萘甲酰基

三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种高度异质性的，复发率和远端转移率最高的乳腺癌亚型，目前很少有特异性疗法能够对 TNBC 患者实现持久性缓解。即使是免疫疗法，患者的缓解率也只有10-20%左右。尤其是对于中晚期三阴性乳腺癌患者的临床治疗方案仍然以化疗为主要手段。大约有15%的三阴性乳腺癌患者肿瘤存在成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 基因的拷贝扩增(amplification), 突变(mutation)，以及融合（fusion），这意味着FGF信号通路在肿瘤中的过度激活导致肿瘤生长，并且与肿瘤转移和生存率降低直接相关 。因此， FGFR也被认为是一个潜在的乳腺癌治疗靶点 。除乳腺癌外，FGFR基因异常广泛存在于多种实体瘤中，FGFR抑制剂也成为了近年来炙手可热的小分子药物之一，并且先后被FDA授予临床治疗胆管癌，膀胱癌以及胃癌。如果三阴性乳腺癌患者也能够受益于FGFR抑制剂，患者的生存率将会极大的改善。然而，乳腺癌患者对FGFR抑制剂治疗产生的耐药性是目前影响临床获批的最大阻碍 。因此，系统的研究FGFR抑制剂的耐药性机制，发现有效的联合用药靶点，并设计更为精准有效的组合疗法无疑将会为携带FGFR基因异常的肿瘤患者带来更多的希望。2021年11月4日，哈佛大学医学院，丹娜-法伯癌症研究所的李一豪和邱新涛博士（共同第一作者），以及刘小乐，Alex Toker 和Myles Brown 教授（通讯作者） 研究组在Nature Cell Biology上发表了文章FGFR-inhibitor-mediated dismissal of SWI/SNF complexes from YAP-dependent enhancers induces adaptive therapeutic resistance，发现了FGFR抑制剂治疗可导致SWI/SNF染色质重塑复合物从染色质上解离，这一过程促进了YAP/TEAD转录因子依赖型增强子的激活，并上调氨基酸诱导的 mTORC1信号途径从而对靶向治疗产生适应性耐药性。Infigratinib 是一种目前正在临床开发和应用于乳腺癌和其他实体瘤的FGFR抑制剂。为了系统的鉴定infigratinib的潜在联合用药靶点，作者选用了对于infigratinib 适中敏感的三阴性乳腺癌细胞系进行全基因组 CRISPR 基因敲除筛选，鉴定了调控细胞生长的关键因子mTOR 和 YAP的敲除可增加药物敏感性，而参与染色质重塑的SWI/SNF 复合物成员 ARID1A 与BRG1 的失活会导致细胞出现耐药性。与CRISPR 基因敲除筛选结果一致的是，长时间infigratinib处理会同样导致肿瘤细胞中mTORC1复合体的激活。有趣的是，YAP信号的靶基因以及多种氨基酸转运蛋白如SLC1A5，SLC7A5，SLC3A2等是在耐药过程中最显著上调的转录物和蛋白质。TNBC细胞内几种氨基酸，包括谷氨酰胺、精氨酸和亮氨酸，均在FGFR 抑制过程中大量积累。这些发现说明对 FGFR 抑制剂的适应性耐药性是由增加的氨基酸转运介导的，并导致 mTORC1 复合体的激活。这些结果表明，氨基酸转运蛋白在耐药过程中的高度表达很有可能与表观遗传变化有关。作者接下来发现FGFR抑制剂的长期处理导致了增强子在染色质开放区域高度激活，并且这些染色质区域含有大量的YAP/TEAD DNA 结合基序（motif）。几种氨基酸转运蛋白的增强子均在耐药过程中被激活并且可与YAP转录因子结合。而且，SWI/SNF 复合体及其核心蛋白BRG1的染色质结合谱也与YAP/TEAD 结合位点高度重合，但是对FGFR的抑制导致了BRG1从染色质上解离。与耐药过程相似的是，在TNBC细胞中敲除BRG1极大的促进了YAP依赖性增强子的激活以及YAP靶基因的转录。