纳米定位系统

本报讯 据澳大利亚莫纳什大学网站报道，澳大利亚研究人员正在研制世界最强大的纳米设备之一——电子束曝光系统(EBL)。该系统可标记纳米级的物体，还可在比人发直径小1万倍的粒子上进行书写或者蚀刻。　　电子束曝光技术可直接刻画精细的图案，是实验室制作微小纳米电子元件的最佳选择。这款耗资数百万美元的曝光系统将在澳大利亚亮相，并有能力以很高的速度和定位精度制出超高分辨率的纳米图形。该系统将被放置在即将完工的墨尔本纳米制造中心(MCN)内，并将于明年3月正式揭幕。　　MCN的临时负责人阿彼得凯恩博士表示，该设备将帮助科学家和工程师发展下一代微技术，在面积小于10纳米的物体表面上实现文字和符号的书写和蚀刻。此外，这种强大的技术正越来越多地应用于钞票诈骗防伪、微流体设备制造和X射线光学元件的研制中，还可以支持澳大利亚同步加速器的工作。　　凯恩说：“这对澳大利亚科学家研制最新的纳米仪器十分重要，其具有无限的潜力，目前已被用于油漆、汽车和门窗的净化处理，甚至对泳衣也能进行改进。而MCN与澳大利亚同步加速器相邻，也能吸引更多的国际研究团队的目光。”　　MCN的目标是成为澳大利亚开放的、多范围的、多学科的微纳米制造中心。该中心将支持环境传感器、医疗诊断设备、微型纳米制动器的研制，以及新型能源和生物等领域的研究和模型绘制。除电子束曝光系统外，MCN中还包含了高分辨率双束型聚焦离子束显微镜、光学和纳米压印光刻仪、深反应离子蚀刻仪和共聚焦显微镜等众多设备。　　凯恩认为：能够介入这种技术使我们的科学家十分兴奋，它可以确保我们在未来十年内在工程技术前沿领域的众多方面保持领先地位，也将成为科学家在纳米范围内取得更大成就的重要基点。(张巍巍)

基本信息 关键内容： 脑立体定位仪,纳米粒度仪,X射线衍射仪 开标时间： 2021-10-18 09:00 采购金额： 399.95万元 采购单位： 北京中医药大学 采购联系人： 胡老师 采购联系方式： 立即查看 招标代理机构： 北京国际工程咨询有限公司 代理联系人： 孙经理 代理联系方式： 立即查看 详细信息 北京中医药大学生命科学学院高精尖学科仪器设备采购项目公开招标公告 北京市-海淀区 状态：公告 更新时间： 2021-09-27 招标文件: 附件1 北京中医药大学生命科学学院高精尖学科仪器设备采购项目公开招标公告 2021年09月27日 16:08 公告信息： 采购项目名称 北京中医药大学生命科学学院高精尖学科仪器设备采购项目 品目 货物/专用设备/专用仪器仪表/教学专用仪器 采购单位 北京中医药大学 行政区域 北京市 公告时间 2021年09月27日 16:08 获取招标文件时间 2021年09月27日至2021年10月09日每日上午:9:00 至 11:30 下午:13:30 至 16:30（北京时间，法定节假日除外） 招标文件售价 ￥500 获取招标文件的地点 北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座608室 开标时间 2021年10月18日 09:00 开标地点 北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座616室 预算金额 ￥399.950000万元（人民币） 联系人及联系方式： 项目联系人 孙经理、刘先生 项目联系电话 010-82376721 采购单位 北京中医药大学 采购单位地址 北京市朝阳区北三环东路11号 采购单位联系方式 胡老师，010-64286545 代理机构名称 北京国际工程咨询有限公司 代理机构地址 北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座611室 代理机构联系方式 孙经理、刘先生 010-82376721 附件： 附件1 项目概况 北京中医药大学生命科学学院高精尖学科仪器设备采购项目 招标项目的潜在投标人应在北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座608室获取招标文件，并于2021年10月18日 09点00分（北京时间）前递交投标文件。 一、项目基本情况 项目编号：ZBXM20210903103852/BIECC-21ZB0802 项目名称：北京中医药大学生命科学学院高精尖学科仪器设备采购项目 预算金额：399.9500000 万元（人民币） 采购需求： 包号 名称 数量 是否接受进口产品 预算 （人民币） 交货时间 交货地点 01 纳米粒度电位仪等 1批 是 175.3万元 按招标文件要求 北京中医药大学良乡校区用户指定地点 02 无线便携脑电系统及软件等 1批 部分是 101.65万元 03 脑立体定位注射系统等 1批 否 123万元 简要技术要求：北京中医药大学采购仪器设备一批，共分3个包，用于北京中医药大学生命科学学院科研和教学。 注：具体采购内容及数量详见招标文件第六章 货物需求一览表及技术规格 。 合同履行期限：按招标文件要求 本项目( 不接受 )联合体投标。 二、申请人的资格要求： 1.满足《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定； 2.落实政府采购政策需满足的资格要求： 本项目03包专门面向中小企业采购，货物制造商必须为符合《政府采购促进中小企业发展管理办法》（财库﹝2020﹞46 号）规定的中小企业。 3.本项目的特定资格要求：本项目不接受联合体投标；应遵守国家有关法律、法规、规章；单位负责人为同一人或者存在直接控股、管理关系的不同供应商，不得同时参加本项目同一包号的投标。为本项目某一包采购需求提供整体设计、规范编制或者项目管理、监理、检测等服务的供应商，不得再参加本项目该包的投标。通过“信用中国”网站（www.creditchina.gov.cn）和中国政府采购网（www.ccgp.gov.cn）查询信用记录（截止时点为投标截止时间），对列入失信被执行人、重大税收违法案件当事人、政府采购严重违法失信行为记录名单的供应商，没有资格参加本次采购活动。投标人必须向招标代理机构购买招标文件并登记备案。 三、获取招标文件 时间：2021年09月27日 至 2021年10月09日，每天上午9:00至11:30，下午13:30至16:30。（北京时间，法定节假日除外） 地点：北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座608室 方式：现场购买或汇款购买 售价：￥500.0 元，本公告包含的招标文件售价总和 四、提交投标文件截止时间、开标时间和地点 提交投标文件截止时间：2021年10月18日 09点00分（北京时间） 开标时间：2021年10月18日 09点00分（北京时间） 地点：北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座616室 五、公告期限 自本公告发布之日起5个工作日。 六、其他补充事宜 1.招标文件购买： 若现场购买招标文件，仅接受现金支付。 若通过汇款购买招标文件，请按下述北京国际工程咨询有限公司的地址汇款，并将汇款底单及 购买标书信息表 （见附表）以word格式通过邮件发送至我公司邮箱，邮件主题为 购买标书信息ZBXM20210903103852/BIECC-21ZB0802 。否则不予受理。电子版招标文件将于每报名日下午4：30后发送至报名登记邮箱。若需快递纸质版招标文件，须加付快递费100元。电汇或网银必须于2021年10月9日下午4:30前到账。 开户名称：北京国际工程咨询有限公司 开户银行：华夏银行北京学院路支行 账号：10242000000002546 2.需要落实的政府采购政策：促进中小企业、监狱企业、残疾人福利性单位发展，优先采购节能产品、环境标志产品等。 3.投标文件请于开标当日（投标截止时间之前）递交至开标地点，逾期递交文件恕不接受。 4.届时请投标人派代表参加开标仪式。 5.如本公告内容和招标文件内容不一致，以招标文件为准。 具体内容详见附件下载 BIECC-21ZB0802 七、对本次招标提出询问，请按以下方式联系。 1.采购人信息 名 称：北京中医药大学 地址：北京市朝阳区北三环东路11号 联系方式：胡老师，010-64286545 2.采购代理机构信息 名 称：北京国际工程咨询有限公司 地 址：北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座611室 联系方式：孙经理、刘先生 010-82376721 3.项目联系方式 项目联系人：孙经理、刘先生 电 话： 010-82376721 × 扫码打开掌上仪信通App 查看联系方式 基本信息 关键内容：脑立体定位仪,纳米粒度仪,X射线衍射仪 开标时间：2021-10-18 09:00 预算金额：399.95万元 采购单位：北京中医药大学 采购联系人：点击查看 采购联系方式：点击查看 招标代理机构：北京国际工程咨询有限公司 代理联系人：点击查看 代理联系方式：点击查看 详细信息 北京中医药大学生命科学学院高精尖学科仪器设备采购项目公开招标公告 北京市-海淀区 状态：公告 更新时间： 2021-09-27 招标文件: 附件1 北京中医药大学生命科学学院高精尖学科仪器设备采购项目公开招标公告 2021年09月27日 16:08 公告信息： 采购项目名称 北京中医药大学生命科学学院高精尖学科仪器设备采购项目 品目 货物/专用设备/专用仪器仪表/教学专用仪器 采购单位 北京中医药大学 行政区域 北京市 公告时间 2021年09月27日 16:08 获取招标文件时间 2021年09月27日至2021年10月09日每日上午:9:00 至 11:30 下午:13:30 至 16:30（北京时间，法定节假日除外） 招标文件售价 ￥500 获取招标文件的地点 北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座608室 开标时间 2021年10月18日 09:00 开标地点 北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座616室 预算金额 ￥399.950000万元（人民币） 联系人及联系方式： 项目联系人 孙经理、刘先生 项目联系电话 010-82376721 采购单位 北京中医药大学 采购单位地址 北京市朝阳区北三环东路11号 采购单位联系方式 胡老师，010-64286545 代理机构名称 北京国际工程咨询有限公司 代理机构地址 北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座611室 代理机构联系方式 孙经理、刘先生 010-82376721 附件： 附件1 项目概况 北京中医药大学生命科学学院高精尖学科仪器设备采购项目 招标项目的潜在投标人应在北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座608室获取招标文件，并于2021年10月18日 09点00分（北京时间）前递交投标文件。 一、项目基本情况 项目编号：ZBXM20210903103852/BIECC-21ZB0802 项目名称：北京中医药大学生命科学学院高精尖学科仪器设备采购项目 预算金额：399.9500000 万元（人民币） 采购需求： 包号 名称 数量 是否接受进口产品 预算 （人民币） 交货时间 交货地点 01 纳米粒度电位仪等 1批 是 175.3万元 按招标文件要求 北京中医药大学良乡校区用户指定地点 02 无线便携脑电系统及软件等 1批 部分是 101.65万元 03 脑立体定位注射系统等 1批 否 123万元 简要技术要求：北京中医药大学采购仪器设备一批，共分3个包，用于北京中医药大学生命科学学院科研和教学。 注：具体采购内容及数量详见招标文件第六章 货物需求一览表及技术规格 。 合同履行期限：按招标文件要求 本项目( 不接受 )联合体投标。 二、申请人的资格要求： 1.满足《中华人民共和国政府采购法》第二十二条规定； 2.落实政府采购政策需满足的资格要求： 本项目03包专门面向中小企业采购，货物制造商必须为符合《政府采购促进中小企业发展管理办法》（财库﹝2020﹞46 号）规定的中小企业。 3.本项目的特定资格要求：本项目不接受联合体投标；应遵守国家有关法律、法规、规章；单位负责人为同一人或者存在直接控股、管理关系的不同供应商，不得同时参加本项目同一包号的投标。为本项目某一包采购需求提供整体设计、规范编制或者项目管理、监理、检测等服务的供应商，不得再参加本项目该包的投标。通过“信用中国”网站（www.creditchina.gov.cn）和中国政府采购网（www.ccgp.gov.cn）查询信用记录（截止时点为投标截止时间），对列入失信被执行人、重大税收违法案件当事人、政府采购严重违法失信行为记录名单的供应商，没有资格参加本次采购活动。投标人必须向招标代理机构购买招标文件并登记备案。 三、获取招标文件 时间：2021年09月27日 至 2021年10月09日，每天上午9:00至11:30，下午13:30至16:30。（北京时间，法定节假日除外） 地点：北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座608室 方式：现场购买或汇款购买 售价：￥500.0 元，本公告包含的招标文件售价总和 四、提交投标文件截止时间、开标时间和地点 提交投标文件截止时间：2021年10月18日 09点00分（北京时间） 开标时间：2021年10月18日 09点00分（北京时间） 地点：北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座616室 五、公告期限 自本公告发布之日起5个工作日。 六、其他补充事宜 1.招标文件购买： 若现场购买招标文件，仅接受现金支付。 若通过汇款购买招标文件，请按下述北京国际工程咨询有限公司的地址汇款，并将汇款底单及 购买标书信息表 （见附表）以word格式通过邮件发送至我公司邮箱，邮件主题为 购买标书信息ZBXM20210903103852/BIECC-21ZB0802 。否则不予受理。电子版招标文件将于每报名日下午4：30后发送至报名登记邮箱。若需快递纸质版招标文件，须加付快递费100元。电汇或网银必须于2021年10月9日下午4:30前到账。 开户名称：北京国际工程咨询有限公司 开户银行：华夏银行北京学院路支行 账号：10242000000002546 2.需要落实的政府采购政策：促进中小企业、监狱企业、残疾人福利性单位发展，优先采购节能产品、环境标志产品等。 3.投标文件请于开标当日（投标截止时间之前）递交至开标地点，逾期递交文件恕不接受。 4.届时请投标人派代表参加开标仪式。 5.如本公告内容和招标文件内容不一致，以招标文件为准。 具体内容详见附件下载 BIECC-21ZB0802 七、对本次招标提出询问，请按以下方式联系。 1.采购人信息 名 称：北京中医药大学 地址：北京市朝阳区北三环东路11号 联系方式：胡老师，010-64286545 2.采购代理机构信息 名 称：北京国际工程咨询有限公司 地 址：北京市海淀区学院路30号科大天工大厦A座611室 联系方式：孙经理、刘先生 010-82376721 3.项目联系方式 项目联系人：孙经理、刘先生 电 话： 010-82376721

p style="text-indent: 2em text-align: justify "由中国科学院北京纳米能源与系统研究所主办的“第四届纳米能源与纳米系统国际学术会议”，定于2019年6月15~17日在北京国际会议中心召开。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "主办方向国内外专家学者征集纳米发电机及能量收集技术，自供电传感器及其系统，压电电子学和压电光电子学，能量存储与自充电能源系统，复合能源电池和太阳能电池，光催化和水分解，纳米能源在微机电系统、电子皮肤和人工智能中的应用等领域的论文。会议论文摘要提交截止日期为2019年3月15日。/pp style="text-indent: 2em text-align: justify "以纳米发电机为代表的纳米能源技术在物联网、智能皮肤、可穿戴式电子产品、环境保护、海洋蓝色能源等领域有着广泛应用，纳米能源也被称为“新时代能源”。当前，以中科院外籍院士王中林为代表的广大学者的努力推动下，纳米能源与纳米系统研究领域不断拓展，由此产生的新成果、新技术不断涌现，在大数据、物联网和人工智能等方面有着巨大的应用前景，也正在推进人类能源技术的变革。/p

获取材料甚至是器件整体的热学特性，是相关研究与开发当中非常有意义的课题。随着研究对象特征尺寸的不断减小，研究者们对具有高热学分辨率和高水平方向分辨率的表面温度表征方法以及与之相应的仪器的需求也日益显著。在诸多潜在的表征技术当中，扫描热学显微镜（Scanning Thermal Microscopy）是其中颇为有力的一种，它可以满足特征线度小于100 nm的研究需求。然而，这种表征方法，对纳米探针的结构及功能特性有比较高的要求，目前商用的几种纳米探针受限于各自的结构特点，均有一定的局限性而难以满足相应要求，也就限制了相应表征方法的发展与应用。着眼于上述问题，奥地利格拉茨技术大学的H. Plank团队提出了基于纳米热敏电阻的三维纳米探针，用于实现样品表面温度信息的超高分辨表征。相关成果于2019年六月发表在美国化学协会的期刊ACS Applied Materials & Interfaces上（ACS Appl. Mater. Interfaces, 2019, 11, 2522655-22667. Three-Dimensional Nanothermistors for Thermal Probing.）。 图1 三维热学纳米针的概念、结构、研究思路示意图 H. Plank等人提出的这种三维纳米探针的核心结构是一种多腿（multilegged）纳米桥（nanobridge）结构，它是利用聚焦离子束技术直接进行3D纳米打印而获得的，因而可以直接制作在（已经附有许多复杂微纳结构与微纳电路、电的）自感应悬臂梁上（self-sensing cantilever, SCL）。由于纳米桥的每一个分支的线度均小于100 nm，因而需要相应的表征策略与技术来系统分析其纳米力学、热学特性。为此，H. Plank研究团队次采用了有限元模拟与SEM辅助原位AFM（scanning electron microscopy-assisted in situ atomic force microscopy）测试相结合的策略来开展相应的研究工作，并由此推导出具有良好机械稳定性的三维纳米桥（垂直刚度达到50 N/m?1）的设计规则。此后，H. Plank引入了一种材料调控方法，可以有效提高悬臂梁微针的机械耐磨性，从而实现高扫描速度下的高质量AFM成像。后，H. Plank等人论证了这种新式三维纳米探针的电响应与温度之间的依赖关系呈现为负温度系数（?(0.75 ± 0.2) 10?3 K?1）关系，其探测率为30 ± 1 ms K?1，噪声水平在±0.5 K，从而证明了作者团队所提出概念和技术的应用潜力。 图2 三维热学纳米针的制备及基本电学特性 文中在进行三维纳米探针的力学特性及热学响应方面所进行的AFM实验中，采用了原位AFM技术，堪称一大亮点。研究所用的设备为奥地利GETec Microscopy公司生产的AFSEMTM系统，AFSEMTM系统基于自感应悬臂梁技术，因此不需要额外的激光器及四象限探测器，即可实现AFM的功能，从而能够方便地与市场上的各类光学显微镜、SEM、FIB设备集成，在各种狭小腔体中进行原位的AFM测试。此外，通过选择悬臂梁的不同功能型针，还可以在SEM或FIB系统的腔体中，原位对微纳结构进行磁学、力学、电学特性观测，大程度地满足研究者们对各类样品微区特性的表征需求。着眼于本文作者的研究需求来讲，比如探针纳米桥的分支在受力状态下的力学特性分析，只有利用原位的AFM表征技术，才可以同时获取定量化的力学信息以及形貌改变信息。当然，在真空环境下使用原位AFM系统表征微区的力、热、电、磁信息的意义远不止于操作方便或同时获取多种信息而已。以本文作者团队所关注的微区表面热学分析为例，当处于真空环境下时，由于没有减小热学信息成像分辨率的、基于对流的热量转移，因而可以充分发挥热学微纳针的潜能，探测到具有高水平分辨率的热学信息。 图3 利用AFSEM在SEM中原位观测nanobridge的力学特性 图4 将制备所得的新型纳米热学探针安装在AFSEM上，并在SEM中进行原位的形貌测量：a）SEM图像；b）AFM轮廓图像

