神经刺激系统

多项全球首创技术亮相作为全球最大的高端医疗影像设备制造商，GE医疗CT和西门子医疗持续四年参加进博会。 GE医疗方面向第一财经记者介绍道，如何实现5G环境下医疗影像设备实时应用支持场景落地是行业近年来关注的热点。为此，GE医疗在今年的进博会上将展示精准医疗科技创新和5G多场景下智慧医疗解决方案，比如创新的5G磁共振远程应用指挥中心方案，能够突破磁共振机房射频环境复杂等难点。第一财经记者了解到，西门子医疗也将在今年的进博会上展示多款全球首创技术，包括一款近日刚刚获得美国FDA许可的光子计数CT技术。FDA评价称，这项技术标志着十多年来CT影像领域的重大突破，提供了全新的成像方式，通过对每一个射入X光子的直接读数而生成影像。西门子医疗还将进行一款超高端PET/CT影像设备的全球同步首发，并展示全球首台临床科研双模7T磁共振设备，该设备将配合中国“脑计划”等重大科学研究项目。此外，新飞龙 2.0血管造影系统也将迎来中国首发。这款设备拥有全自动介入手术流程管理，能将医生从繁琐的机器操作中解放出来。医疗器械巨头美敦力将展示全球首款可自动识别大脑疾病状态的脑深部神经刺激器，可以通过感知技术探测大脑深部网络信号，将深部神经刺激（DBS）带入数字化时代。这款产品同时可兼容1.5T和3.0T磁共振，能控制缓解特发性震颤、帕金森病、难治性癫痫等症状。瑞典放疗巨头医科达（Elekta）也是第四次参加进博会，该公司今年将发布一款全新医用直线加速器以及智慧放射治疗解决方案，软硬件协同，使治疗更加精准高效。视力保健和眼镜制造企业依视路陆逊梯卡集团也宣布将以合并后的全新身份参展第四届进博会，多款创新产品将于进博会首发。其中包括两款重磅儿童青少年近视控制产品，一款产品是与库博光学合作的全球首款获得美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的减缓儿童眼轴长度变化的日抛型软性接触镜；另一款是计划明年在中国市场上市的延缓儿童青少年近视进展的镜片。在仪器方面，依视路陆逊梯卡将全球首发首次将生物学参数测量、角膜曲率测量和屈光度测量结合在一起的依视路自动验光生物测量仪。医疗器械设备本土化创新集采是本土化过程中一个绕不开的话题。参加进博会的外企高管普遍认为，政府集采行为符合逻辑，因为标准化的产品可以通过大批量的集中采购去除中间商的水分，使价格更加透明，同时也将迫使厂商不断通过创新提升服务。“以骨科行业为例，从长期的发展来看，人工关节带量采购有助于促进行业规范发展，产品降价可以促进人工关节置换手术在基层患者中渗透率提升。”全球骨科龙头企业捷迈邦美中国总裁李永明对第一财经记者表示。但集采导致的价格下降对于任何公司而言都是一个极大的挑战。骨科集采后，产品平均降价幅度超过80%。“这就要求企业在很多方面做出改变和调整，比如采用本土化的设计理念和技术，在考虑成本的情况下，设计出来适应于中国的产品，以应对价格的大幅度下降，并支撑未来业务的长期发展。”李永明对第一财经记者表示。危重症治疗领域顶尖企业德尔格集团也将在今年进博会上展示重症医学领域的最新技术，覆盖从手术室到重症监护室的全场景解决方案。德尔格大中华区CEO潘嘉博（Gabor Polivka）在进博会前接受第一财经记者采访时强调了该公司在中国实现本土化战略的重要性。潘嘉博表示，德尔格作为一家传统的德国家族医疗企业，始终坚持德国原厂制造，但唯独在中国市场例外，德尔格正在不断扩大中国的生产和本土供应链的布局，来应对这个全球最大的医疗市场快速增长的患者需求。“我们已经有了未来5-6年的中国本土化产品的战略规划，将覆盖低、中、高端所有产品线。”潘嘉博对第一财经记者说道，“新冠疫情以来，全球的供应链非常脆弱，但这也加速了德尔格本土化的进程，我们必须去响应这些挑战。”潘嘉博向第一财经记者介绍称，德尔格在中国生产呼吸机预计将于近期上市，麻醉机也计划于明年上市。此外，为了更好地配合中国医院信息化建设的需求，德尔格还将于明年发布云平台解决方案，向智慧医疗迈出重要一步。

项目组科研人员与同行专家交流合影。 研究团队供图中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称深圳先进院）实验室里，一台高精尖仪器一排排控制灯交替闪烁。一万多个探头发出超声波形成的操控声场，如同“上帝之手”穿过实验动物的颅骨，直抵大脑深处，精准“触碰”一些神经元，产生仅仅几微米的细微形变，被磁共振仪敏锐捕捉到。“亮了！亮了！”深圳先进院研究员郑海荣看到，磁共振图像上黑漆漆的实验动物大脑中间出现白色的小亮点，犹如在脑科学的未知宇宙中点亮一颗新的星球。2019年初，郑海荣团队迎来里程碑式的一天，这也是他们在国家自然科学基金国家重大科研仪器研制项目支持下开发“基于超声辐射力的深部脑刺激与神经调控仪器”的第4年。如今项目顺利结题，这台原创的高端科研仪器已进入产业化阶段。“科研需要一股不服输的韧劲！”回首研发历程，郑海荣向《中国科学报》表示，“6年来，一步步攻克科学难题、一个个突破工程难关，离不开整个团队攀登科学高峰的坚定信念和持久韧劲。”解脑科学“刚需”之急近年来，帕金森病、阿尔茨海默氏症、抑郁症、癫痫等脑疾病得到越来越多的关注，患者数量剧增，脑疾病带来的经济负担和社会负担越发严重，已成为我国人口老龄化面临的重要社会问题之一。然而，从科学上看，脑疾病发病机制仍不清晰，其诊治仍然是重大医学难题。“国际上脑科学研究者已经认识到，帕金森病、抑郁症等疾病多与深部脑区核团病变有关，对核团及其所在环路的神经调控是疾病治疗和科学研究的基本途径之一。”郑海荣表示。多年来，科学家将电、磁、光等技术与神经科学相结合，产生了脑深部电刺激、磁刺激、光遗传学等神经刺激与调控技术。但是，由于各自物理属性的不同，如何实现无创、精准对大脑深部进行有效调控仍面临严峻挑战。因此，脑科学面临的“刚需”是开发出一种适用于灵长类动物和人类、可无创到达大脑深部的刺激与调控工具。2013年前后，从事物理医学成像研究的郑海荣开始思考，有没有可能利用超声波来操控神经元活动。这个想法并不是天方夜谭。据了解，超声是一种机械波，医学上利用超声波在人体组织中的波散射来成像，就是大家熟悉的B超。早在几十年前，科学家曾观察到，超声波能够通过“声辐射力”让声场中的微小颗粒产生移动。不过，从来没有人尝试过专门设计一台这样的仪器，用超声波辐射力实现对大脑中神经元的“隔空探物”。基于此前对超声辐射力的研究，郑海荣团队下决心对“基于超声辐射力的深部脑刺激与神经调控仪器”进行自主研发，经多轮严格论证，2015年获得国家自然科学基金国家重大科研仪器研制项目支持。啃原创仪器“硬骨头”“虽然我们之前做过体量小一些的成像仪器，但这个项目从科学验证到工程实践面临的挑战非常大，刚开始心里也不太有底。”郑海荣坦承。一开始，他们就做好了啃“硬骨头”的打算。这台仪器共有4个关键部件，包括超声面阵辐射力产生与发射部件、超声电子指向与时间反演控制部件、磁共振导航超声刺激定位部件和多模态刺激反应监测部件。其中，超声面阵辐射力产生与发射部件中包含16384个阵元的面阵列超声辐射力发生器。“我们做的是原创仪器，不仅仪器国际上没有，连其器件和部件在国际市场上也买不到现成的，只能利用基础材料、元器件和芯片，在深圳自主设计、自主加工、自主调试和验证。”郑海荣介绍。更大的困难还在科学和工程上。他们遇到的第一道难题便是如何让超声波安全“穿过”颅骨。在体外实验阶段，研究人员已经实现了用面阵列超声换能器发射的声辐射力“点亮”神经元。为模拟动物体内环境，仪器部件被置于水中，如果跨过颅骨能“击出”水花则代表超声辐射力发挥作用。“外边（超声）打得挺激烈，（颅骨）里边却没丝毫动静、一点水花都没有，超声波几乎完全被颅骨散射和吸收了。”在前期屡败屡战的实验中，大家互相鼓励坚持下去。郑海荣说：“就像在挖一条隧道，没挖通之前总是黑暗笼罩，谁也不知道已经挖了多少，但只要确定大概的方向，坚持下去，终究会看到光明。”为打通这条“隧道”，他们回到科学理论中，引入非均匀多层介质中的“时间反演”理论，对每一个声信号通道的时空传播特征进行模拟、计算、调控与调试，实现各通道间纳秒级高精度控制，最终成功让上万个超声通道协同工作，“齐心协力”安全地穿过颅骨，精准聚焦在预定靶点，而且不引起脑组织损伤。一个通俗的解释是，就像北京2022年冬奥会开幕式《雪花》节目中，从节目结束时每位小演员的站位开始，通过“倒放”的方式确认每位小演员的出发时间、地点和行走路径。第二道难题是如何用核磁共振成像灵敏地检测到超声辐射力给神经元带来的4~5微米的精细变化。这事关刺激的精准，但超声本身“看不到”颅内自己的轨迹。为此，在项目支持下，他们坚持不懈开展攻关，发挥磁/声兼容的优势，创造性地研制了“快速磁共振射频激发与梯度编码成像技术、磁共振声辐射力成像技术”，用于监测超声辐射力刺激引起的微形变，有效地提高磁共振成像的时空分辨率和灵敏度，实现磁共振对于声波轨迹和靶点的敏感捕捉和可视化。2019年初，项目进行到第4年，研究团队终于解决这个问题，在“隧道”中迎来一束光明。合作才能融通高端科研仪器的研制不仅需要开创前沿科学理论，也要挑战诸多工程技术极限，只有团队相互协作、密切配合，才能实现共同的目标。该项目汇集了来自多家科研机构、不同学科背景的多个团队，70多位研究人员在统一的目标下开展分工合作。据郑海荣介绍，由他带领的深圳先进院团队主要承担超声辐射力高密度面阵辐射力发生器、万通道电子控制系统及实时磁共振刺激定位成像部件等仪器主体部分研制。强梯度声场设计工作主要由中国科学院声学研究所团队承担，刺激效果对标与标定工作由清华大学团队承担，神经生物学基础机制工作由浙江大学等团队承担，刺激的应用效果工作由首都医科大学、苏州大学团队承担。几年实践下来，多学科交叉团队形成了一套行之有效的工作机制和组织模式。“我们整个大仪器团队划分为12个小组，每周召开一次小组会，每月召开一次大组会，会议纪要有厚厚的几大本。”郑海荣介绍。研究成员表示，这样的机制形成了不同学科背景研究人员之间相互交流和学习、围绕同一目标共同攻关的良好氛围，为高效解决问题奠定了基础。如今，这台由中国科学家独创的高端仪器已经成为脑科学研究领域的“抢手货”。团队核心成员之一、深圳先进院研究员牛丽丽告诉《中国科学报》，目前已经有超过40家国内外科研机构使用了超声刺激仪器，主要应用在有癫痫、帕金森病、抑郁症、成瘾等疾病的小动物和非人灵长类大动物实验中，其有效性和安全性得到了验证。面向未来，让更多科学家用上这种仪器、助力人类脑疾病诊疗，是团队成员共同的期待。

近日，国家药监局官网发布公告，为进一步优化医疗器械标准体系，国家药品监督管理局决定废止YY/T 0684-2008《神经外科植入物 植入式神经刺激器的标识和包装》等5项医疗器械行业标准，现予以公布（见附件）。　　附件：医疗器械行业标准废止信息表国家药监局　　2024年3月26日1711586821097014327.docx

p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201710/insimg/c5d7fbe2-cabb-46af-9480-850fcfaf5d28.jpg" title=" tpxw2017-10-30-01.jpg" / /p p 　　国家重大科研仪器研制项目“基于超声辐射力的深部脑刺激与神经调控仪器研制”年度交流会议于2017年10月24日在深圳召开。来自国内相关专业的7位同行专家、3位项目监理专家、中国科学院条件保障与财务局领导以及基金委医学科学部有关人员参加本次年度交流会议。 /p p 　　专家组分别听取项目负责人郑海荣研究员以及子课题负责人的项目进展报告，并进行现场实地考察和认真讨论。专家组认为，该项目已完成阶段性目标，部分仪器已初步用于生物医学实验研究并获得较好成果，研究项目目前进展良好，同时针对项目实施中存在的问题给出意见和建议。国家重大科研仪器研制项目旨在鼓励和培育具有原创性思想的探索性科研仪器研制，着力支持原创性重大科研仪器设备研制，期望该研究能为医学科学研究提供新颖的手段和工具。 /p

据《Science Advances》报道，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室宋艳教授课题组，研究首次论证了经颅光刺激技术对人类视觉工作记忆容量改善的有效性以及特异性。工作记忆，即在几秒钟内主动“记住”有用信息的能力，在许多高级认知活动中起着至关重要的作用。由于工作记忆能力的个体差异可以预测流体智力和广泛的认知功能，这使得提高工作记忆能力成为干预和增强的有吸引力的目标。此前，美国食品和药品管理局声称，经颅近红外激光刺激(Transcranial photobiomodulation, tPBM)是一种非常有前途、经济且安全的改善人类认知功能的替代方案。其干预机制是利用近红外光非侵入式地穿过颅骨进入大脑皮层，颅内神经元中的细胞色素c氧化酶通过吸收光子提升了自身在氧化磷酸化反应中的催化效率，在细胞层面表现为线粒体呼吸链反应中合成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的效率提升，最终实现对神经元内线粒体的呼吸作用的调节。最近，上海交通大学研究者发表在著名光学期刊上的研究指出，1070 nm的激光照射可以改善阿尔茨海默症小鼠的认知障碍并减少β淀粉样蛋白的沉积。而在国内还没有tPBM应用于改善人的认知能力的研究报道。12月2日，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室宋艳教授课题组在《Science Advances》杂志上在线发表题为“Transcranial photobiomodulation enhances visual working memory capacity in humans”（经颅光生物调节增强人类的视觉工作记忆的容量）的研究论文。该研究通过四个双盲对照实验，被试接受光刺激和安慰剂照射之后，采集了90名正常成年人进行视觉工作记忆任务时的脑电和行为数据，研究首次论证了经颅光刺激技术对人类视觉工作记忆容量改善的有效性以及特异性。研究者发现，1064 nm光刺激作用于右侧前额叶可以显著提高个体在视觉工作记忆任务中的行为表现。研究者进一步观察到刺激后与工作记忆容量相关的脑电对侧延迟活动（Contralateral Delay Activity, CDA）的增加。这些结果分别从行为层面和脑神经层面提供了1064 nm的光刺激可以提升工作记忆容量的证据。重要的是，CDA的负载效应是光生物调节和工作记忆行为增强的中介。1064nm光生物调节刺激右侧前额叶可以增大工作记忆容量相关的脑电指标，并预测行为的增益。同时，研究者还发现，光生物调节技术对工作记忆的行为改善具有波长和脑区特异性。实验三发现只有1064 nm的光刺激可以改善个体的工作记忆容量，而产生热量一致的852 nm的光生物调节刺激则不会产生行为以及电生理上的显著变化。另外，实验四通过变更刺激脑区，发现1064nm的光刺激对个体的工作记忆的提升效应消失。

