千金二萜醇二乙酰苯甲酰酯

2013年6月15日，据欧盟网站消息，欧盟发布(EU)No 545/2013号委员会条例，修订了(EC)No 1334/2008号食用香精香料法规，禁止2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩(3-acetyl-2,5-dimethylthiophene)作为食用香料用于食品。 　　据欧洲食品安全局2013年5月15日公布的2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩评估结果，2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩在体内外试验均具有致突变性，因此本法规将其从许可香料清单中删除。 　　同时，禁止2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩作为食用香料投放市场或用于食品；禁止含有香料物质2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品投放市场，禁止2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩作为香料进口或含有2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品进口。 　　对于在本法规生效前上市的含有2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品可在其保质期内进行销售；本法规生效前进口的含有2,5-二甲基-3-乙酰基噻吩的食品不适用于本法规。 　　本法规自公布之日起生效。

步琦SFC系统纯化利多卡因与乙酰氨基酚SFC应用”1简介药物是一种由化学或生物来源制成的产品，用于人类或动物的医疗治疗，这些药物往往以化学合成的形式来生产。化学合成是一种通常伴随着杂质存在的过程，因为产率很少是 100%。这些杂质可能会对最终产品的疗效、安全性和质量产生重大影响。因此，对药物进行纯化以确保合成化合物的纯度和完整性是至关重要的，药物的纯化可以通过色谱法等多种方法进行。最近，超临界流体色谱（SFC）已经作为一种替代反相液相色谱（RP-HPLC）的方法出现。SFC 使用超临界二氧化碳作为流动相的一部分，这是一种清洁且环保的溶剂，很容易从最终产品中去除。此外，SFC 结合了气相色谱和液相色谱的优点，在提供高分辨率的同时也能以更快的速度分离样品。在 SFC 的方法开发过程中，最大的难点在于没有一种通用的固定相。因此需要在不同的固定相上进行筛选，以确定要分离的样品的最佳选择性。CO2 的低极性溶剂特性允许在色谱柱筛选时同时考虑非极性和强极性的固定相。在确定最佳固定相后，就可以进一步放大到制备规格。在本次应用中，我们会例举利多卡因和乙酰氨基酚的合成案例，利用 SFC 系统来高效去除合成过程中的杂质，获取高纯度目标化合物。在这一过程中，需要先进行合适色谱柱的筛选，再放大至制备色谱的规格。2设备BUCHI Sepmatix 8x SFC 8通道平行色谱系统BUCHI Sepiatec SFC-50 超临界制备色谱系统BUCHI PrepPure 硅胶，5um,250×4.6mm BUCHI PrepPure 二醇基，5um,250×4.6mm BUCHI PrepPure 氨基，5um,250×4.6mm BUCHI PrepPure 2-EP，5um,250×4.6mm HILIC柱，5um,250×4.6mm (Dr. Maisch GmbH)BUCHI PrepPure PEI，5um,250×4.6mm BUCHI PrepPure CBD，5um,250×4.6mm 氰基柱，5um,250×10mm ，(Dr. Maisch GmbH)BUCHI PrepPure PEI，5um,250×10mm BUCHI PrepPure 氨基，5um,250×10mm3化学品与样品化学品：二氧化碳 (99.9%)甲醇 (≥99%)甲醇溶液中2M的氨溶液甲酸（99%）去离子水为了安全处理，请注意所有相应的MSDS！