一基本介绍高温纳米压痕仪的主要用途是获得薄膜和材料在一定温度下的微观力学性能，其力学性能随温度变化的特性具有巨大的工业和科学意义。但高温测量中存在热漂移，信号稳定性（噪声），表面氧化和尖端样品反应的困难，安东帕研发了一种新型的高温真空纳米压痕仪，该压痕仪能够完成在特定温度下的超稳定的测量，是一款商业化的高温纳米压痕仪。二工作原理该系统基于超纳米压痕测试仪（UNHT），该测试仪利用一种主动表面参照技术，该技术包括两个独立的轴，一个用于表面参照，另一个用于压痕。在这种对称结构和差分深度测量技术中使用的极硬且热膨胀系数非常低的材料导致系统的柔量可忽略不计，并且热漂移率非常低。这样就可以进行稳定且长期的测量（例如蠕变测试），而不必担心漂移和噪声。每个轴都有自己的执行器，位移和负载传感器。对于两个轴，通过压电执行器A1和A2施加位移。压头和基准上的负载是从弹簧K1和K2的位移获得的，这些位移是用电容式传感器C1和C2测量的。压头的位移是通过差分电容传感器C3相对于基准进行测量的。精确的反馈回路确保连续控制压头和基准上的法向力。三针尖与样品表面温度的匹配-热漂移最小化实验过程中热电偶读取的温度不是压头和参比端以及样品表面的真实温度。因此，压头和样品的表面温度需要精确匹配，以避免热量流过触点，从而避免热漂移。我们开发了以下3个步骤的程序来匹配此压头的尖端样品表面温度：a.将压头尖端放在距离样品表面约100微米以内的位置，并使用PID控制将样品和尖端加热到目标温度。现在，安装在压痕头上的热电偶将直接与样品表面接触。将样品表面温度调节至目标温度。温度稳定后，请切换至恒定功率模式以防止瞬时温度波动b.温度粗调：通过调整针尖加热过程中热电偶的温度，以最大程度地减大载荷压入样品表面时引起针尖的温度变化c.温度微调：进一步微调针尖加热过程中的功率，以达到零热漂移率(a) 长时间蠕变测试时的压痕温度(b) 通过粗调压头温度，以最大程度减少接触产生时的温度变化(c) 直接在热漂移测量过程中微调压头的加热功率安东帕中国总部销售热线：+86 4008202259售后热线：+86 4008203230官网：www.anton-paar.cn在线商城：shop.anton-paar.cn

可用于检测食品中汞和镉等有毒污染物　　据物理学家组织网9月9日报道，瑞士和美国的一个研究小组在纳米粒子的基础上，设计出一种简单的纳米黏合搭扣系统，其颗粒上附着的细毛可及时发现并捕获汞、镉等重金属分子。该技术使检测水中及食用鱼体内有毒污染物变得更为容易且廉价。研究结果发表在9月9日的《自然材料》上。　　甲基汞是一种具有神经毒性的环境污染物，主要侵犯中枢神经系统，可造成语言和记忆能力障碍等。它很容易在河流和湖泊中发现，被湖中的鱼虾吞食后，毒素会顺着食物链累积到金枪鱼和箭鱼等大型掠食性鱼类中，如果被人食用则会累积在人体大脑中。美国、法国、加拿大的公共卫生当局建议孕妇禁食鱼类，因为汞会损害胎儿神经系统的发育。而问题是，甲基汞很难被检测出来，同时目前的监测技术过于昂贵和复杂。　　瑞士洛桑联邦理工学院和美国西北大学的研究人员说，这项技术将一条覆盖着一层多毛的纳米粒子的玻璃浸入到水中，当离子也就是带正电的粒子如甲基水银或是镉离子，进入到两条毛线之间，毛线即会收拢起来，将其捕获。电压测量装置会显示捕获的污染物数量，原理是被困在纳米黏合搭扣内的离子越多，产生的电力便会越多。通过改变纳米毛线的长度，研究人员可以检测各种特定种类的污染物。　　研究人员说，该测量设备的成本只有几百美元。如果在现场做分析，结果可以立即获得。而用传统的方法，还必须取样送到实验室，用价值数百万美元的设备进行分析。　　研究人员分别在芝加哥附近的密歇根湖和佛罗里达州的大沼泽地进行了测试。在分析相同的样品之后，如此简易低廉的设备与美国地质勘探局的设备检测报告得出了近乎相同的数据结果。研究人员说，该系统可以作为一种必要的公共卫生措施，检测饮用水和食品，特别是在将鱼投放到市场之前进行必要检测。

一、纳米颗粒膜制备日前，由英国著名的薄膜沉积设备制造商Moorfield Nanotechnology公司生产的套纳米颗粒与磁控溅射综合系统在奥地利的莱奥本矿业大学Christian Mitterer教授课题组安装并交付使用。该设备由MiniLab125型磁控溅射系统与纳米颗粒溅射源共同组成，可以同时满足用户对普通薄膜和纳米颗粒膜制备的需求。集成了纳米颗粒源的MiniLab125磁控溅射系统 传统薄膜材料的研究专注于制备表面平整、质地致密、晶格缺陷少的薄膜，很多时候更是需要制备沿衬底外延生长的薄膜。然而随着研究的深入，不同的应用方向对薄膜的需求是截然不同。在表面催化、过滤等研究方向，需要超大比表面积的纳米薄膜。在这种情况下，纳米颗粒膜具有不可比拟的优势。而传统的磁控溅射在制备纯颗粒膜方面对于粒径尺寸，颗粒均匀性方面无法实现控制。气相沉积法、电弧放电法、水热合成法等在适用性、操作便捷性、与传统样品处理的兼容性等方面不友好。在此情况下，Moorfield Nanotechnology推出了与传统磁控溅射和真空设备兼容的纳米颗粒制备系统。不同条件制备的颗粒粒径分布（厂家测试数据）不同颗粒密度样品（厂家测试数据）纳米颗粒制备技术特点：▪ 纳米颗粒的大小1 nm-20 nm可调；▪ 多可达3重金属，可共沉积，可制备纯/合金颗粒；▪ 材料范围广泛，包括Au、Ag、Cu、Pt、Ir、Ni、Ti、Zr等▪ 拥有通过控制气氛制造复合纳米粒子的可能性（类似于反应溅射）▪ 的纳米颗粒层厚度控制，从亚单层到三维纳米孔▪ 纳米颗粒结构——结晶或非晶、形状可控纳米颗粒膜的应用方向：▪ 生命科学和纳米医学： 癌症治疗、药物传输、抗菌、抗病毒、生物膜▪ 石墨烯研究方向：电子器件、能源、复合材料、传感器▪ 光电研究：光伏研究、光子俘获、表面增强拉曼▪ 催化：燃料电池、光催化、电化学、水/空气净化▪ 传感器：生物传感器、光学传感器、电学传感器、电化学传感器 二、无机无铅光伏材料下一代太阳能电池的大部分研究都与铅-卤化物钙钛矿混合材料有关。然而，人们正不断努力寻找具有类似或更好特性的替代化合物，想要消除铅对环境的影响，而迄今为止，这种化合物一直难以获得。因此寻找具有适当带隙范围的无铅材料是很重要的，如果将它们结合起来，就可以利用太阳光谱的不同波长进行发电。这将是提高未来太阳能电池效率降低成本的关键。近期，牛津大学的光电与光伏器件研究组的Henry Snaith教授与Benjamin Putland博士研究了具有A2BB’X6双钙钛矿结构的新型无机无铅光伏材料。经过计算该材料具有2 eV的带隙，可用做光伏电池的层吸光材料与传统Si基光伏材料很好的结合，使光电转换效率达到30%。与有机钙钛矿材料相比，无机钙钛矿材料具有结构稳定使用寿命更长的优势。而这种新材料的制备存在一个问题，由于前驱体组分的不溶性和复杂的结晶过程容易导致非目标性的晶体生长，因此难以通过传统的水溶液法制备均匀的薄膜。Benjamin Putland博士采用真空蒸发使这些问题得以解决。使用Moorfield Nanotechnology的高质量金属\有机物热蒸发系统，通过真空蒸发三种不同的前驱体，研究人员成功沉积制备出了所需要的薄膜。真空蒸发具有较高的控制水平和可扩展性，使得材料的工业化制备成为可能。所制备的薄膜在150℃退火后，XRD图。所制备的薄膜在150℃退火后，表面SEM图 三、Moorfield 薄膜制备与加工系统简介Moorfield Nanotechnology是英国材料科学领域高性能仪器研发公司，成立二十多年来专注于高质量的薄膜生长与加工技术，拥有雄厚的技术实力，推出的多种高性能设备受到科研与工业领域的广泛好评。高精度薄膜制备与加工系统 – MiniLab旗舰系列和nanoPVD台式系列是英国Moorfield Nanotechnology公司经过多年技术积累与改进的结晶。产品的定位是配置灵活、模块化设计的PVD系统，可用于高质量的科学研究和中试生产。设备的功能和特点：▪ 蒸发设备：热蒸发（金属）、低温热蒸发(有机物)、电子束蒸发▪ 磁控溅射：直流&射频溅射、共溅射、反应溅射▪ 兼容性：可与手套箱集成、满足特殊样品制备▪ 其他功能设备：二维材料软刻蚀、样品热处理▪ 设备的控制：触屏编程式全自动控制

neaSCOPE是德国neaspec公司推出的全新一代散射式近场光学显微镜（简称s-SNOM）。neaSCOPE基于散射式核心设计技术，不依赖于入射激光的波长，很大程度上提高了光学分辨率，能够在可见、红外和太赫兹光谱范围内，提供优于10 nm空间分辨率的光谱和近场光学图像。neaSCOPE同时支持s-SNOM功能与纳米红外（nano-FTIR）、针尖增强拉曼（TERS）、超快光谱（Ultrafast）和太赫兹光谱（THz）进行联用，实现高分辨光谱和成像。由于其高度的可靠性和可重复性，neaSCOPE已成为纳米光学领域热点研究方向的优选科研设备，在等离子激元、二维材料声子极化、半导体载流子浓度分布、生物材料红外表征、电子激发及衰减过程等众多研究方向得到了许多重要科研成果。本文将概述neaSCOPE在不同领域发表的高水平文献。 neaSCOPE纳米光谱与成像系统一、高效有机光伏材料nature materials 对于有机光伏材料来说，在纳米尺度上的供受体结构域的形貌控制是提高其激子的扩散和解离、以及载流子的传输和复合损耗抑制效率的关键所在。本文展示了一种基于多个不同长度尺度的三元供受体形貌生成的双原纤维网络。这种结构形貌是通过辅助共轭聚合物结晶器和非富勒烯受体丝组装结合使用得到的。本研究的关键点在于使用neaSCOPE纳米光谱与成像系统对双原纤维网络PM6/L8-BO有强烈红外信号对比度的1648/1532 cm-1波段进行纳米级的红外成像。在此之上，通过对横跨图像的线方向进行数据的采集与分析，文章估算出其材料的供体与受体原纤维的直径分别为22.1 nm和 22.6 nm。并就此得出结论：其供受体结构域这种较低的混合体积导致材料拥有了较低的配对重组率和较高的填充因子。 综上所述，通过利用这种双原纤维网络的形貌结构，该研究将损耗最小化，能力输出最大化，使得在单结有机光伏材料中获得20%的能量转换效率成为了一种可能。 Zhu et al., nature materials 21, 656 (2022)二、催化剂的分子特性J. Am. Chem. Soc. 明确地鉴别催化剂中毒的类别需要具有纳米级空间分辨率和提供吸附物的吸附位点和其吸附几何形状的详细的化学结构和表面官能团的准确信息。时至今日，不通过牺牲化学特性就在纳米级尺度上研究金属/金属氧化物界面的催化剂硫中毒还是一项非常困难的工作。本研究利用纳米傅里叶红外光谱和扫描式近场光学显微镜（nano-FTIR & s-SNOM）在纳米尺度上鉴定了基于Pd（纳米盘）/Al2O3(薄膜)平面模型催化剂表面上的硫基催化剂中毒的化学性质、吸附位点和吸附几何形状。在此之上，本研究揭示了对于单个Pd纳米粒子来说，即使只是所用的硫酸盐种类有纳米颗粒之间的不同，也会使硫中毒有所不同甚至产生巨大的变化。 nano-FTIR & s-SNOM提供关键的分子级视角对于开发具有更长寿命的高性能多相催化剂至关重要。 J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 8848&minus 8860三、固态电池Nature Communications 固态电池因其各种各样的优势（比如更高的安全性和能量密度），拥有显著影响能源存储行业的潜力。不过，电极/电解质界面的物理化学性质和过程仍然是其需要面对的挑战。因此，对此类界面的原位表征以及对催化工程方案的科学性理解的揭示变得十分需要。在本研究中，作者利用了各种尺度的原位显微镜（光学、原子力和红外近场）以及纳米傅里叶红外光谱nano-FTIR对电化学操作生成的石墨烯/固体聚合物电解质界面进行了无损表征。作者发现固体聚合物电解质固有的纳米结构和化学异质性在镀锂和脱锂的过程中引发了一系列额外的纳米级界面异质性；这其中包括锂离子电导率、电解质分解和界面形成的异质性。 He et al.. Nature Communications 13. 1398 (2022)四、纳米系统的光电特性Applied Surface Science 碳纳米管（CNTs）, 石墨烯纳米带, 以及过渡金属二硫属化物（TMDCs）等纳米尺度系统的光电特性是由它们的介电函数决定的。这个复杂的与频率相关的函数受激子共振、电荷转移效应、掺杂、样品的应力和应变以及其表面粗糙度影响。对于此介电函数的了解使科学家能够探知材料的透射和吸收特性。在本研究中，研究者使用扫描式近场光学显微镜s-SNOM相关的技术提取了局部区域介电变化的数据。并在此之上，将s-SNOM测量的结果与空间分辨光致发光（PL）光谱和开尔文探针力显微镜(KPFM)测量的结果相关联。 将s-SNOM与局域光致发光结果相关联是识别和表征层间激子的有力工具。这种新颖的方法也开始在低维系统（碳纳米管和石墨烯纳米带）上得以应用。 Applied Surface Science 574 (2022) 151672

一、胶原纤维研究 胶原纤维是人体各种器官（如骨、肌肉）中关键的组成成分之一。胶原纤维拥有复杂的微纳生物结构，这种结构的有序排列使胶原纤维能够表现出优异的生理性能，同时，这种结构的改变会导致其生理特征的急剧变化。劳损、骨折等常见疾病的发病机理就与胶原微纳结构变化密切相关。如何观测并理解胶原纤维微纳尺度的结构变化是治疗相关胶原类疾病的关键所在。 近日，中国科学院物理研究所陈佳宁课题组利用散射式近场扫描显微镜（IR-neaSCOPE）对胶原纤维进行纳米分辨率红外扫描成像。该研究通过在组织切片表面近场测量紧凑排布的胶原纤维簇，对胶原纤维的纳米周期性横纹结构进行量化分析，并观察到胶原纤维发生的横纹倾斜现象。该研究借助胶原晶格模型解释其现象的产生机理，揭示了胶原纤维内部分子间可能存在的滑移位错形变。 该结果有助于人们理解胶原结构失序时胶原纤维可能发生的纳米结构变化，为解读胶原类疾病的发病机理提供了新思路。同时，该工作展示了s-SNOM在生命科学中对于生物微纳尺度结构研究的广阔应用前景。相关结果发表在近期的《Nano Research》上。该工作得到了重点研发计划、自然科学基金，中国科学院战略重点研究计划的资助。 二、生物催化（MOF体系）研究 生物催化转化在生物体中，如多酶催化联，在不同的细胞膜区隔的细胞器中高效率地进行。然而，在自然系统中模拟生物催化联过程仍然具有挑战性。 近日，华东师范大学李丽老师课题组报道了多壳金属有机骨架（MOF）可以作为一种层次化的支架，在纳米尺度上对酶进行空间组织，以提高联催化效率。 研究人员通过外延逐壳过生长的方法将多壳MOF包裹在多酶上，其催化效率是溶液中游离酶的5.8~13.5倍。重要的是，多壳MOF可以作为一个多空间隔室的纳米反应器，允许在一个MOF纳米颗粒中物理分隔多个酶，以便在一个锅中进行不相容的串联生物催化反应。研究人员使用纳米傅立叶变换红外光谱(Nano-FTIR)来解决与多壳MOF中的酶相关的纳米振动活性的不均一性。多壳MOF能够根据特定的串联反应路线方便地控制多酶的位置，其中载酶1和载酶2的壳沿内到外壳的紧密定位可以有效地促进质量传递，从而促进高效的串联生物催化反应。 这项工作有望为设计高效的多酶催化联反应提供新的思路，以鼓励其在许多化工和制药工业过程中的应用。 三、原位液相活体细胞研究 近日，德国attocube systems AG的工程师Korbinian联合德国慕尼黑大学Fritz Keilmann课题组报道了基于散射型纳米红外成像与光谱技术在液相环境关于纳米颗粒和活体细胞的定量研究。纳米红外光谱与成像的液相探测基于一个由10 nm厚度的SiN薄膜和金属液相池组成，通过扫描探针在针形成有效的红外探测近场对吸附（浸润）在SiN另一侧的纳米颗粒或活体细胞进行原位液相扫描。 液相原位纳米红外成像与光谱下的A 549癌细胞 这项工作是基于反射式光路的散射型扫描近场显微镜（s-SNOM）和nano-FTIR建立的原位液相样品池，通过搭配波长可调谐的红外激光器，有希望拓展从近红外（特别是近红外II区）到中红外（全指纹区覆盖）乃至远红外的全红外波段的液相环境下材料和细胞的纳米尺度探测。

2016年6月13-15日，巴黎，法国 2016年能量纳米技术和能量纳米材料国际会议将于2016年6月13-15号在法国巴黎召开。所有被会议接受的文章将作为会议论文集发表在Key Engineering Materials (ISSN: ISSN: 1662-9795, Trans Tech Publications)上，并提交EI核心，Scopus检索。 大会召开时间为3天，6月13日为大会注册日，6月14日为会议召开日,6月15日暂定为巴黎一日游。此次大会将为能量纳米技术相关专业的科研人事提供面对面的交流与合作讨论。我们热忱欢迎从事相关技术研究的专家、学者和专业技术人员向ICNNE2016踊跃投稿，并积极参加大会。 大会委员会 国际咨询委员会 Prof. Peter Lund, 阿尔托大学理工学院, 芬兰Prof. Jordi Llorca, 纳米工程研究中心， 西班牙Prof. Sergej NEPIJKO, 美因茨大学, 德国Prof. Mohamed HABOUSSI, 巴黎大学, 法国 大会主席 Assoc. Prof. Salma BARBOURA, 巴黎大学, 法国Prof. Dr. Jean-Jacques DELAUNAY, 东京大学，日本 程序委员会主席 Prof. Sofoklis Makridis, 马其顿西部大学, 希腊Prof. ZITOUNE Redouane, 图卢兹大学, 法国Prof. Zdeněk Chobola, 布尔诺理工大学, 捷克共和国Prof. Witold Daniel Dobrowolski, 波兰科学院, 波兰 投稿主题 纳米技术与材料科学材料科学与工程:纳米技术在纳米科学和纳米技术先进的应用程序碳纳米管与生物分子纳米材料纳电子学纳米系统纳米力学纳米操作纳米磁学纳米光学和纳米光子学纳米线纳米流体力学纳米生物纳米科学与技术分子电子学 请将您的论文于2016年3月1日之前投至会议邮箱：icnne@saise.org更多疑问，请咨询会议负责人：聂老师

