头孢羟氨苄相关物质

岛津中国创新中心与北京阳光诺和药物研究股份有限公司合作，采用岛津高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱（2D LCMS-QTOF）对注射用头孢西丁钠有关物质进行结构鉴定，揭示了一种由噻吩环引发的新颖聚合方式。该研究成果发表在国际知名学术期刊《Talanta》（IF= 6.1)。背景介绍Introductionβ-内酰胺类抗生素是临床应用较广的一类抗感染药物，其β-内酰胺四元环张力较大容易开环断裂，生成N-型或L-型聚合物。聚合物杂质引发的过敏反应严重威胁临床用药安全，是β-内酰胺类抗生素杂质谱研究的重点。由于聚合物杂质稳定性差、含量低、聚合方式多样、聚合程度各异，以及小分子杂质的干扰，聚合物杂质的控制存在很大挑战。本研究基于创新中心搭建的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台和创新中心开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》，无需改变一维色谱流动相条件，即可实现头孢西丁聚合物杂质的专属性检测。图1 头孢西丁钠破坏样品检测色谱图（254 nm,一维HPSEC色谱图，上；二维反相色谱图，中；聚合物杂质HPLC检测色谱图，下）解决方案Solution图2 岛津液相系统Nexera LC-40 +高分辨质谱仪LCMS-9030本方案一维采用HPSEC系统，磷酸盐流动相定位头孢西丁钠中的聚合物杂质，然后采用阀切换技术，使用500 μL定量环将聚合物峰全部转移至二维反相色谱，脱盐、分离并质谱鉴定。基于LCMS-9030四极杆飞行时间质谱高分辨，高质量准确度和二级碎片定性的功能，通过比较头孢西丁钠与聚合物杂质母离子和特征碎片离子的相关性对头孢西丁钠四种未知聚合物杂质进行科学合理的定性分析。其中聚合物C1分子量较2分子头孢西丁少2个H（Mr. 852.09），根据其同位素比例和特征碎片离子信息，推断其为一分子头孢西丁7-位侧链与另一分子头孢西丁7-位噻吩环联结形成的，该新颖聚合方式尚未见文献报道。C1是实际样品中的优势聚合物（占比＞50%），可作为注射用头孢西丁钠质量控制的指针性聚合物。最终，本研究建立了注射用头孢西丁钠聚合物检测的反相色谱方法，并探索其用于日常检验的可能性。表1 头孢西丁钠及四种聚合物杂质的质谱信息（ESI+）图3 C1一级质谱图（A）和母离子m/z 870的二级质谱图(B)（ESI+）图4 C1聚合物可能的结构和裂解规律结论Conclusion本文采用创新中心搭建的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台对注射用头孢西丁钠中的聚合物杂质进行研究，展示了二维色谱-串联质谱技术在不挥发盐类流动相系统中对未知杂质结构鉴定的巨大潜力。岛津飞行时间质谱LCMS-9030采集全谱信息，提供快速、高灵敏度的测试结果，确保实验数据的可靠性，支持追溯性分析有利于未知物的结构鉴定。创新中心开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》，收录了β-内酰胺类抗生素一般杂质和聚合物杂质的色谱和高分辨质谱数据，大大降低了企业的研发成本，同时也为药物工艺改进、剂型研发、品质提升等方面提供技术参考。参考文献：《Characterization of polymerized impurities in cefoxitin sodium for injection by two-dimensional chromatography coupled with time-of-flight mass spectrometry》.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2023.125378