为了开发了精准性组合疗法用于潜在的临床转化，作者在FGFR基因异常的TNBC病人来源肿瘤异种模型（PDX）中测试了infigratinib与 mTOR抑制剂依维莫司或 YAP 抑制剂CA3联用的治疗效果。在大多数情况下，两种药物组合都可将肿瘤生长降低到基线以下，并显著抑制了肿瘤生长。鉴于infigratinib 和依维莫司在一些国家已经用于临床肿瘤治疗，靶向FGFR和mTORC1的联合用药方案可以快速的转化为临床试验，在其它FGFR异常表达的肿瘤中也具有潜在的临床应用前景。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41556-021-00781-z

开栏的话 发展新质生产力离不开耐心资本的长期陪伴。近日，中共中央政治局会议部署“因地制宜发展新质生产力”，强调要积极发展风险投资，壮大耐心资本。作为金融领域的一个专业术语，耐心资本投早、投小、投科技，更看重未来的价值。本报特推出“耐心资本养成记”系列报道，聚焦河南通过政府投资基金、财政直投、科技金融等多种方式，引导各类先进优质生产要素向新质生产力顺畅流动，服务创新驱动、科教兴省、人才强省战略。“从0到1”的原始创新，需要久久为功的沉淀。“科研人员要摒弃浮夸、祛除浮躁，坐得住‘冷板凳’。”河南师范大学副校长聂国兴说，有“十年磨一剑”的耐心，才能成就“大器”“重器”。2023年7月，由河南师范大学牵头成立的平原实验室揭牌运行，聚焦传染病、重大慢病及精神类疾病，研发具有完全自主知识产权的创新药。“河南牌”创新药从平原实验室走向生产线，走向更加广阔的国际市场。随即，依托平原实验室，抗病毒性传染病创新药物全国重点实验室也获批建设，聚焦核苷类抗病毒药物研发，打造抗病毒药物研发国家战略科技力量。平原实验室、抗病毒性传染病创新药物全国重点实验室为何由河师大牵头？“这并非横空出世，而是源于河师大在药物研究方面的长期积累。”聂国兴介绍。科研要有静待“铁树开花”的耐心。花朵绽放的耀眼夺目，离不开财政资金的浇灌。目前，平原实验室1.4亿元省级财政资金已落实到位，组建的相关PI(课题组长负责制)团队正在进行科研攻关。实验室是培育创新成果的重要基地。近年来，省财政累计以前补助方式安排资金23.8亿元，推动嵩山实验室、神农种业实验室、黄河实验室等20家省实验室开展基础研究，重构重塑省实验室体系 以后补助方式安排资金3.1亿元，对全国重点实验室等省级以上创新平台予以支持，提升我省现有创新平台水平。从郑州市红专路上不起眼的几层小楼，到龙子湖畔科研新“航母”起航，重建重振省科学院，是河南实施“第一战略”的“头号工程”。有着悠久历史的省科学院，“一生志在一事”的科学家精神薪火相传。财政资金对其倾斜聚焦，也有着充分的耐心与信任。一是真金白银的投入。省财政足额保障省科学院年度专项经费，主要用于高端人才团队引育、科研基础设施建设、重大创新项目实施、科技成果转化、机构日常运行，以及落实人才相关待遇等支出。省财政累计安排重建重振专项资金17.3亿元，统筹用于重建重振省科学院工作相关经费支出。二是经费管理的改革。财政部门将省科学院纳入以“信任和绩效”为核心的科研经费管理改革试点，全面实施“放权限、四自主”，由省科学院自主制定资金管理办法，在预算控制数范围内，自主组织项目申报、自主确定项目、自主核定项目资金额度，赋予其充分的科研经费管理权。“科研怎么干，科学家说了算。科研经费管理一系列改革，充分体现了我省尊重科研人员、遵循科研规律的务实态度。这些举措将有效提升科研经费的使用效益，有利于科研攻关的开展。”省科学院财务审计部负责人王向华说。重建重振以来，在财政资金的支持下，省科学院围绕科学前沿与我省产业需求，前瞻布局了量子、智慧创制等16家研究所，与100余家高校院所和龙头企业联合开展科研攻关、人才培养、平台建设、成果转化。开辟量子信息、生命科学、类脑智能等新赛道，为培育壮大新质生产力蓄势赋能。从实验室走向生产线，一路有耐心资本“陪伴”。河南从“吃饭财政”向“发展财政”的转变中，将有限的资金用在实处，一不穷教育、二不穷科研，归根结底是不亏待人才，推动更多创新成果实现迈向产业化“最后一跃”。