新型芯片复制神经肌肉接头有助于为神经肌病测试药物麻省理工学院（MIT）工程师们开发出一种复制神经肌肉接头（神经和肌肉之间至关重要的连接）的微流控设备（microfluidic device）。该设备约有25美分硬币大小，包含单个肌条和一小组运动神经元。研究人员能够在逼真（现实）的三维基质中影响和观察两者之间的相互作用。研究人员对该设备中的神经元进行基因改造，使其对光照做出反应。通过将光照之间投射到（这些）神经元上，他们能够精确刺激这些细胞，发送信号激发肌肉纤维。研究人员还测量了设备内肌肉在被激发后抽搐或收缩的力量。该研究结果2016年8月3日在线发表于《Science Advances》期刊，可能帮助科学家们理解并识别药物以治疗肌萎缩侧索硬化（ALS，即卢伽雷氏症）和其他神经肌肉相关疾病。“神经肌肉接头涉及许多失能性疾病，其中有些是残酷而致命的，还有很多尚未被发现”领导该研究的MIT机械工程系研究生Sebastien Uzel说，“我们希望能够在体外形成神经肌肉接头，从而帮助我们理解某些疾病活动”。Sebastien Uzel现在是哈佛大学Wyss研究所博士后。自1970年代以来，科学家们已经提出了大量方法在实验室中模拟神经肌肉接头。大部分这些实验涉及在培养皿或小玻璃基板上生长肌肉和神经细胞。但这样的环境与（动物）体内状态相去甚远，在动物体内，肌肉和神经细胞存活于复杂的三维环境中，并且通常距离较远。“想想长颈鹿”Uzel说，“脊髓神经元所发出的轴突需要跨越非常大的距离才能与腿部肌肉连接。”为了在体外重建更逼真的神经肌肉接头，Uzel和同事们构造了一种微流控设备，该设备具有两个重要特性：1. 三维环境；2. 隔离肌肉和神经的隔间，从而模拟两者在人体内的自然分离状态。研究人员将肌肉和神经元细胞悬浮于隔间中，然后充满凝胶以模拟三维环境。为了生长肌肉纤维，研究团队使用了获得自小鼠的肌肉前体细胞，随后将其分化成肌肉细胞。他们将细胞注入微流控隔间，细胞会在隔间内生长并融合形成单个肌条。同样的，他们从干细胞分化出运动神经元，然后将所获得的神经细胞聚合体放置在第二个隔间中。在分化两种细胞之前，研究人员使用光遗传学（optogenetics）技术对神经细胞进行了基因改造。该研究共同作者、MIT机械和生物工程Cecil and Ida Green特聘教授Roger Kamm说：光“能够让你精确控制你想要激活的细胞”。在这样的狭小空间里，电极无法实现这一点。最后，研究人员为该设备添加了另一个特性：力传感。为了测量肌肉收缩，他们在肌肉细胞隔间内构造了两个微小的弹性支柱，位于肌肉纤维周围并能够被生长的肌肉纤维所包裹。随着肌肉收缩，支柱会被挤压在一起，形成位移，研究人员能够测量这些位移并转换为机械力。在测试该设备的实验中，Uzel和同事们首次观察到神经元在三维区域内向肌肉纤维伸展轴突。在观察到轴突建立连接时，他们用微小的蓝光激射刺激神经元，并立即观察到肌肉收缩。“发射闪光，就能观察到抽搐”Kamm说道。根据这些实验，Kamm说，这种微流控设备可能作为神经肌病药物测试卓有成效的试验场，甚至可以根据个体患者进行定制。“你可能从ALS患者获得多能细胞，将它们分化成肌肉和神经细胞，并且为特定患者制造整个系统”Kamm说，“然后你能够根据需要多次复制，同时测试不同的药物或疗法的组合，查看哪种疗法能够最有效地改善神经和肌肉之间的连接。”另一方面，他说，该设备在“建模操作协议（modeling exercise protocols）”中可能是有用的。例如，通过以不同的频率刺激肌肉纤维，科学家们能够研究重复压力如何影响肌肉的性能。“现在，随着所有这些新型微流控方法的开发，你能够开始建立神经元和肌肉的更复杂的模型”Kamm说，“神经肌肉接头是另一个现在可以被纳入测试模式的单位”。

帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）是由基因、环境和家族因素相互作用引起的神经退行性疾病。值得注意的是免疫系统对疾病发展的影响，脑部驻留的小胶质细胞的功能障碍，会导致神经元的丧失和症状加剧。研究人员通过神经免疫系统模型来更深入地了解这些神经退行性疾病的生理和生物学方面以及它们的发展过程。不列颠哥伦比亚大学的Stephanie M. Willerth教授团队和英国诺丁汉特伦特大学的Yvonne Reinwald教授团队于2024 年 1 月 23 日在《Journal of Neuroinflammation》（影响因子：9.3）杂志上发表了题为“Modeling the neuroimmune system in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases”的综述，介绍了神经免疫系统在三维模型和器官芯片系统方面取得的进展，以及模型在准确模拟复杂的体内环境方面的巨大潜力。 研究背景阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的痴呆类型，与淀粉样斑块和磷酸化Tau蛋白的异常积累有关，虽具体原因尚不完全清楚，但与遗传和环境因素相关，诊断及早干预至关重要。帕金森病（PD）是一种神经系统疾病，主要表现为运动障碍，与聚集的α-突触核蛋白（α-syn）沉积物Lewy小体有关，相关基因变体也与其发病风险增加有关。尽管PD的确切原因尚不清楚，但其发病机制可能涉及多巴胺能神经元功能障碍以及氧化应激、线粒体功能受损、蛋白质代谢异常和神经炎症等多种因素。图1：阿尔茨海默病和帕金森病的病理生理学。 中枢神经系统（CNS）过度炎症的特征包括多种因素共同促进疾病进展，其中包括各种抗炎与促炎细胞因子的失调、CNS内小胶质细胞等免疫细胞的表型转化，以及外周细胞的巨噬细胞和淋巴细胞的招募，这些因素均导致突触丧失，成为随后认知功能障碍的最常见病理相关因素。图2：健康与病理神经免疫系统的比较:在健康的神经免疫系统中(1)小胶质细胞处于稳态和监视状态，(2)外周免疫细胞向中枢神经系统的浸润有限。在病理性神经免疫系统中：(3)小胶质细胞反应性增强，形态改变，(4)吞噬作用增加，(5)炎症标志物增加，(6)外周免疫细胞浸润增加。 研究进展1、目前阿尔茨海默病和帕金森病的治疗和临床试验针对AD，乙酰胆碱酯酶是一个常见的药物靶点，近期研究专注于开发单克隆抗体等药物以减少Aβ负荷，如lecanemab和aducanumab。此外，针对AD的临床试验正在进行中，旨在测试药物、设备和行为以改善患者认知和减缓疾病进展，而对于PD，则主要以药物和深部脑刺激为主要治疗手段，同时也在研究新的免疫调节治疗方法。 2、阿尔茨海默病、帕金森病和免疫系统的体外免疫系统模型癌症免疫系统的研究已经取得了许多成果，其中包括对3D模型的发展，这对于疾病建模和药物筛选至关重要，尤其是针对新的化疗药物和人工组织的开发。一种体外建模方案是使用细胞系，最常用的是SH-SY5Y人类神经母细胞瘤细胞系，模拟未成熟的儿茶酚胺能神经元，并可通过暴露于神经毒素或基因修饰来模拟AD或PD。然而，SH-SY5Y存在缺乏确立的培养维持程序、实验结果不一致和细胞生长的可变性等缺点，且不表现出成熟神经元的电生理和电化学特征。利用诱导多能干细胞（iPSC）创建基因准确的AD和PD模型，成为一个快速发展的研究领域，这些模型可以通过体细胞来源的iPSC诱导后，生成神经元与免疫细胞，用来构建AD和PD模型。图3：神经免疫系统的体内和体外模型的优缺点。 3、器官芯片模型在神经免疫系统研究中的新进展器官芯片平台的出现为建立体外模型提供了增强的设计和控制能力，能够模拟生物、生化、生理和机械现象，在活体器官系统中的发生。从血液-脑脊液屏障微流控模型到脑芯片模型，研究者们不断探索着复杂的生理学建模，为深入分析神经免疫相互作用提供了新的可能。这些模型不仅揭示了神经炎症在神经退行性疾病中的重要性，还为治疗干预提供了潜在途径，为了解AD和PD的潜在机制提供了宝贵的见解。同时，脑芯片模型被广泛应用于研究神经血管相互作用和神经退行性的不同方面。通过模拟神经-胶质-血管相互作用，研究人员发现了柴油排放颗粒等外源因素对AD类疾病病理特征的影响。这些研究不仅强调了神经免疫特异性行为的重要性，还突显了人类细胞模型在理解神经退行性疾病方面的关键作用。然而，尽管研究对细胞间相互作用和人类细胞模型的依赖日益增加，但对于AD和PD潜在机制的理解仍然相对有限。图4：芯片上器官的发展:示意图显示了开发和制造微流控芯片所需的步骤 先进的免疫细胞相互作用在AD和PD病理中至关重要，调节其功能可能为更有效的治疗提供希望；器官芯片模型具有模拟复杂细胞相互作用的优势，有助于深入了解AD和PD疾病机制并发现新的治疗策略。 文献索引：Balestri W, Sharma R, da Silva VA, Bobotis BC, Curle AJ, Kothakota V, Kalantarnia F, Hangad MV, Hoorfar M, Jones JL, Tremblay MÈ , El-Jawhari JJ, Willerth SM, Reinwald Y. Modeling the neuroimmune system in Alzheimer's and Parkinson's diseases. J Neuroinflammation. 2024 Jan 23 21(1):32. doi: 10.1186/s12974-024-03024-8. PMID: 38263227 PMCID: PMC10807115. 关于艾玮得生物作为一家专注于人体器官芯片及生命科学设备研发与生产的创新科技公司，艾玮得器官芯片应用全场景解决方案已能够全面覆盖新药研发评价、临床药敏检测、基础科学研究等应用领域，为科研、临床、药企等客户提供一站式解决方案。

