仪、核磁共振、高效液相等高端研发检测仪器。实验室布局有创新中药及天然药物研究、皮肤健康研究、中药实验室、皮肤健康研究中心、药剂实验室、有机化合物结构测试公共平台等功能室；其中有机化合物结构公共平台为认证区实验室；实验室高标准、高水平的创新设计理念，为深圳市创新药物研发检测公共服务增加了一支重要的力量！