岛津中国创新中心与北京阳光诺和药物研究股份有限公司和中国食品药品检验研究院合作，采用岛津二维高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱法（2D-LC-QTOF），对头孢美唑钠热降解的未知杂质进行了定性鉴定。 背景介绍β-内酰胺类抗生素，主要包括头孢菌素类、青霉素类和碳青霉烯类。头孢美唑是第二代半合成的头孢类抗生素。2020版《中国药典》，美国药典（USP43）和日本药典（JP17）都收录了注射用头孢美唑钠。在注射用头孢美唑钠的质量研究中，发现其对热比较敏感，头孢美唑内酯（cefmetazole lactone）和1-甲基-5-巯基四氮唑（1-methyl-5-mercaptotetrazolium）在高温条件下均有明显增加，主峰后出现3个明显的未知杂质。 某仿制药和参比制剂样品中实际检出的未知杂质含量超过了ICH Q3B规定的鉴定阈值（头孢美唑日用最大剂量为4g，对应的杂质鉴定阈值为0.10%；部分样品中如图1所示杂质3的量超过0.10%），故尝试对注射用头孢美唑钠检出的未知杂质进行结构分析。图1给出了注射用头孢美唑钠热解样品的一维（图1A）和3种目标杂质（杂质1-3）的二维（图1B）紫外色谱图。图1 注射用头孢美唑钠热解样品的一维(1A)和3种目标杂质（杂质1-3）的二维(1B)色谱图 解决方案岛津液相系统Nexera LC-40 +高分辨质谱仪LCMS-9030 基于二维液相色谱-高分辨质谱系统，采用中心切割技术将在一维中采用含非挥发性盐的流动相中分离得到的目标未知物导入二维色谱，在二维色谱中采用质谱兼容的挥发性流动相，进而采用高分辨质谱对未知物进行定性鉴定。一维色谱采用《中国药典》中注射用头孢美唑钠的有关物质检查方法，流动相中含不挥发的磷酸盐和离子对试剂（四丁基氢氧化铵，TBAH）。二维色谱采用C18色谱柱，利用磷酸盐在色谱柱上不保留，TBAH在高比例水相下不易洗脱等性质，通过阀切换技术和改变流动向比例等方法洗脱导入废液，避免质谱污染。 表1 头孢美唑钠中杂质的分子式、加和离子和误差 在结构解析中，通过比较头孢美唑钠和未知降解杂质的母离子及特征碎片离子的相关性，结合文献报道的头孢类抗生素及杂质的裂解规律，对头孢美唑钠中的三种未知杂质进行科学合理的定性分析。表1列出了三种未知杂质的分子结构和误差。以杂质2为例，在正模式下的一级质谱图（见图2A）：主要离子为m/z 488.0320，m/z 372.0160，m/z 505.0586。m/z 488.0320与m/z 505.0586相差17，可推断m/z 505.0586为m/z 488.0320的[M+NH4]+峰。m/z 488.0320的二级产物离子质谱图（见图2B）。推测杂质2的结构和裂解规律（见图3），杂质2可能为7-甲巯基头孢美唑。同时，7-甲巯基头孢美唑也是一种常见的头孢美唑杂质。 图2 杂质2在正模式下的扫描离子(2A)和m/z 488.0320的产物离子质谱图(2B) 图3 杂质2可能的结构和质谱裂解规律 结论本研究对头孢美唑中的3种未知杂质进行了科学合理的定性分析，对于头孢美唑的质量控制及安全性评价具有重要意义。本分析方法适用于β-内酰胺类抗生素中未知杂质的分离和定性，具有很强的通用性，同时可对化学药物、天然产物、多组分生化药等复杂组成体系进行定性鉴别，从而提供可靠的质量控制分析方法。 本工作基于创新中心搭建的专属性中心切割二维反相色质谱联用分析平台（2D-LC-QTOF）和开发的《抗生素杂质数字化标准品数据库》，该数据库收录了β-内酰胺类抗生素的一般杂质和聚合物杂质的色谱和高分辨质谱数据，还登录了抗生素相关杂质的液相色谱-三重四极杆质谱分析方法。该分析平台不仅为企业客户大大降低了企业研发成本，同时也为企业的工艺改进、剂型研发、品质提升等方面提供技术参考。 参考文献：《采用二维高效色谱-串联四级杆飞行时间质谱法对注射用头孢美唑钠的未知杂质进行结构解析》《中国药学杂志》中图分类号：R917 文献标识码：A 文章编号：1001-2494(2022) 08-0645-06 doi: 10.11669/cpj.2022.08.009

