邻甲氧基肉桂酸

【名家案例】一步到位——醛的直接氧化酯化反应康宁反应器技术 2023-05-25 16:43 发表于上海研究背景将醛直接氧化酯化是有机合成的研究热点，但醛直接氧化酯化却常有以下问题：“贵”：氧化醛酯化的典型方法依赖于在不同氧化剂，如H2O2、叔丁基过氧化氢（TBHP）或O2存在下的各种过渡金属催化剂，这种方法通常需要将昂贵的配体与特殊催化剂相结合；“危”：过氧化反应生产的过氧化物都含有过氧基（-O-O-），属含能物质。过氧化反应体系危险度已达到了四级或五级，而采用降低过氧化剂累积度的措施降低危险度很难保证不发生操作失误。欧洲著名连续流专家，奥地利Graz大学C.Oliver Kappe教授开发了一种过硫酸原位生成并在线消耗，直接实现醛的氧化酯化连续流合成的工艺，大大降低了安全隐患。该工艺可扩展到多种脂肪族和芳香族醛的转化，并通过多克级合成验证了其制备能力。研究过程01 过硫酸的生成Oliver教授将H2O2与硫酸混合生成过硫酸。考虑到过硫酸的不稳定性和爆炸性分解的倾向，作者通过连续流反应器，实现过硫酸的原位生成与在线消耗，提高过硫酸的实用性，并将安全风险降至最低。在连续流工艺开发之前，为了表征过硫酸的形成和分解，评估反应过程中潜在的安全隐患，作者使用反应量热仪探究了H2SO4-H2O2反应体系的热行为。图1. 热量滴定试验研究发现过硫酸的形成需要高于70°C (图 1)，过硫酸在生成后直接发生降解，反应焓(-271.5±10.1 KJ.mol-1)包括过硫酸的生成和分解。02 氧化醛酯化反应装置搭建：在获得了足够的过硫酸形成与分解的数据后，作者搭建了连续流的反应装置：在甲醇存在下形成过硫酸并随后进行氧化醛酯化反应。图2. 直接氧化酯化的连续流动示意图实验中肉桂醛作为底物溶解在MeOH中，将H2SO4的MeOH溶液与H2O2溶液进行连续混合，分别泵入反应器。经反应器流出的反应液又通过加热且带有背压的反应线圈，最后反应液被导入含有饱和NaHCO3水溶液以及MnO2混合物的烧瓶中，进行反应的在线淬灭。反应优化：作者对反应进行了优化，结果如下。表1. 肉桂醛直接氧化酯化反应的优化在反应温度为100℃，H2SO4和H2O2都只有2eq. 时，转化率可以达到100%，仅检测到少量的副产物氢肉桂酸(2) (table1，entry2)；相对于H2O2，使用过量的H2SO4更加有利于反应。推测其原因是更加利于缩二甲酯的形成(table1, entry6, entry7)；当H2SO4为2.4eq.，反应器温度达到120°C时，可以实现定量转化和97%的选择性(table 1, entry9 VS entry10)。反应机理研究：通过对反应的研究，作者给出了可能的硫酸醛类氧化酯化反应的反应机理。图3. 可能的反应机理03 过硫酸氧化酯化反应拓展作者进一步研究了多种脂肪醛以及取代芳醛作为底物的反应体系，验证过硫酸氧化酯化反应的实用性。向下滑动查看完整表格表2. 取代芳醛作为底物的拓展研究研究表明，该方法不管是对脂肪醛还是对芳香醛都有着广泛的实用性。04 可持续性和对环境影响的研究为了评估过程的可持续性和对环境的影响，作者研究了著名药物帕罗西汀合成中的关键中间体。帕罗西汀是一种选择性血清素再摄取抑制剂，广泛用于治疗抑郁症和惊恐障碍。图4. 帕罗西汀的合成对γ-硝基醛（5）氧化酯化制γ-硝基酯（6），作者利用连续过硫酸氧化酯化得到的数据和基于N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）的氧化的文献数据，进行了分析E因子、过程质量强度（PMI）、反应质量效率（RME）、原子经济性（AE）和最优效率（OE）的比较。表3. 可持续性和对环境影响的研究结果表明，流动过程执行地更好。流动过程对环境更友好、产生的废物更少，因此更可持续。研究小结作者提出了一种过硫酸原位生成并在线消耗，直接实现醛的氧化酯化连续流合成的工艺。将过硫酸的安全隐患降到最低。通过一系列脂肪族和芳香族底物的氧化酯化反应，验证了该工艺的拓展通用性，均实现了良好的转化率和较高的选择性。连续流反应器的应用使过硫酸成为一种简单而有效的氧化剂，它在各种通量规模的合成应用都将成为可能。流动过程对环境更有友好、产生的废物更少，因此更可持续。参考文献：ChemSusChem 2023, 16, e202201868

