三氟甲烷磺酸甲酯

各有关单位：为贯彻《中华人民共和国环境保护法》，规范生态环境监测工作，我部组织编制了《生态遥感地面观测与验证技术导则》等四项国家生态环境标准征求意见稿，现征求各有关单位意见。标准征求意见稿及其编制说明，可登录我部网站（http://www.mee.gov.cn）“意见征集”栏目检索查阅。其他各有关单位和个人也可提出意见和建议。请于2022年1月10日前将意见建议书面反馈我部，并注明联系人及联系方式，电子文档同时发送至联系人邮箱。联系人：生态环境部监测司 曹 宇电话：（010）65646228传真：（010）65646236邮箱：zhiguanchu@mee.gov.cn地址：北京市东城区东安门大街82号邮编：100006附件：1.征求意见单位名单2.生态遥感地面观测与验证技术导则（征求意见稿）3.《生态遥感地面观测与验证技术导则（征求意见稿）》编制说明4.固定污染源废气 烟气黑度的测定 林格曼望远镜法（征求意见稿）5.《固定污染源废气 烟气黑度的测定 林格曼望远镜法（征求意见稿）》编制说明6.水质 全氟辛基磺酸和全氟辛基羧酸的测定 固相萃取/液相色谱-三重四极杆质谱法（征求意见稿）7.《水质 全氟辛基磺酸和全氟辛基羧酸的测定 固相萃取/液相色谱-三重四极杆质谱法（征求意见稿）》编制说明8.土壤和沉积物 全氟辛基磺酸和全氟辛基羧酸的测定 液相色谱-三重四极杆质谱法（征求意见稿）9.《土壤和沉积物 全氟辛基磺酸和全氟辛基羧酸的测定 液相色谱-三重四极杆质谱法（征求意见稿）》编制说明生态环境部办公厅2021年12月9日（此件社会公开）附件1征求意见单位名单生态环境部各流域海域生态环境监督管理局监测与科研中心各省、自治区、直辖市生态环境监测站（中心）新疆生产建设兵团生态环境第一监测站各环境保护重点城市生态环境监测站（中心）中国科学院生态环境研究中心中国环境科学研究院中国环境监测总站生态环境部环境发展中心生态环境部南京环境科学研究所生态环境部华南环境科学研究所国家环境分析测试中心河北环境工程学院

遗传毒性（Genotoxicity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不参考诱发该变化的机制，又称为基因毒性。遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities, GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变型杂质和其他类型的无致突变性杂质。致突变型杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致NDA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质[1]。目前遗传毒性列表中有1574种致癌物质，亚硝胺类、磺酸酯类和苯并芘类等属于高遗传毒性物质。近年来，出现多起已上市的药品中发现遗传毒性，继而被召回的案例。　　例如某制药企业在欧洲推出的抗艾滋药物Viracept(nelfinavir mesylate)，EMA在2007年7月暂停了它在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标。经自查，发现存储罐中乙醇残留，放置3个月导致甲磺酸乙酯达到2300ppm，去掉存储罐，增加对甲磺酸乙酯的控制要求低于0.5ppm，EMA对新工艺重新评估，对工厂进行现场检查，2007年10月重新获得上市许可。2018年7月，欧盟药品管理局报道在其对某企业含有ARB药物缬沙坦原料药的药物抽查汇总发现了杂质NDMA，其平均含量达66.5ppm，超过欧盟标 准0.3ppm。随后全球已有包括美国，加拿大，挪威，德国等22个国家召回共2300批该企业的含有沙坦类原料药的降压药。相关药企沙坦原料药中的NDMA经推断疑似来源于药物合成过程中使用的溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）与亚硝酸钠在酸性条件下反应产生的微量副产物，即NDMA。随后FDA发布了GCMS测定NDMA和NDEA的方法。2019年3月，又一种亚硝胺类杂质（NMBA）在ARB药物氯沙坦中被发现，但是该物质不能直接被GCMS测定。 9月FDA发表声明，在雷尼替丁中发现NDMA，但是不适用于GCMS方法测定。原因是雷尼替丁结构中，硝基和二甲胺在高温下从母核解离，结合成NDMA，对GCMS法测定产生干扰。 　岛津中国创新中心，不仅致力于科研领域，同时时刻关注各行业的发展和社会的需求，秉承着以科学技术向社会做贡献的宗旨不断前行。本项目针对部分亚硝胺类和磺酸酯类遗传毒性杂质在药品原料药中的测定提供检测方法，为行业客户提供参考。针对客户比较关心的几种遗传毒性杂质分别建立了方法，并完成完整的方法学验证。　　2019年6月，创新中心率先推出遗传毒性杂质NMBA（N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸）LC-MS/MS解决方案。与此同时，对NDMA和NDEA的研究也已在《分析试验室》2020年39卷2期上发表杂质上发表；关于NMBA的研究已在《中国药学杂志》2020年55卷3期上发表。如下将上述研究报告分别简述，供行业客户参考。 1. HS-GC-MS检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，建立了原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的同时测定方法。