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谁有“化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则”请给我发一份,谢谢!
化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 (第二稿)二OO四年三月一日目录概述一、有机残留溶剂的确定(一)、通则(二)、确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题1、原料药制备工艺2、制剂及其临床应用特点(三)、残留溶剂分类及研究原则1、第一类溶剂2、第二类溶剂3、第三类溶剂4、第四类溶剂二.研究方法的建立及方法学验证(一)、研究方法的建立1.GC法2.其他检测方法8(二)方法学验证1.专属性2. 检测限3. 定量限4. 线性5. 准确度6. 耐用性三、研究结果的分析及质量标准的制定(一)、有机溶剂残留量表示方法1、允许日接触量2、浓度限制3.两种表示方法的比较(二)、制定质量标准的一般原则及阶段性要求1、第一类溶剂2、第二类溶剂3、第三类溶剂四.需要关注的几个问题(一)、附录中无限度规定和未收载的有机溶(二)、未知有机挥发物(三)、多种有机溶剂综合影响(四)、中间体的有机溶剂残留量(五)、制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响(六)、辅料有机溶剂残留的研究及对制剂的影响 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使用或产生的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果,很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害,因此,为保障药物的用药安全,控制产品质量,需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,ICH)的有机溶剂残留量研究指导原则,美国药典(the United States Pharmacopoeia,USP)25版、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)2002年版、欧洲药典(European Pharmacopoeia,EP)2003年版、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, CP)2000年版相关内容的基础上,以药物研究开发本身的规律为出发点,同时结合我国药物研发的特点,通过分析、研究有机溶剂残留问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系,总结形成的对有机溶剂残留问题的一般认识,希望可以帮助药物研发者科学合理的进行有机溶剂残留方面的研究,也为药物评价者提供一些指导。本指导原则主要讨论原料药的有机溶剂残留问题,通过对原料药的讨论,探讨和总结药物研究过程中对有机溶剂残留问题的一般性原则;同时建议药物研发者关注制剂和辅料的有机溶剂残留问题。考虑到药物研究开发的阶段性,本指导原则适用于药物研发的整个过程。一、有机残留溶剂的确定(一)、通则从理论上讲,药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能,均应进行残留量的研究。但是,药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析,提出科学合理的依据,有选择性的对某些溶剂进行残留量研究,并根据研究结果制定质量标准,这样,既可以合理有效的控制产品质量,又有利于降低药物研究的成本,避免不必要的浪费,也是可行的。因此,药物研发者在进行有机溶剂残留量研究之前,需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析,以确定何种溶剂是需要进行残留量的检测和控制。(二)、确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题药物中有机残留溶剂与制备工艺密切相关,同时也需要结合制剂及其临床应用特点来考虑如何对可能残留的溶剂进行研究。1、原料药制备工艺原料药制备工艺中可能涉及的溶剂主要有三种来源:合成原料或反应溶剂、反应副产物、合成原料或其它溶剂引入。其中作为合成原料或反应溶剂是最常见的残留溶剂来源,本部分主要对此进行讨论。影响终产物中残留溶剂水平的因素较多,主要有:合成路线的长短,有机溶剂在其中使用的步骤,后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用的溶剂的影响,中间体的纯化方法、干燥条件,粗品精制方法和条件等等。1.1 合成路线由于有机化学反应及后处理工艺的复杂性,对于在得到终产物之前的第几步工艺中使用的溶剂可能在终产物中残留是不可能有一般性的定论的。但是,一般来说,后面几步中使用的溶剂的残留可能性较大,因此,对于较长路线的工艺,尤其需要关注后几步所使用的各类溶剂。1.2 后续溶剂的影响后续使用的溶剂对此前使用溶剂的影响是非常复杂的,取决于各溶剂的性质、后续反应中物料状态以及后续步骤除去溶剂的方法等。1.3 中间体的影响中间体的处理方法、纯化方法和干燥条件等影响中间体的有机溶剂残留情况,从而对终产品的溶剂残留量产生影响。2、制剂及其临床应用特点控制原料药和/或辅料中残留溶剂的最终目的是控制制剂的残留溶剂,使之符合规定。原料药作为制剂的活性成分,其有机溶剂残留量是制剂有机溶剂残留量的重要组成部分。有时候根据制剂的一些特点,可能对原料药有机溶剂残留的研究和限度要求进行特殊性的考虑。需要注意,以下所列的因素并不是孤立的,在考虑下列因素时需要注意它们之间的相互影响。2.1 剂型、给药途径不同制剂发挥疗效的机理不同,对其有机溶剂残留量的要求也可能有所不同。例如对于注射剂,与某些局部使用局部发挥药效的皮肤用制剂相比,需要更加关注有机溶剂残留量的研究。2.2 处方辅料的残留溶剂也是制剂残留溶剂的组成部分。通过对处方中所使用辅料的残留溶剂水平的了解,有利于合理估算原料药中所能允许存在的溶剂残留水平。2.3 工艺制剂的制备工艺可能引入新的溶剂,也可能使原料药和辅料中的残留溶剂水平降低。例如素片包衣可能引入新的残留溶剂,干燥工艺可能降低残留溶剂水平等。2.4 适应症出于治疗一些特殊疾病的考虑,有时候较高水平甚至超出安全值水平的溶剂残留量也可能被允许,但需要进行充分的利弊分析。2.5 剂量、用药周期对于高剂量、长
【作者中文名】王蓓; 黄仕璋; 冯吉;【作者英文名】WANG Bei; HUANG Shi-zhang; FENG Ji(Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co.Ltd.; Shenzhen; Guangdong 518102; China);【作者单位】深圳信立泰药业股份有限公司; 深圳信立泰药业股份有限公司 广东深圳; 广东深圳;【摘要】目的建立测定硫酸头孢匹罗中丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯3种有机溶剂的残留量的方法。方法采用顶空毛细管GC法,用DM-624毛细管气相柱,FID检测器进行测定。结果丙酮、乙酸乙酯两种溶剂在0.1~2.5 mg/mL,二氯甲烷在0.012~0.3mg/mL范围内,呈良好线性关系。丙酮回收率为100.1%(RSD=2.1%),二氯甲烷回收率为99.2%(RSD=1.0%)、乙酸乙酯回收率为99.4%(RSD=1.0%)。结论本方法准确可靠,简便灵敏,重现性好,可用于硫酸头孢匹罗中有机溶剂残留量的测定。http://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2012/08/201208131722_383582_2379123_3.jpg