在过去的十年中，开发“简单”的血液测试并为个性化治疗提供设计，且无需侵入性肿瘤活检取样，使癌症筛查、诊断或监测成为可能，一直是癌症研究的核心目标。来自正在进行的生物标志物开发工作的数据表明，提高早期癌症检测分析的灵敏度和特异性需要多个标志物单独使用或作为多种方式的一部分。在血液中多个维度(基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组)的癌症相关分子改变以及整合所得的多组学数据有可能发现新的生物标志物并进一步阐明潜在的分子途径。在此，我们回顾了多组学液体活检方法的关键进展，并介绍了“纳米组学”标准模式：开发和利用纳米技术工具来富集并对血液循环癌组进行组学分析。　　论文：Nano-omics: nanotechnology-based multidimensional harvesting of the blood-circulating cancerome译名：纳米组学：基于纳米技术的血液循环癌组的多维采集　　尽管癌症的治疗手段取得了日新月异的成果，但全球人口仍有六分之一的死亡是由癌症导致的。缺乏早期癌症检测工具是造成这种高死亡率的主要原因之一。能够在疾病早期检测血液中肿瘤特征的测试为癌症患者提供了巨大的、尚未开发的潜力，即在肿瘤变得无法治愈之前接受有效治疗。因此，液体活检技术正在迅速发展，不仅可以进行非侵入性肿瘤分析，还可以检测无症状个体的癌症发作。　　基于使用组合治疗方式治疗癌症相似的基本原理(例如，手术、放疗和化疗)，多种血液循环分析物作为“癌症指纹”的协同作用导致了在早期癌症检测中的范式转变。液体活检样本包含一系列蛋白质、核酸、循环肿瘤细胞(CTC)和细胞外囊泡(EV)，它们从多个肿瘤部位进入血液循环，共同反映肿瘤生物学的空间和时间异质性。尽管关于分泌和循环肿瘤材料的动力学仍有待了解，但连续液体活检提供了纵向捕获系统性生物分子变化的可能性，因为它们在肿瘤进展的进化轨迹中动态发展。　　检查各种血液成分中的多维分子变化(基因组、表观基因组、蛋白质组和其他)并整合由此产生的多组学数据集，不仅有可能阐明癌症特异性分子机制和潜在的治疗靶点，而且还可以发现新的用于早期癌症检测的生物标志物组合(图1)。迄今为止，由于液体活检分析物的浓度极低，尤其是在非转移性疾病患者中，对癌症组的综合分析范围上收到了限制，。事实上，基于血液的多组学生物标志物发现的主要瓶颈之一是单独富集和提取不同类型的液体活检分析物所需的大样本量(通常10-15 ml)。此外，多种分析物提取方案影响了所得组学数据集的分析重现性和可比性。　　在此，我们评估了过去十年在早期癌症检测的多组学方法方面取得的进展。我们还介绍了“纳米组学”的概念，这是一种使用纳米技术来解决当前与血液循环癌组的富集和分析相关的技术限制的新兴范式。具体来说，纳米组学利用生物流体培养的纳米材料作为清除平台，在组学分析之前富集和分离癌症衍生的分析物，最终目标是识别用于早期癌症检测的新型多组学生物标志物组。　　图1 多组学液体活检的转化潜力可以通过基于血液的液体活检捕获的肿瘤特异性信息的多个生物分子层的示意图。血液中存在的复杂生物分子特征突出了开发能够从单个血液样本中检测肿瘤特异性多组学特征的方法的机会。确定的多组学特征在癌症生物标志物和药物开发中具有潜在应用。　　1.多组学生物标志物　　目前，大多数液体活检测试基于蛋白质或游离DNA (cfDNA)分析物，临床上用于检测预后和预测性生物标志物主要是帮助选择最佳治疗策略。例如，血清癌抗原15-3常用于监测晚期乳腺癌患者的治疗反应，血浆cfDNA的EGFR突变检测可用于预测非小细胞肺癌患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的反应性。随着此类检测在临床上的普及，正在进行的生物标志物发现工作正逐渐朝着开发用于癌症筛查和早期检测的多分析物检测方向发展。尽管评估单一蛋白质(例如，用于前列腺癌筛查的前列腺特异性抗原)或多种蛋白质(例如在已知盆腔肿块的女性的术前检查中用于卵巢癌检测的OVA1组)的分析已经成功应用于临床，(表观)基因组学方法目前仍在早期癌症检测领域占据主导地位。　　循环肿瘤DNA (ctDNA)由封闭在CTC内或由于肿瘤细胞凋亡或坏死而释放到血流中，正在成为早期癌症检测的最有希望的生物标志物之一。尽管ctDNA仅占总cfDNA的一小部分，但下一代测序(NGS)方法能够放大ctDNA信号，因此优于基于质谱(MS)的蛋白质生物标志物发现方法。目前，超过30项正在进行的大型队列临床试验正在评估血液中基于ctDNA的生物标志物。单基因分析已逐渐演变为多基因NGS分析，最近又演变为多模式液体活检方法。不同类别的生物标志物分子的整合不仅有可能提高癌症检测的灵敏度和特异性，还可以将肿瘤定位在特定的解剖部位。　　作为多癌症早期检测液体活检发展的领军技术，两种不同的多重生物标志物特征平台目前正在前瞻性临床研究中进行测试：CancerSEEK和GRAIL测试。 CancerSEEK测试使用蛋白质基因组生物标志物组，并在一项回顾性研究中进行了初步临床评估后，首次在通过基于选择性突变的血液采集和测试(DETECT-A)早期检测癌症研究中对没有癌症病史的患者进行了前瞻性评估。1005名临床检测到8种不同类型的非转移性癌症患者。最初的概念验证回顾性研究评估了一个包含16个基因和8种蛋白质的多分析物组，并证明了70%的中位测试灵敏度(在8种不同癌症类型之间以及疾病阶段之间存在相当大的差异)和超过99%的特异性。此外，监督机器学习算法的应用正确识别了63%的CancerSEEK测试呈阳性的患者的起源器官。随后的DETECT-A研究是第一个评估多分析物(16种基因和9种蛋白质)和多癌症血液检测的前瞻性和介入性试验，涉及10006名无已知癌症的女性(年龄65-75岁)报名时。研究期间共进行了96例癌症诊断，其中26例仅使用CancerSEEK血液检测，24例通过标准护理筛查检测，其余46例根据症状或其他方式检测。据报道，单独使用CancerSEEK测试对所有癌症类型的敏感性为27.1%，与标准护理测试结合使用时为52.1%。然而，应该注意的是，CancerSEEK测试依赖于诊断性PET-CT扫描来确认所有阳性病例并将癌症定位到特定的解剖部位。尽管如此，该试验表明，多分析物血液检测与PET-CT和标准癌症筛查方案相结合，不仅可以有效地纳入常规临床护理，还可以促进旨在治愈的手术。最新版本CancerSEEK的验证目前正在一项前瞻性观察研究中进行，该研究对1000名已知或疑似癌症患者和2000名未患癌症的人进行，命名为ASCEND(Detecting Cancers Earlier Through Elective Plasma-based CancerSEEK Testing–Ascertaining Serial Cancer Patients to Enable New Diagnostic)。　　GRAIL测试使用基于血浆cfDNA中DNA甲基化模式的替代检测方法，该模式通过对超过100000个信息甲基化区域进行亚硫酸氢盐测序确定。该平台目前正在一项雄心勃勃的临床计划中进行多癌症筛查测试，其中包括五项前瞻性试验：循环无细胞基因组图谱(CCGA)研究(NCT02889978)、STRIVE (NCT03085888)、SUMMIT(NCT03934866)、PATHFINDER(NCT04241796)和PATHFINDER2 (NCT05155605)。基础CCGA研究表明，这种靶向DNA甲基化检测可以检测50多种癌症类型，同时还能以93%的准确度预测癌症信号起源的组织。在所有疾病阶段都检测到癌症(I-III期敏感性：43.9% I-IV期敏感性：54.9%)，特异性超过99%。通过与英国国家卫生服务局的合作，最新版的GRAIL测试(Galleri)的临床和经济性能将在一项包括140000名50-77岁参与者的试点筛选研究中进行前瞻性评估。值得注意的是，CancerSEEK和GRAIL测试都被授予FDA突破性设备状态，突出了多分析物测试在早期检测多种癌症类型方面的巨大潜力。　　除了无细胞基因组和蛋白质组癌症生物标志物之外，研究人员还尝试从血液中纯化和表征CTC和肿瘤衍生的EV用于实时监测治疗反应。CELLSEARCH系统是第一个获得FDA批准的平台，旨在捕获、纯化和枚举上皮来源的CTC，以预测转移性乳腺癌、结直肠癌或前列腺癌患者的预后。目前，计数极少的CTC(转移性疾病患者每毫升血液中通常为1-10个)是基于上皮标志物的表达，例如上皮细胞粘附分子(EpCAM)和细胞角蛋白8、18或19，并依赖于无法维持CTC活力的基于抗体的细胞捕获和染色方法。目前，CTC的临床效用仅基于计数，并且仅限于预测临床结果而不是实现癌症检测。然而，大量的CTC富集技术正在开发中，以实现异质CTC种群的顺序采样和分子谱分析。从散装细胞策略到对可行和完整的患者衍生CTC进行单细胞分析的转变推动了具有集成下游分子分析功能的微流体技术的发展，包括ClearCell FX1系统。　　肿瘤分泌的EV不仅与肿瘤生长和转移有关，而且还可能稳定地封存癌症相关蛋白质、核酸和脂质的宝库。与CTCs相比，EVs在生物体液中的含量更高，尽管从生物体液的背景分子成分中重复分离和富集EVs仍然是众所周知的困难。 DNA条形码标记、3D纳米图案微流控芯片和无标记纯化平台(例如，通过超快分离系统(EXODUS)检测外泌体)只是目前正在开发的克服与传统超速离心相关在纯化效率、产量、速度和稳定性方面限制的基于抗体的EV纯化方案的几个例子。将生物分子或生物物理富集与在单个微流控平台(例如，外泌体模板等离子体技术TPEX)内对EV封存的生物标志物(例如蛋白质和microRNA)的多重检测相结合，在分离EV方面显示出来自非囊泡生物流体成分巨大的前景。　　还尝试使用基于免疫亲和的微流体接口从单个样品中对CTC和EV进行双重隔离和分析。例如，双重用途的OncoBean (DUO)微流体装置已被证明能够从黑色素瘤患者的血液样本中同时分离CTC和EV，并使用多重实时定量逆转录 PCR (RT-qPCR) 测试对这些分析物进行分子分析，检测一组96个黑色素瘤相关基因的表达模式。使用单个设备或平台富集多种癌症分析物被认为是多组学液体活检领域的下一个前沿。　　2.数据分析与整合　　尽管组学数据集的可用性越来越高，但由于需要对多组学数据集进行计算操作和解释，所以将生物标志物发现转化为临床试验仍然具有挑战性。大规模的国际研究网络开始意识到在癌组整合层上捕获数据的巨大潜力。癌症基因组图谱 (TCGA)是2005年发起的泛癌基因组学联盟，现已扩展到多组学，包括超过2.5 PB的基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组数据。美国国家癌症研究所的临床蛋白质组肿瘤分析联盟(CPTAC)是多机构倡议的另一个例子，旨在利用蛋白质组数据集的互补性，为不同癌症类型提供新的分子见解。　　从单个患者样本中生成的多组学数据集的集成为发现血液中疾病特异性分子特征提供了巨大的潜力。然而，多组学数据分析比“单组学”分析更具挑战性，以下六个关键问题仍有待解决：(1)命名差异(例如，以基因为中心的与以蛋白质为中心的)和标识符弃用可能会无意中合并不同的分子种类 (2)每种数据模式都受制于其自身特定的噪声和分布特征，这需要在分析工作流程中使用大量相互依赖的软件工具 (3)开发和执行多组学工作流程需要广泛的领域知识 (4)工作流程复杂，难以优化，容易出错 (5)结果可能高度依赖于分析工作流程的设计 (6)复制和比较结果可能会因工作流程的细微变化而变得复杂。　　目前已经开发了许多工作流程解决方案以实现多组学数据的关联，例如 GalaxyP和WINGS。但目前对于从此类数据集中选择关键生物标志物尚无共识。用于多组学数据分析和整合的可用工具和方法已在其他地方进行了彻底审查。　　3.癌组的纳米富集　　MS和NGS的技术进步极大地推进了血液中蛋白质组学特征的分析，但只有少数基于血液的癌症生物标志物测定已获得FDA批准。从血液中提取和纯化癌症相关分析物仍然是限制液体活检进入常规临床实践的主要瓶颈。　　对新型早期检测生物标志物的探索引起了基于纳米技术平台的开发，这些平台旨在丰富血液癌组的不同成分(包括蛋白质、ctDNA、CTC和EV)。这些“纳米富集”策略中的大多数依赖于纳米粒子的高表面体积比以及它们的表面工程和功能化能力。所有这些利用纳米级技术或材料特性的策略都包含在纳米组学范式中。在这里，我们讨论了当前阻碍液体活检临床转化的技术挑战，并重点介绍了已用于克服这些挑战的纳米组学平台示例(表1)。　　靶向纳米组学基于纳米颗粒表面的功能化，靶向部分作为特定癌症相关分析物的识别元素。相比之下，“非靶向纳米组学”方法依赖于癌症相关分析物在与生物流体孵育后非特异性吸附到纳米颗粒表面(图2)。已经开发了许多靶向纳米组学方法，主要用于富集EV和CTC(图2和3)，而癌症分析物在生物流体孵育的纳米粒子表面的自发吸附仅在过去5年有使用，主要用于蛋白质和cfDNA的富集和分析(表1)。我们强调，尽管在免疫测定和生物传感器中加入基于纳米颗粒的探针经过广泛研究，但其不属于纳米组学方法的范围。这种生物传感器的输出信号是基于纳米颗粒-分析物复合物独特的光学和电化学特性，而不是基于纳米颗粒富集分析物的下游组学分析。　　图2 纳米组学范式概述“纳米组学”方法的示意图，其中纳米材料被用作清除平台，以从生物体液中捕获、富集和分离癌症相关分析物以进行下游组学分析。“靶向纳米组学”需要使用靶向部分对纳米材料表面进行功能化捕获特定的癌症分析物，而“非靶向纳米组学”依赖于癌症分析物非特异性、自发吸附到纳米颗粒表面(称为生物分子电晕形成)。基于纳米材料的采集平台可以同时从单个外周血样本(以及可能的其他生物体液)中丰富癌症特异性基因组、转录组、蛋白质组和脂质组特征。纳米组学方法旨在应用生物-纳米界面获得的知识，以实现复杂生物流体的多组学分析，最终目标是推出用于早期癌症检测的新型多分析物生物标志物。cfDNA，循环游离DNA CTC，循环肿瘤细胞 EV，细胞外囊泡。　　表1 使用纳米组学方法分析液体活检分析物的示例研究　　ASGPR1，去唾液酸糖蛋白受体1 cfDNA，循环游离DNA CTC，循环肿瘤细胞 ddPCR，微滴数字PCR ELISA，酶联免疫吸附试验 EpCAM，上皮细胞粘附分子 EV，细胞外囊泡 ICC，免疫细胞化学 IHC，免疫组化 LC-MS/MS，液相色谱和串联质谱 nano-HB，纳米人字形结构 NP-HBCTC-chip，纳米颗粒人字形循环肿瘤细胞芯片 NSCLC，非小细胞肺癌 PEDOT，聚(3,4-乙撑二氧噻吩) PEG，聚乙二醇 PEI，聚乙烯亚胺 PIPAAm，聚N-异丙基丙烯酰胺 PLGA，聚乳酸共乙醇酸 PL，磷脂 qPCR，定量PCR RT-ddPCR，逆转录微滴数字PCR RT-qPCR，实时定量逆转录PCR SWATH-MS，连续窗口全理论碎片采集质谱 TROP2，肿瘤相关钙信号传感器2。　　3.1 蛋白和ctDNA采集　　在血液循环的生物分子中，蛋白质是细胞过程的生物学终点。因此，蛋白质在历史上作为最受关注的分子生物标志物。然而，直接从血液中发现新的蛋白质生物标志物由于高丰度蛋白(例如，白蛋白约占总蛋白质含量的50%)的压倒性掩蔽效应而变得错综复杂。尽管基于无标记MS的蛋白质组学取得了相当大的进步，但这种信噪比问题极大地阻碍了血液中疾病特异性蛋白质特征的识别。血浆免疫亲和消耗柱被广泛用于克服白蛋白掩蔽的问题，但会导致低分子量(LMW)蛋白质组(例如，60 kDa的蛋白质)以及高丰度载体蛋白的大量损失。　　2003年首次提出使用富集纳米粒子来增强血液中LMW癌症蛋白质组的蛋白质组学分析，但这一概念仅在过去十年中才引起纳米科学界的兴趣(表1)。由 Liotta、Petricoin及其团队开发的Nanotrap技术使用核壳亲和诱饵水凝胶纳米粒子作为蛋白质收集器。与上述免疫亲和柱类似，Nanotrap技术能够将高丰度的高分子量(HMW)蛋白与LMW蛋白分离。具体来说，纳米颗粒的多孔外壳阻止HMW但不阻止LMW蛋白的进入，而内核包含共价连接的化学亲和诱饵，可捕获LMW蛋白以进行收获和后续分析。值得注意的是，虽然初步可行性研究证明了Nanotrap颗粒作为蛋白质生物标志物发现平台的潜在用途，但该技术主要用于捕获和富集已知的生物标志物蛋白质。　　蛋白质在与生物体液一起孵育后自发且非靶向吸附到纳米颗粒表面，称为“蛋白冠”(框1)，也已被用于蛋白质生物标志物的发现。在过去的十年中，我们了解到复杂的蛋白质电晕会在所有纳米级材料的表面上以不同程度迅速形成，这取决于它们的物理化学性质和表面特性。事实上，纳米粒子对血液蛋白的结合亲和力已被证明是由许多不同的因素决定的，包括它们的大小、表面电荷和功能化以及纳米粒子-生物流体的孵育条件(框1)。　　对低丰度蛋白质的纳米颗粒电晕富集和分析进行体内研究，首先需要通过将脂质纳米颗粒静脉注射到荷瘤小鼠和卵巢癌患者体内。随后通过尺寸排阻色谱法从血液中回收电晕包被的纳米颗粒并从高丰度背景分子(没有诊断价值)中纯化纳米颗粒结合的蛋白，从而能够对血浆蛋白质组的LMW部分进行高分辨率分析。这项最初的范式转变工作引发了人们对体外形成的蛋白质电晕指纹作为一种新工具的临床开发的兴趣，该工具用于对从癌症患者队列中获得的血浆样本进行蛋白质组学分析。通过无标记蛋白质组学技术对“健康”和“患病”纳米颗粒电晕样本进行全面比较，可以识别多种以前未被识别的候选生物标志物蛋白(表1)。　　在这些原理的基础上，Proteograph平台已被开发用于深度分析等离子体蛋白质组，该平台使用具有不同表面特性的有不同的电晕轮廓的磁性纳米粒子组合。由于2D和3D纳米材料是过量的，因此需要做更多的工作来研究各种类型的纳米颗粒的组合是否能在MS分析中显著“扩大”血液蛋白质组的覆盖范围。还存在从血浆样品中纯化和回收电晕涂层纳米颗粒、纳米颗粒制剂的合成和稳定性以及所需的样品量是可能阻碍此类生物流体预处理方案开发的一些亟需解决的技术挑战。　　最近，纳米颗粒蛋白冠的形成在概念上已经转变为由蛋白质、脂质、多糖和核酸组成的多层分子自组装，称为“生物分子冠”(框1)。例如，我们展示了cfDNA与基于脂质的纳米颗粒在与人类血浆样本孵育时的相互作用。这一额外组学维度的发现以及在患有晚期卵巢癌的女性(与年龄匹配的未患癌症的女性相比)样本中发现的显著更高丰度的纳米粒子冠状cfDNA为进一步研究卵巢癌铺平了道路。有趣的是，对相同纳米颗粒电晕样本的蛋白质组学分析揭示了组蛋白中的癌症特异性升高，表明核小体介导的纳米颗粒cfDNA相互作用。虽然 microRNA(在蛋白质复合物中或封存在EV中)的纳米颗粒表面吸附仍有待研究，但这些发现突出了开发能够同时富集和纯化血浆蛋白和无细胞游离核酸的纳米蛋白质组收获平台技术的机会。　　使用纳米粒子从血液中纯化cfDNA的替代方法只有少数正在探索中，包括阳离子磁性纳米线系统的开发。在一项原理验证研究中，这种纳米纯化方法在收集cfDNA以通过液滴数字PCR检测EGFR突变方面优于金标准QIAamp循环核酸试剂盒。此外，从非小细胞肺癌患者的血液中共同分离CTC和cfDNA证明使用单个纳米颗粒平台有富集多种分析物的潜力。其他证明金纳米粒子与甲基化DNA相互作用的研究也为利用生物纳米界面检测cfDNA中癌症特异性甲基化模式奠定了基础。　　3.2 CTC和EV分离　　将CTC和EV从癌症患者的血液中高效提取和纯化是液体活检分析物进行临床转化的关键，这给纳米技术人员带来了工程创新挑战。基于金标准CTC免疫捕获的方法无法收获功能上可行的CTC的异质群体。因此，目前CTC的临床应用只是基于它们在大量造血细胞中的检测和计数，并且仅在高负担、转移性疾病患者中进行。尽管血液中的EV数量更多，但它们的小尺寸和低密度带来了一系列独特的技术挑战。传统的台式EV纯化技术(如超速离心、聚合物诱导沉淀等)主要依赖于它们的物理特性，需要几个小时并无法区分癌症衍生的EV和非恶性细胞释放的EV。　　已经进行了许多利用CTC和某些EV子集的癌症特异性的尝试，以使用纳米组学方法增强血液CTC和EV及其基因组、转录组和蛋白质组的捕获和分离。这些收获策略中的大多数需要用针对众所周知的CTC和EV表面抗原(如 EpCAM、HER2、CD9、CD81和CD63)的抗体涂覆纳米颗粒表面。已经开发了广泛的纳米技术来捕获血液CTC和EV(表1和图3)，包括磁性、金、硅、二氧化钛(TiO2)和碳纳米材料平台，具有不同程度的设计复杂性和成功率。为了解决与CTC固有异质性相关的问题并提高捕获效率，还使用了不同抗体的混合物对相同的纳米颗粒平台进行功能化。例如，用抗体混合物标记的磁性纳米线已被证明能以100%的效率(29名患者中的29名)从250 µl血液样本中有效分离早期非转移性乳腺癌衍生的CTC。　　抗体靶向纳米颗粒也已集成到微流体装置中，与标准的CTC或EV分离方法相比，该装置需要更少的样品量并具有更高的检测灵敏度，并且可以设计成多步功能(例如，分析物分离、鉴定和检测)。这种基于纳米颗粒的平台的例子包括Poudineh等人设计的基于磁性排序流式细胞仪的微流控芯片，以根据其表面蛋白表达表型分析CTC，以及Zhang等人开发的具有自组装3D人字形纳米图案的Nano-HB微流控芯片，用于检测卵巢癌患者血浆中低水平的肿瘤相关外泌体。结合纳米颗粒分离CTC或EV以及下游细胞内或囊泡组学分析的微流控芯片也在开发中，并逐渐演变为综合多物种分析平台。　　纳米材料提供的多模态工程能力使其能够从复杂的生物流体中同时捕获和可视化癌症分析物，以及对捕获的分析物进行刺激响应分离和取样以进行进一步分析。多功能纳米颗粒平台的一个例子是由Zhou等人开发的发光聚乙二醇功能化免疫磁性纳米球，用于对从EpCAM+上皮癌患者的外周血样本中分离的CTC进行高分辨率可视化。量子点沉积在这些磁响应Fe3O4纳米颗粒上，除了与血液进行磁分离外，还可以实时监测CTC的回收过程。最后，使用含二硫键的接头将抗EpCAM抗体连接到这些纳米颗粒构建体的表面，使谷胱甘肽介导释放活化的CTC。　　除了这些上皮标记依赖技术之外，还有研究利用CTC对裸碳基纳米颗粒表面的高亲和力的不依赖标记的方法，并有望捕获更广泛的CTC亚型，从而能够表征其独特的转移潜力。例如，在概念验证研究中，Loeian等人开发了一种碳纳米管CTC芯片，能够从4毫升或8.5毫升血液样本中根据细胞角蛋白8或 18、EGFR和HER2成功捕获具有各种表型的异质CTC，血液样本来自7名I-IV期乳腺癌患者获得的每毫升血液中0.5-28个CTC。从污染的白细胞中纯化并将粘附的CTC从纳米管CTC芯片中释放出来需要进行更多的优化工作，用于后续的组学分析。　　因此，大量证据表明纳米技术解决方案可以增强血液循环癌组的采样。尽管如此，还需要对收获的CTC和EV进行下游蛋白质组学分析，以便在早期癌症检测的背景下充分实现纳米组学方法的承诺。　　4.纳米组学的愿景和挑战　　多组学液体活检分析的兴起正在逐渐改变我们捕获癌组复杂的方式。基于血液的癌症多组学分析有可能最终涵盖基因组学、表观基因组学、蛋白质组学、脂质组学和代谢组学特征，从而更深入地了解肿瘤发生并提高早期检测的敏感性(图1)。血液中液体活检分析物的含量极低，这要求开发新技术以使癌组富集，同时最大限度地减少所需的样本量。　　本文介绍了纳米组学方法并将其定义为利用纳米技术从生物体液中分离分析物以进行后续(多)组学分析(图2)。纳米组学寻求应用在生物与纳米界面获得的知识，对血液和其他生物体液中存在的疾病特异性分析物或分析物特征进行全面分析。纳米组学的最终目标是产生具有高信息能力的综合多组学知识，并揭示新的分子生物标志物组。　　基于纳米技术的平台在从血液中富集CTC和EV方面以及揭示过去隐藏的血液蛋白质组方面显示出了巨大的潜力。虽然靶向纳米组学方法(通过具有靶向部分的纳米颗粒的功能化)主要用于捕获血液CTC和EV，但最近利用纳米颗粒进行血液蛋白质组学分析的努力是基于蛋白质电晕形成的非靶向自发现象(框1)。根据这一策略，纳米颗粒充当捕获LMW血液蛋白质组的“纳米网”，从而解决了迄今为止困扰无标记蛋白质组学分析的信噪比挑战。　　纳米技术界已经开始将目光投向明确表征的蛋白质冠之外，现在正在研究纳米粒子与共同构成所谓的生物分子冠的其他生物分子种类的自发相互作用，包括脂质、代谢物和cfDNA。生物分子电晕提供的复杂分子指纹为纳米技术人员提供了一个令人兴奋的机会，可以开发用于血液多组学分析的纳米级平台。尽管还有很多工作要做，但我们设想未来基于纳米颗粒的清除平台将同时从单个生物流体样本中捕获癌症特异性基因组、转录组、蛋白质组和脂质组信息(图2)。　　纳米颗粒生物分子电晕作为在多个组学层发现生物标志物的有效工具可以部署在一系列生物标志物应用和紧迫的临床中。特别是对于早期疾病检测，纳米组学提供了一种综合解决方案：通过单次抽血分析整个循环癌组，同时还探索了在癌症中知之甚少的替代循环生物分子(如脂质和代谢物)的作用。与其他旨在捕获和量化已知癌症相关分析物的基于纳米颗粒的生物传感技术不同，纳米组学“采血”方法有可能加速生物标志物开发程序的发现阶段。为了推动这种基于血液的纳米级清除平台的发展，纳米科学界需要关注可供他们使用的大量纳米材料的转化潜力。　　虽然纳米组学可以解决与液体活检分析相关的一些技术障碍，但其他方面的挑战正在成为阻碍癌症生物标志物临床转化的限制因素。这些障碍包括需要基于高维机器学习的生物信息学方法来整合从单个样本的多组学分析中获得的大型且不同的数据集，以及开发适用于临床使用的多分析物设备。事实上，英国癌症研究中心早期癌症检测路线图强调了在基础和分子生物学、分析技术和机器学习的交叉研究领域需要一种整体方法。从实验室过渡到临床需要合并包括学术研究、工业、研究资助者、监管机构和医疗保健专业人员在内的多部门网络。生物标志物开发的发现阶段通常在学术实验室中启动，并引导多个候选生物标志物的识别。将这些发现转化为具有多路复用能力的临床试验需要在大量患者中进行的分析和临床验证研究中投入大量资源。　　最后但并非最不重要的一点是，生物标志物程序的验证阶段在很大程度上取决于样本的可用性，由于血液样本不是从患有此类癌症的患者身上常规收集，因而可能对早期癌症的研究提出特别的挑战。样本收集、处理和储存过程对验证阶段的分析重现性提出了额外的挑战。最后，癌症筛查方法的一个重要考虑因素是将液体活检分析与标准的基于成像的筛查实践相结合的价值。这种多模式早期检测方法最有可能提供有关肿瘤定位和大小的精确信息，并解决过度诊断的问题。　　框1 纳米颗粒生物分子电晕“生物分子电晕”是指各种生物分子在与生物液体一起孵育时，在纳米颗粒表面上的自发吸附和自组装分层。蛋白质在纳米颗粒上的吸附被称为“蛋白质电晕”。生物分子电晕的组成受多种因素影响。具体而言，组成由纳米颗粒的各种物理化学性质以及纳米颗粒在生物流体中的孵育条件定义(图)。cfDNA，无细胞DNA。　　　　图3 基于纳米材料的血液EV和CTC分离为促进血液样本中细胞外囊泡(EV)和循环肿瘤细胞(CTC)富集而开发的几种纳米技术的示意图摘要。大多数EV和CTC富集策略是基于具有特定靶向部分(通常是抗体)的纳米颗粒或纳米线的表面功能化 然而，也有人提出了无标记富集方法。针对CTC和EV的特定表面配体包括上皮细胞粘附分子(EpCAM)、HER2、CD9、CD63和CD81。PLGA，聚乳酸-羟基乙酸共聚物。　　结论　　我们可以清晰地看到来自液体活检样本的综合多组学特征是精准医学和早期癌症检测的未来。由于组学分析工具和基于机器学习的生物信息学方法的重大进步，液体活检有可能克服与组织活检取样相关的许多限制，包括更好地捕获和反映肿瘤异质性。使用纳米技术发现癌症生物标志物仍处于起步阶段，但使用纳米粒子作为血液循环癌组(蛋白质、ctDNA、CTC、EV等)的收获剂提供了巨大的潜力，并可能重新定义早期癌症检测的未来。我们在此定义的纳米组学方法利用生物-纳米界面处的靶向和非靶向相互作用来揭示潜在的新型多组学生物标志物组并破译嵌入组学数据中的多维信息。综合生物信息学数据分析工具的开发以及生物标志物程序验证阶段所需的人体生物样本和多分析物测试的可用性将是这种纳米组学范式临床转化的关键。　　原文链接：　　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35739399/