（河南日报记者 曾鸣） 记者手记 要“慢科研”更要“慢考核”基础研究相当于科研大厦的“地基”，而从事基础研究的科学家，就是“打地基”的人。原创性、突破性科研成果，都是来自长期的探索和积累。近年来，我省对基础研究的政策支持和资金投入都更有力度。基础研究要做的工作，有的很难在短期内见到经济效益。因此，绩效考核如何衡量、好政策如何落实好，仍是值得探讨的问题。要“慢科研”更要“慢考核”。在科学研究中，那些所谓“做错的”、被“证伪”的成果也有其试错价值，应当给予更多耐心和宽容。放眼全国，不少高校和科研机构进行了有益尝试。比如，同济大学探索建立以学术贡献和价值创造为导向的评价体系，南京大学在职称评审中为冷门学科增设了特殊岗位组等。对于需要长期积累的基础研究，需要探索更加多元、灵活的监督评价机制。

圣元回应婴儿奶粉“早熟门”:不存在添加任何“激素” 　　8月以来，据媒体报道，有消费者报称怀疑圣元奶粉致婴儿性早熟，又指除武汉外包括广东等多地均出现病例，事件引发高度关注，日前，圣元打破沉默强硬回应称旗下奶粉安全，“激素含量更无懈可击”。不过除了公开信外，圣元尚未向媒体公布奶制品关于激素的送检报告，也没有说明检验机关的名称及检验日期。 　　乳业风波再添新例，再度让人困扰。8月以来，有消费者报称怀疑圣元奶粉致婴儿性早熟。据引爆这次“早熟门”事件的武汉媒体上周报道，家住武汉三镇的三名女婴，因一直食用标称圣元品牌奶粉，身体出现早熟特征，乳房开始发育。报道又表示，读者反映江西、山东、广东目前也发现婴儿激素检测超标案例，他们均自出生就食用所涉品牌奶粉。 　　圣元在上周末一封给媒体的公开信中表示，圣元公司生产销售的产品是安全的，不存在添加任何“激素”等违规物质的行为。“圣元公司的产品反复接受各级政府职能部门的检测，均未发现任何质量问题。”公开信说，圣元公司对圣元的科学性、安全性“具有充分的把握和信心”，“特别是激素含量更无懈可击”，部分报道认定配方奶粉导致“性早熟”是“不科学非理性的”。 　　公开信又透露，近期报道中说，政府职能部门已经采集了武汉地区“性早熟”消费者使用的产品，请媒体记者向政府职能部门咨询，并敦促尽早公布结果，澄清事件真伪。 　　1998年成立于青岛的圣元是国内营养食品企业正式在美国上市的第一家，不过三鹿事件发生后，“圣元”牌部分批次奶粉曾被检出含三聚氰胺。公司网站称，截至2008年5月公司在中国婴幼儿奶粉市场份额达到10.66%，位居第二位，其后部分新产品开始采用欧盟奶源。 　　在纳斯达克上市的圣元股票6日在美国收报17.41美元，跌0.07美元或0.4%。 　　业内:厂家应检验奶源 　　昨日，资深乳业专家王丁棉表示，激素是不允许添加到奶粉中的，这已有明文规定。虽然激素是能用仪器检测出来，但现时还不是必检项目，他怀疑如果牛奶遭激素污染，问题可能出在养殖环境，厂家应对奶源进行检验。 　　随着科学的发展，“激素奶”并非业内新鲜事。例如1994年美国食品药品管理局就批准使用人工激素rBGH(中国不允许使用)，可使奶牛增产15%～20%，此外饲料中也可能会混入部分催产激素。 　　检测人士:激素非必检项目 　　虽然激素可能被乳业上游启用，但是广州一名熟悉食品检测的人士昨日表示，激素非标准中规定的必检项目。 　　不过在《食品安全法》实施后，规定对风险因素也要风险监测，即根据行业情况和群众关心的热点问题来进行监测，这一工作在全国来说是由卫生部门牵头进行。“现在出现连串早熟事件，相关部门还应组织专家开展调查。” 　　专家:早熟有多种原因 　　“这么小的孩子出现早熟，并不多见。”中山大学毒理学教授、省疾病预防控制中心副主任、省食品安全专家委员会专家杨杏芬表示，从个案看，内分泌干扰物环境中就存在不少，到底是来自食物还是环境需再分析。 　　但她强调，“偶然报告一例婴儿早熟是不幸事件，但是这种罕见情况出现区域性增加就要引起高度关注，流行病学和临床医学专家应该介入。” 　　杨杏芬建议市民如果怀疑孩子出现类似情况，先尽早到儿科问诊，对高度怀疑的食物如水、饮料、奶粉等暂停使用或更换其他品牌，再进一步治疗。