韩国食品医药品安全局于2009年5月7日公布了强化食品中有害物质安全标准的相关文件。 　　以下为其附则中的主要内容： 　　一、新设标准等强化的内容 　　1. 新设对玉米及其单纯加工品的丝状真菌毒素(伏马毒素)标准 　　- 新设玉米的伏马毒素标准为‘4ppm以下’，新设玉米单纯加工品(粉碎，切断等)及玉米面的伏马毒素标准为‘2ppm以下’。 　　2. 新设小麦、黑麦、大麦及咖啡中丝状真菌毒素(赭曲毒素)标准 　　- 新设小麦、黑麦、大麦及炒咖啡的赭曲毒素A的标准为5ppb以下，新设速溶咖啡的赭曲毒素A的标准为10ppb以下。 　　3. 新设及强化液状茶的重金属标准 　　- 像饮料一样饮用的液状茶(在市场上销售的液态的‘对身体好的某某茶’同类的茶)的含铅标准从2.0ppm以下强化到0.3ppm以下(与雪绿茶和玄米绿茶一样的浸出茶为5.0mg/kg以下)。 　　- 新设含镉标准为0.1ppmg以下(与饮料的重金属标准相同) 　　4. 新设腹泻性贝毒标准 　　- 二枚贝类(与牡蛎，贻贝相同由两枚壳构成的蛤蚌类，海螺等一枚贝类)的腹泻性贝类毒素标准与 Codex, EU等诸国的标准相同新设为0.16ppm以下。 　　5. 修正农药及动物用药品的残留许用标准 　　- 修正醚菊酯等15种农药(包含人参一种)及氨苯砜等29种动物用药品的残留许用标准。 　　二、中国许可农药中韩国未许可的农药目录 　　除草剂(19种)：莠灭净Ametryn，氰草津Cyanazine，磺草灵asulam，甜安宁phenmedipham，灭草猛vernolate，氯嘧磺隆chlorimuron-ethyl，玉嘧磺隆rimsulfuron，胺苯磺隆ethametsulfuron-methyl，甲磺隆metsulfuron-methyl，苯磺隆tribenuron-methyl，甲氧咪草烟Imazamox，甲咪唑烟酸imazapic，灭草喹imazaquin，咪草烟imazethapyr，异丙隆isoproturon，溴苯腈bromoxynil，环庚草醚Cinmethylin，吡氟草胺diflufenican，哒草特pyridate 　　杀虫剂(3种)：杀螟腈cyanophos，地虫硫磷 fonafos，烯虫灵nitenpyram 　　植物生长调节剂(1种)：烯效唑Uniconazole 　　三、有中国标准而没有韩国标准的动物用医药品目录 　　此次公布的2种药品：伊维菌素Abamectin，盐酸沙拉沙星sarafloxacin 　　本周中预告立案的5种药品：头孢氨苄素Cafalexin，二氟沙星difloxacin，氟苯尼考Florfenicol，吉他霉素kitasamycin，丙氧咪唑Oxibendazole 　　计划年内开发试验法的15种药品：倍他米松Betamethasone，越霉素A DestomycinA，地塞米松Dexamethesone，卤喹酮Halofuginone，马拉硫磷Malathion，甲苯达唑mebendazole，安乃近Metamizole，硝碘酚腈Nitroxinil，苯唑青霉素Oxacillin，哌嗪Piperazine，碘醚柳胺Rafoxanide，氯苯胍Robenidine，洛克沙胂Roxarsone，氨苯磺酰胍sulfaguanidine，甲基三嗪酮Toltrazuril 　　四、保存流通标准及原料标准的修订 　　1. 强化新鲜方便食品(沙拉)及熏制鲢鱼的保存及流通标准 　　- 沙拉及熏制鲢鱼的保存及流通温度由10℃以下修订为5℃以下以防止李斯特菌生长。 　　2. 追加‘食品不能使用的原料’品目 　　- 在附表3‘食品不能使用的原料’目录中(现有木炭等82个品目)增加大麻等46个品目，共计128个品目。