经过30多年的发展，纳米孔在核酸测序领域已经成功实现商业化，在分子诊断领域（分析化学）也取得了巨大的进步。期间，研究者发展了不同种类的纳米孔，包括蛋白质纳米孔、高分子纳米孔、玻璃纳米孔和各种无机薄膜纳米孔。于此同时，理论研究和各种功能化技术也逐渐完善。研究内容从核酸测序扩展到对药物小分子、蛋白质、核酸碱基突变及其他一些重要的对象进行检测。本文主要介绍王家海教授团队在纳米孔领域取得的一系列进展和成果。（一）将纳米孔的离子整流现象运用到分析化学，提高纳米孔的应用范围和深度2008年之前，基于纳米孔的分子检测主要使用电阻脉冲方法（Resistive-pulse method）（图1）：在纳米孔两边施加电压时，纳米孔一端的离子在电场的作用下通过纳米孔，可观察到稳定的恒电流；当带有一定体积和电荷的探测物存在于溶液中时，电场的作用使其通过纳米孔，纳米孔中的离子浓度临时改变，可观察到一系列的电阻脉冲峰（Resistive pulse）。根据峰的大小、持续的时间和频率，即可对探测物进行定量和定性测量。图1. 基于蛋白质纳米孔的电阻脉冲方法电阻脉冲方法高度依赖纳米孔的孔径、稳定性、长度和表面的电荷及表面功能基团。譬如用于基因测序的蛋白质纳米孔，孔径只有两纳米左右。这些苛刻的要求，限制了该方法广泛用于生物体系中不同对象的探测及其实用化。因此发展新方法能使纳米孔分析化学应用更广泛和深入。2008年，为了提高纳米孔在分析化学上使用范围和深度，把离子整流现象运用到分析化学（Nanomedicine, 2008, 3, 13-20）。相关工作两次在国际大会进行专题报告。离子整流方法：在锥形纳米孔（带负电）两端实行电压扫描时，观察到一个非线性的电流对电压的曲线（I-V curve）；把带正电的探测物置于溶液，探测物会选择性吸附到锥形纳米孔内表面，探测物改变或逆转了孔内表面电荷数目，当再次对锥形纳米孔两端实行电压扫描时，会观察到一个改变的非线性的电流对电压的曲线，通过对电流改变值进行分析，即可对探测物进行定量分析（图2）。图2. 基于锥形纳米孔的离子整流方法随后，该团队进一步把这个原理运用于探测不同疏水性药物小分子（Talanta, 2012, 89, 253-257）。药物检测原理如下（图3）：（1）当不断改变药物分子在锥形纳米孔小端一侧的浓度时，观测到一系列变化的电流电压曲线。当药物分子达到一定值时，药物在纳米孔内的吸附达到饱和，电流电压曲线不再发生变化，这时候表面覆盖率达到1。（2）没有药物分子的时候，药物表面覆盖率为0，电流电压曲线为黑线。对应一定药物浓度的表面覆盖率，可以利用特定电压所对应的电流计算。（3）表面覆盖率与药物在溶液中的浓度和药物与表面的结合常数相关联。（4）如果以表面覆盖率为Y轴，药物浓度为X轴，结合Langmuir方程式，就可以拟合出药物与薄膜内表面的结合常数。不同疏水小分子在薄膜上的吸附能力不一样，所以可以用电流电压曲线区分不同小分子（图4）；小分子Hoechst 33342 在20微摩尔时薄膜内表面吸附达到饱和（图4A），分子Propidium Iodide 在1毫摩尔时薄膜表面吸附达到饱和（图4B）。分子Bupivacaine hydrochloride 在8毫摩尔时在薄膜内表面吸附达到饱和（图4C）。图3. 离子整流定量检测药物分子。（A）不同浓度的药物引起不同的离子整流和电流电压曲线。（B）药物在纳米孔表面的覆盖率可以通过相对电流改变量计算。（C）药物表面覆盖率与溶液中的药物浓度和药物与表面的结合常数通过Langmuir方程式相关联。（D）如果以表面覆盖率为Y轴，药物浓度为X轴，结合Langmuir方程式，就可以拟合出药物与薄膜内表面的结合常数。图4. 区别不同疏水性带正电的药物小分子。（A）对应于小分子Hoechst 33342的电流电压曲线图和相应的表面覆盖率随药物浓度变化图。（B）对应于小分子Propidium Iodide的电流电压曲线图和相应的表面覆盖率随药物浓度变化图。（C）对应于小分子Bupivacaine hydrochloride的电流电压曲线图和相应的表面覆盖率随药物浓度变化图。相对于电阻脉冲方法，离子整流方法带来新的期待，它对纳米孔大小、表面修饰、膜厚度的要求都比电阻脉冲方法宽松很多。尽管如此，离子整流仍然需要更进一步的发展：高分子膜中50纳米以下纳米孔在电镜的观测下，会变形，测量不准，误差很大，且操作费事；高分子膜表面的疏水性影响了探针分子的修饰，纳米限域内的分子探针修饰无论是成功率还是重现性都比开放表面修饰差很多；基于高分子纳米孔离子整流，离子整流的整流系数变化还不太理想，使整个体系的检测限与其他表面技术和荧光方法相比较，还有一定差距；离子整流的应用范围需要继续扩展。（二）发展基于光透射技术的纳米孔孔径测量方法此前常用的表征核孔膜孔径的方法有电子扫描显微镜（SEM）和光学显微镜。SEM测试费用昂贵，操作时间长。光学显微镜只能测量微米尺度以上的物体。况且这两种方法都不能够实现在线监测。为了纳米孔孔径测量更方便，测量时孔径不变化，该团队发展了一种基于光透射技术的测量方法（Chem. Commun., 2013, 49, 11451-11417）。运用紫外分光光度计测量出核孔膜的大小（图5），可以覆盖50纳米到1微米的区间，有望填补在线检测核孔膜生产的技术空缺。该团队发明的这个方法，优势在于简单（图6），可以生产出微型化的装备快速检测孔径大小（图7），主要运用于高分子核孔膜的制备与表征（Track-etched Membrane），实现实时在线检测。该团队已经基于该方法开发了相关检测仪器，已经与企业开始技术转化洽谈。[1]图5. 核孔膜孔径在增大的过程中孔的周边会有一个缓冲带，这个区域会随着孔径增大而同时变大，会反射光。逐渐增大的缓冲带会使薄膜越来越不透明图6. 薄膜仅仅需要放在紫外样品池支架上（静电吸附）图7. 核孔膜孔径与光反射log值呈现良好的线性关系（三）设计无探针修饰的纳米孔分析平台，消除限域纳米孔内立体阻碍的干扰高分子膜表面的疏水性影响了探针分子的修饰，纳米限域内立体阻碍对探针和被测物之间的相互作用有很大的影响，造成纳米限域内分子探针修饰无论是成功率还是重现性都比开放表面的修饰差很多。针对这个不足之处，该团队设计了无探针修饰的纳米孔分析平台（Microchim. Acta, 2015, 59, 4946-4952 Talanta, 2015, 140, 219-225 Biosens. Bioelectron., 2015, 63, 287-293 J. Mater. Chem. B, 2014, 2, 6371-6377）。在运用纳米孔作为检测平台时，探针修饰是常用的做法，但这种方法有不足之处，譬如纳米孔内表面的立体阻碍，影响检测限的优化。纳米孔内高电场也影响了探针在孔内的稳定性。在该团队的工作中，探针游离在溶液当中，可以高选择性的和目标对象结合（多余的探针被单碳纳米管除去），只有结合了目标物的探针才能被纳米孔吸附，从而改变纳米孔表面的电荷，因此能用纳米孔选择性检测目标分子。这个新方法的优势在于，探针与目标对象的作用完全在溶液中，不受表面影响。将该方法用于对三价镉离子的探测，仅仅通过选择适当的缓冲溶液就可以做到。图8. （a-c）在纳米孔表面吸附高分子PEI，然后吸附Zr4+离子，纳米孔具备吸附核酸探针的能力；（d）与探测物结合的核酸适配体吸附到纳米孔表面，没有与检测对象相结合的自由核酸适配体被单壁碳纳米管吸附带走。纳米孔表面的电荷改变可以通过离子整流探测。基于高分子的纳米孔整流器容易发生非特异性吸附，尤其是含有胺基的小分子容易吸附在纳米通道表面，这会降低纳米通道传感器的效率。该课题组利用主客体相互作用来消除过量小分子的影响，在检测三聚氰胺中利用环糊精（Cyclodextrin）解决了这一个问题。与单壁碳纳米管（SWNTs）相结合，β-环糊精（β-CD）为涂覆有聚乙烯亚胺（PEI）和锆离子（Zr4+）的锥形纳米通道提供了优异的传感性能。以三聚氰胺为检测对象，制备的纳米通道可以选择性检测三聚氰胺诱导的双链DNA（dsDNA）（Biosens. Bioelectron., 2019, 127, 200-206）。全部工作在广州大学完成。图9. 环糊精可以屏蔽三聚氰胺的非特异性吸附（四）借助纳米通道支撑基底，发现高分子膜材料上具备完美的离子二极管效应和离子整流现象高分子纳米孔离子整流系数变化不够大，其检测能力与其他表面技术和荧光方法还有一定差距。通过提高纳米孔的离子整流效率可以进一步降低检测限。借助纳米通道基底，该团队发现气体高分子响应膜材料上完美的离子二极管效应和离子整流现象（RSC Adv., 2015, 5, 35622-35630）。二极管效应早先是电子二极管很重要的一种现象，有广泛的应用实例。在后来的蛋白质纳米通道中也发现了二极管效应，与电子二极管不同的是电流的载体是离子，这种效应是离子二级管效应，其原理也被其他人工材料采用。本文发明了一种全新的离子二极管，并用新的物理化学机理解释了超薄气体响应高分子膜的这种离子二极管效应。该高分子膜除了可以应用在油水分离、海水淡化和能源隔膜等领域中，对应用在分析化学中也是很有前景，其离子整流系数达到几万倍，几乎接近完美。图10. （A）和（D）核孔膜电镜图（200 nm），（B）和（C）长满高分子膜的PET膜的上下两面。（E）和（F）高分子膜的厚度（1.6 μm）。图11. 只要调换溶液和控制电压方向，就可以制备可开关的离子二极管。电压方向可以控制离子在薄膜附近的浓度，从而引起薄膜亲水或者疏水。（五）运用离子整流解释高分子薄膜内羧基可以带正电纳米孔分析化学的应用范围需要继续扩展，譬如运用离子整流观测表面化学反应，把纳米孔集成到微小器件中用于体内检测。2011年该团队运用离子整流解释了高分子薄膜内羧基可以两步质子化反应带正电（Nanoscale, 2011, 3, 3767-3773）。发现不对称锥形纳米孔内新的物理和化学性质：聚脂薄膜内表面的羧基可以通过两步质子化使薄膜内带负电荷、呈中性、带正电荷三种状态。该工作打破了近十年的传统观念，以前认为薄膜内表面只能具备带负电荷、呈中性两种状态。表面羧基（COOH）是由NaOH刻蚀聚脂薄膜PET产生的，在中性溶液中薄膜内表面带负电荷（COO-），在溶液pH 下降到3 或更低时，电流电压曲线发生反转。要通过电流电压曲线观测到这个现象，需在比较宽电压范围内扫描。图12. 不需要生物化学修饰的离子整流器。（A）锥形纳米孔图，（B）薄膜表面电荷性质发生变化。（六）将二维纳米孔折叠成三维微米器件，用于细胞培养和药物释放目前基于纳米孔的分析检测都是在体外进行，要想将更加先进的检测技术运用到体内，必须和能用于体内的其他智能化的微小器件相结合。该团队曾经把二维的纳米通道折叠成三维的微米器件（Nano, 2009, 4, 1-5）。这种立体盒子的每个面都带有纳米孔，可以进一步功能化。该立体盒子（微米）可以用作细胞存放的容器，譬如能产生胰岛素的细胞。盒子的每一面的纳米孔都能感知周围的环境，根据需要用于营养成分的交换，保证盒内的细胞正常生长，并且在体内为患者提供源源不断的胰岛素。还可以把其他的药物分子放入微米器件内，为患者提供帮助。该工作只是初步的把纳米孔和其他先进器件相结合，后续的应用还需要更多的研究工作。图13. 三维纳米孔器件（七）小分子功能化的纳米孔通道可以调控离子流在家禽业中滥用金刚烷胺（ADA）及其衍生物作为兽药，可能会给人类带来严重的健康问题。因此，迫切需要开发一种快速、廉价、超灵敏的ADA检测方法。该团队建立了一种灵敏的锥形纳米通道传感器，利用主客体竞争的独特设计快速定量检测ADA。该传感器使用对甲苯胺类对纳米通道表面进行功能化来构建，然后用葫芦素（Cucurbit[7]uril，CB[7]）组装而成。当ADA加入时，由于主客体的竞争，它会占据CB[7]的空腔，使CB[7]从CB[7]-p-甲苯胺类络合物中释放出来，导致纳米通道的疏水性发生明显变化，这可由离子电流确定。在最佳条件下，该策略允许在10-1000 nM的线性范围内灵敏检测ADA。基于纳米通道的ADA传感平台具有高灵敏度和良好的重复性，检测限为4.54 nM。该文首次利用纳米通道系统实现了基于主客体竞争的非法药物快速、灵敏的识别，并详细阐述了该方法的原理和可行性。该策略为将主客体系统应用于小分子药物检测纳米通道传感器的开发提供了一种简单、可靠、有效的方法（Talanta, 2020, 219, 121213）。全部工作在广州大学完成。图14. 葫芦素调控的纳米孔检测三维金刚烷胺（ADA）（八）核酸纳米结构作为纳米孔信号传导载体检测病毒基因片段运用纳米孔直接检测小分子或者其他目标对象挑战性非常大，如果把对目标对象的检测转化成对核酸纳米结构的检测，可以解决很多以前不能解决的问题（Analyst, 2022, 147, 905-914）。特别是，具有明确三维纳米结构的DNA四面体是用作信号传感器的理想候选。该团队展示了在反应缓冲液中检测HPV18的L1编码基因作为测试DNA靶序列，其中连接DNA四面体到磁珠表面的长单链DNA被靶DNA激活的CRISPR-cas12系统切割。DNA四面体随后被释放，可以通过玻璃状纳米孔中的电流脉冲进行检测。这种方法有几个优点：（1）一个信号传感器可以用来检测不同的目标；（2）孔径比目标DNA片段大得多的玻璃状纳米孔可以提高对污染物和干扰物的耐受性，避免纳米孔传感器性能的降低。图15. 纳米孔结合CRISPA-cas12 检测病毒片段王家海教授简介王家海，广州大学化学化工学院教授、研究生和博士后导师，2008年5月美国University of Florida化学系毕业，师从Charles R. Martin；2008年5月至2009年1月，美国约翰霍普金斯大学化学生物工程系博士后，从事微纳米器件加工课题，致力于智能器件的设计及其应用性能的探讨；2009年1月至2014年8月，分别在中科院苏州纳米所和长春应用化学研究所任副研究员，从事体外诊断纳米孔检测相关的技术开发。2014年10月加入山东大学，任研究员，从事氢能源催化剂材料的开发。2017年至今加入广州大学，百人计划教授。入选中国科学院首批促进会会员，广州市高层次青年后备青年人才，全球顶尖十万科学家之一。目前团队研究方向包括能源催化材料、锂电池、生物化学传感器、纳米孔单分子计数器和5G通讯。代表性成果发表在Advanced Materials、Biosensor and Bioelectronics、J. Am. Chem. Soc.、Nano Letters 等国际著名期刊上。精彩会议预告：点击图片免费报名参加“第五届基因测序网络大会”