在10~500ng/mL浓度范围内各组分线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，100ng/mL标准品溶液连续进样6针，各组分峰面积RSD均小于2.40%。阴性空白样品在40，80，160ng/mL加标浓度时，回收率为100.6%-104.6%，阳性空白样品回收率为101.8%-108.7%。该方法简单方便，顶空进样不污染气化室，能够有效的检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的含量。 2. 岛津中国推出氯沙坦钾中N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）解决方案 　　本文利用岛津公司LCMS-8050高效液相色谱-三重四极杆质谱联用仪，建立了原料药中氯沙坦钾中NMBA的测定方法。该方法中NMBA在0.1 ~ 50.0 ng/mL范围内线性关系良好，日内和日间的精密度保留时间和峰面积的重复性良好(RSD均小于1.10%，n = 6和n = 18)，在低中高3个浓度的平均回收率在94.40 ~ 98.04%之间。该方法简单方便，能够快速有效的检测氯沙坦钾原料药中NMBA的含量。 3. GC-MS内标法测定甲磺酸中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~10000ng/mL浓度范围内甲磺酸甲酯线性关系良好，在1~100ng/mL内甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于3.33%。样品在650，850，1000ng/mL加标浓度时，MMS回收率为91.85%-103.09%，在10ng/mL加标浓度时，EMS、IMS回收率为92.21%-105.93%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中MMS、EMS和IMS的含量。 4. GC-MS内标曲线法测定甲磺酸中甲磺酰氯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酰氯的方法并完成方法学验证。在1~5000ng/mL浓度范围内甲磺酰氯线性关系良好，相关系数达到0.999，样品平行测定6次，计算组分含量RSD为1.19%。样品在320，400，480ng/mL加标浓度时，甲磺酰氯回收率为100.09%-109.84%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中甲磺酰氯的含量。 5. HS-GC-MS法测定甲磺酸倍他司汀中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲磺酸倍他司汀原料药中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~250ng/mL浓度范围内MMS和EMS线性关系良好，在1.5~250ng/mL内IMS线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于2.40%。样品在80，100，120ng/mL加标浓度时，MMS、 EMS和IMS回收率在93.86%~112.21%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸倍他司汀中MMS、EMS和IMS的含量。 6. HS-GC-MS法测定甲苯磺酸舒他西林中甲苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲苯磺酸舒他西林原料药中甲苯磺酸甲酯（MTS）、甲苯磺酸乙酯（ETS）和甲苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MTS和ETS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内ITS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.998以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于4.50%。样品在20，40，60ng/mL加标浓度时，MTS、 ETS和ITS回收率在92.50 %~108.13%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲苯磺酸舒他西林中MTS、ETS和ITS的含量。 7. HS-GC-MS法测定苯磺酸氨氯地平中苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯 　　本文利用岛津公司GCMS-QP2020 NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定苯磺酸氨氯地平原料药中苯磺酸甲酯（MTS）、苯磺酸乙酯（ETS）和苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MBS和EBS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线性关系良好，在3~250ng/mL内IBS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于5.46%。样品在5，10，15ng/mL加标浓度时，MBS、 EBS和IBS回收率在85.4 %~104.70%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测苯磺酸氨氯地平MBS、EBS和IBS的含量。 [1] 《中国药典》2020年版四部通则增修订内容：遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）