样品：乙酰氨基酚合成产物利多卡因合成产物4程序设定BUCHI Sepmatix 8x SFC平行色谱系统流动相：A= 二氧化碳；B= 甲醇柱尺寸：250×4.6mm流速：3mL/min（每根色谱柱）检测：DAD 紫外扫描 200 nm - 600 nm流动相条件：0&minus 0.5min5%B0.5 – 8.0 min5 – 50 % B8.0 – 9.4 min50 % B9.4 – 9.5 min50 – 5 % B9.5 – 10 min5 % B筛选过程完全自动运行，流速设置为 3mL/min 每通道，使用流控单元，平衡每一根色谱柱。样品自动注入（V = 5 μL），并开始平行筛选（运行时间 =10min）。背压调节器设置为 150 bar，柱子加热至 32℃，可按需往改性剂中加入添加剂改善峰型。BUCHI Sepiatec SFC-50超临界制备色谱系统流动相：A= 二氧化碳；B= 甲醇柱尺寸：250×10mm流动相条件：等度运行条件检测：紫外所有 10mm ID 色谱柱都在预设流速下平衡 3 分钟，使用自动进样器上样，并开始运行。背压调节器设置为 150 bar，柱子加热至 40℃，可按需往改性剂中加入添加剂改善峰型。5结果5.1 乙酰氨基酚乙酰氨基酚（下称 AA），也常被称为对乙酰氨基酚，是一种镇痛剂、解热剂和手性药物。它属于非阿片类镇痛剂这一类。在化学上，它可以通过对氨基苯酚（下称 AP）与乙酸酐的反应来合成，在此过程中发生 N-乙酰化（见图1）。为了确定乙酰氨基酚合成产物的最佳纯化分离固定相，首先进行了柱筛选（见图1）。▲ 图 1：顶部：乙酰氨基酚合成的反应方程式，底部：Sepmatix 8x SFC 仪器色谱柱筛选结果；从左到右：硅胶，氨基，二醇基，氰基，2-EP，HILIC，PEI和CBD；运行时间 = 10分钟。图1显示，二醇基和 2-EP 相并未表现出分离度，硅胶相、CBD 相、氰基相和氨基相未显示出理想的分离度，因为它们无法实现基线分离。HILIC 和 PEI 相具有良好的选择性和分辨率，且分辨率始终远高于 1.5（见表1）。1.5 的分辨率意味着可以很好地分离 2 个峰。表1 还显示了洗脱顺序，氰基相显示出相反的洗脱趋势，对氨基苯酚先洗脱，然后是对乙酰氨基酚。筛选结果表明，反应并非百分之百完全，因为产物中仍含有大量对氨基苯酚。▲ 表1：样品在不同固定相色谱柱条件下的分辨率值和洗脱顺序选择 PEI 相色谱柱放大至制备规格，因为它具有最高的分辨率（见图2）。根据筛选时的色谱图，我们可以确定 AA 和 AP 在甲醇为 35&minus 40% 之间洗脱。图2（顶部）显示了在 40% 甲醇等度条件下，在10 x 250mm 的PEI 色谱柱上对 AA 进行纯化的情况，结果显示 AA 和 AP 可以非常良好地分离。因此在相同的条件下，可以实施一个堆叠注射方法，用于自动纯化并收集 AA （见图2，底部）。▲ 图2：单次注射（顶部）和堆叠注射（底部）用于AA的纯化；运行条件：流速=30 mL/min， 甲醇= 40 %，温度 = 40 ℃，压力BPR = 150 bar，注射 = 250 µ L，UV波长 = 254 nm；堆叠注射条件：注射次数 = 10，堆叠时间 = 1.8 min，Fractions = 1（基于时间的）。5.2 利多卡因利多卡因（下称 L），化学名为 2-二乙基氨基 -N-(2,6-二甲基苯)乙酰胺，是一种用作局部麻醉剂和抗心律失常药物的药物，它作为钠通道阻断剂起作用。利多卡因可以通过两步合成过程生产（见图3）。第一步中，2,6-二甲基苯胺（下称 X）的氨基组团被酰化 。第二步中，中间产物（下称 IP）通过与二甲胺的亲核取代反应转化为利多卡因。因此，需要进行两步纯化过程。色谱柱筛选的结果如图3所示，筛选过程中，在改性剂甲醇中始终添加 20 毫摩尔氨水作为碱性添加剂。▲ 图 3：顶部：利多卡因合成的反应方程式，底部：Sepmatix 8x SFC 仪器色谱柱筛选IP与利多卡因结果；从左到右：硅胶，氨基，二醇基，氰基，2-EP，HILIC，PEI 和 CBD；运行时间 = 10分钟。从结果来看，所有色谱柱都可用于中间体 IP 的第一步纯化分离，因为都具有基线分离的效果。其中氨基相具有最高的分辨率，且在甲醇比例较低时就能出峰（见图3）。