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所贺玖明研究员团队以封底文章在《药学学报》英文刊（APSB）2022年第8期（IF：14.903）发表了题为“A temporo-spatial pharmacometabolomics method to characterize pharmacokinetics and pharmacodynamics in the brain microregions by using ambient mass spectrometry imaging”的研究论文，建立了一种时空分辨的代谢组学方法（基于AFADESI-MSI的时空药物代谢组学），可全景式描绘脑中药物代谢和效应的时空特征，为中枢神经系统作用新药研发提供了一种有力的可视化工具和新的视角。　　封底图 | 表征鼠脑中中枢神经药物的微区域药代动力学和药效学的时空代谢组学方法策略和工作流程　　研究背景　　中枢神经系统（CNS）具有复杂而脆弱的结构，在大脑的许多微区域之间具有高度的互连性和相互作用。大脑是人体复杂的器官，可以细分为许多微区域。脑中多种内源性功能代谢物在不同的微区分布不均匀。脑微区的代谢酶、受体、配体、蛋白和血流的功能差异也会导致药物的空间分布和疗效差异。大脑是中枢神经系统疾病的靶点，大多数中枢神经系统药品只有在进入大脑后才会发挥作用。因此了解药物及相关内源代谢物在大脑中的原位分布的信息对于评估药物疗效、毒理学和药代动力学具有重要意义。　　目前研究大脑的常用功能性脑成像技术（包括组织化学标记、免疫荧光、MRI、PET、全身放射自显影等），仅提供脑组织结构的图像，不能在分子水平上进行分析，可监测的物质种类也有限。另一方面，脑内药物分析通常使用的基于组织匀浆或微透析采样的高效液相色谱-质谱（HPLC-MS）技术获得的结果仅能反映采样微区的平均代谢水平，而缺乏分子在整个大脑中的空间分布的信息。质谱成像技术（MSI）不需要复杂的预处理和特殊的化学标记，具有高通量、高灵敏度和高分辨率的特点，可检测已知或未知小分子代谢物的定性、定量和空间分布信息。　　本研究使用AFADESI-MSI空间代谢组学研究表征了临床中枢神经系统药物奥氮平（OLZ）和大鼠脑内内源性代谢物，并进行了给药期间的时空变化以及脑微区药物动力学和药效学研究，成功地展示了OLZ及其作用相关代谢物的时空特征，并为中枢神经系统药物作用的分子机制提供了新的见解。　　研究思路　　研究方法　　1. 实验分组/研究材料：饲养一周的雄性 Sprague-Dawley 大鼠　　（1） 实验组：4组（3只/组），口服OLZ溶液（50mg/mL）后 20 分钟、50 分钟、3 小时和 12 小时用高浓度乙醚。　　（2） 对照组：1组，3只/组　　2.技术路线　　2.1. 鼠脑的微区划分：15个微区，包括尾状壳核（CP）、大脑皮质（CTX）、海马（HP）、下丘脑（HY）、丘脑（TH）、小脑皮质（CBC）、小脑髓质(CM)、髓质 (MD)、脑桥 (PN)、大脑导水管 (CA)、中脑 (MB)、穹窿 (FN)、梨状皮质 (PC)、嗅球 (OB) 和胼胝体 (CC)。　　2.2 质谱成像：AFADESI-MSI分析（全扫描及MS2扫描）　　2.3代谢物定性：人类代谢组数据库 (www.hmdb.ca)、Metlin、MassBank和LIPID MAPS　　研究结果　　1.通过AFADESI-MSI绘制大鼠大脑中的内源性代谢物和药物图谱　　无论是正离子模式还是负离子模式，使用AFADESI-MSI空间代谢组学均可从治疗组和对照组脑组织切片中获得内源性代谢物信息。在100-500 Da的低质量范围内，可以检测到氨基酸、核苷、核苷酸、有机酸、脂肪酸等极性小分子代谢物和γ-氨基丁酸 (GABA)、肌酸、肉碱、乙酰肉碱和磷脂酰胆碱等神经递质类代谢物；在500-1000 Da的高质量范围内，可以检测到一些脂质，包括鞘磷脂（SM）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰胆碱（PC）、溶血磷脂酰胆碱（LysoPC）和磷脂酰肌醇 (PI) 等。原型药物 OLZ 及其代谢物 2-羟甲基 OLZ 在正离子模式下被检测，结果如图1C1和D1所示。这些结果表明，非靶向质谱成像的方法可以在一次实验中同时绘制外源性药物和内源性代谢物的图谱，并可以获得它们的空间分布特征和微区域丰度变化。　　图1 | 使用 AFADESI-MSI 从脑组织切片获得的外源性药物和内源性代谢物的质谱成像结果　　2.鼠脑中奥氮平（OLZ）及其代谢物的时空变化　　OLZ是一种用治疗精神分裂症的药物，大脑是其主要靶器官。本实验为探究给药时间药物在大脑各功能微区的分布情况，分别在给药后20 min、50 min、3 h和12 h收集治疗组和对照组大鼠脑组织进行MSI分析。OLZ 及其代谢物 2-羟甲基 OLZ 的在鼠脑分布结果如图2A所示。　　这些结果表明，OLZ 可以很容易地穿透脑血屏障，主要分散在脑室和脑实质组织中，但并不是均匀分布在大脑的所有微区域中。给药后20分钟发现OLZ主要分布在大脑皮质中。50分钟后，OLZ的水平显著增加。随着时间的推移，大脑中的药物信号迅速下降到成像检测限以下。同时作者发现，2-羟甲基OLZ主要分布在穹窿中，其在各个微区的分布格局与OLZ不同。　　这些结果表明，OLZ药物的吸收、分布和代谢的速率在大脑的不同微区不同，表明微区对药代动力学有影响。它还证明了所提出的基于AFADESI-MSI 的时空药物代谢组学方法能够同时说明药物及其代谢物在大脑复杂微区域中的水平和空间分布的变化。　　图2 | 脑微区OLZ和其代谢产物2-羟甲基OLZ的时空变化　　3.OLZ 对神经递质类代谢物的的微区调控　　OLZ药物治疗精神分裂的作用机制是阻断多巴胺 D2 受体或血清素 2A 受体调节神经递质类代谢物（NTs）。然而OLZ的微区效应和分子作用机制仍不清楚。因此作者分析了与OLZ生理活动密切相关的NTs的时空变化，包括GABA、Glu、谷氨酰胺 (Gln) 和腺苷。NTs的AUC变化率如图3B1-B7所示。　　GABA（γ-氨基丁酸）是中枢神经中的一种神经递质，可抑制神经中枢。空间代谢组检测结果显示GABA（m/z 104.0706）主要分布在下丘脑中，药物干预后下丘脑的 GABA 受到轻微调节。但同时在梨状皮质和嗅球中观察到药物干预后GABA显著上调。Glu 是中枢神经中的一种主要神经递质，对神经细胞具有兴奋作用。在药物干预后，Glu及其代谢物Gln的时空动态模式在脑部微区中呈现出相对一致的变化趋势。腺苷广泛分布在中枢神经系统中，是大脑中的一种兴奋性和抑制性神经递质，并在脑中不均匀分布。并且在给药3小时后海马和下丘脑中的高水平腺苷显著增加，表明当药物积累时腺苷的上调会更加明显。组胺、乙酰胆碱（Ach）、牛磺酸等神经递质类物质都有各自特征的微区分布，以及在给药后具有上调的趋势。　　上述神经递质类物质的靶向成像分析结果表明，该方法可以检测到与中枢神经药物作用机制相关的大量原型药物及其代谢物和内源性代谢物的空间分布和变化。这对于阐明中枢神经系统药物的作用机制和了解精神分裂症及相关疾病具有重要意义。　　　图3 | 药物对脑内NTs分布和AUC变化率的影响　　4. OLZ 药物干预的微区代谢调控　　组织和器官的内源性代谢变化可以反映药物刺激的效果。为探索药物干预后的微区代谢效应，通过药物代谢组学测试研究了内源性代谢物的分子谱及其动态变化的分布信息。分别在OLZ和生理盐水给药后 50分钟采集每组治疗和对照大鼠的三个脑组织样本进行微区域分析。　　OPLS-DA结果表明，基于正离子模式和负离子模式下脑微区的定量分析，对照组和治疗组分别明显分开。总共筛选和鉴定了 90 种差异内源性代谢物，作为药物作用相关效应物,它们在大脑微区域中发挥了巨大作用。其中81种被MS2鉴定，9 种被同位素模式鉴定。差异代谢物包含了很多种类型的代谢物，包括氨基酸、脂肪酸、甘油磷脂、有机酸、多胺和酰基肉碱。　　经过分析确定了治疗组和对照组之间显著差异的七种代谢途径，包括丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢、牛磺酸和亚牛磺酸代谢、淀粉和蔗糖代谢、甘油磷脂代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、精氨酸生物合成、嘌呤代谢和柠檬酸循环（TCA循环）。下面对影响较大的丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和甘油磷脂代谢的异常代谢途径进行重点分析。　　图4 | 对照组和治疗组中鉴定的差异代谢物的层次聚类分析 (HCA)　　4.1 丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢紊乱　　异常的Glu-Gln循环在精神分裂症的病理生理过程中起重要作用。丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径代谢物在老鼠脑的时空分布如图5所示。柠檬酸在大脑大部分微区分布均匀；与对照组相比，表达显著提高，结果提示药物干预加速了TCA循环的代谢，为机体提供了更多能量。Glu也均匀分布在各个微区，药物干预后呈下调趋势。它的代谢物Gln 和 GABA，主要在下丘脑和的多个微区中上调。　　根据通路分析和代谢谷氨酸脱羧酶（GAD）酶反应，推测OLZ直接激活GAD促进GABA合成。GABA可增加糖酵解中己糖激酶的活性，从而加速葡萄糖的代谢。空间分布结果表明葡萄糖分布在大脑的所有微区，但给药后主要分布在梨状皮质和嗅球中，给药后20分钟血糖水平显著升高。　　图5 | 丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径代谢物的时空分布　　4.2.甘油磷脂代谢途径的紊乱　　甘油磷脂有助于控制肝脏脂质代谢，促进记忆力，增强免疫力，延缓衰老。甘油磷脂代谢途径代谢物的时空分布如图6。这项研究的结果表明，在给药后，大多数脂质在大多数微区域中显示出上调。OLZ在临床应用中具有代谢副作用，如体重增加、血脂异常、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗。实验结果证明，脂质代谢的上调可能导致OLZ治疗期间的副作用。　　图6 | 甘油磷脂代谢途径代谢物的时空分布　　相关讨论　　作者开发的时空药物代谢组学方法，使用质谱成像技术MSI来表征大脑中枢神经药物的药代动力学和药效学。结果表明，该方法可有效识别与药物作用相关的内源性分子效应物。评估OLZ药物对脑组织的微区域效应，并证明其穿过血脑屏障后的微区域药代动力学和药效学方面的有效性。该方法清楚地展示了原型药物及其代谢物 2-羟甲基OLZ在大鼠大脑不同微区的药代动力学。也在脑部微区现一些神经递质类物质和其它小分子极性代谢物，并显示出与药物干预相关的多种代谢途径。发现天冬氨酸、谷氨酸和甘油磷脂代谢途径的调节可能与 OLZ 临床使用观察到的治疗和不良反应有关，为了解其作用的分子机制提供了关键信息。　　小鹿　　与基于LC-MS的常规药物代谢组学分析手段相比，基于AFADESI-MSI的时空药物代谢组学技术具有同时检测内源性和外源性物质的静态水平变化，并提供大脑不同微区的动态时间依赖性趋势和空间分布信息的优势，能够非常准确地呈现原位和微区域分子变化规律。在此基础上将药代动力学和药效学与代谢途径相关联，有利于获得关键信息，从而更深入地了解药物作用的分子机制。基于AFADESI-MSI 的时空药物代谢组学技术不仅是阐述中枢神经系统药物的原位药代动力学和药效学全面有效的工具，也可为脑组织内源性代谢物的变化以及其它动物组织的原位代谢研究提供重要信息。　　该研究工作，药物所2017级硕士研究生刘丹为作者，贺玖明研究员为独立通讯作者。工作得到国家自然科学基金和医科院创新工程项目的资金资助。

科学家首次揭示诱发性共刺激分子免疫新功能 清华大学医学院祁海教授课题组首次揭示了诱发性共刺激分子（ICOS）的免疫新功能——直接控制免疫细胞T细胞在体内迁移运动，为理解免疫器官产生抗体提供了新线索，从而给保护性疫苗的研制指出了新方向。 人类抵抗长期感染类疾病的过程，其实是免疫细胞产生抗体消灭病毒和细菌等病原微生物。祁海在接受科技日报记者采访时说：“为了抵抗病原，有两类免疫细胞特别重要：T细胞和B细胞。负责产生抗体的B细胞不单独工作，必须和T细胞的一个亚类——滤泡性辅助T细胞协同工作才能产生抗体。可以说，滤泡性辅助T细胞的数量在一定程度上直接决定了抗体的数量和质量。” 为帮助B细胞产生抗体，滤泡辅助T细胞需要移动到B细胞生活的区域。祁海研究组发现，ICOS在体内促进T细胞的持续运动能力，决定它们在B细胞区组织中的迁移与分布。“如果把T细胞比作一辆汽车，那么ICOS就相当于发动机。”祁海作了个形象的比喻。而在此之前，医学界一直认为ICOS所起的作用仅仅是让这类T细胞更好地识别那些“诱惑”因子。 “当前，通过疫苗来刺激机体产生保护性抗体是预防病毒感染的重要手段。而研究清楚诸如ICOS分子调节滤泡性辅助T细胞的运动及功能机制后，医学界在研制疫苗时就可以考虑通过提高滤泡性辅助T细胞的产生来改进抗体疫苗的效率。”祁海说，通过控制滤泡性辅助T细胞的产生，还可能对人类的自身免疫疾病，如红斑狼疮、类风湿性关节炎的治疗提供新思路。YSRIBIO1345 人抗酿酒酵母抗体(ASCA)ELISA试剂盒 Human Anti-Saccharomyces cerevisiae antibody,ASCA ELISA KitYSRIBIO1346 人迟现抗原4(VLA4)ELISA试剂盒 Human very late appearing antigen 4,VLA4 ELISA KitYSRIBIO1347 人吖啶橙(AO)ELISA试剂盒 Human Acrine Orange,AO ELISA KitYSRIBIO1348 人甲胺喋呤(MTX)ELISA试剂盒 Human methotrexate,MTX ELISA KitYSRIBIO1349 人对氨基苯甲酸(PABA)ELISA试剂盒 Human para-aminobenzoic acid,PABA ELISA KitYSRIBIO1350 人苯丙氨酸(LPA)ELISA试剂盒 Human L-phenylalanine,LPA ELISA KitYSRIBIO1351 人免疫核糖核酸(Irna)ELISA试剂盒 Human Immune RNA,Irna ELISA KitYSRIBIO1352 人β内酰胺酶抑制剂(BLI)ELISA试剂盒 Human β-Lactamase inhibitors,BLI ELISA KitYSRIBIO1353 人α半乳糖基抗体(Gal)ELISA试剂盒 Human α-galactoyl,Gal ELISA KitYSRIBIO1354 人αN已酰氨基葡糖苷酶(αNAG)ELISA试剂盒 Human αN-acetylglucosaminidase,αNAG ELISA KitYSRIBIO1355 人α2纤溶酶抑制物(α2-PI)ELISA试剂盒 Human α2-plasmin inhititor,α2-PI ELISA KitYSRIBIO1356 人烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)ELISA试剂盒 人高香草酸(HVA) ELISA KitYSRIBIO1357 人钙粘蛋白相关的神经受体1(CNR-1)ELISA试剂盒 Human cadherln-related neuronal receptor1,CNR-1 ELISA KitYSRIBIO1358 人毛细血管扩张性共济失调突变基因(ATM)ELISA试剂盒 Human Ataxia telangiectasia mutated,ATM ELISA KitYSRIBIO1359 人芳香烃受体(AhR)ELISA试剂盒 Human aryl hydrocarbon receptor,AhR ELISA Kit