• Inara Aguiar来自生物纳米光子系统实验室（BIOS）、EPFL和日内瓦大学的研究人员开发了一种光学成像方法，可以在空间和时间上提供细胞分泌物的四维视图。通过将单个细胞放入纳米结构镀金芯片的微孔中，并在芯片表面诱导一种称为等离子体共振的现象，他们可以在分泌物产生时绘制分泌物的图谱。这项研究发表在《自然生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering ）杂志上，详细介绍了细胞的功能和交流方式，有助于药物开发和基础研究。芯片上的单个单元。（图片来源：BIOS EPFL）细胞分泌物（即蛋白质、抗体和神经递质）在免疫反应、代谢和细胞之间的交流中起着至关重要的作用。了解细胞分泌物的过程对开发疾病治疗至关重要；然而，现有的方法只能量化分泌物，而不能提供其产生机制的任何细节。BIOS负责人Hatice Altug表示：“我们工作的一个关键方面是，它使我们能够以高通量的方式单独筛选细胞。对许多细胞平均反应的集体测量并不能反映它们的异质性……在生物学中，从免疫反应到癌症细胞，一切都是异质性的。这就是为什么癌症如此难以治疗。”筛选细胞分泌物该方法包括一个1cm2的纳米等离子体芯片，由数百万个小孔和数百个用于单个细胞的腔室组成；该芯片由覆盖有薄聚合物网的纳米结构金基底组成。用细胞培养基填充腔室以在测量过程中保持细胞存活。Saeid Ansaryan说：“我们仪器的美妙之处在于，分布在整个表面的纳米孔将每个点都转化为传感元件。这使我们能够观察释放蛋白质的空间模式，而不考虑细胞的位置。”使用这种新方法，可以评估两个重要的细胞过程，细胞分裂和死亡。此外，还对分泌精细抗体的人类供体B细胞进行了研究。研究小组可以看到两种形式的细胞死亡过程中的细胞分泌，细胞凋亡和坏死。在后者中，内容以不对称的方式释放，产生了图像指纹——这是科学家首次能够在单细胞水平上捕捉到细胞特征。由于测量是在营养丰富的细胞培养基中进行的，因此与其他成像技术一样，它不需要有毒的荧光标记，并且所研究的细胞可以很容易地回收。根据作者的说法，“该系统的多功能性和性能及其与粘附细胞和非粘附细胞的兼容性表明，它可以为全面了解单细胞分泌行为铺平道路，应用范围从基础研究到药物发现和个性化细胞治疗。”原始出版物：Ansaryan, S., Liu, YC., Li, X., et al.: High-throughput spatiotemporal monitoring of single-cell secretions via plasmonic microwell arrays. Nat. Biomed. Eng. (2023) DOI: 10.1038/s41551-023-01017-1作者简介Inara AguiarInara是一位拥有无机化学博士学位的科学编辑和作家。在获得计算化学博士后后，她开始在化学、工程、生物工程和生物化学领域担任科学编辑。她一直在几家科学出版商担任技术作家/编辑，最近加入威利分析科学公司，担任自由职业内容创作者。本文来源：Real-time nanoplasmonic imaging of cell secretions——New nanoplasmonic imaging system allows spatiotemporal monitoring of single-cell secretions。Microscopy Light Microscopy ，13 April 2023供稿：符 斌，北京中实国金国际实验室能力验证研究有限公司

近日，中国科学院上海微系统所信息功能与材料国家重点实验室硅光子课题组研究员武爱民团队、深圳大学教授袁小聪、杜路平团队及英国伦敦国王学院教授Anatoly V. Zayats课题组合作，在硅衬底上提出了基于布洛赫表面光场的非对称传输特性实现超灵敏位移测量的方法，并实现了亚纳米级的位移传感。相关研究成果发表在Nanoscale上，并被选为当期封面文章。光学手段为精密位移测量提供了非接触的方案，可实现高灵敏度、高分辨率的位移检测，在纳米尺度位移传感、半导体技术及量子技术等领域具有重要应用。目前广泛应用的激光干涉法具有非接触和精度高的特点，然而，其对激光波长的稳定性要求高且严重依赖光学器件和光学路径，难以满足光学系统集成化和轻量化的发展需求。布洛赫表面波产生于多层介质膜与周围环境的界面处，具有低损耗，宽色散域，高定向性和CMOS兼容等优势。该研究基于硅基衬底，利用不对称狭缝形成纳米天线调控布洛赫表面波，实现了布洛赫表面光场的非对称传输，布洛赫表面波的不对称光场对纳米天线和入射高斯光场的相对位置具有超灵敏的依赖作用，通过对其远场表征就可以获得精确到亚纳米量级灵敏度的位移传感。该工作利用纳米尺度的狭缝实现了布洛赫表面波的非对称传输，通过连续改变光与狭缝的相对位置，在实验上实现了对于位移的精确测量，灵敏度可达0.12 nm-1，分辨率和量程达到8 nm和300 nm。该研究为纳米测量及超分辨显微提供了新的物理原理，并为超灵敏的位移测量提供了精巧的微型化方案。

时间 日期：2017年6月7日时间：下午3点研讨会概述 纳米诊断治疗学是指应用纳米技术和纳米材料对多种疾病将诊断与治疗相结合的学科（诊疗学）。 纳米诊疗技术有望在医学领域带来的一些益处包括降低成本，准确可靠的疾病检测和早期疾病诊断，这将显著增加成功治疗的可能性。 在本次网络研讨会上，我们将听取上海交通大学仪器科学与工程系纳米技术专家张春雷博士的演讲。张老师将为我们介绍他在开发肿瘤成像多功能纳米探针方向的研究工作。今天，科学家对早期癌症检测的分子成像技术越来越感兴趣，张老师将介绍他在开发基于纳米颗粒的造影剂方面取得的进展，这将有望扩展这些技术的适用范围。 另外，在本次网络研讨会上，我们还将听到来自布鲁克临床前成像部门的技术专家王蕊在线介绍布鲁克的活体Xtreme II光学/ X射线系统及其广泛的多模式光学成像特性。 听众此次网络研讨会主要是针对已经在使用布鲁克公司的光学成像系统的客户或打算使用光学成像系统并成为客户的人。进行癌症研究，纳米材料和神经科学的研究人员可能会特别关注，但也会有来自各种不同研究背景的研究者会对此议题感兴趣。 演讲者 张春雷博士 - 纳米技术专拣, 仪器科学与工程系, 上海交通大学, 中国王蕊博士 - 布鲁克临床前影像部门王蕊博士将在网络研讨会上首先介绍布鲁克光学成像系统的最新功能和升级，随后将介绍与癌症研究，神经科学，纳米技术和药代动力学的相关应用。布鲁克最新升级的光学成像系统，In-Vivo Xtreme II，可以提供共定位的五种成像模式，包括生物发光成像（BLI），从可见光到近红外的多光谱荧光成像（MS-FLI），独特的直接放射性同位素成像（DRI ），切伦科夫成像（CLI）和X射线成像。接下来，张博士将会谈论他研究的主要焦点，关于开发金纳米材料作为多功能纳米颗粒的造影剂进行多模态癌症诊断。他将探讨这些成像剂的功能，影响和作用。张博士和他的团队最近开发了一种简单而省时的方法，用于合成适用于不同成像模态的带有几种造影剂的纳米结构，以提高癌症诊断的准确性。研究人员设法将金纳米簇（GNCs）在水溶液中组装成单分散球形颗粒（GNCNs），这增强了肿瘤的多模态成像。 张博士认为，这种研究开发可能被用在癌症诊断中其他超小型纳米粒子组装的指导方法或依据。 注册请点击以下链接Register for thiswebinar

pstrong　　导读：/strong/pp　　纵观测序技术的发展历程，没有哪一个技术像纳米孔测序那样慢热，但也没有哪一个技术像纳米孔测序这么接近普罗大众。将单链DNA拉过蛋白孔，检测碱基穿过时电导的微小改变，纳米孔测序的这一基础理念已经有十几年历史了。/ppbr//pp　　1996年哈佛大学的Daniel Branton、加州大学的David Deamer及其同事，在美国国家科学院院刊PNAS杂志上首次发表文章指出，可以用膜通道检测多核苷酸序列。然而从第一篇论文到纳米孔测序的成形，这条道路并不是一帆风顺的。研究者们产生了很多分歧，也遇到了大量的技术死胡同。/pp　strong　一个平凡的开始/strong/pp　　利用纳米孔进行测序的理念是非常直观的：让DNA碱基一个个穿过纳米孔，同时快速鉴定每一个碱基。然而真正实施起来人们却遇到了很多问题。如何在碱基穿过的时候进行检测?DNA链穿过纳米孔时是否需要放慢速度?如何大量生成同样大小的纳米孔?/pp　　Deamer和Branton最初的想法是，给持续开启的通道施加跨膜电压，把线性DNA或RNA链拉过纳米孔。这一过程会立刻改变纳米孔的离子流，对此加以检测就可以确定DNA或RNA的构成。然而，在这种情况下DNA穿过纳米孔的速度太快，难以进行有效检测。/pp　　进入二十一世纪之后，越来越多的研究者致力于解决这些问题，让纳米孔测序成为现实。“可以说是NIH的$1000基因组计划刺激了纳米孔测序的发展，”Oxford Nanpore公司的创始人之一，牛津大学的Hagan Bayley最近撰文指出。/pp　　人们开始尝试改良纳米孔本身。天然的生物学通道(比如alpha-hemolysin)和开口小于2nm的人工纳米孔都可以用于纳米孔测序。研究者们发现，虽然人工纳米孔免去了和生物学材料打交道的麻烦，但大规模制造这么小的纳米孔实在太困难。最终，蛋白通道成为了纳米孔测序的主流。/pp　strong　真正实现商业化/strong/pp　　2005年，Bayley、Gordon Sanghera和Spike Wilcocks创立的Oxford Nanopore公司正式登场。为了开发稳定可靠的纳米孔测序平台，该公司从2007年开始研发以蛋白为基础的纳米孔测序系统。2012年，该公司在AGBT(基因组生物学技术进展年会)上发布了自己的纳米孔系统——MinION。/pp　　MinION是首个U盘大小的纳米孔测序仪，价格在一千美元作用，一天能生成约1Gb数据。该系统发布之后很快引起了轰动，被许多人视为基因组测序的未来。然而直到2014年的AGBT，人们才首次看到MinION系统的实战表现。/pp　　Broad研究所的David Jaffe在这次会议上展示了自己的MinION数据，他利用纳米孔测序的长读取来组装细菌基因组。研究显示，这个平台的平均读长大约在5kb左右，最长能达到20kb。对于这么小的装置来说，这种测序能力是相当令人震撼的。虽然MinION的总体序列质量和错误率受到了一些质疑，但仍然有很多研究者希望尝试这种迷你测序仪。/pp　　这一次，人们并没有等太久。2014年Oxford Nanopore公司启动了先期体验项目，研究者只需要提供一千美元的押金和相应的运费，就可以获得测序设备和一次性的流动槽，在自己的项目中尝试MinION系统。/pp　　2015年初，先期体验项目的数据陆续发布出来。三月份，Exeter大学的研究人员在Biomolecular Detection and Quantification杂志上发表文章，对MinION系统性能进行了评估。文章写到“作为首个基于纳米孔的商业化单分子测序仪，MinION是很有前景的。然而，目前的错误率限制了它与现有测序技术竞争的能力。不过我们发现，MinION与Illumina MiSeq数据结合起来使用，有助于de novo基因组装配。”/pp　　七月份，一个瑞典研究团队用MinION建立了细菌基因组草图。研究表明，这一系统生成了能定位的长读取，精确度达到79%。作者们总结道，“随着进一步的技术发展，我们相信MinION不仅可用于基因组装配，也能用于实地的快速检测。”此外，还有研究者用MinION对绿脓杆菌和大肠杆菌E.coli进行了测序。/pp　　strong高通量就在前方/strong/pp　　纳米孔测序目前还处于发展初期。除了解决错误率问题，平行测序能力对于这一技术的推广也很重要。问题是，怎样才能同时评估成千上万个纳米孔的离子流改变。/pp　　八月份，Hagan Bayley和牛津大学的研究人员在这方面取得了突破性进展。他们开发的光传感纳米孔芯片，能够同时检测大量的纳米孔。检测方法的改变是这项研究的关键所在。Bayley等人将纳米孔的离子流变化转化为可以直接观测到的荧光改变，并在多种蛋白纳米孔(包括alpha-hemolysin)中展示了这一技术的可行性。这一技术为大规模纳米孔测序平台奠定了基础。/pp　strong　参考文献：/strong/pp　　1. Kasianowicz J.J., Brandin, E., Branton, D., and Deamer, D.W. 1996. Characterization of individual polynucleotide molecules using a membrane channel. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 93(24): 13770-13773./pp　　2. Laver, T. et al. 2015. Assessing the performance of the Oxford Nanopore Technologies MinION. Biomolecular Detection and Quantification, Vol 3, pg 1-8./pp　　3. Karlsson, A et al. 2015. Scaffolding of a bacterial genome using MinION nanopore sequencing. Scientific Reports, doi: 10.138/srep11996/pp　　4. Huang S. et al. 2015. High-throughput optical sensing of nucleic acids in a nanopore array. Nature Nanotechnology. doi: 10.1038/nnano.2015.189/p