仪器信息网讯 2021年7月30日，中国中西部地区第七届色谱学术交流会暨仪器展览会在广西桂林隆重开幕。此次会议由广西化学化工学会、甘肃省化学会色谱专业委员会主办，广西师范大学化学与药学学院承办。　　本次会议集中交流色谱及其相关技术的基础研究、仪器开发、应用方法等的最新进展。会议邀请了国内著名学者与会作大会特邀报告、分会邀请报告或专题报告与讨论。会议期间还组织了相关仪器及其配件展示。会议现场　　会议开幕式环节，广西师范大学副校长苏桂发、中国化学会色谱专业委员会副主任刘虎威、甘肃省化学会色谱专业委员会主任师彦平分别致辞，预祝本次会议取得圆满成功。广西师范大学副校长 苏桂发中国化学会色谱专业委员会副主任 刘虎威甘肃省化学会色谱专业委员会主任 师彦平广西师范大学 赵书林 主持开幕式　　本次会议与会代表超过了300人，是我国中西部色谱工作者的一次盛会，为广大色谱工作者以及从事色谱仪器设计与制造的厂商提供相互交流和展示的平台，将推动中西部色谱分析技术发展，推动中国色谱分析技术发展。中国化学会色谱专业委员会主任/中国科学院大连化学物理研究所 许国旺 大会报告《没有色谱的质谱如何做人群样本到20个细胞的代谢组学研究》　　代谢组学研究所用分析技术中，质谱所占比例达到了40%。2021年5月31日检索WOS，代谢组学相关发布的论文数量为43635篇，美国和中国高居前两位，而且自从2019年开始中国学者发布的相关论文开始超过了美国。　　直接进样质谱配以nanoMate后，进一步与多种质谱采样方法(如DIA、PRM等)结合，不仅分析速度快(2-3min/个)，而且可获得丰富的代谢谱信息。不过，这些丰富信息的利用，需要新的数据处理方法。采用二级质谱进行定性定量可获得更好的精度，在某些情况下对异构体也可区分。许国旺课题组发展的代谢组全景分析新方法，可满足大规模人群样本到20个细胞的代谢组学研究 建立了基于直接进样质谱的稳定同位素示踪代谢组学分析方法，适用于少量细胞的定性定量分析，不仅可以研究动态的代谢变化，而且节省费用。北京大学 刘虎威 大会报告《关于色谱-质谱关系的思考》　　色谱与质谱连用成为当今应用最为广泛的分析技术，刘虎威形容色谱和质谱是一对“美满婚姻”，指出二者应该从相互奉献到紧密合作、既可以各自独立又相互依存、能相互体谅促共同发展。　　基于色谱原理的各种样品前处理技术的发展，在一定程度可以简化色谱分离，以配合质谱的高通量分析。高效样品处理技术与质谱联用是非常高效、高通量、高灵敏的方法。高分辨的MS以及MSn的发展在一定程度上降低了MS对色谱的依赖程度，减轻了色谱的分离压力。复杂体系的分析需要高效色谱和质谱的联用，简单体系的目标分析则可能不需要色谱分离。敞开式离子化质谱的发展又为色谱分离带来了新的检测技术。南开大学 邵学广 大会报告《色谱复杂信号解析化学计量学方法研究》　　由于高效的分离功能和高灵敏的检测功能，色谱及其联用技术在复杂体系分析中得到了广泛应用。在实际复杂体系的分析中，采用化学计量学方法实现色谱复杂信号的解析是解决复杂体系分析的常用手段。 复杂色谱重叠信号的解析方法包括化学因子分析(CFA)、多元分辨-交替最小二乘(MCR-ALS)、平行因子分析(PARAFAC)、交替三线性分解 (ATLD)等。　　邵学广课题组发展了基于小波变换的高分辨信息提取方法，并建立了用于重叠信号解析的免疫算法。在小波变换方法研究中，首先改进了计算方法，实现了复杂信号中不同频率信号的提取，并应用于色谱的基线分离、高分辨信息的提取等。