阿尔茨海默病(AD)是老年人痴呆症的最常见原因， 然而依旧缺乏有效的治疗方法，需要对疾病机制有更多的了解。人类全基因组关联研究指出，除了β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白之外，免疫反应和脂质代谢也是AD病因的主要途径。越来越多的证据表明，主要由小胶质细胞和星形胶质细胞介导的慢性神经炎症是AD神经退化中的原因之一。同时，大脑是脂质含量和多样性最丰富的器官，主要是由于富含脂质的髓鞘，但脂质与AD疾病的相关性和相关机制研究却非常缺乏。作者和其他人报告了脑硫苷脂(sulfatide)在AD 病人和AD相关动物模型中病症早期就开始的显著下降，并且，此脑硫苷脂下降是由AD最高风险基因ApoE亚型依赖的方式介导的。但迄今为止，特定脑脂质的变化是否足以驱动 AD 相关病程仍不清楚。　　2021年9月份，来自美国德州大学医学中心圣安东尼奥分校的邱淑兰和韩贤林等作者在Molecular Neurodegeneration上发表了题为“Adult-onset CNS myelin sulfatide deficiency is sufficient to cause Alzheimer’s disease-like neuroinflammation and cognitive impairment”的文章，发现中枢神经系统(CNS)中髓鞘的硫苷脂在成年后的丢失足以激活疾病相关的小胶质细胞和星形胶质细胞，增加了多个AD风险基因以及已确认的AD相关的免疫/小胶质细胞调控的关键调节因子的表达，最终导致AD 样慢性神经炎症和轻度认知障碍。同时神经炎症和轻度认知障碍表现出性别差异，雌性鼠比雄性鼠更明显。随后的机制研究揭示了CNS髓鞘硫苷脂丢失、大脑慢性炎症、星形胶质细胞和小胶质细胞的活化以及AD最高风险基因ApoE之间的关系和胶质细胞活化相关转录因子通路。　　脑苷脂磺基转移酶(CST，又名 Gal3st1)催化硫苷脂生物合成的最后一步。脂蛋白基因(Plp1)在CNS髓鞘形成细胞，即少突胶质细胞中大量表达，但在外周神经系统(PNS)的髓鞘形成细胞中的表达程度较低。　　在此，为了研究在AD病人和动物模型发病早期硫苷脂下降对脑稳态和认知功能的影响和相关分子机制，作者建立了CST基因Flox小鼠，简称CSTfl/fl小鼠。CSTfl/fl小鼠与Plp1-CreERT小鼠杂交后建立了CST条件敲除(简称CST cKO)小鼠，通过他莫昔芬(tamoxifen，TX)诱导敲除成年小鼠髓鞘形成细胞中的CST基因，从而模拟AD病人早期的硫苷脂下降(图1A)。　　作者通过Nanostring高通量mRNA检测方法，脂质组学和蛋白质水平检测确定了此小鼠在3月龄注射TX 4.5个月和9个月后均呈现CNS中CST基因表达(图1B)以及脑苷脂水平(图1C)的显著下调，但在PNS中脑苷脂下降不显著(图1C)。同时作者明确了不同于胚胎期就敲除脑苷脂的CST完全敲除(CST KO)小鼠, 在成年CST cKO小鼠12月龄时的CNS脑苷脂丢失并没有引起其他髓鞘脂质的丢失 同时少突胶质细胞的基因表达(图1D，E)或髓鞘结构蛋白水平(图1F)也没有改变。说明成年后开始的小鼠CNS髓鞘脑苷脂的下调并不破坏髓鞘稳态。同时脑苷脂丢失也未引起CNS中神经细胞或其他细胞的死亡。　　图1 一种新型的可诱导髓鞘形成的胶质细胞特异性条件敲除CST (CST cKO) 的小鼠模型，在不影响少突胶质细胞稳态的情况下模拟了CNS中成年后开始的AD 样髓鞘硫苷脂丢失(CRM：大脑，SC：脊髓，SN：坐骨神经)。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　接着，作者对通过神经功能相关行为初筛(图2A)的13月龄的CST cKO小鼠进行了莫里斯水迷宫(Morris water maze，MWM) 和新物体识别(novel object recognition，NOR)实验，结果表明，虽然CST cKO小鼠可能存在与肌肉功能无关(图2B)的游泳时间增加(图2C)、游泳速度下降(图2D)、漂浮时间增加(图2E)等跟认知或运动相关功能障碍，但与运动功能无关的MWM的第六天目标探索(probe)结果(图2F-I)以及NOR结果(图2J)均证明，CNS中成年开始的髓鞘硫苷脂丢失虽然没有引起髓鞘稳态的改变，却足以引起认知功能的损害，以及空间和非空间记忆相关功能的破坏。　　图2 成年后开始的硫苷脂丢失足以导致认知损害　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　进一步地，作者研究了CNS中成年开始的硫苷脂丢失导致认知损害的具体细胞、分子机制。首先利用Nanostring小鼠AD相关试剂盒检测了TX注射后4.5个月和9个月后的大脑和脊髓样本的770个基因，发现CST cKO小鼠的硫苷脂丢失诱发了CNS中的免疫、炎症反应(图3A, B)。接着利用Nanostring小鼠神经炎症相关试剂盒进一步发现：在CST cKO小鼠CNS样本中mRNA水平发生显著上调变化的76个基因富集于小胶质细胞/星形胶质细胞/免疫激活功能。比较CST cKO和CST KO小鼠的Nanostring小鼠神经炎症相关基因表达变化的结果表明：虽然CST KO小鼠中硫苷脂缺失引起了CNS髓鞘损伤，而CST cKO小鼠中成年后硫苷脂丢失并未引起了明显的CNS髓鞘稳态变化(图1D, E)，但CNS硫苷脂的缺失都引起了类似的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，并导致了慢性免疫、炎症反应(图3C-E)。通过基因富集分析发现：髓鞘硫苷脂缺失引起的基因表达变化指向最显著的相关疾病是AD(图4A)。被上调的基因中包括四个AD风险基因Apoe、Trem2、Cd33和Mmp12(图4B-E)，以及已被报导的AD关键调节基因Tyrobp、Dock 和Fcerg1(图4F-H)。结合已有的文献报道和作者的结果，进一步明确了硫苷脂缺陷激活的小胶质细胞和星形胶质细胞的基因表达也类似于AD疾病相关的小胶质细胞和星形胶质细胞(图4 I, J)。　　图3 CNS 硫苷脂丢失或缺失均诱导渐进的小胶质细胞和星形胶质细胞激活造成的神经慢性免疫、炎症。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　图4 CNS 硫脂缺乏导致 AD 样神经炎症，导致疾病相关的小胶质细胞和星形胶质细胞的特征。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　然后，作者通过硫苷脂在大脑中的质谱成像(图5A)、硫苷脂缺失引起的激活的星形胶质细胞和小胶质细胞的分布的比较(图5B-E)、激活的星形胶质细胞和髓鞘的共定位(图5F)、以及CST cKO小鼠脊髓中激活的星形胶质细胞与髓鞘的电镜观察(图5H)实验，明确了CST cKO 和CST KO小鼠中硫苷脂和胶质细胞激活存在空间上的关联：硫苷脂缺失引起的胶质细胞激活分布在富含髓鞘的区域。　　图5 髓鞘上的硫苷脂缺失导致富含髓鞘的大脑区域内显著的星形胶质细胞和小胶质细胞激活。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　ApoE是CNS中主要的细胞外脂质载体，运输多种脂质，包括硫苷脂。同时Apoe4是AD的最高风险基因，并且ApoE4 是降低脑硫苷脂水平所必需的。作者发现ApoE在 CST cKO 和KO的CNS中上调(图4B)，从而表明CNS髓鞘上硫苷脂缺失和ApoE上调形成正向反馈。接着作者使用ApoE 和CST双敲除(ApoE-/-/CST-/-)小鼠结合免疫荧光染色(图6A，B)和Nanostring神经炎症试剂盒(图6C-F)发现，ApoE的敲除并不能阻止和影响CST敲除引起的胶质细胞激活和相关的免疫、炎症激活，从而阐明了ApoE 虽然参与硫苷脂转运但并不直接影响髓鞘硫苷脂缺失诱导的胶质细胞激活和神经炎症，ApoE可能通过参与硫苷脂丢失从而引起AD相关慢性神经炎症。　　图6 髓鞘硫苷脂缺乏诱导的AD样神经炎症并不直接依赖于ApoE。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　已有研究结果表明星形胶质细胞和小胶质细胞的激活相互影响，并且ApoE主要由星形胶质细胞产生。接着作者利用一种集落刺激因子1受体(CSF1R)抑制剂，即PLX3397，消除全脑大部分小胶质细胞从而研究星形胶质细胞、小胶质细胞和ApoE的相互调节关系。有趣的是，虽然PLX3397消除了CST+/+小鼠大脑中的绝大多数以及CST-/- 小鼠大脑中的大部分小胶质细胞，但是免疫染色(图7A, E)和Nanostring神经炎症试剂盒(图7B-D)结果显示，小胶质细胞的消除完全不能影响硫苷脂缺失相关的星形胶质细胞的激活以及ApoE的表达上调。从而证明了硫苷脂缺失相关的星形胶质细胞和小胶质细胞的激活通过独立的途径存在，并且证明了硫苷脂缺失引起的ApoE上调存在于星形胶质细胞中。　　图7 CNS硫脂缺失引起的星形胶质细胞增生和ApoE上调不是继发于小胶质细胞活化。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　为了再进一步地研究CNS中髓鞘上的硫苷脂缺乏引起的神经炎症的分子机制，作者分析了转录因子评分， 主要目标包括 IRF8、STAT3、SPI1和C/EBPβ(图 8A)，已有的研究报道也显示它们参与小胶质细胞或星形胶质细胞的激活，同时Spi1 是一个富集于小胶质细胞的AD 风险基因。免疫印迹结果也验证了在CST cKO小鼠大脑和脊髓样本中STAT3和PU.1/Spi1的显著上调、以及其他转录因子C/EBPβ、IRF8的部分上调(图 8B, C)。此外，在PLX3397消除小胶质细胞的样本中，CST敲除鼠的大脑中的STAT3的磷酸化和蛋白水平上调并不受小胶质细胞丢失的影响，说明STAT3也许是星形胶质细胞活化特异的转录调控途径(图8D)。　　图8 髓鞘的硫苷脂缺失导致中枢神经系统中SPI1、STAT3 和 C/EBP转录因子的上调。　　(图引自：Qiu, S., et al., Mol Neurodegener, 2021 16: 64)　　这项研究的结论与讨论，启发与展望：　　1)首次建立了在成年后诱导的髓鞘上硫苷脂丢失的小鼠模型，并成功模拟AD病人脑中的硫苷脂下调，而且证明成年后诱导的髓鞘上硫苷脂丢失在检测的时间点并不影响髓鞘稳态 　　2)第一次阐明了一种脂质，即CNS髓鞘的硫苷脂，其在成年后的丢失足以激活小胶质细胞和星形胶质细胞，增加了多个AD风险基因以及已确认的AD相关的免疫/小胶质细胞调控的关键调节因子的表达，最终导致AD 样慢性神经炎症和轻度认知障碍 　　3)阐述了AD风险基因ApoE 虽然参与硫苷脂转运，但并不直接影响髓鞘上硫苷脂缺失诱导的胶质细胞激活和神经炎症，ApoE可能通过参与硫苷脂丢失从而引起AD相关慢性神经炎症 　　4)证明了硫苷脂缺失相关的星形胶质细胞和小胶质细胞的激活通过独立的途径存在，并且证明硫苷脂缺失引起的ApoE上调存在于星形胶质细胞中 　　5)阐明了髓鞘的硫苷脂缺失导致的小胶质细胞和星形胶质细胞激活主要分别由PU1/SPI1、STAT3转录因子调控。　　本文的结果强烈表明大脑中的特异性的脂质异常，例如髓鞘上的硫苷脂缺失也许也是AD 病理学中神经炎症和轻度认知障碍的重要驱动和促进因素，并且与 tau 蛋白病无关。但需要后续的研究继续阐明髓鞘的硫苷脂缺失如何分别激活了小胶质细胞和星形胶质细胞。　　原文链接：https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-021-00488-7　　邱淑兰(左，第一作者)，韩贤林(右，通讯作者)关于韩贤林教授课题组：　　美国德州大学圣安东尼奥医学研究中心 韩贤林教授　　韩贤林教授先后获浙江大学和美国华盛顿大学(圣路易斯)硕士和博士学位。现任美国德州大学圣安东尼奥医学研究中心杰出教授。浙江省千人，浙江中医药大学兼职教授。主要从事老年痴呆病、糖尿病诱发的综合症、和免疫性疾病等脂类代谢混乱的机制研究。韩教授是脂质组学的创始人之一，2003年他首次提出了“脂质组学”概念。他是该领域公认的杰出科学家，以发明多维质谱“鸟枪法”脂质组学分析技术而在该领域闻名全球。韩教授已在各种杂志上发表论文280多篇, H指数79, 总引用数达24,500次以上。2010年与英国爱丁堡皇家学会委员W.W. Christie合撰《Lipid Analysis: Isolation, Separation, Identification, and Lipidomic Analysis》论著。2016年他撰写了一部系统地阐述脂质组学的论著 -《Lipidomics: Comprehensive Mass Spectrometry of Lipids》。韩教授在国际上享有很高的学术威望，被聘为多种与脂类研究有关杂志的副主编或编委。韩教授现任美国卫生研究院、美国糖尿病协会、及香港研究资助局的基金会常任评审专家。曾任美国华人质谱学会主席，现为该学会终身理事。

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胃肠道（gastrointestinal, GI）所有器官均由胚胎发育过程中源自三原胚层的细胞组装而成，且是正确执行胃肠道复杂功能所必需的。比如说，胃以化学和机械方式分解食物的关键功能取决于内胚层形成的上皮细胞之间复杂的相互作用以产生胃酸和蛋白酶，中胚层发育而来的平滑肌控制缩放，而外胚层而来的肠道神经负责协调前两个过程。近端胃肠道的先天性和获得性疾病包括食管闭锁、胃轻瘫和胃食管反流病，这些疾病可能由上皮、肠道神经系统（enteric nervous system, ENS）或平滑肌发育不当引起。尽管动物模型对于研究胃食管的发育和疾病非常重要，但不同物种在该器官中存在巨大的结构和功能差异，例如啮齿动物就具有人类不存在的前胃，Hedgehog信号在鸡和小鼠胚胎中胃肠平滑肌的发育中也具有不同作用【1】。因此，创建一种可在体外操作的遗传易处理且复杂的人类GI 组织模型可以加速改善胃食管功能药物的开发和研究。然而，当前的胃和食管类器官模型的局限性在于它们仅包含上皮组织【2, 3】，因此，迫切需要在体外整合来自其他两个胚层的祖细胞从而增加食管类器官的复杂性。2021年12月1日，来自美国辛辛那提儿童医院医学中心的James M. Wells团队在Cell Stem Cell杂志上发表了一篇题为 Functional human gastrointestinal organoids can be engineered from three primary germ layers derived separately from pluripotent stem cells 的文章，该团队开发了由源自人类多能干细胞的三原胚层的细胞组装而成的包含功能性肠道神经元、平滑肌层和分化腺体的人胃类器官，利用该系统证明人类肠神经嵴细胞（enteric neural crest cells, ENCCs）对胃上皮和间充质发育的关键作用，并为其他复杂类器官的开发提供了一个强大的范例。胃肠道发育的第一个，也是最关键的步骤之一是将上皮细胞和间充质组装成原始肠道管。尽管多能干细胞衍生的人胃类器官具有完整的上皮细胞类型，但它们本质上并没有形成强大的间充质【2, 3】。为此，作者根据最近建立的一种方法，直接将人多能干细胞分化为胃间充质细胞的来源，即内脏间充质细胞（splanchnic mesenchyme, SM）【4】，并尝试将间充质纳入胃类器官发育，通过标记物鉴定确认具有间充质包裹上皮的胃窦类器官（hAGOs）生成（图1）。紧接着，作者将有无间充质的hAGOs移植到小鼠体内培养，结果显示约60%没有添加间充质的hAGOs 没能继续生长，即使存活下来也仅有简单的未完全分化的结构，相反，那些具有间充质的hAGOs具有100%的存活率，说明间充质的的掺入能促进hAGOs在体内的生长。图1. 由人多能干细胞衍生hAGO+SM类器官方法示意图需要注意的是，尽管SM能促进hAGOs的生长，但上皮并未发育成类似于人胃的腺体结构。为了解决这个问题，作者基于先前的研究从人多能干细胞中获取ENCCs，将其与hAGOs+SM在体外重组后再次移植到小鼠体内，并惊喜地发现hAGO+SM+ENCCs移植物具有嵌入肠道神经元网络的平滑肌层，且其组织方式类似于人38周的胎儿胃，并包含胃窦细胞类型，比如粘液细胞、表达生长素释放肽、组胺和胃泌素的内分泌细胞等。采用类似的方法，作者还生成了胃底类器官（hFGOs），hAGOs和hFGOs在移植后仍能保持它们的区域特性，通常将人类胃底与胃窦区分开来的细胞类型比例也同样能将hAGOs与hFGOs区分开。从组织结构上来看hAGOs和hFGOs类似于人胃，那么功能上呢？胃对食物的机械分解和十二指肠的排入涉及ENS对平滑肌的收缩控制。作者将从hAGOs分离的组织置于器官水浴系统检测其收缩性，来判断是否存在功能性神经肌肉单位。可以观察到源自hAGO+SM+ENCC的组织存在高度规则的自发收缩振荡，而hAGO+SM的收缩活动则是不规则的。此外，将分离的组织暴露于电场刺激（EFS），仅导致hAGO+SM+ENCC收缩活动增加，表明ENS对平滑肌的调节，如果添加神经毒素TTX阻断ENS功能，也消除了平滑肌的收缩活动。在构建类器官的过程中，作者还发现ENCCs能引起上皮周围的间充质细胞增加2-4倍，且与胃间充质细胞基因BARX1、NKX3-2等的表达水平增加相关，说明肠道神经元在促进对于生成胃特异性间充质细胞。此外，作者将hAGO+ENCC移植到小鼠体内，研究在没有间充质的条件下ENCCs如何影响上皮发育。作者发现，在21个移植物中有5个存在明显的腺上皮形态发生，而19个没有ENCCs的hAGO均未有上皮形态发生，这一发现说明如果没有足够的间充质参与，单独添加ENCCs不会导致正常胃的发育，但也会促进hAGO的存活和部分移植物中腺上皮的发育。然而，这些腺上皮并不表达关键的胃或肠特异性上皮标志物，而与十二指肠近端黏膜下层，靠近幽门连接处的Brunner腺体相似，说明ENCCs需要强大的间充质细胞群来促进胃腺形态发生，即间充质和ENCCs的信号协同作用对于维持胃特征而言十分重要。除了胃窦和胃底类器官，作者还利用上述方法设计了食管类器官，说明通过组合三个胚层祖细胞来设计不同胃肠道器官的可行性，同时也强调了上皮、间充质和ENCCs细胞间通讯对于胚胎器官的正确组装和功能的重要性，为重建先天性GI疾病和上消化道急性损伤模型提供了研究材料。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.10.010

