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被称为“白色瘟疫”的结核病是经呼吸道传播的慢性传染病,主要发生在肺部,是一种国际性的重要传染病。近年来,由于人口的增长及流动性增加、结核杆菌耐多药性(MDR-TB)和广泛耐药(XDR-TB)的出现、HIV/AIDS的感染和传播等原因,使得已经十分严重的结核病更是“雪上加霜”,结核病已经重新成为威胁整个世界安全与健康最为严重的流行病之一。 张立新课题组在盖茨基金-全球抗结核联盟、Genzyme制药公司和中国科学院知识创新工程重要方向项目的支持下,对我国海洋微生物中具有抗结核分枝杆菌活性成分进行了系统的研究,发现了许多具有新作用机制的抗结核化合物。由于野生结核分枝杆菌毒株H37Rv生长缓慢,影响了高通量筛选的效率,课题组构建了针对对数生长期卡介苗(BCG,牛结核分枝杆菌的减毒株)的高通量筛选模型,可直接读取荧光判断细菌生长情况,大大缩短测试所需要的时间。 依托于实验室已经建立的菌株库和天然产物粗提物库,通过高通量筛选,研究人员获得一系列具有良好的抗结核分枝杆菌活性的粗提物,对这些活性菌株进行放大发酵、活性追踪分离,获得了一系列具有良好活性的成分。这些研究成果已申请专利,相关文章陆续发表在Organic Letters,Journal of Natural Products等国际天然产物杂志上。 其中,通过与澳大利亚昆士兰大学Robert Capon教授合作,从一株海洋真菌中发现了4个新的活性化合物,其中1个独特的二聚化合物具有最强的抗BCG活性最小抑菌浓度为6.25µg/mL,而对测试的其他微生物菌株的最小抑菌浓度都大于100µg/mL。其生物活性的选择性和由独特结构骨架带来潜在的全新作用机制备受关注,该项研究成果近期发表在Organic Letters(OL)杂志上(图1)。 课题组与美国Broad Institute合作研究建立了结核分枝杆菌全细胞筛选模型,从课题组的天然产物库中成功筛选和鉴定了两个小分子抑制剂,并通过化学生物学手段揭示其作用靶点与细胞壁形成相关,研究成果发表在ACS Chemical Biology杂志上(图2)。论文在线发表不足一月,已经进入该期刊Most viewed article。 结核分枝杆菌枝菌酸的生物合成途径一直是很重要的抗结核药物靶标,苯并咪唑化合物(左)的作用于结核分枝杆菌枝菌酸的生物合成途径,其靶点为枝菌酸的转运蛋白MmpL3(分枝杆菌膜蛋白3);硝基三唑化合物(右)的靶点为癸异戊烯磷酰基-β-D-核糖2'-差向异构酶(DprE1),抑制该酶的活性可以影响细胞壁阿拉伯聚糖的合成,从而促进细胞裂解和结核杆菌的死亡。 课题组的科研人员还在其他杂志上发表了具有新结构的抗结核化合物。课题组还受Natural Product Reports杂志邀请,对抗TB活性成分研究进行了总结和综述。http://www.cas.cn/ky/kyjz/201210/W020121018505338373571.jpghttp://www.cas.cn/ky/kyjz/201210/W020121018505338371569.jpg
新华社温哥华11月22日电(记者马晓澄)加拿大一项研究显示,常用作杀虫、杀螨剂的一类大环内酯双糖化合物——阿维菌素在实验中能有效地杀死结核杆菌,这预示着阿维菌素或可用于研发新的抗肺结核药物或药物组合。 来自不列颠哥伦比亚大学的研究人员本周在美国学术刊物《抗微生物制剂与化学疗法》网络版发表文章说,他们在实验室进行的体外测试中发现,阿维菌素能杀死结核杆菌,包括耐药结核杆菌。这表明,阿维菌素可能具有宝贵价值,因为耐多药肺结核没有特效药,很难治愈。 阿维菌素在发展中国家被广泛用于消灭可引起盘尾丝虫病、象皮病的寄生虫,但传统上被认为对细菌无效。研究人员表示,阿维菌素的临床应用价值还需要更多验证,目前正在使用动物模型来探索用药剂量。他们也将试验阿维菌素是否可与其他药物结合使用,以形成新的有效疗法。 目前,结核病是造成成年人死亡的第二大传染病,每年在世界各地造成约170万人死亡。据世界卫生组织估计,全球约有三分之一人口携带结核杆菌,但带菌者未必患病。
中国科技网讯 据《自然》杂志网站8月5日(北京时间)报道,韩国研究人员发现,一种新的合成分子有望成为治疗结核病的候选药物,小鼠实验已经证实了其疗效:该合成分子可以抑制结核杆菌生长,同时,与现有的很多抗结核药物相比,细菌更难以对其产生耐药性。如果临床试验证明其对人类安全、有效,将有望挽救更多人的生命。 韩国巴斯德研究所微生物学家凯文·派特领导的一个研究小组耗时5年,调查了超过12万种化合物。他们用结核分枝杆菌感染小鼠体内被称为巨噬细胞的免疫细胞,然后观察哪些化合物能够抑制细菌生长,最终从中筛选出了一种合成分子进行深入评估。 研究人员在《自然·医学》杂志上报告称,这种合成抗菌分子具有新的作用机制——抑制ATP(一种为细胞的大多数酶提供能量的化合物)的合成,从而阻止结核分枝杆菌生长。他们开展的测试表明,该合成分子能够成功治疗小鼠结核病。 南非开普敦大学结核病方面的生物学家瓦莱丽·米兹拉希说,这项研究“肯定了一个观念,即有新的结核病药物靶标在等待着被发现,方法就是筛选不同的合成分子库”。 但这个阶段的成功并不能保证该合成分子可用于有效地治疗人类肺结核。派特说,明年将在一小群健康志愿者身上进行该候选药物的一期临床试验,以评估其安全性和耐受性。不过,就制药业的现状而言,即使进入一期临床试验,也只有5%的药物最终能获准上市销售。 如果这种药物最终进入临床应用,另一个挑战将是防止结核杆菌快速进化出“对策”。但研究人员表示,该分子属于一类新的合成化学物质,与现有的抗结核药物没有相似之处,这可能使得细菌难以对它产生耐药性,从而无法发展出耐药菌株。 派特和他的团队计划继续寻找更多的候选抗结核药物分子。结核病通常需要采用“鸡尾酒”疗法,派特希望他们的研究能为临床医生提供更多不同药物。(记者 陈丹) 总编辑圈点 从林妹妹到茶花女,很多文学巨匠笔下,都有一位面色白皙却两颊绯红,多愁善感而楚楚动人的女主角,给她们带来这种共同特征的正是结核病。文学作品中的“性感”和“美丽”并不是美化,相反证明了那时候人们对这一充满神秘感的不治之症的畏惧。时至今日,结核病依然在侵蚀很多人的健康,其中的超级耐药结核病更是难缠。新的合成药物具有新的作用机制,尤其是在抗耐药方面的不俗表现,使它有可能成为征服这种古老疾病的重要武器。另外,对“合成”的思路加以应用,也可能在对抗其他耐药病菌上带来惊喜。 《科技日报》(2013-8-6 一版)