对于第二步利多卡因的纯化，氰基和CBD相无法实现基线分离，而氨基再次表现出最佳的分离度（见表2）。在洗脱顺序上，第一步中间体的纯化出峰顺序都是先 X 再 IP，而第二步的利多卡因的纯化除了硅胶相之外都是先 L 再 IP（见表2）。▲ 表2：样品在不同固定相色谱柱条件下的分辨率值和洗脱顺序最终选择 10 x 250mm 的氨基色谱柱进行制备纯化，因为它的分辨率总是最高的（见表2）。氨基柱筛选结果显示，X 和 IP 出峰时的甲醇比例约为 10 - 19%，L 和 IP 出峰时的甲醇比例约为 11 - 19%。图 4 a) 显示的是甲醇比例为 16% 等度条件下的 IP 的单次纯化分离图谱，图 4 b) 显示的是甲醇比例为 20% 等度条件下的 L 的单次纯化分离图谱。在相同的条件下，可以进行叠层进样分离，分别自动纯化 IP 和 L，并进行馏分收集（见图 4 c) 和 d)）。▲ 图4：中间体 IP 的单次进样（a）和叠加进样（c）；运行条件：流速 = 20 mL/min，改性剂 = 甲醇 + 20 mM 氨水，改性剂 % = 16 %，温度 = 40 °C，压力 BPR = 150 bar，进样量 = 170 μL，紫外波长 = 254 nm；叠加进样条件：进样次数 = 15，叠加时间 = 0. 75 min, Fractions = 1 (基于时间) 利多卡因L的单次进样 (b) 和叠加进样 (d) 运行条件：流速 =20 mL/min, 改性剂 = 甲醇 + 20mM 氨水, 改性剂 % = 20 %, 温度 = 40 °C 和压力 BPR = 150 bar, 进样 = 170 μL, 紫外波长 = 254 nm 叠加进样条件：进样次数 = 20, 叠加时间 = 0.65 min, Fractions = 1 (基于时间)。6结论在进行有机合成后，由于副反应或转化率未达到 100%，通常仍会存在杂质，这些杂质必须去除，尤其是在药品生产中。在药物合成研发领域，时间与效率至关重要。BUCHI 的 SFC 色谱解决方案为研发人员提供了强大的工具，通过 Sepmatix 8x SFC 色谱柱筛选系统与 Sepiatec SFC-50 制备色谱系统相结合，可快速筛选出合适的色谱柱并线性放大至制备规格。SFC-50 的叠层进样功能，不仅能实现无人值守自动分离，还可显著提高分离效率，从而加快药物合成研发的速度。7参考文献Medikamente & Medizinprodukte (admin.ch) (Status 23.11.2023).https://doi.org/10.1016/j.chroma.2011.09.029https://doi.org/10.1016/j.chroma.2012.06.029https://doi.org/10.1016/j.chroma.2005.03.073https://doi.org/10.1016/j.jpba.2007.08.013.PRACTICAL APPLICATION OF SUPERCRITICAL FLUID CHROMATOGRAPHY FOR PHARMACEUTICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT, Vol. 14, M. Hicks and P. Ferguson, 2022 Elsevier Inc.Th. Eicher und H. J. Roth Synthese, Gewinnung und Charakterisierung von Arzneistoffen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1986).The synthesis of Lidocaine (University of San Diego).Winterfeld, K. – Praktikum der organisch-prä parativen Pharmazeutischen Chemie, 6. Auflage, Steinkopff Verl., Darmstadt (1965).Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (2000).