style type=" text/css" .TRS_Editor P{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor DIV{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor TD{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor TH{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor SPAN{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor FONT{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor UL{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor LI{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt }.TRS_Editor A{margin-top:0px margin-bottom:12px line-height:1.8 font-family:宋体 font-size:10.5pt } /style p 　　日前，中国科学院深圳先进技术研究院在跨尺度超声神经调控仪器研制方面取得新进展。相关研究成果以 em A Portable Ultrasound System for Non-Invasive Ultrasonic Neuro-Stimulation /em 为题，发表在神经工程专业期刊 em IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering /em （DOI：10.1109/TNSRE.2017.2765001）上。2017年11月9日《自然》杂志在“未来用于大脑的超声技术”综述文章中引用报道了这一由郑海荣团队研制的超声神经调控仪器，并称之为神经科学和脑疾病研究带来了新武器（ em Nature /em , vol. 551, pp. 257-9）。 /p p 　　发展无创精准的新型神经调控技术一直是神经科学和脑疾病领域的迫切需求。超声波作为一种机械波，其力学效应控制神经元电活动新机制的发现，使无创地开展神经刺激成为可能。最新发现超声瞬态刺激在分子、细胞、动物和人脑水平的神经调控科学证据，证实了超声可以控制神经元的活动。超声还可以通过不同的强度、频率、脉冲重复频率、脉冲宽度、持续时间等参数，使刺激部位的中枢神经产生兴奋或抑制效应，从而使神经功能产生双向调节的可逆性变化。这些超声神经调控技术研究成果证实，超声对神经环路的调控机制和脑疾病的发病机理等基础科学问题的研究具有重要潜力，超声作为一种新型无创的神经刺激与调控技术，在脑科学研究和脑疾病干预方面展示出光明前景。 /p p 　　深圳先进院超声技术团队针对跨尺度超声神经刺激所需要的各种需求，设计开发了神经刺激的专用超声辐射力发射探头及电子设备。超声物理参数包括超声辐射力大小、作用方式、频率、脉冲重复频率、强度和脉冲持续时间等都可以自由调整。同时，该仪器也设置了输出输入同步功能，可以和其他神经电生理设备同步工作以完成神经刺激和信号采集的同步获取。该新型超声神经刺激仪已经初步实现了小动物脑神经调控以及非人灵长类大动物的神经环路调控。 /p p 　　此外，项目组同步开发了跨尺度、动态多焦点的超声神经调控装置，涵盖了细胞、小动物、灵长类大动物研究的多个仪器，并已经成功开发了2048通道的磁共振兼容超声神经调控系统，为多点动态深脑刺激研究提供了仪器基础。目前，微/小动物神经调控设备已经成功应用到了包括浙江大学、清华大学、上海交通大学、香港理工大学、美国南加州大学、中科院昆明动物研究所、上海生命科学研究院神经科学研究所和心理研究所等十多个国内外神经生物学与脑科学实验室，在超声神经调控及声感基因（声遗传）等关键技术研究中发挥关键作用。 /p p 　　上述研究工作得到国家自然科学基金委国家重大科研仪器研制项目支持。 /p p style=" text-align:center " img alt=" " oldsrc=" W020171121603234843295.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/uepic/4c4edba5-5fc1-400b-8f97-aa23e96d8d87.jpg" style=" border-left-width: 0px border-right-width: 0px border-bottom-width: 0px border-top-width: 0px" uploadpic=" W020171121603234843295.png" / /p p style=" text-align:center " (a-b)微尺度超声神经刺激芯片；(c)便携式单通道小动物超声神经刺激仪 /p p style=" text-align:center " img alt=" " oldsrc=" W020171121599227569946.png" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201711/uepic/92bc7715-b146-4f49-8cc1-7fcb6aa38bf6.jpg" / /p p style=" text-align: center " 千通道级别多点动态超声神经调控换能器及系统 /p

针灸治疗疾病的核心机理之一是通过刺激身体特定的部位（穴位）来远程调节机体功能，而经络被认为是达到这种远程效应的重要传输载体。尽管现代解剖学研究尚未明确经络特异性结构基础的存在，但揭示了针刺刺激的远程效应可以通过躯体感觉神经-自主神经反射来实现。这种反射首先是激活来自位于背根神经节 (DRG) 或三叉神经节中的外周感觉神经纤维，随后将感觉信息传到脊髓和大脑，进而激活外周自主神经，最终实现对各种机能的调节。从上世纪70年代开始，就陆续发现此类反射存在躯体区域特异性。2020年哈佛大学医学院马秋富教授团队发表在Neuron的研究结果，揭示了低强度针刺刺激小鼠后肢穴位（如足三里ST36）可以激活迷走神经-肾上腺抗炎通路，而针刺刺激腹部穴位 (如天枢ST25) 却不能诱导出此抗炎通路（详见BioArt报道：Neuron | 马秋富团队报道针刺激活不同自主神经通路调节全身性炎症）。这种躯体区域特异性（或者说穴位部位的相对专一特异性）背后的神经解剖学基础至今尚不清楚。2021年10月13日，马秋富教授团队与复旦大学王彦青教授，中国中医科学院针灸研究所景向红教授团队合作（第一作者为柳申滨博士和王志福博士）在Nature又发表文章A neuroanatomical basis for electroacupuncture to drive the vagal-adrenal axis，实现了针灸研究的历史性突破，揭示了一类PROKR2-Cre标记的DRG感觉神经元，是低强度针刺刺激激活迷走神经-肾上腺抗炎通路所必不可少的。尤为值得关注的是，根据此类神经的躯体分布特点，可以预测在不同部位低强度电针刺激抗炎的效果，从而为穴位相对特异性的存在提供了现代神经解剖学基础。首先，PROKR2-Cre标记的有髓鞘的神经元主要富集表达于支配四肢节段的DRG中，并且此类神经元特异性支配四肢的深层筋膜组织（如骨膜、关节韧带和肌筋膜等），而不支配皮肤的表皮组织和腹部的主要筋膜组织（如腹膜）。其次，为了研究PROKR2-Cre标记的神经元在针刺诱导迷走神经-肾上腺抗炎通路中的作用，研究团队运用交叉遗传等方法特异性地敲除此类DRG感觉神经元。当敲除这类神经元后，低强度针刺刺激后肢穴位ST36不能激活迷走神经-肾上腺通路，也无法抑制LPS（细菌脂多糖）所诱发的炎症风暴；而敲除此类神经元并未影响高强度刺激后肢穴位ST36和腹部穴位ST25所诱导的交感神经抗炎通路。研究团队进一步运用交叉遗传的方法特异性诱导光敏蛋白CatCh表达于PROKR2-Cre标记的神经元，并用473nm蓝光特异性地激活支配后肢穴位ST36的此类感觉神经纤维。研究发现，激活此类神经纤维能显著诱发迷走传出神经的放电，并且能以迷走神经依赖的方式诱导肾上腺释放儿茶酚胺类神经递质，抑制LPS诱导的促炎细胞因子释放，进而显著提高动物的存活率。这一部分研究结果，几乎模拟了低强度电针刺激后肢穴位ST36的抗炎效果。最后，研究人员根据PROKR2-Cre标记的 感觉神经纤维的组织支配模式准确验证了对低强度电针刺激诱导的抗炎效应结构基础。而与下肢胫骨附近筋膜组织中的密集投射相反，下肢后部的肌肉组织中，包括小腿的腓肠肌和大腿区域的半腱肌，PROKR2-Cre感觉神经纤维支配很少。低强度针刺刺激这些部位未能显著抑制 LPS诱导的炎症反应。奇妙的是，PROKR2-Cre神经纤维很少投射的腓肠肌和半腱肌等部位，正好很少分布传统穴位。进一步研究发现， PROKR2-Cre标记的感觉神经元也密集支配到前肢的深层筋膜组织（如桡骨骨膜），此处为手三里穴区（LI10），进一步通过针尖靠近含有这类神经纤维的桡神经深支，对其进行了双侧低强度刺激，发现针刺刺激此穴位也可通过此类神经元和迷走神经依赖方式，显著抑制LPS诱导的炎症反应。以上研究表明，对于针刺刺激诱导迷走神经-肾上腺抗炎通路，存在躯体部位的选择性（如有效的 ST36 、LI10 和无效的 ST25穴位）、穴位特异性（如ST36 与无效的后肢肌肉中的传统非穴位）。这种穴位的相对特异性与PROKR2神经纤维的部位特异性分布有关。此外，针刺强度、深度、检测结果指标都是影响穴位特异性发挥作用的重要要素。这些发现充实了针灸等体表刺激疗法的现代科学内涵，为临床优化针刺刺激参数，诱发不同自主神经反射，从而治疗特定的疾病（如炎症风暴等）提供了重要的科学依据。据悉，该研究获得了复旦大学王彦青教授、中国中医科学院针灸研究所景向红研究员的支持帮助，福建中医药大学王志福副教授、中国中医科学院针灸研究所宿杨帅博士， 还有杨维、祁鲁、傅鸣洲参与了本研究的工作。

为什么我们会感觉到饥饿？为什么进食之后会出现饱腹感？我们能感知到大脑与肠道的紧密联系，以往的研究认为这种感知与触觉、视觉、声音、气味和味觉通过受神经支配的上皮传感器细胞传递到大脑不同，肠道刺激的感知被认为涉及消化系统和中枢神经系统之间信号传递的肠道-大脑连接（gut-brain connection）是以激素转运为基础的，这种基于激素的信号传递大约需要10分钟。在肠道中，有一层上皮细胞将腔与下面的组织分开。分散在该层内的是称为肠内分泌细胞的可电兴奋细胞，它们感知摄入的营养物质和微生物代谢物。与味觉或嗅觉受体细胞一样，肠内分泌细胞在存在刺激时会激发动作电位。然而，与其他感觉上皮细胞不同，肠内分泌细胞和脑神经之间没有突触联系的描述。人们认为这些细胞仅通过激素（如胆囊收缩素）的缓慢内分泌作用间接作用于神经。尽管它在饱腹感中起作用，但胆囊收缩素的循环浓度仅在摄入食物后几分钟达到峰值，并且通常在用餐结束后。这种差异表明大脑通过更快的神经元信号感知肠道感觉线索。来自美国杜克大学医学院的科学家们，利用Milo，揭示迷走神经（vagus nerve）可直接连接着肠道与中枢神经系统。相关研究结果发表在Science期刊上，标题为“A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction”。Milo单细胞Western Blot 验证肠分泌细胞存在神经突触相关蛋白本文使用与小肠类器官或纯化的肠内分泌细胞共培养的结节神经元，在体外重现了神经回路。并结合单细胞定量实时聚合酶链反应和单细胞Western Blot（Milo）共同对突触蛋白进行检测和评估。利用Milo在蛋白水平进行了进一步的验证：单细胞蛋白质印记结果显示83%肠内分泌细胞含有synapsin-1（分析的198 CckGFP细胞中的164个），与其他肠上皮细胞相比，纯化的CCK-肠内分泌细胞表达突触粘附基因Efnb2、Lrrtm2、Lrrc4 和 Nrxn2，表明这些上皮传感器具有形成突触的机制。为了确定与肠内分泌细胞接触的突触的神经元的来源，本文使用了一种改良后的狂犬病毒(DG-rabies-GFP，能感染神经元，但缺少跨突触传播所需的G糖蛋白)，发现在肠道类器官中，狂犬病比其他上皮细胞更喜欢感染肠内分泌细胞。并且肠内分泌细胞与迷走神经元突触，通过使用谷氨酸作为神经递质，在几毫秒内转导肠腔信号。这些突触连接的肠内分泌细胞（神经足细胞）形成的神经上皮回路通过一个突触将肠腔与脑干连接起来，为大脑打开一条物理管道，以突触的时间精度和空间分辨率感知肠道刺激。也正是这些突触信号神经足细胞告诉大脑肠道中发生的事情，对我们吃的食物做出一定的反馈。

光场显微镜实现神经活动3D成像推介 技术来源于PRIME SCIENCE独家代理之Raytrix GmbH(源自德国)新技术与新革命 北京时间5月21日消息，国外媒体报道，近日美国麻省理工学院和奥地利维也纳大学的研究学者创造了一个成像系统，能够揭示活体生物大脑里的神经活动。这项技术首次实现了产生整个大脑的3D动画，它将帮助科学家研究神经元网络是如何处理感官信息从而产生行为的。 研究小组利用新的系统同时对秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans ）的每一个神经元活动以及斑马鱼幼虫的整个大脑进行成像，从而提供了神经元系统活动更加完整的图片。 “观察大脑里一个神经元的活动并不能为你展示大脑是如何处理信息的，你需要知道上一个神经元的活动。而为了理解一个特定神经元活动的意义，你又必须知道下一个神经元的活动。”美国麻省理工学院大脑、认知科学和生物工程学副教授埃德博伊登(Ed Boyden)这样说道。简言之，如果你想要了解感官信息是如何集合并形成行为的，你必须了解整个大脑的活动。 而最新的这个方法将帮助神经科学家了解更多有关大脑紊乱的生物学基础。“我们并不知道大脑紊乱所涉及的特定细胞集。” 博伊登说道。“调查整个神经系统的活动或可以帮助确定大脑紊乱所涉及的细胞或者网络，从而产生治疗方法的新观点。”博伊登带领的研究小组与维也纳大学的研究人员合作提出了一种描绘大脑的新方法。高速3D成像源自光场成像(light-field imaging)光场成像(light-field imaging) 神经元利用名为放电特性(Action Potentials, APs)的电子脉冲可以编码信息——感官数据、情绪状态和思想，这种电子脉冲会刺激钙离子流入每一个细胞。通过注入与钙结合时会发光的荧光蛋白，科学家们能够将神经元的发射可视化。然而，在此之前一直无法实现对这些神经元活动进行高速的大范围3D成像。 利用激光束扫描大脑可以产生神经元互动的3D图像，但捕捉这样的图片需要耗费大量的时间，因为每一个点都必须单独扫描。麻省理工学院的研究小组希望获得相似的3D成像，但加速这一过程从而实现观测神经元的发射很困难，后者一般发生的非常快，只有几毫秒的时间。 最新的方法是基于一种被广泛应用的名为光场成像(light-field imaging)的技术，通过测量进来光线的角度从而创造3D图像。研究首席作者、美国麻省理工学院媒体艺术与科学的副教授拉梅什拉斯卡（Ramesh Raskar）一直都在研究这种3D成像技术。在此之前其它科研小组已经研发了运行光场成像的显微镜，而在这项最新的研究里，研究人员将这种光场显微镜最优化并将其首次应用于神经元活动成像。 利用这种显微镜，样本释放的光被发送经过透镜阵列，后者会在不同的方向折射光。样本的每个点大约会产生400多个不同的光的点，利用电脑算法将这些点重新结合便可以再现3D结构。“如果样本里有一个释放光的分子，传统显微镜会将它重新聚焦在单一的点上，但我们的透镜阵列可以将光投射在很多点上，由此你可以推测出这个分子所处的三维位置。” 博伊登说道。 奥地利维也纳大学的博士后罗伯特普雷韦代尔（Robert Prevedel）建造了这个显微镜，而这项研究的研究首席作者、美国麻省理工学院的研究生杨奎尹（Young-Gyu Yoon）修改了电脑算法从而重建了3D图像。 美国哈佛大学的物理学家教授艾拉文森塞缪尔（Aravinthan Samuel）表示这种方法看起来“非常有前景”，它能够加速对移动活体生物进行3D成像，从而将它们的神经元活动与行为相联系。“这项研究最令人印象深刻的方面在于这是一种非常简单的方法，”塞缪尔说道，他并未参与这项研究，“我可以想像很多实验室都可以应用这种方法。”活动中的神经元 研究人员利用这种技术实现了秀丽隐杆线虫的神经活动成像，这是唯一一个整个神经线路图都已知的生物。这种1毫米长的蠕虫有302个神经元，当它执行自然行为时，例如爬行，研究人员能够对每个神经元进行成像。他们还观察到这种生物对感官刺激（如气味）所产生的神经反应。　　 博伊登称，光场显微镜的缺点是它的分辨率不如缓慢扫描样本技术那么好。但目前的分辨率足够高，可以看到单个神经元的活动，研究人员仍在努力改进，使得显微镜也能用于对某些神经元部分进行成像，例如从神经元主体上分支出来的长树突。他们还希望加快计算过程，目前分析一秒钟的成像数据需要几分钟时间。　　 研究人员还计划将这一技术与光学遗传学相结合，通过将光照射在表达光敏感蛋白的细胞表面，从而控制神经元的发射。通过用光刺激神经元，并观察大脑中其它区域的活动，科学家可以确定哪些神经元参与了特定活动。这项研究被发表在5月18日的期刊《自然-方法》(Nature Methods)上。 想要了解更多医学研究领域的具体应用，欢迎随时与我们联系！ 欢迎和我们一起来开拓RAYTRIX 3D/4D光场新的应用，让我们一起来发现乐趣！了解更多具体应用请联系我们RAYTRIX产品工程师联系人:贺先生 Raytrix-China Sales Director Cell:(86)-186-1687-0619SHANGHAI PRIMESCI CO.,LTD/PRIME SCIENCE AND TRADING CO.,LTDAdd:Rm201,Building 8th,777#Longwu Rd,Xuhui District,Shanghai,200232,ChinaT: 86-021-64825207,54357452,54357456 F: 86-021-64753780Email: He_Jun@PrimeSci.Com 65847213@QQ.COM Website: www.primesci.com 版权归属上海书俊仪器设备有限公司,未经许可不得翻印和复制,违者必究.ONLY AVAILABLE FROM PRIME 上海书俊独家供应 MADE IN GERMANY