全文字数：1852阅读时间：6分钟● 快讯近日，湘雅二医院药学部湖南省转化医学与创新药物工程技术研究中心向大雄教授团队在纳米医学领域取得系列研究成果，在国际知名期刊《Advanced Healthcare Materials》（IF=9.93，JCR1区）及《Journal of Controlled Release》（IF=9.77，JCR1区）上连续发表两篇研究性论文。两篇论文第一作者及通讯作者单位均为中南大学湘雅二医院，向大雄教授为通讯作者，团队2018级博士研究生吴军勇、2019级博士研究生李泳江为共同第一作者。文章一图1｜国际知名期刊《Advanced Healthcare Materials》（IF=9.93，JCR1区）三阴性乳腺癌含有致密的肿瘤基质，是药物渗透和细胞毒性T淋巴细胞浸润的主要障碍，因此化疗和免疫治疗通常难以发挥作用。研究发现中性粒细胞弹性蛋白酶能快速破坏致密的细胞外基质，克服肿瘤基质屏障，使药物或免疫细胞进入肿瘤内部发挥作用。然而游离的弹性蛋白酶缺乏靶向性，因此向大雄教授团队开发了嵌合肿瘤细胞膜蛋白的仿生脂质体(LMP)，并在表面结合弹性蛋白酶（NE-LMP），利用肿瘤细胞膜蛋白同源靶向及渗透与滞留效应（EPR）可以有效将NE靶向至小鼠原位乳腺癌内部并降解肿瘤基质。与紫杉醇及与PD-1免疫检查点抑制剂联合应用表现出显著增强的化学-免疫协同疗效，显著延长了小鼠的生存期。同时，这一联合应用策略还可以明显抑制肿瘤肺转移。文章中，标记DiR的NE-LMP在原位乳腺荷瘤小鼠中的生物分布和肿瘤靶向作用的活体实验成像，使用了广州博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统拍摄。活体结果显示DiR标记的NE-LMP在给药后很快到达肿瘤部位（2小时），并在8小时积累最多；体外器官结果显示DiR标记的NE-LP也到达肿瘤部位，但荧光强度不如DiR标记的NE-LMP，证明了NE-LMP的优越肿瘤靶向作用。图2｜NE-LMP的生物分布(A) NE-LMP和NE-LP的体内生物分布和肿瘤靶向作用(B) NE-LMP和NE-LP的体外生物分布(C) 体外组织中荧光强度的量化目前上市用于临床的纳米载体大部分是脂质体，向大雄教授团队利用简单易制备的脂质体作为核心，表面嵌合特殊功能蛋白，这是一种“自下而上”的组装思路，具有前沿的创新性和实用性。图3｜用于增强肿瘤化学免疫治疗的膜蛋白弹性蛋白酶结合仿生脂质体的制备示意图文章二图4｜国际知名期刊《Advanced Healthcare Materials》（IF=9.93，JCR1区）多形性胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的脑部肿瘤，目前缺乏有效的治疗方式，常规的化疗药物难以跨越血脑屏障(BBB)发挥作用。外泌体（Exos）是由细胞分泌，粒径在30-150nm的纳米囊泡，作为药物载体具有多种优势。脑微血管内皮细胞是BBB主要组成成分，其分泌的外泌体可以跨越BBB，用其载药可以将药物递送至脑内。然而，Exos提取纯化过程较为繁琐，产量较低，作为药物载体极大限制了应用。为了弥补这一缺陷，向大雄教授团队采用连续挤压细胞的方式生产仿生纳米囊泡（BNVs），其具有与Exos相似的粒径、外观和蛋白表达。本研究将Exos和BNVs进行深入比较，在脑部肿瘤的药物递送中进行了直接对比。结果表明，来源于脑微血管内皮细胞的BNVs是天然Exos的合格替代品。二者的载药能力相似，但BNVs的产率是Exos的500倍。携带阿霉素的天然Exos和BNVs在斑马鱼和体内皮下/原位异种移植小鼠肿瘤模型中表现出良好的抑瘤作用。文章中，评估和比较Exos和BNVs在小鼠肿瘤模型中脑肿瘤靶向能力的活体实验成像，使用了广州博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统拍摄。尾静脉对原位GBM小鼠注射给予DiR标记的Exos、BNVs或游离DiR，并在注射后6小时、12小时和24小时使用AniView100拍摄获得小鼠体内和体外器官荧光图像。结果显示DiR标记的Exos和BNVs在6小时达到GBM，并在24小时积累更多，而游离DiR在大脑中没有显示荧光信号，表明Exos和BNVs都可以突破BBB并靶向大脑中的肿瘤部位。图5｜Exos和BNVs的生物分布和肿瘤靶向作用(A) Exos和BNVs在GBM小鼠中的体内生物分布(n=3)(B) Exos和BNVs在原位GBM小鼠中的体外生物分布(n=3)。H:心脏；S:脾；K:肾脏；B:大脑；GI:胃肠道(C) 原位GBM小鼠中Exos和BNVs的脑分布(n=3)鉴于自体来源的BNVs的低免疫原性、高产量等特性，可将其作为纳米医学中有效的Exos替代物，以克服Exos制剂研究过程中难以扩大生产的缺陷。图6｜文章图形概要恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病，近年来。发病率和死亡率逐年上升，而临床常规的治疗方式（化疗、放疗、免疫治疗）特异性差，毒副作用较大，使用常受到限制。精心设计的纳米载体可以实现肿瘤的准确靶向，用以调控肿瘤的微环境或杀灭肿瘤细胞，达到减毒增效，然而常规的有机或无机纳米载体属于外源性材料，常引起机体的免疫响应，易被吞噬而失去效果。鉴于此，向大雄教授团队近年来着眼于仿生纳米递药系统研究，设计了一系列以外泌体、囊泡、细胞膜和蛋白等内源性材料为基础的纳米载体，实现了肿瘤的准确治疗。文献链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.07.004https://doi.org/10.1002/adhm.202100794博鹭腾助力科研实验广州博鹭腾作为一家专业从事光学成像设备研发与生产的高新技术企业，坚持为用户提供强大的图像处理技术、优质的产品设备和贴心的售后服务，为中国科研工作贡献一份力量。

2013年7月8日，日立高新和Base4 Innovation Ltd(Base4)宣布，他们已经签订了一个技术开发合作协议，共同开发长读长、单分子、纳米孔的DNA测序系统，该系统基于Base4的创新技术和日立高新最先进的仪器。　　Base4是位于剑桥的一家民营DNA测序公司。　　该系统的主要特点是它可以直接读取DNA修饰，如甲基化，而这与癌症相关基因有着一定关系，并且能够实现长读长。这将使基因分析变得更加容易，与其他需要大量计算获得数据的测序系统很不一样。　　在遗传分析领域合作开发先进技术，将有助于双方在基因组/临床研究领域获得显著进步。编译：刘丰秋

● 快讯近日，同济大学医学院-纳米院李永勇教授团队在纳米医学领域取得新的研究成果，在国际知名期刊《Biomaterials》（IF=12.479，JCR1区）上发表研究性论文。图1｜国际知名期刊《Biomaterials》（IF=12.479，JCR1区）新抗原长肽疫苗(NeoVax)具有扩大和拓宽肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应的潜力，成为对抗多种肿瘤类型的希望。然而，外源抗原会被体内的内溶酶体捕获，进而限制在抗原提呈细胞(APCs)中的胞浆递送，导致抗原的交叉呈递效率低下，无法对癌症进行有效的CTL反应。研究表明，获得性免疫系统可以通过激活NADPH氧化酶2(NOX2)复合体产生脂质氧化作用，使得外源抗原逃逸内溶酶体，进而赋予APCs促进外源抗原交叉呈递的能力。但是，NOX2激活的确切机制尚不清楚，阻碍了安全有效的干预策略的发展。受NOX2机制的启发，李永勇教授团队设计了一种名为NVscp的生物矿化纳米疫苗。NVscp通过在模型抗原卵清蛋白(Ova)自组装的纳米疫苗(Nvs)上原位生长过氧化钙而发展起来，具有超高的Ova抗原密度，并含有必要的过氧化钙佐剂(8.9%)。过氧化钙佐剂响应内溶酶体的酸性环境，触发ROS的释放，进而形成脂质氢过氧化物，导致内溶酶体脂质过氧化。因此，NVscp被赋予内溶酶体逃逸能力，以实现抗原交叉提呈的胞浆转运。体内实验表明，NVscp的大小可以有效地滞留在引流淋巴结(dLNs)中，从而增强不同的APCs(特别是髓窦巨噬细胞(MSMs，F4/80+CD169+))和树突状细胞(DCs，CD11c+F4/80-)的抗原交叉提呈，有效地促进肿瘤特异性CD8+CTL和CD4+T辅助细胞(Th1细胞)的激活，用于癌症免疫治疗。图2｜NVscp的形成和NVscp诱导肿瘤免疫治疗机制的示意图文章中，评估NVscp在小鼠体内淋巴结的累积活体实验成像，使用了AniView100多模式动物活体成像系统拍摄。于小鼠关节皮下注射FITC标记的NVs和NVscp，在不同时间点采集腹股沟淋巴结(ILNs)荧光信号。结果显示Hock注射4h后，NVs和NVscp在病灶内迅速积累，两组荧光信号强度无差异。然而，NVs的荧光在注射24h后迅速减弱。对两组荧光信号强度定量分析，显示NVscp组的抗原积累大约是NVs组的2.8倍，猜测NVscp的积累增强可能与过氧化钙有效修饰后纳米疫苗的物理化学性质(表面电荷和组成)的改变有关。图3｜NVscp在小鼠体内淋巴结累积的情况a、注射后2、4和24小时解剖ILNs的体外荧光图像b、对皮下注射后不同时间点ILNs的荧光强度进行量化，来测量疫苗动力学长期以来，癌症严重威胁人类健康和生命安全，在治疗癌症的过程中，疫苗发挥了举足轻重的作用。基于大多数蛋白质/多肽结构都含有促进钙生物矿化的羧基，受NOX2机制的启发，李永勇教授团队构建了一种有前途的技术手段，用于改善各种癌症疫苗模式的交叉呈现，包括多肽和蛋白质疫苗等无细胞平台。考虑到它的方便性、有效性和生物相容性，未来可能被广泛应用于癌症治疗。参考文献：1、https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.121089

纳米科技在为现代生活提供各种高性能产品的同时，也对环境造成了严重的负担。之前的文章中，我们一起学习了饮用水、湖泊水、废水等水体中的纳米颗粒的单颗粒ICP-MS的测定过程，了解到纳米颗粒的无处不在。那么“大海啊，全是水”的海水中，是不是也一定存在着纳米颗粒呢但是，海水和其他水体不一样，含有更多的“盐分”，也就是基体不同。通常，在ICP-MS 分析中，分析之前需要稀释具有较高基体的样品，以免对仪器产生影响。然而，纳米颗粒在环境样品中的溶解和聚合取决于基体，且样品基体组成和浓度（例如溶解有机质（DOM）和离子强度）对其具有极大影响。因此在处理纳米颗粒时，稀释可能触发转化，这意味着获得的结果可能无法准确反映样品中纳米颗粒的初始状态。为降低环境样品或其他高溶解固体含量样品在分析前稀释的必要性，PerkenElmer提供了适用于NexION系列ICP-MS(5000/2000/1000/350/300)的全基体进样系统（AMS）。这套系统包含一个耐高盐雾化器和一个带有氩气稀释气接口的雾室。稀释气的流速由独立的氩气通道控制，气流方向与雾化气流向垂直，以获得最佳的混合效果。可获得高达200倍的稀释比，避免了离线手工稀释的繁琐操作和随之而来的污染和误差。对于不需稀释的样品，只需将稀释气关掉，无需取下稀释气管路。借助AMS系统，对无需稀释的样品和需要稀释200倍以内的样品分别进行分析之间，无需对仪器再次进行参数优化。本文中，我们将探索模拟海水样品中金纳米颗粒的分析，并利用AMS 功能避免人为稀释，并讨论仪器配置条件对单颗粒ICP-MS进行精确和准确颗粒分析的影响。样品在超高纯（UHP）水中以1，2 和3 ppb 浓度制备离子金（Au+）标准品，并且在超高纯水中按60000 颗/mL制备60 nm 的金纳米颗粒标准品（NIST 8013）。使用标准参考物质（CASS-6，加拿大国家研究委员会）制备海水样品，并掺入60000 颗/mL的60 nm NIST 金纳米颗粒。在分析之前不进行进一步的样品稀释。实验所有分析均在NexION 2000 ICP-MS 上进行，并使用表1 中所示的进样附件和参数。全基体进样系统（AMS）的气流量设定为0.4 L/ 分钟，即10 倍稀释，可在未经任何人为稀释的情况下分析未稀释的海水，从而简化样品制备，并确保样品基体中纳米颗粒的完整性。实验结果如下图所示，在几种不同的AMS 气流量下精确确定NIST 60 nm 金颗粒的粒径，证明如果使用相应的离子校准，AMS 不会影响粒径测量的准确度。AMS 气体流量对NIST 8013 60 nm 金纳米颗粒测量粒径的影响。AMS 气体流量对NIST 8013 60 nm 金纳米颗粒测量粒径的影响将金纳米颗粒分别添加到海水和去离子水样品中并进行测量。下图显示了添加到海水和去离子水中的60 nm纳米颗粒的粒径分布，两者基本没有差异。结果表明，适当的仪器参数设置和AMS降低了基体效应，从而能够在复杂的环境基体（如海水）中进行准确精准的纳米颗粒测量，而无需与离子校准标液进行基体匹配。这种能力简化了流程，增加了可用性，最重要的是，由于消除了液体稀释的需要，可在分析样品中获得纳米颗粒的准确结果。未稀释的海水（a）和去离子水（b）中的NIST 8013 60 nm金纳米颗粒的粒径分布未稀释的海水（a）和去离子水（b）中的NIST 8013 60 nm金纳米颗粒的粒径分布结论使用配备了全基体进样系统（AMS）的PerkinElmer的NexION 2000 ICP-MS，可以无需考虑用水稀释导致的纳米颗粒状态的转化对于测量结果的影响，精确测量海水（典型的复杂基体）中纳米颗粒粒径大小和浓度，无需手工稀释样品。想要了解更多详情请扫描二维码《使用全基体进样系统和单颗粒ICP-MS快速测定海水中纳米颗粒》

● 快讯近日，同济大学附属东方医院乳腺肿瘤科主任董春燕教授课题组联合化学科学与工程学院石硕教授课题组开展了跨学科合作研究，证明纳米制剂可以用于三阴性乳腺癌（TNBC）的联合治疗，针对TNBC的多种治疗方式是一种创新的策略。相关研究成果已发表在国际知名期刊《Small》（IF: 13.3，JCR1区）。图1｜国际知名期刊《Small》（IF: 13.3，JCR1区）传统的化疗具有肿瘤多药耐药性和非靶向毒性，不能显著改善TNBC的预后，且TNBC极具侵袭性和转移性，因此，迫切需要在TNBC治疗中寻找具有独特作用模式的治疗药物。铁下垂（Ferroptosis，又名铁死亡）是一种新的非凋亡性细胞死亡方式，由铁依赖的毒性过氧化脂质(Lipoid-ROS)积聚所致。由于其在杀死癌细胞方面的有效性，最近受到了广泛的关注，但是细胞内Fe2+含量不足严重影响了其效果。研究表明，谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）也可引起铁下垂。直接使用Gpx4抑制剂（如ML210）消耗谷胱甘肽，将使得Gpx4失活，最终引起过氧化脂质（LPO）大量生成，导致细胞铁死亡。博莱霉素（BLM）是一种糖肽类抗生素，与Fe2+等氧化还原活性金属离子结合后具有独特的抗癌活性，成为治疗多种人类恶性肿瘤的有效抗癌药物。然而其对正常组织的高毒性，尤其是对肺的毒性，使其在癌症治疗中的进一步临床应用仍具有极大的挑战性。为了更好的治疗TNBC，董春燕教授和石硕教授课题组跨学科合作研究，提出了多种治疗方式协同治疗TNBC的新策略。通过将单宁酸（TA）、BLM和Fe3+形成的金属-酚类网络与负载Gpx4抑制剂（ML210）的中空介孔普鲁士蓝（HMPB）纳米管混合，制备了HMPB/ML210@TA-BLM-Fe3+（HMTBF）纳米复合物，以促进TNBC的铁下垂/凋亡协同治疗作用。实验结果显示，HMTBF可以通过增强渗透性和滞留效应（EPR）有效地靶向肿瘤区域。肿瘤细胞内化后，TA介导的Fe3+/Fe2+转化可启动Fenton反应，使细胞内活性氧水平急剧上调，引起LPO积累，从而导致细胞铁死亡，同时释放的ML210能有效抑制Gpx4激活铁下垂途径的活性。此外，Fe2+与BLM的螯合作用导致BLM在肿瘤部位的原位毒化，进而触发肿瘤细胞的凋亡，与铁下垂协同治疗肿瘤。这些结果表明HMTBF纳米制剂可作为有效的铁下垂和凋亡诱导剂用于TNBC的联合治疗，对TNBC的治疗策略具有重要的参考意义！图2｜实验方案示意图a)、HMTBF纳米复合物的制备b)和c)、肿瘤特异性ROS的产生、Gpx4抑制和BLM原位转变为活化的BLM用于协同铁下垂/凋亡TNBC治疗文章中，验证HMTBF在4T1荷瘤小鼠的生物分布和肿瘤靶向性活体实验成像，使用了博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统拍摄。尾静脉注射小鼠游离ICG及ICG-HMTBF，并在注射后不同时间段使用AniView100获得小鼠体内、解剖器官和肿瘤的荧光图像。结果显示ICG-HMTBF在肿瘤部位的荧光信号在注射2h后开始出现，注射12h后逐渐增强并达到最大值，并在注射24h后仍保持较强的荧光信号(图a，b)，表明ICG-HMTBF在特定的肿瘤组织中蓄积增强，滞留时间延长。相对地，游离ICG在肿瘤部位只出现极弱的荧光信号，并且在12h内进一步减弱，表明非特异性分布的游离ICG可迅速从体内清除。体外荧光图像和半定量数据显示，肿瘤部位的荧光强度约为其他器官的3.7-162.2倍(图c，d)，说明HMTBF对肿瘤组织有明显的富集作用。此外，HMTBF注射4h后在肿瘤内的分布为9.9%ID/g，注射12h后达最大值，为典型的EPR效应所致。同时，由于网状内皮系统的捕获，HMTBF也分布在肝脏和脾脏。图3｜HMTBF的体内外分布情况a)、ICG和ICG-HMTBF静脉给药后在小鼠体内的分布情况，红色圆圈代表肿瘤b)、肿瘤组织在不同时间点的荧光强度c)、解剖器官和肿瘤在12h的典型荧光图像d)、半定量分析解剖的脏器和肿瘤组织在12h的荧光强度论文链接：1、https://doi.org/10.1002/smll.202103919

