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组蛋白乙酰化组蛋白修饰通过改变组蛋白与DNA的亲和性使染色质结构发生改变,进而影响转录因子与DNA序列的结合和基因表达,包括乙酰化、甲基化、磷酸化等,其中乙酰化是最重要的修饰方式之一,其主要发生在组蛋白H3赖氨酸(Lysine, Lys)的位点上,在癌症进展中发挥双重作用,既参与肿瘤抑制基因的沉默,又增强癌基因的表达[11],它受组蛋白乙酰转移酶(Histone acetyl transferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDAC)调控。HDAC可移去Lys残基上的乙酰基,增强组蛋白的正电性,DNA(本身带有负电荷)与组蛋白结合紧密,转录因子不易于DNA结合,抑制抑癌基因的转录,HAT作用则相反,二者动态平衡才能使组蛋白乙酰化维持在正常水平。表观遗传学改变通过调控基因转录平衡组蛋白乙酰化和去乙酰化,从而影响细胞周期、凋亡和分化相关蛋白的表达水平[12]。2.1 组蛋白乙酰化水平与SCLC发生发展密切相关 一项实验研究表明,乙酰化组蛋白H3在SCLC和NSCLC细胞中的表达有显著性差异,以前者表达较高。Notch信号通路是SCLC发生发展和化疗耐药的主要调节通路之一[13],具有肿瘤抑制作用。此研究中,Notch1在SCLC细胞系(除H69AR、SBC-3)中失活,其表达水平与组蛋白H3乙酰化有关。Notch1阳性表达的细胞系中乙酰化组蛋白H3富集在Notch1启动子区域,表达水平较高,Notch1阴性表达的细胞系中Notch1启动子周围的乙酰化组蛋白H3水平较低。这说明组蛋白去乙酰化是Notch1基因在SCLC中表观失活的原因[14]915-918。此外,组蛋白H3赖氨酸23(histone 3 lysine 23, H3K23)乙酰转移酶KAT6B在SCLC中失活,若其活性恢复可对SCLC产生抑制作用,它的乙酰化水平降低是SCLC发生的重要标志[15]。由此可见,组蛋白去乙酰化可以调控相关基因的表达从而促进SCLC发生发展。2.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 HDAC在许多癌症中过表达,干扰其活性、抑制其功能是有效的治疗手段。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitor, HDACI)是重要的表观调控药物,高效低毒,通过靶向阻断HDAC去乙酰化、促进组蛋白乙酰化发挥抗肿瘤作用。根据化学结构的不同,HDACIs分为异羟肟酸(异羟肟酸酯)、短链脂肪(脂肪族)酸、环状四肽、苯甲酰胺和Sirt抑制剂5类[16]。在单药和/或与传统化疗药物联合使用时,HDACI可阻滞细胞周期,抑制迁移和侵袭[17],诱导癌细胞分化、自噬[18]、凋亡,抗血管生成。当前,伏立诺他(Vorinostat ,SAHA)、罗米地辛(Romidepsin)、帕比司他(Panobinostat)等被批准用于血液系统恶性肿瘤的治疗[19]。丙戊酸(valproic acid ,VPA)作为HDACI可抑制SCLC细胞生长,诱导细胞凋亡,阻滞SCLC细胞周期于G1期。以上抑制作用是通过降低HDAC4表达,增加组蛋白H4乙酰化实现的。同时发现,VPA激活了SCLC中Notch1、Notch靶基因HES1和P21的Notch信号通路。此外,它还可以上调生长抑素受体II(somatostatinreceptor2,SSTR2)并增强受体靶向细胞毒素的抑制作用[20]。在经曲古抑菌素A (Trichostatin A ,TSA)处理后的SCLC细胞系中, Notch1启动子区域H3乙酰化水平增加,从而导致Notch1蛋白表达。此外,经TSA处理后,SCLC细胞黏附增加,上皮间质转化标志物表达减少,细胞增殖减少,细胞凋亡激活,可能与TSA诱导Notch1表达有关[14]916-918。这些研究成果为HDACI在 SCLC治疗中的应用提供了依据。为了达到最好治疗效果,药物用量、联合用药及使用顺序仍需深入研究。
[size=20px] [/size][size=20px]组蛋白乙酰化[/size][size=16px]组蛋白修饰通过改变组蛋白与[/size][size=16px]DNA[/size][size=16px]的亲和性使染色质结构发生改变,进而影响转录因子与[/size][size=16px]DNA[/size][size=16px]序列的结合和基因表达[/size][size=16px],[/size][size=16px]包括乙酰化、甲基化、磷酸化等,其中乙酰化是最重要的修饰方式之一,其主要发生在组蛋白[/size][size=16px]H3[/size][size=16px]赖氨酸([/size][size=16px]Lysine, Lys[/size][size=16px])的位点上,在癌症进展中发挥双重作用,既参与肿瘤抑制基因的沉默,又增强癌基因的表达[/size][font='times new roman'][size=16px][11][/size][/font][size=16px],它受组蛋白乙酰转移酶([/size][size=16px]Histone acetyl transferase[/size][size=16px],[/size][size=16px]HAT[/size][size=16px])和组蛋白去乙酰化酶[/size][size=16px](Histone 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我国“替尼类”(酪氨酸激酶抑制剂)抗肿瘤药的市场现状2012年1月FDA批准辉瑞公司小分子酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼上市,开始了又一轮抗肿瘤靶向药物研究的新高潮。酪氨酸激酶在肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用,以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。酪氨酸酶抑制剂在临床上通过抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等多途径实现抗肿瘤效果;其抗癌谱广,已经成为治疗各种癌症疾病的一线用药。伊马替尼是基于癌细胞分子作用机理而开发的第一个抗癌新药,开创了肿瘤分子靶向治疗的时代。目前我国已有8个酪氨酸激酶抑制剂上市,包括伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼等,此类药物的市场情况如下表,其中只有埃克替尼一个为国产产品,其它均为进口产品。表1:酪氨酸激酶抑制剂靶向抗肿瘤药在中国上市情况通用名 商品名 中国上市年份 在中国上市的首家公司 伊马替尼 格列卫 2002 诺华 吉非替尼 易瑞莎 2004 阿斯利康 厄洛替尼 特罗凯 2006 罗氏 索拉非尼 多吉美 2006 拜耳 舒尼替尼 索坦 2007 辉瑞 尼洛替尼 达希纳 2009 诺华 达沙替尼 施达赛 2011 百时美施贵宝 埃克替尼 凯美纳 2011 浙江贝达药业有限公司 靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性,从而增强了药品的安全性、有效性和病人用药的顺应性,所以日益受到国内外医药界的广泛重视。从2011年各大公司年报数据了解到,诺华的伊马替尼销售额最大,超过46亿美元,罗氏的厄洛替尼和辉瑞的舒尼替尼销售额都超过10亿美元。表2:2011年各大药企的酪氨酸激酶抑制剂产品全球销售额通用名 企业 2011年销售额 伊马替尼 诺华 46.59亿美元 厄洛替尼 罗氏 12.51亿瑞士法郎 舒尼替尼 辉瑞 11.87亿美元 索拉非尼 拜耳 7.25亿欧元 达沙替尼 达沙替尼 8.03亿美元 尼洛替尼 诺华 7.16亿美元 吉非替尼 阿斯利康 5.54亿美元 拉帕替尼 葛兰素史克 2.31亿英镑