● 快讯近日，同济大学医学院附属上海市第十人民医院神经内科赵延欣教授及刘学源教授课题组在细胞外囊泡与神经退行性疾病关系研究领域取得了新的进展。该项研究从小细胞外囊泡的角度为阿尔兹海默症中发生的兴奋抑制失衡提供了新见解。相关研究成果已发表在国际知名期刊《Journal of Nanobiotechnology》（IF:10.435，JCR 2区）。图1｜国际知名期刊《Journal of Nanobiotechnology》（IF:10.435，JCR2区）细胞外囊泡 (EV) 是由细胞释放到细胞外环境中的小囊泡。EVs 由脂质双层膜组成，该膜包裹着小的无细胞器的细胞质。根据它们的大小，通常分为三种类型，小EVs (sEVs) (50-150 nm)、大EVs (100-1000 nm) 和凋亡小体 ( 5 μm)。其中，sEVs 通常可通过血脑屏障 (BBB)，成为中枢神经系统 (CNS) 细胞之间通讯的关键介质，有证据表明，sEV 中的微小RNA (miRNA)参与到众多细胞和生物过程，例如神经元细胞的生长和凋亡。目前，E/I（兴奋/抑制）失衡假设被概念化为谷氨酸能和氨基丁酸（GABA）能突触输入之间的不平衡。E/I 失衡被认为是神经退行性疾病脑功能障碍的基础，包括阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、精神分裂症和其他神经疾病。谷氨酸兴奋性毒性和 GABA 能神经元功能障碍似乎是 AD 中发生的神经元细胞死亡的关键原因。但是关于 E/I 失衡对AD的影响，其中的机制仍不明确。为了对该机制进行进一步阐释，赵延欣教授及刘学源教授团队在本研究中用谷氨酸/GABA/PBS 处理原代培养的神经元，并分离出 sEV。然后，将不同来源的 sEV 添加到用 Aβ（β淀粉样蛋白）处理的神经元或注射到 AD 模型小鼠中。此后对经 Aβ 治疗的小鼠和神经元进行了评估。经GABA 处理的神经元释放的 sEVs 减轻了 Aβ 诱导的损伤，而谷氨酸处理的神经元释放的 sEVs 加重了 Aβ 的毒性。此外，本研究通过 miRNA 测序比较了从谷氨酸/GABA/PBS 处理的神经元中分离的 sEV 的 miRNA 组成。该研究进一步表明，sEV 中 miR-132 的变化加速了表征病理的生化改变。图2｜实验方案示意图分离原代神经元后，用谷氨酸/GABA/PBS 处理原代培养的神经元，并分离出 sEV。将不同来源的 sEV 添加到用 Aβ 处理的神经元或注射到 AD 模型小鼠中，并对小鼠进行MWM测试。文章中，在评估在小鼠体内系统传递的 sEVs 的分布的实验中，使用了博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统拍摄。该实验中使用近红外染料DiR进行标记，同时进行了阴性对照实验（仅注射 DiR，不注射 sEV）。通过 APP/PS1 小鼠的尾静脉注射 DiR 标记的 sEV，使用Aniview100活体成像系统在注射后 24 小时拍摄小鼠的图像并评估分布情况。在带有 DiR 标记的 sEV 的小鼠的大脑和重要器官中均检测到荧光。随后，处死小鼠，取出器官并成像，目的为识别荧光信号来源的器官并使信号干扰最小化。此外，为了排除游离染料干扰实验结果的可能，在收集器官前用不含 sEV 的游离 DiR处理小鼠。实验结果显示，脑、心、肝、肺、脾、肠、肾均呈不同程度荧光。图3｜sEV的体内外分布情况在注射 DiR 标记的 sEV 后 24 小时，使用活体成像系统对A - C活小鼠进行成像。a)、小鼠背面成像b)、小鼠腹侧成像c)、收集指定器官后使用活体成像系统成像本研究中证明了 sEV 的功能可以受神经递质平衡状态的调节，并对神经元中的 Aβ 毒性有不同的影响。并且该研究从 sEV 的角度为 AD 中发生的 E/I 失衡提供了新见解，并表明通过GABA 能系统对 sEV 进行生物学改造可能是预防或减轻 AD 发病机制的治疗途径。论文链接：https://doi.org/10.1186/s12951-021-01070-5

在经典条件反射中，一个中性刺激与具有奖赏或惩罚作用的非条件刺激进行偶联，就能成为可以单独引发奖赏或惩罚反应的条件刺激，形成“条件刺激预示着非条件刺激会发生”的记忆。记忆形成后，若反复发生条件刺激单独出现而不伴随非条件刺激的情况，那么条件刺激对非条件刺激的预示作用就会被重新评估，甚至形成“条件刺激预示着非条件刺激不会发生”的消退型记忆（extinction memory），于是记忆消退（memory extinction）就发生了。消退型记忆会影响条件刺激对非条件刺激的预测强度，对动物依据环境变化采取适应性行为具有重要作用，也被应用于“暴露疗法”来治疗创伤后应激障碍成瘾等疾病。消退型记忆具有两个显著特征：第一，需要多次训练以形成；第二，维持时间比原本记忆短，使得原本记忆在被抑制一段时间后发生自发性恢复（spontaneous recovery）。这样的特性使得以记忆消退为基础的暴露疗法成本高昂，还无法保证长期有效。因此，理解“多次训练却只能形成短期维持的记忆消退”背后的机制，对提高暴露疗法的治疗效果有重大意义。饥饿的果蝇可以通过偶联气味及蔗糖来形成嗅觉奖赏性记忆，并且单次偶联即可形成能够维持24小时以上的长时程记忆。然而要形成针对24小时奖赏性记忆的消退型记忆，却需要多次给予果蝇单独的条件刺激，而且形成的消退型记忆也维持不到24小时，之后奖赏型记忆就会自发恢复。这样的发现使得利用果蝇的奖赏性长时程记忆来研究消退型记忆的形成以及维持的机制成为可能，加之消退型记忆的形成能力被发现有昼夜波动，所以可以利用果蝇相对明晰的节律神经网络以及丰富的遗传工具，通过短暂操控节律神经元的活性来研究其对记忆消退的影响。果蝇的节律神经元可以依据位置和胞体形态分为包括DN1神经元在内的若干亚群，本项研究发现这其中存在少量表达Cryptochrome的DN1神经元，发挥着门控消退型记忆形成的作用。研究者们发现，多次消退训练形成的消退型记忆依赖于DN1节律神经元的活性升高，因为如果抑制这种升高，那么即使训练多次，也无法观测到记忆消退的现象。与此同时，原本无法稳定形成消退型记忆的单次消退训练，如果伴随上果蝇DN1节律神经元的短暂激活，就能够稳定地形成足以维持3小时以上的消退型记忆，并在24小时以后消失殆尽，与多次消退训练的结果相似。研究者接下来通过两个实验来进一步证实和探索DN1节律神经元对记忆消退的门控作用：第一，功能钙成像数据显示出果蝇的每个半脑中有1～3个DN1节律神经元在特异性响应多次消退训练；第二，记忆消退所必须的DN1神经元的下游之一，SIFamide神经元，也是记忆消退所必须的。这些结果共同揭示出果蝇节律神经元参与调控记忆消退的门控机制：多次记忆消退训练首先稳定地激活了DN1神经元，这样的激活进一步使得单次消退训练能够稳定地引起消退型记忆的形成；反之，如果DN1神经元的活性被限制在低水平，那么即使多次消退训练，也无法形成消退型记忆。这个机制认为在消退型记忆的形成过程中，条件刺激与“非条件刺激不会出现”只发生了一次偶联，而果蝇的单次训练在很多情况下只能形成短时程记忆，因此这个机制在一定程度上解释了为何多次消退训练无法形成长期维持的消退型记忆。

沃的研究所这是一档关注“生命科学行业变化”的专题栏目。我们将从合作伙伴入手，每一期研究和解读一家科研机构或科研课题组、实验室的背后故事、相关方法论、使用的工具等等，帮助科研从业者获得启发和思考。本期【沃的研究所】对话主人公：尚蔚，博士研究生，华东师范大学生命科学学院袁小兵/潘逸萱课题组重要成员，本篇论文第一作者。恐高，其实跟我们每个人都息息相关。恐高反应会发生在每一个人身上，而恐高症患者会表现出对高度的非理性恐惧，即使暴露在很低的高处或者仅联想到高处时都会表现出对高度的非理性恐惧，这可能会对日常工作及生活带来一定的影响。那恐高反应究竟是如何产生的？科学界是如何解释这一现象？又该如何克服呢？2024年5月3日，华东师范大学生命科学学院袁小兵/潘逸萱团队在国际权威学术期刊Nature Communications 发表题为 A non-image-forming visual circuit mediates the innate fear of heights in male mice 的研究论文，他们对先天恐高反应开展研究，意外发现小鼠大脑中的非成像视觉系统诱发了恐高反应。 本期【沃的研究所】，我们将对话文章的第一作者尚蔚博士，一起深入了解小鼠先天恐高反应背后的神经机制。 逐层攻破技术瓶颈为探索恐高神经机理寻找靶点 尚蔚博士所在的课题组选择了广泛存在的生理视觉高度失衡的恐高来开展，他们首先建立行为学范式，细致观察小鼠在高台上的表现。曾有心理物理学家提出过这样一个假说，认为当人在高处时，随着人体与最近的静止物体之间的距离不断地增加，此时视觉提供的平衡信息会与前庭和躯体感觉系统提供的信息发生冲突，个体就容易出现晕眩的感觉，同时此时身体摆动幅度的增大，个体也会更容易感受到坠落，而这种对坠落的害怕会诱发个体的恐高情绪。根据心理物理学家的假说，尚博所在的课题组对视觉前庭和躯体感觉系统的作用进行了探究，发现视觉在恐高反应中发挥了主导作用。小鼠在高台上会出现类似于人类的恐高反应 课题组又参考了与视觉相关的先天恐惧行为学范式，通过视觉刺激（Looming Visual Stimuli ）来寻找可能参与调控恐高的核团。最后通过光纤记录和化学遗传等手段来调控目标核团和神经环路连接，观察小鼠在行为学实验中的表现是否会有所不同，进一步发现小鼠大脑中存在两条神经环路，在调控先天恐高反应中发挥相反的作用。这项研究成果的发表有利于帮助人们理解人类的恐高现象，并为后续恐高反应的神经机制研究提供了思路，也为后续药物开发提供了一些帮助。但由于目前神经科学领域对“恐高”的研究还十分有限，已有的研究主要集中在流行病学调查和影像学方面。尚博介绍道：“刚开始的时候我们完全不知道到底要怎么来研究恐高，以及如何建立一个比较可靠的行为学范式，而且提出评估恐高程度的指标也是经历了不断的修改，基本一切都是未知的；另一方面，我们组确实不是做行为和神经环路机制的，所以对技术和思路也不熟，包括研究过程中有一部分是需要去做前庭系统，我对前庭系统非常陌生。”为了观察小鼠的恐高表现，他们需要多次制作高台，尚博笑着说：“那段时间我们不是在买亚克力，就是在买亚克力的路上，淘宝的订单截图可以拉很长。”为了了解前庭系统，尚博甚至鼓起勇气联系了交大六院耳鼻喉科的师兄，后又经过导师的介绍，到上海交大交流学习了一段时间，才慢慢克服了这些技术难题。“在我看来，合作真的是非常重要，这项研究也是大家共同努力的结果！”尚博说。截至目前，这项研究还在继续。 无心插柳，顺应偶然性机遇蕴含在变化之中 谈及当时是怎么想到要研究这个课题，尚博笑言：“这还真的挺有趣的，确实是无心插柳柳成荫的故事。”说起来，尚博所在的课题组主要的研究方向其实是孤独症谱系障碍以及神经发育。尚博最开始加入团队的时候，主要对孤独症谱系障碍风险基因的神经机制展开研究。可是当时的课题进展并不顺利，实验结果也不稳定。但也正是在这一次次的挫败中，课题组偶然间发现，实验小鼠在旷场实验中的自发运动量和焦虑水平都没什么变化，在高架O迷宫中却表现得特别焦虑，对高度的刺激非常敏感。他们又开始查阅文献、探究基因突变小鼠异常恐高的原因……“确实没想到当初那个课题能发展到现在这样。”尚博说。一次偶然，课题组开始了对恐高症的研究；又一次机缘巧合，课题组开始了与瑞沃德的合作。“其实在第一轮投稿的时候，我们已经通过化学遗传的方法发现了腹侧外侧膝状核（vLGN），特别是其中的抑制性 GABA 能神经元，还有 vLGN 到下游中央导水管周围灰质（Periaqueductal gray, PAG）参与调控恐高。但因为化学遗传没能实时观察到神经元对高度刺激的响应，所以审稿人明确提出希望我们可以补充光纤记录的实验。”说来也巧，刚好在补实验阶段，实验室就有一台瑞沃德的光纤记录系统。尚博所在实验室里的瑞沃德光纤记录系统 “我们用瑞沃德光纤记录系统做了对照实验，发现确实取得了很好的结果。而且我们原来第一轮投出的内容，它使用到的技术其实比较单一，在后面补实验增加了光纤记录这样在神经环路领域比较常用的技术，得到了导师的认可，这也对于我们这一项成果的发表有很大的帮助。”尚博在交谈中也对瑞沃德光纤记录系统表达了认可：“瑞沃德的光纤系统操作简单，使用方法也比较容易学习，分析软件也十分方便，可以快速给出想要的图，同时还可以计算线下面积、叠加不同个体的数据，对我们的实验有很大的帮助。”“在我看来瑞沃德是国内做得很好的品牌了，我也很开心看到国产的仪器近年来做得越来越好了，大家就有更多的选择。”该研究使用光纤记录检测了腹侧外侧膝状核（vLGN）脑区GABA能神经元和外侧/腹外侧导水管周围灰质（l/vlPAG）脑区谷氨酸能神经元的钙信号变化 “其实我们还挺幸运的，文章只返修了一轮。”尚博感慨道。采访过程中，尚博不止一次说起：“我认为自己一直都是一个比较幸运的人。”在尚博的自述中，她说到，高考、考研都比较顺利，父母愿意支持自己的选择，师兄会手把手带着她做实验、交流科研思路，师妹们会鼎力支持课题的进展，导师们也会在大家做实验情绪爆炸的时候给予足够的鼓励……“所以我真的觉得自己是很幸运的人。”尚博课题组合照（从左到右依次为尚蔚、袁小兵教授、谢双翼、潘逸萱副研究员、冯文博） 发现了吗？伟大的成就，其实并没有所谓的可复制的成功脚本，它们往往没有经过周密的计划便诞生。不管是做实验，还是生活，我们不时地顺应偶然性，也不见得是坏事。就像尚博所说的：“意外真的常有发生，一切都在你的计划之内，是非常小概率的事件，所以你要时刻地根据实际情况来灵活调整自己的方案或者计划，多一些Plan B。”不管是“无心插柳”，还是“有心栽树”，幸运会不断出现在你努力的路上！我们也祝福尚蔚博士及团队在自己热爱的领域里勤耕不辍！ 如果您想了解尚蔚博士课题组同款瑞沃德多通道光纤记录系统长按识别下方二维码进行预约我们将会有专业人员与您联系▽