近日，在国家自然科学基金、中国科学院和机器人学国家重点实验室的支持下，中科院沈阳自动化研究所微纳米课题组成功利用微电子机械系统(MEMS)工艺加工的微柱阵列对单个细胞进行夹持固定，并进行机器人化探测，这标志着我国纳米操作机器人在淋巴瘤分子靶向治疗方面取得了新进展。该成果发表在《物理化学学报》上。　　据介绍，该课题的研究背景来源于医院的现实需求，即在淋巴癌的靶向治疗中存在同一种药对某些患者有效，而对另一些患者无效的现象。这种情况使临床治疗中对症下“对”药变成一件极其困难的事。为此，亟须研究产生耐药性差异的分子机理，进而指导实现临床的个性化用药。　　沈阳自动化所联合北京307医院淋巴瘤科开展了此方面的探索研究，其基本出发点是利用纳米操作机器人以单细胞为对象开展研究，并获得了上述进展。　　业内专家认为，该思路相比于传统方法具有一定优势。传统的生化实验多在试管中进行，其实验结果反映的是来自许多细胞大量分子的平均活动行为，即集群平均效应。生物体自身之间的差异也由于该效应而被淹没于整体之中，这正是导致药物疗效差异的根本原因。纳米操作机器人则是对单个细胞开展探测，这对传统的集群平均是一种有益补充，更容易发现不同生物体之间的分子个性和细胞个性。　　据了解，纳米操作机器人是机器人领域的新分支。传统机器人技术以提高效率、减轻人的工作量为目的，多用来完成人有能力但不愿意干的工作，比如焊接、搬运等枯燥、高重复性劳动 而纳米操作机器人技术则以扩展和提升人的能力为目的，主要去执行极端尺度下人们无法完成的工作，如原子精度定位、分子力测量等任务。利用纳米操作机器人开展淋巴癌靶向治疗差异机理研究正是用机器人技术提升人的能力、在细胞表面进行原位探测和操作的具体表现。

● 快讯近日，同济大学化学系-上海市化学品分析、风险评估与控制重点实验室石硕教授团队在纳米医学领域取得新的研究成果，在国际知名期刊《Journal of Nanobiotechnology》（IF=10.435，JCR2区）上发表研究性论文。图1｜国际知名期刊《Journal of Nanobiotechnology》（IF=10.435，JCR2区）化学动力学疗法(CDT)是一种利用Fenton或类Fenton催化剂将过氧化氢(H2O2)转化为有毒的羟自由基(OH)来杀伤肿瘤细胞的方法，在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。但是，由于肿瘤细胞内H2O2水平不足，其治疗效果受到明显限制。β-拉帕醌(Lapa)在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(磷酸)NAD(P)H：醌氧化还原酶-1(NQO1)的催化下能够发挥补充H2O2的功能，为解决这一问题提供了新的思路。然而，高水平的活性氧会导致DNA的广泛损伤，引发聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的“过度激活”，导致H2O2供应中断，进而导致CDT的疗效降低。为了解决这个问题，石硕教授团队开发了一种自扩增纳米催化体系(ZIF67/Ola/Lapa)，可以共同提供PARP抑制剂奥拉帕利(Ola)和NQO1生物活性药物Lapa，用于可持续产生H2O2和增强CDT(“1+1+1 3”)。结果显示，Ola对PARP的有效抑制下，可以协同Lapa让NQO1介导的氧化还原循环促进H2O2的持续生成。反过来，高浓度的H2O2进一步与钴(Co2+)反应，通过类Fenton反应生成剧毒的OH，极大地提高了CDT的疗效。体内外结果表明，ZIF67/Ola/Lapa在NQO1过表达的MDA-MB-231肿瘤细胞中具有良好的抗肿瘤活性。最重要的是，由于NQO1在正常组织中低表达，该纳米复合材料对活体的毒性非常小。图2｜ ZIF67/Ola/Lapa纳米颗粒形成和基于Lapa和Ola(PARPi)协同作用持续产生由NQO1介导的H2O2增强CDT疗效的机制示意图文章中，验证ZIF67/Ola/Lapa纳米颗粒在MDA-MB-231荷瘤小鼠体内的分布和肿瘤靶向性活体实验成像，使用了博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统拍摄。尾静脉注射小鼠ICG标记的ZIF67/Ola和ZIF67/Ola/Lapa，并在注射后不同时间段使用AniView100获得小鼠体内、解剖器官和肿瘤的荧光图像。结果显示ZIF67/Ola组小鼠在注射24h后肿瘤部位的荧光信号基本消失，而ZIF67/Ola/Lapa组的荧光信号在注射1h后开始出现，6h后逐渐增强，并达到最大值，甚至在注射24h后仍在肿瘤组织中保持显著较高的荧光强度，表明ZIF67/Ola/Lapa在肿瘤组织中具有较长的滞留能力。进一步的体外荧光成像结果显示，ZIF67/Ola/Lapa主要由肝脏和肾脏代谢，在肿瘤的荧光强度是ZIF67/Ola的1.8倍，显示了良好的肿瘤聚集能力。这些结果表明，制备的ZIF67/Ola/Lapa能够优先有效地在肿瘤组织中蓄积，且血液循环时间延长。图3｜ ZIF67/Ola/Lapa纳米颗粒的体内外分布情况a、ICG-ZIF67/Ola和ICG-ZIF67/Ola/Lapa静脉给药后在小鼠体内的分布情况，红色圆圈代表肿瘤。b、肿瘤组织在不同时间点的荧光强度。c、解剖器官和肿瘤在12h的典型荧光图像。d、半定量分析解剖的主要脏器和肿瘤组织在12h的荧光强度。与光动力或声动力治疗相比，CDT可以在没有外部能量输入(光或超声)和氧气的情况下独立进行。这使得它能够克服组织穿透深度有限、肿瘤微环境缺氧和非特异性等缺点，在肿瘤治疗中具有更广阔的应用前景。针对目前主要通过提高瘤内H2O2浓度以增强CDT的疗效，可能会导致效果不佳和非特异性毒性，石硕教授团队通过在CDT试剂中原位生产补充H2O2的官能团，从而提高抗癌效果，为利用设计结合PARP抑制剂与NQO1生物活性药物的多功能CDT药物来治疗肿瘤提供了新的思路。参考文献：1、https://doi.org/10.1186/s12951-021-00998-y

ONT今天宣布收购 Northern Nanopore Instruments (NNi)，这是一家加拿大初创公司，集中在固态纳米孔制造和工具化方面。ONT通过此次并购增强了固态纳米孔专业知识和专利组合，逐渐布局固态孔，扩大了其生物孔之外的长期技术管线。 NNi创立于2020年，本质上是将渥太华大学物理系全职教授Vincent Tabard-Cossa 实验室开发的固态纳米孔制造的受控击穿方法进行了商业化。NNi定位是一家仪器公司，提供研究工具和解决方案，以支持固态纳米孔的基础和应用研究。NNi 专门从事低成本、精确的固态纳米孔制造和原位尺寸控制，提供用于制造纳米孔和执行高带宽、低噪声传感的仪器。NNi 还提供易于使用的数据分析软件及可能需要的其他定制研究解决方案。Vincent Tabard-Cossa实验室发明了受控击穿 (Controlled Breakdown) 制造纳米孔的方法，可直接在溶液（例如 1M KCl pH8）中创建单个固态纳米孔，简单、快速且经济高效。传统的透射电子和聚焦离子束钻孔方法速度慢、繁琐、产量低，并且需要由专业用户操作的昂贵设备。相比之下，CBD 方法只是简单地在固态膜上施加电场，其强度接近膜的介电击穿强度。监测隧道电流，直到急剧增加表明纳米孔的自发形成和离子电流的开始。这样就可以通过施加时变电压波形精确地扩大孔径。该课题组发表的PLoS ONE原始文章和Nature Protocols文章展示了 CBD 纳米孔制造的流程，并免费向研究界提供软件、构建硬件的计划以及可靠地自动化制造低噪声、精确尺寸固态纳米孔所需的最新操作协议。NNi公司的四名核心创始成员也加入ONT公司作为顾问。NNi /渥太华大学团队将继续与ONT合作开发和扩展固态纳米孔制造技术，包括速度、精度和阵列尺寸等，长期目标是开发固态纳米孔阵列。无论是检测DNA、量化一组蛋白质生物标记物，还是读取下一代分子硬盘中编码的数字信息，固态纳米孔都具有巨大的变革潜力。通过NNi进入固态纳米孔，ONT无疑将能有力补充现有的高性能纳米孔传感技术，为未来的分析物的测量铺下垫脚石。通过并购NNi，ONT获取了一种高效制备固态纳米孔的技术路线，但CBD并不是制造相对较小纳米孔的唯一技术路线。当然，这也只是万里长征的第一步，固态纳米孔不管是开发用于测序还是其他分子的感测，还都有很多问题需要解决，包括制造的一致性稳定性、如何持续提高阵列的密度、如何对孔做修饰，在测序上如何控速以及信号端的重新学习训练等等。但毫无疑问，巨头入局，这可能会带来固态纳米孔开发的一次注目。我们国内也不乏一些固态孔公司的身影，包括罗岛纳米、儒翰基因、丽纳芯、纳生科技Genvida等，也期待在固态纳米孔上，我们不输海外。

9月29日上午，“中国科学院北京纳米能源与系统研究所科研进展汇报、合作签约暨园区建设项目开工仪式”在北京市怀柔区怀柔新城13街区项目现场举行。　　中共北京市怀柔区委书记齐静，北京市怀柔区区长常卫，中关村发展集团股份有限公司董事长许强，中关村发展集团股份有限公司总经理周云帆，中国科学院北京纳米能源与系统研究所所长王中林，北京中关村微纳能源投资有限公司董事长佘京学，北京市、怀柔区相关委办局，中关村发展集团股份有限公司，中国科学院及中国科学院北京分院有关领导、嘉宾及参建单位代表等200余人出席合作签约和项目开工仪式。　　为加快北京建设成为全国科技创新中心的步伐，北京市和中科院的各级部门在纳米能源所筹建过程特别是园区建设中给予大力支持。纳米能源作为一个超新的学科领域，以其原创的概念、变革性技术的发展和广阔的应用空间在短时间内就引起了全球科学家的关注。　　纳米能源技术成果惠民利民　　纳米能源所首席科学家、所长王中林院士介绍，纳米能源研究所以纳米能源与纳米系统核心技术为研发目标，在压电电子学、压电光电子学及摩擦纳米发电机等相关领域开展基础和应用基础研究。研究所设立材料物性、微纳能源、微纳系统、压电电子学、压电光电子和耦合传感等6个研究部，并重点建设纳米材料制备、纳米材料表征、微纳制造与加工、纳米生物与环境、纳米光电测量等5个技术支撑平台。　　据悉，在中国科学院和北京市的大力支持下，纳米能源所的科研工作取得了快速的发展。截至目前，已经发表了452篇学术论文，其中第一单位论文156篇，平均影响因子超过9 申请了251项中国专利，其中220项为发明专利，为配合后续产业化申请了31项实用新型专利 78项专利申请已获得授权，对于重要的技术提交了25项PCT国际专利申请。　　尤其在空气净化系统应用、自供能鞋用传感系统、自驱动尾气颗粒物净化系统、植入式纳米能源、自驱动植入式医疗器件和高安全性电子签名系统等方面取得显著成效。　　例如，在空气净化系统应用中，基于摩擦纳米发电机的空气净化系统，可以有效去除空气中的粉尘、颗粒物、以及吸附在颗粒物上的大肠杆菌、葡萄球菌等有害物质，具有不产生臭氧、风阻小、能耗低、无需更换耗材等优势。改善了城市的空气环境，提升了人民的健康水平。　　另外，在自供能鞋用传感系统中，利用摩擦纳米发电机，将人体行走的机械能转化为电能，利用这些电能，可以实现即时的发光或发热 同时，此部分电能可通过集成电路供给后端的传感器，再通过蓝牙通信模块与智能终端连接，从而形成一套自供能健康监测系统。　　此外，在高安全电子签名系统中，基于压电光电子学效应和复合微纳加工技术，首次研发出高分辨率、三维大规模压电发光二极管阵列器件，可同时记录施加应力的二维形状、每个像素点的力度，以及外力在不同像素点之间移动的速度，实现思维识别，显著提高了电子签名的安全性。　　建设纳米能源全球创新中心　　市政府副秘书长刘印春强调，纳米科技等新材料技术与信息技术、生物技术共同构成了当今世界高新技术的支柱。尤其是纳米科技，正以一个战略性新兴产业在崛起。随着在信息、能源、环境、生物医药等领域的应用研究日趋成熟，纳米科技逐步展现出广阔的商业前景。　　中国科学院北京纳米能源与系统研究所园区建设项目是北京市为落实与中国科学院联合引进王中林“顶尖千人”创新团队，共建纳米能源与系统研究所而设立。项目选址于怀柔雁栖经济技术开发区，将耗资10亿元，规划用地面积为4.47万平方米，总建筑面积为10.79万平方米，6.25万平方米的科研办公区容纳了纳米能源所的科研人员约900人。　　“纳米能源所的建立让中国，尤其是北京在该领域的发展取得了先机。经过4年多的努力，纳米能源所在学术研究上已经形成了具有国际引领地位的创新策源地，同时在应用技术方面也已经布局攻关，争取让该领域的首个产业化项目落地北京，为首都的发展做出贡献。怀柔园区的建设将为纳米能源所未来的科研创新和产业孵化进一步提供有力的保障和支持，让纳米能源科技起航怀柔、引领世界。”王中林如是说。　　据介绍，中试及产业孵化区将汇聚培育纳米科技及新能源、新材料的前沿创新创业企业及产业链上下游服务企业，打造国际顶尖的微纳科技成果转化试验田。未来建设成为集研发、展示、交流、产业转化等于一体的、国际一流纳米能源全球创新中心。　　助力打造怀柔科学城　　前不久，郭金龙书记和王安顺市长在北京市科技创新大会上强调，北京建设全国科技创新中心，一定要扎实推进中关村科学城、怀柔科学城、未来科技城建设 要把三大科技城建设放到科技创新全局的突出位置，形成标志性、示范性效应。　　9月28日，召开的“十三五”时期院市合作推进全国科技创新中心建设座谈会议上，北京市和中科院签订了“十三五”时期院市合作行动计划和共建怀柔科学城合作协议书。相关领导表示未来将集聚全球高端创新资源，围绕构建高精尖经济结构，打造世界知名科学中心，将北京建设成为具有全球影响力的科技创新中心。　　刘印春指出，北京市提出纳米科技和产业的发展目标，是要力争在2025年形成在全球纳米领域全面领跑的战略格局。一方面要有大量世界一流或者领先世界的研究成果涌现，另一方面有大量高水平的科研成果转化为产品。　　纳米能源与系统研究所园区建设此项目的开工及研究工作的开展，将共同推进纳米能源技术的转移转化和产业化工作，有助于加快技术创新，促进创新成果共享。也将吸引全球更多的纳米高端产业聚集北京，落户怀柔，助力打造怀柔科学城，为建设世界科技强国和全国科技创新中心做出新的更大的贡献。

六方氮化硼(hBN)是一种具有与石墨烯类似的六角网状晶格结构的宽禁带半导体，其大带隙和绝缘性质使其成为极佳的介质衬底材料，同时也限制了其在电子学和光电子学器件中更广泛的应用。与hBN片层不同，hBN纳米带(BNNR)可以通过引入空间和静电势的约束表现出可变的带隙。计算预测，横向电场可以使BNNRs带隙变窄，甚至导致其出现绝缘体-金属转变。然而，如何通过实验在BNNR上引入较高的横向电场仍然具有挑战性。 　　针对上述问题，近日中国科学院上海微系统与信息技术研究所王浩敏研究员课题组与南京航空航天大学张助华教授团队、中国科学院上海技术物理研究所胡伟达研究员团队联合开展研究。联合研究团队对水吸附锯齿型BNNR (zBNNR)的带隙调制进行了系统的研究。计算结果表明，吸附在zBNNR两侧的水产生了超过2 V/nm的横向等效电场，从而缩小zBNNR的带隙。通过边缘吸附水分子，研究团队首次测量了zBNNR器件的栅极调制输运和其对红外光谱的光电响应，这有利于基于hBN的光电性质的同质集成。这项研究为实现基于六方氮化硼的电子/光电子器件和电路提供了新的思路。 　　相关成果近日以“Water induced bandgap engineering in nanoribbons of hexagonal boron nitride”为题在线发表在期刊Advanced Materials (https://doi.org/10.1002/adma.202303198)上。 　　中国科学院上海微系统所陈晨博士，王慧山博士与南京航空航天大学的杭阳博士为该文章的第一作者，王浩敏研究员、张助华教授和胡伟达研究员为论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金项目、中国科学院先导B类计划、国家重点研发计划、上海市科委基金与博新计划等项目资助。图1. (a) 在hBN表面上，Zn纳米粒子蚀刻出两个平行沟槽之间的zBNNR；(b) 不同宽度BNNR的原子力显微镜(AFM)高度图像。比例尺为50 nm；(c)水分子以六方冰形式吸附在zBNNR两侧边缘的结构示意图，由此诱导产生了横向电场。图2.(a)8 nm宽的zBNNR器件在300 K下，Vds从10 V到50 V，背栅电压Vg从-65 V到65 V下的输运曲线，开/关比超过103；(b) 不同宽度zBNNR的输运曲线；(c) 器件的场效应和光电流开/关比与zBNNR宽度的关系；(d) 在功率为35 mW的1060 nm激光照射下，两个zBNNR器件中随时间变化的光电流。它们的宽度分别为33 nm和8.5 nm。