准备签证材料、预定plane ticket等前期准备事宜紧锣密鼓地进行，足足花费两个月时间，我们日益期待的这一天终于来了。在这个阳光和煦的初冬下午，琛航公司组织一批为期10天的旅澳团队，一起从天津滨海机场出发，感受魅力澳洲别样风土人情和自然人文景观。飞机上的日出与日落天津滨海---厦门高崎---澳大利亚墨尔本，跨越万水千山，在长达十余小时的飞行后，我们终于抵达本次旅行的目的地---墨尔本。一路的长途跋涉，虽然身体有些疲倦，但当飞机顺利降落在异国他乡的那一刻，所有的疲惫都烟消云散，刚刚经历过相对封闭的三年，早已习惯两点一线的简单生活，这一次平安无碍地远行，感觉是一件多么幸福的事情。“久在樊笼里,复得返自然。”应该是此刻我们内心的真实写照。没有什么能阻挡我们激情澎湃、满怀憧憬的热情，也没有什么能阻挡我们对广阔天地的探索和追寻。去来十天的旅行，用镜头捕捉美好瞬间，记录一路的风景，也给自己留下一份美好的记忆。我们漫步在墨尔本的街头，这里艺术气息浓厚，咖啡馆遍布，街头涂鸦随处可见，欣赏这里有着历史建筑和现代艺术相互交融的风景，美不胜收。旅行的意义大概就在此：看广袤天地、品芸芸众生、观内心自在，换种方式探索新的领域，体验不同的地域文化和风情，让生命更加丰盈有趣。涂鸦街全球Z美海滨公路——大洋路（Great Ocean Road）大洋路是一条长约300公里的滨海公路，大自然鬼斧神工雕刻的悬崖与蓝天、大海、沙滩、丛林、湖泊、溪流、野生动物、日出日落组成一幅壮丽的海滨画卷。沿途壮观奇特的地形地貌、海岸美景、特色小镇等，崎岖的悬崖，十二门徒石坐落在印度洋的海岸线上，经过几百万年的风化和海水侵蚀形成的矗立在湛蓝的海洋中的海蚀柱，它们形态各异，风姿绰约。在这里，我们可以欣赏到大自然的壮丽景色，也可以感受到历史的厚重。大洋路的每一处景色都是一幅画，一首诗。这里有澳大利亚本土的植物和动物，它们与大自然和谐共处，给这里增添了更多的生机和活力。大洋路入口&十二门徒植物天堂——墨尔本皇家植物园（Royal Botanic Gardens,Melbourne）墨尔本皇家植物园是澳洲历史上Z早的国立植物园。园内植有许多世界罕见的植物和澳洲本土植物，从开园第一天，这里逐渐汇集了世界各地的稀有植物，使得这里拥有热带雨林与沙漠植物比邻而居的奇观。出于对植物的喜欢，我们在这儿大饱眼福。植物园里有大大小小的湖泊，佳木葱茏，芳草如茵，曲径通幽，沿途可以欣赏到湖区和森林交错的优美的风景。风景如画的皇家植物园和小企鹅来一场亲密约会——菲利普岛（Phillip Island）菲利普岛可以称为是澳洲本土的野生动物仙境，岛上拥有40多种不同的野生动物。我们要探访的当然是岛上的常驻民小企鹅。澳大利亚的企鹅只有鸽子那样大，走起路来慢腾腾，摇摇晃，非常可爱。在岛上的动物公园还能接触其他野生动物。可享受亲手喂食和抚摸考拉、袋鼠和小袋鼠的乐趣。葡萄园里感受静谧的自然之美——红角庄（Helen & Joey Estate）Helen&Joey酒庄，位于雅拉河谷，这片澳洲Z古老且久负盛名的葡萄酒产区。得天独厚的气候为孕育优质的葡萄提供了良好的自然条件，成片的葡萄庄园很是壮观，一座融合美景、美酒、美食于一体的现代化酒庄；徜徉其间，我们可以学习到全面丰富的起泡酒酿造知识，了解酿造与成熟的全过程，从农产品源头种植到成品酿造，让人完全融入了大自然的怀抱，感受岁月的宁静与美好。我们常常忽略了大自然赋予我们的礼物，忙碌的生活让我们忘记了抬头仰望星空的美好。Helen&Joey酒庄人们常说最好的成长在路上，探索、成长、蜕变。那些已经走过的时光，将成为我们最珍贵的回忆，永远镶嵌在心中。世界那么大，未涉足过的地方还有很多很多，即便是走马观花地一带而过，也只是匆匆一瞥。去过的地方越多，就越觉得去的地方太少。看过的风景越多，就越觉得还有太多的风景没有看过。读书行路，道理相通。感谢公司领导在百忙之中精心策划本次活动，该项计划因为疫情一拖再拖，鉴于目前市场环境严峻，几乎所有同行公司都在控制成本，部分公司甚至停工、降薪、裁员。琛航公司杨总和陈总信守承诺，用实际行动诠释“一诺千金”的企业担当。在风雨之中，为员工撑起一把遮风挡雨的大伞。一个优秀的团队，离不优秀的掌舵人。船载千斤，掌舵一人。感恩相遇，Z好的团队，Z好的我们，并肩作战，同心同行！