神经元（Neuron）是一种高度特化的细胞，是神经系统的基本结构和功能单位之一，它具有感受刺激和传导兴奋的功能。 通常来说，神经元细胞属于终末分化细胞，属于非常难转染的细胞类型。文献表明，传统的转染方法，如脂质体法对于原代神经元细胞转染效果不佳，而一些新型的电转染仪，虽然能为神经元细胞带来福音，但需要使用专门的神经元细胞转染试剂盒，且对神经元细胞的原位贴壁转染仍然束手无策。 NEPA21不需要转染试剂盒，利用优化的程序即可达到高的转染效率；配备专用的贴壁电极，可完美实现神经元细胞的原位贴壁转染，为神经元细胞的转基因研究带来了便利。 2012年6月，华粤行（我司）在山东大学开展了原代大鼠大脑皮层神经元细胞的试用活动，针对原代神经元细胞，进行了悬浮转染及原代贴壁转染，均获得了较高的转染效率和细胞存活率。实验者对NEPA21的转染效果给予了较高的评价。 GFP标准质粒转染原代神经元细胞（悬浮转染）效果图 GFP标准质粒转染原代神经元细胞（原位贴壁转染）效果图 附：我司在合作实验室陕西东澳生物使用NEPA21进行的原代海马神经元原位贴壁转染效果 GFP标准质粒转染原代大鼠海马神经元细胞（原位贴壁转染）效果图

2013 年，佛罗里达大学的研究团队曾经在《科学》（Science）杂志上发表文章，通过一种栉水母（Mnemiopsis leidyi）的基因组撼动了进化树的根基，那篇文章一经发表就引起了热议。现在，他们又在《自然》（Nature）杂志上发布了另一种栉水母的基因组草图，再次验证了自己的观点。论文资深作者、佛罗里达大学的神经科学家 Leonid Moroz 表示：“栉水母（ctenophore）就像是来到地球的外星人。”它们通过特殊的纤毛在海洋中游动，看起来就像是迪厅的球形灯。它们通过粘乎乎的触手捕获食物。Moroz 和他的团队对太平洋侧腕水母（Pleurobrachia bachei）进行了基因组测序，他们发现栉水母拥有独一无二的神经系统。其他动物共用许多与免疫、发育和神经功能有关的基因家族，但栉水母完全不具备这些基因。这不仅令栉水母更加神秘，也再次证实栉水母是独立演化出自己的神经系统。栉水母一直令分类学家们头疼不已。它们和水母看起来很相似，曾经被视为刺胞动物（包括水母）的姐妹群（Sister group）。也有人将栉水母放在缺乏神经系统的扁盘动物和海绵之后，因为栉水母具有能够检测光、感知猎物和移动肌肉组织的神经系统。Moroz 认为，栉水母与所有动物的共同祖先是近亲。他在 2013 年的《Science》论文中提出，神经系统出现了两次各自独立的演化，栉水母的神经系统演化与其他动物完全不同。现在，P. bachei 基因组分析为这一观点提供了有力的支持。研究显示，P. bachei 基因组不仅缺乏其他动物的共有基因，而且不具备调控基因表达的 microRNA。此外，栉水母的神经系统还缺乏普通神经系统中的标准组分。 其他动物的神经系统都使用同样的十种主要神经递质，而太平洋侧腕水母则只用了其中的一两个。 Moroz 推测，这种生物可能使用了其他未知分子来完善神经系统，例如特殊的蛋白激素等。栉水母的上述独特性质，让研究团队确信它的神经系统演化独立于其他动物，大约在五亿年前从进化树上分支开。Moroz 表示：“人们总认为复杂的神经系统不可能进化两次，但这一事件的确发生了。”神经系统在不同动物分支中演化两次的观点，一直令慕尼黑大学的进化生物学家 Gert W?rheide 着迷。不过他并不认同 Moroz 等人给栉水母安排的进化位置，他认为所有动物的共同祖先可能与栉水母没什么关系。P. bachei 的神经系统也可能是后来发生的某种适应性改变，他说。“我认为现在断言栉水母在进化树中的地位还为时过早。”

首届神经环路示踪技术专题研讨会暨神经环路示踪技术全国培训会（以下简称：武汉神经专题研讨会）于2016年5月25-29日在中国科学院武汉物理与数学研究所召开完毕。该专题研讨会重点安排如下：介绍神经环路示踪相关的新方法和新技术；讲解示踪工具的基础知识；现场指导注册会员进行实践操作及如何选择、使用和分析实验数据等。 瑞沃德生命科技对此次研讨会讲解培训提供了脑立体定位仪、夹持器、适配器、颅钻、手术器械等产品技术支持。其中，脑立体定位仪是神经解剖、神经生理、 神经药理和神经外科等领域内的重要研究设备，利用颅骨表面的标志（如前囟点）为基本参考点，通过三维移动来确定动物颅骨下某神经核团的位置进而对神经核团 进行精确注射、电刺激、光刺激、脑电信号记录等操作。 瑞沃德品牌数显型脑立体定位仪，实时显示数量，直接读取X、Y、Z轴移动距离，移动距离读数精度为10um，产品质量稳定可靠。瑞沃德生命科技为医学研究及临床应用领域提供最佳解决方案，努力推动神经科学研究发展。 武汉神经专题研讨会的目的是以神经科学研究中的重点和难点为目标，发展和完善神经环路示踪技术，并大力推广神经环路示踪新方法、新技术、新应用。深圳市瑞沃德生命科技有限公司受邀参加了这次武汉首届神经环路示踪技术专题研讨会并提供仪器设备赞助，和参加的科研人士、高校学者一起探讨了神经科学研究发展。

急功近利和SCI害中国的一例：中国科学投资迄今主要刺激外国经济 　　科学对国家经济的影响有长期和短期两种。 　　长期来说，科学需要一定规模、需要质量特别好、需要坚持，终将对国家经济提供实际、且较为全面的推动。 　　短期内，科学研究可以通过对仪器、试剂的需求，刺激局部经济。国际上一些仪器公司规模可以很大，如年销售三十多亿美元、雇员上万、从pH仪起家的老牌Beckman公司，和年销售约九亿美元的新型仪器试剂公司、雇员上万的Life Technologies 也有很大的试剂公司(如年销售二十多亿美元的Sigma Aldrich)，这些公司对国家和地方的经济有切实贡献。通过仪器试剂立即刺激国家和地方经济的条件是：国家自己要研发仪器和试剂。 存在的部分问题 　　过去，中国很穷，没钱购买进口仪器和试剂，所以被迫研发和生产，而且真有一批工程师和技术人员能够研发和生产仪器试剂，中国在1990年代以前依赖国产的仪器试剂。 　　现在，中国虽然经济发展了，但还不是世界最富有国家，却出现怪现象：一个并非最富有的国家，不自行努力研发和生产仪器试剂，在购买科学仪器时好似钱多的花不完，大规模、大批量购买国外的仪器试剂，将利润拱手给美国、德国、日本等国的厂商。 　　更有甚者，有些单位以大价钱买断国际上某年度某种仪器，取得短暂的“世界第一”，而其盈利还没有来得及抵债，购买的仪器就被更新换代。这样的单位靠忽悠一个又一个中国内地或香港的冤大头，以大窟窿填小窟窿的方式运行多年。 　　在我知情的生命科学方面，日本不仅科学上仍遥遥领先中国，而且一直注重仪器、坚持自己研发和生产，所以日本的科学研究对其经济立即有正反馈。 　　近十几年来我国科学界急功近利，各种评价被SCI所主导，为了一时的利益，各单位对之趋之若鹜。 　　仪器试剂研发和生产，研发者和生产者本身不能贡献大量SCI。研发仪器过程较慢，不会发很多篇论文，以后如果仪器试剂用的好，很多人要用，这些人有很多文章。用SCI评价研发和生产者很不合适。这些道理很浅显，所以，凡是要立竿见影的部门和单位、要以科研为政绩的单位，都不会强烈支持。 　　而实际上，成功地研发仪器，可以有很大科学意义，也有一定经济价值。有些仪器代表的技术进步，不仅刺激经济，也是关键科学进步所必需。 　　国家一些部门对国产仪器试剂有过讨论，但支持力度可能还是不够。 　　一些以SCI获得权力的“专家”，没有充分为国家着想，继续以SCI为导向分配经费，也不利于刺激国内仪器试剂生产。 　　在这样的情况下，国内真能在仪器上创新的单位也不多。不过，虽然北京、上海极少，国内不是没有研发仪器的单位，比如： 　　华中科技大学在仪器研发有特长，特别是将光学成像用于生命科学。 可能的部分解决办法 　　大家可以有更好的想法解决这些问题，我认为，这不仅是国家和仪器试剂生产部门的责任，而是大家在不同层面都能为解决仪器试剂问题做一定的工作。 　　国家有关部门应该想方设法发现和支持一些能自主研发科研仪器的单位和个人，也通过改变政策，改善评价体系、激励办法，刺激一些有研发能力而不积极研发的单位和个人，让他们有时间研发，逐渐为中国解决仪器试剂的问题，至少，中国自己的厂商应该尽量占有国内仪器试剂的相当市场。 　　各个单位购买仪器要追求实用、而不是价格昂贵和品牌新型。生命科学研究机构和一些医院购买质谱等昂贵仪器时，需要知道到底有多少用，自己单位是否有人能提供技术支持。据懂技术的人估计，国内可能过半的质谱仪、核磁共振NMR仪器都起不到多少作用，有些单位无法维持其运行也照样买，起的主要作用是给外人参观、内部瞻仰，美国资金雄厚的HHMI(休斯医学研究所)领导人都曾被中国在购买仪器上投的钱所“折服”，如果火星人来地球观摩仪器购买情况，会认为中国是世界首富。 　　各个课题组的老师、研究生，需要知道哪些仪器试剂有经济实用的替代品，不是购买外国的试剂盒就一定更好。分子生物学常用的DNA制备，对于多数应用来说，无需用各种试剂盒制备DNA，只要PEG沉淀就可以(只有少数情况，如导入动物和人体的DNA，需要试剂盒) 对于转染细胞，常常用自己配的、pH比较标准的磷酸钙就可以，也无需试剂盒。这些知识逐渐已经消失，因为很多老师都是用试剂盒出身，不知道可以省钱。 　　最后，给生物出身找不到研究工作、或不愿意做研究，但很愿意做生意的人的一个建议：也许你们可以在中国开公司，把价廉物美的产品，标以某种试剂盒的名义，就可以和国外更贵的试剂盒竞争了。具体是否PEG、磷酸钙，我可能是过时的老朽，你们一定能想出更好的产品，因为其本身确实价廉物美，所以能击败更贵的外国产品。

科技日报北京10月19日电 （实习记者张佳欣）韩国研究团队开发出一种新方法，可使用磁共振成像（MRI）在毫秒级时间尺度上，非侵入性地跟踪大脑信号的传播。这项发表于《科学》杂志的最新研究有望给了解大脑带来革命性突破。依赖血氧水平的功能磁共振成像（fMRI）用于获取活人的大脑图像。这项技术并不是直接观察神经元活动，而是通过一项指标追踪大脑中血流的变化，即血氧水平依赖效应。在实践中，通常在几秒钟内，依赖血氧水平的fMRI会随着时间的推移产生多幅图像。在这项新研究中，研究人员没有用到任何全新的仪器设备，而只是修改了磁共振脑部扫描的方式。这项新技术名为神经元活动直接成像（DIANA），其工作原理是对传统的MRI机器进行改造，以更快的速度，在毫秒级别生成一系列局部图像。这一速度相当于思维的速度，神经信号传递在毫秒级别，整个认知、决策等活动只需要0.1秒。然后，研究人员将这些局部图像拼接在一起，以获得每个时间点的大脑横截面的完整视图。为了看看他们是否可以通过这种方法识别大脑活动的任何信号，研究人员将麻醉的老鼠放入MRI扫描仪中，然后用电流轻轻敲击其面部的胡须垫。他们发现，在电击后25毫秒左右，他们的技术产生的图像在体感皮层（感知胡须刺激的小鼠大脑部分）中记录了某种信号。进一步探索发现，DIANA信号实际上随着时间的推移而移动。它在敲击胡须垫后大约10毫秒出现在称为丘脑的大脑区域，在大约25毫秒时移动到体感皮层的一个部分，然后在几毫秒后在体感皮层的另一部分出现。通过使用电生理学和光遗传学等侵入性技术对同一大脑区域进行测量，研究小组表明，DIANA信号实际上是在追踪神经元活动对胡须刺激的反应。到目前为止，这项新技术只在小鼠身上进行了测试，但研究人员已经将其称为“游戏规则的改变者”，这表明它可能会改变科学家研究大脑的方式，并可能导致对大脑工作原理的新理解。