QIAGEN全新基于纳米微孔板的一体化集成数字PCR系统QIAcuity适用于对靶DNA或RNA分子进行绝对定量分析，兼容基于EvaGreen染料法或探针法的检测。QIAcuity采用独特技术，使实验流程简化至如同qPCR实验一般简单快速。QIAcuity One 2plex一体化集成数字PCR系统支持2色荧光系统，每次可运行一块纳米微孔板，8小时可完成多至384个样本检测。QIAcuity有更多机型满足不同检测和运行通量的需求：QIAcuity One 5plex——一块纳米微孔板5色荧光数字PCR系统QIAcuity Four——四块纳米微孔板5色荧光数字PCR系统QIAcuity Eight——八块纳米微孔板5色荧光数字PCR系统 一体化集成设计，实验流程简便快速QIAcuity基于纳米微孔板技术，将数字PCR的样本液滴制备、扩增和数据分析集成到全自动仪器中，在2小时内实现从样本到数据解读全过程。纳米微孔板技术，全自动流程更容易 QIAcuity创新性纳米微孔板采用微流体技术，配置好PCR反应体系后，仪器自动将样品压入微孔板的纳米微孔中并对每个小孔独立密封。纳米微孔板技术可以做到物理分隔，保证分配到每个纳米微孔中的液滴大小均一，无液滴破裂融合或交叉污染。三种规格纳米微孔板，通量更灵活 24孔纳米微孔板，每孔包含26,000微滴，适用于稀有突变检测、液体活检等 24孔纳米微孔板，每孔包含8,500微滴，适用于CNV检测、NGS文库定量等 96孔纳米微孔板，每孔包含8,500微滴，适用于CNV检测、NGS文库定量等 快速数据读取PCR扩增结束后，同时扫描纳米微孔板上所有微孔中的信息，10分钟内即可获得96个样本中的信息，更快获得实验结果。QIAcuity系统的应用领域 微生物分析或病原体检测 拷贝数变异 稀有靶标检测 标准品定量 SNP 分型 NGS 文库定量 转基因检测 基因/ 细胞治疗 基因表达，miRNA 检测 NGS 文库定量 基因编辑检测(CRISP/Cas9)创新点：1. 集成式一体化设计：与传统数字PCR仪器需要使用样本制备、PCR扩增、数据读取三台仪器不同，QIAcuity将样本分区、PCR扩增和数据读取全部集成到一台自动化仪器中，只需将配置好的样本反应液加入纳米微孔板放到仪器中，即可实现后续实验全自动完成。2.创新专利纳米微孔板：纳米微孔板采用微流体技术，配置好PCR反应体系后，仪器自动将样品压入样本板的纳米小孔中并对每个小孔独立密封。微孔板技术可以做到物理分隔，保证分配到每个纳米小孔中反应液体积均一，无反应体系破裂融合或交叉污染。 3.耗时短：PCR扩增结束后，实验结果无需逐一读取，QIAcuity自动同时读取微孔板上的所有微孔信息，可在10分钟内获得96个样本中的信息，更快获得实验结果。8小时工作时间可完成高达1248个样本检测，显著快于其他仪器。4. 多重荧光通道：可支持最高5色荧光检测通道满足更多靶标检测需求，同时含1通道参比荧光，监测有效微孔数量，帮助获得更精准的结果。5.样本通量灵活：可根据需求选择24/96样本微孔板以及应用选择8,500/26,000微孔板，配合不同QIAcuity平台灵活满足一次实验24-768个不同样本通量。QIAcuity集成式纳米芯片数字PCR 系统

QIAGEN全新基于纳米微孔板的一体化集成数字PCR系统QIAcuity适用于对靶DNA或RNA分子进行绝对定量分析，兼容基于EvaGreen染料法或探针法的检测。QIAcuity采用独特技术，使实验流程简化至如同qPCR实验一般简单快速。QIAcuity Four一体化集成数字PCR系统支持5色荧光系统，每次可运行四块纳米微孔板，2小时可完成多至384个样本检测。QIAcuity有更多机型满足不同检测和运行通量的需求：QIAcuity One 2plex——一块纳米微孔板双色荧光数字PCR系统QIAcuity One 5plex——一块纳米微孔板5色荧光数字PCR系统QIAcuity Eight——八块纳米微孔板5色荧光数字PCR系统 一体化集成设计，实验流程简便快速QIAcuity基于纳米微孔板技术，将数字PCR的样本液滴制备、扩增和数据分析集成到全自动仪器中，在2小时内实现从样本到数据解读全过程。纳米微孔板技术，全自动流程更容易QIAcuity创新性纳米微孔板采用微流体技术，配置好PCR反应体系后，仪器自动将样品压入微孔板的纳米微孔中并对每个小孔独立密封。纳米微孔板技术可以做到物理分隔，保证分配到每个纳米微孔中的液滴大小均一，无液滴破裂融合或交叉污染。三种规格纳米微孔板，通量更灵活 24孔纳米微孔板，每孔包含26,000微滴，适用于稀有突变检测、液体活检等 24孔纳米微孔板，每孔包含8,500微滴，适用于CNV检测、NGS文库定量等 96孔纳米微孔板，每孔包含8,500微滴，适用于CNV检测、NGS文库定量等快速数据读取PCR扩增结束后，同时扫描纳米微孔板上所有微孔中的信息，10分钟内即可获得96个样本中的信息，更快获得实验结果。 QIAcuity系统的应用领域 微生物分析或病原体检测 拷贝数变异 稀有靶标检测 标准品定量 SNP 分型 NGS 文库定量 转基因检测 基因/细胞治疗 基因表达，miRNA 检测 NGS文库定量 基因编辑检测(CRISP/Cas9)创新点：1. 集成式一体化设计：与传统数字PCR仪器需要使用样本制备、PCR扩增、数据读取三台仪器不同，QIAcuity将样本分区、PCR扩增和数据读取全部集成到一台自动化仪器中，只需将配置好的样本反应液加入纳米微孔板放到仪器中，即可实现后续实验全自动完成。2.创新专利纳米微孔板：纳米微孔板采用微流体技术，配置好PCR反应体系后，仪器自动将样品压入样本板的纳米小孔中并对每个小孔独立密封。微孔板技术可以做到物理分隔，保证分配到每个纳米小孔中反应液体积均一，无反应体系破裂融合或交叉污染。 3.耗时短：PCR扩增结束后，实验结果无需逐一读取，QIAcuity自动同时读取微孔板上的所有微孔信息，可在10分钟内获得96个样本中的信息，更快获得实验结果。8小时工作时间可完成高达1248个样本检测，显著快于其他仪器。4. 多重荧光通道：可支持最高5色荧光检测通道满足更多靶标检测需求，同时含1通道参比荧光，监测有效微孔数量，帮助获得更精准的结果。5.样本通量灵活：可根据需求选择24/96样本微孔板以及应用选择8,500/26,000微孔板，配合不同QIAcuity平台灵活满足一次实验24-768个不同样本通量。QIAcuity Four集成式纳米芯片数字PCR 系统

QIAGEN全新基于纳米微孔板的一体化集成数字PCR系统QIAcuity适用于对靶DNA或RNA分子进行绝对定量分析，兼容基于EvaGreen染料法或探针法的检测。QIAcuity采用独特技术，使实验流程简化至如同qPCR实验一般简单快速。QIAcuity Eight一体化集成数字PCR系统支持5色荧光系统，每次可运行八块纳米微孔板，8小时可完成多至1248个样本检测。QIAcuity有更多机型满足不同检测和运行通量的需求：QIAcuity One 2plex——一块纳米微孔板2色荧光数字PCR系统QIAcuity One 5plex——一块纳米微孔板5色荧光数字PCR系统QIAcuity Four——四块纳米微孔板5色荧光数字PCR系统 一体化集成设计，实验流程简便快速QIAcuity基于纳米微孔板技术，将数字PCR的样本液滴制备、扩增和数据分析集成到全自动仪器中，在2小时内实现从样本到数据解读全过程。纳米微孔板技术，全自动流程更容易QIAcuity创新性纳米微孔板采用微流体技术，配置好PCR反应体系后，仪器自动将样品压入微孔板的纳米微孔中并对每个小孔独立密封。纳米微孔板技术可以做到物理分隔，保证分配到每个纳米微孔中的液滴大小均一，无液滴破裂融合或交叉污染。三种规格纳米微孔板，通量更灵活 24孔纳米微孔板，每孔包含26,000微滴，适用于稀有突变检测、液体活检等 24孔纳米微孔板，每孔包含8,500微滴，适用于CNV检测、NGS文库定量等 96孔纳米微孔板，每孔包含8,500微滴，适用于CNV检测、NGS文库定量等 快速数据读取PCR扩增结束后，同时扫描纳米微孔板上所有微孔中的信息，10分钟内即可获得96个样本中的信息，更快获得实验结果。 QIAcuity系统的应用领域 微生物分析或病原体检测 拷贝数变异 稀有靶标检测 标准品定量 SNP 分型 NGS 文库定量 转基因检测 基因/ 细胞治疗 基因表达，miRNA 检测 NGS 文库定量 基因编辑检测(CRISP/Cas9)创新点：1. 集成式一体化设计：与传统数字PCR仪器需要使用样本制备、PCR扩增、数据读取三台仪器不同，QIAcuity将样本分区、PCR扩增和数据读取全部集成到一台自动化仪器中，只需将配置好的样本反应液加入纳米微孔板放到仪器中，即可实现后续实验全自动完成。2.创新专利纳米微孔板：纳米微孔板采用微流体技术，配置好PCR反应体系后，仪器自动将样品压入样本板的纳米小孔中并对每个小孔独立密封。微孔板技术可以做到物理分隔，保证分配到每个纳米小孔中反应液体积均一，无反应体系破裂融合或交叉污染。 3.耗时短：PCR扩增结束后，实验结果无需逐一读取，QIAcuity自动同时读取微孔板上的所有微孔信息，可在10分钟内获得96个样本中的信息，更快获得实验结果。8小时工作时间可完成高达1248个样本检测，显著快于其他仪器。4. 多重荧光通道：可支持最高5色荧光检测通道满足更多靶标检测需求，同时含1通道参比荧光，监测有效微孔数量，帮助获得更精准的结果。5.样本通量灵活：可根据需求选择24/96样本微孔板以及应用选择8,500/26,000微孔板，配合不同QIAcuity平台灵活满足一次实验24-768个不同样本通量。QIAcuity Eight集成式纳米芯片数字PCR 系统

6月15日，盖茨基金会联席主席比尔∙ 盖茨在京访问 GHDDI，并发表题为“以创新之力，应对全球挑战”的主旨演讲，并表示：“mRNA 疫苗技术使预防结核病和疟疾等疾病的疫苗成为可能。”mRNA疫苗的发展也得益于冻干技术这一领域的突破性应用。 （来源：“以创新之力，应对全球挑战”的主旨演讲）疫苗可以说仍是mRNA赛道上目前最主要的一大研发方向，而在此之外，逐渐成熟的mRNA技术也被应用于其他药物领域，包括细胞与基因治疗、抗体药物、蛋白替代疗法等，具体如下：→ mRNA+疫苗→ mRNA+细胞疗法→ mRNA+基因编辑→ mRNA+蛋白代替疗法→ mRNA+抗体→ mRNA+免疫刺激蛋白mRNA技术核心离不开纳米颗粒预防传染性疾病绝不是mRNA的全部使命，用mRNA技术攻克肿瘤才是各大巨头接下来的主战场。mRNA技术正在向各个领域渗透，带来新的变革。作为mRNA技术核心的药物递送系统绕不开纳米颗粒。美国国家科学技术委员会(NSTC)早在2000年启动了国家纳米技术计划(NNI)，并为该领域提出了明确的计划和重大挑战，纳米颗粒(nanoparticles)占据了该计划的很大一部分。纳米颗粒可以提高被封装货物的稳定性和溶解度，促进跨膜运输，延长循环时间，从而提高安全性和有效性。由于这些原因，纳米颗粒的研究已经被广泛应用在癌症医学、免疫治疗和体内基因编辑中。 纳米颗粒递送mRNA用于蛋白质替代疗法、基因组编辑和mRNA疫苗（参考资料1）[1]纳米颗粒极其多样化，从固体脂质结构到脂质体，甚至是包含金/二氧化硅颗粒的设计。纳米颗粒最近的作用之一是提供癌症治疗的药物。它们的复杂的结构通常是基于核壳的，药物被纳米颗粒包裹并运输到全身。这些药物可以直接指向身体的特定区域，降低毒性，提高药物的有效性。使用脂质纳米颗粒 (LNPs) 包裹SARS- CoV-2 mRNA，作为最近开发的几种COVID疫苗的基础。大多数纳米颗粒配方都是在溶液中，尺寸分布不均。这些纳米悬浮液可能是不稳定的，并受到沉降、团聚、晶体生长或化学反应等问题的影响。冻干可以增加这些颗粒的稳定性，这也有利于在其中加入的药品的稳定性。美国康涅狄格大学Xiuling Lu博士对此曾进行了一场网络研讨会专题演讲并描述了冷冻干燥纳米颗粒的挑战以及如何与Robin Bogner博士合作，她的团队设计并评估了冻干LNPs的解决方案。这份冻干技术报告总结了网络研讨会。我们还在下文为大家推荐了几款国际大厂都在采用的进口冻干机设备，以供参考。冻干的挑战冷冻干燥过程中存在许多挑战，其中一些是由于冷冻过程中冰的形成，会导致颗粒聚集或纳米颗粒的结构损伤。所得到的饼形态在循环开发过程中对特定的玻璃化转变和塌陷温度(分别为Tg’和Tc)也很敏感。即使在冻干燥工艺优化后，也需要考虑重构时间，方便*用户给药。通过评估和优化这些参数以及使用冻干保护剂，可以改善每种纳米颗粒和药物的冻干条件。理想情况下，*的冻干产品将表现出优雅的饼状形态，不会坍塌，保持纳米颗粒的结构和药物包封，含有低水分 (2%) 可以长期稳定，并在短时间内重构。Lu博士研究了三种不同纳米颗粒的冷冻干燥条件： 固体脂质纳米颗粒(SLNs) 聚合物纳米颗粒(PNs) 脂质体(Lipos)在研究配方和冷冻条件对纳米颗粒质量的影响以及*产品的长期稳定性之前，用一系列冻干保护剂测定了三种纳米颗粒的Tg’和Tc。 这些实验采用带ControLyo 技术的SP LyoStar3冷冻干燥机，使冰成核得到控制，所有小瓶同时冻冷成核。配方的影响比较了三种冻干保护剂对冻干纳米颗粒 (SLNs、PNs和Lipos) 的保存效果：1. 蔗糖 (1：5和1：10)2. 海藻糖 (1：5和1：10)3. 甘露醇 (1：5和1：10)添加任何一种保护剂都没有导致蛋糕形态的显著变化， 在任何小瓶中都没有产生合理的蛋糕。然而，有证据表明在一些小瓶中会收缩，特别是没有冻干保护剂的脂质体。虽然冻干蛋糕的优雅性相似，但通过添加冻干保护剂，大大减少了重构时间。在PNs中，甘露醇 (1：5和1：10) 将这次时间从35分钟减少到5 min以下 (图1) 图1：添加冻干保护剂对重构时间的影响我们还通过测量冷冻干燥前后的颗粒大小和均匀性 (多分散性指数，PDI) 来评估纳米颗粒的成功冻干。冻干保护剂能保持SLNs和Lipos的颗粒大小，其中蔗糖和海藻糖比甘露醇更有效。在PNs中，添加或不添加冻干保护剂对颗粒大小影响不大。PNs配方中存在的聚乙烯醇(PVA)可能提供一定的聚集保护。蔗糖和海藻糖是保持颗粒大小和改善粒径分布最有效的冻干保护剂。SLNs和Lipos需要冻干保护剂来维持尺寸分布，而PNs需要冻干保护剂来缩短重构时间。冻结条件的影响冷冻是冻干过程中的一个关键步骤。由于不受控制的冻结 ，可能会出现许多问题，如批次内冰晶大小的不均匀性， 以及由微小冰晶造成的更高的塌陷风险。 ControLyo 是一种控制成核的技术， 实现更高的成核温度，产生更大的晶体，从而加快初级干燥时间。 在本研究中，我们比较了不同冷冻条件对每种纳米颗粒的影响。1. 无控制的冰成核：冷却速率为1℃/min至-40℃；2. 快速冻结：将颗粒浸入液氮中，然后放入冷冻干燥机进行干燥；3. 慢速冻结：使用ControLyo在-4℃，冷却速度0.2℃/ min至-40℃；4. 控制成核：使用ControLyo在-4℃和-8℃控制冰成核，冷却速率为1℃/min至-40℃。在快速冻结条件下，所有产品均出现极严重的裂纹，不含冻干保护剂的 Lipos均发生塌陷。不受控制的冰成核也产生了显著的蛋糕收缩。慢速冷冻是*一种能同时增加含冻干保护剂的SLNs 和 Lipos 的粒径和均匀性(PDI)的冷冻条件(图2)。然而，慢速冷冻并不会影响PNs的粒径或粒径分布，可能是由于PVA的存在，如前所述。 图2：冷冻条件的影响：结果—固体脂质纳米颗粒冷冻条件也不影响所有纳米颗粒的重构时间和剩余水分含量，尽管添加有效的冷冻保护剂降低了所有纳米颗粒的这两个参数。无菌洁净室的冰成核温度一般较低，因为控制的环境符合ISO 5或A级分类。长期稳定性比较了不同的储存条件，以确定纳米颗粒的长期稳定性。1．液体配方在室温 (RT)2．液体配方在4℃3．未控制冰成核的冻干产品在室温(RT)4．控制冰成核的冻干产品在室温(RT)在室温（RT）下以液体形式储存SLNs，在10天内显著增大了*的粒径(图3)，并迅速提高了PDI。在4℃的冰箱中储存SLNs稍微好一些，三个月时观察到颗粒大小增加了*。通过冷冻干燥，该纳米颗粒的储存得到了显著改善。而当使用Controlyo控制成核方法时，3个月后颗粒尺寸没有变化。目前还没有Lipos的数据。 图3：不同冷冻干燥和储存条件下SLNs的平均粒径变化相比之下，PNs的大小和均匀性不受任何存储条件的显著影响，因为它们在所有条件下都相对稳定。总结在-4℃或-8℃下控制冰成核的冷冻干燥纳米颗粒可以提供更好的饼形态而不塌陷，冻干保护剂能够保存颗粒大小，改善颗粒均匀性，并缩短重建时间。然而，这些条件在不同的纳米颗粒之间是不同的，所以单独优化每个产品是很重要的，而不是假设条件是可互换的。由于冷冻干燥产品的主要原因是增加长期稳定性和解决冷链运输的难题，因此仔细评估每个纳米颗粒的冻干条件*将有利于许多药物和疫苗产品的生产和储存能力。冻干设备推荐 德祥旗下SP品牌的SP Hull LyoStar 4.0冻干设备的设计和制造旨 在加快生物制药产品的上市速度，代表了冻干机工程的重大进步。LyoStar 4.0是一款中试规模的冻干机，基于全尺寸生产冷冻干燥机而设计，支持快速扩大规模，提供卓越的层板温度控制，快速层板降温，无与伦比的过程准确性和可靠性。它还包括一套尖端的过程分析技术(PAT)工具：Smart 全自动冻干艺开发与优化技术，Controlyo 晶核控制技术，TDLAS水蒸气实时检测技术等等，扩展了SP Line of Sight&trade 技术，克服了 在生物制品开发、扩大规模和制造过程中的关键冻干挑战。此外，LyoStar 4.0使用了一种更环保的冷冻气体，减少了冻干过程中的碳排放 量。 SP ScientificSP Scientific公司旗下的VirTis公司是一家冻干机的生产厂家，其成立于1953年，是世界上历史悠久的冷冻干燥机制造商之一，该公司被认为拥有强大的冷冻干燥技术，能完善的开拓和研究工业冷冻干燥所需要的技术。美国FTS公司致力于制造冷冻干燥机的温度控制和管理系统及高端智能型冻干机。美国Hull公司是有近六十年的生产历史，是专业产业型冻干机的品牌，在国际生物及制药行业中有着重大的影响力。SP 公司融合了VirTis、 FTS及Hull三个专业的冻干机品牌，可提供实验室系列冻干机，制备系列冻干机，药品研发型冻干机，中试生产型冻干机，小型生产型冻干机，产业型冻干机，通用型冻干机等七大系列，19大类，近52个机型，可满足用户的多种需求。SP Scientific公司所有的产品均通过ISO 9001:2000质量管理体系认证。