在免疫算法研究中，建立了自适应免疫算法(AIA)，发展了非负免疫算法(NNIA)，并实现了免疫算法与独立成分分析(ICA)、目标因子分析等方法的结合，实现了复杂多组分重叠 GC-MS 信号中组分信息的提取，并在实际复杂体系的分析中得到应用。中山大学 李攻科 大会报告《复杂样品快速检测前处理方法研究进展》　　样品前处理作为分析过程中最耗时、易引起误差的关键环节, 严重制约了复杂样品快速检测的速度、准确度和精密度。样品制备是将被分析物从样品基体转移到定性、定量评价的过程，因其在物理、化学、生物性质上的差异，应具有较好的适用性。从混沌到有序，这种传质过程不会自动发生，加速样品制备的策略是如何使热力学第二定律的自发过程逆转并快速定量进行。为提高样品制备效率，包括分离和富集过程，必须在传质系统中应用额外的能量以减少熵增。通过引入新相、膜和场，改变系统中化学势的分布，是降低系统熵，是提高制样效率有效途径。　　李攻科报告中介绍了场辅助、相分离、衍生化、微量化、阵列化和集成化等样品制备加速策略。为提高样品制样速度，首先，在样品制备过程中引入额外的能量有助于加速传质和换热，利用声波、微波和电场等辅助场，可提高样品制样效率。其次，通过引入新相(介质)加速制样过程中传质，包括相吸附、相分配、化学转化、空间识别以加速传质。第三，缩小样品量是直接缩短样品制备时间有效方式，包括微萃取、微流体分离等。第四，阵列/集成策略，可同时完成一批样品的制备，结合高通量分析技术可减少单样的平均制备时间。通过联用技术实现分离、富集、净化与检测步骤一体化加快检测速度。东北大学 王建华 大会报告《多金属氧酸盐与蛋白质相互作用及其吸附研究》　　多金属氧酸盐中的金属氧化物表面具有特定的反应活性，且表现多种异构体、从而具有独特的拓扑结构以及丰富的结合位点，在样品预处理领域得到了广泛的应用，尤其是其与蛋白质的相互作用及选择性分离富集，表现出优异的应用前景。　　生命样品中总量超过85%的高丰度蛋白对低丰度蛋白的干扰严重制约其分离分析与鉴定，因此高丰度蛋白的有效去除或低丰度蛋白的分离富集极为重要。多金属氧酸盐在蛋白质吸附与分离中具有显著的优越性。中国科学院兰州化学物理研究所 师彦平 大会报告《固相微萃取与分离分析研究》　　师彦平介绍了中西部地区色谱学术交流会的发展历程。第一届会议于2006年在甘肃敦煌举行，此后每两年举办一届，先后在湖北宜昌、陕西临潼、宁夏银川、重庆、河南郑州举办。因新冠疫情影响，第七届会议经过3年的筹备，今天顺利召开。　　固相微萃取是基于萃取涂层与样品之间的吸附/溶解-解吸平衡而建立起来的集进样、萃取、浓缩功能于一体的技术，在报告中，师彦平介绍了相微萃取与分离分析的最新研究进展。西北大学 郑晓晖 大会报告《药物-机体复杂巨系统中抗癫痫类药物研发》　　药物-机体相互作用形成的复杂巨系统之复杂性造成效应物质难以辨识问题严重阻碍了中医药现代化及新药研发的进程。针对此问题，郑晓晖研究团队提出了“良关系”、“组合中药分子化学”之合策略等系列中药现代化研究新策略，发展了集分子、因果数理、受体、药理、临床为一体的中药效应成分群辨识技术，进而开展了中药“远志-石菖蒲”药对、化药α-细辛脑胶囊代谢物以及石菖蒲植物体内代谢研究，发现效应物质α-细辛醇，进而依据组合中药分子化学之“合策略”新药研发新思路合成了3,4,5-三甲氧基肉桂酸α-细辛醇酯。　　研究表α-细辛醇及其酯具有显著的抗癫痫活性且安全性高于临床常用药物卡马西平等，开展了其相关临床前研究工作，创制了新型抗癫痫尤其难治性儿童癫痫1类化学新药候选药物，为中医药现代化及开展以中药为源泉的安全、优效、可控的新药创制提供一种全新研究思路。　　大连依利特分析仪器有限公司、岛津企业管理(中国)有限公司、赛默飞世尔科技(中国)有限公司、安捷伦科技(中国)有限公司、南宁市会凌仪器设备有限责任公司等仪器设备企业参与了本次会议，并展示、介绍了最新的产品与应用解决方案。仪器信息网作为合作媒体参加并报道了此次会议。与会者合影

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