韩国研究团队开发出一种新方法，可使用磁共振成像（MRI）在毫秒级时间尺度上，非侵入性地跟踪大脑信号的传播。这项发表于《科学》杂志的最新研究有望给了解大脑带来革命性突破。依赖血氧水平的功能磁共振成像（fMRI）用于获取活人的大脑图像。这项技术并不是直接观察神经元活动，而是通过一项指标追踪大脑中血流的变化，即血氧水平依赖效应。在实践中，通常在几秒钟内，依赖血氧水平的fMRI会随着时间的推移产生多幅图像。在这项新研究中，研究人员没有用到任何全新的仪器设备，而只是修改了磁共振脑部扫描的方式。这项新技术名为神经元活动直接成像（DIANA），其工作原理是对传统的MRI机器进行改造，以更快的速度，在毫秒级别生成一系列局部图像。这一速度相当于思维的速度，神经信号传递在毫秒级别，整个认知、决策等活动只需要0.1秒。然后，研究人员将这些局部图像拼接在一起，以获得每个时间点的大脑横截面的完整视图。为了看看他们是否可以通过这种方法识别大脑活动的任何信号，研究人员将麻醉的老鼠放入MRI扫描仪中，然后用电流轻轻敲击其面部的胡须垫。他们发现，在电击后25毫秒左右，他们的技术产生的图像在体感皮层（感知胡须刺激的小鼠大脑部分）中记录了某种信号。进一步探索发现，DIANA信号实际上随着时间的推移而移动。它在敲击胡须垫后大约10毫秒出现在称为丘脑的大脑区域，在大约25毫秒时移动到体感皮层的一个部分，然后在几毫秒后在体感皮层的另一部分出现。通过使用电生理学和光遗传学等侵入性技术对同一大脑区域进行测量，研究小组表明，DIANA信号实际上是在追踪神经元活动对胡须刺激的反应。到目前为止，这项新技术只在小鼠身上进行了测试，但研究人员已经将其称为“游戏规则的改变者”，这表明它可能会改变科学家研究大脑的方式，并可能导致对大脑工作原理的新理解。

p style=" text-indent: 2em " 目前大量研究表明电刺激疗法在体外和体内均具有促进轴突快速定向再生，实现功能恢复的效果，但是目前提出的植入式电刺激器件新方案中还存在体积相对较大、不可降解需二次手术取出或者外部无线供能装置制备流程较复杂等一系列限制其临床转化的潜在问题。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 周围神经损伤是周围神经干或其分支意外受到外界直接或间接创伤而发生损伤导致躯干和肢体的运动、感觉及自主神经功能障碍的一种临床病症。大量报道表明2.8%的创伤患者受到周围神经损伤的影响，且每年全世界约超过1百万人会遭受周围神经损伤疾病损害，严重影响患者的生活质量，部分患者甚至会因此而终身残疾。随着再生医学和组织工程的进步，组织工程化的人工神经导管得到了迅速发展，但自体神经移植仍是外周神经损伤修复的“金标准” ，而自体神经移植方法存在供体神经支配区永久性失神经功能丧失、供移植来源有限、供体部位的神经和缺损部位神经不匹配以及需要进行二次手术等问题。目前大量研究表明电刺激疗法在体外和体内均具有促进轴突快速定向再生，实现功能恢复的效果，但是目前提出的植入式电刺激器件新方案中还存在体积相对较大、不可降解需二次手术取出或者外部无线供能装置制备流程较复杂等一系列限制其临床转化的潜在问题。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 近日，清华大学材料学院尹斓课题组开发了一种新型电刺激人工神经导管一体化的微型可降解电子器件，此类器件兼具人工神经导管的引导与长时间连续电刺激的双重作用，且其组成材料全部生物相容并在特定时间内发生降解且被人体所吸收或代谢，不需要进行二次手术取出。该研究成果以“A fully biodegradable and self-electrified device for neuroregenerative medicine”为题在国际著名学术期刊Science Advances上发表。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 该研究采用Mg作为电池的负极，FeMn作为正极，体液为电解质溶液。此外，根据神经导管的力学性能与微观结构需求，对可降解电池的复合一体化神经导管的结构进行了设计，其中神经导管的最外层支架为多孔PCL，其主要作用为力学支撑，第二层为与神经组织力学性能相匹配的柔性PLLA-PTMC材料；最内层为PCL纤维薄膜，其主要作用为引导缺损神经再生。 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 此电刺激器件可在大鼠体内连续放电3天，且有限元计算得到电场强度分布范围为25?200 mV/mm，与促进DRG轴突生长、血旺细胞定向生长和PC12细胞增殖的电场强度范围区间相吻合。此外，此器件可在60℃的PBS溶液（pH为7.4）中约于56天内发生全部降解。 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 544px height: 496px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202012/uepic/d7f5fe83-8c96-4562-a2dd-3b0f41c38e28.jpg" title=" 75173778d9f84ca2a67cb180b41a5a03from=pc.jpg" alt=" 75173778d9f84ca2a67cb180b41a5a03from=pc.jpg" width=" 544" height=" 496" / /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " 图1. 可降解电刺激器件的结构、放电性能与降解性能 /p p br/ /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " 在此基础上开展了此电刺激器件在体外对背根神经节细胞和血旺细胞的影响研究，分析了电刺激对胞内钙信号传导和所分泌神经营养因子的影响，发现此器件具有引导和促进轴突定向生长的作用，且能显著促进胞内钙离子的活性。此外，该器件还能促进血旺细胞的增值，且能显著促进其对BDNF, CNTF, NGF和VEGF的分泌。 img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202012/uepic/8c4e66b2-73a9-4ae2-85fd-6aa6c20b4eb5.jpg" title=" d201c3dc776c4ef4beae25fa610fe190from=pc.jpg" width=" 552" height=" 346" style=" width: 552px height: 346px " / /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " 图2. 可降解电刺激器件对背根神经节细胞的影响结果 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " img src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202012/uepic/1632f9ed-642f-45ee-bd59-6e6eca61240d.jpg" title=" 5e8d1450f79e45e79d695f13892abd57from=pc.jpg" width=" 568" height=" 273" style=" width: 568px height: 273px " / /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " 图3. 可降解电刺激器件对血旺细胞的影响结果 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 此外，研究了此神经导管一体化电刺激器件对Sprague-Dawley大鼠坐骨神经10 mm缺损的修复效果，发现3周和9周后电刺激组的再生神经面积较空管组有显著增加，且可与自体神经移植组的再生神经面积相比拟，验证了此器件对神经的早期和中期神经再生的促进作用。通过对12周后再生神经组织和运动功能的研究，验证了电刺激对再生神经中轴突髓鞘化、靶肌肉的神经再支配和运动功能恢复的促进作用。 /p p style=" text-align: center " /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " img style=" width: 436px height: 295px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202012/uepic/a93960e8-99df-431a-bd30-4d83b582b532.jpg" title=" 3192d1b688de492cbdd66b2d2e363c0cfrom=pc.jpg" width=" 436" height=" 295" / /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " 图4. 手术过程和3周后再生神经荧光染色结果 /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " img style=" max-width: 100% max-height: 100% width: 469px height: 524px " src=" https://img1.17img.cn/17img/images/202012/uepic/15dc160f-479d-4532-b7aa-4b388fe9bd02.jpg" title=" 5ad3aabe9e87409180595df362d27b0bfrom=pc.jpg" alt=" 5ad3aabe9e87409180595df362d27b0bfrom=pc.jpg" width=" 469" height=" 524" / /p p style=" text-align: center text-indent: 2em " 图5. 12周的再生神经髓鞘化、电生理、靶肌肉和运动功能结果 /p p br/ /p p style=" text-indent: 2em " 清华大学材料学院副教授尹斓为本文通讯作者，中国人民解放军总医院骨研所副主任彭江和副研究员王玉为共同通讯；清华大学材料学院博士后王柳为本文第一作者，中国人民解放军总医院硕士鲁长风、清华大学材料学院博士生杨淑慧和孙鹏程为共同一作；合作者包括清华大学材料学院王秀梅教授、清华大学生命学院熊巍研究员、清华大学电子系盛兴副教授、北京理工大学汪世溶副研究员和清华大学材料学院陈浩副教授。本工作得到了国家自然科学基金、博士后科学基金、北京市自然科学基金和国家重点研发计划等项目的共同资助。 /p p br/ /p

【研究背景】电压成像是研究神经元活动的一种重要技术，因其能够直接测量膜电位并实时监测神经元群体的活动，广泛应用于神经科学等领域。与传统的钙成像技术相比，电压成像具备更高的时间分辨率和更全面的信息获取能力，使得研究者能够更深入地理解神经电路的信息处理机制。然而，电压成像在实际应用中面临着成像速度、信噪比、体积覆盖以及光漂白率等多重挑战，这在很大程度上限制了其在大规模神经元群体中的应用。近期，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）的博士后白璐和副研究员丛林以及王凯研究员携手在电压成像技术方面取得了新进展。他们设计并制备了一种共聚焦光场显微镜，成功克服了传统成像技术在速度和噪声性能方面的限制。该团队通过集成高速增强相机、快速稳健的扫描机制、激光散斑噪声消除以及优化光效率，实现了在小鼠大脑中对800微米直径和180微米厚度体积内的300多个神经元进行同时记录，且可持续超过20分钟。利用这种新型显微镜，该团队显著提高了电压成像的通量，成功获取了三维神经元协调模式的数据。通过整合空间和电压活动图谱，研究者能够深入分析分布在三维空间中的神经元群体之间的快速时间协调，识别正相关与负相关神经元组之间的不同空间模式。这一研究不仅为电压成像技术在复杂神经网络研究中的应用提供了新方法，也为未来神经科学领域的研究奠定了基础。【仪器解读】本文通过优化光场显微镜（LFM）的原理和技术，具体来说，结合高速摄像机、快速稳健的扫描机制、激光散斑噪声消除及优化光效率，进而首次研发了共聚焦光场显微镜，从而实现了对小鼠皮层中300多只神经元的同时电压成像，最终揭示了神经元在空间分布中的三维协调模式。针对电压成像面临的挑战，本文通过结合电压指示剂的亮度和敏感性，提升成像速度与信噪比，得到了较为理想的成像效果，进而挖掘了神经回路中的信息处理机制。文章强调，电压成像在快速成像和大规模神经元成像方面的潜力，尤其是其在理解神经网络复杂动态方面的应用。在此基础上，通过结合长时间电压成像的能力，作者在不同时间段内进行了连续成像试验，有效控制了数据传输和存储的挑战，确保了在连续成像过程中数据的完整性。这些技术手段和发现的结合，使得对神经元活动的研究不再局限于表面层，而是能够深入到大脑的更深层次，为研究复杂的神经网络提供了新的视角和方法。此外，本文提出的技术路线不仅适用于小鼠皮层的电压成像，还为今后的神经科学研究提供了广泛的应用前景，特别是在研究动物行为与神经活动之间的关系、探索神经病理机制等方面具有重要意义。最终，研究者们通过对成像数据的系统分析，揭示了在小鼠视觉皮层中，响应视觉刺激的神经元之间的空间相关性，深入了解了神经元之间的相互作用和信息传递，为理解大脑的功能提供了新的理论依据。用于电压成像的共聚焦光场显微镜的示意图及特征描述参考文献：Bai, L., Cong, L., Shi, Z. et al. Volumetric voltage imaging of neuronal populations in the mouse brain by confocal light-field microscopy. Nat Methods (2024). https://doi.org/10.1038/s41592-024-02458-5

英国《自然医学》杂志4日刊发的一项最新研究显示，美国科研人员通过在一名长期重度抑郁症患者脑部植入一种类似于神经起搏器的电子装置，成功缓解了患者症状。　　美国加利福尼亚大学旧金山分校科研人员首先通过颅内电生理学研究和对病灶的电刺激，识别出患者出现抑郁等负面情绪时特有的生物标记物，并定位到患者脑部通过电脉冲刺激可以改善症状的位置。然后，研究人员将脑感应和刺激装置植入到这名患者颅骨下。在识别到患者颅内出现抑郁情绪的生物标记物后，治疗就会被启动，通过发送微小电脉冲进行干预，重置该患者与负面情绪相关的大脑回路。　　结果显示，该疗法使患者抑郁症得到快速和持续改善。　　研究人员说，这项研究是通过精确定位电子设备治疗精神疾病过程中的一项“里程碑式成功”。　　研究小组表示，未来需要研究该疗法是否适用于更广泛人群。此外，研究人员还希望找到可用于非侵入性治疗的非侵入性生物标记物。　　深度脑部刺激近年来已被用于治疗癫痫和帕金森等疾病，但在对抗抑郁症方面效果有限。世界卫生组织公布的数据显示，全球2.8亿人受抑郁症困扰。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院生物医学与健康工程研究所微纳中心研究员吴天准团队研发出一种普适于神经界面、水氧化及抗生物污染的功能化电极材料。相关研究成果以Platinum Nanocrystal Assisted by Low-Content Iridium for High-Performance Flexible Electrode: Applications on Neural Interface, Water Oxidation and Anti-Microbial Contamination为题在线发表于Advanced Materials Interfaces上，并被选为封面文章。　　近年来，侵入式和植入式器件已广泛应用于人造耳蜗、人造视网膜、深脑刺激器等神经假体，以便治疗和诊断神经疾病。其中神经电极作为连接内部组织与外部设备之间的桥梁，正朝着微型化和集成化的方向发展，这将为临床提供更高的电刺激/记录效率。然而，电极尺寸的大幅度缩小会造成极大的界面阻抗，严重降低了其电荷存储和注入能力等性能，从而限制了其临床应用。基于上述考虑，研究人员在前期工作中已研发出铂、铱纳米修饰材料（Electrochim. Acta, 2017, 237, 152-159 Adv. Mater. Interfaces, 2019, 6, 1900356 ACS Appl. Mater. Interfaces, 2020, 12, 14495-14506 IEEE Sens. J. 2021, 21. 22868-22877），有效改善了神经电极的电学性能和刺激效率。　　在前期基础上，研究人员进一步开发出了具有极大表面积的3D铂纳米枝晶，同时利用极慢速扫描沉积的方法将低含量的氧化铱纳米颗粒（＜3 wt% Ir）较好地附着于铂纳米枝晶结构上。研究结果表明，在微电极表面（电极直径：200 mm）修饰铂纳米枝晶材料后，电化学阻抗相比未修饰电极降低了94%以上，阴极电荷存储能力增大了30倍。继续修饰低含量的氧化铱纳米颗粒，可使上述性能迅速翻倍，这是由于该复合材料表面通过可逆法拉第过程注入电荷时，有相应的氧化还原反应发生，此时电极/组织界面可以容纳更多的电荷。该复合材料修饰的电极在经过1亿多次的连续电脉冲刺激后，氧化铱薄层仍然牢固附着在铂枝晶结构上，电性能无显著下降，稳定性优异。　　此外，铂和铱具有优异的催化性能，常作为析氢反应（HER）和析氧反应（OER）的电催化剂。该团队在前期已通过电沉积手段制备了一种铂纳米材料，在HER中表现出巨大潜力（Chin. Chem. Lett. 2020, 31, 2478）。然而，水的电解效率往往受限于OER的高过电位。基于此，团队将修饰有上述低含量氧化铱的铂纳米枝晶电极用于OER，发现在0.5M H2SO4中仅需150 mV的低过电位，即可达到10 mA×cm-2的电流密度；氧化铱的加入使铂纳米枝晶的Tafel斜率降低了75%（~41 mV×dec-1）。在该电流密度下经过12h的恒电流测试后，电极表面的微观结构和催化性能未发生明显变化，表现出优异的催化稳定性。此外，考虑到微生物粘附引起的生物污染会限制植入器件的服务周期，团队进一步探索了该电极的抗微生物污染能力。研究发现，经培养48h后，大肠杆菌在具有铂铱纳米复合枝晶结构的电极表面覆盖率远远低于平面铂电极，证实了其潜在的抗菌能力。　　上述研究成果有效解决了现有的技术短板，可操作性强，能批量生产，可普适于神经界面、水氧化、抗生物污染等方面，有望广泛应用于神经假体、高效刺激/记录电极、生物传感等柔性生物电子，以及能量存储等实际应用领域。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市科创委等项目的资助。　　论文链接

2009年1月20日 ，记者从福建省质监局获悉，近期质监对我省企业生产的针织保暖内衣和女时装进行抽查，有近三成产品不合格，其中一款三枪内衣pH值不合格，会刺激皮肤。 　　福建省质监局纤检所有关专家表示，抽检发现的3个批次服装pH值均为偏碱性超标，主要原因是产品加工多在碱性条件下进行，致使碱残留超标，导致pH值不合格，pH值超标会刺激皮肤。抽查中，检验人员发现不合格产品系部分生产厂面料进货把关不严，或为获取不正当利润，胡乱标志，把低档的化纤产品当作天然纤维产品误导消费者。 　　有3种针织保暖内衣抽检不合格：武汉鑫利来针织有限公司生产的鑫利来女式太阳绒防寒内衣、上海三枪集团针织九厂生产的三枪柔绒莱卡保暖内衣、华伦天奴维维服饰(深圳)有限公司生产的Volition三缎时尚花型内衣。 　　2种女式时装不合格：厦门诗萌服饰有限公司生产的诗萌棉袄、香港布布为依服饰有限公司生产的布布为依休闲女裤。