各省、自治区、直辖市生态环境厅（局），新疆生产建设兵团生态环境局：　　《〈关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书〉基加利修正案》（以下简称《基加利修正案》）将于2021年9月15日对我国正式生效。自生效之日起，我国须履行《基加利修正案》关于控制副产三氟甲烷（HFC-23）排放的管理要求。为进一步明确HFC-23履约要求，确保实现履约目标，现就有关事项通知如下：　　一、自2021年9月15日起，二氟一氯甲烷（HCFC-22）或氢氟碳化物（HFCs）生产过程中副产的HFC-23不得直接排放。　　二、除作为原料用途和受控用途使用外，副产HFC-23应采用《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》缔约方大会核准的销毁技术（见附件）尽可能销毁处置。　　三、企业应建立HFC-23副产设施及销毁处置设施运行台账，对HFC-23产生量、销毁量、储存量、使用量、销售量等进行监测和计量，并按有关规定报送数据，具体规定将另行发布。　　四、企业应加强HFC-23排放管理，配套HFC-23存储设施（设备）或采用其他措施，避免在销毁处置设施出现停车等紧急情况时向大气直接排放HFC-23。当HFC-23回收、存储和销毁设施无法正常运行时，应停止相应HCFC-22或HFCs的生产，防止HFC-23直接排放。　　五、企业应加强装置、设备的维护管理，防止HFC-23泄漏和排放，并接受生态环境主管部门的检查。　　六、鼓励企业开展生产技术革新和升级改造，降低HFC-23副产率，开发推广将HFC-23作为原料用途的资源化利用技术。　　各级生态环境主管部门要积极督促和协助企业认真执行上述规定，切实做好HFC-23排放管理工作。对违反上述规定的企业，各地生态环境主管部门应会同有关部门依据《消耗臭氧层物质管理条例》有关规定予以查处。　　附件：《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》缔约方大会核准的HFC-23销毁技术清单　　生态环境部办公厅　　2021年9月10日　　（此件社会公开）　　抄送：发展改革委、工业和信息化部办公厅，中国石油和化学工业联合会，中国氟硅有机材料工业协会。　　附件《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》缔约方大会核准的HFC-23销毁技术清单编号技术简介1气体或烟气氧化气体或烟气氧化使用耐火材料衬里的燃烧室，利用天然气等辅助流加热烟气流而工作，典型的燃烧室温度大于1100℃，销毁物质停留时间1-2秒。该技术主要用于氟化工制造厂的生产设备，作为工厂工艺流程的组成部分，可连续运行，用于销毁废气流中的副产物。2液体喷射式焚烧液体喷射焚烧炉通常是带有一个或多个废物燃烧器的单室焚烧炉，液体废物被注入其中，被雾化成细小液滴，并在悬浮液中燃烧。切向燃烧通常用于促进湍流混合。之后通过淬火步骤，回收酸性气体以进行中和。废气被引导至吸收器以及干式/湿式洗涤器吸收。3反应炉裂解反应炉裂解利用了一个由石墨制成的圆柱形水冷式反应器，以及一个能使反应器温度达到2000℃的氢氧燃烧器系统。这样，设备避免了产生大量的烟道气，从而避免了污染物的大量排放，并使得回收酸性气体成为可能。4回转窑焚烧回转窑焚烧炉是耐火材料衬里的旋转圆柱钢壳，安装在水平方向的一个小斜面上。大多数回转窑都配有加力燃烧器，以确保完全消除废气，氢氟碳化物（HFCs）通常被用作燃料。回转窑常被纳入商业焚烧炉设施的设计中，可用于销毁各种废物。5氩气等离子弧氩气等离子弧热解过程将液态或气态废物直接与电等离子体炬产生的氩气等离子体射流（“飞行中”）混合。氩气可防止与割炬组件发生反应。废物在反应室（飞行管）中迅速加热到大约3000℃并发生热解。在热解之后，迅速进行碱淬火至温度低于100℃，限制二恶英/呋喃的形成，废气通过碱洗塔后释放。该技术具有很高的自动化水平和最低监管要求，以及与安全相关的快速关闭功能。6氮气等离子弧氮气等离子弧除氮气为工作气外，过程类似于氩气等离子弧。由直流等离子炬与水冷电极一起工作产生的热等离子体会分解消耗臭氧层物质（ODS）和HFCs。液化气可以直接从其加压存储设备送入反应器中，而液体先送入压力容器中，然后在送入反应器之前与压缩空气一起送入蒸发器中。来自等离子体的气体被送入氧化管，在其中首先使ODS和HFCs与蒸汽反应，分解为一氧化碳（CO），氢氟酸（HF）和盐酸（HCl）。将空气引入管的底部以将CO氧化为二氧化碳（CO2）。7与氢气和二氧化碳产生化学反应HFCs与氢气和二氧化碳的热反应导致其不可逆地转化为卤化氢（例如HCl和HF）和/或卤化物盐。销毁过程旨在产生和收集可销售的副产品（HCl和HF）；使烟囱（废气）中的HCl、HF和CO含量降至最低。8过热蒸汽反应堆在过热蒸汽反应器中，卤代烃在高温气相中发生分解。首先将卤代烃，蒸汽和空气混合并预热至500ºC，然后将混合气送入电加热至850-1000ºC的管式反应器。分解主要通过水合作用产生HF、HCl和CO2。废气被引入洗涤塔冷却器，在冷却器中用氢氧化钙（Ca（OH）2）溶液冲洗将废气淬灭并中和酸。由于废气淬火，二恶英/呋喃的浓度降至最低。该技术在HFCs（包括HFC-23）的销毁方面具有很高的潜力。　　　　注：本清单为《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》第30次缔约方大会核准的HFC-23销毁技术清单。